Sunteți pe pagina 1din 144

Dr.

Liviu SEGALL
Clinica a IV-a Medical Nefrologie
Spitalul Dr. C. I. Parhon
BOLILE AUTOIMUNE
Perturbarea mecanismelor de toleran imun
aciunea patogen a sistemului imun contra unor
constitueni naturali ai organismului.
A 3-a cauz de mortalitate n rile dezvoltate
Prevalen: 6-7% n populaia general
AUTOIMUNITATEA
Recunoaterea Ag se face de ctre limfocite prin
intermediul
Ig de suprafa ale LB
Receptorul celulei T (TCR)
Repertoriul imunitar = 10
15
receptori diferii
Receptorii specifici preexist contactului cu Ag; ei
sunt capabili s interacioneze att cu Ag strine
(non-self), ct i cu Ag proprii (self) = autoimunitate
fiziologic

AUTOIMUNITATEA
Controlul sistemului imun (tolerana) se exercit
prin:
Educarea limfocitelor = eliminarea, prin apoptoz, a
clonelor autoreactive;
Controlul activrii limfocitelor de ctre celulele
prezentatoare de Ag (HLA, citokine proinflamatorii);
Frnarea rspunsului limfocitelor activate de ctre
citokine antiinflamatorii i reeaua idiotipic (cascada
de auto-Ac).

AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC
Factori etiologici
1. Factori genetici:
Concordana de 30% a bolilor autoimune la gemenii monozigoi
Gene de susceptibilitate: ale HLA, ale unor factori ai
complementului, ale unor citokine sau ale unor receptori pentru
citokine
2. Factori de mediu:
Infecii virale
Poluare
Medicamente
3. Factori endocrini:
Prevalena mai mare a bolilor autoimune la femeile de vrst
fertil
Peptidele hipotalamo-hipofizare
AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC
Perturbarea toleranei imune poate fi rezultatul unei
anomalii la oricare din cele trei nivele de reglare a sistemului
imun:
Educarea L tulburri ale mecanismelor ce conduc la
eliminarea clonelor autoreactive;
Activarea L
anomalii ale auto-Ag (de ex. fen. de mimetism molecular = un Ag
propriu similar ca structur unui Ag strin)
anomalii ale expresiei HLA (cu prezentarea unor auto-Ag)
Frnarea L
perturbarea echilibrului dintre citokinele proinflamatorii (crescute)
IL-1, TNF-o, IFN- - i citokinele antiinflamatorii (sczute)
TGF-|, IL-10
anomalii ale reelei idiotipice (de ex. n cazul tratamentelor
imunosupresoare sau al sdr. limfoproliferative cu producie de Ig
monoclonale cu activitate anti-Ig).

AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC
Deci, autoimunitatea patologic este:
un rspuns imun anormal contra unui auto-Ag
normal;
un rspuns imun normal contra unui auto-Ag
anormal;
un rspuns imun normal contra unui auto-Ag normal,
dar scpat de sub control.

MECANISME PATOGENICE
1. Formarea complexelor imune auto-Ac/auto-Ag
induce:
Activarea C, cu liza consecutiv a unei inte (GR, Tr, MB);
Activarea celulelor inflamatorii (PMN, Mf), cu eliberarea de mediatori
ai inflamaiei;
Depozite de complexe imune n diverse organe (piele, rinichi,
articulaii);
Auto-Ag poate fi un receptor membranar, care poate fi blocat (R-Ach
n miastenie) sau stimulat (R-TSH n b. Basedow) de ctre auto-Ac;
Auto-Ag poate fi un constituent citoplasmatic a crui blocare poate
conduce la apoptoza celulei (ca n SAPL).

2. Activarea LT autoreactive determin:
Activarea LT CD8, cu eliberarea de proteine citotoxice;
Inducerea apoptozei;
Eliberarea de mediatori ai inflamaiei.
ASPECTE TERAPEUTICE
Imunosupresoarele nespecifice - corticoizi, citostatice; au
efecte adverse numeroase (risc de infecii, neoplazii);
Ageni noi:
Ac monoclonali anti-receptori membranari limfocitari perturb
adeziunea sau mecanismele de cooperare intercelular;
Ac anti-TNFo - n PR, bolile inflamatorii cronice intestinale;
Citokine antiinflamatoare;
Vaccinuri anti-LT autoreactive n faza de cercetare experimental;
Ig polivalente I.V. ar determina restaurarea reelei idiotipice; folosite
n mai multe boli autoimune;
Auto-Ag P.O.;
Grefa de celule-su hematopoietice pentru restaurarea funciei de
control a sistemului imun; intrat n arsenalul terapeutic.

SINDROMUL ANTICORPILOR
ANTIFOSFOLIPIDICI (SAPL)
Definiie:
Manifestri trombotice (arteriale, venoase sau avorturi
spontane repetate)
Ac antifosfolipidici (Ac anti-protrombinaz sau Ac anti-
cardiolipinici)
Cauza cea mai frecvent de trombofilie dobndit
Survine la tineri (20-40 ani)

Fiziopatologie:
APL interacioneaz cu:
Factori ai coagulrii: proteina C activat, beta-2-glicoproteina 1,
anexina V
Celule: endoteliale, monocite, plachete (activare)
LDL oxidate ATS accelerat i ateroembolism
APL SECUNDARI
Boli autoimune:
LES +++ (SAPL secundar)
Sclerodermie, sdr. Sjgren, PR, sdr. Sharp, boala Horton,
miastenie, tiroidit, trombocitopenie autoimun

Infecii:
Virale: HIV, VHA, VHB, VHC, EBV, parvovirus B19
Bacteriene: Lyme, BK, salmonelle, ricketsii
Parazitare: malarie

Medicamente: procainamida, fenotiazine, chinidina, hidralazina, beta-
blocante, estro-progestative, interferon

Neoplazii: hemopatii maligne sau tumori solide

Altele: IRC, ciroz, sarcoidoz
Tromboze venoase
Mai frecvente dect cele arteriale
Orice teritorii, inclusiv neobinuite: VCS, VCI, vene
renale, suprarenale, mezenterice, port,
suprahepatice, pulmonare, retiniene

Tromboze arteriale
Orice localizare, dar mai frecvent cerebrale
(carotidian > vertebro-bazilar) AIT, AVC
Diagnostic RMN
Uneori aspect de leucoencefalopatie multifocal;
dac se asociaz cu livedo reticularis = sdr.
Sneddon
SAPL: MANIFESTRI CLINICE
Complicaii obstetricale
Consecina unei ischemii placentare avort cu ft morfologic normal
Sterilitate s-ar datora unei specificiti anti-spermatozoid, anti-ovul sau
anti-uter a APL.

Ateroscleroza accelerat
APL + LDL oxidate complexe imune, care sunt mai rapid fagocitate
de macrofagele din peretele vascular celule spumoase striuri
lipidice ATS
Poate surveni n absena hiperlipidemiei
ATS la tineri
Tromboze repetate ale stent-urilor

SAPL catastrofic
Insuficien multiorganic datorat unei microangiopatii trombotice: cel
mai frecvent afectare renal + HTA + afectare SNC
Evoluie sever, deces > 50% n cteva zile sau sptmni
Sdr. de CIVD n 25% din cazuri
SAPL: MANIFESTRI CLINICE
Membre: tromboz venoas
profund/superficial, ischemie
acut periferic, arterit digital,
gangren
SNC: AIT, infarct cerebral,
encefalopatie ischemic acut,
demen vascular multi-infarct,
sdr. Sneddon, tromboz
arterial/arteriolar retinian
Cord: ischemie miocardic,
infarct, endocardita Libmann-
Sachs, trombi murali
Pulmon: boal trombo-
embolic, HTAP, hemoragii
alveolare difuze
Vene cave: sdr. de VCS sau
VCI
Aorta i ramurile sale: sdr. de
arc aortic, claudicaii ale
membrelor, gangrene
Mezenter: angor, infarct
mezenteric
Rinichi: tromboz de
arter/ven renal, infarct
renal, HTA renovascular,
microangiopatie trombotic
Ficat: tromboz de ven port
sau arter hepatic, HTP,
infarct hepatic, sdr. Budd-
Chiari
Suprarenale: tromboz de
ven SR, hemoragie SR,
boala Addison
Piele: purpur, rash, livedo
reticularis, ulcere cutanate,
gangren digital
Placenta: tromboz arterial,
venoas sau capilar, avorturi
embrionare sau pre-
embrionare repetate, moarte
fetal, eclampsie, ischemie
placentar, prematuritate
SAPL: tromboz arterial cu
ischemie i necroz a piciorului
SAPL: livedo reticularis
DEPISTAREA APL
Serologie luetic disociat: VDRL +, TPHA
Ac anti-cardiolipinic de tip IgG sau IgM determinat
prin ELISA n prezena beta-2-glicoproteinei 1,
confirmai prin 2 determinri la interval de > 6
sptmni. Se consider pozitivi la un titru > 20
UGPL sau > 20 UMPL
Ac anti-protrombinaz (anticoagulant lupic) la 2
determinri la interval de > 6 sptmni, depistai
prin:
Alungirea TC dependent de fosfolipide
Absena corectrii prin adugare de plasm normal
Corectare prin adaus de fosfolipide n exces
Excluderea altui factor inhibitor, ca anti-VIII sau heparina
TRATAMENTUL SAPL
Tratamentul trombozelor:
Tratament prelungit cu
anticoagulante (AVK) n cazul
unei tromboze arteriale sau ve-
noase grave, urmrind meninerea
INR>3
n cazul unei tromboze minore:
Dac se asociaz ali factori de
risc tratabili (obezitate, fumat,
imobilizare, dislipidemie, HTA
etc) dup un tratament
anticoagulant de cel puin 6 luni,
se poate trece pe aspirin.
Dac se asociaz factori de risc
genetici (rezistena la proteina C
activat, mutaie a F II, deficit de
protein C sau S sau de
antitrombin III) se impune un
tratament cu AVK pe termen
lung.
SAPL i sarcina
n cazul unui sindrom obstetrical
manifest: aspirin 75-100 mg/zi
+ heparin n doz preventiv,
imediat dup confirmarea
ecografic a unei sarcini intra-
uterine. Acest tratament permite
naterea unui ft viu n cca.
75% din cazuri. Aspirina se
ntrerupe la nceputul spt. 36.
Heparina se continu pn la 6
sptmni dup natere.
Ig polivalente I.V. : ntre spt.
10-27 sau pn la natere, n
cazul eecului trat. anti-
coagulant + antiagregant.
Supravegherea sarcinii:
creterea fetal (echografie),
echo-doppler artere uterine,
echo-doppler arter ombilical
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
(LES)
Definiie: Boal autoimun sistemic ce afecteaz unul sau mai multe
aparate, caracterizat printr-o evoluie n pusee succesive i
prezena frecvent a Ac antinucleari (AAN).
Severitatea bolii este foarte variabil, de la forme benigne, cu
afectare limitat, cutanat i articular, la forme cu afectri
viscerale multiple.

Epidemiologie:
Cea mai frecvent colagenoz, dup sdr. Sjgren
Prevalena: 15-50 cazuri/100.000 loc.
F/B = 8-9/1
Vrsta medie de debut = 20-30 ani
n 5-10% are caracter familial
LES : MANIFESTRI CLINICE
Debutul variabil, de la un debut
monosimptomatic (poliartrit,
glomerulonefrit sau citopenie sangvin)
la un debut exploziv, cu alterarea strii
generale i afectare visceral multipl de
la nceput.
Semne generale: febr, scdere ponderal
(n puseele evolutive)
Manifestri cutanate:
Erupii de fotosensibilitate
Eritem facial n fluture (vespertillo) =
eritem maculo-papulos, adesea scuamos,
ce intereseaz aripile nasului, pomeii,
regiunea peri-orbitar i frontal +
decolteul, faa dorsal a minilor
Lupus discoid cu aceeai topografie,
dar evoluie mai cronic; eritem
circumscris cu centru atrofic
Lupus pernio survine iarna, mimeaz
degerturile, afecteaz faa i
extremitile membrelor
Vasculita purpur peteial i necrotic,
necroze distale ale degetelor
Afectarea mucoaselor ulceraii
bucale, rar genitale
Manifestri musculare mialgii
Manifestri articulare:
Artralgii
Poliartrit acut/subacut
(evoc RAA)
Poliartrit cronic, bilateral i
simetric a articulaiilor distale
(IF, MF, pumni), ce simuleaz
un debut de PR; leziunile de
sinovit i tenosinovit pot duce
la deformri i dezaxri
articulare (reumatism Jaccoud),
dar (esenial) lipsesc semnele
radiologice de distrucie
articular (geode i eroziuni), ca
n PR
Osteonecroz aseptic
cap/condili femurali, cap
humeral, platou tibial

Lupus discoid
LES: alopecie
Lupus pernio
Plci mucoase
Eritem facial
LES: artrit
Manifestri cardiace:
Pericardita rar cu tamponad
Endocardita verucoas Libman-
Sachs n LES cu APL; de obicei
asimptomatic, dar se poate
complica cu gref bacterian i
embolie cerebral
Insuficien coronarian rareori
datorit arteritei coronare; frecvent
consecin a ATS precoce sau
unei tromboze coronare n cadrul
SAPL
Miocardita acut lupic
excepional; tahicardie, tulburri
de ritm, cardiomegalie, insuficien
cardiac
Manifestri vasculare:
Sdr. Raynaud
Gangrena extremitilor n LES
cu SAPL sau crioglobulinemie
Tromboze venoase profunde n
LES cu SAPL
Manifestri pulmonare:
Pleurezie fibrinoas
Pneumonie acut lupic cu febr,
infiltrate pulmonare, predominant bazale;
dificil de deosebit de o pneumonie
infecioas
Hemoragii alveolare foarte rare, dar
extrem de grave, cu sdr. de detres
respiratorie, febr, hemoptizii, infiltrate
difuze bilaterale, anemie acut
Fibroz pulmonar interstiial difuz
foarte rar
HTAP excepional, dar cu prognostic
foarte sever; trebuie difereniat de HTAP
secundar tromboembolismului pulmonar
Manifestri abdominale:
Rare, pun probleme de diagnostic i de
indicaie vs. non-indicaie chirurgical
Vasculita mezenteric prognostic grav;
dureri abdominale, febr, vrsturi; CT
semne de ischemie intestinal; risc de
hemoragie, infarct sau perforaie
intestinal
LES : MANIFESTRI CLINICE
Endocardit Libman-Sachs
LES cu SAPL: Gangren
LES: Hemoragii alveolare
Vasculit mezenteric cu infarct intestinal
Manifestri hematologice:
Anemie hemolitic
Leucopenie
Trombocitopenie autoimun
(uneori cu purpur)

Manifestri renale:
Afectarea renal survine precoce
(n primii 5 ani de la debutul bolii);
simptomatic n 40%: proteinurie,
hematurie, insuficien renal;
necesit PBR pentru diagnostic

Manifestri psihice:
Psihoze

Manifestri neurologice:
De 2 tipuri:
difuze, n cadrul vasculitei lupice;
focale ischemice, legate de
SAPL

AVC ischemice
Tromboze venoase cerebrale
cefalee violent; dg. RMN
Comiialitate rar
Micri involuntare (coree,
hemibalism) rare, asociate SAPL
Vasculita cerebral foarte grav,
tablou de encefalit febril
Mielit transvers excepional;
inflamatorie sau ischemic
Afectarea nervilor periferici
mononevrite, afectarea nn.
cranieni

LES : MANIFESTRI CLINICE
Leucopenie frecvent, cu limfo- sau neutropenie
Anemie inflamatorie, hemolitic sau, mai rar,
microangiopatic
Trombocitopenie
Sindrom inflamator inconstant (chiar n pusee); CRP puin
crescut
AAN > 90%
Complement seric sczut (C3, C4, CH50)
APL trebuie cutai sistematic n LES; de tip
antiprotrombinaz (anticoagulant lupic) i anticardiolipinic

LES : EXPLORARI PARACLINICE
PRINCIPALII AAN I LES
Tip Frecven Specificitate Semnificaie
AAN > 95% Nu
Anti-ADNdc 60-80% Da Risc | NL
Anti-histone 50% Nu
Izolai: LES indus de
medicamente
Anti-Sm 30% Da
Anti-RNP 40% Nu
Sdr. Raynaud
NL mai rar
Anti-SSa/Ro 30% Nu
Lupus cutanat subacut
Risc de lupus congenital
Sdr. Sjgren
Anti-SSb/La 10% Nu Sdr. Sjgren
1. Erupie malar n aripi de fluture
eritem malar fix, plan sau reliefat, care
respect anul nazo-labial
2. Erupie de lupus discoid placarde
eritematoase reliefate, cu scuame
keratozice aderente i dopuri cornoase
foliculare, cicatrici atrofice ce pot apare
pe leziunile vechi
3. Fotosensibilitate erupie cutanat
secundar expunerii la soare, relevat de
anamnez sau observat de medic
4. Ulceraii bucale sau nazo-faringiene
de obicei dureroase, constatate de medic
5. Poliartrit neeroziv ce afecteaz cel
puin 2 articulaii periferice, caracterizat
prin durere, tumefacie sau epanament
articular
6. Pleurezie sau pericardit epana-
mente sau frectur pleural/pericardic
7. Afectare renal proteinurie >
0,5 g/24 ore sau cilindrurie (c.
hematici, leucocitari, celulari sau
micti)
8. Afectare neurologic convulsii
sau psihoz, n absena unei
cauze medicamentoase sau
metabolice (insuficien renal,
acidoz, diselectrolitemii)
9. Afectare hematologic anemie
hemolitic cu hiperreticulocitoz,
sau leucopenie < 4000/mm
3
, sau
limfopenie < 1500/mm
3
, sau
trombocitopenie < 100.000/mm
3

10. Tulburri imunologice Ac anti-
ADNdc, sau Ac anti-Sm, sau APL
(anti-protrombinaz, anti-cardio-
lipinici sau serologie luetic
disociat)
11. AAN n titru anormal, n absena
unui medicament inductor
LES : CRITERII DE DIAGNOSTIC I
CLASIFICARE (ARA, 1982, 1987)
DIAGNOSTIC: 4/11 criterii
LES: EVOLUIE
Evoluie extrem de variabil: de la forme benigne la forme foarte grave.
Gravitatea este dat n special de afectarea renal i SNC.
Evoluia se face de regul cu pusee i remisiuni succesive, imprevizibile.
Elemente de supraveghere: hemograma, creatinina, sumarul de urin,
AAN, C3

Prognostic: Supravieuire la 10 ani > 90%
Cauzele de mortalitate:
Activitatea proprie a bolii
Complicaiile infecioase
Complicaiile iatrogene
Accidentele cardio-vasculare
Factori de prognostic negativ:
Debutul bolii n copilrie/adolescen
Afectarea renal
Afectarea SNC
LES: COMPLICAII OBSTETRICALE
Rsunetul sarcinii asupra LES
Sarcina crete riscul declanrii unui puseu evolutiv,
n special n trim. III i post-partum. Este prudent s
nu se planifice o sarcin dect ntr-o perioad de
remisiune prelungit > 1 an
De asemenea, sarcina este contraindicat n caz de
nefropatie evolutiv cu insuficien renal
Rsunetul LES asupra sarcinii
Avorturile spontane repetate, moartea fetal in utero
i preeclampsia complic de regul LES cu SAPL.

LES:TRATAMENT
Msuri igieno-dietetice
Evitarea expunerii la RUV
Folosirea de contraceptive doar cu progestative (dispozitivele intrauterine
predispun la infecii, iar estrogenii la tromboze)

Tratamentul formelor minore (cutanate, articulare)
Hidroxiclorochina 200-400 mg/zi (sub supraveghere oftalmologic la 6-12
luni)
Corticoterapie n doze mici (0,5 mg/kg/zi)
Metotrexat 7-15 mg/sptmn pt. poliartrit

Tratamentul formelor grave nefropatia sever i afectarea SNC difuz
Corticoterapie n doze mari (1-2 mg/kg/zi) + imunosupresoare citostatice
(ciclofosfamida, azatioprina)

Alte tratamente
Plasmafereza (excepional, n formele grave, n cazul eecului
tratamentului precedent)
Ciclosporina A (excepional)
Micofenolat mofetil
NEFROPATIA LUPIC
Afectarea renal apare de obicei n primul an de la
debutul LES
Depozite intrarenale de Ig sau C se gsesc la
aproape toi pacienii cu LES
Manifestri clinice apar la 50 75%
Leziuni glomerulare, mediate prin CI
Leziuni tubulo-interstiiale
Leziuni vasculare
LEZIUNILE GLOMERULARE
6 clase (OMS):
Clasa I: Glomeruli normali (n MO + IF) (1%)
Clasa II: Glomerulonefrita mezangial (26%)
forma cea mai uoar i mai precoce
II a: depozite mezangiale de IgG i C, fr
modificri n MO
II b: proliferare mezangial creterea matricei
i/sau hipercelularitate mezangial n unii sau n toi
glomerulii
GN mezangial: proliferare
mezangial (clasa II b)
GN mezangial: proliferare mezangial
i depozite mezangiale de IgG
LEZIUNILE GLOMERULARE
Clasa III: Glomerulonefrita proliferativ focal
i segmentar (18%):
Leziunile anterioare + zone focale sau segmentare de
proliferare endotelial, afectnd < 50% dintre
glomeruli + infiltrat inflamator, zone de necroz
In IF: extinderea depozitelor subendotelial
Clasa IV: Glomerulonefrita proliferativ difuz
(38%):
Forma cea mai frecvent i cea mai sever
Leziunile proliferative endoteliale intereseaz >
50% dintre glomeruli i toate ansele capilare
Se pot aduga semilune epiteliale (30%) i arii de
scleroz (25%)
n IF: depozite masive de CI n tot glomerulul
GN proliferativ focal (clasa III)
GN proliferativ difuz (clasa IV),
cu crescents
GN proliferativ difuz:
depozite granulare de
IgG (A) i C3 (B)
A B
GN proliferativ difuz (clasa IV)
LEZIUNILE GLOMERULARE
Clasa V: Glomerulonefrita membranoas
(16%):
n MO: ngroarea difuz a MBG
n IF i ME: depozite masive subepiteliale de-a
lungul MBG
Clasa VI: Glomerulonefrita sclerozant (2%):
Scleroz global sau focal suprapus pe leziuni de
clas IV sau V
GN membranoas: ngroare extrem
i hialinizare () a MBG (HE)
GN membranoas (clasa V) (PAS)
GN membranoas: M.E.
GN membranoas: IF. Depozite granulare
mari (humps) extramembranoase
LEZIUNILE TUBULO-INTERSTIIALE
Patogenez neclar
Se coreleaz cu prognosticul bolii
Leziuni inflamatorii, fibroz, alterri ale epiteliului
tubular
Uneori, n IF apar depozite granulare sau liniare de
Ig de-a lungul MBT
LEZIUNILE VASCULARE
Tromboza arterei sau a venei renale legat de
prezena Ac anti-fosfolipidici (APL); afecteaz
sever funcia renal.
Vasculita necrozant a vaselor mici intrarenale
Depozite de CI vasculare
Insuficien renal fr proteinurie i fr
modificarea sedimentului urinar
Microangiopatia trombotic legat de prezena
APL.

MANIFESTRI CLINICE
Debutul:
Anomalii urinare asimptomatice (AUA):
hematurie microscopic, proteinurie
Sindrom nefrotic (SN) (40%)
Excepional IRA oliguric (n caz de
vasculit sever cu tromboze capilare sau
semilune epiteliale)
IRC
MANIFESTRI CLINICE
Forme clinico-evolutive:
Anomaliile urinare asimptomatice pot persista muli ani, avnd o
evoluie ondulatorie, cu recidive i remisiuni.
Sindromul nefrotic evolueaz lent progresiv spre IRCT n ~ 10 ani.
Sindromul nefrotic cu IR de la debut, n lipsa tratamentului adecvat,
evolueaz spre IRCT sau deces prin alte complicaii n ~ 2 ani.
Vasculita renal, rar, poate evolua cu HTA malign (complicat cu
edem papilar, IRA, encefalopatie), IR rapid progresiv sau IRA oligo-
anuric.
Microangiopatia trombotic se manifest prin anemie hemolitic
microangiopatic, trombocitopenie, afectare neurologic i IRA. Apare
mai frecvent la femei gravide cu APL.
MARKERI AI ACTIVITII BOLII
Sedimentul urinar, proteinuria, creatinina
|AAN, +C3, +C4, +Tr
Semne extrarenale
CORELAII ANATOMO-CLINICE
Forma histologic Manifestri clinice Prognostic renal
Tratament
imunosupresiv
II. GN mezangial
AUA; rar SN, HTA
sau IR
Excelent Nu
III. GN
proliferativ
focal
AUA, adesea SN,
HTA i IR
Variabil Uneori
IV. GN
proliferativ
difuz
SN, HTA i IR
frecvente
Variabil Da
V. GN
membranoas
De obicei, SN Variabil Uneori
VI. GN sclerozant IRC + HTA Stadiu final al IV / V Nu
CORELAII ANATOMO-CLINICE
Forma histologic Manifestri clinice Prognostic renal Tratament
Nefrita tubulo-
interstiial
Acidoz tubular tip
I (distal), hiper/
hipokaliemie
Negativ Imunosupresiv
Vasculita renal
prin depozite de
CI
IRA Negativ Imunosupresiv
Microangiopatia
trombotic
IRA, HTA sever
APL
Variabil
Nu imunosupresiv.
Plasmaferez,
anticoagulante
Tromboza de ven
renal
SN + APL Variabil Anticoagulante
ROLUL PBR N LES
Diagnosticul de LES (rar)
Clasificarea NL
Stabilirea prognosticului
Urmrirea evoluiei (prin biopsii repetate)
TRANSFORMAREA GN LUPICE
Transformarea unei clase de GN n alta
Mai frecvent forme uoare forme severe:
II III, IV (15-20%)
III IV (20-40%)
Rareori, II, III, IV V (mecanism patogenic
diferit?)
Transformarea este imprevizibil
Adesea anunat de agravarea proteinuriei
sau a funciei renale.
MARKERI HISTOLOGICI DE
ACTIVITATE I DE CRONICITATE
Markeri de activitate:
Proliferarea celular endocapilar
Proliferarea celular extracapilar
(semilune celulare)
Trombi
Necroz fibrinoid
Infiltrat inflamator glomerular sau
interstiial

(Fiecare factor este notat de la 0 la 3)

Un scor de activitate crescut indic
necesitatea trat. imunosupresiv
Markeri de cronicitate:
Scleroz glomerular
Semilune fibroase
Fibroz interstiial

(Fiecare factor este notat de la
0 la 3)

Un scor de cronicitate
crescut are o
semnificaie prognostic
negativ pentru funcia
renal
EVOLUIE. PROGNOSTIC
Alturi de afectarea SNC, afectarea renal este unul din cei mai
importani factori de prognostic sever n LES
Prezenta NL crete riscul de infecii i accidente cardiovasculare,
din cauza SN, a HTA, a IRC i a terapiei imunosupresive.
Dintre GN, prognosticul renal cel mai rezervat l are GNPD (IV),
urmat de GNM (V)
Ali factori de prognostic negativ:
Proliferarea extracapilar (semilune)
Leziunile sclerozante
Afectarea tubulo-interstiial
Afectarea vascular
Prezena IRC la debut
Datorita progreselor terapeutice din ultimii ani, prognosticul NL s-a
ameliorat considerabil: 80% dintre pacieni au o funcie renal
acceptabil dup 10 ani de la stabilirea diagnosticului.
TRATAMENT
Clasa II: GN mezangial
Forma cea mai uoar
Prognostic renal bun
Nu necesit terapie imunosupresiv
TRATAMENT
Clasa III: GN proliferativ focal
1. Afectare < 25%
Prognostic renal bun
Nu necesit terapie imunosupresiv
2. Afectare 40-50%, arii de scleroz, semilune, SN sau
HTA
Prognostic rezervat, similar GNPD
Tratament imunosupresiv

TRATAMENT
Clasa IV: GN proliferativ difuz
Necesit terapie imunosupresiv de la nceput
TRATAMENT
Clasa V: GN membranoas
Prognostic variabil. Pot surveni remisiuni complete sau
pariale spontane. Funcia renal se menine cvasi-
normal ~ 5 ani
Agravarea funciei renale sau SN reprezint indicaii de
tratament
Terapia optim nu este clar:
Majoritatea pacienilor asimptomatici nu sunt tratai
Pacienii cu boal moderat pot primi tratament cu
PDN
Cei cu boal sever (SN sever sau IR progresiv)
sunt tratai la fel ca cei cu GNPD

TRATAMENT
CORTICOTERAPIA
Doza de atac: PREDNISON 1-2 mg/kg/zi
Se menine pn la obinerea remisiunii (proteinurie < 0,5 g/zi)
Apoi doza se reduce progresiv pna la doza minim suficient
D.a. > 200 mg/zi scade cu 50 mg la 3-4 zile pn la 60 mg/zi
60 mg/zi 10 mg la 7 zile 30 mg/zi
30 mg/zi 5 mg la 14 zile 15 mg/zi
15 mg/zi 2,5 mg la 30 zile
Doza de ntreinere se administreaz n priz unic matinal i
n schem altern (dublul dozei, 1 zi/2)
Ideal este meninerea remisiunii cu s 10 mg/zi, dar orice
exacerbare oblig la reluarea dozei de la pasul precedent i,
apoi, mai mult pruden n reducerea dozelor
TRATAMENT
CORTICOTERAPIA
n determinarea dozei, semnele afectrii renale (proteinuria,
sedimentul urinar, creatinina) sunt mai importante dect
serologia. Acestea vor fi monitorizate pe parcursul tratamentului.
Corticoterapia se poate ntrerupe de cele mai multe ori la 6-12
luni de la obinerea remisiunii.
n corticoterapia prelungit trebuie s se in seama de posibilele
reacii adverse majore: diabetul cortizonic, ulcerul g.d., HDS,
osteoporoza, necroza osoas aseptic, infeciile, psihozele, HTA,
ATS accelerat.

TRATAMENT
IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE
Se adm. n combinaie cu corticoterapia
CICLOFOSFAMIDA
Cea mai eficient, dar i cea mai toxic
Se adm. n bolusuri I.V. lunare (pulse-therapy) 0,75-1 g/m
2
sau P.O. 2 mg/kg/zi.
Doza total nu trebuie s depeasc 7 g.
n timpul tratamentului se urmrete nr. GA, care trebuie meninut > 3000/mm
3

Efecte adverse: depresie medular, cistit hemoragic (poate fi prevenit prin
hidratare i MESNA), neoplazii, infecii, sterilitate, tulburri digestive, alopecie,
fibroz pulmonar.
De evitat n sarcin.
AZATIOPRINA (IMURAN)
Poate fi folosit ca terapie de novo sau poate succeda unui tratament cu CFA.
Doza: 1-2 mg/kg/zi.
Are mai puine efecte secundare dect CFA.
Se poate folosi i ca terapie iniial la pacienii care refuz sau nu tolereaz CFA,
precum i n sarcin.
TRATAMENT
PDN asociat cu imunosupresoare are o eficien
considerabil mai bun fa de PDN singur
n plus, asocierea imunosupresoarelor permite
folosirea unor doze mai mici de PDN
Riscul de efecte adverse (neoplazii, depresie
medular, sterilitate, cistit hemoragic) este mai
mare pentru CFA adm. P.O. dect I.V., dar riscul de
recdere este mai mic
n faza acut, CFA este mai eficient dect AZA
Urmrirea rspunsului:
Terapia eficace diminuarea manifestrilor inflamatorii ale
LES, a simptomelor, scderea AAN i creterea C,
ameliorarea/normalizarea sed. urinar i a proteinuriei,
normalizarea (sau cel puin stabilizarea) creatininei
Persistena unui grad de proteinurie = leziuni glomerulare
fibroase, cicatriceale, ireversibile
Recderea = realuarea activitii clinice, manifestate la nivel
renal prin sediment urinar activ, creterea proteinuriei i/sau a
creatininei
TRATAMENT
LES
PBR
Extinsa 40-50%
necroze, crescents,
SN, HTA
Limitata
< 25%
V.GN membranoasa
II.GN mezangiala
IV.GNP difuza III.GNP focala
Fara trat.
asimptomatica
PDN
moderata Severa (SN, IR)
Fara trat.
CITOSTATICE CORTICOTERAPIE
TRAT IMUNOSUPRESOR
Recadere se reia doza
de la pasul precedent
Reducere progresiva a dozelor;
adm la 2 zile; 6-12 luni
PDN 1 mg/kg/zi pana
la remisiune (~ 4 sapt)
Atac: MPN
0,5-1g/zi, 3 zile
Boala moderata:
AZA PO,
inca 12-18 luni
Intrerupere Recadere
CFA IV 0,75-1g/m
2

Repeta lunar, 6 luni
Boala severa:
CFA IV la 3 luni,
inca 2 ani
Monitorizarea
GA
+
TRATAMENT
Alte opiuni terapeutice:
Ciclosporina A (CsA)
inhibitor de calcineurin;
poate induce remisiune n NL, dar recderi frecvente dup oprirea administrrii;
la fel de eficace ca i AZA ca terapie de ntreinere.
Micofenolat mofetil (MMF)
inhib sinteza bazelor purinice, suprimnd selectiv proliferarea limfocitelor T i B.
ca tratament de inducie, MMF > CFA n inducerea RC la pacieni cu RFG normal,
ca tratament de ntreinere, MMF = AZA (dar mai scump).
dozele optime ?
efecte adverse gastro-intestinale (diaree) frecvente
Rituximab
mAb anti-CD20, previne proliferarea limfocitelor B.
pare s fie foarte eficace, dar nc nu a fost testat n studii comparative dublu-orb;
indicat doar la cazurile de NL care prezint rezisten sau contraindicaii la terapia convenional.
Imunoglobulinele I.V.
mecanism de aciune neclar (accelerarea ratei catabolismului IgG ?).
n LES (trombocitopenia, afectarea SNC, SAPL, NL): efecte benefice prompte, dar de scurt durat.
n NL, au fost raportate cazuri de ameliorare a proteinuriei, a sindromului nefrotic i a creatininemiei.
efecte toxice tubulare renale

Creterea creatininei cu > 30%
i/sau proteinurie > 2 g/zi,
cu sediment urinar activ
MP 3 bolusuri I.V.+
CFA P.O. +
PDN 0,5-1 mg/kg/zi
CFA bolusuri I.V. +
PDN 0,5-1 mg/kg/zi
MP n formele severe
Rspuns
Lips de
rspuns
PDN
doz mic
MMF AZA CsA
Puseu de
activitate
Rituximab
sau Ig I.V.
Ponticelli C, Clin J Am Soc Nephrol, 2006
TERAPIILE DE SUPLEERE RENAL
Hemodializa
n formele cu LES activ, sever, ce evolueaz cu IRA/IRRP
n formele cronice (IRCT)
De obicei la pacientele dializate activitatea imunologic a LES se
reduce, manifestrile serologice i clinice se amelioreaz
La pacientele cu SAPL exist riscul trombozei FAV

Transplantul renal
Rezultate similare cu cele obinute la pacienii cu alte nefropatii
Recomandabil la distan (> 1 an) de orice terapie imunosupresiv
LES rmne inactiv la majoritatea pacienilor cu Tx
Recidiva nefropatiei lupice este de 3-4%, dar nu afecteaz funcia
grefonului.
Nici prezena APL nu crete riscul de rejet acut sau cronic.
TRATAMENT
SCLERODERMIA
Sclerodermia sistemic = boal autoimun ce afecteaz
primar vasele mici, asociat cu o acumulare de colagen
i scleroz consecutiv, n special la nivelul pielii,
tubului digestiv i plmnului

Sclerodermia localizat afecteaz exclusiv pielea (diferite
forme: n plci, n picturi, n benzi), fr afectarea
viscerelor

Prevalena: 2-100/100.000 loc.
F/B = 9/1
Vrsta de debut = 40-50 ani
Factori etiologici (?): expunerea la siliciu, solveni,
silicon
FIZIOPATOLOGIE
Dou tipuri de leziuni elementare:
Leziuni vasculare capilare, dar i ale unor artere mari
(viscerale sau ale membrelor)
Acumulare de colagen, cu fibroz cutanat i visceral

Participarea celular:
Limfocite T secreie de citokine toxice pentru endoteliu
Limfocite B auto-Ac
Celule endoteliale
Mastocite
Macrofage TGF| proliferare fibroblastic, sintez de
colagen, producie de PDGF (vasoconstrictor i chemotactic
pentru fibroblaste)

MANIFESTRI CLINICE
Fen. Raynaud 95%.
Preced cu mai muli ani apariia bolii. Intereseaz frecvent
policele.

Afectarea cutanat
Sclerodactilia infiltraie scleroas a degetelor, care capt un
aspect de crnat, apoi retractur n flexie
Frecvent apar ulceraii, care las o cicatrice deprimat (pitting
scare). Ischemia poate antrena gangrene distale sau false
panariii
Alte semne
Telangiectazii (la mini, fa, buze, limb)
Anomalii de pigmentare
Calcificri subcutanate la nivelul degetelor sau al
membrelor
Scleroz extins la brae, trunchi, fa (buze subiri,
tergerea pliurilor, aspect de lifting facial)

Afectarea digestiv
Afectarea 1/3 inferioare a esofagului (cvasi-constant) atonie, reflux
Altele: xerostomie, tulburri motorii duodeno-jejunale, afectarea
intestinului subire, a colonului ocluzii, subocluzii, malabsorbie
Afectarea osteo-articular i muscular
Artralgii, poliartrit, mialgii, miozit
Afectarea respiratorie
Pneumopatie interstiial fibrozant insufcien respiratorie cronic
Altele: broniectazii, HTAP primitiv sau secundar fibrozei pulmonare
Afectarea renal
HTA sever, adesea malign, cu MAT i IRRP
Alte manifestri
Afectare cardiac miocardic, endocardic, pericardic
Nevralgie de trigemen
Crioglobulinemie
Sindrom sec
Afectare ocular
Sterilitate
MANIFESTRI CLINICE
Sclerodermie:
Esofag rigid, n tub de sticl (bariu)
Sclerodermie: Fibroz pulmonar,
cu aspect de fagure de miere (CT)
Sclerodermie: Necroz fibrinoid
a arteriolei aferente
Reducerea numrului de capilare.
Capilare neregulate, distorsionate.
(capilaroscopie unghial)
EXPLORRI PARACLINICE
Capilaroscopia periunghial evideneaz microangiopatia:
capilare reduse numeric, hemoragii, megacapilare (distrofie
ectaziant)
Manometria esofagian atonia 1/3 inferioare a esofagului,
scderea presiunii sfincterului esofagian inferior (90%)
Autoanticorpi (95%) antinucleari > 1/160: anti-nucleolari, anti-
centromer, anti-Scl 70 (anti-topoizomeraza 1)
Explorri pulmonare importante pentru prognostic;
Teste funcionale respiratorii: sdr. restrictiv, scderea
capacitii de difuziune a CO
CT depistarea precoce a afectrii interstiiale
Altele ECG, echocardiografie (HTAP?), creatinina, sumar de
urin

CRITERII DE CLASIFICARE (ARA, 1981)
Criteriu major:
Sclerodermie proximal (modificare sclerodermic tipic
a pielii, care este ntins, groas, indurat, nu las
godeu, afectnd faa, gtul, trunchiul sau partea
proximal a membrelor superioare sau inferioare).
Criterii minore:
Sclerodactilie
Cicatrice deprimat digital sau ulceraie digital
distal
Fibroz pulmonar bazal

Diagnostic pozitiv = criteriu major sau 2 criterii minore
FORME CLINICE I ASOCIERI
Sindromul CREST asociaz cel puin 3 din urmtoarele 5
manifestri:
Calcinoz subcutanat
Fenomen Raynaud
Tulburri de motilitate esofagian
Sclerodactilie
Telangiectazii
Form benign. Prognostic condiionat de scleroza degetelor i riscul
tulburrilor trofice. Rar HTAP primitiv (prognostic ru).

Sclerodermia acut

Asocieri cu alte boli autoimune: sdr. Sjgren, ciroz biliar primitiv,
tiroidit Hashimoto, PR

Asociat cu expunere la siliciu sau alte toxice (rini epoxi,
tricloretilen, solveni organici, benzen, silicon?)
Sindromul CREST
EVOLUIE. PROGNOSTIC

Formele cu debut acut evoluie visceral rapid,
prognostic sumbru
Supravieuirea este corelat cu gravitatea
afectrilor viscerale, la rndul lor corelate cu
gravitatea i extinderea afectrii cutanate.

TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
Fen. Raynaud vasodilatatoare (naftidrofuryl, pentoxifilina,
diltiazem); tratarea ulceraiilor (pansamente locale cu vaselin,
uneori antibiotice, vasodilatatoare I.V., antalgice)
Scleroza cutanat kineziterapie pentru evitarea retracturilor i
anchilozelor
Calcinoza subcutanat antagoniti calcici (diltiazem)
HTAP AVK pentru prevenirea trombozei in situ, antagoniti
calcici n doze mari (efect modest); prostacicline de sintez
Afectarea renal IECA
Afectarea esofagian prokinetice (cisaprida) + IPP (omeprazol)
n caz de esofagit
Corticoterapia indicat n formele acute; de asemenea n
afectarea muscular sau articular
Ciclofosfamida poate frna evoluia afectrii pulmonare
Ciclosporina A i interferonul pot ameliora manifestrile
cutanate, dar sunt prost tolerate i au o eficien slab asupra
afectrii viscerale
Fotochimioterapia corporal prelevarea de leucocite prin
leucaferez, iradierea lor cu UVA i reinjectarea lor. Poate ameliora
afectarea cutanat, dar nu pe cea visceral.
Autogrefa de mduv osoas asociat imunosupresiei intense;
n curs de evaluare
TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR
MEDICAMENTE CU ACIUNE ASUPRA
METABOLISMULUI COLAGENULUI
Colchicina
blocheaz parial secreia de colagen;
nu pare s influeneze evoluia bolii
D-penicillamina
frneaz formarea colagenului.
poate ameliora scleroza cutanat i preveni afectrile viscerale.
doza max. 300 mg/zi.
toxicitate hepatic, hematologic i renal.
poate induce unele boli autoimune: lupus, pemfigus, dermatomiozit,
tiroidit, anemie hemolitic
POLIMIOZITA I DERMATOMIOZITA
Epidemiologie:
Boli rare: 5-10 cazuri/100.000
F > B
2 vrfuri de inciden: a 2-a copilrie i 40-60 ani
Predispoziie genetic: rasa neagr, HLA B8, B14, DR3
10-15% sunt paraneoplazice

Fiziopatologie
Dermatomiozita
Imunitate umoral LB + C5b-C9 (complexul de atac membranar)
perimisium (vase) microangiopatie leziuni secundare ale fibrelor
musculare, cu atrofie perifascicular
Polimiozita
Imunitate celular (CD8) endomisium (fibre musculare)
afectarea direct a fibrelor musculare
MANIFESTRI CLINICE
Debut (semne de alarm)
Slbiciune muscular
Mialgii la efort sau n repaus
Creterea izolat a CPK
Semne cutanate, sdr. Raynaud
Debut printr-o complicaie: disfagie, dispnee, poliartrit, fibroz pulmonar

Afectarea muscular
Predomin la niv. centurilor membrelor i a musculaturii paravertebrale;
bilateral i simetric
Afectarea musculaturii striate a faringelui i a 1/3 inferioare a esofagului
disfonie i tulburri de deglutiie, cu cale fals pneumonii de aspiraie

Afectarea cutanat (pt dermatomiozit)
Eritem + edem al pleoapelor (eritem n ochelari)
Papule eritemato-scuamoase la niv. art. degetelor, mai rar ale cotului,
genunchiului
Eritem peri-unghial, uneori dureros
Eritem fotosensibil la niv. feei, scalpului, braelor
Afectarea pulmonar
Hipoventilaie datorit afectrii mm. respiratori
Pneumopatie interstiial fibrozant

Afectarea cardiac
Adesea subclinic
Tulburri de ritm/conducere moarte subit

Afectarea articular
Artralgii

MANIFESTRI CLINICE
Dermatomiozita: infiltrat inflamator n perimisium
Polimiozita: infiltrat inflamator n endomisium
EXPLORRI PARACLINICE
Creterea enzimelor musculare (CPK, aldolaza, LDH, TGO)
EMG anomalii caracteristice (poteniale scurte, de amplitudine
redus i activitate spontan de repaus fibrilaie i descrcri
spontane de nalt frecven); poate fi normal n 30%
AAN anti-Jo1
RMN muscular hipersemnal (= inflamaie)
Capilaroscopia megacapilare
Biopsia muscular (deltoid):
DM ischemie muscular, microtrombi, atrofie perifascicular, depozite
de C5b-C9 n capilare, infiltrat inflamator cu limfocite CD4, CD8
perivasculare
PM infiltrat inflamator cu CD8 n endomisium, macrofage, leziuni
focale ale miocitelor, necroze segmentare

CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Deficit muscular bilateral i simetric la nivelul centurilor
scapular i pelvin
2. Creterea nivelului seric al enzimelor musculare
(CPK)
3. EMG triada caracteristic
4. Biopsia muscular necroza fb. musculare, focare de
regenerare, infiltrat inflamator cu mononucleare
5. Manifestri cutanate caracteristice eritem n
ochelari i/sau eritem dureros, scuamos, periunghial
sau periarticular

PM = 3 din primele 4 criterii
DM = n plus, manifestrile cutanate
Boal grav, mortalitate 25%, majoritatea deceselor
survin n primele 6-12 luni
Cauze de deces: neoplazia primar sau complicaiile
pulmonare (fibroza, infecii)

PROGNOSTIC
Tratamentul neoplaziei primare
Corticoterapia PDN 1 mg/kg/zi
Imunosupresoare n caz de corticorezisten sau
corticodependen; Metotrexat inj. (cel mai eficace),
Azatioprina, Ciclosporina, Tacrolimus, Ciclofosfamida
Ig polivalente 2 g/kg lunar; n urgene (afectare
cardiac, tulburri de deglutiie) sau ca alternativ la
imunosupresoare
Alte tratamente Hidroxiclorochina (pt afectarea
cutanat), vasodilatatoare (pt sdr. Raynaud),
kineziterapia respiratorie i motorie
TRATAMENT
SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A
ESUTULUI CONJUNCTIV)
Definiie: Un grup de colagenoze zise minore, caracterizate prin prezena Ac
anti-RNP. Afectarea visceral (n special renal) este rar. Totui, n timp,
pot evolua spre LES sau sclerodermie
1. Simptome comune
Sdr. Raynaud
Tumefacia degetelor
2. Ac anti-RNP
3. Simptome de:
A. LES
Poliartrit
Adenopatii
Rash malar
Pericardit/
pleurezie
Leucopenie/
trombocitopenie
B. Sclerodermie
Sclerodactilie
Fibroz pulmonar sau sdr. restrictiv
sau scderea difuziunii CO
Atonie sau dilatare esofagian
C. Polimiozit
Astenie muscular
Creterea enzimelor musculare
Traseu miogen pe EMG

Diagnostic + dac sunt prezente:
Cel puin 1 simptom comun + Ac anti-RNP i
cel puin 1 semn caracteristic pentru cel
puin 2 colagenoze (LES, Scl, PM)
CRITERII DE DIAGNOSTIC
Explorri paraclinice
Ac anti-RNP > 1/1000
Sdr. inflamator
Anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun
Capilaroscopia periunghial: megacapilare

Evoluie
60% stabilizare sau vindecare
40% evoluie spre LES sau Scl
Uneori poate surveni HTAP

Tratament
AINS, uneori PDN, Hidroxiclorochin, Metotrexat sau Salazopirin.
SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A
ESUTULUI CONJUNCTIV)
VASE MARI
ARTERITA TEMPORALA CU CELULE GIGANTE
Arterita granulomatoasa a aortei si a ramurilor ei principale (atingere predilecta a ramurilor extracraniene ale
carotidei). Atinge preponderent artera temporala. Survine dupa 50 de ani, asociata polimialgiei reumatice.
ARTERITA TAKAYASHU
Inflamatie granulomatoasa a aortei si a ramurilor ei principale. Survine, de obicei, inainte de 50 de ani.
VASE MIJLOCII
PERIARTERITA NODOASA
Inflamatie ncrozanta a arterelor de calibru mediu si mic, fara afectare glomerulara, fara afectarea inflamatorie a
arteriolelor, a capilarelor si a venulelor.
BOALA KAWASAKI
Arterita arterelor de calibru mare, mediu si mic, asociata unui sindrom adeno-cutaneo-mucos. Atingerea
coronarelor este frecventa. Este o boala care apare de obicei la copii.
VASE MICI
GRANULOMATOZA WEGENER
Inflamatia granulomatoasa a tractului respirator asociata cu vasculita necrozanta a vaselor de calibru mic si
mediu. Glomerulonefrita necrozanta este frecventa.
SINDROMUL CHURG STRAUSS
Inflamatie granulomatoasa cu eozinofile a arborelui respirator asociata cu vasculita necrozanta a vaselor de
calibru mediu si mic, cu astmul si euzinofilia sangvina.
POLIANGEITA MICROSCOPICA
Inflamatie necrozanta pauci-imuna vaselor de calibru mic. Glomerulonefrita necrozanta foarte frecventa.
Capilarita pulmonara frecventa.
PURPURA HENOCH SCHONLEIN
Vasculita cu depozite de IgA ce afecteaza vasele mici. Clasic atinge pielea, intestinul si glomerulii, fiind asociata
artritelor/artralgiilor.
VASCULITA DIN CRIOGLOBULINEMIA ESENTIALA
Vasculita cu depozite de crioglobuline, asociata cu prezinta crioglobulinemiei. Atingerea cutanata si glomerulara
este frecventa.
ANGEITA LEUCOCITOCLASTICA CUTANATA
Angeita cutanata izolata. Fara glomerulonefrita sau vasculita sistemica.
Clasificarea vasculitelor : Chapel Hill, 1994
VASCULITELE DE
HIPERSENSIBILIZARE
Definiie: Vasculite localizate la nivelul capilarelor,
arteriolelor i venulelor, caracterizate prin depozite
de complexe imune.
Histologic (biopsie din piele):
Vasculit leucocitoclazic a vaselor mici din derm
(leucocitoclazia = infiltrat perivascular cu neutrofile)
n evoluie, dup cteva zile, infiltratul limfocitar
predomin
Frecvent, apare necroz fibrinoid a peretelui vascular
Uneori apar depozite subendoteliale de Ig sau C

PURPURA HIPERGLOBULINEMIC
WALDENSTRM
Cauze: sdr. Sjgren (cel mai frecvent), ciroza,
sarcoidoza, hepatita cronic, tiroidita autoimun,
fibroza pulmonar idiopatic, timom, PR, LES,
precede un sdr. limfoproliferativ
Hiperglobulinemia este variabil
Complexe IgG-anti IgG (mai rar IgA-anti IgA), non-
crioprecipitante, ce se depun n peretele vascular.
Clinic: purpur cu evoluie n pusee, localizat pe
membrele inferioare, spate, abdomen, membre
superioare.
Uneori apar: urticarie, livedo, artralgii/artrite, mialgii,
sdr. Raynaud
PURPURA REUMATOID
(SCHNLEIN-HENOCH)
Vasculita cea mai frecvent la copil i adolescent
Survine adesea dup o infecie faringian
Posibil i la adult sau vrstnic, cu evoluie uneori grav
Depozitele de IgA sunt evocatoare, fr a fi patognomonice
Evoluie de obicei benign vindecare spontan n cteva
sptmni
Complicaii posibile: hemoragii digestive, ocluzie, perforaie,
invaginaie, proteinurie, sdr. nefrotic, insuficien renal
Corticoterapia este necesar doar n formele viscerale grave
(n special cu afectare renal). Excepional imunosupresoare.

Criterii de diagnostic
1. Purpur vascular
2. Vrsta de debut < 20 ani
3. Afectare abdominal: dureri difuze agravate de mese,
ischemie intestinal cu diaree hemoragic
4. Biopsie: infiltrat cu polinucleare n peretele arteriolelor i
venulelor

Cel puin 2 criterii sunt necesare pentru diagnostic.

PURPURA REUMATOID
(SCHNLEIN-HENOCH)
VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I
TOXICE
Afectare de obicei cutanat
Purpur vascular acut, peteial, uneori vezicular sau
necrotic ulcerat
Se poate nsoi de o erupie maculo-papuloas (urticarie)
Survine la 7-10 zile de la contactul cu Ag
Toate elementele au aceeai vechime
Dispare n cteva sptmni dac factorul declanator este
suprimat

Manifestrile extracutanate sunt rare: febr, artralgii/artrit,
excepional afectare renal, cardiac, hepatic, pulmonar,
neurologic periferic
Rar, eozinofilie, hipocomplementemie
Cauze principale:
Ageni infecioi: bacterii (streptococi, stafilococi,
meningococi, Haemophilus, BK), virusuri (VHA, -B, -
C, HIV, parvovirus B19, RBV), parazii (malarie)
Medicamente: AINS, beta-lactamine, sulfamide,
allopurinol, tiazide, sruri de aur, iod, fenotiazine,
metil-dopa, citostatice (azatiprina, metotrexat,
busulfan, hidroxiuree)
Toxice: insecticide, erbicide, derivai din petrol

VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I
TOXICE
Criterii de diagnostic
1. Vrsta > 16 ani la debutul maladiei
2. Consumul unui medicament declanator
3. Purpur infiltrat, de tip vascular
4. Erupie maculo-papuloas
5. Biopsie: PN perivasculare

Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii

VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I
TOXICE
CRIOGLOBULINEMIILE
Clasificare
Tipul I (25%): un singur component monoclonal, cel
mai frecvent IgM, uneori IgG, rareori IgA
Tipul II (25%): mixt, un component monoclonal IgM,
cu activitate anti-IgG (FR monoclonal), cellalt
component este de obicei IgG policlonal
Tipul III (50%): mixt, cele 2 componente sunt
policlonale i au adesea o activitate de FR

Depozitele de CI la nivelul vaselor pot provoca o
vasculit a arteriolelor, capilarelor i venulelor.
Cauze:
Crioglobulinemii eseniale (tip III)
Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom multiplu,
boala Waldenstrm, LMNH, LLC
Boli infecioase (tip III): virale (HIV, EBV, CMV, parvovirus
B19, VHB, VHC uneori tip II), bacteriene (endocardita lent,
GNAPS, lepr, sifilis, Chlamydia, boala Lyme), fungice,
parazitare (toxoplasmoza, boala kala-azar, malaria)
Boli autoimune (tip III, uneori II): LES, sdr. Sjgren, PR,
sclerodermie, ciroz biliar primitiv, hepatit cronic
autoimun, tiroidit, sarcoidoz, pemfigus, boala Behcet,
fibroz pulmonar idiopatic
Neoplazii solide (tip III)
CRIOGLOBULINEMIILE
Manifestri clinice:
Sdr. Raynaud
Purpur vascular
Artralgii
Altele: polineuropatie, afectare renal, hepatic, cardiac

Tratament
Corticoterapia nu este necesar n purpura izolat.
n formele viscerale se indic, n funcie de gravitate,
corticoterapie, ciclofosfamid sau plasmaferez.
n crioglobulinemiile secundare, tratamentul etiologic duce
adesea la dispariia vasculitei.
n vasculita crioglobulinemic secundar VHC interferon
CRIOGLOBULINEMIILE
Purpura din neoplazii
Purpura poate precede sau poate nsoi o neoplazie n special
hematologic (leucemie, mielom, limfom, sdr. mielodisplazic) sau
solid (colon, bronic, prostat, ficat).
Uneori este expresia unei crioglobulinemii
Histologic: aspect leucocitoclazic sau limfocitar

Purpura din colagenoze
Sdr. Sjgren, PR, LES, sdr. Sharp, alte boli autoimune
Uneori este expresia unei crioglobulinemii

Tratament
Tratament etiologic
Nu se indic corticoterapie n formele cutanate pure
AINS n caz de artralgii, mialgii
Antimalarice de sintez, colchicina sau dapsona se pot indica n
formele cu recderi frecvente
n formele cu afectare visceral: corticoterapie, uneori
imunosupresoare, Ig polivalente

PERIARTERITA NODOAS I
POLIANGEITA MICROSCOPIC
Definiie:
Periarterita nodoas (PAN) = vasculit sistemic necrozant,
ce afecteaz arterele de calibru mediu (renale, hepatice,
coronare, mezenterice) i mic (intraparenchimatoase)
Micropoliangeita (PAN microscopic) afecteaz vasele de
calibru mic (arteriole, venule, capilare), determinnd o afectare
renal de tip GNRP

Epidemiologie
Incidena anual: 5-10/100.000
F = B. Pred. la 40-60 ani
Poate fi primitiv sau secundar unor infecii: VHB (10-30%),
HIV, CMV, parvovirus B19, HTLV1, VHC
PAN: ANATOMIE PATOLOGIC
Sunt afectate arterele de > 150 , de la nivelul a
numeroase organe, n special muchii i nervii
periferici. Leziunile evolueaz n 2 stadii:
Inflamator infiltrat celular polimorf (n special LT
CD8 i macrofage, dar i PN, eozinofile) n peretele
arterial, cu necroza fibrinoid a mediei; n IF
depozite de CI, Ig
Fibros (cicatriceal) se pot forma anevrisme
Debutul: alterarea strii
generale, apoi dureri articulare,
musculare sau neuropatie
(mononevrit), ori debut visceral,
afectnd inial un singur organ
(rinichi, articulaii, tub digestiv).
Apoi manifestrile se extind rapid
i la alte organe/sisteme.
Semne generale: febr, scdere
ponderal
Neuropatie periferic:
mononevrit multipl, asimetric,
motorie i senzitiv, pred. la
membrele inferioare, dar poate
afecta i membrele superioare i
nn. cranieni
Afectarea muscular: mialgii,
astenie muscular, CPK de
obicei n limite normale
PAN: MANIFESTRI CLINICE
Afectarea articular:
artralgii/artrite asimetrice, n
special la art. mari ale membrelor
inferioare
Semne cutanate: purpur,
livedo, noduli subcutanai pe
traiectele arterelor (rar, dar
caracteristic), gangrene digitale
Afectarea renal: nefropatie
vascular HTA renovascular,
infarcte renale, insuficien
renal
Afectarea digestiv: colit
ischemic, hemoragii, perforaii
digestive
Afectarea cardiac: consecina
afectrii coronare sau a HTA
maligne, uneori cardiomiopatie
dilatativ, rar pericardit
Altele (rare) orhit, afectare
ocular, pulmonar, uterin
Sdr. inflamator nespecific: VSH, CRP, leucocitoz cu neutrofilie,
uneori eozinofilie, anemie inflamatorie
ANCA rar (< 20%), de tip p-ANCA
Ag HBs trebuie cutat sistematic
EMG afectare axonal senzitivo-motorie pred. la membrele
inferioare
Arteriografia celio-mezenteric i renal microanevrisme (1-5
cm), cu risc de ruptur i hemoragii; ocluzii arteriale (n special
renale) infarcte
Ex. histologic singurul ce permite dg. de certitudine, dar nu este
indispensabil. Biopsii: muscular, nerv crural, renal, testicular.
PBR are risc hemoragic dac exist microanevrisme
PAN: EXPLORRI PARACLINICE
1. Scdere ponderal > 4 kg, fr legtur cu modificarea dietei sau ali
factori
2. Livedo reticularis pe membre sau trunchi
3. Dureri testiculare, spontane sau la palpare, n absena unei cauze
infecioase sau traumatice
4. Mialgii difuze (exceptnd centurile), astenie muscular, dureri ale mb.
inf.
5. Mono- sau polineuropatie
6. HTA, cu TAD > 90 mm Hg
7. Retenie azotat, n absena deshidratrii sau obstruciei
8. VHB AgHBs sau AcHBs n ser
9. Anomalii arteriografice: anevrisme sau ocluzii ale arterelor
viscerale, n absena aterosclerozei, a fibrodisplaziei sau a altor cauze
neinflamatorii
10. Biopsia arterial a unei artere de calibru mediu/mic infiltrat
inflamator cu polinucleare/mononucleare

Diagnosticul de PAN necesit 3 criterii (sensibilitate i specificitate > 80%)
PAN: CRITERII DE DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL PAN vs MP
Criteriu PAN clasica MP
Histologie
Tipul de vasculita
Tipul de vas afectat

Necroza, cu infiltrat celular
mixt, rar granuloame
Artere de calibru mediu/mic,
uneori arteriole

Necroza, cu infiltrat celular
mixt, fara granuloame
Vase mici arteriole,
capilare, venule
Manifestari clinice
Rinichi
Hemoragii
pulmonare
Neuropatie

HTA renovasculara, infarcte,
microanevrisme
Absente
Frecventa

GNRP

Prezente
Rara
Biologie
ANCA
VHB

Rar, p-ANCA
Prezent (10-30%)

Frecvent, p-ANCA
Absent
Anomalii
angiografice
Microanevrisme, stenoze Absente
Recaderi Rare Frecvente
PAN: PROGNOSTIC
Criterii de gravitate
1. Proteinurie > 1 g/24 h
2. Creatinina > 1,5 mg/dl
3. Cardiomiopatie
4. Afectare digestiv sever
5. Afectarea SNC

0 criterii: mortalitate la 5 ani: 12%
1 26%
> 2 46%

PAN:TRATAMENT
PAN fr AgHBs
Corticoterapia: bolus de metilprednisolon 1 g/zi, 3 zile
consecutiv, urmat de prednison 1 mg/kg/zi, 3-4 sptmni, apoi
reducerea progresiv a dozei i oprire dup 9-12 luni, n absena
recderii
Ciclofosfamida: pentru pacieni cu cel puin 1 criteriu de gravitate.
Bolusuri 0,6 g/m
2
, lunar, 1 an
Azatioprina: ar putea fi utilizat dup 6 luni de tratament cu CFA,
sau n caz de recderi n formele cu prognostic iniial bun
Ig polivalente: n PAN refractare la tratamentul clasic, mai ales cu
ANCA+; 1 g/zi, 2 zile consecutive, 6 cure lunare

PAN asociat VHB sau altui virus
Corticoterapia i imunosupresoarele pot frna seroconversia.
Corticoizii se pot administra doar iniial pentru controlul vasculitei.
Se indic interferon o + lamivudin plasmaferez
GRANULOMATOZA WEGENER
Definiie: Vasculit necrozant, caracterizat prin lezarea vaselor
de calibru mic arteriole, venule, capilare i afectare
predominant ORL i pulmonar.
Gravitatea este legat de afectarea renal.
Cauza este necunoscut (Ag inhalate?)
Auto-Ac ANCA sunt implicai n patogeneza bolii

Epidemiologie
Boal rar. Prevalena: 3 cazuri/100.000.
Poate apare la orice vrst, n medie 40-45 ani
B/F = 1,5/1

Anatomie patologic
Vasculit necrozant granulomatoas a vaselor mici.
Granuloamele sunt peri- sau extravasculare
GRANULOMATOZA WEGENER:
MANIFESTRI CLINICE
Debut de obicei prin afectare ORL sau pulmonar pseudo-infecioas, cu
agravare progresiv, rezistent la antibiotice i alterare progresiv a
strii generale.
Afectarea ORL
Obstrucie nazal, rinoree cronic, cu cruste i hemoragii; ulceraii
nazale, faringiene i bucale; sinuzit frontal, etmoidal i sfenoidal
(de la o form banal la una extensiv, cu distrucie osoas);
perforaia septului nazal; leziuni traheale, stenoz sub-glotic;
hiperplazie gingival; otalgii, otoree, otit mucoas/seroas
Afectarea pulmonar
Tuse, dispnee, hemoptizii; noduli i infiltrate pulmonare adesea
excavate, multiple, bilaterale; epanamente pleurale; hemoragii
alveolare; stenoze bronice
Afectarea renal
Hematurie, proteinurie, IRRP
Afectarea ocular
Episclerit, keratit, conjunctivit, uveit, nevrit optic, vasculit
retinian, pseudotumor orbitar prin granulom periocular, exoftalmie
Afectarea cutanat
Purpur vascular, ulceraii, noduli subcutanai, livedo, papule,
vezicule, necroze cutanate secundare trombozelor vasculare. Biopsia
din piele: vasculit leucocitoclazic. Biopsia din noduli: granulom
Afectarea neurologic
Periferic: multinevrit, polinevrit, invadarea nervilor cranieni de ctre
un granulom. Central: hemoragii cerebro-meningee, AVC ischemice,
tromboflebite
Afectarea articular
Artralgii/poliartrit neeroziv i nedeformant, afectnd articulaiile mici
i mari
Afectarea cardiac
Pericardit acut sau cronic, necroz miocardic, tulburri de ritm
sau de conducere
Altele: stenoze ureterale, orhit, prostatit, epididimit, ulceraii rectale,
colice sau intestinale, hemoragii i perforaii digestive, miozit
GRANULOMATOZA WEGENER:
MANIFESTRI CLINICE
Granulomatoz Wegener: Vasculit necrozant.
n stnga: Necroz fibrinoid + polinucleare in din peretele vascular. Celule
endoteliale mari, reactive. Granulomatoz perivascular.
n dreapta: Ruptur focal a limitantei elastice interne. Inlocuirea peretelui vascular
cu esut conjunctiv lax. (coloraie van Gieson).
Wegener: infiltrate, noduli i caverne pulmonare
Wegener: hemoragii alveolare
Hemoragii alveolare + nodul
Wegener: granulom orbitar
Wegener: uveit
Wegener: stenoz subglotic nainte i dup operaie
Distrucia septului nazal Nas n a
Wegener: GN extracapilar (crescent) Cilindri hematici intratubulari
Crescent IF pt fibrin
Crescent circumferenial (MST)
ANCA (= Ac anti-citoplasma PMN). Element-cheie
pentru diagnostic i supravegherea evoluiei
Dou tipuri:
c-ANCA = ANCA cu fluorescen citoplasmatic difuz; de
obicei Ac anti-proteinaza 3 (PR3)
p-ANCA = ANCA cu fluorescen perinuclear; de obicei Ac
anti-mieloperoxidaz (MPO)
n GW se gsesc de obicei c-ANCA
Sdr. inflamator, leucocitoz, anemie inflamatorie
Proteinurie, hematurie
Ex. histologic: singurul care permite dg. de
certitudine, dar nu este indispensabil pentru dg.
Biopsii: pulmon, ci respiratorii superioare, rinichi,
ficat, muchi, piele. Rinichi: GNEC
GRANULOMATOZA WEGENER:
EXPLORRI PARACLINICE
GRANULOMATOZA WEGENER:
CRITERII DE DIAGNOSTIC (ARA, 1990)
1. Inflamaie oral sau nazal ulceraii bucale sau
secreie nazal sanguinolent sau purulent
2. Anomalii radiologice pulmonare noduli, infiltrate,
caverne
3. Anomalii urinare hematurie microscopic, cilindri
hematici
4. Inflamaie granulomatoas la biopsie granuloame
vasculare, perivasculare sau extravasculare

Prezena a 2 criterii permite dg. de GW (sensibilitate 88%,
specificitate 92%)
GRANULOMATOZA WEGENER:
EVOLUIE
Netratat, GW duce la exitus n cteva luni.
Sub tratament imunosupresor, supravieuirea la 1 an
este > 80%.
n evoluie pot surveni recderi (30%), uneori
tardive.

GRANULOMATOZA WEGENER:
TRATAMENT
Corticoterapia bolus de MP 1 g/zi, 3 zile, apoi PDN 1 mg/kg/zi,
3-4 sptmni, apoi reducere progresiv a dozei
Ciclofosfamida P.O. (2 mg/kg/zi, sub supraveghere
hematologic) sau I.V. (0,5-1 g/m
2
la fiecare 2-4 sptmni +
hidratare, MESNA, antiemetice)
Azatioprina se poate indica n continuarea tratamentului cu CFA,
nc 6 12 luni de la obinerea remisiunii
Metotrexatul dup CFA, sau de prim intenie n formele
localizate
Plasmafereza n formele acute, severe, sau n formele refractare
la tratamentul convenional
Cotrimoxazolul antibiotic + imunomodulator (?); se folosete n
tratamentul unor forme localizate, pentru prevenirea recidivelor i
pentru profilaxia pneumocistozei pulmonare sub CFA
Ig polivalente n curs de evaluare; indicate n prezent n forme
recidivante sau refractare
PRINCIPII TERAPEUTICE N
BOLILE AUTOIMUNE:
CORTICOTERAPIA
Este tratamentul de prima linie al bolilor autoimune.
Efecte:
induce apoptoza limfocitelor;
inhib proliferarea LB;
moduleaz producia de citokine;
reduce producia de Ac.
EFECTE ADVERSE
Osteoporoza
Poate apare la 3-6 luni de tratament.
Fiziopatologie complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i
creterea excreiei sale urinare, hipogonadismul, dar mai ales creterea
sensibilitii la PTH.
Metode de prevenire: meninerea unei activiti fizice cotidiene,
alimentaie bogat n calciu, limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea
unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (rein
calciul).
Se recomand densitometrie osoas la toate femeile > 50 ani la care se
are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni.
n caz de osteopenie/osteoporoz, se indic tratament hormonal
substitutiv, vitamina D, calciu i cure secveniale cu bifosfonai.

Sindromul cushingoid
Modificri morfologice, manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism
protidic, tulburri hidro-electrolitice, HTA, osteoporoz, tulburri psihice.
Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de corticoizi.

EFECTE ADVERSE
Hiperglicemia
Apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente familiale de
intoleran la glucoz.
Prevenire: reducerea consumului de glucide cu absorbie rapid.
Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea
tratamentului hipoglicemiant la diabetici.
Diabetul cortizonic este de obicei reversibil dup ntreruperea
tratamentului, dar adesea tardiv.

Retenia hidro-salin
Datorat efectului mineralocorticoid cel mai intens pentru hidrocortizon,
moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru metilprednisolon
i dexametazon.
Se manifest prin cretere n greutate, edeme, HTA sau decompensarea
unei cardiopatii.
Prevenire: regim hiposodat.

EFECTE ADVERSE
Hipokaliemia
Se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere urinar de K).
Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.
Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic un supliment de K
sistematic, ci doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).

Hipercatabolismul protidic
Poate duce la atrofii i scderea forei musculare.
Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare dup cteva
sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.
Se recomand o alimentaie bogat n proteine i activitate fizic regulat.

Hiperlipidemia
Se datoreaz stimulrii lipolizei.
Se manifest prin hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie.
Se recomand diet srac n glucide i grsimi.

EFECTE ADVERSE
Tulburri cutanate
Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre fibroblaste.
Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie
cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.

Glaucomul
Este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu antecedente familiale
de glaucom.
Se recomand control oftalmologic anual.

Cataracta posterioar subcapsular
Apare n cazul unor tratamente prelungite > 2 ani. Este bilateral,
ireversibil, favorizat de diabet. Se impune supraveghere regulat, mai
ales la copii i la diabetici.

Tulburri de somn
Din cauza efectului euforizant, excitant.
Se recomand administrarea n priz unic matinal, sau cel mai trziu la
ora 16.
EFECTE ADVERSE
Tulburri psihice
Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv, agravarea unei
psihoze) sunt rare i reversibile.
Dac apar, necesit reducerea/ntreruperea corticoterapiei, eventual
antipsihotice.
Preexistena unei stri psihotice necontrolate terapeutic contraindic
corticoterapia.

Efecte adverse cardiace
Retenia hidro-salin poate induce HTA sau agravarea unei insuficiene
cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

Tulburri digestive
Greuri, vrsturi, epigastralgii.
Ulcerul gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz
un tratament antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual
fibroscopic.

EFECTE ADVERSE
Inhibarea axului corticotrop
Determin riscul unei insuficiene cortico-suprarenale acute dup
ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de: doze mari
de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce
riscul prin administrare n priz unic matinal sau la 2 zile), T1/2
plasmatic prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon
dect pentru prednison, prednisolon i metilprednisolon).
Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de insuficien CSR acut,
se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se fac
progresiv, n trepte.

Osteonecroza aseptic
Afecteaz n special capul femural, poate fi indolor. Nu exist tratament
preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i cu doza total
administrat.

Diverticulita
Survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii favorizeaz staza i
penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea
diverticulilor.
Creterea
Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza inhibrii axului corticotrop.
Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim eficace sau asociat un al doilea
medicament imunosupresor care s permit reducerea dozei. Se va prefera priza
unic matinal i administrarea n cur altern. Dup oprirea corticoterapiei,
retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.
Contracepia
Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.
Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.
Sarcina
Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece foarte puin bariera
feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast barier i induce o
insuficien CSR neonatal.
Alptarea
La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este neglijabil. La doze mai mari,
alptarea este recomandat la distan de > 4 ore de la priza de corticoid, sau, n
cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite, este chiar contraindicat.
Vrstnicii
Exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i diverticulit. Se impune
supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt imunosupresor.
CORTICOTERAPIA
CORTICOTERAPIA: bolusul I.V.
Are un interes dublu:
Controlul rapid al inflamaiei
Reducerea dozei totale cumulate.

INDICAII PRINCIPALE:
Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES
cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar)
Pusee evolutive de PR
Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele
severe se asociaz cu plasmaferez
Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau
secundare unor boli sistemice autoimune
Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa
de mduv osoas sau rejetul acut de gref renal.
Posologie:
METILPREDNISOLON 0,5-1 g / bolus.
Se administreaz n perfuzie I.V. lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau
NaCl 0,9%
Se poate administra: a) zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe
lun
Supraveghere:
Dup fiecare bolus se urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea
cerebral, ECG, K, creatinina
Efecte adverse:
Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindicaiile.
Complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac (favorizate
de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace
preexistente).
Complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau
asocierii imunosupresoarelor.
Diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii, hemiplegie,
stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de antecedente
psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii, surescitare i
tulburri de somn.
CORTICOTERAPIA: bolusul I.V.
IMUNOSUPRESOARELE
INDICAII:
1) n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin
prognosticul vital sau funcionalitatea unui organ nobil: creier, SNC,
pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea SNC sau renal, PAN,
MP, b. Wegener);
2) n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente sau
cnd dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari,
n aceast situaie imunosupresoarele permind reducerea dozei
de corticoizi.
Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere a
raportului beneficiu / risc iatrogen i o supraveghere strict a
eficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse.
CICLOFOSFAMIDA
Agent alkilant din familia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic i imunosupresor, este
larg utilizat n hematologie, oncologie i n bolile autoimune.

MOD DE ADMINISTRARE:
1) P.O. (cp 50 mg), 2-3 mg/kg/zi;
2) I.V. (fl. 100, 500, 1000 mg), n perfuzie, 0,5-1 g/m
2
, la intervale de 2-6 sptmni
(bolusuri, pulse-therapy); doza lunar este de 2-4 ori mai mic dect pentru
calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia greurilor,
vrsturilor i neutropeniei).
FARMACOCINETIC:
CFA este transformat n metabolii activi de ctre ficat. Iperita fosforamidic
este principalul metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic.
Se absoarbe bine pe cale oral.
T1/2 = 7 h.
Trece bariera hemato-encefalic i placentar; de asemenea se elimin prin
lapte.
Excreia CFA este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.
MOD DE ACTIUNE: Metaboliii CFA interacioneaz direct cu ADN-ul, inhibnd
transcripia i replicarea sa, ceea ce duce la moartea celular. Este activ n
special asupra celulelor aflate n faza de sintez a ADN: celule canceroase, ale
mduvei osoase, limfocite (T).
CICLOFOSFAMIDA
INDICAII:
CFM se administreaza ntotdeauna n asociere cu corticoterapia.
1) Indicaii certe:
PR formele grave sau cu vasculit reumatoid;
Nefropatia lupic, n special formele proliferative;
Formele grave de PAN, nelegate de VHB, i MP;
Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare renal
sau pulmonar).
2) Indicaii probabile:
Formele neuropsihiatrice grave de lupus;
Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;
Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare pulmonar;
Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arterita
Takayasu, boala Horton, unele purpure vasculare.
3) Indicaii posibile:
Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz, de policondrit atrofiant,
de reumatism inflamator cronic;
Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);
Imunizri anti-F VIII;
Uveite n cadrul unor boli autoimune.
CICLOFOSFAMIDA
CONTRAINDICAII:
insuficien medular sever;
cistit hemoragic preexistent;
alergie cunoscut la CFA;
sarcin i alptare.

PRECAUII:
la brbai, nainte de iniierea tratamentului, trebuie s se propun
recoltarea i conservarea spermei; la femei recoltarea de oocite este
nc experimental; injectarea de LHRH poate preveni sterilitatea;
n perioada fertil, pentru ambele sexe se recomand contracepie, n
timpul tratamentului i nc 3 luni dup ncheierea acestuia;
pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal sau
hepatic preexistent;
nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale
infecii.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):

Tulburrile digestive: (n special la administrarea i.v.). Greuri, vrsturi, n
30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, sunt
adesea uoare i tranzitorii. Tratament: antiemetice metoclopramid,
ondansetron.
Toxicitatea asupra mucoaselor: n special la doze mari. Tratament bi de
gur cu bicarbonat, amfotericin oral.
Alopecia: Survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n
cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat n
timpul perfuziei.
Amenoreea prin insuficien ovarian: survine n 20-66%, riscul de sterilitate
este mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g).
Azoospermia: survine n pn la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (n
special la doze > 10 g).
Toxicitatea medular: Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-
dependent.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Neutropenia:
Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 2-
3 sptmni.
Necesit supraveghere, nu exist tratament specific.
Apariia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la
pacientul neutropenic.
n cazul administrarii i.v., dozele trebuie adaptate pentru a menine GA >
2000/mmc, iar pentru administrarea continu p.o., GA trebuie s fie >
3000/mmc.
Limfopenia:
Este cvasi-constant, dar survine n general dup cteva sptmni de
tratament.
Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului.
Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun; dac este <
500/mmc, se impune reducerea dozelor; dac este < 200/mmc, trebuie
facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim-sulfametoxazol 960
mg/zi).
Toxicitatea plachetar i eritrocitar sunt mai reduse.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Toxicitatea vezical (2-50%)
n special la pacienii care fac tratament oral zilnic.
Hematuria este manifestarea cea mai frecvent. Poate fi masiv, cu risc vital.
Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. Trebuie cutat sistematic (B.U.).
Cistita se poate croniciza (25%), poate induce fibroz sau malignizare (3-5%).
n caz de hematurie masiv, se oprete CFA i se efectueaz cistoscopie.
Prevenire:
CFA P.O. trebuie adm. n priz unic matinal, cu o cantitate mare de ap.
Se vor consuma > 2 l lichide / 24 h, de preferin alcaline. Se va goli vezica
seara la culcare;
CFA I.V. se adm. dimineaa devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8
h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consum
abundent de lichide, o miciune nainte de culcare i una n cursul nopii.
MESNA (mercaptoetansulfat) blocheaz producia de acrolein i formeaz
complexe stabile cu metaboliii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA,
apoi n timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.)
Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacieni, dup 15 ani de la prima
expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit (B.U.) i cistoscopie n caz de
hematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:
Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un
sepsis grav, cu risc vital. Orice febr impune nr. GA; n caz de neutro-
penie < 1000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i tratat cu antibiotice cu
spectru larg.
Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce
pot avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat,
att din cauza bolii, ct i a tratamentului cu CFA. Tratamentul trebuie
instituit rapid cu antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai
frecvent implicai n aceste infecii.
Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la
individul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imuno-
deprimat). Cel mai frecvent se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii,
Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii. Aceste
infecii pot mbrca forme atipice: absena febrei, doar alterarea strii
generale, tuse cronic etc.
CICLOFOSFAMIDA
Efecte adverse rare (< 10%):
Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut.
SIADH
Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,
insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau
chiar ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur.
Mielodisplazie n 2% din cazuri.
Cancere secundare: sarcoame, limfom.
Efecte adverse excepionale (< 1%):
Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul
trimestru de sarcin.
Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant.
Pneumopatii interstiiale, al cror diagnostic este dificil, dac boala de
baz afecteaz pulmonul.
Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar.
Acidoza metabolic.
Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.
AZATIOPRINA
Thiopurin, analog de hipoxantin. Foarte utilizat n prevenirea rejetului
grefelor de organe.

MOD DE ADMINISTRARE: Se administreaz aproape exclusiv P.O. (cp 25,
50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi n 1-3 prize.

FARMACOCINETIC: Absorbia digestiv este rapid i complet. T1/2 =
24 ore. Este transformat n 6-mercaptopurin, sub influena unei
enzime hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-
oxidaza transform AZA n acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea
este esenialmente urinar, sub form de acid thio-uric, inactiv, dar cu
toxicitate hematologica. Trece bariera placentar.

MOD DE ACIUNE: AZA este un antimetabolit, ea inhib sinteza de ADN,
ARN i proteine. Este imunosupresoare prin aciunea sa preferenial
asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai puin, i numai
la doze mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de Ac.
AZATIOPRINA
Se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de
corticorezisten/ corticodependen.
INDICAII :
Hepatite auto-imune, n asociere cu corticoterapia;
PR sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind reducerea
corticoterapiei);
LES n formele severe, dar fr afectare visceral grav, permite
reducerea corticoterapiei;
Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente;
Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;
Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES;
Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal;
Sdr. Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n formele
corticorezistente;
Boala Behcet, mai ales n formele oculare;
Uveite autoimune;
Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;
Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.
AZATIOPRINA
CONTRAINDICAII:
sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte
teratogene) i alptarea;
alergie la AZA

PRECAUII:
evitarea expunerii la soare;
diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau
renal;
diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol;
supraveghere hematologic i hepatic.
AZATIOPRINA
EFECTE ADVERSE:
n general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi.
Toxicitatea digestiv: Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureri
abdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal, adm. n timpul
mesei.
Toxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup
reducerea posologiei. Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic
supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2500/
mmc, sau trombocitopenie <130.000/mmc.
Alergia la AZA: efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se manifest prin
febr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprirea AZA, msuri
simptomatice.
Hepatita i pancreatita: sunt excepionale. Tratament: supravegherea
transaminazelor lunar; citoliza regreseaz dup reducerea dozelor;
Oncogeneza: La pacienii cu transplante de organe tratai cu azatioprin,
s-a observat o inciden crescut a bolilor limfoproliferative (risc 300 fa
de alte imunosupresoare), i a cancerelor cutanate, dar nu i la pacienii
tratai pentru boli autoimune. n schimb, la ambele categorii de pacieni a
fost descris o inciden crescut a cancerului de col uterin i a leucemiei
acute mieloblastice.