P. 1
Suport Curs Onco

Suport Curs Onco

|Views: 469|Likes:
Published by Vlad Adrian

More info:

Published by: Vlad Adrian on Dec 29, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

03/05/2013

pdf

text

original

Disciplina de Oncologie Facultatea de Medicina UMF „ GR.T.

Popa” Iasi

ONCOLOGIE GENERALA

Suport de curs pentru studenti

2010

CUPRINS:

Introducere

CURS 1:

1. Celula tumorala si fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc în cancer

CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizica, biologica, chimica, genele cancerului

CURS 3:

5. Invazia si metastazarea

6. Preventia cancerului

7. Diagnosticul precoce si depistarea cancerului la pacientii asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutica si raspunsul la tratament

CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile si indicatiile radioterapiei

CURS 6:

13. Tratamentele sistemice în cancer: chimioterapia, terapia biolgica, genica si hormonoterapia

14. Urmarirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice, studiilor clinice.

INTODUCERE

Omenirea se gaseste în fata unei probleme de sanatate critice: în urmatoarele decade, cancerul va deveni cea mai importanta boala mondiala. Catre anul 2010, cancerul va depasi bolile cardio-vasculare, devenind ucigasul numarul unu, cu o tendinta de dublare a numarului cazurilor si deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoara mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza si malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese în anul 2007, din care 72% în tarile mediu si în curs de dezvoltare. Cancerul continua sa reprezinte o problema globala ce determinând circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume. Oncologia ((..... onkos = masa, tumora si sufixul „logy”= stiinta) este ramura medicinei care se ocupa cu studiul si tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o serie de trasaturi precum: capacitatea de proliferare necontrolata, capacitatea de a induce angiogeneza, invazia locala si metastazare.. Oncologia generala este stiinta studiului biologiei moleculare, geneticii celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei, diagnosticului, screeningului si principiilor generale de tratament a bolii canceroase. Compartativ cu alte specialitati medicale traditionale, oncologia este o ramura tânara, dinamica si progresista care abandonaza rapid legaturile cu dogmle trecutului. Oncologul este un clinician care se ocupa de managementul pacientilor pe toata durata timpului sau de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice.

Oncologia medicala este ramura oncologiei care se ocupa cu managementul complex a pacientului cu cancer incluzând tratamentele active utilizând medicatii sistemice anticanceroase, tratamentele paliative, urmarirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor secundare ale tratamentelor oncologice, coordonând strategia tratamenului multimodal în cancer.

Un oncolog medical este un un medic specializat în evaluarea si investigarea pacientilor cu cancer, în administrarea si evaluarea tratamentelor sistemice incluzând chimioterapia, manipularea endocrina, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice, tratamentelor suportive si paliative (definitia Royal College of Physicians, UK). Siguranta si administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase reclama întelegerea aprofundata a biologiei tumorale, a interactiunilor intermedicamentoase, între tumora si pacient pentru a putea previziona, adapta si monitoriza atât efectele benefice cât si cele adverse ale medicatiei anticanceroase. Practica oncologiei continua sa fie un domeniu în evolutie rapida. Volumul de cunostiinte în studiul cancerului creste foarte rapid în comparatie cu oricare alta disciplina medicala! Modificarile în întelegerea patofiziologiei, diagnosticului si tratamentului, asociat cu descoperirea de noi medicatii si terapii, indicatiile acestora relevante pentru practica onclogica au schimbat dramatic orizontul posibilitatilor terapeutice, constrângând la o necesitate de informare permanenta. Munca în domeniul oncologiei ofera o cariera promitatoare devenind, în mod special satisfacatoare deoarece este capabila sa ajute oamenii într-o perioada critica a existentei lor.

.

În întreaga lume. CANCERUL. tratament. Întelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte complexa. Ce este cancerul ? Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune. Dificultatea termenului de „cancer” este aceea ca este încarcat de semnificatii. pentru fiecare parte a organismului uman unde pot apare. în România au fost înregistrate 58. dupa bolile cardio-vasculare atât în societatile dezvoltate cât si în cele în curs de dezvoltare. cancerul reprezinta principala cauza de deces. Notiunea de tumora maligna ca o conditie patologica si patofiziolgica pune problema definirii criteriilor care caracterizeaza orice . se apreciaza ca în anul 2030 vor fi 25.37%ooo) în 1994 si 43. În anul 2000 au fost înregistrate 10. peste 25 milioane de persoane cu cancer în viata Luând în considerare o crestere anuala a incidentei si mortalitatii de 1%. rata de progresie. 16. cuvântul cancer seveste ca termen-umbrela care reuneste un grup de boli.5 milioane de decese anuale prin cancer si.330 decese prin cancer (199. prognostic.519 (60. inevitabil negative. FENOTIPUL MALIGN.66%ooo) în 1994.4 milioane de cazuri noi de cancere pe an si 6.317 (177. În termeni descriptivi.CURS 1 1. complicatii si rezultate.4 milioane de decese anual si 75 milioane persoane cu cancer în viata.37%ooo) fata de 36. Cancerul poate apare la orice vârsta si poate interesa orice tesut sau organ. cancerul continua sa ramâna o problema globala de sanatate. Aceste boli sunt foarte diferite în natura. În 2003.4 milioane de cazui noi prin cancere. (mai mult de 200) care prezinta anumite caracteristici. determinând o varietate de forme clinice.251 de cazuri noi (268. CELULA MALIGNA La începuul secolului XXI.02%ooo) fata de 40.

.

reglarii proliferarii si a diferentierii.proliferare maligna indiferent de tesutul de origine. este necontrolata si neconcordanta cu cea a tesuturilor normale si continua în acelasi mod progresiv dupa încetarea stimulului care a determinat-o”. Metabolism alterat .1 Caracteristicile cancerelor umane ___________________________________________________________ . Una dintre cele mai populare definitii ale cancerului a fost formulata de eminentul oncolog britanic. Imortalizare ( crestere continua dupa senescenta replicativa) . Tabel 1. Diferentiere celulara alterata . În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale. Cancerul este si o boala a diferentierii . Willis (1951) ce definea neoplasmul ca „o masa anormala de tesut a carei crestere se produce în exces fata de normal. Definitia pune accentul pe una din caracteristicile esentiale ale fenotipului malign. cancerul poate fi privit ca o boala rezultata prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care actioneaza la nivelul transductiei. cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. Invazia în diferite straturi celulare si alte tesutri ( cu perturbarea arhitecturii celulare) . Instabilitate genica . Cresterea prolifearii celulare ( adesea autonoma) . Metastaze în ganglionii limfatici regionali si în tesuturi la distanta ______________________________________________________________________ Progresele importante în domeniul biologiei celulare si moleculare au condus la ideea ca la nivel biologic si molecular. autonomia (independenta de stimulii fiziologici de crestere) desi tumorile ramân dependente de gazda prin nutritie si aport sancvin. Apoptoza insuficienta .

Într-o tentativa de definitie completa: Cancerul reprezinta o crestere anormala de celule cauzata de modificari multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balantei dintre proliferarea si moartea celulara. scapa mecanismelor de control ale organismului. daca nu este tratat determina . celulele neoplazice. considerate imature functional. evoluând în final spre o populatie celule care invadeaza tesuturile. metastazeaza în sedii la distanta cauzând o morbiditate semnificativa si.celulare.

carcinoamele sunt cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezinta 85-90%). cancerele cu originea în tesutul glandular (ex. oase) . status de diferentiere si raspuns la agentii citotoxici.moartea gazdei.derivate din celulele tesutului nervos. mamar. invazivitate. prostata. Neoplasmele maligne sau cancerele prezinta trasaturi morfologice distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului sa le caracterizeze ca anormale. dinte acestea. Proprietati caracteristice celulei canceroase . Tumorile sunt clasificate în functie de tesuturile din care se formeaza. etc.) sunt denumite adenocarcinoame . colorectal. ca un proces complex pluristadial.limfoamele si leucemile derivate din tesuturile hematopoietice . Cancerul apare ca o familie complexa de boli iar carcinogeneza este evenimentul care desemneaza procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasa. rata de proliferare celulara. muschi. de a disemina în ganglionii limfatici regionali si de a migra si coloniza organe si tesuturi la distanta în organism.sarcoamele ( derivate din tesurile conjunctive. Descriptia cancerului Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare. populatia tumorala care prolifereaza exprima o mare heterogenitate în caracteristici precum: antigenicitate. Aceste alterari conduc la un dezechilibru a replicarii celulare si a mortii celulare care favorizeaza cresterea unei populatii celulare cu defecte genetice.carcinoamele derivate din epiteliile de învelis. Caracteristicile care diferentiaza o celula canceroasa de o tumora benigna sunt: capacitatea de a invada local. tipurile principale fiind: . Pe masura ce apare evolutia tumorala. potential metastatic. Acest mare grup de boli este caracterizat de alterari în expresia genelor multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulara si de diferentiere.

Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificari: .Se desemneaza sub termeul de transformare celulara maligna ansamblul de evenimente care fac ca celula normala sa treaca la un status malign.

îsi pierd capacitatea de ancorare la tesutul similar. Pot prezenta unele asemanari cu tesuturile înconjuratoare dar pot fi si nediferentiate.biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferarii. Celulele canceroase pierd markeri si receptori de pe suprafata. 3. Celulele canceroase demonstreaza o mare variabilitate în dimensiuni si forma. facând dificila identificarea tesutului de origine.morfologice .. care nu le percepe ca anormale. modificându-si activitatile normale si devenind de nerecunoscut de catre sistemul imun. Celulele canceroase tind sa fie variabile în dimensiune si forma. sinteza de factori hormonali care amplifica activitati specifice organice). raportul nucleu/citoplasma este frecvent mai mare iar în celula canceroasa nucleolii sunt mai mari si mai proeminenti. dereglarea apoptozei) . Celulele canceroase tind sa fie mai putin diferentiate decât tesuturile înconjuratoare. 2. celula maligna tinde sa prezinte nucleul mai mare. Astfel. exprimând independenta de anocoraj. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor anormala. Numarul de celule în mitoza este frecvent mai crescut fata de celulele normale. De asemenea. Procentul de celule care prolifereaza într-o tumora este mult mai crescut decât cel al celulelor normale cu aceeasi origine tisulara.capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente. cromatina prezinta aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal. Acestea sunt dezorganizate în relatie cu celelalte celule si pierd unele trasaturi caracteristice celulelor normale. cu mai multi nucleoli. 4. . permitând migrarea spre alte sedii ale organismului. Celulele canceroase îsi pierd capacitatea de recunoastere si aderenta la celulele aceluiasi tesut. Morfologia celulelor maligne este obisnuit diferita de celula corespondenta normala a tesutului de origine. Celulele maligne prezinta urmatoarele trasaturi: 1.Celulele maligne sunt capabile sa creasca fara sa fie atasate de un substrat. cu mai putina citoplasma decât celula normala. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-si îndeplini functiile normale dar câstiga functii diferite (capacitate de migrare.biologice ( dobândirea unui fenotip transformat) . 5.

numarul mitozelor este de mai putin de 1 la 1000 de celule.astfel. în celula canceroasa frecvent se pot identifica 20 sau mai multe mitoze la 1000 de celule în timp ce în tesutul benign sau normal. Numarul de celule în .

Aceasta functie previne ca celulele cu defect sa se mai replice ulterior. 6. testosteron în cancerul de prostata). factor de crestere epidermal – EGF). pierderile celulare si influentele hormonale. Cresterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex. Aceste nu mai devin susceptibile sa sufere apoptoza. care se scurteaz cu ocazia fiecarei diviziuni. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea mortii programate (pierderea functiilor genelor supresoare). Celuleler canceroase mentin de lungimea telomerilor iar alterarea reglarii mentinerii telomerilor determina un potential replicativ nelimitat. sau ciclin-kinaze). maduva osoasa hematogena. estrogeni în cancerul mamar. dezorganizata. celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinala. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile sa supravietuiasca cu oxigenare mai redusa decât celulele normale. 9. comportament. tesut si grad de stimulare a celulelor normale (diferentiere). Mecanismul de control a numarului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capatul cromozomilor numiti telomeri. 8. Mitozele anomale si aspectul de „ celule gigante” cu pleomorfism crescut ( variabilitate în forma si dimensiuni) sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente în tesutul malign fata de cel normal. Evident. Tumorile maligne îsi deriva numele în functie de localizare. Celulele canceroase se divid în maniera întâmplatoare. Originea clonala – majoritatea celulelor canceroase par sa aiba originea într-o singura celula anormala. prezenta invaziei în tesutuile normale poate fi frecvent întâlnita indicând ca tumora a devenit invaziva si poate deja metastaza.tesutul malign este obisnuit mai crescut fata de tesutul normal iar fractia ( rata) de proliferare este mai crescuta (ex. Celulele normale prezinta un program autonom de control a numarului finit de diviziuni dupa care devin senescente. Alte trasaturi unice caracteristice celulelor canceroase sunt urmatoarele: a. factori de crestere (ex. permitând proliferarea chiar în conditii de deficit de nutrimente. o functie care limiteaza numarul diviziunilor pe care le sufera o celula normala. cicline. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolata sunt numite în functie de tesutul de origine. Volumul tumoral de dedublare în timp este variabil si reflecta tipul tumoral. 7. 10. vascularizatia. sau enzime (ex. creând celule cu leziuni genetice si alterari structurale si functionale. Unelele cancere provin din clone maligne multiple fie ca efect a cancerizarii „ în câmp” ( în care mai multe . 11.

celule ale testului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa cailor aierene .

chiar daca mediul de cultura contine toti factorii de crestere si substantele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. o populatie a celulelor clonate acumuleaza suficiente modificari fenotipice pentru ca acel teritoriu sa devina un cancer. în final. Celulele canceroase pot creste independent într-un mediu semisolid fara necesitatea unui substrat de aderenta. d. Proliferarea progresiva independenta de factorii de crestere si substantele nutritive a fost observata în celulele de cultura. Celulele canceroase produc clone active devin progresiv mai putin responsive la mecanismele de control ale proliferarii prezentând o capacitae crescuta de a supravietui în mediu strain. Istoric Cancerul nu este o boala moderna. Instabilitatea genetica . sunt supuse selectiei si. cu alte cuvinte dezvoltarea cancerului este clonala. Cea mai veche descriptie a cancerelor umane se refera la opt cazuri de tumori mamare descrise în papirusul egiptean Edwin Smith circa 3000-1500 ÎCr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele ovariene si carcinomul nazofaringian. Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar si dupa consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultura. c. acestea continuaa sa prolifereze chiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulara. desi astazi este mult mai frecventa decât în trecut. Este în general acceptat ca cel putin una din cele 10 la 14 celule ale organismului este necesara a se transforma pentru a crea o tumora. Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul . Pierderea inhibitiei de contact si cresterea independenta de substratcelulele normale din tesuturile de cultura nu se pot divide daca nu prezinta un ancoraj la un substrat solid de care acestea adera.la fumatori) sau ca rezultat a defectelor mostnite la nivelul anumitor gene. Celulele din clona neoplazica în formare acumuleaza o serie de modificari genetice si epigenetice ce conduc la modificari fenotipice. Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singura celula care contin o acumulare de mutatii cu rol initiator. cu certitudine exista de mii de ani. b. necesari pentru supravietuire.precum în cazul metastazelor. Celulele normale îsi blocheaza diviziunea daca ating un substrat confluent monocelular.datorita defectelor în repararea ADN a leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populatiei de celule tumorale la nivelul tumorii.

Th. Procesul metastazarii este abordat de o pleiada de medici din secolul XIX precum J.unei femei datând din Epoca Bronzului ( 1900-1600 îChr). cunoscut si sub numele de Avicenna (980-1037 e. William Marsden fondeaza în 1851 la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice) cu doua obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer si . Rufus din Efes descrie cancerele de piele si melanoamele. inclusiv cel mamar.) împartea tumorile în forme ulcerate (karkinos) si forme solide (karkinomas). ca si din latinescul cancrum preluat de catre Galen din lucrarile lui Hipocrate. între care cele esofagiene.). inclusiv cele oncologice. Primul studiu sistematic despre cancer a fost facut de catre Peyriche si publicat la Academia din Lyon sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer ?” Cancerul ca boala degenerativa este descris si în lucrarea „Recherches sur la nature et guerison des cancers” a francezului Claude Gendron (1663-1750).e. Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de catre Marcello Malpighi (1628-1694) deschizând o perioada noua în cercetarea cancerului. gastrice. carturar persan musulman.n. Scheletele mumificate ale incasilor peruvieni datând de circa 2400 ani. Schwann si Henle. Dupa caderea Imperiului Roman conceptiile lui Hipocrate si Galen sunt preluate de scolile bizantine. iar în 1884 Godle extirpa o tumora cerebrala. Aetius din Amideea (medicul îmaratului bizantin Iustinian) lasa o descriere excelenta a carcinomului uterin. contin leziuni sugestive de melanom malign. Muller. Cuvântul cancer deriva din grecescul karkinos (rac. În 1881. Aspecte de anatomie patologica ale cancerelor. ilustru reprezentant al Scolii Italiene de la Padova sec. persane si arabe. Arhigenes descrie diferitele cancere. rectale si pancreatice sunt descrise de Morgagni. Galen din Pergam (129-199 e.n. XIV.n. În Mesopotamia antica în codul lui Hammurabi se specifica: „daca un doctor a tratat o rana grava cu un instrument de bronz si acesta a murit sa i se taie mâinile…un doctor da dovada de întelepciune daca lasa cancerul în pace”. considerat incurabil. crab) mentionat în scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 î. Billroth efectueaza cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac. codificare finala a principiilor medicinei greco-arabe sumeaza toate cunostintele medicale ale timpului. Abu-Ali al-Husayn.) scrie o enciclopedie monumentala numita Al-Qanum („Canon”).

Rezumat .Virchow. În ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice. Conceptiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de R. . cancerul sa reprezinte o boala a expresiei anormale a genelor. Printre acestea. Cancerul reprezinta o boala planetara. progresele majore în genetica. iar chimioterapia ia nastere dupa 1945. Dupa 1900 sunt puse bazele retelei sanitare oncologice si este fundamentat sistemul oncologic modern. determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip microarray este cunoscuta ca semnatura expresiei genice sau profilul molecular a tumorii respective. dar nu identice ale genelor pentru ca. Halstedt domina chirurgia în prima jumatate a secolului XX. Dupa anul 2000. o componenta foarte importanta a patologiei umane. Conceptul radicalitatii interventiilor chirurgicale a lui W. radioterapia se dezvolta dupa 1920. se deschide o noua era în cercetarea cancerului odata cu descoperirea metodelor de masurare a expresiei a mii de gene tumorale si în tesuturile normale.cercetarea cancerului. una din cauzele majore de deces dupa bolile cardio-vasculare. odata cu descifrarea codului genetic uman. toate cancerele prezinta mai multe trasaturi comune care sugereaza ca leziunile moleculare care conduc la transformarea maligna si progresie ce pot fi produse de alterari comune. . Dezvoltarea terapiilor moleculare tintite au împins mai departe terapiile cancerului pe drumul medicinii individualizate. Cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. În ultima decada. în final. . Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen si ale sotilor Curie ce au condus la nasterea radiodiagnosticului si a radioterapiei si cu cercetarile lui Beatson ce efectueaza prima ovarectomie ca metoda de hormonoterapie în cancerul mamar (1895). în fapt. biologia si descoperirea de noi molecule terapeutice ca si capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunitati pentru ameliorarea tratamentelor si accelerarea dezvoltarii noilor terapii moleculare tintite mult mai seletive si mai putin toxice decât chimioterapia conventionala.

Interventia privind înlaturarea (prevenirea primara) agentilor suspecti si observarea rezultatelor. precum si a factorilor de risc ce contribuie la aceste fenomene.2. a evalua consistenta datelor epidemiologice cu ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental. . 3. caractere generale) sau colective ( risc individual. Epidemiologia este studiul bolii în relatie cu populatia si scopusl sau este preventia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sanatate. privind la caracteristicile diferitelor grupe de populatie. vârsta. Epidemiologia prezinta mai multe aspecte: 1. Epidemiologia cancerelor Epidemilogia cancerelor studiaza distributia cancerelor în populatie si modificarile acestora în timp. 5. mediu. sa furnizeze pntru dezvoltarea si evaluarea procedurilor preventive si a masurilor de sanatate publica. conditii. Demonstrarea variatiilor incidentei geografice si temporale. Corelarea incidentei în diferite comunitati. etc). cu prevalenta agentilor de mediu si sociali. Epidemiologia reprezinta studiul stiintific al factorilor care influenteaza frecventa. nu numai a celor persoanae care prezinta boala ci si a celor sanatoase si cauta sa identifice care sunt difererentele între aceste grupe. profesie. Compararea grupurilor de persoane cu si fara cancer. 4. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE Epidemiologia este stiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de raspândire. distributia bolii în populatia umana. spatiu si timp. cauze) în populatia umana si a factorilor individuali (mod de viata. 2. Informatiile obtinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor boli. Observatii cantitative care testeaza aplicabilitatea la om a modelelor si mecanismelor prin care este produsa boala. Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul raspândirii cancerului în populatia umana în functie de: sex.

Schematic. epidemilogia este divizata în trei categorii în functie de scopul sau prinicipal: descriptiva (studiul distributiei cancerelor în .

.. Sunt diferite masuri a frecventei bolii în principal: incidenta. exprimata ca numar de cazuri la 100. se reconstituie evolutia fenomenului epidemiologic pâna la depistare si se stabilesc criteriile de distributie ale bolii în colectivitatea implicata. Aceste informatii permit obtinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamica ( unitatea de timp)... un an) si populatia studiata.. verifica prin experimente pe animale ipotezele identificate.. Indicatori de morbiditate (de boala) A.. Incidenta este cea mai buna masura a frecventei cancerului reprezinta numarul cazurilor noi (incidenta) ce survin într-o populatie. Elemente de epidemiologie oncologica descriptiva . Numar de cazuri noi de cancer într-o populatie Incidenta . .... lungimea perioadei de timp studiate ( în general... pe incidenta (cazuri noi diagnosticate) si statisticile mortalitatii. Investigatiile statistice se bazeaza pe registrul national de cancer.. Masurarea numarului de cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informatii diferite: numarul persoanelor afectate de boala. epidemioogie clinica. urmata de masurarea si descrierea acestora. Epidemiologia descriptiva realizeaza practic un repertoriu al diferitilor indicatori de morbiditate si mortalitate..000 de persoane anual.populatie).000 Populatia totala în acel moment Incidenta masoara riscul de cancer. .. prin studii teraputice. indicator foarte sensibil în . 100... prevalenta si mortalitatea. În acest scop se înregistreaza cazurile.. Monitorizarea tendintelor în frecventa bolii este esentiala în studiile descriptive.indicatorii de sanatate În cadrul epidemiologiei descriptive se urmareste identificarea proceselor epidemiologic.. Epidemilogia descriptiva face apel la indicatori de sanatate care permit aprecierea status-ului de sanatate a populatiilor.. analitica (studiul relatiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor) si experimentala sau de evaluare (studiul relatiilor cauzale. actiuni de sanatate publica)....

practica diagnostica si/sau depistare. .

În mod curent. Numarul de persoane cu cancer într-un anumit moment Prevalenta ..000 Populatia totala în acel moment Daca se considera incidenta si mortalitatea pe sediul de organ al fiecarui cancer... B... cancerele genitale feminine (col.... Mortalitatea Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute în general având ca sursa certificatele de deces completate de medici. Incidenta este un parametru mai fidel decât mortalitatea privind evolutia numarului de cazuri în functie de timp.. Cancerele bronho-pulmonare.. Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an... Prevalenta Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri noi si preexistente) cu cancere care sunt în viata la un moment dat (prevalenta punctiforma) sau dupa o perioada definita de timp (prevalenta periodica). iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate decesele.. Datele de mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenta. prevalenta reflecta raspândirea unei boli într-o populatie si este utilizata pentru a planifica distributia seviciilor de sanatate.000 de locuitori pe an.... colorectale la anbele sexe si cancerul mamar.. cancerele se pot împarti în trei categorii: A. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese la 100.. colorectal. Patru cancere sunt cele mai mai importante în termenii de incidenta si mortalitate... la femei si prostata la barbati reprezinta „ cei patru mari” ... Numar decese prin cancer într-un anumit moment Mortalitatea . ... 100. mamar...... Acesta este un criteriu important pentru terapeut...000 Populatia totala în acel moment C.. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente cancere pretutindeni.. 100... .. ignorând alte diferente clinice si biologice.Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidentei. prevalentei si mortalitatii sunt: cancerul bronho-pulmonar.. ... ... întrun anumit teritoriu sau tara urmarite. corp uterin si ovar) si de prostata...

.

Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul sau de deces este acelasi cu al populatiei fara cancer de aceiasi vârsta si sex pe ansamblu. vezica urinara. cancerul de testicul reprezinta 23% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecventa neoplazie a adultului tânar de sex mascullin cu vârste între 15-35 de ani. ce poate fi nuantat în functie de fiecare situatie. Decesele de alte cauze ca si cazurile pierdute din evideta sunt considerate ca cenzurate. . ficat. Calculul supravietuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan. înregistrare si prelucrare a datelor legate de incidenta cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital. cerebral. De exemplu. Supravietuirea la 5 ani a fost utilizata mult timp ca etapa-cheie a vindecarii în cancere si poate ramâne un criteriu global-valabil. rinichi. esofag. col uter si ovar la femei. cel putin numarul de persoane cu un cancer anumit în viata. numara câteva procente fiecare don mortalitate si prevalenta. pancreas. Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate. testicul si os sunt rare dar care reprezinta probleme semnificative de sanatate la grupe specifice de vârsta si în anumite regiuni. Sisteme de supraveghere a cancerului Sursa datelor asupra cancerelor Necesitatea unor date precise despre pacientii cu cancer si certificarea diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenta bazate pe registrele spitalicesti si populationale de cancer. Registrul teritorial de cancer Registrele de cancer rearezinta un sistem complex de colectare. Grupul al treilea include: cancerele de parti moi. Supravietuirea specifica consta în a evidentia cauza fiecarui de deces si a nu contabiliza decât decesele atribuite afectiunii studiate ( cancerului). Supravietuirea cancerelor Informatiile de supravietuire sunt indispensabile pentru o interpretare buna a observatiilor efectuat asupra variatiilor indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de incidenta si evolutie a supravietuirii. Cunoasterea supravietuirii în cancer permite de asemenea estimarea prevalentei sau. care sunt rareori letale ( cu exceptia melanomului malign!). Acesata definitie conduce natural la calculul supravietuirii relative: Supravietuirea relativa = supravietuirea pacientilor cu cancer / supravietuirea populatiei generale.Meier. Al doilea grup nu atât de prevalent ca „ grupul celor patru mari” includ: cancerele de stomac.B. C.

unde sunt mai frecvente cancerele de ficat. . Registrele populationale colecteaza datele despre toate cazurile noi survenite într-o perioada bine definita într-o anumita perioada de timp. grupe de vârsta si mediu socio-economic. Obiectivele registrului populational al cancerului sunt: . col uterin. este obligaorie raportarea nominala a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificarii Internationalle a Maladiilor pentru Oncologie. esofag. Editia a treia ( CIM-0-3) a Organizatiei Modiale a Sanatatii. Registrele populationale contin datele unui judet sau de pe ansamblul unei tari. Un caz raportabil este reprezentat de orice tumora primara noudiagnosticata pentru care prin metode clinice si/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil definit în prezentul ordin. determinarea supravietuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi înregistrate. Se observa o crestere a incidentei pentru plamân. cu diferente între tarile dezvoltate si cele în curs de dezvoltare. Aceste registre furnizeaza informatii despre o anumita populatie prin înregistrarea riguroasa a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer aparut în teritoriul acoperit de registru. cap-gât.Registrele de cancer pot fi populationale sau spitalicesti. cancer colorectal. . Deoarece registrele spitalicesti nu pot masura dimensiunea cancerului pentu întreaga populatie s-a trecut la colectarea datelor în registrele populationale. toate tumorile intracraniene si intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/ malign). . stomac. evidentierea unor schimbari de incidenta a cancerului si stabilirea tendintelor evolutive. afectiunile boder line. iniferent de topografie. sân. cunoasterea incidentei cancerului si a localizarilor anatomice pe sexe. Registrele spitalicesti au fost baza de date în care s-au colectat toate informatiile despre pacientii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacientii cu cancer dintr-n anumit spital.

.

cancerul este considerat o boala a vârstnicului. diferentele de incidenta la cele doua sexe nu pot fi explicate decât prin participarea unor factori biologici înca obscuri. cancerele colonului. Astfel. Cu exceptia unor diferente explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. cu verificarea si identificarea factorilor etiologici. Dar cresterea cea mai semnificativa este prezentata . Studiile descriptive realizeaza o simpla descriere a frecventei de aparitie a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana. Incidenta cancerului de sân a crescut cu 33%. Aceasta relatie între vârsta si incidenta a fost interpretata ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la diferite substante exogene în cursul vietii. La copil. Sexul Una dintre trasaturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidentei în functie de sex: ratele de incidenta specifice vârstei sunt mai crescute la sexul masculin decât la sexul feminin. vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de ani. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale. Caracteristici de persoana Vârsta Vârsta reprezinta cel mai important factor pentru riscul de cancer. locul si timpul. 5-9 ani (25%) si 10-14 ani (25%). tiroidei si melanomul malign sunt mai frecvente la femei. ratele de incidenta cresc constant de-a lungul vietii. în perioada 1975-1985.Epidemiologia descriptiva Studiile descriptive Monitorizarea tendintelor frecventei bolii este esentiala în studiile descriptive. Studiile descriptive au demonstrat variatiile importante ale populatiilor diverse si zone geografice. predomina tumorile embrionare care au o repartitie tricincinala: 0-5 ani (50% din cazuri). în afara de cancerul ovarian si mamar. vezicii urinare. diferente ce au conturat ipoteze cauzale. Desi cancerele pot apare la orice vârsta. Riscul de cancer creste cu vârsta. cu ajutorul studiilor analitice.

.

.de cancerul bronhopulmonar. Afro-americanii prezinta incidentesi mortalitate mai crescuta pentru cancerele de prostata.A populatia de culoare prezinta cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer decât oricare alta grupare rasiala. probabil din cauza adoptarii obiceiului fumatului de catre femei în multe regiuni ale lumii. cancerul de prostata) apare mai crescut la rasa neagra fata alte rase. incidenta cancerului variaza considerabil de la o regiune geografica la alta.U. ratele de deces prin cancere colorectale la japonezii emigranti sunt mai crescute ca la populatia alba. a carui incidenta a crescut cu 73%. Factorii genetici mosteniti sunt implicati în mai putin de 5% din toate cancerele în timp ce factorii de mediu în asociatie cu factorii genetici sunt implicati în etiologia majoritatii cancerelor. esofag. sugerând rolul preponderent a factorilor de mediu exogen în etiologia cancerelor. Cancerul de stomac este frecvent în Japonia (79. incidenta prin cancerul de prostata la rasa afro-americana este cea mai crescuta din lume! Caracteistici de loc-variatiile geografice Fiecare tumora maligna are distributia sa particulara. cancerele pulmonare sunt frecvente la barbatii albi din America de Nord (109%ooo pe an) si foarte rare în Bombay (15. Studiul emigrantilor au ajutat la diferentierea variatiilor cancerelor între tari si rase. Astfel. De exemplu. În S. mortalitatea prin cancere de stomac si hepatic este mult mai rescuta la locuitorii din Japonia. în timp ce altele prezinta incidente crescute în unele regiuni si scazute în altele. Rasa si etnicitatea Sunt observate diferente mari în incidenta cancerelor si ratele de deces în functie de rasa si etnicitate acestea reflectând influenta factorilor sociali. riscul de cancer de colon si de cancer mamar se dubleaza dupa prima generatie de japonezi emigranti. în aceeasi perioada. Emigrantii japonezi în California prezinta dupa a doua generatie un profil de incidenta asemanator cu a locuitorilor nativi. Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alba si mai mult decât dubla decât cea a populatiilor hispanice si asiatico-pacifice. economici si culturali decât diferente în susceptibilitatea participarii factorilor genetici. reflectând participarea unor factori din dieta si activitatea fizica. Unele cancere sunt distribuite în întreaga lume. Astfel. în timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecventa la populatia fminina. Incidenta unor cancere ( ex. pancreas si mielomul multiplu: în Statele Unite. În cadrul aceleasi rase.9%ooo).7%ooo). laringe.6%ooo) si rar în Bombay (8.

000 barbati si 0.467 erau copii cu vârste mai mici de 14 ani. pe diferite localizari. În general. cel esofagian este caracterizat printr-o enorma variatie a incidentei în întreaga lume (de ex. a alimentelor caloric-dense si reducerii activitatii fizice la locul de munca si în perioadele de relaxare.Cancerul de sân are o incidenta crescuta la femeile albe din Europa si SUA (82.000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165 apar la vârste sub 14 ani.2%ooo la femei în judetul Cluj. Scopul principal al studiilor epidemiologice în cancere este descoperirea cauzelor. România. la care România se ala pe primele locuri ( incidenta 30 de cazuri la 100. o incidenta medie în Danemarca (63.6%ooo) din care 4. Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de aparitie a cancerului.000 de femei. numarul de persoane care mor prin cancer pretudindeni în lume este apreciat sa creasca de la 7.7 la 100000 de locuitori). În anul 2003.000 femei si 165%ooo la barbati în regiunile caspice ale Iranului. respectiv scaderea incidentei cancerului gastric. în functie de diversi factori. Mai mult ca oricare alt cancer. depistarea în masa si diagnosticul precoce se rezuma la identificarea si precizarea grupelor de populatie cu risc crescut.1.2 la 100. de fapt.6 milioane în 2007 la mai mult de 16 milioane în 2050 datorita cresterii sperantei globale de viata si adoptarii de catre tarile mai putin dezvoltate a “ stilului de viata vestic” inclusiv fumatul de tigarete. principalele 5 cauze de deces în România au fost: bolile .572 ( prevalenta 1. 200 la 100. depistarea si cuantificarea factorilor de risc.1 la 100000 de locuitori) si scazuta în Japonia (22%ooo). Anchetele retrospective au demonstrat o crestere reala a cancerului aparatului respirator si a celui mamar. consumul crescut de grasimi saturate. Epidemiologia cancerului în România Numarul de pacienti înregistrati cu cancer în România la sfârsitul anului 2005 a fost de 354. Anchetele epidemiologice Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv. În fiecare an sunt depistate aproximativ 55. cresterea întelegeriii mecanismelor cancerogenezei si evaluarea masurilor preventive si a modalitatilor de tratament. Incidenta si prevalenta cancerului în general în România se afla sub media europeana cu exceptia cancerului de col uterin.

.

Astfel.61%) iar la fetite: leucemii (35. cancerul a reprezentat a doua cauza de mortalitate la grupele de vârsta 5-39 de ani. . La copii ( 0-14 ani) s-au înregistrat. principalele localizari: cancerul de sân.000 cazuri.44%) si limfomul Hodgkin (10. frecventa tumorilor maligne a crescut rapid.000 anual.02%ooo) fata de 40.07%ooo.44%). colonul si rectul. În 2003. iar la grupele de 40-84 de ani dupa bolie cardiace.8% din totalul cazurilor noi diagnosticate). La sexul feminin: cancerul mamar. cancerele 200.76%) si tumorile rinchiului ( 7. precizarii cauzelor de deces si acuratetei raportarilor statistice . col uterin. la barbati au fost: cancerul bronho-pulmonar. Din distributia pe grupe de vârsta a primilor cinci cauze deces în România în anul 2003 se contata la toate grupele de vârsta ( cu exceptia grupelor de vârste extreme 0-4 ani si peste 85 de ani).ameliorarii calitatii diagnosticului. situatie explicata prin deficientele programului national de screening. cancerul gastric.37%ooo) fata de 36. adica 1314% din totalul deceselor) dar si de numarul cazurilor noi (aproape 60. România a înregistrat modificari profunde în structura morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Primele localizari ale bolii noplazice la toate grupele de vârsta.În tara noastra se remarca valorile ridicate ale incidentei si mortalitatii prin cancer de col uterin din Europa. cancerul colorectal de col uterin si gastric.317 (177. de prostata si hepatic. .cardio-vasculare.37%ooo) în 1994 si 43.67% din toate cazurile noi diagnosticate).cresterii duratei medii de viata a populatiei.519 (60.96%ooo.66%ooo) în 1994.scaderii mortalitatii generale. dupa accidente. tumori cerebrale (18. la baieti: leucemii (34%). tumorile cerebrale ( 10. La aceasta se adauga numarul persoanelor bolnave de cancer aflate în viata. acestea ocupând locul doi între cauzele de mortalitate dupa bolile cardiovasculare. la femei. bolile aparatului respirator -64. colo-rectal si bronhopulmonar ( 51. Impactul puternic al bolii canceroase în România este indicat nu numai de numarul mare de decese prin cancer (38. În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în tara noastra este într-o continua crestere datorita: .6%).330 decese prin cancer (199. adica aproximativ 200.000/an în 2007). la sexul masculin în 2003 au fost: plamânul. cu mortalitatea de 762.68%ooo. În ultimele decenii. stomacul si prostata (49. Primele cauze de mortalitate prin cancer în anull 2003. în România au fost înregistrate 58. colo-rectal.251 de cazuri noi (268.

Se remarca o crestere mai rapida a mortalitatii prin cancer în mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizarilor. anii 1994-2003..79 1999 46843 208. Dinamica incidentei cancerului în Rommânia. Numar cazuri noi Indici la 100.37 1998 42708 189.86 2001 57863 .27 1997 40667 180.37 1995 39508 174.2.000 locuitori 1994 40217 177.58 2000 43941 195.19 1996 42338 187.cresterii reale a incidentei si mortalitatii prin cancer datorita schimbarii continue a conditiilor de viata si munca. Tabel 1.

(date raportate de Agentia Internationala de Studiu al Cancerului GLOBOCAN). Datele de incidenta si mortalitate la ambele sexe în România în anul 2002.258. Institutul National de Statistica.2. de rezumate la A III-a Conferinta Nationala de Oncologie Medicala 2004:104-108. Incidenta (cazuri noi = 60.287) Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. În vol. cazuri Plamân 14. Tabel 2. „Tendinte actuale ale evolutiei neoplaziilor maligne în România”. dupa Ursuleanu D.Registrul National.56 2003 58251 268.1 9039 Plamân 20.478) Mortalitate (decese = 41..8 8597 Mamar .02 Centrul de Statistica Sanitara si Documentare Medicala . Badulescu F.22 2002 58751 269.

12.817 Altele 52.2 7273 Mamar 7.2 2982 Colon-Rect 10. Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoasterea diferentelor regionale ale evolutiei cancerelor si tendintelor acestora în lumea întreaga.9 4107 Stomac 6.7 4023 Altele 52.650 Concluzii . stilul de viata inclusiv .5 21.5 6237 Colon-Rect 7 4015 Stomac 6. Aceasta a ajutat la identificarea factorilor de risc în relatie cu mediul.4 32.

obiceiuri alimentare si factorii asociati locului de munca. alcoolul. poluarii care sunt importanti pentru poluarea care pot explica partial diferentele de incidenta a cancerelor.fumatul. .

în functie de natura lor. modificabili: comportamentali. Acesti factori sunt numiti factori de risc. din mediul înconjurator (responsabili pentru 90% din cancerele umane) . referitor la ratele de aparitie a cancerului. În literatura epidemioogica.FACTORII DE RISC Cauzele majoritatii cancerelor umane ramâne nedefinita. sex). genetici. imunologici. Epidemiologia cancerelor a furnizat informatii remarcabile cu privire la cauzele cancerelor în diferite populatii ale lumii. 3. ETIOPATOGENIA CANCERELOR. experimentale si clinice au condus la identificarea unui numar mare de factori etiologici ai cancerului. endogeni. Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici furnizând dovezi esentiale ca factorii de mediu sunt reponsabili de diferentele internationale observate. proprii organismului: genetici. un factor de risc este definit ca „un eveniment binedefinit sau o caracteristica care a fost asociata cu cresterea ratelor de aparitie a unei boli subsecvente”. acestia se pot împarti în: . În functie de posibilitatea aplicarii strategiilor de preventie. nemodificabili: biologici (vârsta. exogeni. de mediu . Studiile epidemiologice. totusi studiile epidemiologice au condus la identificarea unui numar crescut de dovezi care sugereaza contributia unor factori extra constitutionali sau de mediu.. astfel. . endocrine si metabolici. în special asociati „stilului de viata” care participa la etiologia neoplaziilor. contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani. termenul este limitat la pacientii care nu prezinta boala. . acestia se împart în: .

Au fost demonstrate asociatii între factorii exogeni(de mediu) si frecventa cancerelor. într-o proportie semnificativa din punct de vedere statistic. sunt: . Principalii agenti asociati cu o incidenta si mortalitate crescuta prin cancer.

Poluarea mediului 2% . Fumatul 30% . Istoricul familial de cancer 5% . Factorii geofizici 3% . Alimentatia ( dieta) si obezitatea 30% . Factori perinatali si ai cresterii 5% . Factorii reproductivi 3% . Virusurile si alti agenti biologici 5% . Medicatii si proceduri medicale 1% . Aprecierea procentuala a numarului total de decese atribuite cauzelor cancerului. Factorii ocupationali 5% . Statusul socio-economic 3% . alti aditivi alimentari si contaminate 1% . Radiatiile ionizante 2% . Alcoolul 3% . Sare.Tabel 1. _______________________________________________________________ Factor de risc Procentaj _______________________________________________________________ . Modul de viata sedentar 5% .3.

benzen. . Nu este cunoscuta o cauza unica a cancerelor (cu o singura exceptie. consumul de alcool. dar se presupune actiunea concomitenta a mai multor factori exogeni. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmati: aflatoxina. Factorii exogeni Factorii exogeni pot fi grupati în cinci categorii: a. crom. aceea a cancerelor pulmonare a caror etiologie este în relatie cu fumul de tigara în 80% din cazuri). c. obezitatea. Factorii ocupationali. dieta.___________________________________________________________________ aprecieri Harvard Center for Cance Prevention Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupationali. expuneri medicale). radon.6 factori lifestyle confirmti precum: fumatul. radiatiile solare. benzidina. vinil clorid. cadmiu. factori reproductivi. exercitiul fizic. erionit. gazul azot iperita. relatie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmati precum: 4-aminofenil. b. arsenic. alimente (peste sarat). Factori ai „stilului de viata”(45%). etilen oxid.

Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de astepta ca spre anul 2020 ca acest numar sa se dubleze. HTLV-1. 33. esofagian.nikel. pancreatic. oro-faringian. uleiuri minerale. gaze de coxificare. Prevalenta fumatului variaza semnificativ cu: sexul. Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este sustinuta de . virusul hepatitei B. I. Aproape 38% dintre barbati fumeaza. prafl de rumegus. Schistosoma haematobium). Relatia cauzala între fumat si cancer a fost prima oara stabilita în 1964 când fumatul a fost implicat în dezvoltarea cancerelor de laringe si bronho-pulmonar. cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloida acuta. În Europa. paraziti ( Opisthorchis viverrini. Prevalenta fumatului la persoanele de vârsta tânara este de circa 27-30%. industria de coloranti. hormoni (estrogeni nesteroidieni si steroidieni. imunosupresoare (azatioprina. Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16. Factorii biologici (4%). aproximativ 30% din populatia adulta sunt fumatori regulati. mileran thioepa treosulfan). melfalan. tamoxifen). ciclofosfamida. analgezice mixte). MOPP. iar ratele de fumatoare printre femei sunt de 23%.18. indivizii cu vârste peste 65 de ani sau mai vârstnici prezinta o prevalenta mai scazuta dintre adulti. talc. acid sulfuric. Factori medicamentosi si iatrogeni (2%) -18 factori confirmati: substantele citostatice citotoxice (clorambucil. beriliu . ciclosporina). azbest. siliciu.2. dieta. vezica urinara. e. principala cauza de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculina si 5-10% din cea feminina). colorectal si hepatic. hepatitei C. contracepive orale. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronho-pulmonar. d. Fumatul Fumatul reprezinta ucigasul numarul unu în lume.9 factoi precum : Helicobacter pilory. metil-CCNU. statusul socio-economic si nivelul de educatie. altele (metoxipsoralen. renal si stomac. Factori ai „stilului de viata” Factorii stilului de viata precum fumatul. etc. obezitatea si exercitiul fizic sunt implicati în etiologia a 40% din cancerelor umane. cancerul de col uterin. laringian. vârsta etnicitatea.

Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuita direct fumatului de tigarete este crescuta în prezenta urbanizarii. nitrozamine. amine aromatice. riscul de cancer pentru toti fumatorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fata de nefumatori. Existenta unei relatii puternice între fumatul de tigarete si mortalitatea prin cancer pulmonar. nichel. 3. rata deceselor . Inhalarea cronica a fumului de tigarete sau instilarea intratraheala a diferitelor fractii din fumul de tigara determina cancer pulmonar la animalele de experienta (câini si hamsteri).urmatoarele argumente: 1. cancerele pulmonare au depasit cancerele mamare la sexul masculin în anumite tari industrializate. expunerea la azbest. Abandonarea fumatului determina o descrestere semnificativa a riscului si a mortalitatii prin cancer pulmonar în comparatie cu persoanele care continua sa fumeze. La sexul feminin. fapt demonstrat de numeroase studii. 6. 8. cu riscul mai crescut la femeile si barbatii mari fumatori fata de non-fumatori. Izolarea din fumul de tigara a unor carcinogeni chimici completi si a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolati din fumul de tigara (cu activitate certa în determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice. 5. Existenta unei relatii doza-raspuns între fumatul de tigarete si riscul de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe. ratele de incidenta a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt în crestere. a unor factori profesionali precum muncitorii în minele de uraniu. Din acest moment. iar previziunile sunt în continuare sumbre în deceniile urmatoare. Desi incidenta fumatului este în scadere la barbati din 1994. Cresterea spectaculoasa a incidentei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relatie directa cu adoptarea obiceiului fumatului de catre acest sex. 4. fumatorii moderati prezinta un risc intermediar. hidrazina. poloniu). 7. Studiile pe celule în cultura demonstreaza ca diversii constituenti din tabac sii fumul de tigara ca si extrasele condensate din acesta determina transformarea maligna a celulelor normale. cadmiu. Studiile pe autopsii arata ca modificarile mucoasei bronsice care sunt presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar (displazie) sunt mult mai frecvente la fumatori decât la nefumatori si exista o relatie doza-raspuns pentru aceste modficari. 2.

.

unde exista un dezechilibru între activitatea fizica si aportul energetic. stomac si plamân. seniul. ovar. Seleniul si vitamina E reduc riscul de cancer de prostata. Alimentatia poate interveni în procesul de carcinogeneza în circumstante precum: a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce contin substante cancerigene sau acestea pot apare în procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare. Alimentatia – dieta Se apreciaza ca dieta. corp uterin. inactivitatea fizica si obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere.prin cancere bronho-pulmonare este în crestere continua din 1975 pâna în 2003 desi rata incidentei este în declin din 1991. Consumul de peste afumat si carne conservata prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului de stomac. b) Favorizarea formarii de substante cancerigene: nitratii si nitritii a caror concentratie poate fi ridicata în unele alimene sau în apa potabila sunt transformati în nitrozamine. c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentatia poate avea un rol protector împotriva carcinogenilor prin continutul în fibre. stomac.A.E. d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de colon. cavitate orala. sân. melatonina. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm în diferite tari. vitamine si substante antioxidante (vitaminele C. în timp ce continutul crescut de zahar si grasimi reprezinta principalii factori incriminati în tarile dezvoltate. coenzima Q10. pancreas. zincul). e) Un numar de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer de colon. Exista numeroase date în favoarea ideii ca dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon. prostata. Acest efect poate fi explicat de doua teorii: (1) sinteza de donori de grupari metil mediata de folat . Deficientele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare. esofag. Factorii de alimentatie sunt apreciati a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele tarilor Vestice si chiar la 60% din cancerele femeilor din tarile cu incidenta crescuta a cancerelor mamare.

Substantele din alimente au fost asociate cu cancere în urmatoarele sedii: . corp uterin.alcool: particular la fumatori: cancerele de cavitate bucala. stomac. iar în Uniunea Europeana rerezinta 4% din canceele la barbat si 7% din cancerele la femei. Se considera ca obezitatea determina decesul la unu din sapte barbati si una din cinci femei în S. endometru si colon.nitratii si aditivii alimentari: cancerul de intestin. . Cresterea Indexului de Masa Corporala ( IMC) cu o unitate creste riscul de cancer mamar cu 3%.pentru metilarea ADN-ului si reglarea expresiei genice. Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon. Crsterea ponderala cu fiecare 5Kg creste riscul relativ de dezvoltare a cancerului mamar la femeile în postmenopauza cu 1. Alte cancere în relatie cu obezitatea sunt: . ovar.A. endometru si colon . sân. În S.dietele sarate. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm în diferite tari. pancreas. particular carnea rosie: cu cancere de sân. esofag si ficat .A. faringe.U.aminele policiclice identificate în carnea bine prajita au fost implicate în dezvoltarea cancerelor gastrice. colo-rectale. mecanism implicat în repararea ADN-ului. prostata.proteinele animale.08. (2) exista o conversie a uracilului la tiamina facilitata de folat. endometru si mamare. prostata si vezicula biliara . .dietele cu continut caloric crescut: cancere de sân. Asociatia dintre obezitae si variate cancere este complexa. obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din toate cancerele mamare la postmenopauza si cu 50% din totalitaea deceselor prin cancer mamar în postmenopauza. Obezitatea International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dupa revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia ca obezitatea determina o legatura cauzala cu forme variate de cancer. pancreatice si mamare.U. cu alimente afumate: cancere de esofag si stomac . laringe.consumul crescut de grasimi: cancere de colon. prostata.

De asemenea. Unekle studii au indica ca obezitatea contribuiie la cresterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux. . Atât obezitatea cât si câstigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial. canceru ovarian si de col uterin (date lmitate) si limfoame. Activitatea fizica Activitatea fizica optima este relevanta în preventia primara si secundara a cancerelor colorectale si de sân. cancerul gastric cardial ( datorat si metaplaziei Barett). consumul de etanol este în relatie cu vârsta: mai crescut la adult si în descrestere la vârstnici. mai ales la femei. desi cancerele determinate de acesti agenti sunt în numar redus în comparatie cu factorii datorati stilului de viata. Expunerea la factorii exigeni incluzând produse naturale sau agenti produsi de om prezenti în apa. c) carcinomul renal.a) cancerul de endometru.obezitaea prezinta un mecanism înca neexplicat de crestere a cancerului renal . Alcoolul Barbatii consuma mai frecvent si în cantitati mai mari bauturi alcoolice. carcinomul hepato-celular. d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom. b) cancerul de colon – incidenta cancerului de colon creste la barbatii si femeile obeze.obezitaea est considerata a creste riscul de cancer de adencarcinom esofagian odata cu cresterea prevalentei refluxului gastro-esofagian si dezvoltarea consecutiva a esofagului Barett ( leziune metaplazica precusoare) a adenocarcinoamelor. limita recomandata a consumului de etanol este de 20g la barbati si 10g la femei (1 drink=10g). e) Alte cancere care asociaza un risc mai scazut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2). În Europa. perceptia publica a riscului de cancer datorat poluarii mediului ramâne foarte puternica. Clasele sociale economimce vitregite tind sa consume produse alcoolice ieftine.exista o relatie putrnica între obezitate si cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un câstig ponderal de + 20Kg dupa vârsta de 18 ani este de 5. sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relatii. . sol aer si alimente cresc riscul de cancer si.

II. Poluanti de mediu Poluarea atmosferica. Poluarea atmosferica si a apelor . Pesticidele organoclorurate si alte pesticide . Câmpuri electromagnetice . esofagului si ficatului. Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuit poluarii atmosferice este de 5-7%. exista argumente puternice ca acesta determina ciroza. Studiile actuale au estimat însa rolul poluarii atmosferice la procente mai reduse. În cazul cancerelor de ficat. Factori de mediu ambiental includ: . Compusi de arsen anorganici din apa de baut . laringelui.dovada ca potentialii carcinogeni continuti în aer sau apa pot determina cancere este bazata pe unele date epidemiologice.joaca un rol minim. Expunerea rezidentiala la produsii radonului .Conform OMS. multi dintre acestia catalogati ca si carcinogeni uani de clasa I. care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor. 1-3 butadiena si benzenul. Fumatul pasiv . Desi sun dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compusi. Unul dintre aceste argumente este sustinut si de relatia liniara între doza de carcinogen si numarul cazurilor de cancere. intervine în etiologia a mai putin de 1% din cancere. Alte componenete ale poluarii includ: nitrogen dioxid. datele privind expunrea populatiei la acesti agenti în aerul ambiental si cresterea riscului de cance sunt limitate. Poluarea atmosferica . Compusi de dezinfectie din apa de baut . datorita actiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. Expunerea rezidentiala la azbest . Desi în unele tari au fost raportate diferente între mediul rural si cel urban . formaldehida. hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA). faringelui. Alcoolul actioneaza sinergic în asociere cu fumatul în determinarea unora din cancerele mentionate. O asociatie pozitiva între alcool si riscul decancer mamar a fost semnalat în unele studii dar nu în toate. consumul de alcool este în primii 10 factori de risc fiind în relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale.

.pentru câteva cancere umane. acestea tind sa dispara în conditiile în care ceilalti factori de mediu sunt asemanatori.

brate. între expunerea la aradiatiisi aparitia cancerului. gât. doza absorbita ( cumulativa) si fractionarea.incidenta cancerelor cutanate si nivelul de expunere la razele solare sunt într-o corelatie directa. Argumentele care sustin asocierea între cancerele cutanate si radiatiile ultraviolete sunt urmatoarele: .cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagra la care pigmentul cutanat protejeaza pielea de radiatiile ultraviolete.cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la lumina solara: cap. . mâini si buze la femei. torace la barbati. Radiatiile ultraviolete Radiatiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în producerea cancerelor cutanate. de asemenea de organismul iradiat: vârsta. Datele actuale sugereaza ca riscul descreste odata cu cresterea vârstei în momentul iradierii. Cresterea incidentei leucemiilor si tumorilor solide este mai evidenta dupa iradierea prenatala decât în cazul celei postnatale. . Perioada de latenta postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii si de peste 20 de ani pentru tumorile solide.cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de . Tumorile solide si leucemiile asociate cu iradierea prenatala devin evidente în primii 2-3 ani dupa nastere.Radiatiile ionizante Radiatiile ionizante intervin în producerea cancerelor umane în circa 3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiatiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii ocupationale. Bombardamentele de la Hiroshima si Nagasaki au demonstrat ca radiatiile ionizante reprezinta „carcinogeni universali” inducând cancere în majoritatea tesuturilor. sexul. factorii genetici si organismul iradiat. Perioada dintre iradiere si aparitia cancerului depinde de marimea suprafetei iradiate. Depinde. Efectul cancerigen al radiatiilor ionizante este corelat cu tipul radiatiei. în scop diagnostic sau terapeutic la radiatii precum si la supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima si Nagasaki din 1945. . În urma accidentului nuclear de la Cernobîl s-a observat cresterea incidentei leucemiei si a cancerului tiroidian. Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenta lunga de la câteva luni la câtiva ani.

Cresterea incidentei cancerelor pulmonare la minerii din exploatarile de uraniu din Germania si Cehia a fost observata înca de acum 60 de ani. Radonul Radonul este o cauza stabilita de cancer bronho-pulmonar. de asemenea. Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în sol si ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestra. si pentru cancerul bronho-pulmonar de 1. reparatiiilor. fier si fluor. sunt substantiale. O meta-analiza a studiilor expunerii casnice. În aceste mine nivelul de radon era.1. Acest efect preventiv poate fi explicat de rolul jucat de radiatiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D. Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural si a cancerului bronho-pulmonar. crescut. Studii recente au aratat ca radiatiile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon. majoritatea cu expneri foarte crescute. pacientii cu o boala ereditara numita xeroderma pigmentosum (boala ereditara caracterizata prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolta frecvent cancere cutanate. mamar si prostata. au apreciat rate de risc de mezoteliom de 8.afectiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de radiatiile ultraviolete sunt asociate cu o frecventa crescuta a cancerelor de piele. Expunerea poate apare în cursu instalarii.1. demolarilor sau descompnerii în produsii de azbest. Azbestul Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului în vecinatatea minelor sau din alte surse. . mamar si de prostata poate fi inhibata de vitamina D. De exemplu. cresterea incidentei cancerelor pulmonare a fost semnalata si la minerii din exploatarile de zinc. Expunerea rezidentiala este cu mult mai redusa si de durata scurta decât în situtia poluarii profesionale. . Riscul de cancer pulmonar creste la minerii fumatori. Ulterior. Datele care evidentiaza ca geneza cancerului colorectal.experienta prin expunerea repetata la radiatiile ultraviolete. Concentratiile în aerul rezidual sunt mai scazute fata de mediul ocupational dar durata expunerii poate fi considerabil mai lunga în zonele cu ventilatie scazuta.

cresterea incidentei cancerului nazal.expunerea profesionala la 2-naftilamina este cunoscuta de mai mult timp a determina cancer de vezica urinara.exista un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului.etc. . Factorii de risc asociati locului de munca . Factorul ocupational ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. . mezotelioamelor.cresterea incidentei cancerelor de vezica urinara la muncitorii expusi la compusul chimic 4-amino-difenil. plamân. folosita ca fixator în laboratoarele de anatomie . . .IV.).profesiile care presupun expuneri la carbune. .incidenta crescuta a cancerului bronho-pulmonar la angajatii care îsi desfasoare activitatea în medii cu expunere importanta la fumul de tigara (baruri. gudron. Deci aceste cancere pot fi prevenite daca sunt aplicate masuri adecvate de siguranta. . Fumatul de tigarete si expunerea la azbest actioneaza sinergic în producerea cancerelor. Relatia de asociere este sustinuta de urmatoarele argumente: . . nazofaringian la cei expusi la formaldehida.expunerea ocupationala la fibrele de azbest determina o crestere a incidentei cancerelor pulmonare. Acesti factori au fost identificati datorita asocierii strânse între unele cancere si expunerea la factorii ocupationali sau la noxele industriale. vaselina si ulei ars (cu continut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele.incidenta crescuta a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaza vopsele fosforescente ce contin radiu si mezothoriu). vezica urinara si tract gastrointestinal. cancerelor gastro-intestinale si cancere laringiene. restaurante. .cresterea frecventei leucemiei la muncitorii expusi la benzen.cancerele ocupationale Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca având un rol etiologic în dezvoltarea unor cancere. .muncitorii expusi la bis-clorometileter prezinta un risc crescut pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell).

patologica. la sterilizarea echipamentelor medicale sau la înhumarea cadavrelor. .

Produsele de sânge infectat. personalul sanitar pot fi expusi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infectie u virusurile hepatitei B si C. insufiienta hepatica si cresc riscul de cancer hepatic. produs industrial în procesele industriale care implica clorina si hidrocarbonii precum inciniratoarele si fabricile de hârtie si pulp.medicii. bronho-pulmonare si boala Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenta de 30 de ani). limfoamele non-hodgkin. A fost identificaata o relatie doza-dependenta semnificativa –statistic între expunerea la dioxina si cancerele bronhopulmonare. rinofaringe. implicate în cresterea incidentei unor cancere precum cele de colon. a sarcoamelor de parti moi precum si a unor hemopatii maligne între care leucemiile. silvicultura si gradinarit. ovar. Compusii organoclorinati includ bifenilii policlorurati. anumiti coloranti si substante chimice identificate în gazolina. Erbicidele organoclorate Fermierii. . plamân. astfel încât muncitorii impplicati în productia acestora suntexpusi la un risc crescut. Acestea pot determina ciroza hepaica. cancere laringiene. .sunt un grup heterogen de substante chimice larg utilizate în agricultura.. Acesti compusi pezinta un inters .erbicidele si pesticidele . prostata. Copiii expusi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expusi la un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene decât copii care nnu sunt expusi. . .studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei în cancerele bronho-pulmonare si limfoame non-Hodgkin. Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativa la pesticide. fabrici de cherestea) în excesul de adenocarcinoame nazale.praful de lemn a fost implicat la muncitorii în industria lemnului ( tâmplari. Virusul imunodeficientei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficientei umane dobândite ( SIDA) cu cresterea riscului la o varietate de tumori maligne. lucratorii în agricultura care sunt expusi perioade lungi de timp la erbicide si pesticide prezinta un risc crescut de leucemie si limfoame. Erbicidele si pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor. pesticde precum DDT si dioxine clorinate si furani. mielomul multiplu si limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH). taietori de lemne.Dioxina este un carcinogen cunoscut si un factor cauzator într-o varietate de cancere.

aparatele electro-casnic. Au fost observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare. Rezultatele cercetarilor continua sa fie . Totusi. numai 1% din din copii din Europa sunt expusi la câmpurile electromagnetice la un nivel mediu de 0. partucular pentrugrupurile expuse la concentratii reduse de dioxina în mediu. Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecventa ( RF) de 800 si 200 de MHz. Câmpurile electrice si magnetice sunt produse de instrumentele si mecanismele mecanice. Câmpurile electromagnetice au fost implicate ca un potential carcinogen umn datorita asocirii cu leucemia acuta la copil. Radiatia RF prezinta caldura inducând curenti defrecventa joasa. sursele medicale si industriale.01-0.2 µT. Compusii anorganici de apa de baut reprezinta o cauza stabilita de cancere de piele. 1 Hz pâna la 1kHZ) si microunde ( 1-100 GHz). dar pâna în prezent nivelul de evidenta nu sustine aceasta asociatie. Studii recente continua sa exploreze o posibila asociatie între telefoanele mobile si riscul de aparitie a tumorilor cerebrale. care plaseaza microundele în spectrul eletromagnetic. Alte pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostata si hemopatii maligne desi aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aerbicidelor.C are ar putea avea un oarecare efect biologic. Câmpul electromagnetic Câmpurile electromagnetice pot fi împatite de extrem de joasa frecventa ( ELF. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani. Aceste date sugereaza potentialul limitat carcinogen. Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul la vecinatatea cu retelele electrice de înalta tensiune. Cu toate acestea nu sunt dovezi consistente cu privire la rolula acestora în a induce cancerul. Un telefon celular detrmina o crestere maxima de temperatura de maxim 0.particular datorita persistentii în micromediu si concentratiei în alimente si proprietatilor endocrinodisruptive. emisiile radio. limfoame nonhodgkin. Mai multe studii au investigat rolul daunator asupra sanatatii la oameni.1. Datorita efectului slab termic si a potentialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea a induca cancerul.si de televizuine si telefoanele mobile. Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. plamân si cancere devezica urinara si prezinta un risc efecte sinergice cu fumatul. radiofrecventa ( 1 MHz la 1 GHz si microunde ( 1-300 GHz). mielom multiplu si cancere digestive dar efectul doza –efect lipseste.

. Alte citostatice. Agentii alkilanti (de exemplu Ciclofosfamida. De exemplu. Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. IV. imunosupresivele si hormonoterapia. precum antraciclinele (Doxorubicina etc. au efecte mutagenice la animalele de experienta dar acestea nu au fost demonstrate si la om. Dintre acestea trei clase terapeutice asociaza riscul crescut de aparitie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice. Clorambucilul. III. Rolul acestor medicatii în dezvoltarea cancerului este foarte redus si riscul este depasit de beneficiile tratamentului. Cancere induse de medicamente Un numar de substante chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia cancerelor. în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilariei. S-a estimat ca 3÷12% din copiii tratati pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fata de persoanele fara un asemenea tratament.controversate: unele au aratat o crestere a incidentei cancerelor.) si Cisplatinul. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile înregistrate în tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% în tarile dezvoltate. S-a sugerat ca aceasta este în legatura cu dezvoltarea ulterioara a carcinomului renal într-un numar de cazuri. au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacienti cu afectiuni hematologice tratati perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum oximetholona. în timp ce altele nu identificat aceasta asociatie. Cancerele secundare survin dupa o perioada de latenta. Mai multe studii indica faptul ca abuzul de analgetice continând fenacetina determina necroza papilara renala. Melphalanul si Busulfanul) sunt cunoscuti a actiona asupra ADN-ului într-o maniera similara cu aceea a carcinogenilor chimici.

Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum. . dar si de alte etiologii. Infectiile cu anumiti paraziti par sa fie capabile sa initieze o serie de evenimente celulare care culmineaza cu dezvoltarea neoplaziei la anumiti indivizi. a. Unele cancere sunt asociate cu infectii predominant virale. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale si datorate factorilor de mediu. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal. trebuie amintita asocierea între Helicobacter pylori si riscul crescut de cancer gastric. Virusurile herpetice umane având ca prototip virusul EBV sunt implicate în geneza limfomului Burkitt si a cancerului rinofaringelui.Cancerul nu este o boala infectioasa în adevaratul sens al cuvântului. limfoamele nonhodgkiniene cerebrale si boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflati în stadiul SIDA. Dintre infectiile bacteriene. modificarile genetice somatice si mecanisme epigenetice. între infectia cu HTLV-1 si leucemie sau între infectia cu virusurile Papilloma si cancerele de col uterin. Mutatiile somatice rezulta din leziunile genetice care nu sunt reparate si permit modificarea functiilor celulare. dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate. Amintim asocierea între infectia cu virusul Epstein-Barr (EBV) si limfomul Burkitt sau între virusul hepatitei B si cancerele de ficat. Fenotipul malign confera un avantaj de crestere si supravietuire fata de celulele normale. Alte infectii schistosomiale (S. Cea mai cunoscuta asociere este aceea dintre cancerul de vezica urinara si infectia cu Schistosoma haematobium sau între infectiile parazitare cu Clonorchis sinensis si Opistorchis felineus si cancerele de cai biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele regiuni din China.Factorii genetici Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. mansoni si S. starea imunologica si factorii endocrini. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infectia HIV precum sarcomul Kaposi. Factorii endogeni Factorii endogeni sunt reprezentati de terenul genetic. Dovezile actuale indica ca un anumit tip de cancer provine dintr-o singura celula care sufera mutatii ce conduc la fenotipul malign. B.

acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la cresterea necontrolata. Modificarile epigenetice se refera la modificarea ereditara a functiei genelor care nu implica o modificare a secventei ADN.2. riscul de a dezvolta cancere creste pe masura ce o persoana devine tot mai vârstnica. Singurele forme cu adevarat ereditare sunt retinoblastomul si nefroblastomul ( tumora Wilms). Mutatiile genetice pot fi mostenite. Aceste mutatii nu necesita aparitia într-o anumita ordine dar trebuie sa afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea sa apara. Sunt necesare multiple mutatii ale genelor celulare pentru a da nastere unui cancer. Progresia de la un tesut normal la cancer invaziv are loc în circa 5 pâna la 20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari ca si de modificari genetice somatice.Factorii imunologici Implicarea factorului imun în etiopatogenia cancerelor este sustinuta de dovezi experimentale precum: . . Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative si calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice). la care a fostt identificata localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie conduce la aparitia cancerului. Deoarece sunt necesare mutatii multiple pentru ca un cancer sa se dezvolte. În cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare si forme cu predispozitie genetica. Modificarile epigenetice precum: metilarea ADN.frecventa cancerelor observate în cursul diferitelor situatii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular. b. Mutatiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului. Terenul genetic intervine în etiologia cancerelor imane în aproximativ 510% a cazurilor. pacientii foarte sensibili la radiatiile ionizante si prezinta o incidenta crescuta a limfoamelor si leucemiilor cu celule T. Cancerul este o boala genetica în originile sale. sunt mostenite si manifesta tendinta familiala. dar mai frecvent survin dupa expunerea la variati agenti cancerigeni. Informatiile genetice ajuta la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare si ofera posibilitatea strategiilor de screening si preventie. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetica: .

. trombopenie si infectii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene. În anumite situatii clinice a putut fi evidentiata prezenta unei reactii citotoxice care a indus regresia spontana a tumorii. Trisomia 21 este cea mai frecventa dintre toate deficitele functionale ale limfocitelor T asociata cu o involutie timica precoce. Regresia spontana a tumorilor asociata unui raspuns imunitar partial sau complet a putut fi observat la 1% pâna la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. Deficitele imune dobândite: . . cancere de col uteri. endometru). ciclosporina.. Pare. Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi. cancere cutanate ( frecventa de 5-6%). . Medicatia . boala genetica în relatie cu factorul IX manifestata prin exeme. incidenta cancerelor este crescutã la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidentei tumorilor maligne la pacientii care urmeazã un tratament cronic imunosupresiv pentru mentinerea allogrefelor de organ. Sindromul imunodeficientei imune dobândite (SIDA) unde sarcomul Kaposi. azatioprina) sunt asociate cu incidenta crescuta a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene. prostata. Fenomenul de grefa contra gazda ( graft versus host) survenit în cursul alogrefelor de maduva fara depletia de limfocite T este asociat cu un risc mai scazut de recidiva leucemica fata de alogrefele cu depletia de celule imune. mutatia genei WASP este la originea sindromulu sociat si cu un ris crescut de limfoame si leucemii. limfoamele non-hodgkiniene si limfoamele Burkittsunt frecvent observate. c. Sindromul Wiskott-Aldrich. . (1) Estrogenii sunt cunoscuti un rol în dezvoltarea si cresterea cancerului mamar si endometrial.Factorii endocrini Hormonii pot juca un rol în stimularea si cresterea tumorala în unele tumori hormonosensibile (sân. astfel ca limfocitele T citotoxice si celulele NK ale donatorului exercita un efect antileucemic care reduce riscul de recidiva.risc crescut odata cu intensitatea imundepresei (CD4 mai putin de 200/mm3).

.

Aparitia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a caror mame au fost tratate cu DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intentia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni în cursul metabolismului proteinelor. quinonele. Acesti radicali produsi si de radiatiile ionizante sunt capabili sa determine leziuni ale ADN si sa produca mutageneza.antiestrogenica precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scadea riscul de dezvoltare a cancerului mamar. lipidelor si altor macromolecule. Factori metabolici Metabolismul normal genereaza componente carcinogene precum nitrozaminele precum nitrozamine. criptorhidia (absenta coborârii testiculului în scrot) este asociata cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicati în lezarea ADN dar semiviata acestoa este scurta. aminele aromatice. Factorii reproductivi sunt asociati cancerelor de endometru.5 ori mai mare fata de populatia generala pentru dezvoltarea cancerului de sân. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic si prezinta o semiviata mai lunga decât radicalii hidroxil. Corectarea chirurgicala a criptorhidiei determina într-o mica masura scaderea acestui risc. Oxidantii endogeni pot determina lipidele si proteinele. hidrogen peroxid (H2O2) si radicalii hidroxil (OH). d. Concentratia acestor carcinogeni potentiali poate varia în functie de factori precum: dieta. Restrictia calorica sau proteica din dieta poate încetini leziunile oxidative ale ADN si scade rata formarii neoplasmelor la la . Produse oxidative care pot apare în cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -). activitatea fizica. aldehidele reactive si speciile reactive de oxigen. Mai multe studii au raportat ca utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1. (2) Testosteronii au fost implicati în dezvoltarea si cresterea cancerului de prostata. dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate metabolica si un anumit tip de dieta. La barbat. ovar si sân. Incidenta crescuta a cancerelor testiculare la rasa neagra a fost asociata cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii.

concluzia ca aceeasi proportie de cancere ar putea fi prevenite. În alte cazuri. . . virusul Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal). implicarea anumitor carcinogeni determina determina mutatii caracteristice. Rezultate similare sunt obtinute prin suplimentarea dietei cu antioxidanti precum: tocoferol ( vitamina E). Având în vedere ca poluarea atmosferica nu poate fi evitata în totalitate (de altfel este responsabila numai de . aceste doua categorii de factori interactioneaza.rozatoare. virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin si unele cancere orale). . Concluzii . . Trebuie reaminintit ca o sursa exogena de oxidanti exogeni este reprezentata de de oxizii de nitrogen din fumul de tigara. bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) si unii paraziti ( Schistostoma hematobium-vezica urinara). De aici. Studiile epidemiologice au demonstrat ca factorii de mediu concretizati în asa-numitul „stil de viata” sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. Infectiile sunt componenete importante ale riscului de cancer ( 10-15%) si agentii etiologici majori pentru diferite organe precum virusurile ( hepatitice B si C ( carcinomul hepatocelular). absenta acestor „ markeri genetici” si dovezile epidemiologice conduc catre preponderenta proceselor endogene. Atât factorii exogeni cât si endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. atât de strâns încât contributia fiecaruia este dificil de individualizat. În cazul a numeroase cancere. rolul alimentatiei în riscul de cancer este substantial. În unele cazuri. Fumatul ramâne cauza numarul unu a cancerlor determinând circa 30% din toate neoplaziile umane. ascorbat ( vitamina C) si carotenoizi precum ß-caroten conducând la ipoteza sugerata de studiile epidemiologice umane confornm carora un anumit tip de dieta ar putea scadea riscul de cancere umane. Clonarchis sinensis ( choloangiocarcinomul).

Studiile epidemiologice au dovedit ca aparitia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenti carcinogeni care pot fi chimici. CURS II 4. ETIOLOGIA CANCERELOR .în cancer. de unul sau mai multe tipuri histologice. . în fiecare etapa au loc numeroase evenimente genetice.expunerea la carcinogeni este difuza afectând suprafete mari (epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneza în sedii multile având ca rezultat aparitia unor cancere multiple sau teoria „ carcinogenezei în câmp” ( descrisa initial în 1950 în cancerele sferei ORL).exista o larga variatie între indivizi în raspunsul la expunerea de carcinogeni.carcinogeneza este un proces multistadial în care. fata de animalele care nu sunt expuse la acesti carcinogeni. . fizici si virali. invazia locala si metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale. asociati în masura mai mare sau mai mica cu actiunea factorilor endogeni. se presupune ca s-ar putea descreste mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple actiuni de profilaxie individuale. .2% din totalul cancerelor) si ca alti factori necunoscuti (inclusiv cei genetici) determina circa 4% din cancere.CARCINOGENEZA Carcinogeneza este definita ca procesul stadial prin care o celula normala dobândeste proprietati care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolata. adesea o celula clonogenica (celula stem). Principiile carcinogenezei . Carcinogenul poate fi definit ca agentul a carui administrare determina la animalele de experienta o incidenta semnificativ crescuta statistic a neoplaziilor.

Radiatia este energie. Radiatiile ionizante si ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului înconjurator. Absortia radatiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor pusi în miscare de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme: efect fotoelectric. translocatii sau amplificarea secventelor de ADN ( mecanisme de activare a oncogenelor). la rândul sau la cresterea probabilitatii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsevvente.Rolul radiatiilor în producerea cancerlor este unul bine cunoscut. translocatia. Rupturile situate fata în fata sau cele separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile si DSB devin cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor. Leziunile ADN sunt rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB) când intereseaza o singura catena sau duble când sunt întrerupte ambele catene (DSB: double strand break).Carcinogeneza fizica Carcinogeneza fizica este implicata în etiologia a 5% din cancerele umane. leziunea critica conduce probabil la instabilitatea ADN iar aceasta. Aceasta are ca finalitate modificari în expresia oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumoral Cancerele induse de radiatii Experimentele pe animale ca si cele istorice umane au aratat ca expunerile la radiatii ionizante în doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Leziunile directe ale ADN induse de radiatiile ionizante sunt: deletia primara. inversia seventelor de ADN. dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile. inducerea instabilitatii genice. Aceste mutatii pot afecta fie gene de control a sintezei ADN sau de reparare a ADN. Electronii rezultati prin oricare din aceste mecanisme pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si una indirecta prin intermediul radicalilor OH rezultati prin hidroliza apei cu prodctia abereanta de ardicali de 02 care lezeaza ADN. Exista întotdeauna o perioada de latenta între . Sunt doua forme de energie: energia prin unde sau ca facicule de particule. rupturi cromozomiale cu defecte de reparare. Susceptibilitatea diferitelor tesuturi este variata. intensitatea este independenta de doza (efect stocastic). Pentru radiatiile ionizante. efect Compton si generarea de perechi.

UV solare reprezinta un factor de mediu potent care determina leziuni ale ADNului. La gruparile etnice cu pigmentare cutanata melanica crescuta. Radiatiile UV nu prezinta energie suficienta pentru a produce ionizarea tesuturilor. inducând cancere de piele. Pe plan mondial. durata si intensitatea expunerii si de anumiti factori genetici: grosimea tegumentelor. incidenta cancerului cutanat este redusa datorita efectului protector al melaninei fata de RUV. Tumorile solide prezinta perioade de latenta mai lungi (continua sa apara si dupa 40 de ani postiradiere) în timp ce leucemiile prezinta cele mai scurte intervale de latenta. Studiile epidemiologice evidentiaza o relatie puternica de cauzalitate între expunerea la RUV (în special RUV-B) si incidenta crescuta a epitelioamelor cutanate.iradiere si momentul aparitiei malignitatii. Numeroase tumori cutanate contin mutatii la nivelul genei p53 . Inductia tumorala creste odata o doza administrata în maniera doza-lungime de unda dependenta imilara cu situatia din arsurile solare si porin inducerea dimerilor de pirimidina în ADN. Radiatiile ultraviolete induc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie. expunri multiple.Carcinogeneza indusa de radiatiile UV necesita spre deosebire de cea indusa de radiatii ionizante. pigmentarea cutanata care filtreaza radiatiile). în special a carcinoamelor bazocelulare (incidenta de 5-6 ori mai crescuta comparativ cu tipurile scuamocelulare). în special în regiunile geografice cu cantitati crescute de RUV. tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente localizari. la care se asociaza importante mecanisme de supresie imuna. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimerizarea pirimidinelor care determina mutatii la nivelul genei supresoare p53 si un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor Langerhans din stratul dermic pofund care joaca rol d celule prezentatoare de antigen ( APC). Radiatiile ultraviolete (RUV) Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiatiilor ultraviolete (RUV). Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de unda a RUV ( risc maxim între 190-320nm). sub forma dimerizarii pirimidinellor de tipul CC-TT.

În compozitia azbestului sunt doua subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate. antofilit si atinolit. drepte cu aspect de bagheta) ce includ: crocidolit. Fiecare grup difera prin reactivitatea chimica.rolul asbestului Cea mai frecventa forma de cancer asociata cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Acest raspuns inflamator poate facilita cresterea.care are ca si consecinta deficitul de reparare a dimerilor-perechi de pirimidina. selectia clonala si expansiunea celulelor initiate. patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane. Nu este foarte clar prin ce mecanism ajung pe suprafata pleurei si initiaza carcinogeneza. lungi) si subgrupul amfiboli (fibre scurte. Virusuri ADN . Majoritatea acestor efecte sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaza radicalii oxigen reactivi. Expunerea la fibre minerale. Suportul acestor modificari este datorat ionilor de fier prezent în structura chimica a fibrelor de azbest. Virusurile oncogene se pot clasifica în doua mari categorii: virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) si virusuri ARN (numiti initial oncoarnvirusuri iar astazi retrovirusuri oncogene). Pe lânga efectul direct a radicalilor de oxigehn reactivi. Fibele de azbest sunt citotoxice si genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN. Azbestul este un grup complex de fibre minerale fiecare cu structura unica si compozitie chimica diferita. tremolit. inclusiv mutatii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaksDSB) Sunt dovezi ca fibele de azbest perturba mitoza si segregarea cromozomilor care determina aneuploidie. Carcinogeneza virala Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile înregistrate în tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% în tarile dezvoltate. Fibrele de azbest sunt ubicvitare în anumite arii geografice si devin problematice pentru sanatatea umana atunci când sunt inhalate. amosit. exista un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de azbest si inducerea unui raspuns inflamator ca rezultat a eliberarii de citokinel. Dintre familiile de virusuri ADN descrise.

Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numita gammaherpesviridae. Acestea vor determina transcriptia unor proteine ce interfera cu functiile normale ale celulei (antigenul T al virusului SV40. desi rolul EBV ramâne sa fie precizat. Dovezile epidemiologice sustin cu tarie o legatura între infectia cu HBV si carcinomul hepatocelular. Virusul Epstein-Barr . inducând proliferarea limfocitelor B si o stare de imunodeficienta ce este în relatie cu transformarea maligna si progresia tumorala. În perioada infectiei latente EBV exprima gene: sase proteine localizate în nucleu ( EBNA) care contribuie la dereglarea cresterii celulare si oncogeneza. Burkitt în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. În unele tari endemice. În tarile în curs de dezvoltare. B. cu un ADN viral dublu catenar. pretudindeni în lume. ratele de incidenta se apropie de 100%. Infectia latenta a EBV determina imortalizarea limfocitelor B care pierd capacitatea diferentiere terminala. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane. Exista si o alterare cromozomica constanta care implica genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secventelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8.Virusurile ADN determina de regula infectii cu caracter litic. Infectia cu EBV nu determina direct cancerul. descris initial de D. Rezultatul integrarii genomului viral în cel al gazdei este declansarea proliferarii celulare. respectiv. infectia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri). peste 90% din populatie poate fi infectata cu EBV înaintea vârstei adulte. oncogenele implicate sunt specifice virusurilor. Exista unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian. . fara existenta unor corespondente celulare. mai ales în Asia si Africa. În întreaga lume. cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) continând mai mult de 100 de gene. Dovezi similare sugereaza o asociere între infectia EBV si inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boala Hodgkin la indivizii imunodeprimati. A. Virusul hepatitic B (VHB) Virusul hepatitei B ( HBV) si virusul hepatitei C infecteaza peste 300 de milioane de persoane si 170 de milioane.

58) si patru tipuri mai putin constante ( HPV-39. În cursul procesului inflamatiei coexistente si regenerarea hepatocitelor genereaza prezentei inflamatei favorizând acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor. Efectul direct relevant este în relatie cu expresia genei HBV numita gena X. implicate în replicarea ADN-ului viral. Regiunea „early”. reglarea transcriptiei si transformarea celulara.Gena X poate activa transcriptional un spectru larg de gene incluzând factorul de crestere epidermal si protooncogenele celulare cmyc.45.42 si 45 sunt asociate cu neeoplaziaintraepiteliala (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv. de asemenea se leaga de componentele complexului de reparare ADN.51.56. Tipurile implicate cel mai frecvent în cancerele de col ( HPV-16. Proteina X HBVse leaga de gena supresoare p53 si inhibând transcriptia p53 si apoptoza.35.31. Mecanismul indirect este în relatie cu imunopatogeneza infectei cronice HBV.18.52. .6. C. E1-E7 codifica proteina virala. Papiloma virusurile umane Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile HPV 16.9. Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de „ risc crescut”( alfa-5. Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformanta a doua gene: E6 si E7.7.59) sunt clasificate a apartine grupei 1 de carcinogeneza. riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16. Astfel: . c-fos si c-jun. .31.11) mucosotropic genus alfa. O regiune tardiva „ late”. L1 si L2 care codifica proteinele capsidei virale.Dovezile privind rolul etiologic a HBV în inducerea hepatocarcinomului sunt: Mecanismul direct de carcinogeneza este în relatie cu integrarea genomulu HBV în ADN celular si potentialul functiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. 18.33.33. Aceasta gena codifica o proteina mica cu rol reglator implicata în transduceea semnalului si activarea transcriptiei. Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 si E7.

cu replicare competenta. Genele E6 si E7 joaca un rol în imortalizarea keratinocitelor: . Semiviata biologica a proteinei p53 este redusa de la câteva ore la 20 de minute in vitro celulele imortalizate de E6. b) indirect. Actiunea directa a retrovirusurilor se bazeaza pe mecanismul de transfer (transductie) a oncogenelor virale ce determina dobândirea fenotipului malign de catre celula infectata. Virusuri ARN (retrovirusuri umane) Aceste virusuri alcatuiesc un grup vast care are drept caracteristica activarea reverstranscriptazei. oncogena înlocuieste una sau mai multe gene virale esentiale.Proteina E7 actioneaza prin intermmediul genei supresoare Rb. care poseda oncogene (v-onc) si care produc rapid cancerizarea.. În starea normala. E5 este incorporata în genomul celular si este postulat a scadea necesarul de factori de crestere a keratinocitelor infectate.proteina E6 se combina cu protein-ligaz celulara. . Proteina E7 se leaga de forma hipofosforilata ( activa) si o inactiveaza. forma hipofosforilata a Rb. HIV. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 si 2). în cazul virusurilor acut transformante. ubicviina E6AP si complexul rezultat E6/E6AP care actioneaza ca o ubicvitin-ligaza specifica pentru care mediaza degradarea genei supresoare p53. permitând intrarea celulei în faza S si oncogeneza. astfel ca aceste virusuri au o replicare deficitara. HTLV) cu perioada de latenta mare. E5 pare sa actioneze în cooperare cu factorul derivat din plachete ( PDGF) ß. care este forma activa previne intrarea celulei în faza S a ciclului celular. care sa suplineasca functia lipsa. la virusurile lent transformante. . enzima implicata în transcrierea copiei lantului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integreaza apoi în genomul celulei infectate. Pentru replicare ele necesita infectare simultana cu un virus helper. Mecanismele posibile de oncogeneza sunt: a) direct. Gena HPV. Lentivirusurile si Spumavirusurile. clasa I (sarcom Rous). (clasa a II-a. când virusul se insera . de ani. Mecanismele cancerogenezei virale au fost elucidate initial dupa studiul retrovirusurilor. De regula.

Activarea virala aprotooncogenei .3.Figura 4.

cedeaza factori ce stimuleaza LTR (Long Terminal Repeats) viral. celulele T poarta markerul CD4. inclusiv carcinogenii chimici) sunt putin solubile în apa si nu pot fi eliminate direct de catre rinichi. Mutageneza insertionala actioneaza prin promovarea si facilitarea insertiei.aproape de o oncogena celulara pe care o activeaza. determina supresia genei IL-2 si a receptorilor pentru IL-2. Cea mai mare parte a xenobioticelor (substante chimice nealimentare provenite din mediul exterior. Etapa de activare . ducând la o stimulare autocrina. În cursul acestor reactii iau nastere produsi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legaturi covalente cu ADN-ul celular. Excretia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care comporta în general doua etape de metabolizare: I. Mecanismele de actiune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperiti pâna în prezent se prezinta ca o varietate de structuri chimice fara similitudini aparente. ARN-ul si proteinele celulare. concomitent interfereaza transcriptia unor factori celulari Tax. fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. Mecanismul activarii indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza insertionala (promotor/enhancer insertion). c) transactivarea retrovirusurilor. necontrolata a celulei. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime . Aceste virusuri nu transforma celulele din culturi de tesuturi. expresia directa a genei de 15-100 ori mai mare decât nivelul normal. Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi sa sufere metabolizarea de catre organism pentru ca ulterior acesti metaboliti chimici activi sa reactioneze cu ADN-ul. Activarea transcriptiei virale este realizata de proteina Tax care. care promoveaza transcrierea genei C-onc si deci.au loc o serie de reactii chimice numite reactii de faza unu care constau în oxidarea substantelor chimice. mecanism valabil pentru HTLV l (infectie frecventa în sudul Japoniei). Carcinogeneza chimica Carcinogenii chimici sunt cunoscuti ca afecteaza ADN-ul celular si induc mutageneza în anumite conditii.

Aceste enzime sunt grupate în 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secventei de aminoacizi omologi umanizati. activarea metabolica este esentiala pentru epurarea . Un aspect asemanator a fost descris si în cancerele de sân si colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapida a arilaminei. Indivizii cu o metabolizare lenta a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P450) prezinta o probabilitate de 6 ori mai redusa fata de cei cu metabolizare rapida. din fumul de tigara). CYP2 si CYP3 sunt implicate în vasta majoitate a recatilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care isoformele CYP3A4 si CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5% din metabolismul uman al substantelor. enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se comporta ca „o sabie cu doua taisuri”. în forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. În tendinta de a crea compusi hidrofili. Astfel. Distributia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflecta atât nivelul acestor enzime în tesuturi cât si nivelul expunerii la carcinogenii chimici. în timp ce pe de o parte.în care are loc transformarea substantelor oxidate anterior în derivati glucuronid si sulfat sau conjugarea cu acid mercaptopuric. La om exista o puternica variabilitate individuala a activitatii acestor enzime. Etapa de metabolizare (de conjugare) .de monooxigenaza care cuprinde 200 de gene a caror activitate principala este participarea la activarea substantelor procarcinogeene ( ex. Formele isoforme ale P-450 prezinta profile caracteristice de inductie dar si de inhibitie. Exemplu este relatia dintre degradarea debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat în anii 1960 în SUA) si riscul pentru cancerul pulmonar. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice. Aceste enzime sunt implicate si în sinteza endogena si desi sunt implicate în mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reactii de detoxifiere. compusii rezultati fiind apoi rapid eliminati. II. familiile CYP1. lipofile care s-ar acumula în organism. totusi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens electronofile. ceea ce indica un polimorfism genetic al metabolismului care se manifesta prin faptul ca numai o anumita proportie a indivizilor expusi la agresiunea xenobiotica vor dezvolta o neoplazie. Rolul normal al enzimelor ce actioneaza în carcinogeneza chimica este de a converti componentele straine. Susceptibilitatea individuala pentru diverse cancere a putut fi corelata cu unele particularitati metabolice.

conduc la declansarea apoptozei. În majoritatea cazurilor adducts sunt reprati sunt reparati dar uneori când mutatiile ADN sunt severe. astfel polimorfismul la nivelul OGG1 va determina reducerea activitatii enzimatice a OGG1 care estre asociata cu cresterea riscului de cancer pulmonar. Acesta se coreleaza în special cu neoplasmul bronho-pulmonar. 8oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) si. vezicii urinare. fie se leaga de ADN conducând la formarea de adduct cu ADN. pe de alta parte metabolitii generati sunt înalt reactivi si determina leziuni celulare. faringelui. Fumatul de tigarete reprezinta un model de carcinogeneza clinica Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului si în principal fumatului de tigarete. esofagului.componentele toxice. P450 codificat de familia genelor CYP. Carcinogenii sunt activati de enzimele P-450 si sunt fie sintetizati. si glutation –S transferaze (GST). GST detoxifica carcinogenii intermediari care protejeaza împotriva formarii de adducts. ambele conducând la mutatii genetice prin formarea de legaturi (adducts). Desi este acceptat ca fumul de tigara determina cancerul pulmonar nu toti fumatoii dezvolta cancer pulmonar. Expunerea cronica la componentele fumului de tigara induce mutatiile critice la nivelul p53 sau RAS. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice si nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1 butanona. unii cercetatori au . Spre deosebire de acestia. dar si cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitatii bucale.cu ADN. Ca rezultat. care conduc la initiere sau progresie a bolii neoplazice. Mai mult de 3000 de substante chimice au fost identificate în fumul de tigarete dintre care cel putin 60 sunt cunoscute ca si carcinogene pe animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociati cu dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Sunt doua grupe de enzime sunt implicate în formarea de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor ( ciclooxigenaze). Studiile epidemiologice au demonstrat ca fumatorii prezinta un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fata de nefumatori. Fumul de tigara induce leziuni oxidative ale ADN. dar numai circa 11% din marii fumatori vor dezvolta cancer bronho-pulmonar în decursul vietii. laringelui.

Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împartite în: initierea tumorala. si riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente. situs implicat în împerecherea bazelor.proces multistadial Carcinogeneza umana este un proces multistadial atît la nivel fenotipic cât si genetic care reflecta alterarile genetice conducând la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. care determina distorsiuni în orientarea spatiala a catenelor ADN. care sunt electrofile „per se” si capabile sa reactioneze covalent cu ADNul fara a necesita metabolizare celulara. Un alt situs de legare preferential este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei.sugerat ca factorii genetici predispun la cancer pulmonr. promotia tumorala. Principalul sediu de legare este la nivelul pozitiei O6 al guaninei. Relatia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor fumului de tigara si caile de reparare. incluzând P450 si familia genelor GST si OGG1. Desi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelasi agent poate produce mai multe tipuri de legaturi. Carcinogeneza chimica . ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicarii ADN. Activitatea redusa a OGG1 se coreleaza cu riscul crescut de cancer pulmonar sugerându-se ca acele persoane cu activitate redusa a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat. tipul leziunilor ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicati. Exceptia de la activarea metabolica expusa anterior o prezinta unele substante numite agenti alkilanti (care elibereaza radicalul alkil în mediul solubil) precum azot mustarul (mecloretamina) sau nitrozureea. o anumita gena poate prezenta mutatii diferite în functie de cancerigenii implicati în producerea unor tumori specifice. Natura mutatiilor reflecta specificitatea chimica a cancerigenilor si. în acelasi timp. . conversia maligna si progresia tumorala.

Figura 4.ulei de croton În urma acestor experimente pe pielea de soarece. Data fiind abundenta agentilor initiatori din mediul extern (alimentari. s-a ajuns la concluzia ca intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului si aparitia tumorii poate fi împartit în cel putin trei etape distincte: .1. ficatul de sobolan si utilizând si alte modele. care rezulta din administrarea directa a carcinogenului chimic. rezultând o celula cu potential evolutiv spre o clona maligna. Demonstrarea experimentala a stadiilor de initiere si promotie în carcinogeneza cutanata la soarece (Pitot): initiator .hidrocarburi policiclice promotor . particularitati metabolice) aparitia uneia sau mai multor celule initiate devine o posibilitate evidenta în toate tesuturile . fizici) sau intern (hormoni. Initierea este primul stadiu. Initierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificari „discrete“ dar permanente ale ADN–ului celular sau alterarea ireversibila a structurii genetice a unei celule. chimici.

. Cresc numarul tumorilor formate . repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o baza alterata în genom iar proliferarea celulara este necesara pentu „fixarea” leziunii. Prin metabolizare. promotia poate fi privita ca o expansiune clonala a celulei initiate.cu rata crescuta de proliferare. Alterarea ADN-ului poate ramâne în stare dormanta toata viata. Promorii celulari prezinta urmatoarele trasaturi . . Cu alte cuvinte. carcinogenii chimici pot fi activati sau inactivati. daca nu va fi promovata de evenimentele ulterioare (fig.1). metabolizarea carcinogenului. promotia este procesul în care este stimulata formarea tumorii în tesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent „initiator“. autonomie în ceea ce priveste cresterea. Promotia este procesul prin care celula initiata dobândeste capacitatea de diviziune selectiva si de expansiune clonala prin dereglarea cresterii si diferentierii. Promotia este al doilea pas al carcinogenezei. promovând genele alterate. repararea ADN-ului si . fiind necesara cel putin o mitoza pentru „fixarea” unei leziuni. . Determina geneza tumori în asociatie cu un initiator a carui actiune nu este suficienta singura sa induca carcinogeneza. deoarece multe vor muri prin apoptoza. . Initierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele initiate vor evolua spre formarea unei neoplazii. Îsi mediaza efectele biologice fara activare metabolica . O celula initiata NU este o celula tumorala deoarece nu a dobândit. 4. Nu sunt mutageni si nu sunt per se carcinogeni . înca. Determina reducerea perioadei de latenta pentru formarea tumorala dupa expunererea la un initiator tumoral. proliferarea celulara. Cel putin trei functii celulare sunt importante în initiere: . În general. celula dobândind un avantaj selectiv de crestere.

Progresia tumorala cuprinde expansiunea fenotipului malign si tendinta celulelor tumorale de a achizitiona caracteristici mai agresive. metastazarea). . în decursul careia celulele initiate si promovate achizitioneaza propritatile malignitatii ( invazivitatea locala.În teoria carcinogenezei generale este implicata o a treia faza numita generic progresie. angiogeneza.

non-aditiva Initial reversibila si influentata de factorimediu. Rb sau în genele de reparare a ADN-ului pot creste rata mutatiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator). apoi ireversib Originea într-o celula stem Modificari morfologdistincte Diviziunea celulara necesara pentru „fixarea” leziunilor Dependenta de administrarea substantei promotor Posibilitatea aparitiei spontane Dependenta de factori . Alte modificari genetice (în afara celor ce determina cresterea necontrolata) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv si metastazant. Alte modificari genetice determina cresterea necontrolata prin activarea semnalelor stimulatorii de crestere si a cailor de transductie. Unele oncogene determina cresterea necontrolata prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Astfel. copiere. deci pot accelera acumularea de mutatii esentiale. „cu memorie” Reversibila. Instabilitatea genica predispune la diseminarea maligna. Invazia cancerului si angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea poate avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât si la nivel microsomal (secventa ADN.Progresia cancerului este derivata din acumularea unor modificari genetice si epigenetice. Substantele chimice care lezeaza ADN-ul si actioneaza ca initiatori pot accelera progresia tumorala prin cresterea posibilitatii de aparitie a mutatiilor în genele „cheie INITIEREA PROMOTIA PROGRESI Ireversibila. Procesele de invazie si metastazare includ cascade multifazice ce implica cai de reglare pozitive si negative. fidelitatea repararii). unele modificari oncogenice contribuie la instalarea cresterii necontrolate si pierderea senescentei. Mostenirea sau dobândirea de mutatii ale genelor p53. Cresterea necontrolata poate fi determinata prin dereglarea nivelelor factorilor de transcriptie ADN.

dar efectul .exogeni sau endogeni promotori Fara raspuns sau prag maxim Prag masurabil.

oncogene care codifica receptorii factorilor de crestere (ex. oncogene care codifica factorii de crestere celulari (ex. Activarea acestor gene este rezultatul unor mutatii cu câstig de functie. sunt cunoscute peste 100 de oncogene din care 70% apartin familei Ras.oncogene celulare (c-onc). În functie de nivelul celular la care actioneaza proteinele codificate de acestea. RET) . Acestea promoveaza cresterea autonoma a celulelor canceroase iar corespondentul lor celular normal se numesc protooncogene. Substantele care actioneaza atât ca initiatori cât si ca promotori sunt numiti carcinogeni completi. EGFR.4. iar variantele lor activate . Aceste gene stimuleaza continuu. Genele celulare normale sunt denumite protooncogene. PDGFRB) .depinde de doza agentilor initiatori si promotori Manifestarea leziunilor depinde de conditiile ulterioare de promotie Neoplasmul promovat este identificabil Tumori benigne sau maligne Tabelul 1. oncogene care codifica proteine nucleare în special factorii de transcriptie (ex. Oncogenele sunt gene care joaca un rol esential în controlarea proliferarii celulare si codificarea factorilor de crestere si factorii transcriptionali. oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii: . Protooncogenele – gene ale caror functii devin amplificate în carcinogeneza. MYC). RAS. Oncogenele au efect dominant la nivel celular ca atare o singura alela mutanta (activata) este suficienta pentru modificarea fenotipului celular. Genele implicate în dezvoltarea cancerelor se împart în urmatoarele categorii categorii (2) I. Oncogenele se formeaza când protooncogenele sunt modificate (mutate). . Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei Carcinogenii chimici sunt identificati prin capacitatea lor de a determina tumori maligne dupa administrare. . exagerat cresterea conducând la cresterea necontrolata si la transformarea maligna. ABL). oncogene care codifica componentele cailor de semnalizare intracelulara (ex. În prezent.

MDM2). oncogene care codifica proteine implicate în controlul ciclului celular (ex. ..

. genele familiei ras. recombinari somatice – prima dovada a existentei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice. plamân si pancreas) .gene ale caror functii sunt pierdute în cursul carcinogenezei Genele supresoare de tumori (GST) determina inhibarea proliferarii celulare.Fiind gene dominante.4). deletii . II. Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a cresterii tumorale în cancerele ereditare: . pentru convertirea fenotipului fiind necesara pierderea sau mutatia ambelor alele (inactivare alelica). . majoritatea mutatiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice. mutatiile genei ras sunt implicate în 30% din cancere inclusiv melanoame. mutatiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionara. Aceasta înseamna ca doua evenimente sau mutatii trebuie sa se produca în prima si apoi în a doua alela. Genele supresoare de tumori . Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierduta. Mutatiile cu pierderea functiei acestor gene conduc la proliferarea si cresterea celulara necontrolata si la apoptoza ineficienta. activarea oncogenelor prin translocatii cromozomiale. în special în limfoame si leucemii) . rezultând absenta unei proteine normale (recesive). produsele genei ras ramân activate în absenta unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de crestere. GST sunt gene care blocheaza dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea cresterii si proliferarii celulare. activare oncogenelor prin amplificare genica. amplificarea genica fiind fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor oncogene normale structural (ex. protooncogena ras codifica o proteina membranara G responsabila pentru transductia semnalului celular. Genele supresoare a cresterii tumorale se manifesta ca gene recesive la nivel celular. Activarea oncogenelor prin insertie virala (mutatie insertionala) precum în cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3. GST sunt deci gene normale a caror functie este inactivata prin mutatii care trebuie sa se produca în ambele alele. oncogenele myc si erb). Activarea oncogenelor în celulele somatice se pot realiza prin mai multe mecanisme: . activarea oncogenelor prin mutatii punctiforme (ex. cel mai adesea translocatiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocatii cu potential activator al unor oncogene. Ambele copii alele trebuie sa fie inactivate înainte ca functia genei supresoare de tumori sa fie pierduta.

.

TM. Mutatiile germinale ale tuturor acestor gene determina producerea unor boli genetice cu risc crescut de dezvoltare a a canceruui care prezinta o transmitere dominanta ( a se vedea sindromul Li-Fraumeni) Genele caretaker sunt gene care codifica proteine implicate în mentinerea stabilitatii genomului. Genele gate-keeper sunt gene care codifica proteine implicate direct în controlul cresterii celulare de exemplu. sunt necesare mutatii în ambele alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeste instabilitate genomica .adica capacitatea de achizitii sau reparare a mutatiilor în absenta unor factori cauzatori. inclusiv a protooncogenelor si a genelor supresoare tumorale si determina fenomenul de instabilitate genomica. Alterarile acestor gene au drept consecinta cresterea frecventei mutatiilor la scara întregului genom. NF1). Unele defecte în mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutatii în genom si astfel. genele mutator pot fi considerate gene supresoare. PTCH). TP 53. VHL. genele supresoare tumoral si genele care regleaza apoptoza. Genele de reparare a leziunilor ADN O atentie particulara este acordata genelor implicate în repararea leziunilor ADN. la transformarea neoplazica. WT1. VHL.. ale caror functii sunt inactivate în carcinogeneza conduc la instabilitate genomica Genele de reparare ale ADN afecteaza proliferarea sau supravietuirea indirect prin influentarea capacitatii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul altor gene incluzând protooncogenele. NF1 sau PTEN. Aceasta predispozitie la mutatii se numeste fenotip mutator iar genele implicate în mecanismele de reparare se numesc si gene mutator. Genele de reparare ale ADN. LOH). Pierderea heterozigozitatii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin mostenirea unei gene supresoare a cresterii tumorale mutante. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate predispune la mutatii . pierderea unei copii functionale a unei gene supresoare a cresterii tumorale a fost denumit pierderea heterozigozitatii (loss of heterozygosity. inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Functia acestor gene este critica pentru supresia tumorala. Genele supresoare a cresterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein si Kinzler (1996) în doua categorii majore: gene gate-keeper („portar”) si gene caretaker („îngrijitor”). proteine citoplasmatice (ex. APC. Genele supresoare a cresterii tumorale codifica proteine cu functii extrem de diverse: receptorii membranari ( ex. pierderea unui cromozom asociata cu duplicarea cromozomului restant. În acest sens. BRCA1 etc). Rb1. Cu unele exceptii. . Exemple de gene gate-keeper sunt: APC. proteine nucleare ( p53.

.

Celulele stem sunt nediferentiate si prezinta capacitatea de autoreînoire producând la progenitori diferentiati. amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN). Studiul recent a celulelor stem (matca. progresia rezulta din acumularea leziunilor genetice care în unele circumstante sunt favorizate de defectele în mecanismele de reparare ale ADN. rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune). dar si modificari epigenetice ( modificari în statusul de metilare a ADN. Procesul este numit oncogeneza. Cancerul. deletii ( pierederea une sectiuni a ADN).În celulele canceroase mutatiile au fost identificate în genele care regleaza ciclul celular (protooncogene si genele supresoare de tumori) sau de reparare a leziunilor ADN ( genele de reparare). imuni) concretizati în produsii metabolismului celular. capacitatea de metastazare la distanta. Un neoplasm malign prezinta mai multe atribute fenotipice precum: cresterea excesiva. Tumora poate lua nastere prin expansiunea clonala a unei singure celule precursoare care prezinta leziuni genetice incurabile ( tumorile sunt monoclonale. II. Leziunile genetice ( mutatii) pot fi dobândite dupa expunerea actiunii factorilor de mediu precum: substante chimice. Celulele stem normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeeza pentru unele cancere atîta timp cât atît celula canceroasa cât si cea stem . hormonali. boala cu mecanisme genetice si epigenetice Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice. Mutatiile functionale ale genelor de reparare ale ADN accelereaza acumularea mutatiile genelor supresoare si protooncogenelor. Câteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale cancerului descifrate pâna în prezent merita retinute: I. invazia locala. ci unele pot fi spontane si stocastice. susa) au condus la contributii importante la întelegerea carcinogennezei. Termenul „ mediu” utilizat în context semnifica orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni ( genetici. sau sunt mostenite pe linie germinala. în procesul numit progresia tumorala. radiatii sau virusuri. Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea în secvent codului ADN). Leziunile genetice neletale reprezinta nucleul carcinogenezei. Nu toate mutatiil sunt datorate mediului. Aceste caracteristici sunt dobîndite în maniera treptata. La nivel molecular.

. modificarile genetice somatice si mecanisme epigeneice. conversia maligna si progresia tumorala. Repararea ADN si raspunsul celular la modificarea ADN datorata surselor exogene sau endogene determina rata crescuta de mutatii. cancerul este mai susceptibil sa se dezvolte în celulele cu potential replicativ (capacitate de diviziune) mai crescuta. . Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împartite în: initierea tumorala. deletii ( pierederea une sectiuni a ADN). amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN). având o sansa mai crescuta de acumulare a muatiilor. Concluzii . . dar si modificari epigenetice ( modificari în statusul de metilare a ADN. Initierea si progresia spre malignitate este bazata pe acumularea defectelor sau mutatiilor în anumite gene ce codifica factorii de crestere tumorali. rearanjari cromozomiale si alterare a numarului de cromozomi. conducând frecvent la producerea cancerului. Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum. . Celulele stem ar putea dirja procesul carcinogenezei. . . Concepele descrise pîna acum sugeraza ca neoplsmul (cancerul) este o boala genetica la nivel celular. . Mutatiile mostenite ale ADN determina frecfvent susceptibilitatea la cancer. Cancerul este o boala a alterarii expresiei genice cu o arie complexa de evenimente epignetice. De altefel. celulele stem normale continua sa prolifereze perioade lungi de timp. Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. promotia tumorala. Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea în secventa codului ADN).utilizeaza acelasi progam molecular de autoreînoire. rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune). Carcinogeneza umana este un proces multistadial atît la nivel fenotipic cât si genetic care reflecta alterarile genetice conducând la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. mutatii genice. . Procesul este numit oncogeneza. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice.

Metastazarea si invazia locala reprezinta trasaturile biologice esentiale ale fenotipului malign. din acest motiv. comuna majoritatii cancerelor umane. INVAZIA SI METASTAZAREA Metastazarea este procesul de raspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara în alte compartimente (organe. ceea ce le face mobile. terapii moleculare. Celulele . hormonoterapia). terapia de succes a unui cancer trebuie sa includa si tratamente sistemice ( chimioterapia. deoarece transforma un cancer de organ într-o boala a întregului organism (sistemica). tesuturile normale necesita ca celulele componente sa adere la membranele bazale si/sau la tesuturile vecine. Aproximativ 30% din pacientii cu cancer prezinta metastaze la momentul diagnosticului. umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau tesut cu care acesta nu este în contact anatomic. conform datelor actuale rezulta ca aproximativ 60% din bolnavi prezinta micrometastaze în momentul diagnosticului. responsabila pentru decesul a 90% din pacientii cu cancer. Dintre pacientii oncologici fara metastaze aparente clinic. Metastazare reprezinta procesul fundamental care diferentiaza tumorile benigne de cele maligne si principala problema terapeutica. Metastazarea devine o boala distincta. Etapele metastazarii Metastazarea implica patru etape implicate în „cascada metastatica” derivate din observatiile clinice. numai 50% pot fi vindecati prin tratamente loco-regionale (chirurgie si radioterapie) iar. tesuturi. responsabila pentru majoritatea esecurilor terapeutice si a deceselor prin cancer. o proprietate fundamentala a celulelor metastatice. anatomice si patologice: 1. sa comunice unele cu altele pe calea unor semnale care asigura mentinerea homeostaziei.CURS III 5. Invazia si motilitatea. Celulele tumorale prezinta diminuarea adeziunii celulare.

Cresterea în organe la distanta. Circulatia celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali care presupune ineractiunea cu elementele sancvine. mai ales prin expresia unor proprirati invazive pe cae celulele le dobândesc. . 3.Capacitatea de a creste în organele la distanta prezinta cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei metastatice. Blocarea (arestul) si extravazarea. 2. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi semnale determina ca evolutia sa fie spre recive la distanta sau celule maligne sa treaca înstadiul de dormanta. Aceasta presupune prin mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar. Detasarea celulelor din tumora primara.tumorale utilizeaza capacitatile migratorii si invazive pentru a acceda stroma extracelulara si a intra în vasele de sânge si limfatice. Atasarea (ancorarea). . Odata ce celulele tumorale penetreaa în vasele de sânge si limfatice ( inravazare) acestea trebuie sa faca fata barierelor fizice si imune. 3. Invazia matricei extracelulare. etapele „cascadei metastatice” sunt: 1. Didactic. . 4. Angiogeneza. Intravazarea si supravietuirea în circulatie. Dupa blocarea în sistemul capilar al diferitelor organe la distanta.aligne trebuie sa extravazeze sau sa parasasca circulatia. . 2. Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ determina cresterea celulelor maligne în sediile metastatice. Clinic. Proliferarea tumorala necontrolata. Distrugerea proteolitica a MB. celulele m. Migrarea celulelor maligne prin bresa membranei bazale în stroma. 4. numerosi pacienti tratati prin excizia tumorii primare dar cu boala micrometastatica la momentul diagnosticului vor prezenta o perioada de latenta lunga înainte ca metastazele la distanta sa se dezvolte.

Patrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice (metastazare limfatica si hematogena).5. 6. Circulatia celulelor tumorale si oprirea lor în organe aflate la distanta. Metastazarea limfatica. . .intravazarea.

Un numar mare de modificari ale expresieigenice în celulele tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible factor –HIF-1).. Supravietuirea si transportul celulelor în circulatie. Cresterea si dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare. metabolism anaerobiotic. invazie si metastazare. Organismul mamiferelor este alcatuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea extracelulara. fiind alcatuita din: . supravietuire celulara. 11. rar de tip V). Matricea extracelulara este formata din membrana bazala (MB) si stroma interstitiala. Portiunea colagenica (formata din colagen de tip IV. Generalizarea metastazelor Hipoxia tumorala este unul factorii declansatori potenti ce apartin micromediului tumoral asociat cu declansarea metatazarii si supravietuirea scazuta. în MB. Interactiunea cu mecanismele imune ale gazdei si rezistenta la tratament. gena LOX (gena lisinoxidaza indusa de hipoxie) si gena c-met. MB este o bariera biologica foarte eficace. Extravazarea (scaparea celulelor tumorale din circulatie). creste instbiltatea genomica. un factor de transcriptie care este activat de situatiile de privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazarii CXCR4 ( promoveaza metastazarea organ-specifica). Hipoxia selecteaza celulele cu potential apoptotic scazut. Portiunea necolagenica formata din fibronectina. Invazia matricei extracelulare este reprezentata de patrunderea celulelor maligne prin membrana bazala si invazia structurilor adiacente. tipul de glicozaminoglicani cel mai întâlnit este . laminina si proteoglicani (lanturi de glicozaminoglicani legati la un nucleu protidic. 7. . 9. Hipoxia creste expresia genelor implicate în transportul glucozei. angiogeneza. 10. Metastazarea hematogena. permitând mutatii adaptaive rapide. Invazia Primul pas în procesul metastazarii este invazia. 8.

heparanul. .

receptorii pentru laminina pe celulele intens invazive sunt amplificati si distribuiti pe întreaga suprafata celulara. În contrast cu celulele normale. Primul pas în procesul metzastazarii este invazia. Dintre moleculele de adeziune exprimate la suprafata unei celule normale. Adeziunea Celulele maligne trebuie sa interactioneze cu componentele matricii extracelulare (colagen. A. Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafata celulei precum fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina. Atasarea celulei maligne la structurile MB se face în mod normal prin intermediul unor structuri numite „molecule de adeziune” (adhesion molecules). Migrarea celulelor maligne în stroma. Conform ipotezei celor trei etape. care se regasesc si pe suprafata celulelor maligne. Integrinele sunt a doua clasa de receptori de adeziune la matricea extracelulara. Achizitionarea fenotipului invaziv reclama modificari în controlul genelor care controleza adeziunea intercelulara ca si degradarea matricii extracelulare ( MEC). Modificari de adeziune celulara. .Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolva în mai multe etape. cele mai cunoscute sunt: .detasarea („ loosing up”) celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si atasarea (ancorarea) de componentele matrici extracelulare. Celulele tumoraleca si celulele normale exprima de asemenea integrine care sevesc ca receptori pentru numeraose componente ale MEC incluzând fibronectina. . Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitica a MB. ducând la modificarea formei celulei. B. Numeroase celule maligne contin receptori de înalta afinitate pentru laminina. celulele canceroase din tumorile de colon si sân contin un numar mare de receptori pentru laminina (neocupati) pe întreaga suprafata celulara. C. Receptorii pentru laminina sunt proteine cu rol în adeziunea celulara. secventa evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale în matricea extracelulara este urmatoarea: A. Celulele sufera modificari în adeziunile intercelulare si celula-matrice astfel încât pot sa se desprinda de tumora. Astfel. glicoproteine si proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice.

.

Activitatea proteazica a MEC este foate bine reglata de proteinele care îsi inhiba functia C. Liza MB are loc întro portiune localizata foarte aproape de zona de adeziune celulara. Proteinazele serice si metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt doua familii importante. Aspartaze si treoninaze.laminina. Enzimele proteazice sunt directionate spre cele doua componente ale MB: portiunea colagenica si portiunea necolagenica. colagen si vitronectina. . Componentele necolagenice precum glicoproteine si proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permitând controlul orientarii si semnalizarii din interiorul spre exteriorul celulei. sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea extracelulara (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Moleculele de adeziune (CAM) si caderinele sunt doua familii de proteine care mediaza recunoasterea homeotipica. Sistemele enzimatice implicate în proteoliza se pot împarti în: . Invazia celulelor tumorale în tesuturile vecine reclama activitatea unor proteaze specifice care degradeaza MEC si stroma. Proteaze serice (serin-proteaze). . Locomotia celulelor maligne în stroma Mobilitatea celulelor maligne prin bresa membranei bazale în stroma este un proces de mare importanta. Distrugerea proteolitica a membranei bazale Membrana bazala (MB) este o bariera fizica între celulele epiteliale si stroma. Cistein-proteaze si endoglicozidaze. nu numai în invazia locala dar . . Celulele epiteliale si stromale produc o mixtura din aceste componente care formeaza o retea densa functionala în jurul celulelor epiteliale. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine si produc integrine cae nu sunt prezente si în tesuturile normale. Metaloproteaze. unde cantitatea de enzime proteolitice o depaseste pe aceea a inhibitorilor proteazici (TIMP)prezenti în matrice si ser. pare sa existe o corelatie între expresia anumitr integrine ( ex integrine a4ß1 pe celulele de melanom) si capacitatea acestora e metastazare. (celule de acelasi tip) si heterotipica (diferite tipri de celule). B. Precum în cazul receptorilor de laminina. Dupa atasarea celulelor tumorale la MB.

Locomotia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiti ca origine care joaca rol de chemoatractanti. . Inductia pseudopodului este directionata si reglata de suprafata celulei ligand si implica o mobilizare coordonata a elementelor citoscheletului ce interactioneaza cu suprafata interna a MB. autotaxina etc. Chemotaxia semnifica mobilizarea directionata prin factori solubili. Sinteza de AMF este controlata de produsul oncogenei H–ras. Motilitatea celulelor tumorale poate fi directionata si de factori imobili (haptotaxie) precum laminina si fibronectina. IFNa si ß. TGFß. la nivelul zonei proteolizate a matricei extracelulare. . fragmente de complement. . spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau chemochinezie ce semnifica o motilitate întâmplatoare. În celulele epiteliale de colon s-a demonstrat ca pierderea organizarii fibrelor de actina marcheaza tranzitia de la formele non-invazive spre formele invazive. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actina (cu proprietati contractile) si vinculina (care leaga filamentele de actina în punctele de contact). Aceste doua activitati sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intra în alcatuirea citoscheletului. Aceste proprietati sunt mediate printr-o varietate de factori derivati din tumora si din tesuturile gazdei precum: . fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina. maligne. laminina si colagenul. factori de crestere tumorala: FGF. Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. În etapa invaziei locale locomotia se produce prin MB spre stroma. Pseudopodul serveste ca organit de directionare a miscarii celulei si ca senzor de chemotaxie. fagmente de colagen. . Variantele celulare înalt metastazante îsi pierd punctele de adeziune determinate de placile de vinculina. Celula maligna trebuie sa-si adapteze forma la „textura” tisulara adiacenta si sa-si genereze o forta de propulsie necesara patrunderii si migrarii locale. Celulele maligne pot sa-si sintetizeze factori de stimulare a locomotiei: „autocrine motility factors” (AMF) ce implica activarea fosfolipazelor C si A2.si în migrarea la distanta a celulelor maligne. PDGF.

Inductia angiogenezei este mediata de o multitudine de molecule care sunt eliberate atât de tumora cât si de celulele gazdei precum celulele epiteliale. Angiogeneza este un proces normal. fibrina. Procesul de angiogeneza (neovascularizatie) este indus de tumora printr-o varietate de factori. Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemanatoare cu cele normale. 3. dar sunt necontrolate si activate aleator. În aceste conditii fiziologice. IL8. Fenomenul de formare a unei retele vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit anngiogeneza. factorul de transformare (TGFa si ß). mezoteliale si leucocitele. celulele endoteliale devin activate. Celulele hipoxice sau tesuturile lezate produc si elibereaza factori de crestere angiogenetici ( proteine) care difuzeaza în tesuturile de vecinatate. nicotinamidele.Angiogeneza Proliferarea si supravietuirea celulelor tumorale este dependenta de un aport corespunzator de factori nutritivi si de eliminarea catabolitilor toxici. angiotropina. angiogeneza este înalt reglata. Cascada angiogenezei 1. celulele endoteliale. Factorii de crestere angiogenetici ( ex VEGF) se leaga de receptorii endoteliali localizati pe celulele endoteliale sau de vasele de sânge preexistente în vecinatate. vascularizatia organelor si vindecarea plagilor. Printre aceste molecule se regasesc membri din familia factorilor de crestere fibroblastica (FGF). factorul de crestere trombocitar (PDGF). în care nutritia s-a facut prin difuziune simpla atâta timp cât MB a fost intacta. angiogenina. Odata ce factorii proangiogenetici se leaga de receptorii lor. familia factorilor de permeabilitate vasculara (VPF). Semnalele sunt . fiind activata numai pentru perioade foarte scurte de timp si apoi oprita. 2. nutritia celulelor tumorale este periclitata. factorul de crestere insulinic (IGF1) si factorul de necroza tumorala (TNF). din familia factorilor de crestere a endoteliilor (VEGF). care intervine în numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei. Dupa o faza de crestere „avasculara”. Tumora are nevoie de propriile vase de sânge pentru nutritie si dezvoltare. factorul de crestere epidermal (EGF).

degradarea membranei bazale ( absenta în vasele limfatice) si trecerea printre celulele endoteliale ( migrarea transendoteliala) în circulata sancvina. tesutul este remodelat în jurul vaselor.transmise de la suprafata celulei endoteliale la nucleu. 6. 9. În final. Patrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice (intravazare) Odata aflata în stroma interstitiala. pericitele) care ofera un suport structural. Procesul reclama mai multe etape: celulele tumorale se ataseaza de fata stromala a vasului. tumora întâlneste vasele limfatice si sanguine ale gazdei (venule. Curgerea sanguina prin vase începe (3). Celulele endoteliale sub forma de muguri sunt remodelate pentru a forma un tub vascular de sânge. Circulatia celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice- . 4. 7. Pe masura ce vasele se extind. Enzimele dizolva mici orificii în membrana bazala a tuturor vaselor de sânge de vecinatate. Tubi vasculari individuali se conecteaza la ansele vasculare prin care începe sa circule sângele. 8. capilare limfatice) sau vasele de neovascularizatie cu pereti defectuosi. vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare specializate ( celule musculare netede. Intrarea celulelor tumorale în circulatie (intravazarea) si iesirea acestora din circulatie în tesutul gazdei (extravazare) reprezinta etape critice în procesul metastazarii. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse local si dizolva tesuturile din fata mugurilor vasculari pe care acestia se acomodeaza. inclusiv enzime. avb5) servesc ca si crampoane pe care se dezvolta mugurii vasculari care sunt împinsi înainte. 10. 5. Celulele endoteliale încep sa se divida ( prolifereaza) si migreaza prin fantele create în membrana bazala a vaselor existente spre tesutul tumoral ( tumora). Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau integrinele ( avb3. Masinaria celulei endoteliale începe sa sintetizeze noi molecule. usor de invadat.

citemia maligna .

NO determina efecte multiple ce pot influenta soarta metastazarii: vasodilatatie. Diferitele tipuri de tumori prezinta particularitati specifice de diseminare. Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice si sanguine unde acestea întâlnesc un mediu ostil. metastazele sunt divizate în doua grupe. ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale (10). celulele NK. spre alte sedii la distanta. Prezenta celulelor tumorale în sânge (citemia) nu semnifica neaparat metastazarea si prezinta o valoare redusa ca factor prognostic pentru metastazele clinice. numai dupa stadii mai avansate. cancerele sferei ORL si de col uterin disemineaza initial spre ganglionii limfatici regionali si. Celulele tumorale se protejeaza prin . cât si a unor factori din mediul gazda. La fel. majoritatea celulelor tumorale care intra în circulatie sunt rapid distruse. agregare plachetara si efecte citotoxice asupra macrofagelor. Celulele tumorale „arestate” în circulatia sanguina pot supravietui 2-3 saptamâni. în tesuturi si cavitati diverse. eritrocite. are sunt privite ca urmare a diseminarii hematogene. privite ca diseminare limfatice si cele în sedii si organe la distanta. Asa cum s-a mentionat. Din ratiuni de stadializare clinica.Celule canceroase se pot raspândi de-a lungul planurilor tisulare. dar cele doua cai majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice si/sau vaselor de sânge. Metastazarea hematogena Circulatia sanguina si limfatica reprezinta un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale. cele în ganglionii limfatici regionali. precum turbulentele sanguine. trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitari prin fortele de adeziune si oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. macrofagele si trombocitele. astfel terapiile locoregionale pot fi curative în stadiile initiale la aceste cancere. agregabilitatea de suprafata si moleculelor de adeziune. Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicula de fibrina cu rol de protectie si ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulatii. De exemplu. Distrugerea celulelor tumorale în timpul citemiei poate fi atribuita mai multor caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea. cancerul mamar disemineaza precoce în sedii la distanta ca si în ganglionii limfatici regionali. În mod special. 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Spre deosebire de aceste cancere. Restul celulelor tumorale circula agregate între ele (agregare homeotipica) sau atasate de trombocite. limfocite (agregare heterotipica).

fibrinogenul . Acesti emboli tumorali sunt mult mai rezistenti atât la capcanele mecanice circulatorii cât si la atacul celulelor imune. Mai întâi celulele maligne trebuie sa reziste la lipsa de oxigen si nutrienti. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaza dispozitia anatomica în sensul drenarii limfei. cresterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 si scaderea expresiei moleculelor proapoptotice. Rezistenta la apoptoza apare ca mecanism lascaderea oxigenului si nutrientilor este instalata ca pierderea functiei genei supresoare p53. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista mortii celulare este importanta pe parcursul mai multor etape ale cascadei metastatice. Desi o varietate de receptori de tirozinkinaze sunt implicati în anoikis. Apoptoza poate juca un rol în anoikis (moartea indusa prin pierderea adeziunii celulare). sau dimpotriva. în ordinea distributiei statiilor ganglionare. initial. posibilitatea colonizarii maligne a ganglionului. Rezistenta la anoikis este importanta atât în fazele de intravazare ca si în timpul procesului de intravazare si circulatie. Hipoxia creste potentialul de metastazare prin cresterea rezistentei la apoptoza. cu trecerea ulterioara din ganglion în circulatia sanguina. factorul de crestere tisular si fibrina formând emboli. cresterea factorului de hipoxie tisulara (HIF). Considerat initial o bariera mecanica si imuna eficienta în calea diseminarii tumorale. constituind metastaza ganglionara. . apare histiocitoza sinusala (hiperplazia histiocitara). s-a evidentiat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de catre celulele imunocompetente din ganglion. sub forma unor emboli tumorali compacti ce invadeaza limfaticele din aproape în aproape (permeatia limfatica). Caracteristic circulatiei limfatice este prezenta pe traseul a ganglionilor limfatici. cel mai probabil formarea de agregate homeotipice si heterotipice pot promova rezistenta la anoikis. Metastazarea limfatica Vasele limfatice sunt usor de penetrat pentru ca prezinta MB subtire. Diseminarea se produce prin locomotia celulelor maligne si prin fenomenul de permeatie. sa fie capabi sa migreze si sa invadeze. asociata cu aparitia celulelor dendritice si a macrofagelor foliculare care . Ganglionii regionali sufera reactii importante în cursul evolutiei tumorii. Celulele tumorale hipoxice prezinta o mare rezistenta la apoptoza si o capacitate crescuta de a supravietui perioade suficiente de timp pentru a intravaza în circulatie.legarea de factori de coagulare inclsiv trombina.

ci ofera un bun element prognostic si de individualizare a terapiilor antineoplazice (11). Acest subiect este important. adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite în cursul inflamatiei. ii) Retractia celulelor endoteliale. adeziunea si extravazarea Odata aflati în circulatie. Dupa sechestrarea celulelor tumorale în sânge sau limfa au loc urmatoarele evenimente: i) Aderenta la endoteliu. Astfel. i) Aderenta la endoteliul vascular. Celulele tumorale se ataseaza foarte ferm de peretele vascular daca exista leziuni discrete ale acestuia. deoarece problema limfadenectomiei regionale odata cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Invazia ganglionilor axilari la momentul tratamentului tumorii primare în cancerul mamar este corelata cu prezenta metastazelor la distanta. melanom etc. Exista corelatii între modificarile ganglionare si prognosticul neoplaziei. cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depletie limfocitara. Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea). embolii tumorali se ataseaza ferm de stratul intern al intimei vaselor si sunt „sechestrati” în teritoriile capilare ale diverselor organe. mamar.) nu are un rol terapeutic. prezenta unei predominante limfocitare paracorticotimodependente si hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogena. astfel.prolifereaza în centrii germinativi. iv) Locomotia celulelor tumorale în parenchimul organului gazda. si alti factori în afara de cei mecanici sunt implicati în arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. Metastazarea la ganglionii regionali este considerata una din primele semneale potentialului metastatic si/sau diseminarea la distanta. Prelevarea adenopatiilor regionale („sampling” în cancerele de colon. iii) Distrugerea MB vasculare. De asemenea. dar 25% din pacientele fara imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul tratamentului initial sunt ulterior identificati cu metastaze. Interactiunea dintre celulele maligne circulante si endoteliul vascular implica cinci familii de molecule de adeziune: .la distanta.

integrine.selectine. iii) Distrugerea membranei bazale . Astfel. Retractia celulelor endoteliale expune suprafata MB (stratul subendotelial) la actiunea celulelor tumorale. Atasarea initiala a leucocitelor de peretele vascular este reglata de o familie de molecule de adeziune numite selectine. Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei grupe: L-selectine. selectine si caderine. proteine bogate în carbohidrati si receptori chemochimici. ce implica cel putin patru familii de molecule de adeziune: integrine. E-selectine si P-selectine. s-a elaborat teoria conform careia celula endoteliala îsi selecteaza anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafata. Citokinele inflamatorii determina expresia unor P-selectine pe suprafata celulelor endoteliale care permit legarea de leucocite. integrine. lectine (substante asemanatoare celor vegetale ce se leaga de structuri carbohidrat bine definite ce regleaza aglutinarea trombocitelor). N-CAM (prin mecanism heterofilic). laminina. limfocitele T sunt stimulate sa migreze catre spatiile extravasculare unde se gasesc antigenele specifice. integrinele a5ß1 si a6ß1 si ß4 galactozil galactina 3 ii) Retractia celulelor endoteliale Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. membri ai superfamiliei de imunoglobuline. Dintre alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44. monocite si limfocite. Matricea extracelulara ofera un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin componente precum fibronectina. trombospodina si altele. De exemplu. Fenomenul de adeziune este un proces complex. imunoglobuline. sau specifice precum: L-CAM. Celula endoteliala este stimulata sa-si exprime moleculele de adeziune de catre IL-1 si TNF. Suprafata celulelor endoteliale contine o varietate de componente specializate în adeziune. precum molecule de adeziune nespecifice între care: proteine bogate în carbohidrati ( precum CD-44). Mecanismele de adeziune tumorala sunt similare cu mecanismele de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile.

stromelizina. James Ewing (1866-1943) combatea teoria „seed and soil” sugerând ca specificul circulatiei dintre tumora primara si metastazare într-un organ secundar este suficienta pentru a explica distributia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului vascular (teoria hemodinamica). în timp ce alte organe ca rinichii. Formarea si cresterea metastazelor în sediile secundaremetastazarea metastazelor. iv) Locomotia celulelor tumorale Un component al metastazarii este migratia celulelor tumorale. creier si suprarenale.Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleasi cu cele descrise la „invazia locala”. Celulele tumorale care au colonizat cu succes în organele secundare sunt capabile sa metastazeze si sa colonizeze alte ogane. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar. os. dar metastazele la . semnalând ca metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat. Aceasta a fost prezentata în mai multe etape ale metastazarii si are loc si acum dupa acelasi scenariu. S. Paget stipula ca distributia metastazelor nu este întâmplatoare ci favorizata de anumite particularitati ale organelor. Teoria hemodinamica (anatomica) În 1929.4).3. expresia altor integrine favorizeaza invazia în tesuturile înconjuratoare. Aceste celule formeaza metastaze carefiind capabile de colonizare intrinseca le permite reluarea însâmântarii în sedii secundare si tertiare. Dupa retractia celulelor endoteliale. Teoria se numeste si „samânta-sol” (seed and soil)(1. splina si muschii nu prezentau metastaze. Celulele tumorale înalt metastazante elibereaza o baterie de enzime proteolitice între care: colagenaze de tip I si III. catepsina D si activatori de plasminogen. heparinaza. Ambele ipoteze sunt corecte pentru ca metastazele regionale pot fi atribuite particularitatilor mecanice si anatomice. elastaza. Teoria specificitatii de organ (seed and soil) În 1889. cordul. Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare si trebuie sa se adapteze pentru a depasi obstacolele externe prezente în noul teren. pulmon.

urmate de melanom. metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacientii cu cancere colo-rectale. 1. prostatic. ceea ce permite metastazarea si cresterea celulelor maligne. gastro-intestinal si rinichi.distanta sunt în functie de tipul de cancer. Se presupune ca exista o modulare specifica de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale . Metastazele osoase sunt obisnuite pentru cancerele: pulmonar. Metastazele prezinta o tendinta de afinitate tisulara si de organ: Distributia de organ a metastazelor nu este întâmplatoare. corioepiteliom. cele osteolitice sunt frecvente în cancerele pulmonare si mielomul multiplu. Datele recente sustin ca metastazarea este un proces înalt selectiv si nu adaptativ al celulelor tumorale în ceea ce priveste angiogeneza. intravazarea. melanom. mamar. osteosarcom. în particular sinusoidele hepatice nu prezinta o bariera care salimiteze fluxul de molecule fiind bine perfuzat si înalt permeabil. renal. Mecanismele patogenice ale celor doua tipuri sunt diferite. introducerea sunturilor peritoneo-venoase pentru paleatia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaza metastazarea. Sunt necesare modificari specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice. 3. Metastazele hepatice sunt observate la pacientii cu cancere mamare. Sistemul circulator al ficatului. motilitatea. invazia tumorala si . În ciuda intrarii în circulatie a milioane de celule tumorale. embolizarea. dar extravazarea în parenchim si cresterea în anumite organe este dictata de o multitudine de factori. la autopsia pacientilor nu s-a constatat o crestere a frecventei metastazelor pulmonare. 2. Rezultatele acrediteaza ipoteza „seed and soil” promovata de Paget. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la pacientii cu sarcoame. care totalizeaza mai mult de 50%. între care si cei specifici de organ. reprezentând 55% din total. bronho-pulmonare. Particular.Astfel. deoarece ficatul ofera primul pat capilar pentru celulele metastatice. gastrice si pancreatice. supravietuirea în circulatie. colorectale. Leziunie osteoblastice sunt observate în cancerele prostatice avansate. sechestrarea lor în patul capilar si extravazarea în parenchim. Celulele tumorale pot adera la microvascularizatia de organ. Astfel. cancerele mamare. Sunt doua tipuri de metastaze osoase: osteoblastice si osteolitice.

Mutatiile genetice. când toate suprafetele peritoneale devin acoperite de celulele maligne. 6. pericardica. selective si ineficient care poate fi împartit în patru etape: invazia. bronho-pulmonar microcelular si melanom. Boala metastatica determina decesul majoritatii pacientilor cu cancer.supravietuirea sunt probabil determinantii-cheie ai colonizariimetastatice în ficat. un al doilea tip. Sunt doua tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice în care celulele maligne conserva stroma si. supravietuirea în circulatie si extravazarea. Procesul de metastazare este un proces complex. pacientii cu metastaze cerebrale prezinta un prognostic extrem de nefavorabl.însamântarea cavitatilor si seroaselor ( peritoneala. în care metastazle „împing” parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale( molecule importante: VEGF. în cancerul de ovar) dar orice alta cavitate naturala ( pleurala. Cea mai frecventa este implicata cavitatea peritoneala (ex. 4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacientii cu cancere de sân. Diseminarea în cavitati si suprafete. Concluzii: . pleurala)poate surveni ori de câte ori celulele maligne penetreaza într-un „ câmp natural” deschis. Fenomenul de metastazare transforma cancerul dintr-o boala de organ într-una sistemica. celulele tumorale ramân limitate la suprafata seroaselor fara a penetra în viscerele abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus disemineazî pe suprafata peritoneala cu aspectul unei mase neoplazice numite pseudomixoma peritonei . colon. . integrine si oncogena Src).În general . intravazarea. . Colonizarea celulelor tumorale necesita capacitatea de a prolifera în tesuturi straine si angiogeneza. pancreas. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele mai frecvente ramân: pulmon. 5. . subarahnoidiana si spatiul articular) pot fi afectate. stomac. micromediul tumoral si interactiunile cu celulele gazdei dirijeaza diseminarea metastatica a celulelor tumorale. . rinichi. COX-2. Ceea ce este interesant. ovar. Acest tip de diseminare este caracteristica unor carcinoamelor ovariene. pot fi mai des solitare.

alimentatia cu evitarea excesului de grasimi si aport crescut de fibre . invazia si angiogeneza. Specificitatea metastazelor de organ este determinata atât de fluxul sangvin cât si de factorii specifici de organ. coloranti de anilina. . Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: 1. evitarea expunerii la: azbest. datorita progreselor efectuate în cunoasterea biologiei tumorale precum si a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice si epigenetice implicate în cancerogeneza. Cresterea metastazelor reprezinta etapa finala a numeroase evenimente letale în urma carora supravietuiesc un numar redus de celule. celule care prezinta expresia modificarilor genetice cu cresterea potentialului metastatic. Tumorile primare prezinta celule stem care recapituleaza formarea tumorilor dintr-o singura celula. reducerea consumului de alcool . fumatul – este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin cancer .. PROFILAXIA CANCERULUI Profilaxia cancerului semnifica totalitatea metodelor de prevenire a aparitiei bolii si este un concept în continuaî schimbare în ultimii ani. . Preventia (trebuie sa fie prioritara !): . . . 6. benzen. Formarea unei nise premetastatice este esentiala pentru cresterea celulelor maligne extravazate. . evitarea expunerii excesive la ultraviolete si alte radiatii . etc. Terapiile sistemice antiimetastatica vor trebui sa anihileze numeroase cai biologice care controleaza proliferaraea.

Aceasta impune. . educarea populatiei pentru cunoasterea semnelor precoce ale bolii. o instruire oncologica corespunzatoare a medicului de familie si o pregatire oncologica optima a specialistului de organ. Diagnosticarea precoce a cancerului Permite vindecarea în majoritatea localizarilor printr-o strategie terapeutica corecta. însa. precum si actiuni de screening pentru anumite localizari neoplazice si categorii de pacienti.2.

incurabile.Asistenta primara – prin medicul de familie. Notiunea de depistare precoce este deci diferita de aceea de diagnostic precoce sau screening. asigurarea calitatii vietii. în conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic si tratament. care are obligatia de a efectua o consultatie gratuita cu scop profilactic. chirurgul general si oncologul din spitalul judetean. 3. Asigurarea asistentei oncologice se face prin reteaua oncologica.Asistenta de specialitate – realizata de specialistul de organ. eventual. a caror eradicare poate suprima evolutia spre neoplazie invaziva si metastazanta. ceea ce corespunde depistarii precoce. structurata pe trei nivele: 1. Acestia sunt foarte diversi (incluzând: modul de viata. asimptomatic. Tratamentul – are ca principale obiective: . suprimarea factorilor de risc. Scopul principal al preventiei primare îl reprezinta diminuarea frecventei cancerelor prin identificarea si. fara expresie clinica.3. centre interjudetene). . Preventia primara. . Rezultatele acesteia sunt confirmate în reteaua de asistenta oncologica prin examene histopatologice. într-un stadiu initial. 2. conform definitiei Organizatiei Mondiala a Sanatatii (OMS) este „depistarea pacientilor înainte de declansarea bolii”.Asistenta oncologica în centre înalt specializate (institute. obiceiurile alimentare. care semnifica descoperirea bolii asimptomatice. Se apreciaza ca circa 1/3 din cancere ar fi vindecate daca ar fi depistate precoce. factori de mediu. Preventia secundara detecteaza boala dupa debutul patogenezei si include screening-ul ( diagnosticul bolii în faza asimptomatica ) si depistarea precoce ( diagnosticul în faza simptomelor minime de boala) si supravegherea ca scopuri ale prevenirii dezvoltarii bolii spre stadiile avansate. . Preventia secundara presupune tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce. secundara si tertiara.. profesionali. hormono-genitali si genetici) cu pondere diferita de la un individ la altul si de la o localizare canceroasa la alta ( a se vedea capitolu „ Preventia cancerului”). prelungirea vietii. Sunt identificare trei nivele de preventie corespunzatoare fazelor istoriei naturale a cancerelor: primara. vindecarea.

.

expertii OMS includ mentinerea calitatii vietii pacientilor ca obiectiv a preventiei suferintei ( prin durere. Preventia tertiara presupune terapiile adjuvante ( chimio-radio. boala si combaterea efectelor secundare datorate tratamentului si complicatiilor) concepuute de unii ca „ nivelul patru” a preventiei cancerului. sau prin controlul colectiv („depistarea de masa”) ce implica interventia guvernamentala – este mai eficace pentru ca exclude optiunea individuala si implica o modificare a comportamentelor. Particular. indolent la formele local-invazive si metastatice. Scopul screening-ului de masa este scaderea morbiditatii si/sau a mortalitatii într-o populatie. prin detectia precoce la cei asimptomatici. Este evident ca primul pas în preventia primara este identificarea . la prelungirea supravietuirii. în oncologie. Luarea în discutie a preventei cancerului necesita a se considera cauzele cancerului. Actiunea de depistare se poate face prin preventie individuala (în cadrul careia medicul de familie joaca un rol foarte important). epidemiologia cancerului ca si modul în care progreseaza de la un stadiu precoce neinvaziv. preventia tertiara este definita uzual prin preventia recidivei loco-regionale si/sau a bolii metastatice dupa tratamentul curativ primar prin chirurgie.si hormonoterapia). Preventia primara Scopul preventei primare este reducerea incidentei cancerelor prin controlul ( îndepartarea) factorilor de risc sau prin cresterea rezistentei individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemopreventie). radioterapie. Unii autori includ si masurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitatii vietii. alimentatie). Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor postterapeutice si o scadere a nivelelor de mortalitate. dar asimptomatice sau în faza absentei complicatiilor. Se bazeaza pe actiuni de informare a publicului si puterea de convingere a instantelor implicate în asistenta sanitara (fumat. în termenul de preventie tertiara.Preventia tertiara este definita uzual ca preventia recidivei locoregionale si/sau a bolii metastatice dupa terapia initiala cu intentie curativa prin chirurgie si radioterapie ca si tratamentul cancerelor deja avansate (invazive). cu scopul prelungirii intervalului liber de boala si evental.

65 milioane de oameni mor de cancer. alcoolismul . Totusi. pot avea un beneficiu redus asupra reducerii frecventei bolii în populatia totala. datorita faptului ca indivizii cu risc crescut adesea reprezinta o fractiune redusa din întreaga populatie. . si daca aceasta expunere conduce la o reducere a riscului de cancer). implica reducerea expunerea la radiatiile solare si protectia prin creme anti-solare) desi susceptibila de beneficii mari. subalimentatia. Strategia populationala este susceptibila sa determine beneficii mai mari la nivel populational nu necesita identificarea indivizilor cu risc crescut. Aceasta strategie necesita implicarea unor grupr mari populationale cu beneficii relativ putine. tabagismul 5. în special la femei si copii 2. campaniile de preventie primara tintesc populatiile de risc ( pacientii cu organe transplantabile. atât la nivel individual cât si populational. pacientii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Odata ce expunerea este stabilita ca fiind cauzal asociata cu boala canceroasa este importanta identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceasta expunere. Preventia primara se poate concentra pe întreaga populatie (strategia populationala) ca si spre populatiile cu risc (strategii populationale cu risc crescut si strategii individuale la persoanele cu risc crescut). în lume.expunerilor relevante si evaluarea impactului acestora asupra riscului de boala. Strategiile individuale sunt orientate spre protectia indivizilor mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la persoanele cu risc crescut ( ex. hipotensiunea 4. . Clasificarea factorilor de risc În fiecare an. Peste 40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datoreaza celor 11 factori de risc: 1. Aceste studii interventionale trebuie focalizate asupra faptului daca aceste strategii îsi ating primul obiectiv ( ex. comportamentul sexual necorespunzator 3. Se recomanda ca studiile interventionale trebuie aplicate înaintea implementarii strategiilor primare. reducerea expunerii.

.

6. lipsa igienei minime 7. poluarea surselor de apa 8. hipercolesterolemia 9. anemia feripriva 10. obezitatea 11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea anumitor factori care moduleaza dezvolarea cancerelor. Acestia se numesc factori de risc. Daca se considera factorii de risc principali se pot considera: - factori de risc modificabili la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentatia dezechilibrata, expunerea solara, obezitatea, absenta exercitiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viata sexuala si reproductiva si/ sau expunereea la infectii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali ( de mediu). - factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum: expuneerea la agentii cancerigeni sau a locului de munca, în mediul general ( radiatii ionizante, cancerogeneza chimica, câmpuri electromagnetice, etc.); - factorii de risc nemodificabili în stadiul actual al cunostiintelor actuale, care ar putea fi modificati într-un viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal endogen sau cresterea în vârsta); acesti factori pot fi biologici- (vârsta, sexul complexitatea) , genetici;

Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt în relatie cu: - durata de expunere la risc

- extensia cantitativa a expunerii - efectelke cumulative si sinergice ale altor factori - evolutia

Cum pot fi factorii de risc identificati? Datele asupra factorilor de risc deriva din: Studiile epidemiologice observationale care identifica între factorii de risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental si

cancerele specifice utilizând variate statistice. Studiile randomizate controlate desemnate sa testeze daca factorii de risc modificabili sugerati sau sugerati actual pot determina reducerea incidentei cancerelor si mortalitatii. Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro pentru a evalua potentialul carcinogenetic a substantelor chimice sau sa studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua dezvoltarea viitoare a cancerelor. Studiile de genetica moleculara pentru a identifica factorii genetici care pot modula dezvoltarea cancerului. Evaluarea carcinogeniitatii chimice prin studii biologice si modele predictive precum tipurile de distributie a tolerantei sau tipurile mecanistice, modele biologice.

Etiologia cancerelor si factorii de risc.

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can(acceptabil estimat) - Tutun 25 – 40% - Alcool 2 – 4% - Dieta (inclusiv obezitate) 10 – 70% - Comportament reproductiv si sexual l – 13% - Ocupatie 1 – 8% - Poluare 1 – 5% - Factori iatrogeni- medicamente 0,5 – 3% - Factori geofizici

2 – 4%

Tabelul 1.6. Proportiile deceselor prin cancer atribuabile diferitilor factori de risc

Organizatiile guvernamentale

Organizatiile guvernamentale prezinta obligatia de a sustine preventia cancerului prin legilatura. Acestea pot promova un trai sanatos si evitarea riscului de carcinogeneza prin: . Dezvoltarea programelor nationale de control a cancerelor care integreaza preventia. . Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col uteri, sân sau cancer colo-rectal cu conditia existentei

infrastructurii, implementarea sa si diagnosticul subsecvent si de tratament a pacientului. . Masuri legislative care sa protejeze mediul înconjurator de agentii carcinogeni. . Legislatie care sa protejeze muncitorii de agentii carcinogeni. . Restrictionarea expunerii la carcinogeni în locurile publice si la locul de munca. . Reglarea manipularii si utilizarii substantelor carcinogene si drogurilor. . Restrictii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea reclamelor la tigari) . Crearea unor masuri financiare ( masuri de pret pentru a promova un mod de viata sanatos ( ex consumul de fructe si vegetale) si desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede tabac). . Cresterea gradului de alerta a consumatorului prin informatie. . Diseminarea informatiilort stiintifice. . Restrictiile temporo-spatiale a consmului de toxice ( interzicerea fumatului în locurile publice).

Programele de preventie Preventia este definita ca o reducere a mortalitatii cancerului via reducerea incidentei cancerului. Preventia poate fi obtinuta prin: . Modificarea stilului de viata sau a dietei ca reducere a expunerii la factorii cauzatori de cancer. . Identificarea acelor indivizi cu predispozitie la formarea cancerelor si screnarea acestora pentru leziunile precanceroase si depistarea precoce a cancerelor. . Chemopreventia prin subsatante naturale sau sintetice pentru a reduce riscul dezvoltarii cancerelor sau a reduce sansa ca un cancer sa recidiveze.

Publice Individual, fiecare persoana poate fi responsabila pentru prevenirea cancerelor. Oraganizatia Europe Against Cancer a dezvoltat un program numit „ Codul anticancer” care stipuleaza: 1. A nu fuma. Daca fumati, opriti fumatul cât mai repede. Daca nu putti opri fumatul, nu fumati în prezenta nefumatorilor. 2. Evitati obezitatea

3. Intreprindeti activitate fizica în fiecare zi. 4. Cresterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mâncati frecvent cereale; limita-ti consumul de alimente continând grasimi din sursa animala. Daca consumati alcool, bere, vin sau bauturi tari, lsimitati consumul la doua bauturi pe zi daca sunt sunteti barbat si numai odata pe zi daca sunteti femeie; mâncati de cel putin cinci ori pe zi.. 5. Se va evita expunerea excesiva la radiatiile solare. Este important a se proteja în special copii si adolescentii. La indivizii care exista tendinta de a se arde la soare mai curând decât a se bronza se vor intreprinde masuri active de protectie pe tot parcusrul vietii. 6. Aplicarea masurilor stricte si reglementarilor de evitare a expunerilor la substantele carcinogene cunoscute. Urmati toate masurile de igiena si securitate privind subsatantele care ar putea cauza cancere. 7. Consultati un medic daca se remarca prezenta unei tumori, o plaga care nu se vindeca ( inclusiv la nivelul cavitatii orale), un nev pigmentar care îsi schimba forma, dimensiunile, culoare sau în prezenta oricarei pierderi de sânge anormale. 8. Consultati un medic în prezenta unor simptome precum:persistenta unei tuse, a unei modificari a vocii (disfonii), tulburari de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale inexplicabile.

Pentru femei: 9. Supuneti-va regulat controlului medical ginecologic cu frotiu cito-vaginal. Participati la campaniile de depistare în masa a cancerului de col uterin. Femeile cu vârste cu vârste del 25 de ani trebuie sa participe la screeningul cancereului de col uterin. 10. Femeile cu vârste de peste 50 ani trebuie sa participe la screeningul cancerului mamar. 11. Femeile si barbatii cu vârste de peste 50 de ani trebuie sa participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi efectuat în cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de calitate.

12. Particpati la la programele de vaccinare împotriva hepaitei B.

Conditiile de depistare În actiunile ce vizeaza anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere 3 categorii de conditii.7. dar majoritatea acestora prezinta metastaze la acest momentul diagnosticului. Wilson si Jungner au publicat criteriile pentru un program de screening în 10 puncte adoptat de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) în 10 puncte privind conditiile pe care boala ar trebui sa le îndeplineasca pentru a fi apta de screenig eficace: 1.caracteristicile cancerului. Mortalitatea este cea mai frecventa si mai serioasa consecinta. cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce înaintea aparitiei simptomelor clinice. istoria naturala a cancerului respectiv sa includa progresia de la o perioada latenta la una simptomatica de boala. care trebuie înteleasa adecvat si sa permita detectarea bolii prin screening înaintea diagnosticului clinic sau a aparitiei metastazelor. . rata de mortalitate este o masura mai putin relevanta a gravitatii bolii. aceasta observatie nu este suficienta pentru a justifica screening pentru cancer la o populatie asimptomatica. 2.testele de screening disponibile. . nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului. care privesc: . Un numar de criterii trebuie îndeplinite pentru ca un cancer sa poata fi scrinat. Cum se poate decide daca un cancer poate depistat prin screening? În 1968. aparent sanatoase a cancerelor. .evaluarea programelor de screening. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Desi majoritatea cancerelor prezinta un prognostic mai bun daca sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturala. DIAGNOSTICUL PRECOCE SI SCREENING ÎN CANCER Screening este o forma de pofilaxie secundara ce presupune diagnosticul activ la nivelul populatiilor mari. dar daca aceasta survine numai la o populatie vârstnica. De exemplu. sa reprezinte o problema serioasa de sanatate publica la populatia vizata pentru screening. Din nefericire.

asimptomatica (preclinica) recognoscibila sau un stadiu simptomatic precoce de boala.3. sa existe o perioada latenta. .

cancer frecvent. trebuie sa existe o strategie de tratament a pacientilor depistati prin screening. vezica urinara. 6. 5. a performantelor si limitelor acestora. .asociere cu mortalitate si morbiditate crescuta. sa existe facilitati diagnostice si de tratament. . col uterin. melanom malign si mai putin adecvata pentru cancerele de plamân.prevalenta crescuta a formelor cu evolutie lunga preclinica. uter. faza preclinica nemetastatica lunga. 9. testul de examinare trebuie sa fie acceptabil atât pentru populatie cât si pentru profesinistii implicati în screening. tiroida.7. De altfel. - Tabel 1. prostata. Conditiile în care un cancer poate fi propus pentru screening . 8. depistarea cazurilor întâmplatoare (case finding ) trebuie sa fie un proces continuu si un proiect de tipul „ odata pentru totdeaun”(3). 10. orofaringe. ovar. sa existe teste corespunzatoare sau examinare disponibila. stomac. inclusiv a bolii premaligne sau borderline. Medicii trebuie sa fie informati de conditiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare. 7. În prezent. depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân. colon.4. . testicul si limfoame maligne. detectarea precoce nu implica obligatoriu si efectuarea unui tratament mai eficace. sa fie respectata calitatea metodelor de depistare.evolutie preclinica detectabila. costurile cazurilor depistate precoce (incluzând diagnosticul si tratamentul pacientilor diagnosticati) trebuie sa fie echilibrat economic în relatie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale a cazului în totalitate. . sa existe un tratament acceptabil si eficace pentru pacientii cu boala recognoscibila.

- detectarea preclinica a cancerului sa permita ameliorarea rezultatelor; - existenta unor teste de screening eficace.

Recomandarile de screenig trebuie bazate pe dovezi stiintifice solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) si sa fie fesabile economic: - Programele de screening trebuie sa prezinte o rata crescuta de participare din partea populatiei eligibile.

- Programele de screening pentru a o anumita regiune geografica sa prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic si tratament care sa permita aplicarea recomandarilor optime bazate pe resursele disponibile. - Programele de screening sa fie sensibile la pacientii si providers. - Programele de screening sa poata asigura urmarirea periodica a persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostica si tratamentul promt al cazurilor. - Programele de screening trebuie sa fie cost-eficiente. - Programele de screning trebuie sa monitorizate si sa evaluate regulat (4).

Validitatea testelor Alegerea unei localizari neoplazice pentru depistare precoce presupune existenta unor teste de depistare cu urmatoarele calitati: a) confort si acceptabilitate de catre pacient – orice disconfort determina un obstacol major în repetarea examinarii. b) sensibilitate – reprezinta procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiti „adevarati pozitivi”) dintr-o populatie de adevarati bolnavi sau procentul de pacienti cu testul negativ din cei etichetati ca „falsi negativi”. Un examen este considerat cu o buna sensibilitate când nivelele de „adevarati pozitivi” sunt crescute si când „falsii negativi” sunt putini într-o populatie ce nu cuprinde decât bolnavi (ex. mamografia – examen relativ sensibil pentru cancerul de sân; radiografia pulmonara – sensibilitate redusa în cancerele pulmonare). c) specificitatea . semnifica probabilitatea ca un test sa fie negativ într-o populatie fara boala. Într-o populatie, indivizii al caror test este negativ reprezinta „adevaratii negativi”, în timp ce acei ce prezinta testele pozitive reprezinta „falsii pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o buna specificitate când nivelul de „adevarati negativi” este crescut si acela de „falsi pozitivi” este scazut într-o populatie fara boala (ex. frotiul cito-vaginal – examen foarte specific pentru cancerul de col uterin; mamografia – nu este specifica pentru cancerul de sân pentru ca adesea identifica si leziunile benigne [microcalcificarile]). În practica depistarii, o modificare în sensibilitate este obtinuta în detrimentul specificitatii si invers. d) valoarea predictiva pozitiva – reprezinta procentul de indivizi

bolnavi dintre cei ce prezinta un test negativ. Valoarea predictiva

negativa – reprezinta procentajul pacientilor fara boala dintre indivizii prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea si specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaza o populatie de bolnavi sau sanatosi, valorile predictive negative si pozitive depind de frecventa bolii, adica de prevalenta sa în populatia supusa investigatiei. e) randamentul bun . depistarea trebuie sa posede un bun randament, adica un raport satisfacator între numarul leziunilor descoperite si numarul pacientilor examinati. f) fezabilitatea – priveste posibilitatea de a aplica cu adevarat un program prevazut. Trebuie sa se tina cont si de gradul de acceptabilitate a testului de catre populatie, dar si de evolutia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performanta __________________________________________________________

Status de boala preclinica __________________________________________ Prezent Absent Total Depistare pozitiva A B SP Depistare negativa C D SN _____ _____ ______ AB BN A = adevarati pozitivi B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB C= falsi negativi D= adevarati negativi AB= adevarati bolnavi BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN SP= pacienti cu depistare pozitiva SN = pacienti cu depistare negativa

Valoarea predictivã poziva unui test = A / SP Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN ___________________________________________________________ adaptat dupa Love RR. În: “ Manual of Clinical oncology” fifth edition,1991:79

Tabel 3.7. Caracteristicile ce determina utilizarea unui test în programele de screening - sensibilitate crescuta; - specificitate crescuta; - cost convenabil;

- fara riscuri; - simplu de efectuat; - usor de administrat; - sa poata fi utilizat ca test „de masa”; - sa conduca la un tratament precoce si sa reduca mortalitatea specifica prin cancer; - cost scazut psiho-social si financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuata ca: . depistare de masa ce poate fi realizata ca screening polivalent de masa, care poate fi inclus într-un examen de sanatate; aceasta comporta un examen clinic general, ca actiune tintita pe localizari (sân, col uterin, prostata) ce respecta conditiile de: frecventa a leziunii, accesibilitate anatomica si posibilitate de vindecare. . depistare individuala de catre medicul de familie, în cadrul unei consultatii motivate; prezinta dezavantajul ca nu poate desfasura metodele si testele unei actiuni sistematizate si nu trebuie deci generalizata.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate în cancerele mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostata Cancer Test de screening Cancer mamar Mamografie Examinarea clinica a sânului Autoexaminarea sânului, examenul RMN a sânilor Cancer de prostata Tuseul rectal prostatic Ecografia transrectala (TRUS) Antigenul specific prostatic (PSA)

Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte Sigmoidoscopia Colonoscopia Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)

Tehnicile si rezultatele depistarii precoce în unele cancere

Cancerul de sân

Cancerul mamar reprezinta cea mai importanta neoplazie si principala cauza de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este în mod special crescut. Detectia precoce este esentiala deoarece tumorile de mici dimensiuni permit interventii chirurgicale conservatorii. Screenigul în cancerul mamar se bazeaza pe conceptul ca depistarea precoce a bolii este capabila sa modifice progresia naturala a bolii spre deces în timp ce diagnosticul tardiv nu împiedica un prognostic nefavorabil. Procedurile actuale de screening în cancerul mamar ( tabel 2) includ: a. Autoexaminarea sânilor, care este si cea mai controversata. Femeile trebuie instruite în aceasta tehnica si informate. Mai multe studii sugereaza ca femeile care îsi autoexamineaza atent sânii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema majora a autoexaminarii ca examen de screening este aceea ca rareori, autoexaminarea este practicata corect. Numai 2-3% din femei practica o examinare ideala dupa un instructaj corect. Factori cu impact negativ asupra autoexaminarii sânilor, includ: - teama de autoexaminare; - subiectivismul examenului; - natura intima a gestului; - disconfortul produs de examinarea sânilor; - frica de amputatie a sânului. Instruirea în vederea autoexaminarii trebui sa prevada aceste obstacole si sa familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria glandulara, santul submamar si vârful axilei). Se va insista asupra tehnicii executiei (presiuni adecvate si anomaliile tesuturilor subiacente) si a necesitatii de a se aloca un timp adecvat acestui examen. Se recomanda ca acest examen sa aiba loc la sfârsitul fiecarui ciclu si medicul de familie trebuie consultat în fata descoperirii oricarei anomalii.

Screenigul mamaografic la femeile cu vârste între 40-50 de ani. pentru ca sânul capata un caracter mai fluid (mai încarcat cu grasime). Datele actuale pledeaza pentru ideea ca aplicarea examinarii corecte a sânilor determina un impact pozitiv asupra mortalitatii prin cancer mamar. Aceasta înseamna ca 5-9% din toate femeile ce efectueaza o mamografie vor avea un rezultat pozitiv. în medie înaintea perceptiei oricarui simptom sau semn clinic.b. fiind capabil sa depisteze cancere mamare oculte. palparea sânilor si a regiunilor ganglionare regionale. asimptomatice clinic si nedetectabile la palpare. Specificitatea la femeile sanatoase este de 91-95%. Examenul clinic al sânului (de catre personalul medical antrenat) Examenul clinic are un rol esential în cancerul mamar datorita eficacitatii si simplitatii sale. Este de retinut ca examinarea clinica este benefica numai daca este efectuata foarte atent. examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Fiabilitatea mamografiei excelenta. o examinare la 3 ani între vârstele de 20-39 de ani si anual. Mamografia prezinta o sensibilitate de 85%-90% ceea ce înseamna ca va rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente. practicata pentru a depista un cancer mamar ocult la femeia asimptomatica. Examenul mamografic (examinarea sânului cu raze X) este o mtoda de screening bine stabilita. Examinarea clinica poate depista între 14% si 21% cancere mamare. fiind fiabil si fezabil cu conditia ca regulile inspectiei si palparii sa fie binecunoscute. Atât sensibilitatea cât si specificitatea mamografiei cresc pe masura ce femeia este mai vârstnica. . Mamografia poate diagnostica un cancer în 30-80% din cazurile când este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Daca clinicianul identifica o modificare mamara se va recomanda mamaografia diagnostica mai curând decât de screening. depistând majoritatea cazurilor cu circa 2 ani. Examinarea clinica a sânilor se va practica împreuna cu anamneza detailiata si va consta din inspectie. The American Cancer Society ( ACS) recomanda ca femile sa înceapa examinarea clinica la vârsta de 20 de ani. de la vârsta de 40 de ani. în timp ce numai una pâna la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevarat. Screening-ul femeilor cu vârste între 40-50 a fost timp de multi ani disputat datorita aspectelor radiologice de „sân dens” la femeile tinere. c.

Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalitatii la caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalitatii prin cancer mamar la grupa de vârsta de 40-49 de ani au identificat o rata crescuta de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive si au crecut gradul de anxietate la acest grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se considera actual ca la femeile din acest subgrup de vârsta, riscul screeningului pentru cancer mamar depaseste beneficiile. În trecut, repetarea exagerata a mamografiei la femeile tinere sau pe sânii cu aspect dens a fost acuzata a predispune la cancer datorita expunerii la radiatii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digitala care limiteaza examenul la doua clisee fac aceasta suspiciune nejustificata. Examinarea RMN a sânilor Examenul în rezonanta magnetica nucleara ( RMN) a sânilor ca metoda de screening este în curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare sa prezinte o specificitate de 95%. La femeile purtatoare de mutatii BRCA, examenul RMN poate depista de doua ori mai multe cancere decât mamografia, desi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN. Examinarea RMN a sânilor este o metoda sensibila în depistarea cancerelor mamare oculte. Sensibilitatea examenului RMN a sânului este de mai mult de 75%, în contrast cu mamografia si ecografia mamara, cvare este de aproximativ de 30%, fiecare. Datorita specificitatii limitate si costului crescut, examenul RMN a sânilor este dificil de presupus ca acesta sa devina un instrument de screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent, examenul RMN si mamografia sunt privite ca metode complementare de screening la femeile tinere, cu mutatii ale genei BRCA-1 si la un subrup de femei cu mutatii ale BRCA-2 care prezinta la mamografie aspecte de „ sâni densi”. Sensibilitaea asociata a RMN si mamaografia este de circa 95% sugerând ca asocierea poate fi o strategie viabila pentru screeningul cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut. Totusi , rolul examenului RMN în depistarea cancerelor mamare la femeile cu risc crescut ( ex. cu mutatii BRCA) continua sa evolueze.

Cancerul de col uterin

Rolul depistarii precoce si tratamentul adecvat este bine stabilit în cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a scazut de la 70% în ultimii 50 de ani în tarile cu programe de screening eficiente. Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervicala conventionala sau la fiecare 2 ani utilizând citologia pe lichid pâna la vârsta de 30 de ani. Dupa vârsta de 30 de ani se poate adauga, ca alternativa, examinarea citologica anuala de rutina, asociata cu testare ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele doua teste nu vor fi rescrinate înainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16, 18) sunt de risc scazut a avea neoplazie cervicala de grad crescut iar colposcopia nu se recomanda de rutina la acest grup de femei. Când testarea HPV ADN si citologia cervicala trebuie repetate la aceste femei la interval de 6-12 luni. Daca rezultatele testului sau fiecare modalitate este pozitiva, se va rercomanda colposcopia. Daca o femeie prezinta 3 controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi examinata ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu exista date actuale care sa demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. În schimb, femeile ce prezinta un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate cel putin o data pe an. Vârsta maxima pentru screeningul colului uterin nu este clar definita. Aspectele citologice sunt clasificate dupa sistemul Bethesda (displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou. Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate si urmarite periodic prin examen citologic pâna la progresie. Leziunile cu grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale ablative/ excizionale.În tarile subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu este aplicat de rutina au fost propuse alternative de depistare precum: inspectia vizuala ( IV), inspectia vizuala cu acid acetic ( IA), inspectia vizuala cu testul cu Lugol iodina ( VILI) si inspectia vizuala u acid acetic si magnefiscenta ( VIAM). Inspectia vizuala singura este considerata inadecvata câta vreme nu identifica un cancer microscopic dar aceasta strtegie poate ajuta la scaderea srtadiului ( downstaging) bolii. Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat ca ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening fata de cele fara screening.

Cea mai importanta problema în depistarea precoce a cancerelor de col uterin ramâne aceea legata de atragerea unui numar cât mai mare de femei în actiunea de screening, mai cu seama din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

În multe tari europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR) reprezinta cea de-a II-a cauza de deces prin neoplazii, absenta unor semne cardinale conducând frecvent la diagnosticul bolii în faze avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale: . persoanele cu istoric personal si/sau familial sau cancer colorectal; . pacientii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care în absenta tratamentului chirurgical profilactic prezinta un risc foarte crescut de cancer; . pacientii cu colita ulcerativa; . cei cu polipi adenomatosi si vilosi; polipii vilosi se pot transforma malign în 1/3 din cazuri. Distributia topografica tumorala este utila în actiunea de screening a cancerelor colo-rectale: - 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic; - 60% deasupra jonctiunii recto-sigmoidiene si accesibile sigmoidoscopului; - 30% din tumori accesibile tuseului rectal.

Optiunile potentiale de screening pentru CCR inlud: - testul prezentei hemoragiilor oculte în materiile fecale ( FOBTfecal ocult blood testing) - testarea ADN în materiile fecale - endoscopia- proctosigmoidoscopia rigida/ sigmoidoscopia flexibila - colonoscopia

- colonografia tomografica computeizata ( colonoscopia virtuala) - examinarea digitala retala ( tuseul rectal) - irigoscopia cu bariu în dublu contrast

Fiecare optiune prezita avantajele si dezavantajele care pot varia în functie de factori individuali ai pacientului si experienta practica. Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazata pe preferinta pacientului, categoria de risc, contraindicatiile medicale, cooperarea pacientului si resursele disponibile. Terapeutii vor informa pacientii asupra beneficiilor si dezavantajele potentiale asociate fiecarei modalitati înaintea alegerrii stratgiei descreening. Debutul screeningului La persoanele fara factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vârsta de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la rude de gradul I, diagnosticate înainte de 60 de ani), screeningul CCR va fi început la vârste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut (istoric de polipoza familiala sau CCR non polipozic familial, sau cei cu istoric personal de boala infamatorie) se va începe screeningul foarte precoce cu colonoscopia si consiliere genetica ( la cei cu sindroame genetice). Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cautarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizata prin testul hemocult cu guaiac (mai ieftin decât colonoscopia, dar se asociaza cu numeroase rezultate fals pozitive si negative) sau testul imunohistochimic. Aproape toti polipii de colon si peste 50% din toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate caci nu sângereaza. Noile teste (Hemmocult-sensa si testele imunochimice pentru hemoglobina Heme-select) par sa aiba o mai buna sensibilitate, fara ca aceasta sa fie în dauna specificitatii.

Testele de screenig si intervale Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR si intervalele de timp la care acestea sunt recomandate depind de test: - Tuseul rectal si testul hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT)prezinta beneficii limitate ca metode de screenig deoarece:

- mai putin de 10% din CCR sunt accesibile la tuseul rectal - sensibilitateaFOBT este substantial mai redusa decât testele multiple de screenig. - Practicarea testului de cautare a hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a

mortalitatii dar determina mai multe rezultate fals-pozitive fata de testarea bianuala. FOBT reduce riscul de CCR cu 16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizeaza anticorpi monoclonali/ policlonali care detecteaza portiunea de proteina globina intacta din hemoglobina umana.

Este posibila identificarea mutatiilor specifice ADN, asociate carcinogenezei detectabile în materiile fecale prin reactia de polimerizare în lant (PCR). Este posibila cu o mare sensibilitate pentru cancer si adenoamele mari. Când toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea coonoscopiei. - Sigmoidoscopia flexibila este recomandata la fiecare 5 ani. Sigmoidoscopia flexibila asociata cu testul FOBT este preferabila fiecarei din celer doua metode separat. - Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandata datorita istoriei naturale a polipilor adenomatosi. - Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5 ani deoarece prezinta o sensibilitate redusa. Când toate testarile sunt pozitive se recomanda colonoscopia. - Colonografia computerizata (colonoscopia virtuala) este o tehnologie noua considerata foarte promitatoare, dar nu a fost înca studiata ca tehnica de screening în populatie

Cancerul de prostata Cancerul de prostata (CP) este unl din cele mai frecvente cancere si a doua cauza de deces prin cancer la sexul masculin în Europa, unde se estimeaza la 2,6 milioane numarul cazurilor noi diagnosticate în fiecare an.( 11% din toate cancerele si 9% din decesele prin cancer în Europa). Screeningul CP se efectueaza prin dozarea antigenului prostatic specific ( PSA) si tuseul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate mai multe CP si se asista la o modificare a a stadiului clinic. În trecut, înainte de screening mai multe CP erau diagnosticate în faza a simptomelor locale si metastazelor. Punctia biopsie dupa identificarea de modificari la TR ( nodularitati sau induratia prostatei) a condus la diagnostic în numai 15%-25% din cazuri comparativ cu 5% la barbatii cu vârste similare fara modificari la TR.

PSA este o serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata în lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut în iinflaamatii, retentie urnara, infectii proistatice, hiperplazia benigna si tuseu prostatic. Pragul optim de la care se recomanda efectuarea biopsei este controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la barbatul cu vârste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie. The American Cancer Society recomanda ca la barbatii de rasa alba, cu istoric negativ de cancer de prostata si speranta de viata de > 10 ani, depistarea precoce sa înceapa de la vârsta de 50 ani prin dozarea anuala de PSA si tuseu rectal. Pentru cei ce prezinta un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o ruda de gradul I cu cancer de prostata, vârsta de începere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinari anuale ale PSA si TR.

Cancerul testicular Examinarea fizica . la cei de vârsta medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat pentru formatiuni tumorale. Autoexaminarea este simpla si usor de învatat. Raritatea bolii pune în discutie valoarea altor proceduri mai agresive în practica clinica (precum biopsia testiculara). Recomandarile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a testiculului prevad ca toti barbatii cu vârste > 15 ani sa practice autoexaminarea testiculara în fiecare luna, în timpul sau imediat dupa un dus cald: 1. Se va observa si se va compara fiecare parte a scrotului. Se va nota orice modificare în forma si dimensiune. 2. Se va prinde scrotul cu o mâna. Indexul si degetul mijlociu al celeilalte mâini se plaseaza în partea superioara a scrotului iar degetul mare dedesubt. Foarte blând se ruleaza fiecare testicul între degete, observând fiecare nodul sau zona care pare de consistenta sau de volum crescut. 3. Se va identifica epididimul si se va notifica ca acesta este moale si usor mai ferm. Se va examina spatiul dintre fata testiculului si partea posterioara a epididimului. Se va nota fiecare nodul. 4. Se va identifica cordonul spermatic si se va constata ca acesta este neted, ferm si mobil. Se va consemna fiecare nodul.

5. Se va adresa medicului în ca cazul când se onstata orice nodul sau modificari survenite (11).

Cancerele cutanate si melanomul malign În unele tari vestice melanomul malign prezinta o rata crescuta de incidenta mai ales la sexul feminin. În ultimii ani s-au înmultit cunostintele despre aspectele melanoamelor precoce si ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite în depistarea precoce. Desi nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detectia precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil asupra mortalitatii prin aceasta neoplazie foarte virulenta pentru care nu exista tratamente eficace în dtadiul metastatic! Biologia melanomului malign determina existenta unei perioade lungi preclinice (în special în melanoamele superficiale, ce reprezinta 70% din totalitatea melanoamelor cutanate maligne) si modificari ce pot fi usor recunoscute clinic de catre un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca si prognosticul bun dupa excizia chirurgicala, sunt argumente puternice în favoarea actiunii de depistare precoce în melanoamele maligne. În prezenta leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficienta pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, expertii nu au cazut de acord asupra unui ghid de recomandari de screening. Recomandarile ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani, iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri crescute la razele solare) mai frecvent. Pâna în prezent un singur studiu clinic a evidentiat valoare autoexaminarii ca metoda de screening în cancerele cutanate. Elementele esentiale ale screenig-uluidiagnosticului dmelanomului malign sunt incluse în „regula ABCDE”: A - asimmetry - leziune asimetrica B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogena, brun-maronie închisa, cu zone depigmentate, formând cruste, sângerânda D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, crestere recenta > 1 cm

Concluzii . Screning-ul ofera cel mai mare potential de reducere a deceselor prin cancerele de: sân, col uterin, colon si rect. Sunt în curs studii care urmaresc beneficiile screeninului la reducerea mortalitatii prin cancere precum: prostata, plamân si cancere ovariene. . Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de cancer si vârsta. Aceasta ar trebui precedata de un studiu de morbiditate în functie de vârsta si sex pentru a permite un randament mai crescut. . Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populatiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizarile tumorale cele mai frecvente si cancerele cele mai accesibile la examenele de depistare simple si putin costisitoare. . Screeningul eficace si depistarea precoce include: examen clinic cu inspectia (piele, cancer de col uterin, cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin), mamografia (cancerul mamar) si testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoidoscopia si colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru cancerul de prostata prin masurarea anigenului specific prostatic (PSA) a fost larg adoptata desi impactul acestuia asupra supravietuirii generale ramâne incert. Nu a fost înca identificata o metoda eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar. . Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exista si mijloacele terapeutice mai eficace si o crestere a supravietuirii. Este necesar ca actiunile de depistare si de preventie sa implice medicul de medicina generala. Acesta poate face educatie si realiza acte de detectie si de preventie adaptata situatiei pacientilor sai.

CURS IV.

8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI ÎN BOALA MALIGNA

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii. Diagnosticul reprezinta elementul de baza deoarece permite tratamentul si evaluarea prognostica a pacientilor. Diagnosticul de cancer este conditionat atât de comportamentul bolnavului cât si de gradul de instructie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie sa fie constient ca prezenta unor simptome „de alarma” (ex. tulburari functionale, sângerari, adenopatii), nu trebuesc ignorate, si investigatiile utile unui diagnostic precoce amânate, iar medicul trebuie sa aiba cunostinte suficiente pentru a suspiciona existenta unui proces malign si a declansa procedurile diagnostice. Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relatie directa cu nivelul educativ al pacientilor si cu cel de instructie profesionala a medicilor. Medicul care consulta un pacient potential cu cancer poarta responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel încât pacientul sa prezinte sansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului în cancer

În oncologie, diagnosticul trebuie sa îndeplineasca urmatoarele conditii esentiale: - certitudinea diagnosticului de cancer;

- precocitatea diagnosticului; - formularea completa a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer Diagnosticul trebuie sa identifice prezenta cancerului, în majoritatea cazurilor prin examinarea patologica sau examinare citologica. Diagnosticul definitiv de tumora maligna sau benigna va depinde de examenul patologic al unui specimen de tesut ( tumora, adenopatie, metastaza). Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezentei cancerului, tipului de cancer si al altor trasaturi ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut si evolutie), este sustinut de mijloacele de explorare imagistica ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonanta magnetica nucleara si de examenul histopatologic. Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente agresive însotite de numeroase efecte secundare de ordin functional, estetic si psihologic. Administrarea unor secvente terapeutice unor pacienti care nu exista confirmarea histologica a bolii maligne si care în realitate prezinta o alta entitate implica consecinte severe de ordin medical si juridic. Din contra, la pacientii diagnosticati cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere si nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua sa evolueze pâna la stadiile tardive. Exceptiile de la aceasta regula sunt unele cancere cu localizari dificil de abordat bioptic sau în stadiile avansate ce impun începerea unui tratament. În aceste situatii se impune practicarea cel putin a unui examen citologic obtinut prin punctie aspirativa cu ac subtire. Daca citologia indica prezenta unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic si paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decînde tratamentul antineoplazic. Precocitatea diagnosticului Medicul poate influenta prognosticul prin rapiditatea cu care stabileste diagnosticul în momentul în care pacientul se prezinta cu primele simptome. Importanta diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnosticã se datoreazã evolutiei aparent stadiale a cancerelor si a notiunii ca majoritatea neoplaziilor prezintã în cursul evolutiei o faza localizata, suficient de lunga pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.

2). Diagnostic clinic Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un semn este ceea ce poate fi observat.Astfel. nu este suficient sa se stabileasca numai certitudinea prezentei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. vezica urinara). si. Simptomele cancerului: locale si generale Semne de debut. sansele de vindecare. o sângerare anormala de la nivel gastric. într-un cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-90% în timp ce în stadiul IV A (extensie la vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%. perturbarea functei unui organ sau tesut precum: semne de ocluzie intestinala. vagin sau de oriunde. Acest concept implicã precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditioneazã rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clincã. efectele locale ale tumorii sunt primele. a doua. o ulceratie care nu se vindeca. invazia intravasculara. O tumora maligna se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte. Sunt necesare mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii. efecte generale ale cancerului care afecteaza corpul în totalitate ( simptome sistemice)(1. o tuse persistenta posibil cu struri sancvinolente. tub digestiv. Diagnosticul oncologic complet In oncologie. gradul de diferentiere tumorala (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica si in supravegherea recidivei tumorale. Efectele principale locale pot include unul din urmatoarele simptome: o tumora. o durere locala persistenta. efectele locale ale cancerului însusi. intestinal. vezica urinara. Sunt necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si juxtaregionali. diagnosticul precoce semnificã stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia. Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. de exemplu. . gradul de invazie in profunzime (melanom malign. masurat sau demonstrate de o alta persoana. Simptomele pot rezulta ca urmare a doua efecte ale canceruluimai întâi.uzual.

B. Adenopatia regionala tumorala reprezinta cel mai frecvent semn direct întâlnirt la 60-70% din pacientii cu cancer. vagin sau de oriunde sau modificari functionale ale organelor si tesuturilor afectate (2. melanoame si cancerele digestive.3). localizata în orice segment. durerea locala persistenta. durere nespecifica. tegumente si mucoase. bronho-pulmonare. îsi schimba culoarea sau ulcereaza. sistem osos. De exemplu. fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului. nelinistesc pacientul si îl determina sa . adenopatiilor regionale sau metastazelor si poate fi depistata întâmplator sau în contextul altor afectiuni (traumatisme minore. vezica urinara. Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 6070% din pacienti. Întârzierea prezentarii la medic poate avea cauze multiple între care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum si frica pacientilor de a fi diagnosticati cu cancer. Circumstantele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne. sângerari anormale din: stomac. intestin. A. sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. ce cresc rapid în dimensiuni.dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a înghiti ( disfonia) sau modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistenta. cancerele ORL. Semnelocale indirecte Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe si au un caracter functional. Principalele efecte locale includ una din urmatoarele: o tumefactie ( tumora). o ulceratie care nu se vindeca. Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni. Un semn important care trebuie bine cunoscut de catre medici dar si de pacienti este caracterul indolor al leziunilor canceroase în stadiile initiale (tumora primara si adenopatii indiferent de sediu). o tuse persistenta. cu exceptia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile: sân. cancerele sferei ORL. reprezentând motivul principal de prezentare la medic. cancere mamare. sunt accesibile inspectiei si se pot identifica relativ usor. fara tendinta de vindecare. sarcoamele de parti moi ale trunchiului sau extremitatilor. testicul. adenopatia regionala sau metastazarea Semnele directe sunt si cele mai sugestive fiind expresia prezentei tumorii. Masa tumorala poate corespunde tumorii primare. Palparea tumorii primare este o circumstanta relativ rara. Simptomele directe de suspiciune Semnele directe sunt expresia unei cresteri tumorale anormale care poate fi tumora primara.

dispnee. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale (seroase. vaginului. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dupa menopauza în cancerul de corp uterin). hemoragic. esofagiene. În limfoamele maligne. c) la nivel abdominal. foselor nazale. sindrom de compresiune de cava inferioara. Simptome sistemice Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia. rectului. semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal. oboseala sau pierderea de energie. senzatia generala de rau. anorexie. foselor nazale. polakiurie. transpiratii profuze. e) semne neurologice: nevralgii. O pierdere involuntara mai mare de 5% din greutatea initiala în decurs de 6 luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cava superioara: edem „în pelerina”. sindroame hemoroidale. neurologice ( sindroame de compresiune de nervi cranieni. Cancerele precum cele: pancreatice. limedem de membre. tulburari de tranzit.se prezinte la consultatie. purulent la nivelul vaginului. tulburari sfincteriene. Semnele indirecte mai frecvente sunt: a) secretii anormale cu aspect seros. Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungita. Pierderea ponderala este frecvent asociata cu anorexia ( senzatia de satietate prematura sau absenta interesului pentru mâncare. pralizii. purulente) la nivelul mamelonului. nevralgii rebele. asa numitele “simptome B” . cavitatii bucale. tulburari sfincteriene). semne de compresiune intracraniana). bronho-pulmonare asociaza frecvent sindromul de anorexie casexie. sunt determinate de substantele biologic active eliberate de tumora. prurit. dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior si tulburari urinare (3). Pierdere ponderala este prezenta la circa 2/3 din pacientii cu cancer si în multe cazuri este primul simptom care determina prezentarea la medic. nicturie. anorexia si piederea generala. disfagie. hemoragice. icter mecanic. d) la nivel cranian – sindroame de hipertensiune intracraniana. turgescenta jugularelor. ectazii cutanate venoase) si neurologice etc. pareze.

.

Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive si neinvazive. 5) un nodul palpabil sau o induratie în sân sau oriunde altundeva. fie pe cea OMS (tabel 1)(4). Indicele Karnofsky ECOG/OMS/Zubrod . greutatea. 6) tulburari permanente de deglutitie. 2) modificarea aparenta a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau „alunita”). tulburari functionale digestive sau urinare. La începutul examenului se precizeaza statusul ponderal (starea generala a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky. scaderea ponderala si pruritul sunt expresia unei boli maligne agresive. urinare.sunt: febra. mijloacelor de diagnostic. hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de sânge neobisnuita). Cele 7 simptome „de alarma” sunt: 1) modificari ale tranzitului intestinal obisnuit. transpiratiile nocturne. Orice suspiciune de malignitate trebuie sa declanseze investigatii diagnostice centrate pe simptom ( ex. o tumefactie care nu dispare. sistematic si metodic. durerile osoase într-un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). Initial se consemneaza înaltimea. American Cancer Society a completat o lista de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie sa fie familiarizat. persistenta disfoniei sau tusei iritative Examen fizic general Trebuie executat complet. 3) o plaga care nu se vindeca. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esential pentru diagnosticul de certitudine. 4) hemoragii digestive. suprafata corporala (pentru calcularea dozei de chimioterapice).

100 = normal. fara semne de boala 0 = activitate normala. capabil de . fara simptome.

totusi moartea nu este iminenta 20 = foarte bolnav. reclama asistenta ocazionala 2=activitate de autoîngrijire posibila. > 50% permanenta din timp în pat sau fotoliu. si tratament de sustinere activ necesar nu se poate îngriji. decedat Tabel 1.8. necesita îngrijire speciala si asistenta 3 = simptome severe. 80 = activitate normala cu efort. 1 = simptome usoare incapabil de activitate normala sau de munca activa activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica. este indicata spitalizarea. 100% din timp în pat 10 = muribund (proces fatal cu evolutie rapida) 0 = moarte 5. unele semne de boala prezente 70 = capabil sa se îngrijeasca singur.90 = capabil de activitate normala dar cu semne minore performante fizice similare perioadei de boala dinainte de îmbolnavire. incapabil de activitate fizica 30 = invalidare severa. Indicii de performanta conform scalelor Karnofsky si . spitalizarea 4 = simptome extrem de severe. fara restrictii. de birou (capabil sa traiasca cu semne tolerabile de boala) 60 = ambulator. în activitatile zilnice si în îngrijirea proprie < 50% din timp în pat 50 = necesita frecvent asistenta medicala 40 = invalid.

OMS//Zubrod/ECOG. .

tumora pune în libertate proteine active biologic sau polipeptide. AFP) sau imunoglobuline si enzime produse si eliberate de tumora. pot reprezenta o problema clinica semnificativa. dromos = cale. proteine fetale (ACE. factori de crestere. precursori hormonali. para = alaturi) sunt un grup heterogen de semne si simptome asociate cu evolutia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare.Sindroame paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice (syn = acelasi. infectii) contribuind la întârzierea tratamentului. multe sindroame paraneoplazice. citokine. adenopatiilor sau metastazelor. în special. cele cu etiologie imuna sau neurologica nu se rezolva predictibil dupa tratamentul neoplaziei (1). e) uneori. Sunt semne si simptome care nu reprezinta efectul direct al tumorii primare. prostaglandine. recunoasterea SP este importanta deoarece: a) pot reprezenta manifestarile precoce a unui neoplasm ocult. recunoasterea SP permite diagnosticul într-un stadiu initial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii). c) complicatiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze. care poate deveni uneori chiar letala. d) pot fi utilizati ca markeri tumorali pentru a urmari evolutia sub tratament sau pentru a detecta o recidiva. Totusi. b) pot mima boala metastatica si descurajeaza astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat. SP pot evolua paralel cu boala neoplazica si tratamentul eficace al malignitatii poate conduce la disparitia acestor sindroame. În ciuda raritatii relative. adenopatiilor sau metastazelor. . Etiologia si patogeneza sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice pot avea urmatoarele mecanisme: 1.

productia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi.2. . fenomene autoimune sau producerea de complexe imune si supresie imunologica. 3.

infectii. 5. permitând reactii antigenice neadecvate. . .4. cauze necunoscute. inclusiv radio. realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice. În general. .distructia determinata de tumora sau produsele sale. Manifestarile sindroamelor paraneoplazice SP cele mai frecvente si de importanta clinica sunt prezentate în functie de sistemele afectate: I.prezenta unei invazii directe de catre tumora primara sau a metastazelor sale.si chimioterapia.anomalii vasculare.toxicitatea terapiei anticanceroase.anomalii hidroelectrolitice intercurente. . acestea trebuie sa faca obiectul unui diagnostic de excludere. . Importanta si frecventa sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice trebuie sa beneficieze de un diagnostic adecvat. Daca cauza SP este necunoscuta. SP trebuie diferentiate de: . Manifestarile enocrine si metabolice ale cancerelor Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame .

Rareori. tratamentul neoplaziei existente pot detrmina rezolutia SP. În general.8. (tabel 1). Aceste observatii sustin ipoteza unei diferentieri celulare ale clonei tumorale maligne. Manifestarea determinate de hipersecretia hormonala a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum hipoglicemie. Studiile experimentale pe culturile celulare au pus în evidenta secretia in vitro a mai multor hormoni de catre celulele tumorale. Sindroamele endocrine si metabolice paraneoplazice mai frecvente . hormoni sau precursori hormonali eliberati de tumora. în cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform definitiei SP.asociate eliberarii de hormoni „ectopici”“prin sinteza productia de citokine. cancerele pot metaboliza steroizii în forme biologice active care determina SP. proteine. Tabel 2.

melanodermie) (carcinoame cu celule mici) Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60% NSILA .intraabdominale (65%) .sau bilaterala) HCS Galactoree Prolactina Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazica) Carcinom renal HCS: hormon somatotrofinic corionic. NSILA: non supressive insuline like activity. HCG: hormon gonatrotrofinic corionic. .intratoracice (35%) Pubertate precoce HCG Hepatoblastom (numai la baieti) Ginecomastie HCG si/sau Cancere bronho-pulmonare (moderata uni.Sindrom Secretia hormonala Neoplazii (frecventa) Sindromul Schwartz –Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70% (carcinom cu celule mici) Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50% (evolutie rapida.

Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase. fiind discutate mecanisme autoimune si/sau infectii virale. variate si se întâlnesc cu o frecventa de 4-14% din cancere.II. Caracterul paraneoplazic al manifestarilor neurologice în sensul strict al definitiei este adesea discutabil. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale. Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscuta. .

neuromiotonia paraneoplazica. frecvent în SCLC. intestinale. Neuropatia autonoma. .tulburari urinare. Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculara. Encefalita limbica.asociata cu cancere mamare la femei. carcinom renal si limfom Hodgkin).dificultate progresiva la mers. diplopie si vertije.Manifestarile neorologice se pot împarti în: .perturbari de memorie. Dezordini ale jonctimunii neuro-musculare. . . Neuropatii sensomotorii periferice. Tulburari de neuron motor periferic paraneoplazice ( în limfoamele maligne hodgkiniene si non hodgkiniene.sindromul miastenic Lambert Eaton. poate afecta sedii multiple în interiorul sistemului nervos central si periferic. mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC). . Tulburari de miscare – sindroame predominent hiperkinetice. Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculara si mioclonus focal descrisa initial la copii cu neuroblastom. LLC. Sindroame dermatomiozitice. Sindroamele paraneoplazice dermatologice . endometru. agitatie si convulsii ( diagnostic diferential cu encefalita herpetica). . vezicale si hipotensiune posturala. limfoame si carcinom renal) . . Neuropatii senzitive subacute si encefalomieloneurite. . Degenerararea cerebeloasa progresiva.perturbari retineiene cu hiperpigmentare retinianaasociata cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subtire. majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC. Pierederea de vedere paraneoplazica. prostata. sindrom de contracurii spontane si continuui cu origine periferica. III. . chorea ( SCLC. cu piederea sensibilitatii distale progresiva la nivelul membrelor inferioare ( SCLC. . cu cancere bronho-pulmonare si gastro-intestinale la barbati. .

Acestea sunt cele mai autentice SP. Evolutia este paralela cu aceea a neoplaziei. În tabelul 3 sunt prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice. sclerodermia si anumite boli buloase este discutabil. . Biopsia cutanata este utila pentru a exclude prezenta unei infiltratii tumorale sau a unei etiologii nemaligne. limitat de boala.Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor. diminuând odata cu tratamentul curativ al procesului tumoral si reaparând în caz de recidiva sau metastaza. Aparitia lor este precoce permitând descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul.

rash-uri heliotrope si alte carcinoame si miopatie proximala Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor repens Carcinoame bronho-pulmonare „seminte de lemn” Amiloidoza cutanata Mielom multiplu purpura periorbitala.L. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice Boala Neoplasme asociate Comentarii Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoza si pete Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare în axile. crescuti în urechi si pe lanuginosa de colon fata dobândita Melanoza generalizata Limfoame. albi.8. predominant pe palme si plante Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron.Tabel 3.R. noduli albiciosi subcutanati Hipertrichosis Carcinoame pulmonare si peri lungi. hepatoame pete pigmentare cenusii Metastaze hepatice de melanom . pliuri Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulopruriginoase ale sferei O.

tumori multiple sebacee benigne sau maligne Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule rosii. asociate cu febra . dureroase pe fata.Semnul Leser-Trélat Limfoame. membre Mielom multiplu IgA secretant gât. cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numar mare de veruci seboreice Sindrom Torre Cancere viscerale exceptional.

dar întotdeauna paraneoplazice. limfedem al membrelor inferioare si leziuni pulmonare Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia „hairy cell”.Sindromul Trousseau Cancer pancreatic si pulmonar tromboflebita migratorie si vasculita Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanati pe fata de extensie a membrelor. papule/noduli eritematosi în tesutul Carcinoame adipos IV. Ansamblul acestor simptome sunt prezentate în tabelul urmator: Tabel 4. evoluând spre ramolisment sau fistulizare Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloratie galbena a unghiilor.8. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice si sindroamele carcinoide în general foarte rare. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii .

carcinoid Tumora carcinoida digestiva (95%) (intestin subtire) atingere cardiaca Sindrom Raynaud .Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple si recidivante Cancer pancreatic (17%) Sindr.

Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon. stomac) si în cursul carcinoidului tiroidian medular. Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor. mai ales în stadiul metastazelor hepatice. descris initial de Bjorck si Thorson în 1952. Diareea este cronica si de tip motor. paroxistice ale fetei si gâtului) si diareea sunt cele mai frecvente. imperioasa si independenta de bufeuri.Endocardita marastica sau endocardita trombozanta Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiaca nebacteriana preferential a inimii stângi Cancer gastric Cancer pancreatic Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare ortostatica Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie Cancer renal productie de renina Tumora Wilms regresie dupa cura neoplaziei A. Atingerea cardiaca este tardiva: insuficienta cardiaca valvulara . Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide digestive (în special de intestin subtire). Se pare ca numai carcinoidele bronsice si ovariene determina un sindrom carcinoid în absenta metastazelor. Tabloul clinic asociaza fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii. este datorat hipersecretiei de serotonina si/sau a metabolitilor sai. al anumitor teratoame ovariene si a cancerului pulmonar cu celule mici.

bronhospasm. inima stânga). foarte rar manifestari articulare. . tulburari psihice. telangiectazia fetei. Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic.(tricuspidiana.

survenind dupa vârstele de 50 de ani. uter. Diagnosticul diferential trebuie sa elimine un sindrom de coagulare intravasculara diseminata. Tratamentul neoplaziei determina prevenirea eventualelor recidive. metabolitul principal al serotoninei.8. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) Reprezinta una dintre manifestarile foarte sugestive în anumite circumstante pentru un cancer. Patogenia ramâne incerta.Diagnosticul este confirmat de prezenta nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare . dar eficacitatea acestora este inconstanta. pot releva tumora. Pot fi superficiale si profunde. prostata. Tratamentul face apel la anticoagulante. Cauzele mai putin frecvente sunt: cancerele de colon. invazie venoasa) si alte circumstante precum radioterapia. Tabel 5. B. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) consta în faptul ca. Acestea sunt prezentate în tabelul 5. Prognosticul depinde de evolutia tumorii primare si de atingerea cardiaca (mortalitate 50% la 3 ani). Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger si hipercalcemia paraneoplazica. Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebita trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinseca. survenind precoce. Alte sindroame mai rare sunt mult mai putin frecvente. fara cauze favorizante cunoscute. Evolutia este lenta: supravietuirea la 5 ani de 80% si de 36% la 15 ani. frecvent în patologia neoplazica. hemopatii maligne. Originea cea mai frecventa este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%). TP preced descoperirea unui cancer în 50% din cazuri.

febra. Pancreas retractia flexorilor palmari Colon Sindromul Weber-Christian Pancreas Artrita. noduli subcutanati. Artropatia amiloida Mielom osteomalacie vitamino-rezistenta Osteomalacia Prostata Hipofosforemie hipofosforemica Tumori mezenchimatoase maligne Osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger .Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologica este hipertrofica pneumica indispensabila diagnosticului (Pierre-Marie Bamberger) Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferential: umorala Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase -adenom paratiroidian Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezistenta la tratamentele uzuale Cancere ORL Fasciita palmara Ovare Inflamatia mâinilor.

cel mai frecvent epidermoid. afectând sexul masculin (85%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. . Se asociaza în 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv. dupa vârstele de 40 de ani (75%).Osteoartropatia hipertrofica pneumica (OHP) este frecventa si caracteristica.

Tulburarile vasomotorii si o hiperplazie cutanata sunt frecvente. Evolutia SP hematologice este paralela cu aceea a neoplaziei. Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitica autoimuna (AHAI). Dupa eradicarea neoplaziei. Ansamblul acestor sindroame este prezentat în tabelul 6. V. coagularea intravasculara diseminata (CID).În forma sa clinic completa.manifestarile hematologiice ale cancerelor SP hematologice survin în cursul patologiei neoplazice si sunt mai curând datorate efectului direct al tumorii si al metastazelor. pentru cei mai multi autori (aspect radiografic de manson fin osos la nivelul corticalei de care ramâne separata printr-un lizereu clar). Manifestarile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator). OHP asociaza: sindromul articular. Mâinile si picioarele sunt hipertrofiate.7. reumatism inflamator cronic. un sindrom morfologic disacromelic. Diagnosticul diferential se face cu: hipocratismul digital simplu (fara artralgii si periostoza) secundar unor afectiuni benigne bronhopulmonare cronice. Periostoza se poate evidentia radiologic si prezenta sa este socotita ca indispensabila pentru diagnostic. în timp ce hipocratismul digital persista mai mult timp. este constant dupa o perioada de evolutie. hipereozinofilia. pseudoacromegaloide. infectiei. cardiopatii cianogene. artrite subacute si cronice (simuleaza o poliartrita reumatoida). Sindroamele paraneoplazice hematologice. O conditie importanta pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte cauze decât aceea cu caracter cert paraneoplazic. decât unui adevarat sindrom paraneoplazic. Aceste modificari radiologice nu sunt întotdeauna evidente. simptomele articulare dispar rapid. Hipocratismul digital uneori absent la debut. . tulburari vasomotorii si periostoza radiologica. poliglobulia paraneoplazica si trombocitozele. sau toxicitatii medicamentoase.

.

Anomalii de linie rosie Anemii Anemii hemolitice autoimuna (AHAI) Limfoproliferari B Eritroblastopenie Timom 50% Anemie hemolitica microangiopatica Adenocarcinoame (gastric 55%) Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos Hemangiocarcinom Carcinom primitiv renal B. melanom Limfom Hodgkin si non Hodgkin Neutropenie Plamân Hipereozinofilie Adenocarcinoame Hemopatii C.Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice Sindroame Neoplazii mai frecvente A.8. Anomalii de hemostaza Trombocitemie Carcinoame Leucemii Limfoame . sân. plamân Pancreas. Anomalii de line alba Hiperleucocitoza Cancere de stomac.

Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene Plamân. uneori tumori solide . sân. pulmon Anticoagulante circulante Hemopatii. testicul Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26% Pancreas 17% Coagulare intravasculara Leucemia acuta (promielocitara) diseminata (CIVD) Prostata. pancreas. rect.

proces patologic sau ca raspuns farmacologic la o interventie terapeutica (11). Un biomarker reprezinta o caracteristica care poate fi masurata obiectiv si evaluata ca indicator a unui proces biologic normal. Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal în celulele maligne. detectibilitate: existentaunei metode de dozaj care sa permita evidentierea unei diferente cantitative semnificative între valorile subiectilor normali si ai celor cu neoplazii . Markerii tumorali. Desi se poate vorbi de o adevarata revoutie a markerilor tumorali în ultimile decade. cost redus . în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorala. Biomarkerii serici în tumorile solide Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima data de Heberman în 1975 în cadrul conferentei NCI ”Advances in cancer management”. în tesuturi sau fluide la pacientii cu neoplazii. reproductibilitate. antigene asociate cancerului sunt substante prezente sau sintetizate de tumora însasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata în sânge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii. omogene cu rezultate mai precise si predictibile.Biomarkerii tumorali Managementul optim a pacientilor cu diferite tipuri de neoplazii reclama utilizarea biomarkerilor tumorali. sensibilitate: permite recunoasterea tuturor pacientilor cu neoplazii (exista un numar redus de „fals negativi” . specificitate: permite excluderea cazurilor negative si indica localizarea primara (specificitate de organ) . Un marker tumoral este util clinic daca rezultaul sau este util în a separa populatiile mari heterogene în grupuri mai mici. aplicare facila: dozaj simplu. utilitatea clinica a markerilor este dezamagitoare . în anumite circumstante. care a definit caracterele markerului tumoral ideal: . numiti si markerii cancerului sau.

.

digestive. vezica. hormonii ( tabel 8. teratom.alfa fetoproteine (AFP): hepatom. ficat.7. Tabel 7. monitorizarea bolii reziduale prin dozari repetate si detectia precoce a recidivei sau metastazarii.Alfa-1-antitripsina. embrionare. histiocitoza X. Clasificarea markerilor tumorali Markerii tumorali serici pot fi împartiti în numeroase clase în functie de natura lor biochimica: antigene tumorale sau antigene carbohidrati ( CA).. testicul. Clasificarea markerilor tumorali serici “ clasici” ___________________________________________________________ 1. .proteina S-100 – tumori melanice. . sarcom Kaposi. existenta unor corelatii cu masa de celule tumorale pentru a permite „masurarea” eficientei terapiei.). condrom. plamân.Ag factor VIII – hemangiom. adenocarcinom. În practica se atrage atentia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali si prezentei anumitor limite: . salivare. .antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale. genitale. Beta-1-antitripsina – hepatom. absenta unui paralelism adevarat între valoarea serica si volumul masei tumorale În prezent nicio molecula nu poseda caracteristicile unui marker tumoral ideal (11). enzime si formele lor iso-enzimatice. 2.8. adenocarcinoa-me mamare. fiind asociati frecvent si unor patologii non-neoplazice . Proteine oncofetale: . Produsii celulari „specifici” (proteine tisulare): 1. Aceasta lista nu poate fi exhaustiva pentru ca actual sunt propusi noi markeri. absenta unei specificitati adevarate. . Hormoni cu secretie normala non-ectopica: . .Gonadotrofina corionica (HCG) – tumori trofoblastice.

mielom.Mioglobuline – sarcoame.Surfactant – cancer bronsioloalveolar.Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine.Beta 2 microglobuline – mielom. . cancer de prostata. mielom. . Imunoglobulinele – limfoame. . .SP1 – placenta.Ag specific prostatic (PSA) .. . . 3. sân.Transferina – hepatom. limfoame. . .Tiroglobulina – cancer tiroida.

carcinoame. . . plamân. GTP tirozinkinaza în sarcomul Rous.Sis cu omologul lantului . . Enzime specifice de tesut: . . 3. în neuroblastom.Fosfataza acida prostatica. 4. leucemii. PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine. . tirozinkinaza în limfom cu celule B. ciroza. . pancreatita.NKI/C3 sau MB-5 – melanom.GTP) în metastaze hepatice. .CA 15-3 – sân.Gamma-glutamil-transpeptidaza (. .3. 4. Factori de crestere: . colon. carcinoame. prostata. Oncogene si produsul final: 4. ovar.1. . ovar.K-ras. .Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom. ovar. leucemii. .src cu .erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviara. tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.CA 19-9 – adenocarcinoame digestive. sân. . seminom. cancer pulmonar cu celule mici.HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar.mos cu 4.abl cu .erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative.2. plamân. plamân. testicul.int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la soarece. leucemia mieloida cronica. 4. markeri de grup sau a unor tumori individualizate): .frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.CA 72-4 (TAG-72) – gastric.N-ras. obstructii biliare.Izoenzima Reagan (fosfataza alcalina placentara – PLAP) în cancer de sân. . hepatom. hipernefrom. sân. leucemie mieloida cronica. . Receptori celulari: .H-ras cu treoninkinaza legata GTP în sarcoame umane. pancreas. Proteinkinaze: . ficat. în limfoame.4.CA 125 – ovar. (guanozin-5-trifosfat) legat: . melanom.2.

Utilizarea markerilor în clinica are câteva aplicatii foarte importante ( table 9.): . Prin urmare.7. Aceasta necesitate reprezinta fundamentul cercetarii markerilor tumorali biologici si masurarea acestora în fluidele organismului uman. este necesara dezvoltarea unor metode fiabile #i simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente.______________________________________________________________________ Rolul markerilor tumorali serici Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului.

monitorizarea tratamentului) Ovarian Uterin Pancreatic . screening . HCG în boala trofoblastica) .7. prognosticul si predictia raspunsului la tratament . Tabel 8. Principalii markeri utilizati în diferite localizari tumorale Principalii markeri utilizati Markerul Cancer Alte patologii/cancere Cresteri nespecifice Timpul de Normalizarea tratamentul chirurg CA 15-3 Mamar (monitorizare postoperatorie. ca tinte terapeutice. studiul sistematic al markerilor tumorali a permis masurarea tintelor terapeutice intratumorale. supravegherea eficacitatii terapeutice si monitorizarea clinica . diagnosticul neoplazei (ex. o noua abordare a farmacologiei clinice (tabel 9. în diagnosticul precoce. în stadiile precoce .8. selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari.).. CA125 în cancerull ovarian în postmenopauza.

supraveghere postoperatorie. monitorizarea tratamentului) Hepatic (sustinerea diagnosticului. prognostic. Normaliz CA 125 Ovar (monitorizarea tratamentului. diagnostic diferential cu tumori benigne sau maligne la femeia în postmenopauza) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite Pancreatita Endometrioza Serozite Perioada menstruala Sarcina 5-10 zile. Normali AFP (Alfa fetoproteina) Ovar Testicul (prognostic.Colo-rectal Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite 5-7 zile. supraveghere postoperatorie. monitorizarea tratamentului) Boli hepatice benigne 4-5 zile .

tumor associated 4) Col uterin Esofag ORL CBP anaplazic Patologie benigna ginecologica ORL . supraveghere postoperatorie.ßHCG (gonadotropina corionica umana) Ovar Testicul (prognostic. monitorizarea tratamentului) Coriocarcinom (specificitate 100%) 1-2 zile SCC-TA 4 (squamous cell carcinoma .

supraveghere postoperatorie. insuficienta renala Normalizare: 8-30 CA 19-9 Colo-rectal Pancreas Stomac Mamar Ovar Pancreatita Colecistita Ciroza 2 zile. digestiva. monitorizare) Tiroidian medular Gastric Ovar Hepatic Bronho-pulmonar Mamar Pancreas Tabagism Patologie benigna: respiratorie.ACE (antigen carcinoembrionar) Colo-rectal (prognostic. Normalizare CA 50 Pancreas Colo-rectal Ovar .

Bronho-pulmonar Patologie benigna: ovariana. cu celule mari. respiratorie. anaplazic cu celule mici Insuficienta renala LDH . pancreatita CA 72-4 Gastric Colon Ovar NSE (neuron specific enolaza) Bronho-pulmonar anaplazic cu celule mici Neuroblastom Patologie benigna respiratorie Feocromocitom CZFRA 21-1 Citokeratina 19 Bronho-pulmonar: epidermoid. adenocarcinoame.

supraveghere postoperatorie. dupa marsuri prelungite. monitorizarea tratamentului) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Permanent: prostatite. dupa ejaculare.Tumori germinale Rol numai progno PSA (prostate specific antigen = kalicreina) PSA total: < 4 ng/ml Raport PSAL/PSAT < 10% Prostata (screening. prognostic. dupa retentie acuta de urina 3 zile. dupa rezectie transuretrala. Normalizare FAP (fosfataza acida prostatica) Prostata Idem PSA Tirocalcitonina Tiroidian medular . adenoame Tranzitor: dupa tuseul rectal.

Tumori endocrine Feocromocitom Hiperparatiroidie Insuficienta renala Tiroglobulina Tiroidian diferentiat (supraveghere postoperatorie. exista doua exceptii notabile: tirocalcitonina. monitorizarea tratamentului) Patologie tiroidiana benigna Aplicatiile clinice ale markerilor tumorali Depistare Datorita specificitatii si sensibilitatii insuficiente. Cu toate acestea. acest rol. Diagnostic . în prezent. în cancerele tiroidiene medulare (forma familiala) si dozarea PSA în cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostata pe categorii de vârsta bine selectate. markerii tumorali nu prezinta.

în prezent. datorita insuficiensei specificitatii. Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazata numai pe modificarea singulara a valorii unui marker tumoral. Totusi. amplificarile observate în cazul bolii benigne sunt. chiar si în prezenta bolii avansate. Aceste cresteri pot fi trecatoare sau persistente. Amplificarea este datorata apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale si NU sunt datorate progresiei bolii. Evaluarea eficientei tratamentului Acest domeniu reprezinta. rareori. nici un marker nu este crescut în ser la toti pacientii. persistenta concentratiilor plasmatice reflecta rezistenta rezistenta tumorii la tratament. Depistarea recidevelor Adeseori. Totusi. Totusi o relatie stricta a nu a fost demonstrata datorita dependentei de sinteza intratumorala si eliberarea prin excretie sau liza celulara. Prognostic Pentru anumiti markeri exista o relatie între numarul de celule tumorale secretante si valoarea serica. de . Cresteri tranzitorii ale concentratiilor pot fi observate dupa intreoducerea unei noi metode terapeutice. în functie de anomalie. în majoritatea cazurilor. Stadializare Din acest punct de vedere. în anumite situatii trebuie utilizati si markeri de linia a II-a.Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat. putine metode terapeutice initiate în faza preclinica si-au demonstrat utilitatea. În concluzie. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei. Bolile benigne pot induce cresteri ale valorilor markerilor tumorali. atunci când utilizam markerii tumori. trebuie amintite anumite aspecte: . markerii reflecta mai mult prezenta bolii metastatice decât extensia tumorii primare. . cea mai importanta aplicatie clinica. în termenii supravietuirii. Totusi. Totusi. devansând diagnosticul clinic cu câteva luni. markerii reprezinta primul semn al unei recidive tumorale. în scop diagnostic. . dozarea markerilor tumorali trebuie luata în considerare atunci când se doreste orientarea diagnosticului. Cu exceptia bolii trofoblastice (HCG). cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentata de supravegherea postoperatorie si monitorizarea tratamentului la pacicentii cu boala avansata. . Prin urmare. Toate modificarile (crestere sau scadere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o noua determinare.

magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne. Impactul determinat de masurarea seriata a markerilor tumorali nu prezinta un rol clar în ceea ce priveste rezultatul terapiei. . are un impact modest dar semnificariv asupra supravietuirii pacientilor. Totusi. . folosirea ACE în cadrul strategiei de urmarire a pacientilor care au beneficiat de chirurgie curativa are.

în fata „simptomelor de alarma” trebuie sî se gândeasca si la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite. cromogranina si calcitonina în tumorile neuroendocrine si citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame (11. SCC în carcinoamele scuamocelulare.14). diagnosticu unui cancer în stadii incipiente. certitudine si sa fie complet. În oncologie. Recunoasterea precoce se refera la recunoasterea bolii de la primele semne care. sunt substante prezente sau sintetizate de tumora însasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata în sânge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii. depistarea bolii. Un marker trebuie analizat si evaluat în functie de interesul pe care îl prezinta din punct de vedere clinic: diagnostic. Markerii tumorali. diagnosticul oricarui sindrom paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora implica tratamentul oncologic a neoplazei de baza. prognostic si supravegherea pacientilor cu cancer . Printre acestia sunt inclusi CA 19-9 în cancerul de pancreas. . În final. Idei-cheie . tratamentul neadecvat a neoplazei. NSE. . este important de mentionat faptul ca multi dintre markerii disponibi în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitatii clinice.. în cancer sunt frecvent necaracteristice. diagnosticul trebuie sa îndeplineasca conditii de: precocitate. Orice medic. când tratamentul obtine vindecarea. Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtari sistemiice „ la distanta”de tumoare pot crea adevarate „ masti ale cancerului „ care comtribuie la întârzaierea diagnosticului.

.

7). în acest scop sunt utilizate patru metode diferite: 1. Se utilsizeaza sisteme de clasificare stadiala bazate pe extensia anatomica a bolii este util pentru a crea grupe de boala cu similitudini clinice.9. Stadializarea reprezinta procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne. rezonanta magnetica nucleara ( RMN) pot preciza localizarea cancerului. Stadializarea cancerului este importanta deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravietuire si tratament.. limfografie. STADIALIZAREA CANCERELOR Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. Imagistica tumorala: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazata pe mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie. dimensiunea tumorii si diseminarea cancerului (tabel 7. . 2. cresterea si progresia acesteia la un moment dat în timp. computer tomografia si tomografia cu emisie de pozitroni ( PET). Stadializarea clinica: aprecierea extensei si progresiei bolii bazata pe examinarea fizica. scanning izotopic. „Stadiul unui cancer este descriptia acestuia ( uzual în stadii de la I la IV) a cât de mult s-a extins acest cancer. Metode de stadializare Stadializarea defineste extensia unei tumori. RMN si tomografie cu emisie de pozitroni ( PET). Stadiul ia adesea în consideratie marimea tumorii. Studiile imagistice precum cele cu radiatii X. datele de laborator clinic.. daca a afectat organe adiacente. arteriografie.” ( definitia stadializarii cancerului enuntata în enciclopedia Wikipedia). care se schimba frecvent în functie de stadiu . cât de profund a penetrat. imagistica si examinarea endoscopica. ecografia. Examinarea fizica poate determina informatii despre localizarea tumorala si dimensiunea tumorii ca si diseminarea posibila la ganglionii limfatici regionali si/sau diseminarea la alte organe.

). Explorari imagistice cu rol în stadializare . anatomia ureterului.tumori neuroendocrine. infiltrarea neoplazica a vaselor mari Urografie Diagnostic: tumori solide. utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac fin. posibile fistule) Angiografia Diagnostic: ex. intratecal). tiroida) substante de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastrointestinale. variabilitatea vascularizatiei anatomice. tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjuga cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde. diagnostic) Examinare cu raze X + Torace (esofag.9. regionale si metastatice.angioame. Metoda Utilizare în oncologie Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale) Abdomen (suspiciune de ileus sau perforatie) Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte) Sân (screening. posibilele fistule Examenul computer-tomografic Diagnostic si preoperator: indicatii numeroase cu/fara (CT) substanta de contrast (intravenos. fara a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologica. neovascularizatie tumorala Preoperator: ex. . în vederea diagnosticului. dublu contrast posibil a doua neoplazie. metastaze Preoperator: ureter/vezica urinara. odata diagnosticul de cancer confirmat. imagini rotunde pulmonare. adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc. Tabel 1. În sfârsit. anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare osoase si hepatice.De asemenea. unde endoscopia este limitata. angiografic. imagistica joaca un rol important în definirea extensiei tumorale locale. angiosarcoame.

nucleara (RMN) în special localizari SNC. sistem musculoscheletic si pelvis .evaluarea adenopatiilor abdominale) Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici Dezavantaje: alergie la substanta de contrast. costul crescut Rezonanta magnetica Diagnostic si bilant preoperator: indicatii numeroase.

sinusuri.splina. radioactivitate. monitorizare: tumori osoase si metastaze (technetiu: 99Tc). paratiroida Sân: tumori palpabile (solid/chistice) Torace/extremitati: tesuturi moi. Avantaje: sensibilitate crescuta Limite: cost crescut. preoperator. stadializare buna pentru . specificitate scazuta. metastaze cutanate. posibile interferente cu miscarile pacientului Scintigrafie Diagnostic. tiroida. adenopatii. Ecografie Diagnostic. cord.Avantaje: imagini multiplane Limitari: vizualizarea slaba a ganglionilor. ghidarea biopsiilor cu ac fin Cap: vase. prostata/vezicule seminale. ganglioni. vezica biliara. Stomac (ultrasonografie-endoscopica). cancer tiroidian (Iod: 131I). ganglioni Gât: ganglioni. vase mari.ovare. stadializare. timp de înregistrare mai lung. sigura. mediastin. Pelvis: vezica urinara. Avantaje: cost scazut. rinichi. nu prezinta avantaje fata de CT la: torace.vase. invazia vasculara. esofag (endosonografie) Abdomen: ficat. pancreas. vagin/col uterin/uter (transvaginal) Extremitati: tumori de tesuturi moi (sarcoam de parti moi).rect. intraoperator: externa si interna.

infiltratia profunda si adenopatii în endosonografie Dezavantaje: utilizare limitata în explorarea tractusului respirator si digestiv. de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil sa ofere date despre activitatea tumorala . Computer tomografia cu emisie Determina imagini tridimensionale bazate pe principiul ca celule canceroase utilizeaza mai multa glucoza decât celulele normale.

Stadializarea chirurgicala: explorarea directa a extensei bolii prin proceduri chirurgicale. Stadializarea patologica: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a stabili gradul de diseminare. modificari ale tumorii dupa tratament) adica o imagine functionala spre deosebire de imagistica anatomica. distanta de la tumora la marginile cele mai apropiate. furnizeaza informatii prognostice importante c. 3. Dezavantaje: pret de cost crescut. Scopul stadializarii A furniza o descriere precisa a extensiei bolii maligne poate servi util la urmatoarele obiective: a..( rata de crestere tumorala. invazia. ajuta la evaluarea rezultatelor terapeutice d. Sistemul de stadilizare TNM . 4. ajuta clinicianul la planificarea terapeutica b. Buletinele histopatologice trebuie sa includa informatii despre dimensiunea tumorii. observatii despre ganglionii limfatici si organele vecine ca si opinia chirurgului privind radicalitatea interventei ( daca tumora este lasata pe loc. gradul de diferentiere tumorala. înlesneste schimbul de informatii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacienti similari dar tratati cu metode diverse e. edemului de recidiva tumorala. diferentierea necrozei tumorale. profunzimea invazei si afectarea ganglionilor limfatici. marimea tumorilor restane). tipul histologic. marginile de rezectie ale specimenului chirurgical ( margini libere. cresterea tumorala în tesuturi în alte tesuturi si organe. Avantaje: sensibilitate crescuta. Raportul chirurgical va trebui sa descrie marimea tumorii. contribuie la cercetarea tumorilor umane.

este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia . folosit actual.Sistemul international de stadializare TNM a tumorilor maligne.

M.De fapt sunt doua clasificari TNM. Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre Denoix (Franta) între anii 1943-1952.durata simptomelor sau semnelor. Regiuni anatomice si localizari Localizarile din clasificari sunt codificate numeric conform „Clasificarii Internationale a Bolilor Oncologice” (ICD-0. imagistic. Principii de stadializare în sistemul TNM Utilitatea clasificarii tumorilor în diverse grupe a pornit de la observatia practica a supravietuirii mai crescute în cazul bolii localizate. pentru ca în 1950 Uniunea Internationala Contra Cancerului (UICC) sa-l adopte în definirea generala a extensiei locale a tumorilor maligne. grading-ul histologic. ce satisface criteriile mentionate anterior. Clasificarea TNM se bazeaza pe localizarea clinica si examenul histologic. descrise pentru fiecare localizare neoplazica: clasificarea clinica (cTNM – se bazeaza pe date obtinute în urma examenului clinic. localizarile si subtipurile. definirea ganglionilor regionali. Dupa clasificare. În clasificarea TNM intervin mai multi factori printre care: .gradul de diferentiere. biopsiei. adenopatie (N) si metastaza (M) . . a doua editie. . stadializarea.sexul. vârsta pacientului. clasificarea pTNM.sediul anatomic. . sistemul TNM. extensia clinica. OMS. În 1950. la întâlnirea UICC cu Comisia Internationala a Stadializarii în Cancer s-a stabilit o tehnica generala de clasificare a extensiei anatomice. principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului si a celei mai eficace metode de tratament. 1990). Stabilirea stadiului bolii este necesara atât pentru definirea ratei de crestere si extensie tumorala cât si pentru tipul tumoral si relatia gazda-tumora.anatomica. fata de cazurile cu boala extinsa. tipul histologic. endoscopic. Fiecare localizare cuprinde urmatoarele precizari: reguli de clasificare în vederea evaluarii T. rezumatul pe localizari si sedii. clasificarea cTNM. N. Geneva. explorarii chirurgicale si altor determinari preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) si clasificarea patologica . folosindu-se reperele furnizate de tumora primara (T).

(pTNM). Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmatoarele notatii: T – tumora primara Tx – tumora primara nu poate fi evaluata. . T0 – nu exista dovada tumorii primare.

M – metastaza la distanta Mx – metastazele nu pot fi evaluate. Metastaza în oricare alt ganglion cu exceptia celor regionali se considera metastaza la distanta. N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade. N0 – nu exista metastaze ganglionare regionale. M0 – nu exista metastaze. T3. N1. T1. T2. N2. Categoriile M1 pot fi adnotate dupa cum urmeaza: Pulmonar PUL Maduva osoasa Osos OSS Pleura Hepatic HEP Peritoneu Cerebral BRA Suprarenale A Ganglioni limfatici LYM Piele . Nota: extensia directa a tumorii primare în ganglionii regionali nu este considerata metastaza limfatica ganglionara. T4 – cresterea si invazia tumorii primare. N – ganglionii regionali Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluati. M1 – metastaze la distanta.Tis – carcinom in situ.

Stadiul I ( T0N0M0): tumora primara este limitata la organul de origine ( cancer precoce). Ganglionii regionali sunt invadati. Tumora este operabila. pastreaza un ris crescut de metastazare la distanta. Stadiul II ( T2N1M0): tumora primara a invadat tesuturisle din jur si ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii „ de statia I”).7). Supravietuirea este de 45% la 55%. Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distanta ca stadiul IV (cu exceptia carcinomului papilar si folicular de tiroida). Prin aceasta clasificare se face o descriere a extensiei bolii cât mai precisa. Tumora poate fi uzual extirpata prin rezectia chirurgicala.Altele OTH Pentru localizarile cu mare specificitate exista subcategorii în stadializare (ex. adenopatiile sunt mai mari de 3cm. . în diametru si fixate la structurile înconjuratoare. astfel încât si ratele de supravietuire de la stadiul 0 pâna la stadiul IV difera semnificativ. dar datorita extensei locale nu poate fi complet rezecata. T1a. nu sunt dovezi de extensie ganglionara sau vasculara. T1b etc. Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primara este mare. 3 categorii N si 2 categorii M rezulta 24 de combinatii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM.)(6. Din cele 4 categorii T. cu fixare la structurile profunde. Supravietuirea pe termen lung este de la 70% la 90%.

Este de asteptat ca în urma progreselor în tratament. Ganglionii limfatici sunt invadati extensiv si exista o evidenta metastazelor la distanta de tumora primara. Supravietuirea este de 15% la 25%. sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaza o legatura esentiala între cercetarea stiintifica si practica medicala si ofera o contributie majora la stadializarea bolii neoplazice. ameliorarii rezultatelor si identificarii altor factori prognostici ca tratamentul sa devina tot mai individualizat. stadializarea cancerului trebuie sa previzioneze evolutia bolii sau sa poata fi utilizata pentru a selecta metode de tratament. Supravietuirea este de mai putin de 5% (9). Idei-cheie . adaptat fiecarui pacient.Tumora nu estee rezecabila. Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primara este extinsa ( mai mult de 10cm în diametru). Cunoasterea extensei anatomice este de asemenea necesara pentru a minimaliza efectele secundare ale tratamentului. În ciuda deficientelor inerente. Stadializarea cancerului joaca un rol esential în practica oncologica. invazia în tesuturile din jur si subjacente este prezenta. . . a ameliora metodele de diagnostic si. . Pentru a fi relevanta în practica clinica. uzual si rezectia nu poate fi completa. în special caracterizarea mai exacta a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai omogene de pacienti cu caracteristici similare de boala si factori de prognostic asemanatori pentru o boala specifica.

.

o caracteristica a pacientului sau a bolii. terapeutice) susceptibili sa influenteze evolutia bolii. care este asociata cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne clinice de boala. Dupa stabilirea diagnosticului cert de malignitate si a extensiei bolii (stadializare). care exprima posibilitatea de raspuns la un anumit tratament. un factor predictiv este definit ca orice variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita . Un factor sau un test prognostic reprezinta o conditie. Practic. un alt moment important. Un numar mare de ganglioni invadati este asociat cu o supravietuire mai redusa. înaintea deciziei terapeutice îl reprezinta identificarea factorilor prognostici. Evaluarea prognosticului pacientului reprezinta o practica curenta si studiul factorilor prognostici este integrat în cercetarea stiintifica. Stadiul bolii nu este însa suficient pentru a determina un prognostic complet. Acestea se bazeaza pe previziunea rezultatelor. decizia terapeutica sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. în contextul srâns a probabilitatii de vindecare sa uprelungire a supravietuitrii). (deci. biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a tratamentului initial. Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numarul de ganglioni axilari invadati în cancerul mamar. diagnostic si tratament.10. Un factor prognostic este definit ca acea variabila clinica. supravietuirea generala si istoria naturala a bolii. Spre deosebire de acesta. Termenul de prognostic în oncologie acopera un domeniu foarte vast: de la practica clinica curenta de analiza complexa a unor parametri (variabile: clinice. Factorii prognostici în oncologie Practica clinica în cancer este bazata pe preventie. disponibila la momentul diagnosticului care se coreleaza cu intervalul liber de boala. dar numarul de ganglioni axilari invadati are un impact minim asupra raspusului la tratment. factorii prognostici sunt utilizati pentru a estima sansa de recuperare sau sansa de recurenta a bolii. Aceasta notiune este diferita de cea de factor predictiv. biologice. adica prognostic. DECIZIA TERAPEUTICA SI RASPUNSUL LA TRATAMENT I. FACTORII PROGNOSTI.

identificarea unor subgrupe de pacienti cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie („individualizarea” tratamentului).terapie. .interpretarea critica a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale în termenii raspunsurilor terapeutice si a datelor de supravietuire. Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în: . RPg).diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacientii cu prognostic favorabil. .stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor. Nici unul din factorii prognostici mentionati nu influenteaza independent tratamentul ci. ca indicator al raspunsului la terapia hormonala. Sunt factori care pot fi. de predictie a raspunsului la tratament. status-ul Her-2 care are semnificatie prognostica nefavorabila dar este si predictiv pentru raspunsul la terapia moleculara tintita cu blocanti ai factorului de crestere epidermal. numai în contextul unor interactiuni concomitente: prin sumarea actiunilor sau anulându-si reciproc efectele. în acelasi timp si prognostici si predictivi. Factori în relatie cu neoplazia ( agrsorul) Tabel 1.factori în relatie cu terapia (factori iatrogeni). . . De exemplu. actionând direct sau indirect. Un exemplu de factor predictiv este prezenta receptorilor estrogenici si progesteronici (RE. Distinctia dintre factorii prognostici si predictivi este necesara în stadializarea si prognosticul cancerului. Exemple de factori tumorali în relate cu tumora ___________________________________________________________ Patologie . I. desi nici o clasificare nu poate fi definitiva. la nivelul unei tumori mamare.factori asociati pacientului ( gazdei). Grupul larg al factorilor prognostici includ: . . Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe subgrupe.factori legati de boala sau tumora.10.

ex. adenocarcinomul.Caracteristici moleculare tumorale. carcinom epidermoid Gradul histologic (G) . patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologica.

indiferent de tipul de tratament.asociate prezentei tumorii ___________________________________________________________ II. AFP. Bcl-2. ACE LDH etc. Extensie anatomica Stadiul TNM Volum. Statusul de performanta. frevent o cauza de întârziere a diagnosticului si a accesului la tratament. Un indice de masa corporala mare se asociaza cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. K-ras. c-kit Simptome. . . reprezentând. Biologie tumorala Markeri tumorali –ex. cribriform versus tubular versus solid. Statusul socio-economic. Pattern de invazie. Pacientii cu un status de performanta redus prezinta un prognostic nefavorabil. Factori prognostici în relatie cu pacientul . PSA. invazie. . În anumite neoplazii. vase mici. Statusul nutritional. MiB-1 Markeri moleculari: p53. papilar versus solid. cancrul mamar. Her-2/neu. Vârsta. dimensiune tumorala Unica versus multifocala Numarul sediilor invadate Markerii tumorali: ex.ex perineural. cancerul mamar). Un status socio-economic scazut se coreleaza cu un prognostic negativ. colorectal). faza S. vârsta tânara se asociaza cu un prognostic negativ (ex. . Statusul functional ( apreciat prin cele doua scale e performanta . CD20 Indici de proliferare: Ki67.Pattern de crestere tumorala (Ki67.

. Comorbiditatile. obezitate. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci când pacientul asociaza comorbiditati precum diabet zaharat. hiperinsulinemie cu insulinorezistenta.karnofsky si OMS/ Zubroad/ ECOG.. Comorbiditatile afecteaza atât tratamentul cât si prognosticul. . Pacientii cu activitate fizica recreationala sustinuta au un prognostic mai bun. fiind benefica asupra sanatatii generale.

Fumatul. renal etc. un numar de pachete-an = 20 se asociaza cu un prognostic negativ. dobândite . rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie.) Boli coexistente Greutate Deficiente imune mostenite. ECOG/OMS) Demografici Vârsta Sexul Nivel de educatie Staus socio-economic Religie Comorbiditati Status pe aparate si organe ( respirator. La pacientii cu deficienta imuna datorata infectiei cu virusul imunodeficientei umane. radioterapie. Anemia este un factor de prognostic negativ într-o varietate mare de tumori (cancer cervical. Continuarea fumatului. riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii. laringiene si de prostata este negativ. Factori prognostici în relatie cu pacientul ( gazda) ______________________________________________________ Staus de performanta ( scala Karnofsky. datorita rolului sau în hipoxia tumorala.. Nu în cele din urma. Fumatul poate afecta. cardio-vascular. continuarea fumatului se asociaza cu un status de performanta precar si cu deprecierea calitatii vietii. în principal.). dupa diagnosticarea unei neoplazii induce scaderea eficientei tratamentului si creste riscul complicatiilor acestuia. Statusul imun. cap si gât).10. în mod semnificativ. etc. . hepatic. Tabel 2. supravietuirii specifice bolii si supravietuirii generale. comparativ cu pacientii cu un sistem imun imunocompetent. Anemia. Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei. Pacientii care nu au fost fumatori si sunt diagnosticati cu neoplasm bronho-pulmonar în stadiile incipiente au o supravietuire semnificativ mai buna decât cea a fumatorilor. . prognosticul limfomului Hodgkin si a cancerelor pulmonare. chimioterapie.

Infectii Status mental .

chimioreftactara) . intentie curativa. Factorii prognostici în relatie cu tratamentul ___________________________________________________________ . dotarea centrului de tratament ___________________________________________________________ . exprienta echipei de tratament pluridisciplinar . raspunsul la la prima linie de tratament . oportunitate. intervalul liber de boala ( simptom) .10. timpul de la debutul simptomelor pâna la tratament . Tabel 3. prima secventa de tratament . droguri alcool.Complianta Reactie sociala la boala Influenta obiceiurilor. tipul dela recidiva ( chimioresponsiva vs. Factorii în relatie cu tratamentul Corectitudinea primei secvente terapeutice prerezinta o mare importanta în stabilirea evolutiei ulterioare a pacientilor. fumat Credinta în terapiile alternative ___________________________________________________________ III. intervalul pâna la recidiva . Este cunoscut principiul oncologic al semnificatiei hotarâtoare a primei secvente terapeutice: indicatie.

bilantul preterapeutic si încadrarea prognostica . Medic generalist: 75% .stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie . Specialist de organ: 15% .decizia si strategia terapeutica (tabel 6). Tabel 4. Diagnostic de suspiciune .Etape de decizie terapeutica Managementul general al pacientului oncologic presupune urmatoarele etape: .10. Etapele de actiune în mamagementul pacientului oncologic ETAPE ACTIUNI PARTICIPANTI I.stabilirea extensei bolii .

Anatomo-patolog (Spital general) . 50% IV. Oncolog – Servicii integrate radioterapie: cca. Specialist de organ . Confirmare diagnostic . Bilant terapeutic . Oncolog . radioterapeut: 10% II. Oncolog medical. Oncolog medical. Urmarire / Evaluare . Chirurg general . Chirurg general .. Multidisciplinar în servicii specializate: 20% . Specialist de organ Decizie terapeutica .Spital general: 30% Tratament . radioterapeut III.

). Centru/Servicii specializate V. Îngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strânsa. necesitând competenta. Domiciliu: 90% . Decizia terapeutica Decizia terapeutica reprezinta evenimentul cel mai important în toata terapia medicala. Tabel 5. Factori de decizie în alegerea tratamentului Neoplazie Gradul de certitudine diagnostica Varietatea histologica Stadiul clinic si patologic Viteza de crestere tumorala Rezultatul testelor de laborator cu semnificatie prognostica . Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (tabel 5.rezultate Recuperare si reabilitare . atât în procesul diagnosticului cât si al stabilirii strategiilor terapeutice. Spital general .10. Hospice: mai putin de 1% III. Îngrijiri paliative si terminale . experienta si informare permanenta.8.

cardiologic. metastaze SNC) Raspunsul efectiv preconizat la chimio.si/sau radioterapie Pacient Vârsta (< 15 ani. obstructia viscerala.Prezenta complicatiilor (ex. > 65-70 ani) Statusul functional Statusul psihologic. gradul de cunoastere a diagnosticului si prognosticului Patologia concomitenta (examen diabetologic. boli infectioase) . fractura patologica.

rinichi. daca tratamentul este curativ sau paliativ . aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic si introducerea tratamentului suportiv. Este important pentru terapeut sa stie ce tip de tratament administrat . precizarea intentiei terapeutice. ficat) Prezenta toxicitatii la tratamentele citostatice prealabile Tratament Sensibilitatea generala a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specifica a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociatie de citostatice Indicele terapeutic: raportul între posibilitatile de ameliorare clinica si toxicitatea secundara severa Stadiul neoplaziei la care se administreaza tratamentul: .Functia medulara si a altor organe vitale (ex.CHT în asociatie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare . Precizarea scopurilor terapeutice Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate.CHT primara în prezenta neoplaziei în faza local-avansata sau clinic diseminata . decizia a trata sau nu . Tratamentul trebuie sa aiba totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.CHT si/sau RT adjuvanta la pacientii din grupele cu risc crescut Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci când este formulata strategia terapeutica: .

ce survin uneori când pacientul nu cunoaste posibilitatile si efectele secundare ale terapiei.pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravietuire mai lunga si o calitate a vietii mai buna. Curativ. Scopul terapiei. ceea ce ar contribui la evitarea neplacerilor si anxietatii. Se recomanda ca pacientul sa fie informat cu privire la scopul tratamentului. Asemenea informatii ajuta terapeutul sa aleaga programul terapeutic.când pacientul prezinta o probabilitate crescuta de supravietuire pe termen lung comparabila cu supravietuirea unui subiect normal dupa terapia adecvata. si pacientul sa îl accepte. definit la momentul bilatului preterapeuticpoate fi I. Oncologii trebuie sa fie capabili sa cântareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu . la faptul ca se tine cont de dorintele sale în legatura cu acesta si daca obiectivele acestuia sunt realiste.

II. cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.boala stationara. iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor esential în alegerea terapiei. boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. c. Rareori.în situatia absentei sperantei de vindecare. Uneori. scopul rezonabil este cel de a permite pacientului sa supravietuiasca cât mai mult cu o calitate a vietii convenabila. în paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. b raspuns partial ( RP). Raspunsurile la tratament au în vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. de supravietuire pe termern lung. dar numai în cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin. d. biologice. Când intentia este paliatia. limfoamele sau mielomul multiplu). dar nu si ale celei adjuvante). boala stationara (BS) . tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a unor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. desi indesirabile sunt acceptabile. au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei. este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante.descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%. când vindecarea nu mai este posibila. Paliativ. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt: a.reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice. Evaluarea raspunsului la tratament. imagistice. Pâna recent. III. obiectivul principal este calitatea vietii si prelungirea supravietuirii. timp de cel putin 4 saptamani.scopul de eradica boala maligna. În terapia curativa. unele efecte secundare. Pacientii pot întelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliatie (ex. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare . pentru un interval de minim 4 saptamani .

clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: .

metastazele osteoblatice osoase .un nodul cutanat .leziuni metastatice osoase osteolitice .bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime. într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala). sau la CT > 20 mm x >20mm).ascita. la Rx.unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo . Ideal.sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate.leziunile prealabil iradiate. . Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: .infiltratele difuze pulmonare .o . În 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila. daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie. toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile. Leziunile neevaluabile includ : . pleurezia. cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm. în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. ce nu sunt in progresie . de maxim 10 mm. o adenopatie supreficiala .leziuni uni.limfangita carcinomatoasa. toracica de minimum > 10mm x >10 mm.( ex. pericardita .

Boala stationara ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE. luând ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni. Boala în evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi.Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: . Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta. Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral. Boala în evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta. . . Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non –tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali. . . Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta.

50. Comparatie între criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil. a Dmax a uneia/ mai multor leziuni.25. maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu . =10 în total Boala masurabila: Dmax masurabil. nr. fara a se specifica nr.BP Nici o schimbare semnificativa .20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu .30.Tabel 6. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu . sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu . sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP. =5 pentru un organ.10.

. pacientul si tratamentul bolii. studiul factorilor prognostici îsi asuma un rol important prin încadrarea pacientilor în diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv. CURS V. iar altii sunt utilizati numai în studiile clinice. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli. greu tolerat de pacient. . În oncologie. . Factorii prognostici sunt în relatie cu tumora. nu este necesar iar diminuarea intensitatii tratamentelor determina rezultate similare.Rezumat . Îngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strânsa. unii au intrat în practica clinica curenta. cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calitatii vietii. atât în procesul diagnosticului cât si al stabilirii strategiilor terapeutice si urmaririi rezultatelor. . Importanta factorilor prognostici este în crestere în relatie cu decizia de tratament.

tratament sau managementul bolii si complicatiilor bolii. diagnostic si stadializare . Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie curativa unica la o seventa esentiala în panoplia terapiilor oncologice. pâna recent. Tratamentul chirurgical continua sa ofere singura speranta de vindecare la majoritatea pacientilor cu tumori solide maligne. stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii – rol în stadializare. Istoric. tratamentul major al tumorilor maligne: . chirurgia prezinta trei roluri în managementul pacientilor cu cancer: . Chirurgia ramâne tratamentul de electie în cancerele pentru care nu exista alternative mai eficace si mai sigure. . interventia chirurgicala poate oferi o palitie optima la pacientii cu boala maligna avansata. În lumina acestor date.11. diagnosticul. profilaxie . Chirurgul continua sa joace un rol central în preventia. chirurgia este cel mai vechi tratament si. tratamentul. paliatia si reabilitarea pacientilor cu cancer. . singurul cu sanse de vindecare a pacientilor cu cancer. terapeutic Obiectivele chirurgiei în cancere sunt: . PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE . . Se apreciaza ca mai mult de 90% dintre pacientii cu cancer prezinta o procedura chirurgicala pentru diagnostic. tratarea unor leziuni cu un înalt potential de transformare maligna – chirurgia cu scop profilactic. De asemenea. stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii si a tipului histologic de malignitate: rol diagnostic.

cu intentie de radicalitate oncologica.tratamentul recidivelor tumorale si rezectia metastazelor. pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaza viata pacientilor. în boala localizata sau cu extensie loco-regionala. ..în scop paliativ.în scop citoreductiv în formele avansate. . . . vizând ameliorarea calitatii vietii.

feocromocitom . pacientii cu colita ulcerativa. Colectomia profilactica la pacientii cu polipoza colica sau. La pacientii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutatii ale genei CDH1). cu afectarea întregului colonul. cu displazie la biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia totala. cu intentie de control (second look) sau de screening terapeutic. La pacientii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip jonctiune eso-gastrica). . pierderea ponderala si dificultatea de nutritie) . Sindromul MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare. În aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile sa diminueze faza acuta a bolii maligne pentru realizarea unei interventii chirurgicale ulterioare ( 1. Tratamentul chirurgical prezinta o singura contraindicatie absoluta: neoplasmele în puseu evolutiv. sunt un numar de conditii dobândite sau mostenite în care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie sa fie educati în spiritul recunoasterii leziunilor ce prezinta un risc crescut de evolutivitate catre malignitate. . dumping. Rolul chirurgiei în preventia cancerului Chirurgia prezinta un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiti pacienti selectati. dupa diagnosticul acestei conditii ( peste 100 adenoame). la pacientii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesita colectomia profilactica. prezinta un risc crescut de carcinom tiroidian medular. particular la rudele pacientilor cu sindroame MEN-2A si 2B. ocazional. Chirurgia profilactica pentru preventia cancerului la anumiti pacienti este benefica în urmatoarele situatii: . în scop de reconstructie a defectelor anatomice dupa terapia curativa. în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezectia esofagiana profilactica. Astfel. Pacientii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2. gastrectomia totala poate fi recomandata pentru pentru preventia cancerului gastric. Colectomia totala prin procedura pounch este actual acceptata în practica pentru a preveni dezvoltarea invitabila a carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colica adenomatoasa familiala.2). cu evolutie de peste 10 ani.. Pacientii trebuie preveniti asupra complicatiilor gastrectomiei totale ( diareea.

.

rolul diagnostic al chirurgiei este major si consta din obtinerea de tesut tumoral în vederea examenului histologic. 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic.adrenal si hiperplazie paratiroidiana. Examenul histopatologic este singurul care confera certitudinea diagnostica de malignitate. Orhidopexie sau. Rolul diagnostic al chirurgiei Unul din principiile diagnosticului în cancer este reprezentat de certitudinea diagnostica bazata pe examenul histo-patologic. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie totala profilactica la pacientii cu mutatia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani. interventia chirurgului. Este în general recomandat ca la baiatul postpuber cu un testicul necoborât trebuie excizat (3). Acest procedeu presupune apirarea de . Biopsia aspirativa cu ac subtire (fine needle aspiration biopsyFNAB) permite obtinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în flow citometrie. de gena responsabila fiind o proteina-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET. acesata procedura nu aboleste total riscul de cancer testicular. orhiectomie la pacientii cu testicul ectopic. necoborât. Totusi. Tehnici chirurgicale diagnostice Exista mai multe metode prin care se pot obtine tesuturi suspecte pentru examenul histopatologic. Studiile din ultima decada ( 1999-2007) confirma faptul ca ovarectomia si anexectomia reduce riscul de cancer mamar cu 51% si ovarian cu 79% la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. În acest sens. Orchidopexia este în general recomandata în primul sau al doilea an de viata. ocazional. Femeile cu mutatii mostenite ale genelor BRCA1 si BRCA2 prezinta un risc de 84% de cancer mamar în cursul vietii si mai mult de 46% risc de . Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obtinerea de tesut tumoral pentru diagnostic: a. Chirurgia profilactica reduce riscul de cancer mamar si ovarian la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. Orhidopexia este de asemenea agreata la baiatul în postpubertate cu testicul nepalpbil. testiculul necoborât trebuie excizat. fapt ce face ca procedurile bioptice sa necesite. de multe ori.

nu necesita întodeauna anestezie locala. imunohistochimi. eventual ghidat imagistic în aria cu boala suspectata. Biopsiile sunt executate endoscopic la nivelul cavitatilor. Biopsia incizionala este adesea necesara pentru diagnosticul maselor tumorale mari. Biopsia incizionalaa implica prelevarea chirurgicala a unui mic fragment dintr-o tumora mare în scop diagnostic. Acest specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majoritatii tumorilor solide. Tru Cut sau High Speed Drill). uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic. Utilizând anestezia locala.). prevazut cu dispozitiv de taiere (ex. diagnosticul diferential.celule si fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25). Precum în cazul biopsiei aspirative. acesta tehnicate cost-eficienta si poate fi practicata uzual numai cu anestezie locala. VimSilverman. Punctia aspirativa poate fi ghidata prin tehnici variate imagistice incluzând examenu computer tomografic si ecografia abdominala. statusul receptoilor hormonali. Punctia poate fi efectuata percutan prin palparea unei mase tumorale. Bioptry. c.a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic. 100% specificitate si 88% acuratete. care reclama proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia locala. . Permite un diagnostic histologic comlet ( tipul histologic. Diagnosticul este bazat pe trasaturile citologice celulare incluzând coeziunea celulara. Biopsia inizionala este efectuata de obicei când biopsia aspirativa este nondiagnostica sau tehnic nefesabila. De exemplu. gradul de diferentiere. punctia leziunilor mici pulmonare ghidata computer tomografic prezinta sensibilitate de 82%. morfologia nucleara si citoplasmatica si numarul. Avantajul acestei proceduri este acela ca permite examenul histo-apatologic si markerii tumorali. Biopsiile incizionale sunt particular utile în diagnosticul sarcoamelor de parti moi si a tumorilor voluminoase si nerezecabile si când tratamentul chirurgical initial nu este preferat. Biopsia incizionala este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de parti moi si al sarcoamelor osoase. b. etc. Aceasta tehnica pote fi utila în punctia unui nodul tiroidian. Punctia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se extrage un fragment de tesut tumoral utilizând un ac special special (“core-cutting”) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale. Biopsia aspirtativa este cea mai simpla metoda diagnostica si este usor de efectuat. se obtine un nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare ( 14-16).

implicând si prelevarea mai multor mostre atunci când se impune. necesitatile anatomo-patologului. . fragmentele bioptice trebuie sa includa si o zona de tesut sanatos peritumoral. . tumori paratiroide). . astfel încât marginile de rezectie sa fie în tesut sanatos. biologia tumorii. . Este un tratament pentru tumorile nemaligne si implica un traumatism minim pentru pacientii cu cancer. în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau cert infectate. Este important ca excizia sa fie orientata în trei dimensiuni pentruca anatompatologul sa-si poata aprecia marginile daca reexcizia chirurgicala este necesara. . Dezavantajele includ: prezenta unei cicatrici postoperatorii. Plasarea sa defectuasa poate compromite procedura chirurgicala ulterioara deoarece interventia definitiva va trebui sa includa locul biopsiei incizionale sau excizionale. conditiile anatomice.Biopsia excizionala presupune îndepartarea completa a întrgului tesut suspect. este limitata la tumori mici ( ex. Urmatoarele principii trebuie sa stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale: . Localizarea optima a sediului biopsiei este vitala. implica planuri mai pofunde de disectii care necesita margini largi de excizie.d. Sunt susceptibile pentru biopsia excizionala tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativa cu ac fin. Alegerea procedeului diagnostic este dictata de: . Aceasta procedura este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul definitiv din cele patru descrise. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potential maligne sunt frecvent abordate prin biopsie excizionala care permite un diagnostic definitiv fara riscul violarii planurior tisulare. necesitatea anestezei si necesitatea potentiala a reexcizei marginilor. ganglioni limfatici. tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru întreaga leziune. Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obtine o sutura optima. . locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioara sa poata fi excizata printr-o procedura chirurgicala definitiva. Circumstantele acestei proceduri fac necesara utilizarea anestezei locale sau generale.

biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea gangliomului santinela) în cancerele de sân. . Chirurgia joaca de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte. se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleasi leziuni. iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit. cu recoltarea biopsiilor multiple de pe fata abdominala a diafragmului si spatiile parietocolice. . se va face tot efortul de a obtine material adecvat dupa prima prelevare bioptica. vezica urinara. testicul. bine codificati. Stadializarea specifica grupeaza pacientii pe categorii în functie de sediul anatomic tumoral. Actul chirurgical detine un rol important în stadializarea bolii neoplazice. cu intentie în primul rând prognostica. drenajul cu tuburi a plagii de biopsie trebie evitat pe cât posibil. biopsia din formatiuni polipoide trebuie sa cuprinda si tesut de la baza de implantare a leziunii. Rol de stadializare (bilant preterapeutic) Stadializarea reprezinta clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ. . Stadializarea este un esentiala pentru tratament si necesita întelegerea biologiei tumorakle ca si extensia bolii. exemplul cel mai bun îl reprezinta cancerul ovarian unde chirurgia initiala ca mijloc de stadializare este structurata în timpi. Definirea precisa a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapa obligatorie dupa cea diagnostica.. Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt: . . colon. . biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitatii de implantare directa a celulelor maligne eliberate din tesutul tumoral. laparotomia exploratorie pentru identificarea si inventarierea leziunilor metastatice. la pacientii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Chirurgia ramâne metoda principala de tratament a majoritatii tumorilor .Rolul terapeutic al chirurgiei Chirurgia poate fi o metoda sigura pentru a vindeca pacientii cu tumori solide cu conditia ca tumorile sa fie limitate numai la sediul de origine.

chirurgia pentru tratamentul urgentelor oncologice. chirurgia nu mai poate obtine singura vindecarea. chirurgia singura sau integrata cu alte modalitati adjuvante. metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal) . Conceptul de radicalitate este depasit de situatiile în care în ciuda unei mutilari severe nu se asigura vindecarea. chirurgia definitiva pentru tratamentul tumorilor primare.solide. circa 70% din pacienti se prezinta cu micrometastaze în afara sediului de origine.citoreductie ( ex. . în special chirurgia radicala nu poate preveni aparitia metastazelor la distanta. chiurgia de reducere a volumului tumoral. Rolul chirurgiei în tratamentul pacientilor cu cancer poate fi împartit în sase arii: . fiind necesara asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante. . Aceasta este posibil numai când tumorile sunt limitate la organul de origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionara locoregionala este un factor de risc pentru boalai metastatica. Scopul final este acela de rezeca în totalitate tumora si a maximaliza conservarea functei de organ. rezectia chirurgicala a metastazelor ( metastazectomie) cu intentie curativa ( ex. chiurgia paliativa . cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi. Principiul radicalitatii sau “ exerezei radicale” s-a impus de maniera empirica: pentru a evita recidivele locale în patul operator. Principiul se bazeaza pe conceptul evolutei bolii maligne în etepe succesive. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic si realizare unui micromediu în care recidiva tumorala este minimalizata. Termenul de “ chirurgie radicala” este fondat pe principiul unei exerze extinse pe principiul unui organ în întregime si a ganglionilor loregionali. În aceste situati. Pentru unele cazuri ramâne singura sansa de vindecare. Din nefericire. chirurgia de reconstructie si reabilitare Principiul radicalitat Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obtine controlul local optim al leziunii. metastazele pulmonare la pacientii cu sarcoame. cancerul ovarian) . exereza tumorii trebuie sa fie totala adica sa fie efectuata în tesut sanatos: fara .

“ Marginile de securitate” definesc distanta dintre tesutul ii coStadiul IStadiul IIStadiul IIIStadiul IV .efractia tumorii.

rezectia poate fi de tip: R0. . reinterventia ulterioara.canceros si transa de sectiune. o margine de la 1 cm la mai multi centimetri este suficienta. R1. . . Când limitele de rezectie libere nu sunt obtinute ( dupa verificare histologica) se vor lua în discutie alte optiuni postoperatorii (adjuvante) precum: . mastectomia radicala sau modificata. . În majoritatea cazurilor. chimioterapia sau radioterapia adjuvanta. în timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezecti la 2 cm distal de marginea cancerelor rectale. hemicolectomia dreapta sau stânga. R2. Principalele interventii radicale curent utilizate în chirurgia oncologica sunt: . laringectomia si faringo-laringectomia. Marginile de securitate sunt variabile în functie de sediul rtumorii. De exemplu. gastrectomia totala si duodenopancreatectomia.margini de rezectie microscopic negative.margini de rezectie macroscopic negative dar microscopic positive. margini de rezectie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare. În functi de starea macroscopica si microscopica. . supravegherea clinica.margini de rezectie macroscopic positive. Interventiile cu intentie curativa presupun îndepartarea tumorii macroscopic si. pe cât posibil extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia. esofagectomia cu esofagoplastie. . lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionara. Marginile adecvate de rezectie sunt definite în functie de tipul tumorii si de exerienta clinica. Marginile de rezectie sunt controlate de obicei. . microscopic. .

. . . . vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionara inghinala. rezectia anterioara de rect. . Actual. Aceste interventii chirurgicale sunt mutilante si însotite de sechele severe. cistectomia radicala cu derivatie. prostatectomia radicala. desi radicalitatea ampla ramâne scopul major în orice . histerectomia radicala cu anexectomie bilaterala. . amputatia abdominoperineala.

.Un pacient este operabil când conditia sa fizica si capacitatea functionalapermit interventia cu un risc vital moderat sau nul. . daca interventia chirurgicala comporta un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum: .chirurgia conservatorie în limite de siguranta obtine un control loco-regional echivalent. radioterapia). acest concept este astazi mai elastic. sectorectomie . Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locala. rezectie cu anastomoza gastrojejunala) cauta tehnici care asigura atat controlul loco-regional cat si conservarea anatomica sau functionala a organului. adica presupune luarea în calcul a riscului complicatiilor mai curând decât a consideratiilor oncologice. În anumite situatii. Operabilitatea este apreciata de catre medicul anestezist dupa un bilant al starii generale si a comorbiditatilor existente. Acestea se bazeaza pe asocierea tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. tumorectomie.în caz de recidiva locala dupa chirurgia conservatorie. regionala ( epidurala sau rahianestezia) si generala. Operabilitatea Oprabilitatea rezulta din determinarea riscului operator si a beneficiului aseptat dupa chirurgia oncologica. Rezecabilitatea Notiunea de rezecabilitate defineste capaciatatea de a realizao exereza cu intentie radicala.conservarea are un impact real asupra imaginii corporale.situatie. chimioterapia. interventiile conservative ( ex. confortul si calitatea vietii pacientilor. gastrectome partiala. quadrantectomie în cancerul mamar.supravietuirea fara recidiva si supravietuirea globala sunt echivalente la acelasi stadium de boala. Chirurgia conservatorie În opozitie cu conceptual chirurgei radicale. . Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise sustinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat ca: . lobectomie.Metodele actuale de anestezie au permis cresterea indicatiilor chirurgei oncologice. o exeereza radicalanu este indicata în prima linie de tratament. reinterventia radicala este posibila cu rezultate echivalente.

cancerul infllamator de sân cu noduli de permeatie. ..

cancerul pelvin fixat la perete sau invadând plexul sacrat.carcinomatoza peritoneala de origine digestiva sau ovariana. . Deoarece. excizia ganglionilor regionali ( limfadenectomia) este frecvent efectuata la momentu rezectiei tumorii primare: Pe lânga rolul informatiilor de stadializare. Un exemplu în acest sens sunt pacientiii cu melanom malign metastatic în ganglionii loco-regionali.adenopatia fixa la marile vase ale mediastinului sau lombo-aortici. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutica. Exista controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca si la extensia acestei proceduri.tumora infiltranta a trunchiului cerebral. limfadenectomia loco-regionala determina un control loco-regional al cancerului.sindromul Pancoast Tobias. . cancerele gastrice si esofagiene. Tehnica disectiei “in bloc” este cea mai frecvent utilizaa în cancerele cu diseminare predominent limfatica si este cel mai binedezvoltat în cancerele capului si gâtului. . Din acest motiv. Tehnici chirurgicale A. Nu a demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde disectia in bloc agresiva cu limfadenectomie . .. este bine documentat ca înlaturarea ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravietuire pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacienti în functie de extensia ganglionara. Cu cât este mai extinsa limfadenectomia cu atât este posibila o stadializare mai precisa dar cu pretul unei mobiditati crescute. B. . invazia ganglionilor locoregionali reprezinta un factor important prognostic în stadializarea pacientilor cu cancer. Rezectia radicala a ganglionilor loco-regionali Ganglionii loco-regionali reprezinta cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor solide. Chirugi ganglionului santinela Chirurgia minima invaziva Chiurgia conservativa versus radicala (6).

Introducerea .În tumorile solide precum: melanoame. limfadenectomia selectiva la momentul rezectei tumorii primare a fost preconizata pentru ameliorarea supravietuirii. cancee mamare si cancerele sferei ORL.

Disectia profilactica a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu) Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor. au facut posibile interventiile radicale largite care uneori pot oferi o sansa pentru vindecare. Interventiile chirurgicale largite (extinse) Conform conceptiei halstediene. cu sechele variabile în functie desacrificiile anatomice. În scopul ameliorarii preciziei depistarii ganglionilor invadati si diminuarii riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinela. imposibil de obtinut prin alte mijloace terapeutice. cancerele de colon. Se pare ca este mai important. se diferentiaza evidarea ganglionara de necesitate (extirparea ganglionilor clinic invadati). cu rol prognostic. rect) si a întregului tesut moale pelvin. melanomul malign. Functia colonului este restabilita prin colostomie. tractul urinar va fi asigurat prin . D. înaintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de stadializare si prognostic. de aceea de principiu (extirparea ganglionilor fara semne evidente de invazie). cancerele mamare). exereza chirurgicala poate fi extinsa la organele vecine. Extirparea ganglionilor regionali este aplicata în cancerele mamare. ca excizia initiala a gaglionilor regionali este mai importanta pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. C. ce consta în extirparea organelor pelvine (vezica. Un exemplu este exenteratia pelvina. Intentia interventei ramâne curativa si tumora este extirpabila în limite de tesut sanatos cu conditia ca metastazele sa nu existe. de anestezie si îngrijire postoperatorie. În cancerele avansate sau recidivate. Din punct de vedere clinic sunt considerati ca invadati acei ganglioni ce au depasit dimensiunile de 2 cm în diametru. Aceasta presupune injectarea intratumorala a unui colorant vital si prelevarea la momentul disectiei numai a ganglionilor marcati (melanom malign. Progresele tehnicilor chirurgicale. În mod clasic.limfadenectomiei selective bazata pe conceptul ganglionului santinela a ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici regionaliîn anumite cancere. uter. interventiile chirurgicale largite au fost preconizate cu intentia de a creste controlul local si de a ameliora supravietuirea. cu rol curativ.

Cu exceptia unor rare situatii de paliatie. hemoragia. Definitia citoreductiei optime s-a schimbat în timp. . Chirurgia citoreductiva În unele situatii. O interventie paleativa este justificata pentru a elimina: durerea. infectia. ocluzia intestinala sau complicatiile lor. Standardele actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenta tumorilor restante macroscopic evidente) urmata de sase cicluri de chimioterapie. H.anastomoza ureterelor. Rezectia chirugicala partiala a bolii reziduale voluminoase la anumiti pacienti selectati poate ameliora capacitatea altor modalitati terapeutice de a combate boala reziduala nerezecabila. supravietuirea la 5 ani fara recidive nu o depaseste pe aceea a interventiilor radicale obisnuite. Chirurgia citoreductiva ramâne limitata în tumorile pentru care exista alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile. permite ameliorarea starii generale si a tulburarilor functionale. Chirurgia citoreductiva urmareste reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creste eficacitatea chimio. Aceasta nu are rol în eradicarea tumorii ci în obtinerea status-ului de „boala minima reziduala”. Entuziasmul pentru chirurgia citorductiva a condus în unele circumstante la utilizarea inadecvata a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase. sau la nivel tegumentar. unele tumori ale copilului si în fazele avansate ale bolii neoplazice. Aceasta este desemnata pentru a ameliora calitatea vietii.si radioterapiei ulterioare. tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesita înlaturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. aceste exereze largi au fost înlocuite de interventiile limitate cu pastrarea minima a anatomiei si functiei organului respectiv. precum cancerul ovarian. Chirurgia paliativa Chirurgia paliativa urmareste ameliorarea calitatii vietii pacientului. adica 20-25% (legea „tot sau nimic”). de la „nici un nodul cu diametru > 2 cm” la „absenta nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm”. Chirurgia paliativa este întreprinsa pentru a ameliora simptimele în absenta sansei de vindeare. Dupa interventiile chirurgicale extinse (supraradicale). de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid). F. chirurgia citoreductiva nu are un rol la pacientii pentru care nu exista alte terapii eficace. Treptat.

hepatice. Durerea – optiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere: citoreductia chirurgicala a unei tumori voluminoase ( ex. scleroterapia ( ulcertia benigna) coagularea laser etc.mastectomia simpla (de toaleta) în tumorile ulcerate.amputatia toracica sau pelvina pentru tumorile dureroase ale extremitatilor. pacientii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecata fara o morbiditate semnificativa trebuie sa fie supusi metastazectomiei. splanchnectomia toracoscopica pentru durerea intratabila secundara cancerului pancreatic. sarcoame de parti moi) stabilizarea fracturilor patologice si fizarea profilactica a metastazelor osoase medulare. Ca un principiu general. bypass biliaro-enteric.gastro-entero-anastomoza. Unii pacienti cu metastaze limitate la plamân sau ficat pot fi vindecati prin rezectie chirurgicala.pentru care se aplica o varietate de tehnici endoscopice si radiologice. Chirurgia metastazelor Valoarea chirurgiei în vindecarea pacientilor cu boala metastatica tinde sa fie supraestimata. abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia. melanomul malign). Sângerarea gastrointestinala . Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical: Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau colecistenterostomie. . .cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate.colostomia. care se poate practica si în prezenta metastazelor la distanta. Ascita – montarea unor sunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi inserat pntru a înlatura ascita. suprainfectate ale sânului. Rezectia metastazelor hepatice la pacientiii cu canceel colo-rectale determina cresterea supravietuirii. . intraabdominal. cerebrale pot fi propusi pentru .Exemple de interventii chirurgicale paliative sunt: . I. .interventiile efectuate pentru controlul durerii. hemoragice. . Numerosi pacienti cu un numar redus de metastaze pulmonare. Aceasta modalitate este adecvata la pacientii care nu raspund bine la terapia sistemica ( ex.

.

Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor. mai ales la cei ce nu raspund la chimioterapie. Aceasta modalitate este o alternativa. Perforatiile de organ pot fi determinate de invazia directa tumorala sau liza tumorala post tratament sistemic. dezobstructia sau decomprimarea organelor vitale.Tehnicile chirurgicale de reconstructie au progresat astfel încât pot fi propuse si pacientilor cu cancer ce au suferit mutilari si amputari. Interventiile chirurgicale în boala metastatica pot avea loc si în scopul plasarii unor catetere pentru perfuzia loco-regionala tumorala a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în metastazele hepatice). . hemoragiilor din cancerele ORL. Localizare metastazei unices i sechelele functionale vor fi evaluate în decizia terapeutica. K. Urgentele oncologice necesita uneori interventia chirurgicala. Chirurgia decompresiva dupa invazia tumorii la nivelul sistemului nervos central reprezinta o alta procedura chirurgicala de urgenta care poate conduce la conservarea functiei. Chirurgia urgentelor oncologice În multe situatii de urgenta la pacientii oncologici este necesara intrventia chirurgicala. rezectia metastazelor hepatice. Curele de vindecare pot creste atunci când sunt sustinute de chimioterapia sistemica. Fiecare categorie de urgenta este unica si reclama un bord terapeutic individualizat. J.imilar. al perforatiilor în cancerele digestive. Perforatia tractului digestiv dupa tratamentul eficace pentru limfoame implicând intestinul este frecvent. oprirea distructiei organelor vitale de catre tumora. Chirurgia de reconstructie si reabilitare Calitatea vietii este un obiectiv important în îngrijirea pacientilor cu cancer. creierul reprezinta singurul sediu de metastazare. Acestea implica tratamentul hemoragiilor.metastazectomie. Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacientii la care. Pacientul oncologic este frecvent neutropeni si trombocitoenic. tratamentul insuficientelor respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian. cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. în sarcoamele de parti moi si cele osoase poate asigura supravietuiri pe termenlung peste 30% din pacienti. în special în cancerele colo-rectale poate conduce la vindecari pe termen lung la 25% dintre pacienti. perforatiilor. drenajul abceselor. Rezectia metastazelor pulmonare.

urmat ulterior de o supraveghere oncologica riguroasa.si chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate si integrate în cadrul unui program pluridisciplinar. Aceasta include liza contracturilor pentru restaurarea functei musculae lezate de interventii chirurgicale prealabil e sau radioterapie.sau chimioterapie. Chirurgia reparatorie a devenit o parte integranta a chirurgiei oncologice. Diversele plastii utilizeaza lambouri cutanate sau marele epiplon. Mai multe tehnici de implantare si design-ul cateterelor au evoluat în ultimul timp. mai ales a extremitatilor. (neoadjuvant) ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. Reconstructia sânului dupa mastectomie. Restaurarea unei functii pierdute ( mai ales la exremitati) poate fi adesea refacuta prin bord chirugical. Capacitatea de reconstuctie a defectelor anatomice poate ameliora substantial functia si aparenta cosmeica. Gestul chirurgical necesita o precizare initiala a unei strategii globale. Accesul vascular Montarea unor catetere pe caile vasculare venoase centrale au devenit proceduri frevente la pacientii cu cancer. . mecanismele necesare diseminarii bolii si alte principii oncologice . Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog în Europa presupune: .Tehnicile chirurgicle au evoluat si spre ajutorul la reconstructia si reabilitarea pacientilor cu cancr dupa terapia definitiva. reconstructiile osoase sunt exemple ale acestui domeniu. Aceste catetere ofera un aces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei si recoltarea probelor de sânge. închiderea fistulelor vezicovaginale. A primi cunostiintele care sa permita întelegerea biologiei tumorale. diagnosticul si tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distincta de chirurgia generala. poate fi adesea reabilitata prin proceduri chirurgicale. radio. datorita multiplelor implicatii în profilaxia. Chirurgia poate fi precedata de radio. o pregatire de nivel tehnic crescut care sa permita abilitatile necesare pentru managementul complex a majoritatii cancerelor. Acestea includ liza contracturilor sau transpozitii musculare pentru a restaura functia musculara ce a fost compromisa prin chirurgie radicala sau radioterapia prealabila. Chirurgia oncologica. reconstructiile cervico-faciale în chirurgia ORL. factori prognostici. istorie naturala. Pierderea functiilor. Aceasta necesita cunostinte de biologie tumorala.

b) intentie curativa si c) paliatie. A fi implicat ca membru a echipei de tratament. Întelegerea principiilor. A fi antrenat sa aplice si sa discrimineze între noile tehnologii în cercetarea si tratamentul cancerului. . Chirurgia este una din modalitatile esentiale de tratament locoregional a cancerelor. . . . Rezumat: . stadializarea intraoperatorie adecvata a tumorii. Rezectia chirurgicala este o parte integrataa a tratamentului multidisciplinar a majoritatii pacientilor cu tumori solide. scopurilor si limiteor formelor diferite de radioterapie .. A fi familiaizat cu aplicatiile teoretice si practice ale chimioterapiei citotoxice. . . scopul chirurgei cu intentie curativa includ rezectia completa a tumorii primare cu margini negative). A fi pregatit pentru a studia si evalua rezultatele studiilor clinice si a aplica noile tehnologii în tatamentul cancerului. a fiecarui pas în procesul de decizie. în functie de tipul tumoral. Exista un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de exemplu la pacientii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la purtatori de mutatii ale genei BRCA 1 ( cancer mamar) si unele sindroame de neoplazie endocrina multipla ( MEN) ( cancerul tiroidian. În general. în planificarea decizei de tratament a pacientilor cu cancer (8). . Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în managementul pacientilor cu cancer: a) diagnostic si stadializare.

12. PRINCIPIILE SI INDICATIILE RADIOTERAPIEI .

1. Timp de mai mult de un secol.chimice ale actiunii radiatiilor . având ca rezultat: eradicarea tumori. pe lânga rolul curativ. integritatea scheletului si a organelor cu morbiditate minima. radioterapia si chirurgia asigura controlul loco-regional în timp ce chimioterapia se adreseaza meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibila existenta tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului si a functiei sale.Radoterapia (RT) este o disciplina specializata în utilizarea radiatiilor ionizante în scopuri terapeutice. cresterea calitatii vietii si prelungirea supravietuirii cu efecte secundare rezonabile. Printre mijloacele terpeutice esentiale în cancere. Exista o relatie strânsa între controlul local si supravietuire. radioterapia joaca un rol paliativ în preventia sau paliatia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea. Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului. Prin radiatie se întelege producerea si propagarea prin spatiu sau printrun mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Bazele fizico. Prima utilizare terapeutica a radiatilor dateaza din 1896. restaurarea functiei luminale ( dezobstructie). beneficiind de considerabile progrese tehnice si conceputa actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacientii cu boala maligna. Radiatiile ionizante sunt acele radiatii care sunt capabile sa produca ioni la trecerea printr-un mediu. Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiatie întrun volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe tesuturile sanatoase de vecinatate. se pot obtine supravietuiri pe termen lung la un numar important de pacienti. RT a continuat sa joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor. Desi nu întotdeauna controlul local conduce la vindecare. 40-50% fiind curabili în conditiile în care tratamentul sistemic este ineficace în majoritatea tumorilor solide. De asemenea. Comparând chirurgia cu radioterapia. aproape imediat dupa descoperirea radiatiilor X. se poate observa ca efecte curative mai mari sunt obtinute prin asocierea metodelor. 50-60% din pacienti beneficiaza de radioterapie în timpul bolii. la pacientii cu cancere si alte boli.

. Similar cu distinctia dintre radiatile-x si . particule alfa sau nuclee atomice (Heliu.raze gamma. produse artificial de aparate Roengen. în functie de care radiatiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportata pe unitatea de lungime a radiatiei. Protonii (p) neutronii (n).fotoni sau raze X. protonii. Acestea sunt utilizate în numai câteva centre specializate din lume. acceleratori liniari. Cantitatea de energie cedata de catre un fascicul de radiatie unui tesut se apreciaza prin calculul dozei absorbite care reprezinta cantitatea de energie absorbita raportata la unitatea de masa. Nivelul de energie . Cea mai frecventa forma de radiatie electromagnetica utilizata actual sunt fotonii sau radiatiile x. Surse de radiatii Radiatile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determina ejectia unor electroni orbitari având ca rezultat ionizarea atomilor si moleculelor. echivalent cu cât de frecvent un tip de radiatii determina ionizari în tesutul pe care îl traverseaza. . ciclotroane.Efectele biologice ale radiatiilor atât asupra tesuturilor sanatoase cât si asupra celulelor tumorale se bazeaza pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec. Energia cedatã de un fascicul corespunde numãrului de ionizãri produse. neon sau argon) sunt particule de cel putin 2000 de ori mai grele ca electronii. emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu. în timp ce radiatiile corpusculare ( neutroni alfa) determinã un numãr mai mare de ionizari. Argon). termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive iar particulele ß descriu electronii emisi de izotopii radioactivi Radiatiil corpusculare utilizate în radioterapie sunt: electronii. particulele a. neutronii. Cu exceptia neutronilor (lipsiti de sarcina electrica). Radiatiile electromagnetice dupa modul de producere se împart în: . pi-mezonii. Radon. betatroane. celelalte particule pot fi accelerate prin câmpuri electromagnetice. Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137). Radiatile ionizante se pot împarti în doua mari categorii: electromagnetice si corpusculare. în instalatii complexe. mezonii p si ionii grei ( nuclee de carbon. Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identicã: este mai micã pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma).

Din acest motiv. Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie înalta de megavoltaj (sau milioane de electroni-volti . 3. în clinica. cu cât energia facicolului de fotoni este mai mare. Efectul biologic este dependent de energia acestora. se folosesc radiatii de diferite energii în functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora). Fotonii de diferite energii interactioneaza cu materia diferentiat: de la energiile joase la energiile înalte. Ionii grei prezinta un TLE crescut si sunt „dens” ionizante comparativ cu TLE scazut ( fotoni. Electroni sau particulele ß. Alte particule de radiatii utilizate în RT includ: protonii. energii cu mult mai mari decât cele utilizate în radiobiologia diagnostica. prezinta o penetratie în proufunzimea tesuturilor mai redusa si . electroni) care sunt „ slab ionizante”. ganglionii superficiali. care sunt emise de isotopi radioactivi. Vechea unitate de masuraeste numita rad este echivalenta cu 1 centigray (cGy. mecanismul de actiune variaza de la efectul fotoelectric. efectul Compton al generarii de perechi de electroni. . neâncarcate electric a caror energie se disipeaza lent atunci când intra în corpul uman.” precum anionii de carbon. în general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Doza de radiatii corespunde densitatii masice a energiei absorbite si se masoara în Gray ( Gy) unitate echivalenta cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizari/gram apa. neutronii si „ioni grei. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Electronii sunt în prezent cea mai larg utilizata forma de radiatie pentru tumorile superficiale. În prezent. cu atât mai mare este nivelul de penetratie în tesuturi si cu atât mai mare este efectul de protectie („skin-sparing”) a pielii de dermatita radica! 2. astfel sunt foarte eficace în tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate. Electronii care sunt sunt produsi de acceleratoarele liniare standard pot penetra în jur de 6cm în tesuturi si. Fascicolul de energie utilizat pentru RT include radiatiile-x. care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiatii-.MeV). unitatea de masura utilizata este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbita de 1 Joule/Kg). cancerul anal sau vulvar. 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiatii utilizate frecvent în clinica sunt: 1. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni.depozitat în tesuturi este definit de doza absorbita masurata în unitatea numita gray ( 1 Gy = 1 joule / KG). Astfel. Fasciculele de electroni îsi disperseaza rapid energia imediat ce intra în tesuturi. În prezent. În general.

radiatiile –x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potential sau kV). externe este cobaltul 60. Fotonii sunt radiatii-x sau radiatii-. Radiatiile-X masurate în kV prezinta o utilizare limitata în tratamentul tesuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat teleterapie. . foarte robuste astfel încât au revolutionat practica radioterapiei si au fost utilizate timp de decade. Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design. În radioterapia actuala. Cea mai frecventa sursa de radiatii . cu energie de aproximativ de 1. ortovoltaj ( 150-500kV) si acceleratori liniari ( 4-25 milioane de volti sau V). datorita dificultatii de depozitare a deseurilor radioactive si necesitatii recalcularii sursei epuizate. împreuna cu fasciculele de electroni. Istoric. în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata tinte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejarii pielii. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj. penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica. Dispozitive de producere a radiatiilor Numeroase tipuri de radiatii sunt utilizate în tratamentul tumorilor benigne si maligne. si pot fi considerate pachete de energie care transfera energia pe masura ce traverseaza materia.fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate. supeficiale ( 50-150kV). Sunt putine unitati actuale care mentin dispozitivele cu radiatii x superficiale sau de ortovoltaj. Termenul de radiatii –x este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive speciale. Cea mai frecventa forma de iradiere utilizata este iradierea externa cu fotoni sau electroni. Descompunerea radioizotopului Co-60 determina formarea de radiatii . în timp ce radiatiile-. Cobaltroanele tind sa fie actual înlocuite de acceleratoarele liniare. Actual. Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). sunt emise de izotopi radioactivi. cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliatie în radiochirurgia stereotaxica cu gamma knife ( leziuni mici cerebrale) si brahiterapia ( a se vedea mai jos).2 megavolti (MeV). Utilizarea energiilor de kV sunt în scadere în ultimii ani.

Conform legii lui Newton de conservare a energei. în cavitati rezonante. cancerul mamar). Principiul de functionare consta în accelerarea multipla succesiva a electronilor emisi de un filament conductor electric. Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu penetratie profunda în tesuturi si electroni cu energie între 3-30MeV utilizati în terapia superficiala si semiprofunda. numita radiatie x. Acesta se bazeaza principul accelerarii electronilor pâna la o frecventa de 3000 de megacicli/secunda si sunt apoi tintiti pe o tinta de otel de tungsten. obtinut când faciculul de electroni loveste o folie speciala care împrastie electronii pentru utilizare terapeutica. Bazele biologice ale radioterapiei Mecanismele si consecintele actiunii radiatiilor ionizante Radioterapia (RT). prin efect termoelectric. Un alt tip de radiatii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni. Electronii încarcati negativ sunt apoi respinsi de electrnii orbitali ai tintei de tungsten si fiind defelectati. Electronii sunt utilizati pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeatie) sau ca suplimentare în patul tumoral ( ex. Accelerarea se face în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecventa si putere mare. Daca fascicolul de electroni loveste o tinta de tungsten se obtin fotoni X.Acceleratorul liniar de particole Radioterapia moderna este administrata printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul liniar. în oricare din formele sale reprezinta radiatie ionizanta deoarece energia transferata prin RT tesuturilor este suficienta . Sunt multe tipuri de colimatori (wedges. pâna aproape de viteza luminii. energia pierduta prin deflectia electronului este convertita într-o alta forma de energie. compensatori si blocurii de plumb) care plasati între accelerator si pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiatii în scopul principal de a tinti tesuturile maligne ( tumora) si a proteja în cât mai mare masura tesuturile normale. Radiatiile x ( fotonii) obtinute sunt aruncati înafara capului spre pacient. II. schimba directia si pierd energie.

simple strands breack) sau duble. electroni hidratati si alti radicali liberi de oxigen care fiind înalti reactivi. relativ redusa în celula.sa determine smulgerea unui electron orbital din câmpul nuclului si aparitia unui electron liber si a unui atom (molecula) ionizat(a). Efectul major de distrugere celulara este provocat de rupturile dublucatenare (DSB). Ionizarea apei determina radicali liberi de hidroxil. electroni). Când fotonii sau particulele interactioneaza cu materialul biologic determina ionizarea care poate interactiona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. bicatenare (DSB. generând radicali liberi care vor ataca legaturi ale ADN sau alte structuri chie celulare determinând leziuni letale. Radiatia este administrata în celule fie sub forma de fotoni (ex. ADN poate fi lezat direct sau indirect. instabile. DSB reprezinta cea mai importanta leziune care determina moartea celulei. raze-x. Daca radiatia este absorbita direct de ADN. Acesta este numit efectul direct al radiatiilor. Acest mecanism este denumit lezare indirecta. Rupturile unicatenare sunt relativ usor de reparat utilizând lantul ADN opus ca matrice. Radiatile ionizante determina rupturi simple. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm. ADN cromozomial este tinta critica a pentru efectele biologice ale radiatiilor. raze gama) sau particule protoni. agresive chimic care vor forma legaturi chimice cu diversi atomi sau molecule. cu viata suficient de lunga sa interactioneze cu ADN din cromozomi si sa determine leziuni. ambele fiind specii reactive. Masurarea leziunior ADN dupa radioterapie se coreleaza strâns cu letalitatea celulara. . atomii din structura ADN devin ionizati si pot rezulta leziuni. hidrogen peroxid. modificari ale glucidelor si legaturilor ADN-proteina si ADNADN. neutroni. moleculele de apa înconjuratoare ADN (tesuturile contin 80% apa) sunt ionizate de radiatii. unicatenare (SSB. Mecanismul major direct de lezare a ADN de catre protoni si neutroni se face datorita transferului liniar de energie (LET-liniar transfer energy) înalt.double strand break) ale ADN. Mecanismele directe si indirete de lezare a ADN determina rupturi ale legaturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului întreg sau ruptura completa a uneia sau ambelor catene de ADN. Mai frecvent. leziunile directe sunt un eveniment relativ rar.

1. conduc la moartea celulei. Alternativ. ARN. Determina „moartea celulara mitotica” prin mitoze aberante rezultând catastrofa mitotica III. radiatia determina uciderea celulelor canceroase prin trei cai: 1. Radiosensibilitatea unui tesut este proportionala cu numarul celulelor aflate în ciclul de diviziune. radioterapia este mai eficace împotriva tumorilor cu crestere rapida. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiatiile ionizante.Aberatiile cromozomiale rezulta prin defectul mecanismelor de reparare ale rupturilor dublu-catenare. Daca celulele repara cu succes leziunile ADN induse de radiatii. care.Reparatia . Deoarece organismul uman prezinta un continut bogat de apa. piele. energia absorbita conduce la producerea unor reactii în lant care se finalizeaza cu producerea unor radicali liberi si intermediari multiplureactivi ai apei care lezeaza numeroase componente celulare (proteine. procesul de proliferare se reia. ADN). tract gastro-intestinal. între diferitele feluri de tesuturi sunt cunoscute sub forma celor „4 R” ai radiobiologiei: repararea.capacitatea celulelor de a repara leziunile potential letale induse de RT ramâne una dintre dintre cele mai importante diferente de baza între tesuturile maligne si normale. daca nu sunt corect si prompt reparate. folicul pilos). Din acest motiv. Inducerea apoptozei pe calea intrinseca ( dependenta de p53) sau pe cale extrinseca 2. dar si asupra tesuturilor sanatoase cu rata crescuta de multiplicare (ex. Cauzând blocarea permanenta a ciclului celular sau diferentieea terminala 3. lipide. de dimensiuni reduse si bine oxigenate. Prin actiunea radiatiilor sunt perturbate functii celulare importante precum apoptoza. Repararea celulara . semnalele de transductie si sistemul lipidperoxidazelor. repopularea. redistributia si reoxigenarea celulara. Bazele clinice ale radioterapei Principii fundamentale de radiobiologie Mecanismele care contribuie la diferentierea raspunsului la dozele fractionate.

leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la iradiere. capacitatea de .

Când celulele canceroase repopuleaza mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament va fi dezavantajoasa. observându-se chiar o accelerare a cresterii la doua saptamâni de la începerea tratamentului. Repopularea . descris în celulele maligne cu crestere rapida si în celulele normale. RT este mai eficace la jonctnea dintre faza G2-M. în timp ce portiunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. în timp celule restante prezinta acces la surse sancvine cu o crestere crescuta a fractei de celule restante. Celulele normale îsi mentin capacitatea crescuta de a repara leziunile induse de RT. Iradierea determina . Astfel. evitându-se întreruperile de tratament. 2. Notabil. în general nu prezinta aceasta capacitate. Tesuturile normale cu raspuns rapid (mucoasa respiratorie si digestiva). si tesuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare. Daca progenitorii celulari normali repopuleaza mai adevat decât celulele maligne în cursul RT atunci se poate conta pe un câstig terapeutic prin fractionare. Tumorile se divid în portiuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. în timp ce celulele maligne. în general. Redistributia în ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprima sensibilitate diferentiuata în functie de fazele ciclulzi celular. Cu toate acestea. timpul total de tratament este o variabila clinica importanta care poate afecta sansa de control local. Tesutul tumoral se poate repopula din fractiunea de celule clonogene ramase viabile.reparare nu este egala pentru toate tesuturile. se refac cu o rata de repopulare mai mare decât cea a tumorii. cele cu raspuns lent au capacitate de reparare mai mare decât tesuturile maligne sau decât cele cu raspuns rapid. motiv pentru care trebuie atentie la doza critica atinsa pe tesuturile neinvadate tumoral. la anumite praguri de doza a RT.Fenomenul s-ar datora faptului ca un procent de celule sunt distruse de RT.repopularea este un fenomen observat frecvent dupa initierea RT. Fenomenul este numit repopulare acceleraa si este stimulat de interventile citotoxice precum radioterapia. 3. Toate celulele vii prezinta proprietatea de a repopula prin crestere clonagenica. Redistribuirea celulara se refera la faza ciclului celular în care celulele rezida la un anumit timp. aceasta diferenta determinând avantajul terapeutic si scaderea toxicitatii în tratamentele fractionate. Practic. doza totala de RT trebuie completate cât mai devreme posibil. prin ameliorarea vascularizatiei locale si factorii de crestere tisulari pe masura ce masa tumorala se reduce.

4. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere decât cele cu ritm lent de crestere sau cele dormante ( ex celulele din muschi. care este partea cea mai rezistenta a ciclului. Radiosensibilitatea unei celule este maxima în faza G2 (faza premitotica). Divizând doza zilnica de RT pe mai multe saptamâni vor creste sansele de a surprinde celulele în portiunea responsiva a ciclului celular. agentii citostatici pot „aresta” în anumite portiuni ale cicluli celular (ex. rezultatul fiind o încetinire a mitozei si o "sincronizare" celularã. la maximum catre S tardiv. Reoxigenarea celulara Reoxigenarea celulara ramâne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT. Rezistenta creste în timpul fazei S. în raprt cu importanta leziunilor produse. minimã în faza S (de replicare a ADN) si intermediara în faza G1 (postmitotica). determinând o mai mare distrugere a celulelor. faza tardiva a S) pot supravietui si apoi pot progresa în timp catre faze mai sensibile permitând o distrugere mai mare în cursul fractiei urmatoare. celulele din tesuturi cu ritm crescut de crestere ( ex. Celulele sunt mai sensibile în mitoza si în faza G2. Iradierea determina o încetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2. celulele aflate în fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. Lezarea tisulara de catre radiatii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care.supravietuirea selectiva a celulelor aflate în fazele radiorezistente. Efectul biologic principal este moartea celularã care se produce în momentul încetãrii mitozei ( moartea mitoticã sau întârziatã). dupã iradiere sau dupã un numãr variabil de diviziuni. schelet). Ca un corolar. Celula iradiatã poate muri cu ocazia primei mitoze. Beneficiile si scopurile exploatarii conceptului de redistributie celulara sustin conceptul fractionarii RT. Ionizarea indirecta apare când radiatiile electromagneice ( razele –x) intrând în tesuturile tinta determina . la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecinatatea imediata. fapt neconfirmat de studiile clinice. tamoxifen) cu posibilitatea teoretica de a reduce beneficiile RT. Celulele supravietuitoare îsi scurteaza apoi trecerea prin fazele urmatoare si pot progresa spre faze mai radiosensibile. respectiv a dozei administrate. Dupa o fractionare initiala a dozei. Astfel.

b. exprimatã în Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau densitatea masicã a energiei absorbite. exprimatã în zilele de la debutul la sfârsitul radioterapiei.excitarea electronilor la statusul de radical liberi.8 la 2. reactiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cat etalarea este mai lunga. Factorul timp este un element fundamental in radioterapie.-fractionarea reprezintã numarul de fractiuni (sedinte de iradiere) in care este divizata doza totala..doza totalã. Sursa principala a acestor electroni este concentratia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisulara reduce efectul de ucidere celulara a RT în multe portinui ale tumorii. Orice iradiere se defineste prin : a. c. Aceasta fracationare permite o sansa relativ buna de control local si diminuarea leziunilor tesuturilor normale ( în functie de volumul tumoral). Alte dovezi ca radicalii liberi sunt „bombele inteligent” generate de RT sunt derivate din observatiile ca atunci când antioxidantii ( precum megadoze de vitamina C si E) ingerate concomitent cu RT determina o diminuare a controlului local. fractia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pîna la 100% din celulele din ascita. Fractionarea Doua trasaturi princpale pot influenta eficacitatea dozei de radiatii: fractionarea si timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie. Etalarea clasicã a unui tratament radioterapic constã în administreaza unei doze totale de 40 Gy în 4-5 saptamâni. Fractionare a standard în radioterapie este de definita ca administrarea unei doze de la 1. tumorile sferei ORL. nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobina reduc beneficiile RT.În multe localizari tumorale.25Gy pe zi. Fractionarea permite oxigenului sa difuzeze în centrul tumoral hipoxic în intervalul dintre fractii permitând unui numar mai mare de celule sa fie distruse de catre tratamemntele subsecvente. Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc. favorizând tesuturile a caror proliferare este mai rapidã si care repopuleazã repede zona iradiatã. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale. incluzând colul uterin. care reprezinta durata totalã a radioterapiei. Prin . -etalarea. Acesti radicali liberi afecteaza direct ADN tumoral determinând injurii potential letale.

Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase. Fractionarea accelerata consta din administrarea unei doze standard administrate pe întregul câmp. . În acclerarea fractionata. Metoda se poate aplica în cancerele sferei ORL si scurteaza tratamentul de la 7 saptamâni la 5 saptamâni. ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorita mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de restauratie. Doua forme de modificare a fractionarii dozei au fost testate la pacientii în curs de tratament curativ: fractionarea accelerata si hiperfractionarea.modificarea schemelor de fractionare se pot ameliora rezultatele la pacientii cu RT curativa sau se poate simplifica tratamentul pacientilor care primesc terapie paliativa. scopul este completarea iradierii înainte de aparitie a fenomenului de proliferare celulara tumorala accelerata. Fractionarea în mai multe sedinte permite o reparare partiala a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. dimineata si administrrea unui al doilea tratament pe un câmp limitat ( boost field) dupa-amiaza ( concomitent booost).

consta din administrarea dozei uzuale de 1. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor ___________________________________________________________ Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala în 90% din cazuri (Gy) ____________________________________________________________________ Leucemia acuta 15-25 Boala Hodgkin 25-35 Limfom non-hodgkin 35-45 Seminom 25-35 Carcinom epidermoid 50-70 Adenocarcinom 50-80 Carcinom urotelial 50-75 Glioblastom 60-80 . Si hiperfractionarea este indicata în cancerele sferei ORL. Hipofractionarea este de asteptat sa determine o toxicitate tardiva mai crescuta cu acesi efect antitumoral. Hiperfractionarea este asteptat sa produca mai putine comlicatii tardive pentru aceleasi efecte acute atât în tesuturile cu rata rapida de diviziune cât si în vele normale. Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic Tabel 1. Riscul major îl constituie riscul complicatiilor tardive majore. Hiperfractionarea “ pura “ ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de doua ori pe zi. hiperfractionarea.11. Hipofractionare se refera la administrarea unui numar mai mic de de fractii mai mari decât cele standard. mai putin importanta la pacientiicu speranta de viata redusa.Hiperfractionarea este definita de utilizarea a mai mult de o fractie pe zi.2Gy ceea ce comparativ cu fractionarea standard înseamna doze mai mari administrate înaceiasi perioada de timp. În practica. Efectul gerneral este cresterea txicitatii aute acute si a raspunsului tumoral fara cresterea efectelor tadive ceea ce conduce la cresterea ratelor de vindecare. Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ. cu o doza per fractie care este mai mica de cât cea standard. Ca fractionarea standard si hiprfractionarea. Hipofractionarea a fost utilizata clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxicitati tardive crescute. astfel încât doza totala pe zi este de 2 Gy echivalenta cu frctionarea standard.

Sarcom parti moi 55-80 .

cancerul esofagian. microcelular pulmonar). osteosarcoamele. gradul de oxigenare. Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare seminomatoase. . rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori dezamãgitoarei în ciuda reputatiei de radiosensibilitate locala ( exemplu: cancerele de col uterin. Ocazional se pot obtine sterlizãri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente când iradierea este administrata în scop paleativ. Volumul tumoral: cu cât o tumora este mai voluminoasa. Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive. . Diferentele de radiocurabilitate între tumori cu aceeasi origine histologica sunt datorate si altor factori precum: volumul tumoral. In mod. melanomul si tumorile testiculare nonseminomatoase. glioblastoamele cerebrale. volumul tumoral si caracterul macroscopic ofera posibilitatea orientarii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat în practica curenta. curent doza poate varia intre 25-75 Gy. epitelioame cutanate. gradul de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de catre medicul radioterapeut în functie de mai multi factori. Tipul histologic si gradul de diferentiere: cu cât tumora este mai nediferentiata cu atât este mai radiosensibila (cu atât doza utila va fi mai scazuta) si invers. Din nefercire. dintre care cei mai importanti sunt: . . Aspectul macroscopic: leziunile vegetante raspund la doze mai reduse decât tumorile infiltrative sau ulcerate. cancerele bronsice non-microcelulare. . cu atât doza tumoricida este mai crescuta. limfoame de malignitate înaltã.Melanom 60-85 ________________________________________________________________ Tipul histologic. tumori mici ale sferei ORL. sarcoamele adultului. Organele critice: prezenta unor organe sensibile la actiunea radiatiilor în apropierea tumorii limiteaza dozele aplicate.

5. A. . Aplicatiil clinice ale tipurilor de radioterapie. Radioterapia externa Reprezinta iradierea unui tesut cu un fascicul de radiatie emis de o sursa aflata la o distanta oarecare de acesta.

se folosesc radiatii de diferite energii în functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora). Electronii sunt produsi de un accelerator standard liniar si pot penetra la circa 6 cm în profunzime si din acest motiv sunt foarte eficace în tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele. ganglionii inghinali în cancerul vulvar). dupa lumpectomie în cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. Electronii sunt actual cea mai frecventa forma de radiatie pentru tumorile supeficiale. B.distanta scurta) este o forma de tratament care utilizeaza plasarea directa a unor surse radioactive sau materiale în interiorul tumorii (brahiterapia interstitiala) sau în interiorul corpului sau a cavitatilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semiviata scurta) sau temoprar (într-una sau mai multe aplicatii).În prezent. cu energii cuprinse 0. Astfel. sau în contact cu tumora prin aplicatoare (sonde. penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica. fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. protejând plamânul sau adenopatiile laterocervicale dar nu si coloana vertebrala care se gaseste la câtiva centimetri mai profund. curieterapia de contact. Brahiterapia poate fi administrata prin implant permanent sau temporar.07 MeV. Aceasta tehnica ofera potentialul . vagin. Brahiterapia se poate aplica ca metoda unica sau asociata cu radioterapia externa. esofag. Practic brahiterapia consta din utilizarea în scop curativ a unor surse radioactive plasate în contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare în plina tumora (brahiterapia interstitiala). Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia) Brahiterapia ( grecescul. bronsii. Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste. cutanat).66-1. brahy. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit în jur (prin dezintegrare) radiatii . mulaje) endocavitare (uterin. Deoarece profunzimea penetrarii în profunzime poate bine controlata de facicolul de iradiere. este posibil a se trata o mica parte a ânului. respectiv pe suprafata leziunii (coroida. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV). în clinica. Avantajul brahiterapiei este acela ca doza de la sursa scade rapid ( proportional cu paratul distantei). Prncipala forma de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii. rect cai biliare).

poate apare migrarea granulelor radioactive. Brahiterapia interstitiala Sursele radioactive selectate sunt inserate în tesuturi de exemplu: cavitatea orala. Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferentiate si a hipertiroidiilor. Scopul este tratamentul tuturor partilor din volumul de iradiat în cadrul dozei de 10% din doza precrisa. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative. piele anus. Cu timpul. În tratamentul cancerului de prostata. C. carcinoaele scuamoase ale cavitatii oorale. Iradierea si chirurgia B. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de parti moi. iodina 125) de marimea bobului de orez ramân în zona de iradiat ( prostata) permanent. semintele radioactive ( ex. Radioterapia cu izotopi (metabolica) Utilizeaza izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezinta afinitate de fixare selectiva a acestora. de Strontiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostata. ultimul prezentând un avantaj mai mare pentru radionuclid. Iridium este introdus ca fire sun aranjate în sisteme precum manchester sau Paris. Dezavantajele includ faptl ca sursele sunt plasate în corpul pacientului creaza disconfort si doza administrata în tumora este heterogena.V. Sursa cea mai frecvent uutilizata este iridium 192.administrarii unor doze mai crescute în tumora decât radioterapia externa. Iradierea si chimioterapia C. Dezintegrarea subsecventa a izotopilor si eliberarea de radiatii determina efectele clinice terapeutice urmarite. Cele mai frecvente exemple de terapie izotopica includ: administrarea I. Combinarea modalitatilor terapeutice A. în care sursele selectate ramân în interiorul corpului pacientului si b) temporara în care sursele sunt înlaturate din organism dupa tratament. Terapia sistemica tintita cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy) . Aceasta forma de brahiterapie poate fi subâmpartita în doua tipuri: a) permanenta.

Scopurile radioterapei .

În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Scopul terapiei tebuie definit la debutul tratamentului.Utilizarea clinica a rardioterapiei este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate. Rolul paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase dureroase si cu risc de fractura ca si în scop de: citoreductie a masei tumorale. stadiile I si II A. va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a aunor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. Radioterapia este adesea utilizata cu intentie curativa pentru tumorile localizate. sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliatie (ex. Curativ. Rareori. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin. cu invazie ganglionara). hemoragii). atunci când riscul de recidiva dupa chirurgia curativa ( radicala sau conservativa) este crescut ( tumori mari. obstructie. Radioterapeutii trebuie sa fie capabili sa cântareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu scopul de eradica boala maligna. . Radioterapia singura Cele mai frecvente indicatii ale radioterapiei curative sunt: -boala Hodgkin. decizia de a utiliza chirurgia sau RT implica factori care depind de tumoare ( ex.în situatia absentei sperantei de vindecare sau supravietuire pe termern lung. În terapia curativa. supravietuire prelungita. în paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. Paliativ. limfoamele sau mielomul multiplu). Uneori. Radioterapia poate contribui la vindecarea pacientilor când este utilizata ca adjuvanta. unele efecte secundare. confortabila. desi indesirabile sunt acceptabile. obtinerea unei perioade fara simptome (durere. daca tumora este rezecabila fara un compromis serios al functiei ?) si de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru interventia chirurgicala?). Este important de a considera radioterapia curativa în conceptul de conservare de organ ( ex. Radioterapia în practica clinica A.când radioterapia este aleasa pentru a maximaliza sansa de control tumoral fara a determina o toxicitate inaceptabila. asocierea chimioradioterapei pentru a înlocui laringectomia totala în tratamentul cancerelor laringiene avansate).

-cancerele de col uterin. B. . -cancerul rectal si canal anal. .reducerea riscului diseminarii tumorale în cursul interventiei chirugicale. . -tumorile seminomatoase testiculare stadiile I si IIA. Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvanta) Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt: .sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii. corp uterin.cancerele mamare dupa tratamentul chirurgical consevator. . postoperator. -cancerul pielii ( cu exceptia melanoamelor). .postoperatorie si intraoperatorie.întârzierea interventiei chirugicale cu riscul de a lasa sa evolueze leziunea tumorala nedetectabila la bilantul initial si aflata în afara câmpurilor de iradiere. Principalele recomandari ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute într-un volum tumoral redus. .reducerea de volum a unor tumori voluminoase.cancerele de vezica urinara. planseu bucal. .cancerele esofagiene.cancerele ORL (limba. -cancer de prostata. Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt: . . În asociatie cu chirurgia: -preoperator. pentru a permite rezectia ulterioara. celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi dizlocate si însamântate cu ocazia interventiei chirurgicale. pre.-cancerele laringelui. vagin). într-un timp scurt (2-7 zile) sunt: -cancerele gineocologice (col.cancerele pielii în anumite zone. .cancerele bronsice endoluminale. orofaringe).modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic si aprecierea mai dificila a factorilor prognostici: pacientul este iradiat înaintea unei stadializari posibile la momentul explorarii chirurgicale. .

daca intervalul de timp între radioterapie si chirurgie depaseste 2 luni modificarile vasculare sunt definitive si fibroza postradica reprezinta un factor defavorabil .cresterea riscului complicatiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizarii plagilor postoperatorii. limforagie postradica. fibroza..

radioterapia în asociatie cu chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi: 1. 2. Secventiala. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperita odata cu utilizarea energiilor înalte cu electroni sau fotoni si necesita un echipament particular: sala de operatie apropiata de sala de iradiere. anestezisti. radioterapeuti. pe masa de operatie a unor tumori profunde dupa expunerea chirugicala.pentru interventie. C. Concomitenta. favorabila în cancerul anal. desi uneori implica o întârziere a cicatrizarii. în functie de datele explorarii chirurgicale si anatomopatologice. în limfoame în scopul cresterii controlului local. Radioterapia postoperatorie (adjuvanta) Prezintã o serie de avantaje precum: indicatie mai precisã. Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie consta în iradierea. . cât si cel sistemic: neoplasm mamar. cu abdomenul deschis. posibilitatea riscului complicatiilor postradioterapie pelvina si abdominala (alterari sclerotice cicatriciale cu blocarea circulatiei venoase limfatice si suferinta trunchiurilor venoase). Alterarea vascularizatiei tumorale si cresterea riscului de radiorezistenta. carcinom pulmonar cu celule mici si tumorile pediatrice. volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatarile chirugicale si uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice). conditii speciale de sterilitate. Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenta efectului asupra însamântarii celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. localizari ORL si sarcoamele de parti moi. se poate administra dupa cicatrizarea plagii si exclude acel grup de pacienti ce nu ar prezenta un beneficiu datorita absentei radiosensibilitatii sau indicatiei radioterapiei postoperatorii. nu împiedicã mult gestul chirurgical. Indicatiile sale ramân încã experimentale pentru cancerele de stomac si rect. Este demonstrat astazi ca o doza de 40-45Gy preoperatorie. vezical. în care creste atât controlul local. echipe antrenate de chirurgi.

gradul potential de afectare ganglionara si alte caracteristici tumorale si structuri anatomice normale radiosensibile prezente în regiune. Evaluarea clinica si stadializare TNM. . a raspunsului tumoral si statusul tesuturilor normale tratate. Planul de radioterapie: . chimioterapia sau ambele E. Intentia terapeutica: radicala sau paleativa. Cunoasterea caracteristicilor patologice ale bolii C. Practica clinica a radioterapei Etapele planificarii radioterapiei Preplan terapeutic: . radioterapie. inclusiv radiografii. Evaluarea conditei generale ale pacientilor. evaluarea periodica a tolerantei la tratament. Alegerea tratamentului: chirurgie. F. tipul histologic. Alegerea modalitatii terapeutice adecvate ( radioterapie singura sau asociatii cu chirurgia. stadiul. 3. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliatie) D.Bazele prescrierii radioterapiei A. Deteminarea dozei optime de de iradiere si a volumului tumoral care va fi tratat în functie de: localizarea anatomica. radioisotopi si alte investigatii. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare). chimioterapie. B. .

Trasarea izodozelor Administrarea tratamentului: . . .. . gantry). Descrierea tratamentului. Delimitarea volumelor tinta (clinic tumoral. Alegerea tehnicii de iradiere si setarea parametrilor de iradiere (colimare. Metoda de imobilizare a pacientului. prelungiri microscopice si volumul planificat. volumul tratat) la simulator. Achizitia de imagini a volumului tumoral (VT) si a datelor despre pacient . .

Implementarea planului pe masa de tratament. tehnica de iradiere. Evaluarea supravietuirii fara semne de boala si a recidivei loco-regionale Planul terapeutic Odata ce pacientul accepta si semneaza consimtamântul informat pentru radioterapie. Asigurarea controlului calitatii pe tot parcursul procesului. . modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita în volumul tinta si documentarea dozei. . . . efectuarea de filme de control. dozimetrie clinica pentru determinarea distributiei dozei în volumul tinta. doza zilnica. Asigurarea unei reproductibilitati a administrarii zilnice a tratamentului. urmatorul pas este obisnuit. . doza totala. Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog încearca sa determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului. Monitorizarea tratamentului: saptamânal se evalueaza raspunsul tumoral si efectele secundare. În cursul simularii. . Uneori se utilizeaza tatuaje permanente pe tegumentele pacientului. doza la structurile critice. Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de radioterapie). Prescrierea dozei. pacientul este plasat cu anumite masuri de imobilizare deoarece pozitionarea pacientului trebuie sa fie reproductibila pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabila. Se utilizeaza un dispozitiv numit simulator în care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaza baza planificarii tridimensionale ( 3-D) a tratamentului.. Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta. Înregistrarea si raportarea tratamentului administrat. . prescriptia dozei. fractionarea dozei. procesul de simulare si planifcarea ( planning) tratamentului. lcalizar tumorilor –tinta si organele de risc. .

fractionarea dozei. .Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta. doza zilnica. doza la structurile critice. prescriptia dozei. tehnica de iradiere.

datorita posibilitatilor aparatului de terapie si a energiei fotonilor. Extensia fiecarei structuri de interes pot fi trasate în formele conturate.clinical target volume) care include GTV plus regiunile considerate a adaposti boala microscopica potentiala si volumul tinta planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile în jurul CTV pentru a permite variatia în planificare si miscarea unor structuri anatomice precum respiratia. Daca tumora a fost îndepartata chirurgical si se efectueaza radioterapie postoperatorie. 3. de scopul propus: curativ sau paleativ. Primul pas al plasnning. .Doza curativa în volumul tinta pentru tumori clinic demonstrabile (108 celule) variaza de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4 peste 5 cm) în administrare si fractionare conventionala. Volumul-tinta clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopica si extensia sa microscopica la care se adauga o margine biologica care cuprinde posibila extensie subclinica. modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita în volumul tinta si documentarea dozei. volumul-tinta clinic ( CTV. Volumul tumoral este un volum-tinta clinic de ordinul I. Selectia dozei depinde de probabilitatea vindecarii fata de probabilitatea aparitiei complicatiilor (indicele terapeutic). atunci volumul tinta include patul tumoral cu posibile restante macro.sau microscopice si/sau ganglionii regionali. . imobilizarii. a. este necesar de a iradia cu doza prescrisa.ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice esentiale relevante scopurilor tratamntului. în imaginile tomografice.Doza curativa . vor forma un volum tinta de ordinul II. volume mai mari ca volumul tinta. volumul de tratat incorporeaza “ volumul tumoral maximal” (GTV-gross tumor volume) care reprezinta extensia totala a bolii incluzând adenopatiile regionale adica a volumului tumoral total detectabil. sectiune cu sectiune. miscarilor organelor în timpul respiratiei. Conceptual. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere.doza totala. daca ganglionii regionali sunt sau se presupune ca ar putea fi invadati. Volumul-tinta planificat cuprinde în afara volumului tumoral si microextensiile (marginea biologica) si o alta margine de siguranta care este necesar sa fie iradiata pentru a limita erorile datorate pozitionarii. nedetectabila. Delimitarea tumorii si a volumelor-tinta este un pas crucial în planningul RT. Volumul de tratament ar trebui sa corespunda în conditii ideale cu volumul tinta.

200cGy/fractiune.Câmpul de iradiere corespunde suprafetei de sectiune a fascicolului de radiatii.RT conformala 2. . . perpendicular pe axul central. . Boala microscopica subclinica (105 celule) necesita pentru sterilizare 45-50Gy. Progresele în planificarea CT sunt semnificative: .Doza paleativa reprezinta 75-80% din cea curativa. Intensity modulated radiation therapy ( IMART) 3. poate fi precis delimitat. Calcularea dozei este mult mai precisa . ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm. Radioterapia stereotaxica Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescuta: Poate ca cea mai semnificativa modificare a practicii radioterapice în ultimii 15 ani o reprezinta utilizarea imagisticii de sectiune (CT scanning) în planning-ul RT. Geometria fascicolului de radiatii . Planningul terapeutic devine cu adevarat 3D oferind mai multe .Fascicolul de radiatii se defineste ca fiind radiatia primara emisa de o sursa careia i se pot impune dimensiuni si forme variabile printr-un sistem de colimare. Noi modalitati de radioterapie 1. Three-dimensional treatment planning.Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei si prin centrul geometric al colimatorului. 5 zile pe saptamâna. Definirea mai precisa a tumorii si a structurilor critice .Distanta sursa-tumora (DST) corespunde distantei între planul frontal al sursei si centrul tumorii. .

Utilizarea unor fascicole multiple care intersectându-se în tumora permit administrarea de doze foarte crescute în tumora cu protectia relativa a tesuturilor normale. În decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost . Principala forma de radiatii în tumorile profunde sunt fotonii.optiuni pentru optimizarea planului de tratament. Fotonii nu afecteaza pielea si transmit energia pe toata lungimea facicolului pâna ce acsta paraseste corpul.

Un instrument util este beam’s eye view care simuleaza privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. determinarea precisa dosimetrica 3-D pentru orice tinta tumorala neregulata în conformatie sau catre orgamele de risc este teoretic fesabila. Instrumentele disponibile actual fac posibila optimizarea parametrilor terapeutice si cresterea indexului terapeutic. lanul de zratament mai curând rudimentar utilizând dozimetria dupa inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D. astfel crescând controlul tumorii fara cresterea morbiditatii. 2. în facicolul. Radioterapia cu intensitate modulata IMRT (intensity-modulated radiation therapy) IMRT este o tehnica care permite modulare fascicolului de fotoni utilizând un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuratiile neregulate ale volumelor tinta protejând în acelasi timp organele normale cu risc. Astfel. 1. facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin sectiuni în serie de 0. În cursul tratamentului. Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utilizând un dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel.5cm latime. colimatorul multiliniar automat limiteaza administrarea dozei foarte aproape de doza planficata adapata tintei.Odata cu imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibila planificare adevarata 3-D în practica radioterapei conformationale. Aceasta noua modalitate de tratament pe 3-D si terapia conformationala opimizeaza administrarea RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers si administrarea dinamica a radiatiilor care determina în modularea .exploatat în etape progresive de la iradierea bidimensionala ( 2D) la 3D si actual la IMRT. Minimalizarea nivelellor de iradiere în tesutulrile normale face posibila administrarea de doze mari în volumul-tinta. RT conformationala Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate în forma au fost initial utilizate blocuri de metal construite manual si adaptate conformatei pacientului.

Utilizarea SRS în tumorile sferei ORL este uzual limitat de necesitatea administrarii unui „ boost” dincolo de radioterapia conventionala sau ca tratament de salvare în caz de recidiva. configurând distributia heterogena a dozei. Tintele recomandate pentru radioterapia stereotactica sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) în diametru (iar numarul leziunilor de tratat trebuie sa fie mai redus (< 4). Baza IMRT este aceasta planificare inversa în care plecând de la informatiile anatomice si organele de risc ale fiecarei structuri de intres si apoi computerul este lasat sa caute cea mai buna solutie pentru atingerea scopului propus. .cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazap adiatii. Iradierea SRS a câstigat popularitate în tratamentul tumorilor sistemului nervos central (atât maligne cât si maligne) precum si alte boli neuropsihice precum nevralgia trigeminala.radiochirurgia stereotactica( SRS)pentru relativ putine tumori de mici dimensiuni exista posibilitatea de „ excizie” precisa a fiecarei leziuni cu un facicul de radiatii de energie foarte crescuta utilizând tehnica numita radiochirurgia stereotactica.x ca sursa unica si care se poate roti sau misca în jurul unui punct central. Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticata forma de radioterapie de precizie. desi detaliile mai trebuie puse înca la punct. Actual. concava).fluctuentei ( intensitatea) faciculului de fotoni. static (step and shoot) multilef. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Radioterapia stereotactica. Variind fluctuenta prin multiple câmpuri de tratament.5-1cm în grosime localizat în capul acceleratorului liniar si configureaza portalul de iradiere. Actual sunt doua modalitati comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiatii-. doza de radiatii poate fi modulata la o configuratie neregulata ( ex. 3. milled compensator and helical tomotherapia. 4. orientate în maniera hemisferica si alte constructii geometrice care concentreaza fascicolul de iradiere într-un punct central. Radioterapia cu particule facicule de protoni si ioni grei prezinta caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate în trtamentul de precizie cu intensitate modulata ( „ dose painting”). sunt disponibile comercial mai multe programe si soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluzând: rotational slice-by-slice. Colimatorul multiliniar este un set de vane masurând dimensiuni de la 0. În centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar si conceptul planningului invers. dynamic multilef.

Tesuturile de clasa III – leziunile sunt rapid reparate. . . Sensibilitatea unui tesut la iradiere depinde de organizarea tisulara.5. Probabilitatea de distrugere a unui tesut (normal sau tumoral) creste odata cu doza aplicata.noile mijloace imagistice precum computer tomografia spirala. Efectele secundare ale radioterapiei Tesuturile organismului sunt structuri complexe alcatuite din mai multe tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere functional. . datorita ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora si ineficientei mijloacelor de reparare celulara. Tesuturile de clasa II – asociate cu morbiditate moderata. În functie de acesti trei parametrii tesuturile se clasifica în trei categorii: . adica diferenta dintre probabilitatea de control a tumorii si complicatiile terapiei. Radioterapia ghidata imagistic (IGRT). Numarul de celule ale unui tesut oarecare este mentinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care regleaza moartea si regenerarea celulara. Tesuturile de clasa I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe. Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului în cursul fiecarei fractiuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe câmp cu acoperirea precisa a tintei care se misca cu respiratia. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici decât celulele normale. iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui tesut si efectele secundare variaza în functie de tipurile celulare din care este format. cinetica celulara si gradul de diferentiere a celulelor. sechelele fiind minime. Rezultatele radioterapiei depind de „indexul terapeutic” care reprezinta diferenta dintre efectul letal al radiatiei la nivelul tumorii si toleranta tisulara. Toleranta la iradiere a tesuturilor normale se defineste ca doza de radiatie care determina o probabilitate acceptabila a complicatiilor. rezonanta magnetica spectroscopica permit trasarea cu precizie a tintei de iradiere pentru a compensa incertitudinea determinata de miscarile fiziologice ale organelor.

Efectele secundare acute si tratamentul acestora postradioterapie .Tabel 2.11.

analgezice antibiotice pentru suprainfe Esofag esofagita disfagie . halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina.Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie.

diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme .odinofagie xilocaina analgezice antibiotice Plamân pneumonita tuse. dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi în stari grav Intestin gastroenterita greturi. varsaturi crampe.

efectele radioterapiei au fost împartite în acute ( primele 6 luni).Aceste efecte secundare de proprietatile . subacute ( urmatoarele 6 luni) sau tardive. reducerea timpului si volumiradiere Cronologic. în functie de tipul la care acestea sunt observate.anticonstipante analgezice Maduva osoasa citopenie astenie hemoragii neutropenie febrila transfuzii.

pancitopenie). varsaturi).11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei Tesut normal Efecte tardive Doza maxima tolerata . Doua efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distructei celulare: greturile si astenia ( tabel 2. Sechelele pe termen lung dupa radioterapie sunt mai severe la copil si se manifesta prin tulburari de crestere care au la baza modificari osoase. tesut hematopoietic (anemie. Efectele tardive ale radioterapiei sunt în relatie doza totala de radiatii primita si pot apare cel mai devreme la câteva luni sau mai târziu dupa iradierea initiala.cinetice ale celulelor ( refacere rapida sau lenta) si doza de iradiere administrata. Efectele intermediare survin la câteva saptamâni dupa iradiere si sunt în general permanente.1). c. b. prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie. specifice fiecarui organ sau tesut lipsite de manifestari clinice si se manifesta prin necroza. limfoame etc. Tratamentele complicatiilor tardive postradice disponibile sunt putin eficace. Tabel 3. Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat dupa tratament în special la nivelul tesuturilor cu multiplicare rapida: mucoasa orofaringiana (mucita. mucoasa digestiva (diaree. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificari sunt alterarile stromei vasculo-conjunctive. fibroza. Desi în prezent. Acestea urmeaza unor reactii subacute. fanere (alopecie). endocrine si ale sistemului nervos central. supravegherea pielii ramâne o sarcina importanta a asistentei medicale care îngrijeste pacientii iradiati. cartilaginoase. formare de fistule sau insuficiente de organ. Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori dupa aplicarea unor doze tumoricide se clasifica în functie de momentul aparitiei în trei clase: a. dureri abdominale. O clasa particulara de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene.11. radioterapia fiind încriminata în producerea unor cancere secundare ce survin dupa un interval liber de la iradiere (leucemii acute. neutropenie. reactiile cutanate si mucoase sunt mai rare si mai putin severe. În multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incompleta fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6. eritem).).). Efectele tardive se datoreaza distrugerii celulelor functionale cu multiplicare lenta. ulceratie. mielodisplazii. sarcoame. urmate de perturbari trofice si scaderea numarului celulelor parenchimatoase (functionale) si înlocuirea acestora cu tesut conjunctiv fibros.

.

(Gy) Creier Necroza 50 Ochi (cristalin) Cataracta 10 Ochi (retina) Retinopatie 50 Glanda salivara Xerostomie 32 Mandibula Osteoradionecroza 60 Maduva spinarii Paralizie 50 Plamân Pneumonita/ fibroza 17 Cord Pericardita 40 Esofag Strictura 55 Ficat .

– UICC . Tratamentele de asociatie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitenta) cresc riscul complicatiilor precoce si tardive.Manual of Clinical Oncology. riscul complicatiilor digestive este mai important daca pacientul a suferit una sau mai multe interventii chirurgicale anterioare. 7th edition. 1999:268. WilleyLiss. Tabel 4. De asemenea.11.Hepatita 30 Rinichi Nefrita 25 Intestin subtire Stricturi 45 dupa Pollock RE (ed). Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei .

Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie. halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina. analgezice antibiotice pentru suprainfectii Esofag esofagita disfagie odinofagie .

dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi în stari grave Intestin gastroenterita greturi.xilocaina analgezice antibiotice Plamân pneumonita tuse. varsaturi crampe. diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme .

Radiomucozita.4).anticonstipante analgezice Maduva osoasa citopenie astenie hemoragii neutropenie febrila transfuzii. odinofagie interferând astfel cu nutritia pacientului. . Tratamentul acestei complicatii este dificil si trebuie asociat unei igiene corespunzatoare a pielii si mucoaselor iradiate (Tabel 6. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfectia fungica sau bacteriana. reducerea timpului si volumului d Efectele acute a. Se manifesta clinic prin eritem. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul bazal al mucoasei aero-digestive începând cu saptamâna II de iradiere. ulceratii acoperite de membrane care determina durere. edem al mucoasei.

.

Este urmarea iradierii glandelor salivare. Se manifesta prin disfagie. Pot apare în timpul tratamentului si dispar în câteva zile. Esofagita acuta. Pierderea completa sau partiala a perceptiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Osteoradionecroza. a. eritem si edem local iar diagnosticul se precizeaza imagistic. Se manifesta ca un proces pneumonic (febra. Fibroza muschilor masticatori se manifesta prin trismus de diferite grade. Tratamentul consta în administrarea de corticosteroizi si antibiotice pentru prevenirea suprainfectiei bacteriene. Exercitiile de întindere a masticatorilor pot prevenii aceasta complicatie. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy. Efectele tardive Disgeuzia.b. pilocarpina). Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicata. c. administrarea preparatelor de „saliva artificiala” (Salivart. pirozis. modul de fractionare si de volumul pulmonar iradiat. Inflamatia glandelor salivare (sialadenite. b. tuse cu expectoratie. dispnee si hemoptizie). Se pot administra aspirina sau antiinflamatoare nesteroidiene. b. Tratamentul consta în prevenirea suprainfectiilor fungice sau bacteriene. dureri retrofaringiene. Fibroza articulatiei temporo-mandibulare. care debuteaza . Xerostomia. parotidite radice). Pneumonita acuta de iradiere. prin tulburarile de vascularizatie ale osului iradiat. a. prin regenerarea celulelor gustative. Xero-LubeMoi-stir) si substantelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin. în special a glandei parotide. Este o complicatie severa care apare dupa 3 luni de la terminarea tratamentului. Se manifesta prin durere. Aceste efecte sunt accentuate în cazul asocierii CHT concomitente. Se remite spontan dupa o luna de la încetarea tratamentului. si se manifesta prin secretia unei salive vâscoase. Apare la 1-3 luni dupa RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plamân sau doze de 40 Gy aplicate în volume mai mici. aderente.

Optiunile terapeutice sunt limitate si consta în administrare de Sucralfate. Simptomatologia este proportionala cu extinderea fibrozei. blocante H2. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagita acuta care apar la peste 6 luni de la tratament. Idei-cheie . Fibroza pulmonara. Stricturile esofagiene. mai ales în cazul asocierii chimioterapiei.la 2 saptamâni de la debutul iradierii. antiacide si metoclopramid. Se dezvolta insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat devenind manifesta dupa 1-2 ani de evolutie. c. omeprazol. fiind minima daca aceasta afecteaza mai putin de 50% din parenchimul unui pulmon. d. Radoterapia (RT) este o disciplina specializata în utilizarea radiatiilor în scopuri terapeutice. deosebit de importanta fiind evitarea suprainfectiilor. o modalitate de tratament loco- . Tratamentul se adreseaza cazurilor severe si consta în dilatatii endoscopice. Nu exista un tratament specific.

bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiatii cu protectia crescuta a tesuturilor sanatoase.regional al cancerului. sau în combinaatie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului. sau ca paliatie a simptomelor. în special cele dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominanta de distrugere celulara indusa de radiatii. Procesul de planificare a tratamentului si controlul calitatii este esential pentru sigurantasi eficacitatea radioterapei. protejând tesuturile normale adiacente tumorii. radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT). . Noile modalitati de radioterapie precum: radioterapia conformativa. cu efecte radiobiologice avantajoase. radioterapia cu protoni. . Leziunile directe si indirecte ale ADN în celule. . . în asociatie cu chirurgia ca tratament definitiv. Radioterapia este utilizata la mai mult de 50% din pacientii cu cancer. Principiul de baza al radioterapiei este acela de a administra o doza tumoricida de radiatii într-un volum-tinta foarte bine precizat. în care radiatiile ionizante sunt utilizate la pacientii cu cancere si alte boli. fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant. .

.

TERAPIILE MOLECULARE. imunoterapie ce pot afecta supravietuirea celulelor canceroase din întregul organism. citostaticele îsi exercita efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rata rapida de diviziune. Majoritatea citostaticelor îsi exercita efectele asupra proliferarii celulare si cresterii tumorale.CURS VI. produse naturale) . fara a afecta celulele normale. terapiile biologice cu agenti moleculari tintiti. TRATAMENTELE SISTEMICE ÎN CANCER: CHIMIOTERAPIA. Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a majoritatii celulelor normale si canceroase. O caracteristca esentiala este a chmioterapiei clasice este absenta unei specificitati absolute asupra celulei canceroase (1). 13.mecanismul diviziunii celulare. inclusiv maduva osoasa. . Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase sa se multiplice. IMUNOTERAPIA. sa metastazeze si în final sa ucida gazda.sursa ( ex. agenti hormonali. sa invadeze. HORMONOTERAPIA Chimioterapia reprezinta tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaza pe utilizarea unor substante care interfera metabolismul celular determinând moartea celulei. în care o substanta antitumorala ucide selectiv celulele tumorale. Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice. celulele germinale sau celulele mucoaselor.poprietatile chimice sau mecanismul de actiune . Chimioterapia cancerului se bazeaza pe principiul toxicitatii selective. Clasificarea citostaticelor Agentii chimioterapici pot fi clasificati dupa urmatoarele criterii: . TERAPIA GENICA.

.

în functie de mecanismul de actiune si structura biochimica. Se descriu clasele de: alkilanti. uracil-tegafur-UFT. fotemustin (nitrozuree). ciclofosfamida. carmustin. citarabina.Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de actiune Agentii chimioterapici sunt obisnuit împartiti în mai multe clase. III. bususlfan (alchil sulfonati). Reprezentantii includ: antifolati ( metotrexat. fludarabina). pentostatin). lomustin. si c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol mentinerea configuratiei spatiale A ADN în cursul replicarii cu care realizeaza un compex clivabil cu perturbarea replicarii si transcierii ADN). b)formarea de radicali liberi de oxigen. actiunea acestora se exercita în faza de sinteza ( S) a ciclului celular. antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme actioneaza prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi. gemcitabina). inhibitorii de topoizomeraza si alcaloizi de origine vegetala. . capecitabina. streptozocin. Alkilantii actioneaza în toate fazele ciclui celular II. ifosfamida. carboplatin. antibiotice antitumorale. uree substituita (hidroxiuree). Antibioticele si intercalante. clorambucil. melfalan (derivati de nitrogen mustar). pemetrexed). reprezentantii agentilor alkilanti includ: mecloretamina. analogi adenozinici (cladribin. temozolamid (triazene) si saurile de platina (cisplatin. analogi purinici ( 6-tioguanina. dacarbazina. peroxidarea lipidelor membranare. împiedicând replicarea si/sau transcrierea ADN. 6-mercaptopurina. antimetaboliti. Agentii alkilanti sunt compusi organici care actioneaza prin eliberarea de compusi electrofilici care se leaga covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinând monoaducti sau punti ( „crosslinks”) între doua catene de ADN sau puncte ale unei catene care blocheaza procesul de replicare ADN. cu mecanism de actiune prin competitie cu metaboltii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzimechie sau prin substituirea unui metabolit si încorporare în ADN sau ARN. I. actionând si asupra celulelor în G0. oxaliplatin) prezinta un mecanism de actiune similar cu agentii alkilanti. analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil. Antimetabolitii – sunt analogi structurali ai metabolitilor implicati în sinteza ADN si ARN.

Melfalan. nitrogenmustarii: Mecloretamina. Ifosfamida . Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie ____________________________________________________________________ 1. Satraplatin.reprezenntanti: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine): irinotecan (CPT11) care actioneaza la nivelul unei singure catene de ADN si (ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16) si teniposid ( VM26). mitomicina C) si alti intercalanti (mitoxantron). epirubicina. Carboplatin. Antitopoizomerazele. Vinorelbina. daunorubicina. triazenele: Dacarbazina (DTIC). idarubicina) si neantracicline (actinomicina D. Produsii naturali vegetali includ: .Reprezentantii antibiotice: antracicline (doxorubicina. Enzime: L-asparaginaza. alkilsulfonati: Busulfan . Vindesina) ce determina polimerizarea tubulilor si (ii) taxanii ( paclitaxel si docetaxel) care determina depolimerizarea microtubulilor. Picoplatin . Agentii alkilanti . Estramustin . derivatii de nitrozuree: carmustine. Clorambucil.13. bleomicina. . IV. sarurile metalice: Cisplatin. Antimitoticele care actioneaza asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor împiedicând diviziunea celulara ( actiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentantii: (i) alcaloizii de Vinca (Vincristina. Vinblastina. Temozolamid . lomustine. care degradeaza l-asparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblastilor ( tabel 1). Oxaliplatin. derivati de etile-amine: Trietilenthiofosfamida (Thiotepa) . Tabelul 1. V. oxazofosforine: Ciclofosfamida. streptozocin .

Azatioprina. analogii pirimidinici: Citozinarabinozin. Ralitrexed. Allopurinol. 6-Mercaptopurina. Uracil-ftorafur. uree substituita: hidroxiuree . Floxuridina. Lometroxol . Pentostatin . analogi adenozinici: Cladribina. antagonistii de acid folic: Metotrexat. Edatrexat. analogii purinelor: 6-Tioguanina. Fludarabin fosfat. Gemcitabina . Piritrexim. 5-Azacitidina fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil. Trimitrexat. Antimetabolitii: .2.

L-Asparaginaza. inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristina. Vinorelbina. Citostatice antineoplazice de origine vegetala (produsi naturali) A. Amrubicin. daca celulele sunt în ciclul celular. Hidroxiuree. Mitoxantron . Vinzolidina . Procarbazina 5. antracicline si analogii antraciclinelor: Doxorubicina. Agenti anti-tumorali diversi: Hexametilmelamina. Valrubicin. cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune: .3. antibiotice radiomimetice: Bleomicina 4. Teniposid antraciclinele (4. . activitatea acestora este mai crescuta în anumite faze ale ciclului. Vindesina. Antibiotice antineoplazice: . Epirubicina. antibiotice ce interfera cu transcriptia: Dactinomicina (Actinomycin D) . Idarubicina. Daunorubicina. antibiotice cu actiune partial alkilanta: Mitomicina C . stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel. Mitotan (Op’-DDP). Vinblastina.6) ______________________________________________________________________ Actiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular Agentii chimioterapici pot fi grupati în functie de actiunea asupra celulelor aflate în ciclul celular (nu în G0). Majoritatea citostaticelor nu apartin exclusiv unei singure categorii. docetaxel B. topotecan . totusi aceasta clasificare poate fi utila pentru întelegerea activitatii lor. inhibitorii de topoizomerza I: Irinotecan. inhibitori de topoizomeraza: . inhibitorii de topoizomerza II: derivatii din epipodofilotoxina : Etoposid.

si induc celulare în orice punct al ciclului celular: G1: L-Asparaginaza .actioneaza în toate fazele ciclului celular. în agenti ciclo-nespecifici (ciclo-independenti) si ciclodependenti (fazo-specifici sau fazo-nespecifici): 1. aceste citostatice ucid celulele care nu sunt în diviziune ( ex. inclusiv G0 (cisplatin.Citostaticele se pot clasifica si în functie de activitatea lor relativa în ciclul celular. actionând într-o anumita faza a ciclului celular. antracicline). hormonii sexuali. antibioticele antitumorale. Fazo-nespecifici Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice . fazo-nespecifice – sunt eficace numai daca celulele parcurg fazele ciclului celular. Clasa II: Ciclo –specifice. cu eceptia bleomicinei).

2. Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I si III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrata. fazonespecifice prezinta un aspect liniar al curbei doza-raspuns adica cu cât este mai mare nivelul de drog administrat cu atât este mai crescuta fractia de celule ucisa. Toxicitatea chimioterapiei Chimioterapia este un tratament sistemic. care determina un numar mare si o varietate de efecte secundare asupra organismului. Gemcitabina) G2: Bleomicina M: alcaloizii de Vinca. cresterea dozei peste anumite limite nu va conduce la cresterea efectului antitumoral deoarece actioneaza numai pe celulele aflate într-o anumita faza a ciclului celular dar expunerea prelungita poate creste eficacitatea deoarece un numar mai mare de celule va intra în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv. Fazo-specifice Clasa III: Ciclo-specifice – sunt eficace numai daca sunt prezente particular într-o faza a ciclului celular. eficacitatea acestora depinde de starea proliferativa celulei (alkilanti. cu atât este mai mare fractia de celule distrusa. 5-Fluorouracil. taxanii. 5-Fluorouracil). toxicitate inerenta datorita insuficientei specificitati a citostaticelor pentru celulele tumorale.si ciclodependente. dar nu si în faza G0. În tumorile rapid proliferative este justificata utilizarea chimioterapicelor fazo. Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasa II). Aceste efecte toxice limiteaza atât doza cât si ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor. . Farmacocinetica: Citostaticele ciclo-nespecifice si ciclo-specifice. în timp ce pentru tumorile lent proliferative este necesara utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).S: antimetabolitii (Metotrexat.

greturi si varsaturi cu debut cu ore si zile înainte de chimioterapie (anticipative) Diareea postchimioterapie si constipatia. Asparaginaza. Cel mai frecvent se constata aparitia leucopeniei cu neutropenie. urmata de trombopenie si anemie. Maiestria oncologului medical presupune si adoptarea unui protocol antiemetic care sa controleze greturile si varsaturile. care sunt adesea cumulative. Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca sa creeze disconfort. Consecintele mielosupresiei (sindromul anemic. Scopul tratamentului antiemetic este sa previna cele 3 tipuri de varsaturi provocate de CHT: . Diareea este definita prin cresterea frecventei actelor de defecatie si/sau a fluiditatii materiilor fecale. trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la cresterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calitatii vietii pacientilor si chiar a raspunsului la tratament. Toxitatea digestiva Greturile si varsaturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. neutropenia. efecte pe termen lung. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive. trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic). Mielosupresia comporta un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrila si soc seprtic). Toxicitatea hematologica Mielosupresia asociata CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat toleranta terapiei anticanceroase. În cazuri foarte . Vincristina.Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în functie de tipul de debut: . care survin între 3 si 7 zile dupa debutul terapiei . efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la initierea CHT . Toxicitatea acuta a. b. care sa asigure o buna toleranta protocolului polichimioterapic. exceptie fiind Bleomicina.greturi si varsaturi cu debut la 24 ore dupa chimioterapie (acute) .greturi si varsaturi cu debut dupa 24 ore de la chimioterapie (tardive) . si care survin dupa 7 zile. mergând pâna la refuzul chimioterapiei CHT. efecte toxice pe termen scurt.

doxorubicina. L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol rezultatele terapiei. Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase. metotrexat. etoposid. dar tratamentele chimioterapice cu: 5-FU. mitomicina C. . citozin-arabinozina.severe se poate manifesta ca o incontinenta fecala.

cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (desi acestea nu sunt obligator predictive pentru o reactie alergica la CHT). de preferinta în timpul zilei. utilizarea cateterelor centrale I. Stomatita este un termen în general folosit pentru afectiunile inflamatorii. Bleomicin. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic d. Anamneza este importanta. cât mai curând psihologica Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantara (EPP) a fost semnalata în trecut dupa perfuzia continua cu 5-FU. . EP 1-15%). serioasa uneori. Citostaticele cu risc scazut / moderat includ: antraciclinele. erozive si ulcerative ale mucoasei bucale. Toxicitatea cutanata -reactiile de hipersensibilizare si anafilactice Anumite citostatice prezinta un potential de hipersensibilizare cu/fara raspuns anafilactic. Alopecia . Riscul crescut de tromboza este datorat eliberarii de catre tumora a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declansarea cascadei de coagulare extrinseca. Cisplatin.V. Alopecia ramâne un motiv de suferinta nu numai fizica.este cunoscut ca în special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care îl presupune pierderea parului. si mai rar ca o alterare a gustului. doxorubicina si doxorubicina liposomala (Caelix) e. De la cea mai frecventa manifestare . dar este apare frecvent si dupa noile citostatice. esofagita. Alti factori particular favorizanti la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat.). Sindaxel). motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat în permanent contact cu oncologul medical. Complicatii vasculare . capecitabina. Agentii chimioterapici cu potential cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5Fluorouracil (perfuzie continua). Carboplatin. hormonoterapia.tromboza venoasa acuta (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoasa profunda (TVP) si embolia pulmonara (EP). chimioterapia (TVP 230%). radioterapia (TVP 3-8%). fluorouracil etc. Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizati (Trastuzumab. EPP este o reactie toxica medicamentoasa care debuteaza ca o eruptie cutanata si descuamativa a palmelor si suprafetei plantare a talpilor. Docetaxel. boala tromboembolica reprezinta o problema. Rituximab – MabThera®).c. sau intra-arteriale.tromboembolismul asociat chimioterapiei Tromboembolismul este o complicatie frecventa la pacientii cu cancer. interventiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%. Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reactii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel (Taxol. xerostomie. asparaginaza si unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan). Toxicitatea mucoasa manifestata mai frecvent ca stomatita ( dupa metotrexat. asociata administrarii CHT.

renala) sau o afinitate particulara penru un anumit tesut determina. Toxicitatea specifica pentru diferiti agenti determinata de calea de detoxifiere si eliminare ( hepatica. Tratamentul empiric cu warfarina (1mg/ zi) scade riscul de tromboza fara a induce un risc de hemoragie.Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboza venoasa. Nu este necesara monitorizarea timpului de protrombina (TP) în timpul administrarii dozelor reduse de warfarina. .

cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Patogeneza cardiotoxicitatii determinata de antracicline este partial mediata de radicalii liberi. Unele citostatice determina injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii). taxani) . Alkilantii sunt cel mai frecvent implicati în azoospermie si amenoree secundara.Toxicitatea cardiaca.ototoxicitate ( cisplatn) Toxicitatea tardiva -Riscul de aparitie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogeneza Leucemia mieloida acuta poate apare dupa chimio-radioterapie.Disfunctia gonadica. sau ca urmare a chimioterapei cu agenti alkilanti (ex. În general. metotrexat în doze mari). . daunorubicin si epirubicin). ciclofosfamida) determina sterilitate la . amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. oxaliplatin.renala ( cisplatin. sau alterari cronice asociate cu insuficienta cardiaca congestiva. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu aparitia leucemiei acute nonlimfocitare. Cu alchilanti ( mecloretamina. . .Toxicitatea cardiaca este frecvent cronica si mai rar. Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin. . Prezenta unui sindrom anemic cronic la pacientii supravietuitori cu boala Hodgkin trebuie sa atraga atentia clinicianului asupra posibilitatii evolutiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii. prin perturbarea functiilor mitocondriale.cardiaca ( antracicline: cardiomiopatie.în general o toxicitate cronica cronica dependenta de doza-cumulativa ( totala) de citostatic: .neurologica ( vincristina. mielomul multiplu). La femei. acuta.unele citostatice determina alterarea functiilor de reproducere mai ales la barbati. aceasta forma de leucemie acuta survine în contextul sindromului mielodisplazic si este refractara chiar si la tratamentul intensiv.pulmonara ( bleomicin). 5-Fluorouracil: spasm coronarian) . . cisplatin. Incidenta maxima a leucemiei acute la pacientii cu boala Hodgkin apare la 5-7 ani dupa tratament.hepatica ( metotrexat în doze mari).

Azoospermia este frecventa.pacientii tratati pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP. . uneori reversibila dupa terminarea terapiei.

agenti biologici (interferoni.Eritem cutanat de-a lungul si adiacent venei . . Cauza cea mai frecventa lde neorotoxicitate la pacientii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca. Toxicitatea pulmonara este datorata atât leziunilor endoteliale cât si celor epiteliale (pneumocitare). derivatii de nitrozuree. pneumonita de hipersensibilizare si edemul pulmonar non-cardiogen. Procarbazina.Durerea la locul perfuziei .Reactii de hipersensibilizare .Gust si miros anormal . Efectele secundare imediate ale chimioterapiei .Hipotensiune . mitomicinas C..Senzatia de rece de-a lungul venei . ifosfamida. interleukina-2. Cea mai frecventa toxicitate clinica întâlnita este pneumonita si fibroza pulmonara care poate survine dupa citostaice precum: bleomicina. Cisplatin. Tabel 2.Anafilaxia . Acestea nu sunt categorii exclusive si multi pacienti prezinta simptome si aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. 13. doze mari de metotrexat.Agentii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare.Eritem generalizat .Eritem facial . Prezentarea clinica a toxicitatii pulmonare asociate CHT se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza. citarabina. ototoxicitate sau neuropatie periferica datorata inflamatiei.Toxicitatea neurologica -neurotoxicitatea neurologica se manifesta prin alterari ale constientei. Paclitaxel. Carboplatin.Durerea venoasa .Toxicitatea pulmonara. thalidomida). busulfan. disfunctii cerebeloase. leziunilor sau degenerarii fibrelor neurale. Docetaxel.

Hematuria .Cistita chimica .Tabel 3.Anorexia .Greata si varsaturile .Sindrom gripal incluzând febra .Constipatia .Durere la nivelul tumorii sau a articulatiilor vecine .Stomatita.Diareea . Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei . mucozita .Senzatie de rau .13.Urina rosi/ urina verde .Posibila recidiva a reactiilor cutanate la radioterapie .

în general. diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic.13. astenia musculara. acolo unde pragul toxicitatii tardive este cunoscut.Toxicitatea renala . atonia vezicii urinare . inflamatie.Tromboflebita . fotosensibilitate . posibile leziuni cromozomiale .Insuficienta cardiaca congestiva . sterilitatea.Probleme neurologice: neuropatia periferica. depresia.Tabel 4.Disfunctia hepatica .Modificari ale unghiilor . diminuarea auzului. cefaleea.Tulburarile sexuale: amenoreea. letargia.Reactiile cutanate: rash. pigmentare.Fibroza pulmonara . Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi.Supresia maduvei osoase hematogene . Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei . ileus paralitic. Rezistenta la citostatice Rezistenta la chimioterapice reprezinta obstacolul major al succesului .Toxicitatea SNC: astenia.Alopecia .

în urma expunerii la un citostatic. secundara (câstigata) . Tabel 5. melanomul malign) . constitutionala. însa medicamentul nu poate atinge tinta celulara (8).13. Aceasta poate fi: . intrinseca („de novo”. naturala) .cel mai adesea prin mutatii.Chimiorezistenta permanenta a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenta (conditionare genetica). Mecanismele generale ale rezistentei la citostatice ___________________________________________________________ Mecanismele celulare si biochimice Descresterea acumularii de citostatic: . Acesta reprezinta unul din motivele majore ale discordantei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale si rezistenta constatata clinic.Rezistenta temporara (conjuncturala) în care celulele nu poseda mecanismele proprii de rezistenta. b) .se refera la chimiorezistenta (neresponsivitatea) initiala a unei tumori (ex. dupa un tratament initial de succes. primara.teraputic. Chimiorezistenta poate fi: a) . cancerele renale.

descresterea influxului de citostatic .alterarea transcriptiei. în doze crescute individual. translatiei. la începutul cresterii tumorale si b) agenti multipli care sunt administrati simultan vor fi mai eficienti decât administrarea secventiala. Se utilizeaza numai agentii cu eficacitate probata în monoterapie . amplificari sau deletii . proteinelor si membranelor induse de citostatice Alterarea tintelor citostaticelor (cantitativa si calitativa) Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliti Alterarea expresiei genelor: . a procesarii post-transcriptie .scaderea activarii citostaticului de catre tesuturile normale .mutatii ADN.cresterea relativa a sensibilitatii la citostatice a tesuturilor normale (toxicitate) Interactiuni gazda-tumora _________________________________________________________________ Principiile asocierii agentilor citostatici Pentru o eficacitate crescuta a chimioterapiei este necesar ca: a) mai multi agenti activi sa fie administrati într-o perioada cât scurta de timp posibila si cât mai rapid.cresterea inactivarii citostaticului în tesuturile normale .alterarea stabilitatii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo: Existenta barierelor farmacologice si anatomice (sanctuarele tumorale) Interactiuni gazda-citostatic: . Combinarea agentilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât si rational prun aplicarea principiilor cineticii celulare si rezistenta la drog (modelul Goldie –Coldman într-un set de principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice: 1.perturbarea circulatiei intra-celulare a citostaticului Scaderea activarii metabolice Cresterea inactivarii citostaticului sau a metabolitilor intermediari Cresterea repararii leziunilor ADN.cresterea efluxului de citostatic ..

. Citostaticele se aleg astfel încât sa nu-si suprapuna ( sumeze) toxicitatea si a evita toxicitatea critica pe anumite organe 3. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-tinta sau la nivelul cailor biologice diferite. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de actiune diferite sau sinergice.2. prin aceasta se ajuta la diminuarea posibilitatii de instalare a chimiorezistentei.

Chimiorezistenta poate apare prin mecanisme diferite atât spontan cât si prin prin presiunea de selectie exercitata de citostatica supra celulelor tumorale. cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei si a permite refacerea tesuturilor normale. leucemia acuta. calculata pentru fiecare pacient tinând cont de toxicitatea de organ (maduva hematopoietica. Indicatiile si rezultatele chimioterapiei Chimioterapia este indicata în urmatoarele circumstante: 1.2. cutanata.4. pentru a trata pacientul asimptomatic în urmatoarele circumstante: a. etc). 6. 5. când tratamentul este dovedit ca scade rata de recidiva si creste intervalul liber de boala sau creste supravietuirea absoluta . Utilizând citostatice cu mecanisme de instalare a rezistentei diferite prmite ca celulele canceroase sa dezvolte chimiorezistenta la un singura molecula dar sa poata fi atacata de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistenta nu s-a instalat. SNC. Citostaticele trebuie administrate în doze optime. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei si trebuie individualizata. 3). Citostaticele alese trebuie sa prezinte mecanisme diferite de rezistenta. Administrarea citostaticelor trebuie efectuata la intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea tesuturilor normale (1. gastrointestinala. leucemia acuta. cancerul pulmonar small cell. pentru a palea simptome la pacientii cu cancer diseminat când beneficiile potentiale ale tratamentului depasesc efectele secundare ale tratamentului. Aceasta permite uciderea unei fractii mari de citostatic cu o singura doza administrata si împiedica esecul aparitiei esecului „ cinetic” si chimiorzistentei. Toxicitatea aproape universala a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrari sa fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitatii dar si administrarea dozelor maxim tolerate în schema de chimioterapie planificata. când cancerul este agresiv si tratabil (ex. 3. pentru a vindeca anumite neoplazii 2. limfoamele) b. si în scheme în maniera ciclica.

.

infectii severe sau tulburari psihice . Contraindicatiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate în urmatoarele situatii: a.în caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi . c. mai putin mutilanta.bolnavii denutriti. casectici. Contraindicatii relative .(cancerele de colon stadiu III. carcinoamele anale.chimiorezistenta tumorii . Contraindicatii absolute: . hepatica sau cardiaca (dozele de citostatic se administreaza in functie de valoarea constantelor biologice) .asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii. comatosi sau cu functie hematologica deprimata .pacientii cu neoplazii demonstrat curabile prin interventie chirurgicala cu intentie de radicalitate sau radioterapie curativa . cancerele de laringe. osteosarcoamele. sân).insuficienta medulara recenta b.în situatii în care boala neoplazica este asociata cu comorbiditati severe precum: insuficienta renala. Utilizarea chimioterapiei în tratamentul neoplaziilor trebuie sa tina cont de contraindicatii (absolute sau relative).administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai dupa întreruperea sarcinii sau dupa primul trimestru de sarcina) . esofag. sarcoamele osteogene). pentru a permite o interventie chirurgicala conservatorie. carcinoamele mamare în stadiile I si II. tratând mai întâi cu chimioterapie singura sau în combinatie cu radioterapia (ex.bolile neoplazice în stadiul terminal .

fibroza pulmonara ce poate fi agravata de administrarea Bleomicinei) .când speranta de viata a pacientului este suficient de redusa pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei .când nu exista conditiile pentru a evalua raspunsul tumorii la tratament si a urmari si trata efctele toxice secundare .agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu. debilitate .persoanele vârstnice. .pacientii necooperanti.când speranta de supravietuire nu este lunga pentru a permite beneficiile dupa chimioterapie ( pacienti cu debilitati severe) .copii de vârste sub 3 luni .

Aceste contraindicatii impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor citostatice cu altele în caz de: . radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele însele (iii) tratament adjuvant.când pacientul este asimptomatic.indicele de performanta 3-4 (IK <70%) .depresie psihica sau lipsa de cooperare .) adjuvanta.vârsta mai mare de 75 de ani . incurbila. tumoai cu crestere lenta.anemie <8 g%. hiponatremie (5). caz în care chimioterapia ar trebui amânata pâna ce se optine paliatia simptomelor. fie concomitent sau dupa metodele locale de tratament incluzând chirurgia..) neoadjuvanta si d) loco-regionala. chimioterapia este utilizata în patru domenii clinice: (i) chimioterapia primara sau de inductie. c.în cancerele avansate sau pentru cancerele în care nu exista un alt tratament eficace (ii) ca tratament initial sau neoadjuvant pentru pacientii cu boala localizata pentru care formele locale de tratament precum chirurgia. radioterapia sau ambele (iv) instilarea directa în sanctuare sau ca perfuzie directa ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regionala). chimioterapia poate fi: a) primara ( de inductie) b. Aplicatiile clinice ale chimioterapei În prezent. Dupa locul pe care-l ocupa în secventa terapeutica. .

Chimioterapia primara (de inductie) Chimioterapia primara. în timp ce celelalte modalitati terapeutice loco-regionale (chirurgia si radioterapia) joaca un rol . de inductie se refera la terapia cu medicatii administrate ca tratament initial la pacientii care se prezinta cu boala avansata pentru care nu exista alternative terapeutice. metastatica. Practic se administraza ca tratament principal în acele tumori avansate reputate ca fiind chimiosensibile. indiferent de stadiu. Aceasta modalitate se aplica la pacientii cu în boala avansata.

ocazional.Limfoamele non-hodgkin .5). Se utilizeaza asociatii de chimioterapice cunoscute ca active.Limfomul cerebral primar . Cancerele renale.Mielomul . Principalele indicatii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singura. perioade variabile de timp.Leucemii acute .Tumorile germinale ( ex.Cancerul ovarian .Limfoamele Hodgkin . Chimioterapia neoadjuvanta Chimioterapia neoadjuvanta se refera la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar la pacientii care se prezinta cu cancer .Neoplasmele pentru care chimioterapia este principala modalitate terapeutica: . cancerele de testicul) . . administrate în doze optime.Tumorile Wilms . chiar si a celor considerate moderat chimiosensibile.Rabdomiosarcomul embrionar Chimioterapia primara sistemica este utilizata în tratamentul cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor. Chimioterapia primara.Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell). melanoamele maligne si cancerele digestive sunt considerate putin chimiosensibile ( 1.Coriocarcinomul placentar .

unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorita volumului tumoral crescut. radioterapia sau ambele desi exista sunt mai putin sau incomplet eficace. Chmioterapia neoadjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvanta este indicata în boala local-avansata: Cancerul anal Cancerul de vezica urinara Cancerul mamar Cancerul de col uterin . Chimioterapia neoadjuvanta precede tratamentul loco-regional si este recomandata tumorilor local-avansate.localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia.

Chimioterapia adjuvanta presupune administrarea citostaticelor sistemice dupa ce tumora primara a fost tratata radical printr-o alta modalitate terapeutica .permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii. în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizeaza diseminarea maligna. Avantajele CHT neoadjuvante sunt: . cancerul laringian) Cancerul ovarian Sarcomul osteogenetic Cancerul rectal Sarcoamele de parti moi Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este administrata în asociatie cu radioterapia. permite o diminuare locala a volumului tumoral si faciliteaza aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicala) .creste sansa chirurgului de a practica o rezectie completa.Cancerele gastro-esofagiene Cancere bronho-pulmonare Cancerele ORL ( ex. în cazul unui raspuns terapeutic nesatisfacator sau incomplet (datorita volumului crescut tumoral). Chimioterapia adjuvanta Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dupa un tratament local precum chirurgia sau radioterapia. consta în faptul ca nu aduce nici un beneficiu pacientului. ce poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (în cazul osteosarcoamelor) Inconvenientele acestei optiuni. modalitate numita chimioterapie adjuvanta.Scopul terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenta recidivei locale si sistemice si ameliorarea supravietuirii generale ale pacientilor. asumându-si un potential curativ dupa rezectia chirurgicala a tumorii primare. când este administrata în doze si scheme optime. concomitent sau secvential.reduce potentialul de diseminare micrometastatica prin actiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului .

Deoarece raspunsul local a fost obtinut deja printr-o . chirurgie si/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezinta o optiune pentru acele cancere la care s-au obtinut raspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boala (chimiosensibile).radicala (ex.

bronho-pulmonare nonmicrocelulare.alta metoda terapeutica. alte cancere digestive. pentru care exista o chimioterapie eficace precum: cancer mamar.col uterin. Chimioterapia adjuvanta este indicata în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezinta un risc crescut de metastazare. . beneficiile CHT adjuvante urmeaza a fi demonstrate de studiile comparative. scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezinta supravietuirea fara recidiva.cancer mamar . Chimioterapia adjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvanta este indicata dupa chirurgie cu scop curativ: . chimioterapia adjuvanta pentru aceste cancere nu se recomanda ca tratament de rutina.cancer colo-rectal stadiu III .cancer gastric stadiul II-III . ORL. colon. CHT demonstrata ca fiind eficace. CHT poate fi utilizata pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitatii vietii (prevenirea unor noi probleme si simptome). În absenta unor studii clinice evidente.curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT.osteosarcom . ovarian. gastric. osteosarcomul.tumora Wilms .control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist. Scopurile chimioterapiei sunt: .cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III .astrocitom anaplazic Pentru alte localizari neoplazice precum sarcoamele de parti moi cu grade crescute de malignitate. melanoamele maligne.cancer pncreatic . singura sau în asociatie cu alte modalitati terapeutice.melanom stadiu III ? . cancerele ORL. tumora Wilms. astrocitomul anaplazic. .

crestere ponderala)(11).. diminuarea durerilor. CHT poate fi utilizata pentru reducerea dezvoltarii tumorii si a simptomelor secundare si. Terapiile biologice .paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignitatii nu este posibil. posibil de crestere a calitatii vietii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanta.

expresia genelor. proteinkinazele ( PKC. Practic. proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) . împartite în functie de propritatile genetice sau functionale incluzând produsele: genelor activate. cai de semnal de transductie aberante. proteine dereglate. COX-2 2) Apoptoza . Clasficarea acestor medicatii este foarte dificila. . miromediul tumoral. exista un numar în continua crestere de „tinte moleculare”. Aceste terapii nu sunt în general curative si sunt asociate cu dezvoltarea rezistentei. caile apoptozei. iar dinamica o face susceptibila la mofificari frcvente. PKA MAPK). Agentii care inhiba potential si selectiv aceste tinte critice sunt susceptibile sa prezinte un impact major clinic. oncogene si si farnesyl-transferaza. reglarea cresterii.Termenul de terapie tintita ( molcular targeted therapy) desemneaza o noua clasa din ce în ce mai numeroasa de agenti care tintesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: caile biologice de semnal. . . medicatia moleculara vizeaza evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celulara . mecanisme de reparare a ADN si mecanism epigenetice aberante. proteinle. Cele mai promitatore tinte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru sustinerea cresterii tumorale si supravietuirii. factorii de crestere si tirozikinazele factorilor de crestere receptorilor factorilor de crestere. factori care controleaza angiogeneza. Clasificarea tintelor moleculare Actual. translocatii. apoptoza si angiogeneza. factori de crestere si receptori. controlul ciclului celular. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agentii chimioterapici conventionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1).

Mdm2 .metiltransferaza .. Bcl-2 3) Transcriptia genelor . Decetilarea histonelor . ADN.

4) Angiogeneza si metastazarea . strategii de terapie genica si vaccinuri (3). agenti de diferentiere 7. receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR. inhibitorii proteosomici. blocarea semnalelor de transductie cu anticorpi monoclonali. .inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de crestere membranari) .terapia epigenetica 6. Metaloproteinaze (2). 3. Semnalizarea celulara .vascular endotelial groth factor receptor). Molecule mici. Medicatia moleculara în cancer I. Proliferarea celulelor ndoteliale. vascular endotelial de crestere. 5. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) si inhibitorii multikinazici. Categoriile de medicatii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1. inhibitorii angiogenezei 4. .Medicatii care blocheaza semnalele induse via tirozin-kinaze 1. Factorii agiogenetici si receptorii acestora ( VEGF. 2. inhibitorii histon-deacetilazei si agentii de demetilare.

gefitinib). Moleculele mici ( desemnate cu sufixul „ib”). actionând ca inhibitori competitivi ai legarii de ATP. necesita administrare intravenoasa. panitumumab. unul transmembranar si un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazica (TK). Receptorii factorilor de crestere epidermali (EGFR-cunoscuti si ca HER-1 sau erbB1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. trastuzumab. molecule „mici”. Blocarea activarii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniului–ligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. sunt disponibili în forme orale: . cetuximab. migrare si diferentiere. Familia de enzime care controleaza fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) si proteintirozinkinazele.Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizarii celulare conducând la: proliferare. interactioneaza direct cu domeniul kinazic intracelular. actioneaza prin blocarea interactiunii ligand-receptor atât prin legarea de ligand cât si prin blocarea receptorului. Receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR) consta dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular. active oral care inactiveaza regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib. lapatinib). fie utilizând inhibitorii tirozinkinazici ( TKI). Anticorpii (desemnati cu sufixul „mab”) actioneaza extracelular. prezinta specificitate înalta.

Reactiile adverse sunt: rash-ul acneiform. Erlotinib a fost aprobat în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras si numarul copiilor genice ale EGFR) si în tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice.Erlotinib (Tarceva®) este o molecula mica. Efecte secundare frecvente: diareea. actionând prin . STI-571) este primul membru al acestei clase terapeutice aprobat în tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC). Imatinib reprezinta standardul în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Diareea aparuta în timpul tratamentului este doza-limitanta si poate impune oprirea administrarii. Lapatinib este o molecula mica cu actiune dubla de blocare atât a tirozinkinazei EGFR. anorexie. eritem multiform. Se utilizeaza la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Tyverb®) este un inhibitor reversibil de tirozinkinaza atât pe receptorul ErbB1 cât si pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orala. prurit. piele uscata. zilnic în asocierea cu alti agenti (capecitabina). cât si a tirozinkinazei Her-2/neu. emeza. eritrodisestezia palmo-plantara (sindromul mâna-picior) (3). Este indicat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprima mutatii ale EGFR dupa esecul chimioterapei cu saruri de platina si docetaxel si alte carcinoame care exprima EGFR. inhibitor tirozinkinazic ce blocheaza EGFR. în linia a II-a si a III-a de tratament. si 1250 mg p. ZD-1839®) inhiba selectiv activitatea tirozin-kinazica a EGFR si consecutiv blocheaza cresterea celulara (doza 250mg/zi). Lapatinib (Tykerb® . diaree. Imatinib inhiba activitatea kinazica a tirozin-kinazei Abl. Inhibitorii multitirozinkinazici Blocarea oncogenei c-kit si bcr-abl Imatinib ( Imatinib mesilat. c-Kit si PDGFR-a si PDGFR-ß si c-kit ( CD117) care este un receptor pentru factori de crestere granulocitari.o. greata varsaturi. Glivec®. zilnic în monoterapie. cu indicatii în cancerul mamar care supraexprima proteina Her-2.o. Gefitinib (Iressa®. Doza: 1) 1500 mg p.

. Blocarea acestui receptor determina rate de raspuns de 20% la pacientii cu tumori maligne ce prezinta supraexpresie de HER 2/neu. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este în general redusa.v. Dasatinib prezinta efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca si pentru alte tirozinkinaze. HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazica exprimat în nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar si alte tipuri de cancer. b. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociata cu hipotensiune si dispnee. Trastuzumab apare eficace si cancerele gastrice avansate în asociatie cu chimioterapia. c.blocarea proteinei BCR-ABL codata de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph. ceea ce impune necesitatea unei testari prealabile i. Trastuzumab este indicat în tratamentul cancerului de sân cu supraexpresia Her-2 si alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric. Indicatii Imatinib în tumorile solide: a. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leaga de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de crestere epidermal (proteina ErbB2). Tratamentul pacientilor adulti cu dermatofibrosarcom protuberans inoperabil si recidivant si/sau metastatic. Riscul de anafilaxie creste odata cu repetarea dozelor. Tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc mare de recidiva sau metastazare. cu efecte de stimulare a cresterii tumorale si a potentialului metastatic. Mecanismul excat de actiune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare ca blocând HER-2 pe suprafata celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de crestere HER-2 dependente. Aceasta molecula este de 325 de ori mai potenta ca imatinib împotriva ABL si este activa împotriva mutatiilor BCR-ABL imatinib – rezistente. 2. Panitumimab ( Vectibix®). în urma rezectiei tumorilor GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. Receptorul HER 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant. care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. anticorp monoclonal ( IgG2) care se lega de domeniul extrcelular al receptorului factorului de crestere epidermal (EGFR) prevenind . Tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv.activarea sa. Aceasta determina blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor. refractar la pacientii cu oncogena Kras non-mutanta (wilde type). Este indicat în tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic . activeaza calea complementului determinând citotoxocitatea celulara mediata de anticorpi ( ADCC). de asemenea.

wheezing. efecte cutant ( eritem acneiform. vomosmente. priit. De asemenea. durere abdominala diaree. în linia I-a de tratament. si irinotecan. Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhiba direct dimerizarea receptorului Her-2/neu.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% fata de control): astenie. în asociere cu chimioterapia. angioedem si stop cardiac. rash. frison. Erbitux se administreaza o data pe saptamâna. ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt. o proteina reglatorie în cancere care recunoaste semnalele . poate determina reactii acute la momentul perfuzei (febra. din acest motiv pretratamentul cu antihistaminice (difenilhidramina) este standard. Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin.6). hipotensiune. . fisuri). dermatita. hipomagneziemie. descuamatie. Fiecare dintre dozele saptamânale ulterioare este de câte 250 mg cetuximab pe m². un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) în tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab si lapatinib (5. Modulatorii transmiterii (transductei) semnalului: blocarea cailor semnalului de transductie Inhibitorii mTOR . hipomagnezimie si foarte rar toxicitate tardiva pulmonara si cardiaca. Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/soarece) tip IgG1care are ca tinta domeniul extracelularreceptorul factorului de crestere epidermal prin tehnologia ADN-ului recombinant. urticarie prurit. bronhospasm. în asociere cu chimioterapie. rash. pronikie. constipatie. Doza recomandata este de 6mg/Kgc la fiecare 14 zile.Toxicitatea include: posibil rash cutanat acneic sever care este în general reversibil dupa tratament si poate fi asociat cu un bun raspuns la terapie. Doza initiala utilizata este de 400 mg / m² de suprafata corporala. este o serin kinaza polipeptidica. m-TOR). exfoliere. Este activ si în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate. dispnee. ale efecte secundare mai rare pot fi: fotosensibilizare. În toate indicatiile. Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu cancer colorectal metastatic care prezinta gena K-ras de tip salbatic wild type) si care exprima EGFR. oxaliplatin.care exprima EGFR care este în progresie dupa tratamentele cu fluoropirimidine. în tratamentul pacientilor cu cancer cu celule scuamoase al capului si gâtului : a) în asociere cu radioterapia pentru boala avansata local si b) în asociere cu chimioterapia pe baza de platina pentru boala recurenta si/sau metastatica.

De asemenea. Semnalizarea via mTOR este efectuata prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza si factorul initiator 4E din celulele eucariote ce permite initierea procesului de translatie în sinteza proteinelor. si semnalele de proliferare si supravietuire.de stres: depletia de nutrimenti si energie. m-TOR este un activator a factorului indus de hipoxie 1a ( HIF-1a) care actioneaza ca un cofactor de transcriptie ce activeaza un numar de asa . stresul hipoxic si oxidativ.

v. hiperglicemie. Activarea HIF apare de asemenea ca rezultat a mutatiilor la nivelul genei supresoare von Hippel Lindau (VHL). o serin treoninkinaza care este activata de reglatorii Akt si regleaza sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv. hipofosfatemie. Kinazele m-TOR controleaza caile angiogenezei via HIF. factoru deee transformare alfa ( TGFa) si eritropoietina. alterarea gustului. hipertrigliceridemie. Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leaga de receptorul intracelularFKBP12. -digestive: anorexie. Analogii rapamicinei (temserolimus. O alta tinta terapeutica este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR). rash maculopapular. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluati în numeroase tipuri de cancer fie ca monoterapie fie în asociatie cu alti agenti anticancerosi.numite „ gene induse de hipoxie” precum: VEGF. mTOR reprezinta o tinta ideala pentru terapia cancerului deoarece actioneaza în aval de caile de semnal ce actioneaza ca reglator central a cresterii celulare prin inducerea sintezei proeinelor esentiale pentru controlul proliferarii celulare. greturi. saptamânal. transportorii de glucoza. Efecte secundare sunt: -hematologice: anemia si trombocitopenia sunt comune. Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formeaza un complex cu FKBT-12 ce inhiba m-TOR. varsaturi. a metabolismului celular si angiogenezei. Caile de activare ale mTOR si m-TOR însusi este implicat într-o varietate de neoplazii umane ceea ce îl face atractiv ca tinta terapeutica. Doza recomandata este de 25 mg i. realizând blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular. dispee. . CCI-779) actioneaza realizând un complex ce inhiba fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin). Complexul everolimus-FKBP12 interactioneaza cu mTOR inhibând evenimentele de semnal în aval cu inhibarea . Temserolimus (TEMSR®. -cutaneo-mucoase: mucozite. diaree. Este indicat în tratamentul cancerelor renale cu celule clare si non clare metastatice. mTOR regleaza cresterea celulara si angiogeneza. modificari trofice ale unghiilor. -imunologice si reactii la locul injectarii. receptorul factorului de crestere derivat din plachete (PDGF). everolimus) inhiba serintoninkinaza care reprezinta tinta rapamicinei la mamifere. -alte efecte: astenie. anomaliilor de hipermetilare ( prezente în 80% din cazurie de cancer renal. acnee. Temserolimus este un exemplu de inhibitor RTK nonreceptor.

.

cancer renal metastazat in linia I de tratament Sunitinib (Sutent®. Angiogeneza Inhibitorii angiogenezei Angiogeneza reprezinta un proces complex.leaga factorul de crestere endotelial vascular blocând interactiunea cu receptorii de la suprafata celulelor endoteliale. sân si cancerele bronho-pulmonare. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1.cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat. Receptorul factorului de crestere a celulei endoteliale (VEGFR) joaca un rol central în proliferarea. proliferarea celulelor endoteliale si formarea de vase noi. Semnalele induse de PDGFR-ß în pericite permite maturarea. Este inhibata. Flt-3. multistadial. Inhibitorii VEGF si VEGFR Bevacizumab (Avastin®). CSF-1R si Ret. iar efectele clinice au au aratat ca acesti receptori reprezinta tinte terapeutice importante. În prezent. Si cancer mamar (8. rect metastatice. migrarea si supravietuirea celulelor endoteliale. respectiv cresterea tumorala si metastazarea. Se recomanda în tratamentul de linia I-a la pacientii cu cancere renale metastatice si la pacientii cu tumori gastro-intestinale . in linia I de tratament . cu rol esential în cresterea si metastazarea tumorilor.cancer colorectalmetastazat în linia I si a II-a de tratament . c-Kit.prolifrrii într-o varietate de tumri solide precum canceru renal metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici.9). II. Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozinkinaze multiple precum: VEGFR 1-3. -2. in linia I de tratament . mentinerea si supravietuirea vaselor constituite. PDGFR alfa si beta. Indicatii: . astfel. Se utilizeaza în tratamentul carcinoame de colon.cancer mamar stadiu IV. -3 poate reprezenta o abordare eficienta în ceea ce priveste inhibarea angiogenezei. sunt disponibile medicatii ce blocheaza functia VEGFR si PDGFR. inoperabil. Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual în tratamentul sarcoamelor de parti moi. metastazat sau recurent. determinând blocarea proliferarii celulare si a angiogenezei.

.stromale (GIST) la pacientii cu progresie sau intoleranta la imatinib.

zilnic fara mâncare sau cu o masa cu un continut moderat de lipide. clasa Child-Pugh A si B. hipofosfatemie. Indicatii: în tratamentul carcinomul renal avansat si/sau metastatic.5 mg/zi). varsaturi. prelungeste timpul de protrombina la pacientii care folosesc warfarina.o. fatigabilitate. neutropenia si trombocitopenia sunt ocazionale. rezistente la imatinib. Pot aparea cresteri al amilazei. local avansat/metastazat. Pacientii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheati prin valorile tensionale. si factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 si PDGFR-ß). lipazei si ale transaminazelor. tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa esecul terapiei cu Imatinib datorita rezistentei sau intolerantei în tumori nerezecabile si/sau metastazate. respectiv 27%). Sorafenib prelungeste supravietuirea la pacientii cu carcinom renal si prelungeste intervalul liber de boala la pacientii tratati în prima linie cu sunitinib.inhiba tinte multiple tirozin-kinaze si serin/treonin kinaze din celulele si vasele tumorale incluzând: 1-3. efecte cutaneo-mucoase: sindromul mâna-picior si alopecia sunt comune (30%. Doza utilizata: 400 mg p. RET. Indicatii: carcinomul hepato-celular (CHC).digestive: diaree. Sorafenib (Nexavar®).o. Creste riscul sângerarii. Sorafenib este activ în tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive. neuropatie senzitiva. determinând o descrestere a proliferarii celulare si a angiogenezei. pancreatita este rara.Doza: 50 mg p. -2 si -3.hematologice: limfopenia este comuna.Ocazional apare pruritul. zilnic timp de 4 saptamâni urmata de o pauza de 2 saptamâni adaptari ale dozei în functie de tolerabilitate (±12. CSF 1R. anemia. iar tirozinkinaze precum PDGFR si cancerului de colon metstatic este un inhibitor tirozinkinazic selectiv în concentratii mari inhiba de asemenea alte KIT. Joaca un rol în tratamentul în asociatie cu chimioterapia de linia I-a ( . Raf1 ( c-Raf). Efectele secundare:. Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) oral al VEGF-1. . anorexie si constipatie.alte efecte: hipertensiune arteriala.. Numeroase evenimente hemoragice sunt comune dar rar ameninta viata pacientului. greata. carcinomul renal avansat si /sau metastatic.

mialgie. ocazional: insuficienta cardiaca congestiva. rash. rar: prelungirea intervalului QT. durere abdominala. diaree. pirexie. posibil GIST. dispnee. aprobat în tratamentul leucemiei cronice mieloide si leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + si . hemoragie. si PDGFRß. constipatie. se leaga de domeniul atât activ cât si inactiv al domeniului kinazei ABL. varsaturi. prurit. Pazopanib este indicat în tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine si cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu saruri de platina. astenie. infectie si neuropatie.ex. KIT. se recomanda de asemenea în lucemiile acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Pazopanib inhiba selectv receptorul factoruluii de crestere vascular (VEGF-1. si BCR –ABL. c-KIT. Efectele adverse cele mai frcvente sunt: diareea. retentie lichidiana/edeme. Toxicitate: Frecvent: mielosupresia. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule kinaze-semnal. durere toracica. FOLFOX4). neutropenie febrila. Vandetanib ( Zactima. astenia. modificarea culorii . EPHA2. greturi. cresterea transaminazelor. mucosita. tulburari electrolitice. ZD6474) este un inhibitor oral TK care tinteste caile inhibitorii tirozinkinazici dependenti de VEGFR .-2 si -3). ascita. Prezinta activitate si în tumorile gastro-intestinale stromale ( GIST) rezistente la imatinib. Determina rezultate în curajante în tratamentul canceror bronho-pulmonare nonmicrocelulare. EGFR si RET de care depinde proliferarea celulara si supravietuirea. Pazopanib (Tykerb) este o molecula mica (sare de hidroclorid) inhibitor a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potentiala antineoplazica. pericardita lichidiana. ceea ce determina inhibarea angiogenezei în tumorile cu acesti receptori supraexprimati. incluzând familia de membrilor Src. familia SRC. Utilizat în cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular avansat în doze de100 la 300mg /zi amelioreaza progresia fara boala. Dasatinib (Spraycel®) –inhibitor tirozin-kinazic cu tinta multpla afectând kinazele: BCR-ABL. cresterea bilirubinei. tuse. aritmia. Este indicat în tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau în faza blastica rezistenta sau cu inoleranta la terapiile anterioare la terapiile anterioare inclusiv imatinib. c-kit si receptorul factrului de crestere derivat din plachete ( PDGF). PDGFR. cefalee. edem pulmonar.

Tabel 6.parului.13. Terapiile tintite de uz curent în clinica Medicament Anticorp/ molecula mica Tinta proteica (tipul tintei celulare) Indicatie Trastuzumab (Herceptin) Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar metastatic HER2+ Imatinib (Glivec) Molecula mica Bcr-Abl (celule leucemice) c-Kit (epiteliul tumoral) Leucemia cronica mieloida GIST Erlotinib (Tarceva) Molecula mica EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul bronhopulmonar chemorezistent Cetuxiamab (Erbitux) . hemoragie (9%) si mucozita (5%). Pazopanib prezinta o incidenta redusa a sindromului mâna-picior ( 10%). greturi si hipertensiune. rash cutanat (12%).

Anticorp EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul colorectal chemorezistent Bevacizumab (Avastin) Anticorp VEGF (celule endoteliale) Cancerul de colon metastatic Sorafenib (Nexavar) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Raf (epiteliul tumoral) Carcinomul renal avansat Sunitinib (Sutent) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale) GIST rezistente la imatinib Carcinomul renal avansat .

(tablete de 50mg.agent cu proprietati angiogenetice si imunomodulatorii. este aprobat în tratamentul mielomului multiplu refractar. primul din seria de agenti numiti imunomodulatori.Talidomida (Thalidomid). utilizat si în tratamentul casexei datorita proprietatilor moderate anabolizante si de stimulare a apetitului. carcinomului renal cu celule clare metastatic si glioamelor maligne. Toxicitate: riscul istoric de .).

IL-8 si VEGF. Citokinele Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor. prin interactiunea cu receptorii de suprafata ai celulelor sistemului limfoid si hematopoietic. rash. a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanta (inclusiv cele tumorale).Agentii biologici utilizati în clinica sunt variante obtinute genetic ale proteinelor naturale care actioneaza în organism sau molecule terapeutice asemanatoare acestora. Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitata datorita succeselor înregistrate de terapia moleculara tintita. Alte malignitati limfoide cu celule B ( leucemia mieloida cronica) si pomalidomid. Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaza cresterea si metabolismul propriei celule (autocrinie).si a mielomului multiplu. IL-6. A doua generatie de agenti imunomodulatori includ lenalidomid aprobat în tratamentul sindromului mielodisplazic cu deletia 5q. numai un numar redus dintre acestea au patruns în . Practic BRM desemneaza un grup heterogen de agenti care sunt mediatorii normali în organismul mamiferelor sau stimuleaza activitatea antitumorala a mecanismelor endogene de aparare ale gazdei. citokine care favorizeaza spravietuirea. proliferarea si activitatea celulelor imune. desi au fost izolate peste 50 de citokine. Pâna în prezent. toxicitatea neurologica sunt cele mai importante. I. astenia. proliferarea si rezistenta celulelor tumorale la tratament. Mecanismele de actiune antitumorala ramân vag cunoscute. Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai raspunsului imun) Modificatorii biologici ai raspunsului imun (BRM) sunt agentii care utilizeaza actiunea mecanismelor naturale de aparare ale organismului împotriva tumorii si/sau substante implicate în diferentierea.teratogenicitate reclama monitoriizarea strânsa a tratamentului. Este posibil ca activitatea antitumorala a lenalidomid sa fie mediata prin activarea unor cai proapoptotice si inhibarea unor citokine cu rol cheie în supravietuire precum TNF-a. mielosupresia si cefalea sunt putin frecvente.

Este. faciliteaza proliferarea si secretia imunoglobulinelor de catre celulele B. mycosis fungoides.cu malignitate a celulelor B.practica clinica. este indicat în tratamentul leucemiei cu celule „paroase” (tricoleucocite. asociat chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon). Indicatii: leucemie mielocitara cronica. este o citokina produsa de limfocitele T activitate care. pare sa aiba proprietati similare cu ale IFN-. activitatea limfocitelor T „killer”. hairy cell). efecte antiangiogenetice si de stimulare a apoptozei. ca produs al celulelor infectate viral. melanom (în tratamentul adjuvant. Indicatiile clinice actuale ale IL-2 sunt: . inclusiv: IL-1.. . TNF-a si IFN-. terapia hepatitei cronice B si C.în tratamentul melanomului malign. pâna în prezent. induce secretia altor citokine. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obtinute cu doze înalte. Sunt 3 clase majore de IFN: a. cât si în terapia bolii metastatice). IL-6. Interleukina-2 (IL-2) . ß si . Datorita proprietatilor sale puternic imunostimulatorii. mialgii. 2. mentine si activeaza proliferarea acestora.în carcinoamele renale metastatice. cresterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) si a antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al raspunsului imun BRM).Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise initial în 1957.. actiune directa antivirala. de catre Isaacs si Lindenmann. ce se prezinta adesea cu complicatii (pancitopenie si splenomegalie). care protejeaza împotriva altor infectii virale. . mielom multiplu. Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple. limfoame non-Hodgkin cu grad scazut de malignitate. induce activarea subpopulatiei LAK (limfocite killer activate). Creste. Este posibil ca efectul lor antitumoral principal sa fie unul antiproliferativ. Efectele secundare ale IFN-a sunt: febra. cancer renal. cea mai studiata citokina. Interferonii. leucemie cu celule paroase. IL-2 este actual studiata pentru proprietatile sale anti-tumorale. edeme (sindromul pseudogripal). condyloma acuminatum (injectare intralezionala). în relatie cu doza administrata. Mecanismele de actiune ale IFN sunt: . sarcomul Kaposi asociat SIDA. Interferonul alfa (IFN-a) . de asemenea. Discutia actuala este limitata la citokinele de utilitate clinica. deoarece actioneaza pe acelasi receptor. . 1. dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata al limfocitelor T (factori de crestere ai celulelor T). Interferonul beta (IFN-ß) .

dar exista putine date cu privire la activitatea sa anti-tumorala. .

prezinta o activitate antitumorala slaba si o gama mai larga de proprietati imunobiologice fata de IFN-a. Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugati. Anticorpii monoclonali neconjugati Anticorpii monoclonali neconjugati afecteaza direct caile de semnal prin inhibarea interactiunilor ligant-receptor. Imunoterapia pasiva cu anticorpi monoclonali Anticorpii monoclonali Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii tintite care utilizeaza anticorpii fabricati care se leaga specific de factorii solubili din sânge sau de moleculele de suprafata. IFN-. Acesti anticorpi pot bloca functia normala a unor molecule-tinta care conduc la eliminarea acestor tinte prin mecanisme imune. determina rezultate dezamagitoare ca agent antitumoral atunci când este utilizat singur. în prezent este studiat în asociatie cu alti agenti biologici. De asemenea. Sunt anticorpi monoclonali împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Interferonul gama (IFN-. toxine sau citostatice. cu toxicitate sistemica minima. Este utilizat în profilaxia infectiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor. II. Acestia pot stimula indirect mecanismele de aparare ale gazdei.3. regleaza expresia receptorului Fc si creste expresia MHC si a antigenelor asociate tumorii.) . conjugati si radioimunoconjugati. citotoxicittea dependenta de complement ( CDC) . acesti anticorpi pot fi utilizati ca vectori pentru radioizotopi. eliminarea antigenelor critice de pe suprafata celulara. alterarea semnalelor de transductie ( transmitere) în celulele tumorale . Activeaza monocitele si macrofagele. 1. Mecanisme de actiune Anticorpii ce se leaga de antigenele celulare de suprafata pot determina distrugerea celulelor tumorale prin: . precum citotoxicitatea . citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi ( ADCC) .

Obstacolele majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) ramân: . trastuzumab. determinând activitatea antitumorala. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugati includ: rituximab. alemtuzumab. bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). cetuximab. panitumumab.celulara mediata de anticorpi ( ADCC) sau liza mediata de complement.

dispepsie Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg). anemia si trombocitopenia sunt frecvente si deseori severe (grad >III). .incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide voluminoase. dar daca apar necesita întreruperea definitiva a tratamentului.. Herpes zoster). Principala complicatie este dezvoltarea infectiilor septice cu germeni oportunisti (pneumonii cu P.Ca efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regula. Efectul citotoxic se produce prin liza celulara mediata de complement si inductia apoptozei. Alemtuzumab (Campath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52. angioedem si sindrom de liza tumorala. Efectele secundare constau în: hipotensiune. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cu celule B tratata initial cu agenti alkilanti. calicheamicin diretionat catre linia . care apar la 10-15% din pacienti.un anticorp anti CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral. la care terapia cu Fludarabina a esuat. Rituxan®) este un anticorp anti-CD20. ce se gaseste pe suprafata a 95% din limfocitele B si T. varsaturi.legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucisata a Ac monoclonali). . de joasa malignitate sau de tip folicular. Rituximab (Mabtera®.fractia redusa de AcMo injectati care se leaga de tumora. Rituximab induce depletia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienti. folicular sau difuz. Incidenta crescuta a acestor infectii necesita profilaxia medicamentoasa cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P. utilizat în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasa malignitate. Este indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B.antigenicitatea heterogena tumorala. respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. durere abdominala. 2. leucemia prolimfocitica cu celule T. cu descresterea nivelului imunoglobulinelor serice. Pancitopenia si hipoplazia medulara sunt foarte rare. cu antigen CD20+ si refractar la tratamentul conventional ca si în tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de malignitate. diaree. . digestive: greata. neutropenia. carinii. carinii.

Imunoterapia activa ( vaccinoterapia) Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului. Mecanisme de actiune. Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determina internalizarea complexului antigen-anticorp. cu efecte adverse reduse sau fara toxicitate. virtual. Aceste tinte sunt reprezentate de proteine exprimate într-un anumit stadiu al diferentierii celulare (ex: AFP. Subsecvent. Se administreaza in doza de 9 mg/m2. Tabel 7. exprimate .13. Nu este necesara definirea antigenelor . ACE) sau proteine exprimate în cantitati reduse în celulele normale. Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt. dar la un nivel superior în celulele tumorale. avantajele si disavantajele vaccinarii anticancroase Vaccin Avantaje Dezavantaje Celule tumorale integrale . receptorii factorilor de crestere si proteine codate de oncogene. Ratiunea acestei terapii este reprezentata de posibilitatea exploatarii functiile sistemului imun. cum sunt factorii de crestere. Majoritatea tumorilor exprima antigene specifice tumorale. calicheamicinderiva este eliberat în celule unde determina rupuri ADN dublu-catenare si moartea celulei. timp de 2 ore. Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor . este reprezentat de generarea sau amplificarea raspunsului imun împotriva celulelor tumorale. prin urmare pot deveni tinte specifice pentru sistemul imun. la 14 zile interval. perfuzie IV.mieloida. Este utilizat în leucemia mieloida acuta ( LAM) recidivata.

. Acelea#i avantaje . Pot fi modificate în vederea coexpresiei moleculelor imunostimulatorii . cronofage . Sunt scumpe. Sunt necesare linii celulare tumorale autologe sau allogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale Celule tumorale modificate genetic . Acelea#i dezavantaje . Sunt necesare culturi celulare tumorale ex vivo .

Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme . Sunt u#or de produs #i sunt stabile . Sunt celule prezentatoare de antigen puternice . Restric#ii HLA Celule dendritice . Sunt scumpe #i cronofage . Nu exista o tehnica . Sunt necesare cuno#tin#e despre epitopi . Sunt posibile amplificari ale epitopilor .Peptide . Produc#ia pe scara larga este fezabila . Diferite peptide pot fi combinate împreuna sau cu molecule imunostimulatorii . Sunt necesare culturi celulare ex vivo .

citokine sau molecule costimulatorii (terapia genica ex vivo). Mai multe vaccinuri anticanceroase. Astfel. . un agent care a demonstrat rezultate promitatoare la pacientii cu melanom. eficacitatea clinica ramânând iluzorie. Transferul unor gene care codifica Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scadea toleranta imuna. de catre celula tumorala. În ultimii 10 ani. au motivat strategiile de vaccinare umana. CD80 sau MHC clasa I si II). Initial. care exprima molecule costimulatorii (ex. Eficacitatea acestor celule poate fi crescuta daca sunt manipulate genetic sa exprime antigene.optima pentru încarcarea antigenelor Vaccinarea terapeutica -Vaccinurile anti-tumorale Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. potential eficace. dezamagitoare. pâna în prezent. De exemplu. vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant. pe baza transfectiei de material genetic utilizând virusuri recombinate. Actual. cancer ovarian si de prostata este anticorpul monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4. Rezultatele vaccinoterapiei care stimuleaza raspunsul imun la pacientii cu cancer sunt. bine demonstrate pe modele animale. O alta modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC “încarcate” cu antigen. pentru activarea eficienta a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe. nu exista dovezi clinice convingatoare asupra eficacitatii vaccinurilor si corelarii raspunsului imun cu un vaccin. Teoria supravegherii imune si rezultatele reinjectarii extractelor tumorale. O alta optiune este stimularea expresiei antigenului tinta. sunt însa incluse în prezent în studii de faza III. în asociere cu antigenele de tip MHC. au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (si raspunsul imun umoral si celular la acestea). în speranta ca unele TAA vor determina un raspuns imun eficace.

Printre primele vaccinurile testate au fost si cele anti-virus EpsteinBarr (EBV). iar terapia genica poate fi intreprinsa atât in vivo ( modificarea celulelor în afara organismului sau in vivo ( în organism). Terapia genica Terapia genica presupune o larga varietate de tipuri de tratament care utilizeaza materialul genetic în tratamentul cancerului. Recenta introducere a vaccinarii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate acestei infectii. în ciuda prezentei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin. reprezinta prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. Pâna în prezent.Vaccinurile de preventie a cancerului Pentru cancerele initiate sau promovate de virusuri. chiar daca nu în totalitate. Totusi. Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene în genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate în cancerogeneza sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. . Rezultatele studiilor actuale sustin ca atât cancerul hepatic cât si cel de col uterin ar putea fi prevenite. Aplicarea clinica a tehnologiei de transfer genetic este actual o forma aceptata.HPV) si virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creste raspunsul imun catre epitopi specifici. În prezent. dezvoltarea vaccinarii preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse (1). Virusul HVB. numeroase tari între care si România desfasoara campanii de vaccinare antiHPV la fetele si femeiele tinere. Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infectiile cu agenti infectiosi oncogenici specifici (human papilloma virus. (implicat în etiologia hepatocarcinomului) si virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi tinta unor vaccinari. În teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genica. de tratament medical experimental. vaccinarea este ineficace în tratamentul pacientilor cu boala deja existenta. III. Vaccinurile utilizând componente variate ca tinte moleculare au fost recent testate. este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale sa previna debutul bolii maligne.

Terapia genica poate fi utilizata pentru: . . oncogene . inhibarea expresei anumitor gene. a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare. a induce actiuni precum cresterea imunosupresei .

celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV.10). Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. numite si “gene suicidare”. Gena CD care converteste 5-FC la 5-FU a fost utilizata în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. . Pentru transportul tintit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulara precum gena pentru a-fetoproteina (AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA). Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminaza (CD) a Escherichia coli asociata cu 5fluorocitozina (5-FC) si gena pentru timidinkinaza a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociata cu ganciclovir (GCV). vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare. Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu “gene suicidare” “Genele suicidare” codifica de regula o enzima care transforma un pro-drog netoxic într-o molecula toxica ce determina moartea celulelor în care sunt exprimate acestea. transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens. anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1. metastazele hepatice si peritoneale. . Celulele mamiferelor contin o timidinkinaza care poate fosforila numai nucleotidul timidina. . activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene senzitive la aceste medicamente. Aceasta terapie a fost utilizata pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom. Ca urmare.- În practica se realizeaza: . HSV-TK poate fosforila însa si baza nucleozidului ganciclovir. . metode de terapie imunogenica reprezentate de transferul unor gene pentru citokine.

utilizând .Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina distructia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fara a depinde de medicatii exogene. Acest sistem actioneaza în majoritatea pe transferul genelor-tinta si a expresiei în celulele canceroase.

Rezumat .cancerul survenit în urma mutatiilor întro gena simpla sunt cel mai bine tratati prin terapia genica. cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple. b) raspunsul imun – exista un risc de stimulare a sistemului imun si scadere a eficaitatii terapiei genice. efectul variatiilor genelor multiple si sunt astfel dificil de tratat eficace utilizând terapia genica. virusurile pot induc boala.gena terapeutica introdusa în celula-tinta trebuie sa ramâna functionala iar celulele care contin gena terapeutca trebuie sa functioneze mai mult si sa fie stabila. Termenul de agenti targeted se refera la o clasa de medicatii în crestere exploziva care tintesc cai specifice de semnal biologic la nivel molecular vitale pentru supavietuirea celului maligne incluzând expresia genelor. sistemul imun creste raspunsul la vectorii virali facând dificila terapia genica. . si probleme legate de utilizarea vectorilor virali. e) carcinogeneza -daca o gena este integrata într-un loc neadevat în genom. reglarea cresterii. precum o gena supresoare poate capata un potential mutagen si induce tumori. controlul ciclului celular. Câteva probleme ramân de rezolvat în terapia genica: a) durata scurta a terapiei genice. De obcei.virusurile prezinta de probleme potentiale pentru pacient precum: raspuns imun si nflamator neadecvat. c) probleme o varietate toxicitate. Mai mult. controlul genelor legatede tinta.liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroza tumorala ( TNF) si a ligantului sau imlicat în inducerea apoptozei ( TRIAL). influentând urmasii. apoptoza si angiogeneza. Probleme în terapia genica Securitatea terapei genice este esentiala astfel ca manipularea genica a celulelor somatice sa nu fie transferata celulelor germinale. d) tulburari multigenetice. Vizarea specifica a cailor de semnal biologic ofera avantaje atractive de terapie specifica a cancerului cu toxicitate redusa asupra tesuturilor normale comparativ cu chimioterapia. Pacientii trebuie supusi unor runde multiple de terapie genica.

.

endometriale. precum cancerele mamare. . Experienta clinica actuala consistenta cu inhibitorii kinazici. anticorpi monoclonali. dar si unele celule neoplazice exprima receptori hormonali. Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (hormono-dependente). Hormonoterapia Hormonoterapia reprezinta tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. celulele tumorale pot raspunde la manipularea hormonala. Terapia genica în cancer poate fi utilizata în tratamentul cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau la actiunea sistemului imun. raspunsul caracteristic implica activarea unei enzime care declanseaza un al doilea mesager celular. terapia genica si vaccinurile. Cei mai cunoscuti sunt receptorii care leaga androgenii. Acest grup de agenti este foarte disparat si include: moleculele mici tirozinkinazice si inhibitorii multikinazici. neuroendocrine si tiroidiene. ce induce transcriptia ARN si sinteza proteica. inhibarea angiogenezei. În prezent utilitatea clinica a terapiei genice ramâne limitata. Medicatia antiangiogenetica a devenit actual o realitate clinica tot mai accesibila datorita introducerii introducerii unor noi agenti precum: bevacizumab. histon-deacetilaza. . Celula normala. prostatice. dar unele studii randomizate sunt în curs de desfasurare. . inhibitorii proteozomici. În functie de prezenta sau absenta receptorilor. ca acestia nu sunt în general curativi si sunt asociati cu dezvoltarea rezistentei. . inhibitorii angiogenetici si anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de a induce raspunsuri tumorale. agentii de difrentiere. Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculara tintita a survenit a ca o noua strategie în oncologia clinica si a devenit un standard de tratament în practica clinica pentru mai multe tipuri de neoplazii. sorafenib si sunitinib. IV. Hormonii îsi exercita efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoastere specifica numite receptori. ..

.

În cancerul mamar. hormonoprivative). precum hipofizectomia si adrenalectomia sunt abandonate astazi si înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). rezulta inhibarea proliferarii celulare si/ sau inhibitia morti programate Cancerele hormono-sensibile: . ca metoda hormonosupresiva este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) si prostatice (orhiectomia subcapsulara).glucocorticoizii. . hipofizectomia. tumorile neuroendocrine. menigioame . Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative.cancer de sân. Catrarea chirurgicala tinde sa fie actual înlocuita de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrari temporare pe cale medicala. prostata. Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) si progesteronici (RP) este un factor esential în evaluarea cancerelor mamare. estrogenii si progesteronul. Chirurgia. adrenalectomia. reducerea sau bloacarea actiunii hormonilor implicati în proliferarea celulara sau blocheaza legarea legarea hormonilor de receptorul celular . de endometru sau prostatic. Principiile hormonoterapiei . precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie). Dintre metodele de masurare a RE si RP este preferata actual metoda imunohistochimica (IHC). de obicei în formele diferentiate de adenocarcinoame. De exemplu. cancerul mamar ce prezinta receptori estrogenici si progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg proteina. Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1).tiroida. RPg+) are o mare probabilitate de a raspunde la terapia antiestrogenica cu Tamoxifen. endometru . tumorile carcinoide. Hormoni sexuali . Hormoni peptidici . celula tumorala exprima în mare masura diferiti receptori. sau aditive. Cancerul renal. Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive.

în cancerul de prostata trebuie avut în vedere ca : . Aceste raspunsuri sunt limitate în timp si amelioreaza numai calitatea vietii. De exemplu.Raspunsurile la terapia hormonala determina diminuarea simptomelor (paliatie) si nu tind sa modifice sau sa vindece boala.

Tumorile hormonosensibile si mijloacele terapeutice hormonale ___________________________________________________________ Tumora Mijloace hormonale ____________________________________________________________________ Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen. inhibitori de LH-RH (Zoladex) Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin.efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat. Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatina (Octreotide) Leucemii limfocitare si limfoame glucocorticoizi (Prednison) . Anastrazol).hormonoterapia ablativa chirurgicala si medicamentoasa se aplica numai în stadiul de boala simptomatica ..13. Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromataza (Aminogluthetimid. Tabelul 7.hormonoterapia nu prelungeste supravietuirea . Goserelin.

Hormonoterapia competitiva Hormonoterapia competitiva se realizeaza cu compusi care au o afinitate crescuta pentru receptorii hormonali si se substituie hormonilor respectivi. fulvestrant) sunt substante ce pot inhiba proliferarea celulara printr-o varietate de mecanisme: blocheaza cresterea tumorala mediata prin receptorii estrogeni. determinând inhibitia hormonilor tropi hipofizari corespunzatori. toremifen. raloxifen. blocheaza cresterea mediata prin factorii de crestere tumorali . I.Hormonoterapia aditiva consta din utilizarea hormonii sexuali exogeni si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiva sau privativa. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen.

edeme periferice. greturi si varsaturi (7). metroragii. Efecte secundare: simptome constitutionale incluzând: bufeuri. Antiestrogenii (în particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boala si supravietuirea generala când sunt administrati ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauza cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). Fulvestrant (Faslodex). trombocitopenie. Pe lânga mecanismul de blocant estrogenic. Tat-59 si Idoxifen. Rolul antiestrogenilor la femeile în postmenopauza este mai putin cunoscut. Sunt împartiti în doua mari categorii: steroidieni si nesteroidieni (puri). Raloxifen. Spre deosebire de tamoxifen. Se administreaza intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic. a. Antiandrogenii Antiandrogenii sunt utilizati în tratamentul carcinomului de prostata metastazat. varsaturi (fenomenul de „flare up” în primele 2 saptamâni de la administrare). Doza de 68 mg/zi Toremifen prezinta activitate antiestrogenica echivalenta cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administreaza o data pe zi. Generatia a II-a de antiestrogeni este reprezentata de: Toremifen. minus riscul de cancerogeneza uterina. Toremifenul prezinta si efecte citostatice pe celulele RE–. hormonodepenente la femeile în postmenopauza în caz de recidiva survenita în timpul sau dupa zerapia antiestrogenica adjuvanta sau în caz de evolutie sub tratament cu un antiestrogenic. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminata în producerea adenocarcinoamelor endometriale. Droloxifen. la pacientele cu RE+ si RPg+ determinând rate de raspuns de 60-70%. edeme. În cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament. modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). b. fulvestrant inhiha complet expresia receptorilor estrogenici. Fulvestrant (Faslodex). Antiandrogenii steroidieni sunt obisnuit compusi progestationali ce exercita efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen si . Efectele secundare sunt reduse: bufeuri. Efectele secundare sunt asemanatoare cu ale Tamoxifenului. greturi.(antiangiogenetici si apoptozici). leziuni cervicale. Toremifenul (Fareston) prezinta o afinitate crescuta pentru receptorii estrogeni. antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leaga. blocheaza si accelereaza degradarea receptorilor estrogenici determinând degradarea si pierderea acestora din celula. Pâna recent.

si în cancerele de prostata metastazate. toxicitate hepatica reversibila. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal. Casodex. d). dar sunt puternici inhibitori ai atasarii nucleare a androgenilor. Progestinele Progestinele exercita o actiune indirecta asupra axului hipotalamohipofizar (ce consta în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) si o actiune directa (de inhibare a proliferarii celulare). în particular Megestrol acetatul. Utilizarea acestora este restrânsa datorita efectelor secundare cardiovasculare.de supresie a productiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feedback similar cu cel al estrogenilor. Androgenii . medicatia estrogenica de uz curent este reprezentata de Clorotrianisen (Tace). Clorotrianisen. fapt ce face posibila administrarea sa intermitenta (6). Estradiol. Progestinele determina o crestere a apetitului si câstig ponderal. Efectele secundare sunt minime: ginecomastie. Progestinele. au demonstrat o activitate importanta în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a si a III-a de tratament) si carcinoamelor endometriale si au de asemenea unele rezultate în cancerele ovariene si prostatice. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprima gonadotrofinele si testosteronul. obezitatea si unele efecte cardiovasculare. Poliestradiol (Estradurin) si Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). dar cu rate modeste de raspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. În cancerele de prostata. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES). c. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid. b. Progestinele determina efecte secundare precum feminizarea (mai putin ca DES). Progestinele au fost utilizate si în tratamentul cancerelor renale metastatice. Bicalutamid. cu semiviata de 6 zile. iar cei steroidieni sunt reprezentati de Ciproteron acetat (Androcur). motiv pentru care sunt utilizate si în terapia simptomatica. Provera) si Megestrol acetat (Megace). diaree. c. Estrogenii Estrogenii au fost folositi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauza. Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacientii cu cancere prostatice avansate. dar fara efectele secundare digestive ale Flutamidului.

muschi. cancerele mamare avansate la femeile în premenopauza. fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). Hormonoterapia privativa Hormonoterapia privativa determina o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari. tesut adipos. datorita efectelor secundare (virilizare. Indicatiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostata avansate. Dintre anti-aromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generatia I (Aminoglutetimid) blocheaza conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibitia competitiva . Acestia determina o faza initiala de stimulare (fenomenul de “flare up”) ce consta în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boala prostatica diseminata. precum ovare. II. tromboembolii) si rezultatelor modeste. A. desi dovezile experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si productia crescuta de estrogeni.Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut. goserelin acetat (Zoladex). blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. hipercalcemie. hepatotoxicitate. fie prin acelasi mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH). ulterior producându-se inhibitia si supresia sensibilitatii hipofizei. în acelasi timp. Buserelinul. ci si în alte tesuturi. Inhibitori ai suprarenalei si inhibitia aromatazei Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti în estrogeni sub actiunea enzimei aromataza.7). Inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH. Androgenii blocheaza receptorii estrogenici la concentratii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. manifestata prin cresterea durerilor osoase (10-30% din cazuri. ce se gaseste nu numai în suprarenale. glanda mamara. B. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone). Triptorelina. Inhibitorii de aromataza determina o suprarenalectomie chimica si. ce dureaza 1-2 saptamâni). Un efect favorabil este cel anabolizant. metiltestosterone (Oreton) si fluoximestron (Halotestin)(6. Gn-RH) Analogii Gn-RH determina o forma de castrare chimica. Scaderea nivelului testosteronului si estrogenilor este asemanatoare cu cea obtinuta prin castrare. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide). Androgenii sunt utilizati astazi exceptional în tratamentul cancerelor mamare. ce poate fi reversibila daca se aplica o perioada limitata de timp (obisnuit sub un an).

Arimidex. febra. Inhibitorii de aromataza ( IA) de generatia a III-a au fost aprobati ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice.C. Ameliorarea simptomatica poate surveni în peste 80% din cazuri la pacientii întodeauna este asociata cu reducerea concentratiilor plasmatice de indicând o actiune directa a analogilor de statina asupra intestinului subtire.dozele uzuale fiind de 50 µg S. pasitreotid) sunt utilizati în tratamentul tumorilor neuroendocrine. cortizol si androgeni. . Inhibitorii de generatia II (Fadrazol) si de generatia III (Anastrazol. Analogii de somatostatin ( octreotid. Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni .dupa tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere pentru carcinoamele tiroidiene) si totodata în scop substitutiv. Letrozol) opereaza o inhibitie mai selectiva asupra aromatazei si nu necesita administrarea asociata de hidrocortizon. Doar un numar limitat de . Aminoglutetimida actioneaza ca o etapa precoce în inhibitia steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron. somnolenta. leucopenie. blocheaza aromatizarea androgenilor la estrogeni. ataxie. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat ca IA sunt cel putin la fel de eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice. Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid acetat [Sandostatin®]. flush) la 70% dintre pacienti. lanreotid. în postmenopuaza si. x 2/zi. Este utilizata ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze (în special osoase). b) Inhibitorii steroidieni de generatia II (Formesatan) si de generatia III (Exemestan) determina ca efecte secundare: rash cutanat. reprezinta tratamentul de electie pentru pacientii cu tumori carcinoide. ameteli. Analogii de somatostatin sunt utilizati pe baza identificarii receptorilor pentru somatostatin în 8090% dintre tumorile neuroendocrine. mai ales cele care se manifesta prin sindromul carcinoid.a citocromului P450. mai recent ca tratament în staiile localizate de cancere mamare. cu RE pozitivi (13). În general. si reducerea cu 50% a secretiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienti. Trebuie administrata în asociere cu Hidrocortizon si este necesara monitorizarea electrolitilor. analogii de somatostatin determina ameliorarea simptomatica (diaree.

.prezinta indicatii multiple în oncologie. dozele trebuie titrate în functie de simptomele pacientului.M.în tratamentele de sustinere . Corticoterapia . SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinica. prezinta un timp de înjumatatire prelungit (~ 24h) si efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1.M. 20 si 30mg. Dozele eficace trebuie titrate în functie de pacient. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice.4. în 2-4 prize. Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid . sau somatotubulina (Somatuline Autogel®) 60-120 mg/luna I. raspunsuri biochimice în 70% si raspunsuri tumorale în 8% din cazuri.în leucemii si limfoame intra în alcatuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice . Octreotid este disponibil în doua forme: cu eliberare rapida ( Octreotid acetat-Sandostatin® si Lanreotide si fprmele cu eliberare lenta: Octrotid LAR ( Long acting repetable). multi pacienti prezinta boala stabila.pacienti au prezentat regresie tumorala partiala dupa tratament. Totusi. cu ameliorare simptomatica. .7].hipercalcemii .efect antiemetic sau de potentare a medicatiei antiemetice . Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lenta (Sandostatin LAR®) 20-30 mg/luna I. . .metastaze cerebrale si sindrom de compresiune de vena cava superioara . precum: . la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în functie de simptomele pacientului!) determina raspunsuri clinice simptomatice în 60%. si numai câteva cazuri remisiune completa. prezinta o eficacitate echivalenta cu octreotid cu eliberare rapida.C. 2 si 3 [1. Octreotid (Sandostatin®) în doza initiala de 100-600 µg/zi S. disponibil în 3 doze de 10. .

Hormonoterapia metabolica Progestativele si corticoizii în doze mici pot influenta favorabil anorexia si casexia la pacientii neoplazici în fazele terminale. Metiltestosteronul ( androgen sintetic) în doze reduse determina efecte .

fara contraindicatii oncologice sau urologice . Istoria oncologiei medicale a început odata cu descoperirea medicatiei chimioterapice citotoxice. actual rolul chimioterapiei extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvanta) si boala rezecabila chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvanta). Terapia sistemica în cancer include: chimioterapia. Obstacolele esentiale în actiunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaza: dezvoltarii fenomenului de chimiorezistenta si toxicitatii secundare asupra tesuturilor normale. Idei-cheie . Cea mai frecventa utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în managementul bolii avansate si metastatice. lipsa unei specifiitati absolute asupra tesuturilor normale determina un grad de toxicitate asupra tesuturilor normale. chimioterapia fiind activa asupra tesuturilor cu rata crescuta de crestere celulara precum. mucoase. dupa esecul terapiilor locale. Chimioterapia adjuvanta este extensia logica a utilizarii chimioterapiei la pacientii care ramân cu risc crescut de recidiva sau metastazare dupa ce boala maligna locala detectabila clinic a fost eradicata. . gonade). imunoterapia. tegumente si fanere. . . Chimioterapia citotoxica nu prezinta o specificitate absoluta asupra celulelor canceroase. eficacitatea chimioterapiei se bazeaza pe diferenta cineticii cresterii tumorale dintre celulele tumorale si cele normale. hormonoterapia. . în general. . La anumite cancere specifice. . . adsministrarea chimioterapiei înaintea oricarui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvanta) poate determina cresterea supravietuirii si/ sau conservarea oraganului afectat si/sau a functiei sale. tumorile maligne. . chimioterapia este utilizata curent în boala metastatica.somatice favorabile la pacientii de sex masculin.în special cele cu un tourn-over rapid ( maduva hematogena. Istoric. chimioterapia citotoxica a fost utilizata ca tratament principal. Desi curativa pentru mai multe cancere avansate. terapia moleculara tintita.

indicatiile metabolice si profilul de toxicitate. farmacogenomica si prezenta comorbiditatilor.. Indiferent însa de tratamentele administrate în cancer este important ca toti pacientii sa fie supusi la examinari medicale periodice în cadrul . interactiunile medicamentoase.). statusul nutritional. STUDIILE CLINICE Succesele terapiilor oncologice au condus la un numar crescut de supravietuitori dintre pacientii cu cancer. Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului în curs de tratament ci si pe termen mediu si lung dupa tratament a evolutiei tumorii în remisiune aparent completa. Marimea acestei populatiii necesita mijloace de monitorizare eficace si cost-eficiente. Alegerea chimioterapiei va tine cont de: vârsta pacientului. terapia prealabila. si pentru depistarea precoce a recidivei bolii. . Principiile selectei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agentilor citostatici. farmacocinetica. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE. Terapia hormonala a cancerelor este un mijloc important si eficace în tratamentul tumorilor „hormonosensibile”. cu atentie la efectele pe termen lung. stausul de performanta. . Este apreciat ca actual sunt mai mult de 24 milioane de supravietuitori în primii cinci ani de la diagnostic. hormonodependente. Urmarirea posterapeutica a pacientului oncologic este necesara pentru monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice. calea de adminstrare si profilul toxic. Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (endocrinosensibile. prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. mecanismul de actiune. URMARIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. . forma de dozaj. cu intentie în special paliativa si cu durata limitata în timp. informatiile cu privire la agentii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologica. 14. precum: cancerele mamare si prostatice.

Diagnostic (confirmarea malignitatii) . esteimportant a se tine sub observatie atenta pacientul si a se continua înregistrarea evenimentelor legate de evolutia pe termen lung a bolii. pentru a verifica mentinerea remisiunii . Obiectivele supravegerii . Urmarirea pe termen lung a pacientilor oncologici se face în cadrul retelei oncologice (tabel 1). Evaluarea si tratarea a complicatiilor tardive ale tratamentelor . Chirurgie generala . Specialitate de organ . Anatomie patologica .14. De asemenea. judetean) Specialitatea careia îi este adresata pacientul . Depistarea unei eventuale a doua neoplazii Tabel 1. Imagistica medicala – Radiologie Etapa de actiune . Diagnosticul unei recidive. Oncologie – Radioterapie – Oncologie medicala . Succesele terapeuice trebuie înregistrate si monitorizate în scopul cercetarii clinice de dezvoltare a tratamentelor viitoare (1). Structura retelei oncologice Unitatea sanitara Spital general (universitar.urmaririi periodice.

. este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante. Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei. dar nu si ale celei adjuvante). Medic de familie Evaluarea raspunsului la tratament. dar numai în cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu. au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Tratament multimodal Urmarire postterapeutica . Pacientii pot întelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt: . Pâna recent. Bilant preterapeutic . Oncolog judetean .

infiltratele difuze pulmonare . Leziunile neevaluabile includ : .( ex. toracica de minimum > 10mm x >10 mm. pentru un interval de minim 4 saptamani .leziuni metastatice osoase osteolitice . într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.leziunile prealabil iradiate.descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%.sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate.reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii. c. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice. b raspuns partial ( RP). cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex.leziuni uni. o adenopatie supreficiala . boala stationara (BS) . imagistice.unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo . la Rx. biologice. boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. d.bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime.metastazele osteoblatice osoase . Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica.a. timp de cel putin 4 saptamani. ce nu sunt in progresie . Ideal.ascita. pericardita . Raspunsurile la tratament au în vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. sau la CT > 20 mm x >20mm). Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: .un nodul cutanat . pleurezia. Aceste leziuni pot fi masurabile: o . de maxim 10 mm.boala stationara.

. Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: .limfangita carcinomatoasa. toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile. daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie. În 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila. pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala). .. Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta. cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm. Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta.

14. Boala în evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta. Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral. Tabel 2. fara a se specifica nr. =10 în total Boala masurabila: Dmax masurabil. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu . nr. a sumei Dmax ale . maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu .30. luând ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni.50. .. =5 pentru un organ. Boala în evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi. Boala stationara ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE. Comparatie între criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil. Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non –tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali.

Definirea termenilor utilizati în analiza supravietuirii . Supravietuiea fara semne de boala ce este utilizata pentru evaluarea mai obiectiva a eficientei terapeutice si calitatii vietii pacientului. . .BP Nici o schimbare semnificativa Modalitatile de de evaluare a supravietuirii pacientilor cu cancer: .25. Supravietuirea corectata ce include cauzele de deces datorate altor patologii decât cancerul. . Supravietuirea mediana ce permite comparareaa doua metode terapeutice diferite prin masurarea intervalului de timp în care supravietuirea grupului de pacienti atinge 50% (2).20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta. sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu . Supravietuirea globala ce este calcualta prin includerea tuturor cauzelor de deces oncologice si neoncologice ce intereseaza grupul luat în studiu. sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP.tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu . a Dmax a uneia/ mai multor leziuni.

Rata de supravietuire observata reprezinta procentul pacientilor în viata la sfârsitul unuii interval specificat de observatie de la momentul diagnosticului. daca au depasit un interval mai mare de doi ani de la tratament. . 4. 5. eventual nu va deceda de cancerul initial. 3. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu crestere lenta ce pot fi curabile cu conditia depistarii recidivei când tumora este minima si localizata. de aici necesitatea de a mentine o urmarire regulata pe termen lung 2. Vindecarea nu garanteaza ca un anumit pacient întrunind aceste criterii.1. Practic. de aceiasi vârsta. poate fi considerate vindecate. Vindecarea este un termen statistic care se aplica mai curând unui grup de pacienti decât unor pacienti individual si descrie starea acelor pacienti care au devenit clinic fara cancer si care prezinta aceiasi speranta de viata ca aceea a unui grup de martor. Supravietuirea mediana este timpul în care 50% din lotul de observatie decedeaza si 50% sunt înca în viata. pentru unele cancere. Doua din cele mai frecvente cancere necesita o perioada mai lunga de urmarire periodica deoare recidiva este posibila dupa perioade mai lungi de timp. Media sau ratele de supravietuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravietuirea pacientilor cu tumori similare poate varia de la câteva saptamâni la câtiva ani. Parametrul este utilizat pentru a atât istoria naturala a unui cancer si eficacitatea unuii tratament prin compararea supravietuirii pacientilor cu tabelele de supravietuire actuariala a unei populatii sanatoase cu caracteristici similare. sanatosi. cancerul mamar si melanomul malign. Rata de supravietuire ajustata corecteaza rata de supravietuire prin discutarea deceselor prin alte cauze decât cancerul sau tratamentul cancerului la acei pacienti care nu prezinta cancerul la momentul decesului. Aceste date sunt utilizate pentru a determina sansa individuala a unui pacient o perioada specifica de timp. Supravietuirea actuariala ( life table survival) este speranta de viata exprimata la o vârsta specifica la un anumit grup de pacienti cu un anumit tip de cancer. fara evidenta cancerului. Pentru majoritatea cancerelor. 6. o perioada de 5 ani fara cancer indica faptul ca vindecarea de cancer este foarte probabila. Rata relativa de supravietuire corecteaza rata de supravietuire pentru „ rata de mortalitate estimata”într-o populatie cu caracteristici similare.

Este utilizat pentru toate cancerele si terapiile cancerelor. . prospectiv. multicentric si multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Datele cenzurate sunt datele pacientilor dintr-un studiu care sunt înca în viata si care au întrerupt medicatia de studiu sau cei a caror soarta ( evolutie) nu este cunoscuta si sunt frecvent exclusi ( cenzurati) din analiza stastica. rata recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Intervalul de supravietuire fara boala ( disease free interval) este timpul calulat din momentul când un pacient devine fara simptomele clinice de cancer pâna ce cancerul recidivat este diagnosticat. 7. proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a raspunde la o serie de întrebari legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Aceasta conduce la caracterul multinational. agresive (6). Acest fapt este adevarat pentru cancerele rapid-progresive. deoarece majoritatea frecventelor si efectele pe termen lung ale medicatiilor anticanceroae apar în acest interval de timp. Cu cât numarul cazurilor cenzurate este mai mare în raport cu datele studiului general cu atât rezulltatele finale sunt neinterpretabile.Supravietuirea mediana poate fi un index utilizat pentru compararea rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. Astfel. furnizând baza progresului rapid în aceasta specialitate. 8. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical. cum arata datele finale daca cele cenzurate au fost incluse si procentul datelor care au fost cenzurate. în „ studile mature” un grup senificativ de pacienti poate supravietui timp de mai multe lluni sau ani dupa momentul când 50% din pacienti au decedat. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu facându-l neinterpretabile. Studiile clinice în oncologie Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade. Raportele finale vor raporta cu atentie definind ratiunile pentru care s-au cenzurat datele. Supravietuirea la 5 ani nu reprezinta vindecarea sau eradicarea completa a tumori detectabile si nici nu prezice viitoarea recidiva tumorala la paientii cu raspuns complet. Rata de supravietuire la 5 ani este o rata arbitrara dar convenabila pentru a evalua valoarea unei terapii si efectele sale secundare. Studiile clinice sunt experimente care determina valoare unui tratament. 9. Totusi.

schema de administrare si efectele secundare ale unei noi terapii. Primele studii. într-o anumita schema de administrare.limita toxica (DLT) si determinarea calitativa (ce organe sunt afectate) si cantitativa (predictibilitatea. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: . în care se urmareste determinarea dozei optime. în urmatoarele etape (8). în timp ce studiile . extensia si reversibilitatea) toxicitatii unui medicament .cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Studii de faza I.demonstrarea posibilei activitati antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer 2. Un obiectiv secundar ramâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective.determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament .studiile cu un singur agent (monoterapie) .identificarea unei doza. pe o anumita cale de administrare si propununâd o doza uzuala pentru studiile de faza II . cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora. Studii de faza II determina ce tip de cancer raspunde la un tip de tratament particular. activitatea biologica a tratamentului în diferite localizari si tipuri tumorale. 1. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: .stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT). Scopul trialurilor de faza II este de determina daca o noua terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologica pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate.Introducerea oricarei medicatii antineoplazice necesita testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective.

3.a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard.a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta . În trialurile de faza III. . demonstrat ca efcace în studiile de faza II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : .a determina daca eficacitatea unui tratament este capabila sa influenteze istoria naturala a bolii. rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. in aceasta situatie studiul nu prezinta unu brat de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo” . Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. cu eficacitate demonstrata. Studii de faza III compara rezultatele unui nou tratament. dar este asociat cu o toxicitatea mai putin severa (studiu de echivalenta).de faza II cu asociatiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate).

Metaanaliza este în general initiata când exista controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament.4. studiile de faza IV sunt considerate ca partea de marketing ( piata) a unui nou tratament. În general. Se deosebeste de simpla trecere în revista ( review) a studiilor individuale si cumulul rezultatelor din studii multiple. în general când studiile clinice diverse raporteaza rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). sustinerea psihologica si informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viata normala. studiaza daca un protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute în cercetarea clinica pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populatia generala. dupa înregistrarea medicamentului. Supravegherea ( urmarirea) pe termen lung a pacientilor cu cancer este o parte integranta a managementul pacientilor oncologici . Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost initiate. Un trial de faza IV este desemnat sa studieze un nou protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute în cercetarea clinica pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populatia generala. Metanaliza. Scopurile urmaririi în pacientilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanta. . Studiile de faza IV urmaresc sa studieze efectele tardive ale tratamentului. Concluzii . indiferent daca au fost publicate sau nu. evaluare complicatiilor posibile ale tratamentului. deosebit de cerecetarea si dezvoltarea propriu-zisa. Obiectivul primar al metaanalizei este cresterea puteriii de analiza staistica si ameliorarea evaluarii efectului observat.. Meta-analiza este foarte utila în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numar redus de pacienti si identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostica) a pacientilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate si analizate. excluzând pacientii nerandomizati din analiza si analiza eficacitatii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.

furnizând baza progresului rapid în aceasta specialitate. . Urmarirea pacientilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani. semnalata de obicei de bolnava. . si la 6-12 luni dupa al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanta). Studiile clinice în cancer reprezinta baza practicii oncologice bazate pe dovezi. cercetarii clinice si învatamântului. . constante si intense în domeniile cercetarii fundamentale. Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. .. . . fiecare depinzând unul de celalalt. Esecul de a obtine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi sustinute. Cunoasterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcina a fiecarui medic oncolog. se vor face examinari în consecinta. include: pregatirea datelor. fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade. Planificarea si elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia.

.

Curs pentru studenti. Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins. Colotta F. Oxford American Handbook of Oncology.99. Philadelphia 2008. DePinho RA. In Miron L ( ed) Oncologia generala. 7. 10. Jr VT. New York 2009. 2007. Philadelphia 2008.Popa” Iasi 2006: 44-48. and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. Churchill Livingstone Elsevier. 12.Heilderberg. Editura „ Gr. Bisset D. Ed Egal. 3. Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Phildelphia PA 2008. Bacau 2000: 310. Editura Medicala Universitara Iuliu Hateganu Cluj-Napoca 2007: 139. Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraay. Hellman. 5. Miron L. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Fourth Edition. Bild E. Darren DW. Second edition. Armitage JO. McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Elemente de nursing in cancer. Oxford University Press. Walder S. Lyman GH. Niederhuber JE. CRC Press. Spence AJR. 2..T. 11. Philadepphia 2009: 46. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Kastan MB. Abelofff MD. DeVita. Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins.166 6. Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Herbst RS. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins.Referinte bibliografice 1. Informa Healthcare 2007. Weinberg RA (eds): DeVita. Payne M (eds). 13. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generala. Rosnberg SA. Ingrith Miron Stefan Curescu (eds). 8. London 2007. Sixth edition. Kaufmann HL.8th edition.vol 610. Cassidy J. Humana Press 2008.328. Springer. New York 2007. 9. Miths or reality ? Springer „ Advances in Experimental Medcine and Biology. Lawrence TS. . 4.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->