ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

INCIVO 375 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine 375 mg de telaprevir. Excipient: sodiu 2,3 mg per comprimat filmat. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTIC

Comprimat filmat Comprimate n form de capsule, de culoare galben, cu lungimea de aproximativ 20 mm, marcate T375 pe una dintre fee.

4. 4.1

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

INCIVO, n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, este indicat n tratamentul hepatitei cronice cu virus C, genotipul 1, la pacienii aduli cu boal hepatic compensat (inclusiv ciroz): netratai anterior; care au fost tratai anterior cu interferon alfa (pegilat sau nepegilat) n monoterapie sau n asociere cu ribavirin, inclusiv pacienii cu recdere, pacienii cu rspuns terapeutic parial sau pacienii care nu au rspuns la tratament (vezi pct. 4.4 i 5.1). 4.2 Doze i mod de administrare

Tratamentul cu INCIVO trebuie iniiat i monitorizat de ctre un medic cu experien n tratamentul hepatitei cronice cu virus C. Doze Se administreaz pe cale oral 750 mg (dou comprimate filmate de 375 mg), INCIVO la interval de 8 ore, mpreun cu alimente (doza zilnic total este de 6 comprimate (2250 mg)). Administrarea INCIVO fr alimente sau fr a respecta intervalul ntre doze poate avea ca rezultat concentraii plasmatice sczute de telaprevir, reducnd astfel efectul terapeutic al INCIVO. INCIVO trebuie administrat n asociere cu ribavirin i peginterferon alfa-2a sau 2b. V rugm s citii pct. 4.4 i 5.1 pentru informaii referitoare la alegea ntre peginterferon alfa-2a sau 2b. Pentru instruciuni specifice referitoare la dozele de peginterferon alfa i ribavirin, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente. Durata tratamentului Aduli netratai anterior i pacieni cu recdere la tratamentul anterior Tratamentul cu INCIVO trebuie iniiat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i trebuie administrat timp de 12 sptmni (vezi Figura 1). Pacienilor cu valori nedetectabile ale acidului ribonucleic al virusului hepatitic C (ARN-VHC) la sptmnile 4 i 12 de tratament, li se administreaz suplimentar nc 12 sptmni numai cu peginterferon alfa i ribavirin, pentru o durat total a tratamentului de 24 de sptmni.

Pacienilor cu valori detectabile ale ARN-VHC la sptmna 4 sau sptmna 12 de tratament, li se administreaz un tratament suplimentar de 36 de sptmni cu peginterferon alfa i ribavirin, pentru o durat total a tratamentului de 48 de sptmni. La toi pacienii cu ciroz, indiferent dac valorile ARN-VHC sunt nedetectabile la sptmnile 4 sau 12 de tratament, se recomand o perioad suplimentar de tratament numai cu peginterferon alfa i ribavirin, cu durata de 36 sptmni, pentru o durat total a tratamentului de 48 de sptmni (vezi pct. 5.1).

Figura 1: Durata tratamentului la pacienii netratai anterior i la cei cu recdere la tratamentul anterior

Valorile ARN-VHC trebuie monitorizate la sptmnile 4 i 12 pentru a stabili durata tratamentului. n studiile de faz III, pentru a stabili dac valorile ARN-VHC sunt nedetectabile, a fost utilizat un test PCR sensibil n timp real cu limit de cuantificare de 25 UI/ml i limit de detectare de 10-15 UI/ml (vezi pct. 5.1). Valoarea detectabil a ARN-VHC sub limita inferioar de cuantificare a analizei nu trebuie s fie utilizat ca un substitut pentru "nedetectabil", pentru luarea de decizii pe durata tratamentului, deoarece acest lucru poate duce la o durat insuficient a tratamentului i rate de recidiv mai mari. A se consulta Tabelul 1 pentru Recomandri privind ntreruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin. Durata tratamentului aduli tratai anterior cu rspuns parial sau fr rspuns la tratamentul anterior Tratamentul cu INCIVO trebuie iniiat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i trebuie administrat timp de 12 sptmni, urmat de tratament numai cu peginterferon alfa i ribavirin (fr INCIVO), pentru o durat total a tratamentului de 48 sptmni (vezi Figura 2). Figura 2: Durata tratamentului la pacienii tratai anterior cu rspuns parial sau fr rspuns la tratamentul anterior

Valorile ARN-VHC trebuie monitorizate la sptmnile 4 i 12. A se consulta Tabelul 1 pentru Recomandri privind ntreruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin.
3

Toi pacienii Deoarece este foarte puin probabil ca pacienii cu rspuns virusologic inadecvat s obin un rspuns virusologic susinut (RVS), se recomand ca pacienii cu valori ale ARN-VHC > 1000 UI/ml la sptmna 4 sau sptmna 12 s ntrerup tratamentul (a se consulta Tabelul 1). Tabelul 1: Recomandri privind ntreruperea tratamentului cu INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin Medicamente ARN-VHC > 1000 UI/ml la ARN-VHC > 1000 UI/ml la sptmna 4 de tratamenta sptmna 12 de tratament ntrerupere definitiv Finalizarea tratamentului cu INCIVO INCIVO ntrerupere definitiv Peginterferon alfa i ribavirin
a

Tratament cu INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin. Aceste recomandri pot fi diferite atunci cnd nainte de INCIVO s-a administrat tratament cu peginterferon alfa i ribavirin (vezi pct. 5.1).

n studiile de faz III, niciunul dintre pacienii cu ARN-VHC > 1000 UI/ml la sptmna 4 sau sptmna 12 nu a obinut RVS cu tratamentul continuu cu peginterferon alfa i ribavirin. n studiile de faz III la pacienii care nu au fost tratai anterior, 4/16 (25%) dintre pacienii cu valori ale ARN-VHC cuprinse ntre 100 UI/ml i 1000 UI/ml la sptmna 4 au obinut RVS. La pacienii cu valori ale ARN-VHC cuprinse ntre 100 UI/ml i 1000 UI/ml la sptmna 12, 2/8 (25%) au obinut un RVS. La pacienii fr rspuns la tratamentul anterior, trebuie s se ia n considerare efectuarea unui test suplimentar de determinare a ARN-VHC ntre sptmnile 4 i 12. n cazul n care concentraia ARN-VHC este > 1000 UI/ml, administrarea INCIVO, peginterferon alfa i ribavirina trebuie ntrerupt. La pacienii tratai n total timp de 48 de sptmni, administrarea peginterferon alfa i ribavirinei trebuie ntrerupt dac ARN-VHC este detectabil la sptmna 24 sau sptmna 36. INCIVO trebuie administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin pentru a preveni eecul terapeutic. Pentru a preveni eecul terapeutic, doza de INCIVO nu trebuie redus i administrarea nu trebuie ntrerupt. Dac tratamentul cu INCIVO este ntrerupt din cauza reaciilor adverse la medicament sau din cauza rspunsului virusologic insuficient, tratamentul cu INCIVO nu trebuie reluat. A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului corespunztor medicamentelor peginterferon alfa i ribavirin pentru recomandri privind modificarea dozelor, ntreruperea, oprirea sau reiniierea administrrii acestor medicamente (vezi pct. 4.4). n cazul n care se constat omiterea unei doze de INCIVO n primele 4 ore fa de momentul la care trebuia administrat doza, pacienii trebuie instruii s ia doza de INCIVO prescris ct mai repede posibil, mpreun cu alimente. Dac se constat omiterea dozei dup mai mult de 4 ore de la momentul la care trebuie n mod obinuit administrat INCIVO, nu se va administra doza omis i pacientul i va relua schema obinuit de administrare. Grupe speciale de pacieni Insuficien renal Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea INCIVO la pacienii cu infecie cu VHC i cu insuficien renal moderat sau sever concomitent (ClCr 50 ml/min) (vezi pct. 4.4). La pacienii fr infecie cu HCV cu insuficien renal sever nu s-a observat nicio modificare relevant a
4

expunerii la telaprevir (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu se recomand ajustarea dozei de INCIVO la pacienii cu infecie cu VHC i insuficien renal concomitent. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea INCIVO la pacienii care efectueaz edine de hemodializ. A se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin n cazul pacienilor cu ClCr < 50 ml/min. Insuficien hepatic INCIVO nu este recomandat la pacienii cu insuficien hepatic moderat pn la sever (clasa B sau C conform clasificrii Child-Pugh, scor 7) sau cu boal hepatic decompensat (vezi pct. 4.4). Nu este necesar modificarea dozei de INCIVO atunci cnd se administreaz la pacieni cu hepatit C i insuficien hepatic uoar concomitent (clasa A conform clasificrii Child-Pugh, scor 5-6). A se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, medicamente care sunt contraindicate la pacienii cu scor Child-Pugh 6. Vrstnici Datele clinice privind administrarea INCIVO la pacienii cu infecie cu VHC cu vrsta 65 de ani sunt limitate. Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea INCIVO la copiii i adolescenii cu vrsta < 18 ani nu au fost nc stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pacienii trebuie instruii s nghit comprimatele ntregi (adic pacienii nu trebuie s mestece, s sparg sau s dizolve comprimatul). 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Administrarea concomitent cu substane active al cror clearance depinde n mare msur de CYP3A i la care concentraiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave i / sau care pun viaa n pericol.. Aceste substane active includ alfuzosin, amiodaron, bepridil, chinidin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, derivai de ergot (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, simvastatin, atorvastatin, sildenafil sau tadalafil (numai atunci cnd sunt utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare) i midazolam sau triazolam administrate pe cale oral. Administrarea concomitent cu orice tip de antiaritmice din clasa Ia sau III, cu excepia lidocainei administrate intravenos (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitent de INCIVO cu substane active care sunt inductori puternici ai CYP3A, de exemplu rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin, fenitoin sau fenobarbital i, care astfel, pot determina o expunere sczut i la pierderea eficacitii INCIVO. Deoarece INCIVO trebuie administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, pentru a vedea care sunt contraindicaiile acestora, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Erupii cutanate tranzitorii severe

5

n urma tratamentului asociat cu INCIVO au fost raportate erupii cutanate tranzitorii severe. n cadrul studiilor de faz II i III, controlate placebo, au fost raportate erupii cutanate tranzitorii severe (n principal eczematoase, pruriginoase i care implic mai mult de 50% din suprafaa corpului) la 4,8% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO comparativ cu 0,4% dintre pacienii la care s-au administrat peginterferon alfa i ribavirin. 5,8% dintre pacieni au ntrerupt tratamentul cu INCIVO din cauza erupiilor cutanate tranzitorii, iar 2,6% dintre pacieni au ntrerupt tratamentul asociat cu INCIVO din cauza erupiilor cutanate tranzitorii, comparativ cu niciunul dintre acei pacieni tratai cu peginterferon alfa i ribavirin. n cadrul studiilor de faz II i III, controlate placebo, 0,4% dintre pacieni au fost suspectai de erupii cutanate tranzitorii determinate de medicament nsoite de eozinofilie i simptome sistemice (DRESS). n experiena clinic cu INCIVO, mai puin de 0,1% dintre pacieni au prezentat sindrom Stevens-Johnson. Toate aceste reacii au disprut dup ntreruperea tratamentului. DRESS se prezint ca o erupie cutanat tranzitorie nsoit de eozinofilie asociat cu una sau mai multe dintre urmtoarele simptome: febr, limfadenopatie, edem facial i implicarea organelor interne (hepatic, renal, pulmonar). Poate s apar n orice moment dup iniierea tratamentului, dei majoritatea cazurilor au aprut ntre ase i zece sptmni de la iniierea tratamentului cu INCIVO. Medicii prescriptori trebuie s se asigure c pacienii sunt bine informai cu privire la riscul de apariie a erupiilor cutanate tranzitorii severe i c trebuie s se adreseze medicului curant imediat dac dezvolt o erupie cutanat tranzitorie nou sau dac erupia cutanat tranzitorie existent se agraveaz. Trebuie monitorizat evoluia tuturor erupiilor cutanate tranzitorii pn la dispariia acestora. Pot fi necesare mai multe sptmni pn la dispariia erupiei cutanate tranzitorii.Alte medicamente asociate cu reacii cutanate severe trebuie administrate cu atenie n timpul tratamentului asociat cu INCIVO, pentru a evita posibila confuzia c acest medicament poate contribui la declanarea reaciei cutanate severe. Pentru informaii suplimentare privind erupiile cutanate tranzitorii uoare pn la moderate, a se vedea pct. 4.8. Recomandrile pentru monitorizarea reaciilor cutanate i pentru ntreruperea tratamentului cu INCIVO, ribavirin i peginterferon alfa sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos: Extinderea i caracteristicile reaciilor cutantate Recomandri pentru monitorizarea reaciilorr cutanate i pentru ntreruperea tratamentului cu INCIVO, ribavirin i peginterferon alfa n cazul erupiilor cutanate tranzitorii severe Se va monitoriza progresia sau simptomele sistemice pn la dispariia erupiei cutanate tranzitorii.

Erupie cutanat tranzitorie uoar: erupie cutanat localizat i/sau erupie cutanat cu rspndire limitat (pn la cteva locuri izolate de pe corp)

Erupie cutanat tranzitorie moderat: erupie cutanat tranzitorie difuz 50% din suprafaa corpului

Se va monitoriza progresia sau simptomele sistemice pn la dispariia erupiei cutanate tranzitorii. Se va lua n considerarea consultarea unui medic specialist dermatolog. n cazul erupiilor cutanate tranzitorii moderate care progreseaz, trebuie luat n considerare ntreruperea definitiv a INCIVO. Dac erupia cutanat tranzitorie nu se amelioreaz n decurs de 7 zile dup ntreruperea tratamentului cu INCIVO, trebuie ntrerupt administrarea ribavirinei. ntreruperea administrrii ribavirinei poate fi necesar mai devreme n cazul n care erupia cutanat se agraveaz n pofida ntreruperii administrrii telaprevir. Administrarea de peginterferon alfa poate continua cu excepia cazului n care ntreruperea acestuia este indicat din punct de vedere medical. n cazul erupiilor cutanate tranzitorii moderate care progreseaz ctre severe ( 50% suprafaa corpului), INCIVO se va ntrerupe definitiv (vezi mai jos) Se va ntrerupe administrarea INCIVO imediat i definitiv. Se recomand consultarea unui medic specialist dermatolog. Se va monitoriza progresia sau simptomele sistemice pn la dispariia erupiei cutanate tranzitorii. Administrarea de peginterferon alfa i ribavirin poate continua. Dac nu se observ o ameliorare n decurs de 7 zile de la ntreruperea tratamentului cu INCIVO, trebuie luat n considerare ntreruperea temporar, secvenial sau simultan sau ntreruperea definitiv a administrrii de ribavirin i/sau peginterferon alfa. Dac este indicat din punct de vedere medical, poate fi necesar ntreruperea mai precoce sau ntreruperea definitiv a administrrii de peginterferon alfa i ribavirin.

Erupii cutanate tranzitorii severe: erupie cutanat tranzitorie extins pe > 50% din suprafaa corpului sau asociat cu simptome sistemice semnificative, ulceraii ale mucoaselor, leziuni int, detaare epidermic

Suspiciune sau diagnostic de erupii buloase generalizate, sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson/necroliz epidermic toxic, pustuloz exantematoas acut generalizat, eritem polimorf

ntreruperea permanent i imediat a administrrii INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin. Se va lua n considerarea consultarea unui medic specialist dermatolog.

Dac este ntrerupt, tratamentul cu INCIVO nu trebuie reiniiat. A se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, pentru informaii privind reaciile cutanate severe asociate cu aceste medicamente. Anemia n cadrul studiilor clinice de faz II i III, controlate placebo, incidena general i severitatea anemiei au crescut n cazul tratamentului asociat cu INCIVO comparativ cu peginterferon alfa i ribavirin
7

administrate singure. Concentraii ale hemoglobinei < 10 g/dl au fost observate la 34% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO i la 14% dintre pacienii la care s-a administrat peginterferon alfa i ribavirin. Concentraii ale hemoglobinei < 8,5 g/dl au fost observate la 8% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO, comparativ cu 2% dintre pacienii tratai cu peginterferon alfa i ribavirin. n primele 4 sptmni de tratament se produce o scdere a concentraiilor de hemoglobin, cele mai mici valori atingndu-se la sfritul perioadei de administrare a INCIVO. Concentraiile hemoglobinei cresc treptat, dup oprirea administrrii INCIVO. Concentraiile hemoglobinei trebuie monitorizate la intervale regulate, nainte i n timpul tratamentului asociat cu INCIVO (vezi pct. 4.4, Analize de laborator). Pentru tratamentul anemiei, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin privind recomandrile de reducere a dozei. Dac administrarea ribavirinei este ntrerupt definitiv pentru tratamentul anemiei, atunci i administrarea INCIVO trebuie ntrerupt definitiv. Dac administrarea de INCIVO este ntrerupt din cauza anemiei, pacienii pot continua tratamentul cu peginterferon alfa i ribavirin. Tratamentul cu ribavirin poate fi reluat respectnd recomandrile privind modificarea dozei de ribavirin. Doza de INCIVO nu trebuie redus, iar dac tratamentul cu INCIVO este ntrerupt, administrarea medicamentului nu trebuie reluat. Sarcina i cerine privind contracepia Deoarece INCIVO trebuie utilizat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, contraindicaiile i atenionrile aplicabile acestor medicamente sunt valabile i n cazul tratamentului asociat. La toate speciile de animale expuse la ribavirin s-au demonstrat efecte teratogene i/sau embriotoxice semnificative; prin urmare, se recomand atenie deosebit pentru a evita sarcina la paciente i la partenerele pacienilor de sex masculin. Pacientele de sex feminin aflate la vrsta fertil i partenerii acestora, precum i pacienii de sex masculin i partenerele acestora trebuie s utilizeze 2 metode contraceptive eficace n timpul tratamentului cu INCIVO i ulterior, aa cum se recomand n Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin, i cum este descris mai jos. n timpul tratamentului cu INCIVO contraceptivele hormonale se pot administra n continuare, dar este posibil s nu ofere o protecie adecvat n timpul tratamentului cu INCIVO i timp de pn la 2 luni dup oprirea tratamentului cu INCIVO (vezi pct. 4.5). n acest interval de timp, pacientele de sex feminin aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze dou metode contraceptive nehormonale eficace. La 2 luni dup oprirea tratamentului cu INCIVO contraceptivele hormonale pot fi din nou utilizate ca una din cele dou metode contraceptive eficace necesare. Pentru informaii suplimentare, vezi pct. 4.5 i 4.6. Cardiovasculare Rezultatele unui studiu efectuat la voluntari sntoi a demonstrat un efect modest al telaprevir la o doz de 1875 mg administrat la interval de 8 ore asupra intervalului QTcF, cu o cretere medie maxim ajustat placebo de 8,0 msec (I 90%: 5,1-10,9) (vezi pct. 5.1). Expunerea la aceast doz a fost comparabil cu expunerea pacienilor infectai cu VHC la care s-a administrat o doz de 750 mg de INCIVO la interval de 8 ore n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Semnificaia clinic potenial a acestor constatri este incert. INCIVO trebuie administrat cu pruden n asociere cu antiaritmicele din clasa Ic, propafenon i flecainid, incluznd monitorizare clinic i ECG adecvate. Se recomand pruden la prescrierea INCIVO concomitent cu medicamente cunoscute c induc prelungirea intervalului QT i care sunt substraturi ale CYP3A, precum eritromicin, claritromicin, telitromicin, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus, salmeterol (vezi pct. 4.5). Trebuie
8

evitat administrarea concomitent a INCIVO cu domperidon (vezi pct. 4.5). INCIVO poate crete concentraiile medicamentului administrat concomitent i acest lucru poate determina un risc crescut de reacii adverse cardiace asociate acestora. n cazul n care administrarea concomitent a acestor medicamente cu INCIVO este considerat absolut necesar, se recomand monitorizare clinic, inclusiv evaluri ECG. A se vedea, de asemenea, pct. 4.3 pentru informaii referitoare la medicamentele care sunt contraindicate pentru administrare n asociere cu INCIVO. Administrarea INCIVO trebuie evitat la pacienii cu prelungire congenital a intervalului QT sau cu antecedente heredo-colaterale de prelungire congenital a intervalului QT sau de moarte subit. n cazul n care tratamentul cu INCIVO la aceti pacieni este considerat absolut necesar, pacienii trebuie monitorizai cu atenie, inclusiv prin evaluri ECG. INCIVO trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu: antecedente de prelungire a intervalului QT dobndit; bradicardie relevant clinic (frecven cardiac persistent < 50 bpm); antecedente de insuficien cardiac cu fracie de ejecie a ventriculului stng redus; care necesit medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, dar a cror metabolizare nu depinde n principal de CYP3A4 (de exemplu metadon, vezi pct. 4.5). Astfel de pacieni trebuie monitorizai cu atenie, inclusiv prin evaluri ECG. Tulburrile electrolitice (de exemplu hipokalemia, hipomagnezemia i hipocalcemia) trebuie monitorizate i corectate, dac este necesar, nainte de iniierea terapiei i n timpul tratamentului cu INCIVO. Analize de laborator Valorile ARN-VHC trebuie monitorizate la sptmnile 4 i 12 i n funcie de necesitile clinice (a se vedea recomandrile pentru ntreruperea administrrii INCIVO, pct. 4.2). Urmtoarele evaluri de laborator (hemogram complet cu formula leucocitar, electrolii, creatinin seric, teste funcionale hepatice, TSH, acid uric) trebuie efectuate la toi pacienii nainte de iniierea tratamentului asociat cu INCIVO. Acestea sunt valorile iniiale recomandate pentru iniierea tratamentului asociat cu INCIVO: hemoglobin: 12 g/dl (femei); 13 g/dl (brbai) numrul de trombocite 90000/mm3 numrul absolut de neutrofile 1500/mm3 controlul adecvat al funciei glandei tiroide (TSH) clearance-ul calculat al creatininei 50 ml/min potasiu 3,5 mmol/l Evalurile hematologice (incluznd formula leucocitar) sunt recomandate la sptmnile 2, 4, 8 i 12, i ulterior, n funcie de necesitile clinice. Evalurile biochimice (electrolii, creatinin seric, acid uric, enzime hepatice, bilirubin, TSH) sunt recomandate cu aceeai frecven ca i evalurile hematologice, sau n funcie de necesitile clinice (vezi pct. 4.8). A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, inclusiv cerinele privind testul de sarcin (vezi pct. 4.6). Utilizarea INCIVO n asociere cu peginterferon alfa-2b Toate studiile de faz III au fost efectuate cu peginterferon alfa-2a n asociere cu INCIVO i ribavirin. Nu exist date privind utilizarea INCIVO n asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienii tratai anterior i datele sunt limitate n cazul pacienilor netratai anterior. ntr-un studiu deschis, pacienii netratai anterior la care s-a administrat fie cu peginterferon alfa-2a/ribavirin (n = 80) fie cu peginterferon alfa-2b/ribavirin (n = 81), n asociere cu INCIVO, au avut RVS comparabile. Cu toate
9

acestea, pacienii tratai cu peginterferon alfa-2b au prezentat mai frecvent creterea viremiei, i a fost mai puin probabil ca acetia s ndeplineasc criteriile pentru o durat total de tratament mai scurt (vezi pct. 5.1). Generale INCIVO nu trebuie administrat ca monoterapie i trebuie prescris numai n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Prin urmare, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin nainte de iniierea tratamentului cu INCIVO. Nu exist date clinice privind retratarea pacienilor care au nregistrat eec terapeutic n urma tratamentului pe baz de inhibitori ai proteazei VHC NS3-4A (vezi pct. 5.1). Rspuns virusologic insuficient La pacienii care au prezentat un rspuns virologic necorespunztor, tratamentul trebuie ntrerupt (vezi pct. 4.2 i 4.4, Analize de laborator). Utilizarea INCIVO n tratamentul altor genotipuri ale VHC Nu exist date clinice suficiente pentru a susine tratamentul pacienilor cu infecie cu alte genotipuri de VHC, altul dect genotipul 1. Prin urmare, nu este recomandat utilizarea INCIVO la pacienii cu infecie cu alte genotipuri de VHC, altul dect genotipul 1. Insuficien renal Sigurana i eficacitatea nu au fost stabilite la pacienii cu insuficien renal moderat sau sever (ClCr < 50 ml/min) sau la pacienii tratai prin hemodializ. A se consulta pct. 4.4, Analize de laborator. De asemenea, n cazul pacienilor cu ClCr < 50 ml/min, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin (vezi, de asemenea, pct. 4.2 i 5.2). Insuficien hepatic INCIVO nu a fost studiat la pacienii cu insuficien hepatic sever (clasa C conform clasificrii Child Pugh, scor 10) sau cu boal hepatic decompensat i nu este recomandat la aceste grupe de pacieni. INCIVO nu a fost studiat la pacienii cu infecie cu VHC i insuficien hepatic moderat concomitent (clasa B conform clasificrii Child Pugh, scor 7-9). La pacienii fr infecie cu VHC cu insuficien hepatic moderat s-a observat o expunere sczut la telaprevir. Nu a fost stabilit doza adecvat de INCIVO la pacienii infectai cu VHC i cu insuficien hepatic moderat concomitent. Prin urmare, INCIVO nu este recomandat la aceti pacieni (vezi pct. 4.2 i 5.2). A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, medicamente care trebuie administrate concomitent cu INCIVO. Pacieni cu transplant de organ Nu sunt disponibile date clinice privind tratamentul asociat cu INCIVO i peginterferon alfa i ribavirin la pacienii pre-, peri- sau post transplant hepatic sau de alt tip (vezi, de asemenea, pct. 4.5, Imunosupresoare). Infecia concomitent VHC/HIV (virusul imunodeficienei umane) Exist date clinice limitate provenite din studiile n desfurare privind evaluarea INCIVO n asociere cu peginterferon i ribavirin la pacienii netratai anterior pentru VHC, crora nu li se administreaz tratament antiretroviral pentru infecia cu HIV, fie sunt tratai cu efavirenz sau atazanavir/ritonavir n asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil i emtricitabin sau lamivudin. Pentru informaii privind interaciunile relevante cu medicamentele antivirale utilizare n tratamentul infeciei cu HIV, v rugm s consultai pct. 4.5. Infecia concomitent VHC/VHB (virusul hepatic B) Nu exist date privind utilizarea INCIVO la pacieni cu infecie concomitent cu VHC/VHB.
10

Copii i adolesceni INCIVO nu este recomandat pentru utilizare la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani, deoarece sigurana i eficacitatea nu au fost stabilite la aceast grup de pacieni. Afeciuni tiroidiene Creterea concentraiei hormonului stimulant tiroidian (TSH) poate s apar n timpul tratamentului asociat cu INCIVO i poate indica agravarea sau reapariia hipotiroidiei preexistente sau anterioare, sau debutul de novo al hipotiroidiei (vezi pct. 4.8). Valorile TSH trebuie determinate nainte i n timpul tratamentului asociat cu INCIVO i abordate terapeutic corespunztor din punct de vedere clinic, incluznd ajustarea posibil a terapiei de substituie hormonal tiroidian la pacienii cu hipotiroidie preexistent (vezi pct. 4.4, Analize de laborator). Informaii importante privind unele componente ale INCIVO Acest medicament conine sodiu 2,3 mg per comprimat, iar acest lucru trebuie avut n vedere la pacienii care urmeaz o diet cu restricie de sodiu. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Telaprevir este metabolizat la nivel hepatic prin intermendiul CYP3A i este un substrat al glicoproteinei P (gp-P). Alte enzime pot fi implicate n metabolizare. Administrarea concomitent de INCIVO i medicamente inductoare ale CYP3A i/sau gp-P poate scdea concentraiile plasmatice de telaprevir. Administrarea concomitent de INCIVO i medicamente care inhib CYP3A i/sau gp-P poate crete concentraiile plasmatice de telaprevir. Administrarea INCIVO poate crete expunerea sistemic la medicamente care sunt substraturi ale CYP3A sau gp-P, ceea ce ar putea crete sau prelungi efectul terapeutic i reaciile adverse ale acestora. Nu se cunoate dac telaprevir este substrat, inductor sau inhibitor al proteinelor transportoare, altele gp-P. Pe baza rezultatelor studiilor clinice privind interaciunile medicamentoase, nu se poate exclude inducerea de ctre telaprevir a enzimelor implicate n metabolizare. Studiile de interaciune au fost efectuate numai la aduli. Contraindicaii ale utilizrii concomitente (vezi pct. 4.3) INCIVO nu trebuie administrat concomitent cu substane active a cror eliminare depinde n proporie mare de CYP3A i ale cror concentraii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave i/sau care pot pune viaa n pericol, precum aritmii cardiace (adic amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidin, terfenadin) sau vasospasm sau ischemie periferice (de exemplu dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) sau miopatie, inclusiv rabdomioliz (adic lovastatin, simvastatin, atorvastatin) sau sedare prelungit sau accentuat sau deprimare respiratorie (de exemplu midazolam sau triazolam administrat pe cale oral) sau hipotensiune arterial sau aritmii cardiace (adic alfuzosin i sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare). INCIVO nu trebuie administrat concomitent cu antiaritmice din clasa Ia sau III, cu excepia lidocainei administrate intravenos. INCIVO trebuie administrat cu pruden n asociere cu antiaritmicele din clasa Ic, propafenon i flecainid, incluznd monitorizare adecvat clinic i ECG (vezi pct. 4.4). Rifampicin Rifampicina scade ASC plasmatic a telaprevir cu aproximativ 92%. Prin urmare, INCIVO nu trebuie administrat concomitent cu rifampicin. Suntoare (Hypericum perforatum)
11

Utilizarea concomitent de produse pe baz de plante medicinale care conin suntoare (Hypericum perforatum) poate s scad concentraiile plasmatice de telaprevir. Prin urmare, preparatele pe baz de plante medicinale care conin suntoare nu trebuie administrate n asociere cu INCIVO. Carbamazepin, fenitoin i fenobarbital Administrarea concomitent cu inductori poate determina o expunere mai mic la telaprevir cu risc de eficacitate mai redus. Inductorii puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul i fenitoina, sunt contraindicate (vezi pct. 4.3). Inductori slabi i moderai ai CYP3A Inductori slabi i moderai ai CYP3A trebuie evitai, n special la pacienii care nu au rspuns anterior la tratament (au rspuns parial sau nu au rspuns la tratamentul cu peginterferon alfa/ribavirin), cu excepia cazului n care exist recomandri specific privind dozele (a se consulta Tabelul 2). Alte asocieri Tabelul 2 ofer recomandri privind dozele avnd n vedere interaciunile altor medicamente cu INCIVO. Aceste recomandri se bazeaz fie pe studii de interaciune medicamentoas (indicate prin *), fie pe interaciunile anticipate care apar ca urmare a amplitudinii ateptate a interaciunilor i a potenialului de reacii adverse grave sau de pierdere a eficacitii. Direcia indicat de sgeat ( = cretere, = scdere, = nicio modificare) pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazeaz pe intervalul de ncredere de 90% a raportului mediei geometrice care se ncadreaz n (), sub () sau peste ( ) intervalul 80-125%.
Tabelul 2: INTERACIUNI I RECOMANDRI DE DOZAJ N ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Observaii clinice Medicamente n funcie de ariile Efectul asupra concentraiei de terapeutice INCIVO sau a medicamentelor administrate concomitent i mecanismul posibil ANTIARITMICE lidocain lidocain Este necesar pruden i se (intravenos) inhibarea CYP3A recomand monitorizare clinic atunci cnd se administreaz lidocain intravenos pentru tratamentul aritmiei ventriculare acute. digoxin* digoxin Iniial trebuie prescris cea mai ASC 1,85 (1,70-2,00) mic doz de digoxin. Cmax 1,50 (1,36-1,65) Concentraiile serice de digoxin efect asupra transportului la nivel trebuie monitorizate i utilizate intestinal mediat de gp-P pentru stabilirea treptat a dozei de digoxin pentru a obine efectul clinic dorit. ANTIBACTERIENE Este necesar pruden i se claritromicin telaprevir recomand monitorizarea clinic eritromicin antibacteriene n cazul administrrii telitromicin inhibarea CYP3A concomitente cu INCIVO. troleandomicin La administrarea de claritromicin i eritromicin s-au raportat prelungirea intervalului QT i torsada vrfurilor. La administrarea de telitromicina s-a raportat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4). ANTICOAGULANTE

12

warfarin

sau warfarin modularea enzimelor implicate n metabolizare

dabigatran

dabigatran telaprevir efect asupra transportului la nivel intestinal mediat de gp-P telaprevir carbamazepin sau fenitoin sau fenobarbital Inducerea activitii CYP3A de ctre anticonvulsivante i inhibarea CYP3A de ctre telaprevir telaprevir escitalopram ASC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) nu se cunoate mecanismul trazodona inhibarea CYP3A

Se recomand monitorizarea ratei internaionale normalizate (INR) atunci cnd warfarina este administrat concomitent cu telaprevir. Este necesar pruden i se recomand monitorizarea clinic i de laborator.

ANTICONVULSIVANTE carbamazepin fenobarbital fenitoin

Este contraindicat administrarea cu aceste medicamente.

ANTIDEPRESIVE escitalopram*

Nu se cunoate relevana clinic. Poate fi necesar creterea dozelor atunci cnd este asociat cu telaprevir.

trazodon

Utilizarea concomitent poate determina evenimente adverse precum grea, ameeal, hipotensiune arterial i sincop. Dac trazodona este administrat mpreun cu telaprevir, asocierea trebuie utilizat cu pruden i trebuie avut n vedere reducerea dozei de trazodon. Trebuie evitat administrarea concomitent de domperidon i INCIVO (vezi pct. 4.4). Atunci cnd este necesar administrarea concomitent, nu sunt recomandate doze mari de itraconazol (> 200 mg/zi) sau ketoconazol (> 200 mg/zi). Este necesar pruden i se recomand monitorizarea clinic pentru itraconazol, posaconazol, i voriconazol. La administrarea de voriconazol i posaconazol au fost raportate prelungirea intervalului QT i torsada vrfurilor. La administrarea de ketoconazol s-a raportat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4). Voriconazolul nu trebuie administrat la pacienii tratai cu telaprevir, cu excepia cazului n care evaluarea raportului beneficiu/risc justific utilizarea acestuia.

ANTIEMETICE domperidon

domperidon inhibarea CYP3A

ANTIFUNGICE ketoconazol* itraconazol posaconazol voriconazol

ketoconazol (200 mg) ASC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) ketoconazol (400 mg) ASC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) telaprevir (mpreun cu ketoconazol 400 mg) ASC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) itraconazol posaconazol sau voriconazol Inhibarea CYP3A Din cauza multiplelor enzime implicate n metabolizarea voriconazol, este dificil de anticipat interaciunea cu telaprevir.
13

MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL GUTEI colchicin colchicin inhibarea CYP3A

Pacienilor cu insuficien renal sau hepatic nu trebuie s li se administreze colchicin n asociere cu INCIVO, din cauza riscului de toxicitate a colchicinei. La pacienii cu funcie renal i hepatic normale, se recomand ntreruperea tratamentului cu colchicin iar durata tratamentului cu colchicin trebuieredus, utilizandu-se o doz redus de colchicin. Telaprevir poate fi mai puin eficace din cauza concentraiilor sczute. Utilizarea concomitent de rifabutin i telaprevir nu este recomandat. Este contraindicat administrarea concomitent de rifampicin i telaprevir.

ANTIMICOBACTERIENE rifabutin

rifampicin*

telaprevir rifabutin Inducerea activitii CYP3A de ctre rifabutin, inhibarea CYP3A de ctre telaprevir telaprevir ASC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) rifampicin inducerea activitii CYP3A de ctre rifampicin, inhibarea CYP3A de ctre telaprevir alprazolam ASC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03) midazolam (intravenos) ASC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31) midazolam (p.o.) ASC 8,96 (7,75-10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) triazolam inhibarea CYP3A

BENZODIAZEPINE alprazolam*

Nu se cunoate relevana clinic.

midazolam administrat parenteral *

midazolam administrat oral *

triazolam administrat oral

Administrarea concomitent trebuie realizat ntr-o locaie n care pot fi asigurate monitorizarea clinic i tratamentul medical adecvate n caz de deprimare respiratorie i/sau sedare prelungit. Trebuie luat n considerare reducerea dozei de midazolam administrat parenteral, n special n cazul n care se administreaz mai mult de o doz unic de midazolam. Este contraindicat administrarea concomitent de midazolam sau triazolam pe cale oral n asociere cu telaprevir. Nu se cunoate relevana clinic. Poate fi necesar creterea dozei de zolpidem pentru meninerea eficacitii.

zolpidem (sedativ non-benzodiazepinic)*

zolpidem ASC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66) nu se cunoate mecanismul

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU amlodipin* amlodipin ASC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33) inhibarea CYP3A

Este necesar pruden i trebuie avut n vedere reducerea dozei de amlodipin. Se recomand monitorizare clinic.

14

diltiazem felodipin nicardipin nifedipin nisoldipin verapamil CORTICOSTEROIZI Sistemici dexametazon

blocante ale canalelor de calciu inhibarea CYP3A i/sau efect asupra transportului la nivel intestinal mediat de gp-P

Este necesar pruden i se recomand monitorizarea clinic a pacienilor.

telaprevir inducerea activitii CYP3A

Cu administrare pe cale inhalatorie/nazal fluticazon budesonid

fluticazon budesonid inhibarea CYP3A

Utilizarea concomitent poate determina pierderea efectului terapeutic al telaprevir. Prin urmare, aceast asociere trebuie utilizat cu precauie sau trebuie luate n considerare alte alternative. Nu este recomandat administrarea concomitent de fluticazon sau budesonid i telaprevir, cu excepia cazului n care beneficiul potenial pentru pacient depete riscul de reacii adverse sistemice de tip corticosteroid.

ANTAGONITI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Este necesar pruden i se bosentan bosentan recomand monitorizarea clinic. telaprevir inducerea activitii CYP3A de ctre bosentan, inhibarea CYP3A de ctre telaprevir MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL INFECIEI CU HIV: INHIBITORI AI PROTEAZEI HIV (IP) Se recomand monitorizarea atazanavir/ritonavir* telaprevir clinic i de laborator pentru ASC 0,80 (0,76-0,85) apariia hiperbilirubinemiei (vezi Cmax 0,79 (0,74-0,84) pct. 4.4). Cmin 0,85 (0,75-0,98) atazanavir ASC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98) Cmin 1,85 (1,40-2,44) inhibarea CYP3A de ctre telaprevir darunavir/ritonavir* telaprevir Nu se recomand administrarea ASC 0,65 (0,61-0,69) concomitent de Cmax 0,64 (0,61-0,67) darunavir/ritonavir i telaprevir Cmin 0,68 (0,63-0,74) (vezi pct. 4.4). darunavir ASC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64) Cmin 0,58 (0,52-0,63) Nu se cunoate mecanismul fosamprenavir/ritonavir* telaprevir Nu se recomand administrarea ASC 0,68 (0,63-0,72) concomitent de Cmax 0,67 (0,63-0,71) fosamprenavir/ritonavir i Cmin 0,70 (0,64-0,77) telaprevir (vezi pct. 4.4). amprenavir ASC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) Nu se cunoate mecanismul

15

lopinavir/ritonavir*

Nu se recomand administrarea telaprevir concomitent de ASC 0,46 (0,41-0,52) lopinavir/ritonavir i telaprevir Cmax 0,47 (0,41-0,52) (vezi pct. 4.4). Cmin 0,48 (0,40-0,56) lopinavir ASC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) Nu se cunoate mecanismul MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL INFECIEI CU HIV: INHIBITORI AI REVERS TRANSCRIPTAZEI n cazul administrrii efavirenz* telaprevir 1125 mg la interval de concomitente trebuie utilizat 8 ore (comparativ cu 750 mg la telaprevir 1125 mg la interval de interval de 8 ore) 8 ore (vezi pct. 4.4) ASC 0,82 (0,73-0,92) Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86) efavirenz (+ TVR 1125 mg la interval de 8 ore) ASC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) Inducerea activitii CYP3A de ctre efavirenz. Este necesar monitorizarea fumarat de tenofovir disoproxil * telaprevir clinic i de laborator susinut ASC 1,00 (0,94-1,07) (vezi pct. 4.4). Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14) tenofovir ASC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54) Efect asupra transportului la nivel intestinal mediat de gp-P abacavir nu sunt studiate Efectul telaprevir asupra zidovudin UDP-glucuroniltransferazei nu poate fi exclus i poate influena concentraiile plasmatice ale abacavir i zidovudinei. INHIBITORII DE INTEGRAZ raltegravir Pe baza datelor preliminare, nu au Nu sunt necesare ajustri de doze fost semnalate interaciuni clinice n cazul administrrii semnificative n urma asocierii concomitente. dintre telaprevir i raltegravir. INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI atorvastatin* atorvastatin Este contraindicat adminstrarea ASC 7,88 (6,82-9,07) concomitent de atorvastatin i Cmax 10,6 (8,74-12,85) telaprevir (vezi pct. 4.3) inhibarea CYP3A CONTRACEPTIVE HORMONALE/ESTROGEN

16

etinilestradiol* noretindron*

etinilestradiol ASC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) noretindron ASC 0,89 (0,86-0,93) Cmax 0,85 (0,81-0,89) Cmin 0,94 (0,87-1,00) Nu se cunoate mecanismul

Trebuie utilizate metode de contracepie nehormonale suplimentare atunci cnd contraceptivele hormonale sunt administrate concomitent cu telaprevir. Pacientele care utilizeaz estrogeni ca terapie de substituie hormonal trebuie monitorizate clinic pentru semne de deficit estrogenic. A se consulta pct. 4.4 i 4.6 Vor fi necesare reduceri semnificative ale dozei de imunosupresoare i prelungirea intervalului dintre doze pentru a atinge concentraiile plasmatice dorite. Atunci cnd se administreaz concomitent cu telaprevir, se recomand monitorizarea atent a concentraiilor plasmatice ale imunosupresoarelor, a funciei renale i a reaciilor adverse asociate imunosupresoarelor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4)

IMUNOSUPRESOARE ciclosporin* tacrolimus* sirolimus

ciclosporin ASC 4,64 (3,90-5,51) Cmax 1,32 (1,08-1,60) tacrolimus ASC 70,3 (52,9-93,4)** Cmax 9,35 (6,73-13,0)** sirolimus telaprevir **calculat pe baza informaiilor obinute cu doz redus Inhibarea CYP3A, inhibarea proteinelor transportoare

BETA-AGONITI ADMINISTRAI INHALATOR salmeterol salmeterol Inhibarea CYP3A

Nu este recomandat administrarea concomitent de salmeterol i telaprevir. Asocierea poate determina un risc crescut de evenimente adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaii i tahicardie sinusal (vezi pct. 4.4). Nu este necesar ajustarea dozei de metadon atunci cnd se iniiaz administrarea concomitent de telaprevir. Cu toate acestea, se recomand monitorizarea clinic deoarece la unii pacieni ar putea fi necesar ajustarea dozei de metadon n timpul tratamentului de ntreinere. La administrarea de metadon s-a raportat prelungirea intervalului QT i torsada vrfurilor (vezi pct. 4.4). Monitorizarea ECG trebuie realizat la iniierea tratamentului i periodic n timpul tratamentului cu telaprevir.

ANALGEZICE NARCOTICE metadon*

R-metadon ASC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75) Fr efect asupra concentraiilor de R-metadon liber Deplasarea metadonei de pe proteinele plasmatice

17

buprenorfin

Pe baza datelor preliminare, n urma asocierii dintre telaprevir i buprenorfin nu au rezultat interaciuni clinic semnificative. inhibitori PDE-5 Inhibarea CYP3A

Nu este necesar ajustarea dozei de buprenorfin atunci cnd se administreaz concomitent cu telaprevir. Nu este recomandat administrarea concomitent de sildenafil sau vardenafil i telaprevir. Tadalafil pentru tratamentul difunciei erectile poate fi utilizat cu pruden n doz unic care s nu depeasc 10 mg n 72 de ore, i cu monitorizare crescut pentru decelarea evenimentelor adverse asociate tadalafil. Este contraindicat administrarea concomitent de sildenafil sau tadalafil i telaprevir n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Inhibitorii pompei de protoni se pot utiliza fr modificarea dozei.

INHIBITORI AI PDE-5 sildenafil tadalafil vardenafil

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI esomeprazol* telaprevir ASC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06)

4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina i cerine privind contracepia Nu sunt disponibile date privind utilizarea INCIVO la gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la toxicitatea asupra funciei de reproducere la om (vezi pct. 5.3). INCIVO nu este recomandat n timpul sarcinii i la femeile aflate la vrsta fertil care nu utilizeaz metode contraceptive. Deoarece INCIVO trebuie utilizat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, contraindicaiile i atenionrile aplicabile acestor medicamente sunt valabile i n cazul tratamentului asociat. Avnd n vedere necesitatea administrrii asociate cu peginterferon alfa i ribavirin, pacientele aflate la vrsta fertil ct i partenerii acestora, precum i pacienii de sex masculin i partenerele acestora trebuie s utilizeze 2 metode contraceptive eficace n timpul tratamentului cu INCIVO. Dup finalizarea tratamentului cu INCIVO, trebuie respectate recomandrile referitoare la contracepie menionate n Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin, i aa cum este descris mai jos. n timpul tratamentului cu INCIVO i timp de nc dou luni dup oprirea tratamentului cu INCIVO, contraceptive hormonale se pot administra n continuare dar este posibil s nu fie suficiente (vezi pct. 4.5). n acest interval de timp, pacienii de sex feminin aflai la vrsta fertil trebuie s utilizeze dou metode contraceptive nehormonale eficace. Dup dou luni de la oprirea tratamentului cu INCIVO, contraceptivele hormonale pot fi din nou utilizate ca una din cele dou metode contraceptive eficace necesare. Pentru informaii suplimentare a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin i peginterferon alfa. Alptarea Telaprevir i metabolitul su principal se elimin n lapte obolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunoate dac telaprevir se elimin n laptele uman. Din cauza potenialului de reacii adverse la sugarii alptai ca urmare a tratamentului asociat cu INCIVO i peginterferon alfa i ribavirin, alptarea trebuie

18

ntrerupt nainte de iniierea tratamentului. A se vedea, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirin. Fertilitatea INCIVO nu a avut niciun efect asupra fertilitii sau fecunditii la obolani. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

INCIVO nu are nicio influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele INCIVO asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. La unii pacieni tratai cu INCIVO s-au raportat sincop i retinopatie i acestea trebuie luate n considerare atunci cnd se evalueaz capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pentru informaii suplimentare a se consulta, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin. 4.8 Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran Profilul de siguran general pentru INCIVO se bazeaz pe toate datele coroborate disponibile din studiile clinice de faz II i III (att controlate ct i necontrolate) care au inclus un numr de 2641 pacieni la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO. INCIVO trebuie administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. A se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaii privind reaciile adverse asociate acestora. Incidena reaciilor adverse la medicament (RAM) cu intensitate cel puin moderat ( grad 2) a fost mai mare n grupul de tratament cu INCIVO comparativ cu grupul placebo. n timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, cele mai frecvent raportate RAM cu severitate de cel puin grad 2, raportate n grupul de tratament cu INCIVO (inciden 5,0%) au fost anemie, erupii cutanate tranzitorii, prurit, grea i diaree. n timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, cele mai frecvent raportate RAM avnd cel puin gradul 3, raportate n grupul INCIVO (inciden 1,0%) au fost anemie, erupii cutanate tranzitorii, trombocitopenie, limfopenie, prurit i grea. Rezumatul reaciilor adverse sub form de tabel RAM pentru INCIVO sunt prezentate n Tabelul 3. RAM sunt clasificate pe aparate, sisteme i organe (ASO) i n funcie de frecven: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100) i rare ( 1/10000 i < 1/1000). n cadrul fiecrei grupe de frecven, RAM sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Tabelul 3: Reacii adverse la INCIVO (administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin) la pacienii cu infecie cu VHC, provenite din studiile clinice de faz II i III, controlate placebo (date coroborate) Clasificarea pe aparate, Categoria de Reacii adverse la medicament sisteme i organe (ASO) frecven Tratament asociat cu INCIVO, peginterferon alfa i ribavirin N = 1346 Infecii i infestri Frecvente Candidoz oral Tulburri hematologice i ale Foarte frecvente Anemie sistemului limfatic Frecvente Trombocitopenie b, limfopenie b Tulburri endocrine Frecvente Hipotiroidie Tulburri metabolice i de Frecvente Hiperuricemie b, hipopotasemieb
19

nutriie Tulburri ale sistemului nervos Tulburri oculare Tulburri gastrointestinale

Mai puin frecvente Frecvente Mai puin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puin frecvente

Tulburri hepato-biliare Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Gut Disgeuzie, sincop Retinopatie Grea, diaree, vrsturi, hemoroizi, proctalgie Prurit anal, rectoragie, fisur anal Proctit Hiperbilirubinemie b Prurit, erupii cutanate tranzitorii Eczem, edem facial, erupii cutanate exfoliative Erupie cutanat medicamentoas nsoit de eozinofilie i simptome sistemice (DRESS), urticarie Sindrom Stevens-Johnson a Creterea concentraiilor creatininei plasmatice b Edeme periferice, gust modificat al medicamentului.

Rare Tulburri renale i ale cilor urinare Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
a b

Mai puin frecvente Frecvente

nu au aprut n cadrul studiilor de faz II sau III controlate placebo ratele de inciden se bazeaz pe ratele de raportare a evenimentelor adverse (suplimentar, vezi mai jos Valori anormale ale parametrilor de laborator)

Valori anormale ale parametrilor de laborator Valorile anormale ale parametrilor de laborator selectate, de intensitate cel puin moderat ( grad 2) care reprezint o agravare fa de valoarea iniial i sunt considerate RAM observate la pacienii infectai cu VHC i la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO din datele coroborate din studiile de faz II i III, controlate placebo, sunt prezentate n tabelul de mai jos. Tabelul 4: Valorile anormale ale parametrilor de laborator selectate (DAIDSa grad 2) care reprezint o agravare fa de valoarea iniial i sunt considerate reacii adverse la medicament observate la pacienii infectai cu VHC i la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO din datele coroborate din studiile de faz II i III, controlate placebo Grad 2 Grad 3 Grad 4 Cretereb acid uric 17,9% 4,6% 1,1% (10,1-12,0 mg/dl) (12,1-15,0 mg/dl) (> 15,0 mg/dl) bilirubin 13,6% 3,6% 0,3% (1,6-2,5 x LSVN) (2,6-5,0 x LSVN) (> 5,0 x LSVN) colesterol total 15,4% 2,0% NA (6,20-7,77 mmol/l (> 7,77 mmol/l 240-300 mg/dl) > 300 mg/dl) Lipoproteine cu 6,9% 2,5% NA densitate mic (4,13-4,90 mmol/l ( 4,91 mmol/l 160-190 mg/dl) 191 mg/dl) creatinin 0,9% 0,2% 0% (1,4-1,8 x LSVN) (1,9-3,4 x LSVN) (> 3,4 x LSVN) Scdereb haemoglobin 27,0% 51,1% 1,1% (9,0-9,9 g/dl sau (7,0-8,9 g/dl sau (< 7,0 g/dl) orice scdere orice scdere 3,5-4,4 g/dl) 4,5 g/dl)

20

numrul de trombocite numrul absolut de limfocite potasiu

24,4% (50000-99999/mm3) 13,1% (500-599/mm3) 1,6% (2,5-2,9 mEq/l)

2,8% (25000-49999/mm3) 11,8% (350-499/mm3) 0% (2,0-2,4 mEq/l)

0,2% (< 25000/mm3) 4,8% (< 350/mm3) 0% (< 2,0 mEq/l)

NA = nu este cazul a Tabelului Diviziei AIDS pentru Clasificarea severitii evenimentelor adverse la aduli i copii i adolesceni (DAIDS, versiunea 1.0, decembrie 2004) a fost folosit n seturile de date de laborator cumulate. b Incidena a fost calculat n funcie de numrul de pacieni pentru fiecare parametru.

Majoritatea valorilor parametrilor de laborator revin la valorile observate n cazul peginterferon alfa i ribavirin pn n sptmna 24, cu excepia numrului de trombocite, care rmne la valori mai mici dect cele observate n cazul peginterferon alfa i ribavirin pn la sptmna 48 (vezi pct. 4.4). n timpul tratamentului cu INCIVO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin apar foarte frecvent creteri ale concentraiilor serice ale acidului uric. De regul, dup terminarea tratamentului cu INCIVO, concentraiile acidului uric scad n urmtoarele 8 sptmni i sunt comparabile cu cele observate la pacienii tratai numai cu peginterferon alfa i ribavirin. Descrierea anumitor reacii adverse Erupii cutanate tranzitorii n urma administrrii INCIVO au fost raportate erupii cutanate tranzitorii severe, sindrom Stevens-Johnson i DRESS (vezi pct. 4.4). n studiile de faz II i III controlate placebo, incidena general i severitatea erupiilor cutanate tranzitorii au crescut atunci cnd INCIVO a fost administrat concomitent cu peginterferon alfa i ribavirin. n timpul tratamentului cu INCIVO, erupiile cutanate tranzitorii (de toate gradele) au fost raportate la 55% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO i la 33% dintre pacienii la care s-a administrat peginterferon alfa i ribavirin. Peste 90% dintre erupiile cutanate tranzitorii au avut severitate uoar sau moderat. Erupiile cutanate tranzitorii raportate n timpul tratamentului asociat cu INCIVO au fost evaluate ca fiind erupii cutanate pruriginoase, eczematoase caracteristice i au implicat mai puin de 30% din suprafaa corpului. Jumtate din cazurile de erupii cutanate tranzitorii au debutat n primele 4 sptmni de tratament, ns erupiile cutanate tranzitorii pot s apar n orice moment n timpul tratamentului asociat cu INCIVO. Nu este necesar ntreruperea tratamentului asociat cu INCIVO n cazul apariiei de erupii cutanate tranzitorii uoare i moderate. Vezi pct. 4.4 pentru recomandri privind monitorizarea erupiilor cutanate tranzitorii i ntreruperea administrrii INCIVO, ribavirinei i interferonului alfa. Pacienii care prezint erupii cutanate tranzitorii uoare pn la moderate trebuie monitorizai pentru semne ale progresiei; cu toate acestea, progresia a fost rar (mai puin de 10%). n studiile clinice, la majoritatea pacienilor s-au administrat antihistaminice i corticosteroizi topici. Ameliorarea erupiilor cutanate tranzitorii se produce dup ncheierea sau ntreruperea administrrii INCIVO; cu toate acestea, pot fi necesare mai multe sptmni pentru dispariia erupiilor cutanate. Anemie n cadrul studiilor de faz II i III controlate placebo, anemia (de toate gradele) a fost raportat la 32,1% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO i la 14,8% dintre pacienii la care s-a administrat peginterferon alfa i ribavirin. Reducerea dozei de ribavirin a fost utilizat pentru tratamentul anemiei. La 21,6% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO a fost necesar reducerea dozei de ribavirin din cauza anemiei, comparativ cu 9,4% dintre pacienii tratai numai cu peginterferon alfa i ribavirin. n general, nu a fost permis utilizarea de stimulante ale eritropoiezei (SE), i au fost utilizate numai la 1% dintre pacieni din studiile clinice de faz II i III. n studiile clinice de faz II i III controlate placebo, n timpul fazei de tratament cu INCIVO/placebo, transfuziile sanguine au fost raportate la 2,5% dintre pacienii la care s-a administrat tratament asociat cu INCIVO i la 0,7% dintre pacienii la care s-au administrat numai
21

peginterferon alfa i ribavirin. Ratele de transfuzii sanguine pe ntreaga durat a studiului au fost de 4,6% i, respectiv 1,6%. n cadrul studiilor de faz II i III controlate placebo, 1,9% dintre pacieni au ntrerupt doar INCIVO din cauza anemiei, iar 0,9% dintre pacieni au ntrerupt tratamentul asociat cu INCIVO din cauza anemiei, comparativ cu 0,5% dintre cei tratai numai cu peginterferon alfa i ribavirin (vezi pct. 4.4). Semne i simptome anorectale n cadrul studiilor clinice, majoritatea acestor evenimente (de exemplu hemoroizi, disconfort anorectal, prurit anal i arsuri rectale) au fost de intensitate uoar pn la moderat, foarte puine ducnd la ntreruperea tratamentului i au disprut dup terminarea tratamentului cu INCIVO. Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea INCIVO la copiii i adolescenii cu vrsta < 18 ani nu au fost nc stabilite. Nu sunt disponibile date. 4.9 Supradozaj

Cea mai mare doz documentat de INCIVO este de 1875 mg administrat la interval de 8 ore timp de 4 zile la voluntari sntoi. n studiul respectiv, urmtoarele evenimente adverse frecvente au fost raportate mai frecvent pentru doza de 1875 mg administrat la interval de 8 ore, comparativ cu doza de 750 mg administrat la interval de 8 ore: grea, cefalee, diaree, apetit alimentar sczut, disgeuzie i vrsturi. Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu INCIVO. Tratamentul supradozajului cu INCIVO const n msuri suportive generale, incluznd monitorizarea semnelor vitale i observarea strii clinice a pacientului. Dac este indicat, eliminarea substanei active neabsorbite se poate realiza prin inducerea emezei sau lavaj gastric. Lavajul gastric trebuie efectuat doar dac poate fi realizat n prima or de la ingestie. Administrarea de crbune activat poate fi, de asemenea, folosit pentru a ajuta la ndeprtarea substanei active neabsorbite. Nu se cunoate dac telaprevir este dializabil prin dializ peritoneal sau hemodializ.

5. 5.1

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: Antivirale cu aciune direct, codul ATC: neatribuit nc. Mecanism de aciune Telaprevir este un inhibitor al serin preoteazei VHC NS34A, care este esenial pentru replicarea viral. Studii in vitro Activitatea telaprevir mpotriva VHC La un test replicon pentru VHC subtipul 1b, valoarea CI50 a telaprevir mpotriva tipului slbatic de VHC a fost de 0,354 M, similar cu valoarea CI50 de 0,28 M obinut la un test pentru subtipul 1a de virus. Rezisten Tulpinile de VHC asociate cu eec virusologic n timpul tratamentului sau cu recdere au fost evaluate prin tehnologie de mutagenez dirijat pe locaie n cadrul testului replicon. Tulpinile V36A/M, T54A/S, R155K/T i A156S au conferit nivele mai mici de rezisten in vitro la telaprevir (cretere de 3 pn la de 25 ori a CI50 pentru telaprevir), iar tulpinile A156V/T i V36M + R155K au conferit nivele mai mari de rezisten in vitro la telaprevir (o cretere de > 25 ori a
22

CI50 pentru telaprevir). Tulpinile replicon generate de secvenele derivate de la pacieni au demonstrat rezultate similare. Capacitatea de replicare in vitro a tulpinilor rezistente la telaprevir a fost mai mic dect cea a virusului de tip slbatic. Rezisten ncruciat Tulpinile rezistente la telaprevir au fost testate pentru rezisten ncruciat la inhibitorii de proteaz reprezentativi n sistemul de replicon VHC. Repliconii cu substituii unice n poziia 155 sau 156 i tulpinile cu substituii duble n poziiile 36 i 155 au demonstrat rezisten ncruciat la toi inhibitorii de proteaz testai cu o gam larg de sensibilitate. Toate tulpinile rezistente la telaprevir studiate au rmas complet sensibile la interferon alfa, ribavirin i inhibitori nucleozidici i non-nucleozidici ai polimerazei VHC reprezentativi n sistemul replicon. Nu exist date clinice privind retratarea pacienilor care au nregistrat eec terapeutic n urma tratamentului cu inhibitori ai proteazei VHC NS3-4A, precum telaprevir, i nici nu exist date referitoare la administrarea de cicluri terapeutice repetate cu telaprevir. Studii clinice virusologice n studiile clinice de faz II i III efectuate cu telaprevir, numrul pacienilor netratai anterior i al celor care au avut eec la tratamentul anterior, care au avut la iniierea tratamentului tulpini rezistente la telapravir (pretratament) a fost sczut (V36M, T54A i R155K < 1% i T54S 2,7%). Prezena la iniiere a mutaiilor de rezisten la telaprevir nu mpiedic tratamentul cu succes efectuat cu telaprevir, peginterferon alfa i ribavirin. Impactul tulpinilor predominant rezistente la telaprevir la iniiere este probabil maxim la pacienii cu rspuns slab la interferon, cum sunt pacienii care nu au rspuns la tratamentul anterior. Un total de 215 pacieni din 1169 tratai cu schema de tratament T12/PR n cadrul unui studiu clinic de faz III au nregistrat eec virusologic n timpul tratamentului (n = 125) sau recdere (n = 90). Pe baza analizelor de secveniere populaional a VHC la aceti 215 pacieni, apariia tulpinilor de VHC rezistente la telaprevir a fost determinat la 105 (84%) cazuri de eec virusologic i la 55 (61%) cazuri de recdere, i virusul de tip slbatic a fost detectat la 15 (12%) cazuri de eec virusologic i la 24 (27%) cazuri de recdere. Datele de secveniere a VHC nu au fost disponibile n cazul a 16 (7%) pacieni. Analizele de secveniere a tulpinilor rezistente la telaprevir a identificat substituii n 4 poziii n regiunea proteazei NS3-4A, concordante cu mecanismul de aciune al telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T i A156S/T/V). Eecul virusologic n timpul tratamentului n cursul administrrii telaprevir a fost predominant asociat cu tulpini virale cu rezisten crescut, iar recderea a fost predominant asociat cu tulpini virale cu rezisten mai sczut sau cu virus de tip slbatic. Pacienii cu genotipul VHC de tip 1a au avut predominat tulpini combinate sau unice de V36M i R155K, n timp ce pacienii cu genotipul VHC de tip 1b au avut predominat tulpini V36A, T54A/S i A156S/T/V. Aceast diferen este probabil datorat unei bariere genetice mai puternice fa de substituia V36M i R155K, pentru genotipul 1b dect pentru genotipul 1a. Printre pacienii tratai cu telaprevir, eecul virusologic n timpul tratamentului fost mai frecvent la pacienii cu genotipul 1a comparativ cu cei cu genotipul 1b i mai frecvent la pacienii care nu au rspuns la tratamentul anterior comparativ cu alte grupe de pacieni (pacieni netratai anterior, pacieni cu recdere la tratamentul anterior, pacieni care au rspuns parial la tratamentul anterior; vezi pct. 5.1, Experien clinic, Eficacitatea la pacienii aduli tratai anterior). Analizele de urmrire a pacienilor tratai cu INCIVO care nu au obinut un RVS au artat c populaia de virus de tip slbatic a crescut, iar populaia de tulpini rezistente la telaprevir a devenit nedetectabil n timp dup terminarea tratamentului cu telaprevir. n analiza combinat a studiilor 108, 111 i C206 de faz III, la 255 de pacienii netratai anterior i pacieni tratai anterior care au dezvoltat tulpini virale rezistente la telaprevir n timpul tratamentului, 152 (60%) de pacienii nu au mai avut tulpini rezistente detectate prin secvenializare populaional (perioad median de urmrire de 10 luni). Dintre cele 393 tulpini rezistente detectate la cei 255de pacienii, urmtoarele variante nu
23

au mai fost detectate: 68% din NS3-36, 84% din NS3-54, 59% din NS3-155, 86% din NS3-156 i 52% din NS3-36M + NS3-155K. ntr-un studiu de urmrire a 98 pacienii netratai anterior i pacienii cu eec la tratamentul anterior, la care s-a administrat o schem terapeutic pe baz de INCIVO n cadrul unui studiu de faz II sau faz III i care nu au obinut RVS, tulpinile rezistente la telaprevir nu au mai fost detectate la 85% (83/98) dintre pacieni (perioad median de urmrire de 27,5 luni). Analiza de secveniere clonal a unui subgrup de pacieni care au avut VHC de tip slbatic prin secvenializare populaional (n = 20), care a comparat frecvena de apariie a tulpinilor rezistente nainte de iniierea tratamentului cu telaprevir i n perioada de urmrire, a demonstrat c populaia de tulpini de VHC rezistente la toi pacienii a revenit la nivelele de dinaintea tratamentului. Timpul median necesar pentru ca tulpinile rezistente la telaprevir s fie nedetectabile prin secvenializare populaional a fost mai lung n cazul tulpinilor NS3-36 (6 luni), NS3-155 (9 luni) i NS3-36M + NS3-155K (12 luni), observate predominant la pacienii cu genotip 1a fa de tulpinile NS3-54 (2 luni) i NS3-156 (3 luni) observate predominant la pacienii cu genotip 1b. Experien clinic Eficacitatea i sigurana INCIVO la pacienii cu hepatit cronic C genotipul 1 au fost evaluate n trei studii de faz III: 2 dintre acestea la pacieni netratai anterior i un studiu la pacienii tratai anterior (pacieni cu recdere, pacieni cu rspuns parial i pacieni fr rspuns la tratamentul anterior). Pacienii din aceste studii, 108, 111 i C216, au avut boal hepatic compensat, ARN-VHC detectabil i modificri histopatologice hepatice caracteristice hepatitei cronice C. Cu excepia cazurilor n care a fost altfel indicat, INCIVO a fost administrat n doze de 750 mg la interval de 8 ore; doza de peginterferon alfa-2a a fost de 180 g/sptmn i doza de ribavirin a fost de 1000 mg/zi (pentru pacieni cu greutate corporal < 75 kg) sau de 1200 mg/zi (pentru pacieni cu greutate corporal 75 kg). Concentraiile plasmatice ale ARN-VHC au fost msurate folosind testul COBAS TaqMan VHC (versiunea 2.0), pentru utilizare cu High Pure System. Testul a avut o limita inferioar de determinare cantitativ de 25 UI/ml. n descrierea rezultatelor studiului de faz III prezentat mai jos, RVS, considerat vindecare virusologic, a fost definit pe baza evalurii ARN-VHC n fereastra de vizit la sptmna 72 a studiului, folosind ultima msurtoare din aceast perioad. n cazul n care datele pentru fereastra din sptmna 72 lipsesc, ultima dat folosit pentru colectarea ARN-HCV a fost la sptmna 12. Suplimentar, limita de cuantificare de 25 UI/ml a fost utilizat pentru a determina RVS. Eficacitatea la pacienii aduli netratai anteriori Studiul 108 (ADVANCE) Studiul 108 a fost un studiu de faz III, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat placebo, efectuat la pacieni netratai anterior. INCIVO a fost administrat n primele 8 sptmni de tratament (schema de terapeutic T8/PR) sau n primele 12 sptmni de tratament (schema terapeutic T12/PR) n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau 48 de sptmni. Pacienilor care au avut ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 li s-a administrat un tratament cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 de sptmni, iar pacienilor care nu au avut ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 li s-a administrat un tratament cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni. Schema terapeutic n grupul de control (Pbo/PR) a avut o durat fix de tratament de 48 de sptmni, cu placebo n loc de telaprevir n primele 12 sptmni i peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni. Cei 1088 de pacieni inclui n studiu au avut o vrst median de 49 de ani (variind ntre: 18 i 69 ani); 58% dintre pacieni au fost brbai; 23% au avut un indice de mas corporal 30 kg/m2; 9% au fost de culoare; 11% au fost hispanici sau latini; 77% au avut valori ale ARN-VHC 800000 UI/ml la iniierea tratamentului; 15% au avut fibroz n punte; 6% au avut ciroz hepatic; 59% au avut VHC genotip 1a i 40% au avut VHC genotip 1b. Rata RVS pentru grupul T8/PR a fost de 72% (261/364) (P < 0,0001 comparativ cu grupul Pbo/PR48). Tabelul 5 prezint ratele de rspuns pentru grupurile recomandate T12/PR i Pbo/PR48.
24

Tabelul 5: Ratele de rspuns: Studiul 108 T12/PR N = 363 n/N (%) 79% (285/363) (74%, 83%)b 58% (212/363) 92% (195/212) 42% (151/363) 60% (90/151) 82% (299/363) 4% (13/299) Pbo/PR48 N = 361 n/N (%) 46% (166/361) (41%, 51%)b 8% (29/361) 93% (27/29) 92% (332/361) 42% (139/332) 62% (225/361) 26% (58/225)

Rezultatul tratamentului RVSa ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 (eRVR) RVS la pacienii cu eRVR Fr eRVR RVS la pacienii fr eRVR ARN-VHC nedetectabil la sfritul tratamentului Recdere

T12/PR: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau 48 de sptmni; Pbo/PR: placebo timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni a P < 0,0001; T12/PR comparat cu Pbo/PR48. Diferena n ceea ce privete ratele de RVS (interval de ncredere 95%) ntre grupurile T12/PR i Pbo/PR a fost de 33 (26, 39). b Interval de ncredere 95%

Ratele de RVS au fost mai mari (diferena absolut de cel puin 28%) pentru grupul T12/PR dect pentru grupul Pbo/PR48 n cadrul subgrupelor n funcie de sex, vrst, ras, etnie, indice de mas corporal, subtipul genotipului VHC, valorile iniile ale ARNVHC (< 800000, 800000 UI/ml) i gradul fibrozei hepatice. Tabelul 6 prezint ratele de RVS pentru subgrupele de pacieni. Tabelul 6: Ratele RVS pentru subgrupele de pacieni: Studiul 108 Subgrup T12/PR Brbai 78% (159166/214) Vrsta 45 pn la 65 ani 73% (157/214) Pacieni de culoare 62% (16/26) Hispanici i latini 77% (27/35) IMC 30 kg/m2 73% (56/77) Valori iniiale ARN-VHC 800000 UI/ml 77% (215/281) VHC genotip 1a 75% (162/217) VHC genotip 1b 84% (119/142) Fibroz hepatic la momentul iniial Absena fibrozei, fibroz minim sau 82% (237/290) fibroz portal Fibroz n punte 63% (33/52) Ciroz 71% (15/21)

Pbo/PR 46% (97/211) 39% (85/216) 29% (8/28) 39% (15/38) 44% (38/87) 39% (109/279) 43% (90/210) 51% (76/149) 49% (140/288) 35% (18/52) 38% (8/21)

T12/PR: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau 48 de sptmni; Pbo/PR: placebo timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni

Studiul 111 (ILLUMINATE) Studiul 111 a fost studiu de faz III, randomizat, deschis, care a inclus pacieni netratai anterior. Studiul a fost conceput pentru a compara ratele de RVS la pacieni cu ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 care au fost tratai cu INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 de sptmni (schema terapeutic T12/PR24) sau 48 de sptmni (schema terapeutic T12/PR48). Pacienii cu ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 au fost repartizai randomizat la sptmna 20 s li se administreze tratament cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 de sptmni sau 48 de sptmni. Obiectivul principal a fost evaluarea noninferioritii, utiliznd o marj statistic de -10,5% a schemei terapeutice de 24 de sptmni comparativ cu schema terapeutic cu durata de 48 de sptmni la pacienii cu ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12.

25

Cei 540 de pacieni inclui n studiu au avut o vrst median de 51 de ani (variind ntre:19 i 70 ani); 60% dintre pacieni au fost brbai; 32% au avut un indice de mas corporal 30 kg/m2; 14% au fost de culoare; 10% au fost hispanici sau latini; 82% au avut valori iniiale ale ARNVHC > 800000 UI/ml; 16% au avut fibroz n punte; 11% au avut ciroz hepatic; 72% au avut VHC genotip 1a i 27% au avut VHC genotip 1b. Un numr total de 352 (65%) pacieni au avut ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12. Tabelul 7 prezint ratele de rspuns. La pacienii care au avut ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12, nu au existat beneficii suplimentare pentru prelungirea tratamentului cu peginterferon alfa-2a i ribavirin la 48 de sptmni (diferena ntre ratele de RVS de 2%; interval de ncredere 95%: -4%, 8%). Tabelul 7: Rate de rspuns: Studiul 111 Pacienii cu ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 T12/PR24 T12/PR48 Rezultatul tratamentului N = 162 N = 160 92% (149/162) 90% (144/160) RVSa (87%, 96%)b (84%, 94%)b 98% (159/162) 93% (149/160) ARN-VHC nedetectabil la sfritul tratamentului 6% (10/159) 1% (2/149) Recdere

T12/PR Toi pacienii a N = 540 74% (398/540) (70%, 77%)b 79% (424/540) 4% (19/424)

T12/PR24: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 de sptmni; T12/PR48: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni; a Toi pacienii includ cei 322 pacieni cu ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 i ali 218 pacieni tratai n studiu (118 care nu au avut ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 i 100 pacieni care au ntrerupt studiul nainte de sptmna 20, cnd a avut loc repartizarea randomizat) b Interval de ncredere 95%

Ratele de RVS la pacienii de culoare au fost de 62% (45/73). Tabelul 8 prezint RVS n funcie de gradul fibrozei hepatice la iniierea tratamentului. Tabelul 8: Ratele de RVS n funcie de gradul fibrozei hepatice la iniierea tratamentului: Studiul 111 Pacienii cu ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 T12/PR Subgrup T12/PR24 T12/PR48 Toi pacieniia Absena fibrozei, fibroz minim 96% (119/124) 91% (115/127) 77% (302/391) sau fibroz portal Fibroz n punte 95% (19/20) 86% (18/21) 74% (65/88) Ciroz 61% (11/18) 92% (11/12) 51% (31/61)
T12/PR24: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 de sptmni; T12/PR48: INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni; a Toi pacienii includ cei 322 pacieni cu ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 i ali 218 pacieni tratai n studiu (118 care nu au avut ARN-VHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 i 100 pacieni care au ntrerupt studiul nainte de sptmna 20, cnd a avut loc repartizarea randomizaz)

Eficacitatea la pacienii aduli tratai anterior Studiul C216 (REALIZE) Studiul C216 a fost un studiu de faz III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a inclus pacieni care nu au obinut RVS cu un tratament anterior cu peginterferon alfa-2a i ribavirin sau peginterferon alfa-2b i ribavirin. Studiul a inclus pacieni cu recdere la tratamentul anterior (pacieni cu ARNVHC nedetectabil la sfritul tratamentului cu schema terapeutic pe baz de interferon pegilat, dar cu ARNVHC detectabil dup 24 de sptmni de urmrire a tratamentului) i care nu au rspuns la tratamentul anterior (pacieni care nu au avut valori nedetectabile de ARN-VHC n timpul sau la sfritul unui ciclu terapeutic anterior cu durata de cel puin 12 sptmni). Pacienii
26

care nu au rspuns la tratament au inclus 2 subgrupe: cu rspuns parial la tratamentul anterior (o reducere mai mare dect sau egal cu 2 log10 a ARNVHC la sptmna 12, dar care nu au atins valori nedetectabile ale ARNVHC la sfritul tratamentului cu peginterferon i ribavirin) i pacieni fr rspuns la tratamentul anterior (o reducere mai mic de 2 log10 a ARNVHC la sptmna 12 a tratamentului anterior cu peginterferon i ribavirin). Pacieni i au fost repartizai randomizat n raport de 2:2:1 n unul din cele trei grupe de tratament: iniiere simultan (T12/PR48): INCIVO din ziua 1 pn la sptmna 12; iniiere ntrziat (T12(DS)/PR48): INCIVO de la sptmna 5 pn la sptmna 16; Pbo/PR48: placebo pn la sptmna 16. Toate schemele terapeutice au avut o durat de 48 de sptmni de tratament cu peginterferon alfa-2a i ribavirin. Cei 662 de pacieni inclui n studiu au avut o vrst median de 51 de ani (variind ntre:21 i 70 ani); 70% dintre pacieni au fost brbai; 26% au avut un indice de mas corporal 30 kg/m2; 5% au fost de culoare; 11% au fost hispanici sau latini; 89% au avut valori iniiale ale ARN-VHC > 800000 UI/ml; 22% au avut fibroz n punte; 26% au avut ciroz hepatic; 54% au avut VHC genotip 1a i 46% au avut VHC genotip 1b. Ratele de RVS pentru grupul T12(DS)/PR au fost de 88% (124/141) pentru pacienii cu recdere la tratamentul anterior, 56% (27/48) pentru pacienii cu rspuns parial la tratamentul anterior i 33% (25/75) pentru pacienii fr rspuns la tratamentul anterior. Tabelul 9 prezint ratele de rspuns pentru braul cu iniierea simultan recomandat (T12/PR48) i braul Pbo/PR48. Tabelul 9: Rate de rspuns: Studiul C216 Rezultatul tratamentului RVS Pacieni cu recdere la tratamentul anteriora Pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior a Pacieni fr rspuns la tratamentul anterior a ARNVHC nedetectabil la sfritul tratamentului Pacieni cu recdere la tratamentul anterior Pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior Pacieni fr rspuns la tratamentul anterior Recdere Pacieni cu recdere la tratamentul anterior Pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior Pacieni fr rspuns la tratamentul anterior 3% (4/126) 17% (6/36) 21% (6/28) 63% (27/43) 0% (0/4) 50% (2/4) T12/PR48 % (n/N) 84% (122/145) (77%, 90%)b 61% (30/49) (46%, 75%)b 31% (22/72) (20%, 43%)b Pbo/PR48 % (n/N) 22% (15/68) (13%, 34%)b 15% (4/27) (4%, 34%)b 5% (2/37) (1%, 18%)b

87% (126/145) 73% (36/49) 39% (28/72)

63% (43/68) 15% (4/27) 11% (4/37)

T12/PR48: INCIVO timp de 12 sptmni urmat de placebo timp de 4 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni; Pbo/PR48: placebo timp de 16 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni a P < 0,001, T12/PR comparat cu Pbo/PR48. Diferena ntre ratele de RVS (interval de ncredere 95%) ntre grupurile T12/PR i Pbo/PR au fost de 63 (51, 74) pentru pacienii cu recdere la tratamentul anterior, 46 (27, 66) pentru pacienii cu rspuns parial la tratamentul anterior i de 26 (13, 39) pentru pacieni fr rspuns la tratamentul anterior. b Interval de ncredere 95%

27

Pentru toi pacienii inclui n studiu (pacieni cu recdere la tratmentul anterior, pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior i pacieni fr rspuns la tratamentul) ratele de RVS au fost mai mari pentru grupul T12/PR comparativ cu grupul Pbo/PR48 n cadrul subgrupelor n funcie de sex, vrst ras, etnie, indice de mas corporal, subtipul genotipului VHC, valorile iniiale ale ARNVHC i gradul fibrozei hepatice. Tabelul 10 prezint ratele de RVS n funcie de gradul fibrozei hepatice. Tabelul 10: Ratele de RVS n funcie de gradul fibrozei hepatice la iniierea tratamentului: Studiul C216 Gradul fibrozei hepatice T12/PR Pbo/PR48 Pacieni cu recdere la tratamentul anterior Absena fibrozei, fibroz minim sau fibroz portal Fibroz n punte Ciroz Pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior Absena fibrozei, fibroz minim sau fibroz portal Fibroz n punte Ciroz Pacieni fr rspuns la tratamentul anterior Absena fibrozei, fibroz minim sau fibroz portal Fibroz n punte Ciroz

84% (68/81) 86% (31/36) 82% (23/28)

32% (12/38) 13% (2/15) 7% (1/15)

79% (19/24) 71% (5/7) 33% (6/18)

18% (3/17) 0 (0/5) 20% (1/5)

31% (9/29) 47% (8/17) 19% (5/26)

6% (1/18) 0 (0/9) 10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO timp de 12 sptmni urmat de placebo 4 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni; Pbo/PR48: placebo timp de 16 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de sptmni

Tabelul 11 prezint ratele de RVS n funcie de rspunsul la sptmna 4 (reducerea ARN-VHC < 1 log10 sau 1 log10) pentru pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior i pacieni fr rspuns la tratamentul anterior n grupul T12(DS)/PR. Tabelul 11: Ratele de RVS n funcie de rspunsul la sptmna 4 (reducere < 1 log10 sau 1 log10) n grupul T12(DS)/PR48: Studiul C216 T12(DS)/PR % (n/N)a Rspunsul anterior la tratament reducere a ARN-VHC reducere a ARN-VHC < 1 log10 la sptmna 4 1 log10 la sptmna 4 56% (10/18) 63% (17/27) Pacieni cu rspuns parial la tratamentul anterior 15% (6/41) 54% (15/28) Pacieni fr rspuns la tratamentul anterior
a

include date referitoare numai la pacienii care au avut date despre ARN-VHC disponibile la sptmna 4

Studiul 106 i studiul 107 Studiul 106 a fost un studiu de faz II, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a inclus pacieni cu eec la tratamentul anterior cu peginterferon alfa-2a i ribavirin sau peginterferon alfa-2b i ribavirin. Printre pacienii cu recdere la tratamentul anterior din grupul de tratament T12/PR24 care au avut ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 de tratament, rata de RVS a fost de 89% (25/28) i rata de recdere a fost de 7%.

28

Studiul 107 a fost un studiu deschis, de extensie a studiului de faz II cu telaprevir pentru pacienii care au fost inclui n grupul de control (placebo, peginterferon alfa-2a, i ribavirin) i care nu au obinut RVS n studiul de faz II. Printre pacienii cu recidiv la tratamentul anterior din grupul de tratament T12/PR24 care au avut ARNVHC nedetectabil la sptmnile 4 i 12 de tratament, rata de RVS a fost de 100% (24/24). Utilizarea peginterferon alfa-2a sau 2b Dou tipuri de peginterferon alfa (2a i 2b) au fost evaluate ntr-un studiu de faz II, deschis, randomizat studiul C208, la pacieni netratai anterior. Tuturor pacienilor li s-a administrat INCIVO timp de 12 sptmni n asociere cu terapia standard cu peginterferon alfa/ribavirin. Pacienii au fost repartizai randomizat n unul din 4 grupe de tratament: INCIVO 750 mg la interval de 8 ore n asociere cu peginterferon alfa-2a 180 g/sptmn i ribavirin 1000 sau 1200 mg/zi INCIVO 750 mg la interval de 8 ore n asociere cu peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg i sptmn i ribavirin 800 sau 1200 mg/zi INCIVO 1125 mg la interval de 12 ore n asociere cu peginterferon alfa-2a 180 g/sptmn i ribavirin 1000 sau 1200 mg/zi INCIVO 1125 mg la interval de 12 ore n asociere cu peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg i sptmn i ribavirin 800 sau 1200 mg/zi Peginterferon alfa-2a/peginterferon alfa-2b i ribavirina au fost utilizate n conformitate cu Rezumatul caracteristilor produsului corespunztor. La sptmna 12, administrarea INCIVO a luat sfrit i pacienii au continuat doar terapia standard. 73,8% (59/80) dintre pacienii din grupul combinat peginterferon alfa-2a au ndeplinit criteriile (ARN-VHC nedetectabil de la sptmna 4 pn la sptmna 20) pentru durata redus de tratament de 24 de sptmni cu peginterferon/ribavirin fa de 61,7% (50/81) dintre pacienii din grupul combinat peginterferon alfa-2b. Tabelul 12: Ratele de rspuns coroborate: Studiul C208 T12P (2a) R48 Rezutatele tratamentului N = 80 (%)n/N a 83,8 (67/80) RVS 5 (4/80) Creterea viremiei 8,1 (6/74b) Recdere

T12P (2b) R48 N = 81 (%)n/N 81,5 (66/81) 12,3 (10/81) 4,2 (3/71b)

T12/P(2a) R48: INCIVO pentru 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin pentru 24 sau 48 sptmni T12/P(2b) R48: INCIVO pentru 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2b i ribavirin pentru 24 sau 48 sptmni a Intervalul de ncredere 95% pentru diferen a fost (-10,8; 12,1) b Numitorul a fost numrul de pacieni cu nivel al ARN-VCH nedetectabil la sfritul tratamentului

Date privind eficacitatea pe termen lung Studiul 112 (EXTEND) Un studiu de urmrire cu durata de 3 ani la pacieni care au obinut RVS cu un regim terapeutic pe baz de INCIVO a artat c > 99% (122/123) dintre pacieni i-au meninut statusul de RVS de-a lungul ntregii perioade disponibile de urmrire (durata median de urmrire de 22 luni). Studii clinice care evalueaz intervalul QT n dou studii dublu-orb, randomizate, controlate activ i placebo, efectuate pentru a evalua efectul asupra intervalul QT, monoterapia cu telaprevir n doz de 750 mg la interval de 8 ore nu a fost asociat cu efecte clinic relevante asupra intervalului QTcF. n unul dintre aceste studii, o doz de telaprevir de 1875 mg administrat la interval de 8 ore a fost evaluat i valoarea medie a creterii maxime ajustat la placebo a intervalului QTcF a fost de 8,0 msec (I 90%: 5,1-10,9). Concentraiile plasmatice de telaprevir administrat n doz de 1875 mg la interval de 8 ore folosit n acest studiu au fost comparabile cu cele observate n studii la pacienii infectai cu VHC la care s-a administrat telaprevir n doz de 750 mg la interval de 8 ore n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin. Copii i adolesceni
29

Nu s-au efectuat studii clinice la pacieni copii i adolesceni. Agenia European a Medicamentului a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu INCIVO la una sau mai multe subgrupe de copii i adolesceni n hepatita cronic cu virus C. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Proprietile farmacocinetice ale telaprevir au fost evaluate la voluntari aduli sntoi i la subieci cu infecie cronic cu VHC. Telaprevir se administreaz pe cale oral, cu alimente, sub form de comprimate de 375 mg, n doz de 750 mg la interval de 8 ore, timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Expunerea la telaprevir este mai mare n timpul administrrii concomitente de peginterferon alfa i ribavirin dect n urma administrrii de telaprevir n monoterapie. Expunerea la telaprevir este comparabil n timpul administrrii concomitente fie cu peginterferon alfa-2a i ribavirin, fie cu peginterferon alfa-2b i ribavirin. Absorbie Telaprevir este biodisponibil dup administrare oral, cel mai probabil fiind absorbit la nivelul intestinului subire, fr dovezi de absorbie n colon. Concentraiile plasmatice maxime dup administrarea unei doze unice de telaprevir sunt, n general, atinse dup 4-5 ore. Studiile in vitro efectuate cu celule umane Caco-2 au indicat faptul c telaprevir este un substrat al glicoproteinei P (gp-P). Expunerea la telaprevir a crescut cu 20% atunci cnd a fost administrat dup o mas cu coninut caloric ridicat, bogat n lipide (56 g lipide, 928 kcal), comparativ cu administrarea dup o mas cu coninut caloric normal (21 g lipide, 533 kcal). Comparativ cu administrarea dup o mas cu coninut caloric normal, expunerea (ASC) a sczut cu 73% atunci cnd telaprevir a fost administrat n condiii de repaus alimentar, cu 26% dup o mas cu coninut caloric sczut bogat n proteine (9 g lipide, 260 kcal), i cu 39% dup o mas cu coninut caloric sczut srac n lipide (3,6 g lipide, 249 kcal). Prin urmare, telaprevir trebuie administrat mpreun cu alimente. Distribuie Telaprevir se leag n proporie de aproximativ 59%-76% de proteinele plasmatice. Telaprevir se leag n principal de alfa-1 glicoproteina acid i albumin. Dup administrarea oral, volumul caracteristic aparent de distribuie (Vd) a fost estimat la 252 l, cu o variabilitate interindividual de 72,2%. Metabolizare Telaprevir este metabolizat n proporie mare la nivel hepatic, implicnd procese de hidroliz, oxidare i reducere. Mai muli metabolii au fost detectai n materiile fecale, plasm i urin. Dup administrri repetate pe cale oral, principalii metabolii ai telaprevir au fost R-diastereomerul telaprevirului (de 30 ori mai puin activ), acidul pirazinoic i un metabolit care a suferit un proces de reducere la nivelul legturii ketoamidic a telaprevir (inactiv). Studiile in vitro care au utilizat izoenzime ale citocromului uman P450 (CYP) recombinant au indicat faptul c CYP3A4 a fost principala izoenzim CYP responsabil pentru metabolizarea telaprevir mediat de CYP. Alte enzime pot fi implicate n metabolizare. Studiile care au utilizat superzomi umani recombinani CYP au artat faptul c telaprevir este un inhibitor al CYP3A4, i s-a observat n microzomii hepatici umani o inhibare dependent de timp i concentraie a CYP3A4 de ctre telaprevir. Nu s-a observat in vitro inhibarea relevant de ctre telaprevir a izoenzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP2D6. Pe baza rezultatelor studiilor clinice de interaciune medicamentoas, nu poate fi exclus inducia activitii enzimelor implicate n metabolizare. Nu se
30

cunoate dac telaprevir este substrat, inductor sau inhibitor al proteinelor transportoare, altele dect gp-P. Eliminare Dup administrarea unei doze orale unice de 750 mg de telaprevir marcat cu 14C la subieci sntoi, 90% din radioactivitatea total a fost recuperat n materiile fecale, urin i aerul expirat n decurs de 96 ore de la administrare. Cantitatea median recuperat din doza radioactiv administrat a fost de aproximativ 82% n materiile fecale, 9% n aerul expirat i 1% n urin. Contribuia telaprevir nemodificat marcat cu 14C i a VRT-127394 n ceea ce privete radioactivitatea total recuperat n materiile fecale a fost de 31,8% i, respectiv 18,7%. Dup administrare oral, clearance-ul aparent total (Cl/F) a fost estimat la 32,4 l/or, cu o variabilitate interindividual de 27,2%. Timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare dup administrarea unei doze orale unice de 750 mg telaprevir variaz, de regul, ntre 4,04,7 ore. La starea de echilibru, timpul efectiv de njumtire plasmatic este de aproximativ 9-11 ore. Linearitate / non-linearitate Expunerea (ASC) la telaprevir a crescut uor mai mult dect proporional cu doza dup administrarea mpreun cu alimente a unei doze unice de 375 pn la 1875 mg, posibil din cauza saturrii cilor metabolice sau transportorilor de eflux. n cadrul unui studiu cu doze multiple, creterea dozei de la 750 mg la interval de 8 ore la 1875 mg la interval de 8 ore a determinat o cretere a expunerii la telaprevir mai mic dect o cretere proporional (adic de aproximativ 40%). Grupe speciale de pacieni Copii i adolesceni Nu sunt disponibile n prezent date privind copiii i adolescenii. Insuficien renal Parametrii farmacocinetici ai telaprevir au fost evaluai dup administrarea unei doze unice de 750 mg la subieci cu fr infecie cu VHC avnd insuficien renal sever (ClCr < 30 ml/min). Valorile medii ale Cmax i ASC pentru telaprevir au fost cu 10% i, respectiv 21% mai mari comparativ cu subiecii sntoi (vezi pct. 4.2). Insuficien hepatic Telaprevir este metabolizat n principal la nivel hepatic. Expunerea la telaprevir la starea de echilibru a fost cu 15% mai mic la subiecii cu insuficien hepatic uoar (clasa A conform clasificrii Child-Pugh, scor 5-6), comparativ cu subiecii sntoi. Expunerea la telaprevir la starea de echilibru a fost cu 46% mai mic la subiecii cu insuficien hepatic moderat (clasa B conform clasificrii Child-Pugh, scor 79), comparativ cu subiecii sntoi. Nu se cunoate efectul asupra concentraiilor de telaprevir liber (vezi pct. 4.2 i 4.4). Sexul Efectul sexului subiecilor asupra farmacocineticii telaprevir a fost evaluat folosind datele de farmacocinetic populaional provenind din studiile de faz II i III efectuate cu INCIVO. Nu s-a identificat niciun efect relevant n funcie de sex. Ras Analiza farmacocineticii populaionale privind administrarea INCIVO la subiecii infectai cu VHC a indicat faptul expunerea la telaprevir a fost similar la pacienii de culoare/afro-americani i caucazieni. Vrstnici Exist date farmacologice limitate privind utilizarea INCIVO la pacienii cu infecie cu VHC cu vrsta 65 de ani i nu sunt disponibile date la subiecii cu vrsta 70 de ani.
31

5.3

Date preclinice de siguran

Toxicologie i/sau farmacologie la animale La obolani i cini, telaprevir a fost asociat cu o reducere reversibil a parametrilor eritrocitari nsoit de un rspuns regenerativ. Att la obolani ct i la cini s-au observat creteri ale concentraiilor AST/ALT n majoritatea studiilor, iar creterea concentraiilor ALT la obolani nu a revenit la valori normale dup recuperare. Constatrile histopatologice la nivel hepatic au fost similare att n studiile la obolan ct i la cine, i nu toate au disprut complet dup recuperare. La obolani (dar nu i la cini), telaprevir a provocat modificri testiculare degenerative, care au fost reversibile i nu au afectat fertilitatea. n general, comparativ cu valorile observate la om, concentraiile au fost mai mici n studiile de farmcologie i toxicologie la animale. Carcinogenitate i mutagenitate Nu s-au efectuat studii cu telaprevir privind evaluarea potenialul carcinogen. Nici telaprevir i nici metabolitul su principal nu au provocat leziuni ale ADN n condiiile testrii n cadrul bateriei standard de teste de mutagenitate, n prezena i n absena activrii metabolice. Afectarea fertilitii Telaprevir nu a avut niciun efect asupra fertilitii sau fecunditii la obolani. Dezvoltarea embriofetal Telaprevir traverseaz uor placenta att la obolan ct i la oarece determinnd un raport expunere fetal/expunere matern de 1950%. Telaprevir nu a demonstrat potenial teratogen la obolan sau oarece. ntr-un studiu privind fertilitatea i dezvoltarea embrionar timpurie la obolani s-a observat o cretere a produilor de concepie neviabili. Administrarea la animale nu a avut ca rezultat limitarea expunerii comparativ cu expunerea la om. Eliminarea n lapte n cazul administrrii la obolani care alpteaz, concentraiile de telaprevir i ale metabolitul su principal au fost mai mari n lapte comparativ cu cele observate n plasm. Puii de obolan expui la telaprevir in utero au avut o greutate normal la natere. Cu toate acestea, atunci cnd au fost hrnii cu lapte provenind de la femele la care s-a administrat telaprevir, creterea n greutate a puilor de obolan a fost mai mic dect n mod normal (probabil din cauza aversiunii fa de gust). Dup nrcare, creterea n greutate a puilor de obolan a revenit la normal.

6. 6.1

PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Nucleu Acetat succinat de hipromeloz Hidrogen fosfat de calciu (anhidru) Celuloz microcristalin Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Croscarmeloz sodic Stearil fumarat de sodiu Film Alcool polivinilic Macrogol Talc Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172)
32

6.2

Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 2 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra n flaconul original. A se pstra flaconul nchis etan pentru a fi protejat de umiditate. Nu ndeprtai desicantul. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din polietilen de nalt densitate (PED) coninnd 42 de comprimate filmate i prevzut cu sistem de nchidere securizat pentru copii din polipropilen (PP) i sigiliu cu linie de inducie. Este adugat i un desicant. Fiecare cutie conine 4 flacoane (n total 168 de comprimate). Flacoanele nu se distribuie separat. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.

7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/X/XX/XXX/XXX

9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

33

ANEXA II A. B. C. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA ALTE CONDIII I CERINE ALE DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

34

A.

FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen-Cilag S.p.A. Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina, Italia

B.

CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA

Medicamentul cu eliberare pe baz de prescripie medical restrictiv (vezi Anexa 1: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

C.

ALTE CONDIII I CERINE ALE DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Sistemul de farmacovigilen DAPP trebuie s asigure c sistemul de farmacovigilen prezentat n Modulul 1.8.1. al cererii de autorizare de punere pe pia este implementat i funcional nainte de i n timpul prezenei medicamentului pia. Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajeaz s efectueze studiile i activitile de farmacovigilen suplimentare detaliate n Planul de farmacovigilen, conform celor stabilite n Planul de management al riscului prezentat n Modulul 1.8.2. al Autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. Conform recomandrilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul Raport periodic actualizat referitor la siguran (RPAS). n plus, o versiune actualizat a PMR trebuie depus cnd se primesc informaii noi care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minimum a riscului n decurs de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului) la cererea Ageniei Europene a Medicamentului. Condiii sau restricii cu privire la sigurana i eficacitatea utilizrii medicamentului Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s agreeze mpreun cu autoritatea naional competent forma i coninutul pachetului educaional destinat profesionitilor din domeniul sntii nainte de lansarea n Statul Membru. Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s se asigure c toi medicii care se anticipeaz c vor prescrie sau utiliza INCIVO vor avea la dispoziie pachetul educaional destinat profesionitilor din domeniul sntii, care conine urmtoarele: Rezumatul caracteristicilor produsului Prospectul cu informaii pentru pacient Prospectul medicului Prospectul medicului trebuie s conin urmtoarele elemente cheie:

35

Date de siguran referitoare la erupiile cutanate tranzitorii i reaciile adverse cutanate severe observate n fazele II i III Incidena erupiilor cutanate tranzitorii i reaciilor cutanate severe Clasificarea i abordarea terapeutic a erupiilor cutanate tranzitorii i reaciilor cutanate severe, n special n ceea ce privete criteriile pentru continuarea sau ntreruperea tratamentului cu telaprevir sau a altor medicamente asociate Imagini ale erupiilor cutanate tranzitorii, n conformitate cu gradele diferite de evoluie

36

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

37

A. ETICHETAREA

38

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

INCIVO 375 mg comprimate filmate telaprevir

2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conine telaprevir 375 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Conine sodiu. Vezi prospectul pentru informaii suplimentare.

4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

168 comprimate filmate (4 flacoane a cte 42 comprimate). Flacoanele nu se distribuie individual.

5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare. Administrare oral Comprimatele se nghit ntregi.

6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n flaconul original. Pstrai flaconul nchis etan pentru a fi protejat de umiditate.
39

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/X/XX/XXX/XXX

13. Serie

SERIA DE FABRICAIE

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

incivo 375 mg

40

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

INCIVO 375 mg comprimate filmate telaprevir

2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conine telaprevir 375 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Conine sodiu.

4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

42 comprimate filmate

5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare. Administrare oral Comprimatele se nghit ntregi.

6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

Nu ndeprtai desicantul.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n flaconul original. Pstrai flaconul nchis etan pentru a fi protejat de umiditate.

41

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/X/XX/XXX/XXX

13. Serie

SERIA DE FABRICAIE

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

42

B. PROSPECTUL

43

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR INCIVO 375 mg comprimate filmate telaprevir Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: 1. Ce este INCIVO i pentru ce se utilizeaz 2. nainte s luai INCIVO 3. Cum s luai INCIVO 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz INCIVO 6. Informaii suplimentare

1.

CE ESTE INCIVO I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

INCIVO acioneaz mpotriva virusul care provoac hepatita C i este utilizat pentru tratamentul infeciei cronice cu virusul hepatitei C la pacienii aduli (cu vrsta cuprins ntre 18 i 65 ani), n asociere cu peginterferon alfa si ribavirin. INCIVO conine o substan numit telaprevir i aparine unui grup de medicamente numite inhibitori ai proteazei NS3-4A. Inhibitorul proteazei NS3-4A reduce cantitatea de virus hepatitic C din corpul dumneavoastr. INCIVO nu trebuie administrat singur ci trebuie luat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin pentru a fi sigur c tratamentul i face efectul. INCIVO poate fi administrat pacienilor cu infecie cronic determinat de virusul hepatitei C care nu au fost niciodat tratai anterior sau pacienilor cu infecie cronic determinat de virusul hepatitei C crora li s-a administrat anterior o schem terapeutic pe baz de interferon.

2.

NAINTE S LUAI INCIVO

Nu luai INCIVO: dac suntei alergic (hipersensibil) la telaprevir sau la oricare dintre celelalte componente ale INCIVO. Celelalte componente sunt enumerate la punctul 6. Citii prospectele pentru peginterferon alfa i ribavirin pentru lista contraindicaiilor acestora (de exemplu precauii pentru brbai i femei referitoare la sarcin), avnd n vedere faptul c INCIVO trebuie utilizat n asociere cu peginterferon alfa si ribavirin. Adresai-v medicului dumneavoastr dac nu suntei sigur n legtur cu oricare dintre contraindicaiile menionate n prospecte. Nu utilizai INCIVO n asociere cu oricare dintre urmtoarele medicamente deoarece acestea pot crete riscul de reacii adverse severe i/sau pot afecta modul n care acioneaz INCIVO sau cellalt medicament: Medicament (denumirea substanei active) alfuzosin Indicaia medicamentului pentru tratamentul simptomelor prostatei mrite (antagoniti ai receptorilor alfa-1 adrenergici )

44

amiodaron, bepridil, chinidin, alte antiaritmice din clasele I sau II astemizol, terfenadin rifampicin dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin cisaprid

suntoare (Hypericum perforatum) atorvastatin, lovastatin, simvastatin pimozid sildenafil, tadalafil

midazolam (administrat pe cale oral), triazolam (administrat pe cale oral) carbamazepin, fenobarbital, fenitoin

pentru tratamentul anumitor tulburri ale inimii, precum ritmul neregulat de btaie a inimii (antiaritmice) pentru tratamentul simptomelor alergiei (antihistaminice) pentru tratamentul unor infecii precum tuberculoza (antimicobacteriene) pentru tratamentul migrenelor i al durerilor de cap (derivai de ergot) pentru tratamentul unor afeciuni ale stomacului (medicamente care regleaz micrile gastrointestinale) produs pe baz de plante utilizat pentru a ameliora senzaia de team fr motiv pentru a reduce concentraiile de colesterol din snge (inhibitori ai HMG CoA reductazei) pentru tratamentul afeciunilor psihice (neuroleptice) Sildenafilul sau tadalafilul nu trebuie utilizate pentru tratamentul unei afeciuni a inimii i plmnilor denumit hipertensiune arterial pulmonar. Exist alte ntrebuinri pentru sildenafil i tadalafil. V rugm s citii punctul Avei grij deosebit. v ajut s dormii i/sau reduc starea de team fr motiv (sedative/hipnotice) pentru tratamentul crizelor de epilepsie (anticonvulsivante)

Dac luai oricare dintre cele de mai sus, adresai-v medicului dumneavoatr pentru a v schimba tratamentul cu un alt medicament. Avei grij deosebit cnd utilizai INCIVO INCIVO trebuie administrat n asociere cu peginterferon alfa si ribavirina. Prin urmare, este foarte important s citii prospectele care sunt furnizate mpreun cu aceste medicamente. Dac avei orice ntrebri cu privire la medicamentele dumneavoastr, v rugm s v adresai medicului dumneavoastr sau farmacistului. Asigurai-v c verificai urmtoarele aspecte i spunei medicului care v trateaz pentru infecia cu virusul hepatitei C (VHC) dac oricare dintre urmtoarele sunt valabile n cazul dumneavoastr. Erupie pe piele Pacienii care iau INCIVO pot dezvolta o erupie pe piele. Erupia poate fi nsoit de mncrimi. De regul, erupiile trectoare pe piele sunt uoare sau moderate, dar este posibil ca erupia s fie sau s devin sever. Trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr dac v apare o erupie trectoare pe piele sau dac avei o erupie care se agraveaz. Nu trebuie s reluai tratamentul cu INCIVO dac medicul dumneavoastr v-a ntrerupt tratamentul. Trebuie s citii cu atenie informaiile referitoare la erupiile trectoare pe piele de la punctul 4 Reacii adverse posibile". Anemia (scderea numrului globulelor roii din sngele dumneavoastr) Spunei medicului dumneavoastr dac prezentai oboseal, slbiciune, scurtarea respiraiei, stare de confuzie, i/sau senzaie de ritm cardiac galopant. Acestea pot fi simptome ale anemiei.

45

Afeciuni ale inimii Spunei medicului dumneavoastr dac avei insuficien cardiac, bti neregulate ale inimii, ritm lent de btaie a inimii, o tulburare detectabil pe traseul ECG numit "sindrom QT prelungit", sau un istoric familial de boal de inim numit "sindrom QT congenital". Este posibil ca medicul dumneavoastr s solicite controale suplimentare pe durata tratamentului cu INCIVO. Afeciuni ale ficatului Spunei medicului dumneavoastr dac ai avut alte probleme cu ficatul precum insuficien hepatic. Semnele ar putea include nglbenirea pielii sau a albului ochilor (icter), umflarea abdomenului (ascit) sau picioarelor din cauza acumulrii de lichide, i sngerri cauzate de venele umflate (varice) de la nivelul esofagului (tubul care face legtura ntre gur i stomac). Medicul dumneavoatr poate evalua ct de sever este boala dumneavoatr de ficat nainte de a decide dac putei lua INCIVO. Infecii Spunei medicului dumneavoastr dac avei o infecie cu HIV sau infecie cu virusul hepatitic B pentru ca medicul dumneavoastr s stabileasc dac INCIVO este potrivit pentru dumneavoastr. Transplant de organe Spunei medicului dumneavoastr dac ai efectuat sau urmeaz s efectuai un transplant de ficat sau de alte organe, deoarece INCIVO ar putea s nu fie recomandat pentru dumneavoastr n aceast situaie.

Analize de snge Medicul dumneavoastr v va efectua teste de snge nainte de nceperea tratamentului i n mod regulat pe durata tratamentului: pentru a vedea cantitatea de virus prezent n sngele dumneavoastr i pentru a stabili dac avei tipul de virus (genotipul 1) care poate fi tratat cu INCIVO. Pe baza rezultatelor acestor analize se pot lua decizii n legtut cu tratamentul dumneavoastr. Medicul dumneavoastr va supraveghea rspunsul dumneavoastr timpuriu la tratament i cantitatea de virus din snge. n cazul n care tratament nu d rezultate, medicul dumneavoastr v poate opri tratamentul. Dac medicul v ntrerupe tratamentul cu INCIVO, nu trebuie s-l reluai. pentru a verifica dac avei anemie (scdere a numrului de globule roii din snge) pentru a verifica modificri ale unor valori ale celulelor din snge sau legate de biochimia sngelui. Acestea se pot observa n rezultatele analizelor de snge. Medicul dumneavoastr v va explica aceste aspecte. Exemple sunt: numrul celulelor din snge, valori legate de tiroid (gland situat la nivelul gtului care controleaz metabolismul), analize ale funciei ficatului i rinichilor. INCIVO nu este recomandat pentru utilizare la copii sau adolesceni, deoarece nu a fost suficient studiat la pacieni cu vrsta sub 18 ani INCIVO a fost utilizat numai la un numr limitat de pacieni cu vrsta de 65 ani sau peste. Dac aparinei acestei grupe de vrst, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr despre utilizarea INCIVO. Utilizarea INCIVO mpreun cu alimeente i buturi INCIVO trebuie ntotdeauna administrat mpreun cu alimente i lichide. Alimentele sunt importante pentru atingerea nivelului adecvat de medicament din corpul dumneavoastr. Utilizarea altor medicamente INCIVO poate afecta alte medicamente sau alte medicamente pot afecta INCIVO. V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical.
46

Spunei medicului dumneavoastr dac luai oricare dintre urmtoarele medicamente: Medicamentul (denumirea substanei active) flecainid, propafenon Indicaia medicamentului pentru tratamentul anumitor tulburri ale inimii, precum ritm neregulat de btaie a inimii (antiaritmice) pentru tratamentul anumitor tulburri ale inimii, precum ritm anormal de btaie a inimii (antiaritmice) pentru tratamentul infeciilor determinate de bacterii (antibacteriene) pentru prevenirea formrii cheagurilor de snge (anticoagulante) pentru tratamentul tulburrilor de dispoziie (antidepresive) pentru tratamentul vrsturilor i al strii de grea (antiemetice) pentru tratamentul infeciilor fungice (antifungice) pentru a tratamentul artritei inflamatorii (medicamente utilizate n tratamentul gutei) pentru tratamentul anumitor infecii (antimicobacteriene) v ajut s dormii i/sau reduc senzaia de team fr motiv (benzodiazepine) v ajut s dormii i/sau reduc senzaia de team fr motiv (sedative non-benzodiazepinice) pentru scderea tensiunii arteriale (blocante ale canalelor de calciu) pentru tratamentul astmului bronic sau pentru tratamentul afeciunilor inflamatorii i autoimune (corticosteroizi) pentru tratamentul unei afeciuni a inimii i plmnilor denumit hipertensiune arterial pulmonar (antagoniti ai receptorului endotelinei) pentru tratamentul infeciilor cu HIV (inhibitori ai proteazei HIV) pentru tratamentul infeciilor cu HIV (inhibitori ai reverstranscriptazei) contraceptive hormonale terapie de substituie hormonal pentru inhibarea sistemului imunitar (imunosupresoare), medicamente utilizate n unele afeciuni reumatismale sau pentru a evita respingerea organului transplantat pentru ameliorarea respiraiei n caz de astm bronic (beta agoniti administrai pe cale inhalatorie) pentru tratamentul dependenei de opioide (narcotice)

digoxin, lidocain administrat intravenos

claritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin warfarin, dabigatran escitalopram, trazodon domperidon itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol colchicin rifabutin alprazolam, midazolam injectabil zolpidem

amlodipin, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil budesonid, fluticazon administrat pe cale inhalatorie/nazal, dexametazon dac este administrat oral sau injectabil bosentan

atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir abacavir, efavirenz, fumarat de tenofovir disoproxil, zidovudin toate tipurile de contraceptive hormonale (pilula) medicamente pe baz de estrogeni ciclosporin, sirolimus, tacrolimus

salmeterol

metadon

47

sildenafil, tadalafil, vardenafil

pentru tratamentul disfunciei erectile sau pentru tratamentul unei afeciuni a inimii i plmnilor denumit hipertensiune arterial pulmonar (inhibitori ai PDE-5)

Sarcina i alptarea Dac suntei gravid, nu trebuie s luai INCIVO. INCIVO trebuie utilizat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Ribavirina poate afecta copilul nenscut. Prin urmare, este absolut esenial s luai toate msurile de precauie pentru a nu rmne gravid n timpul tratamentului cu acest medicament. Dac dumneavoastr rmnei gravid sau dac partenera dumneavoastr de sex feminin rmne gravid n timpul tratamentului cu INCIVO sau n lunile urmtoare, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi punctul Msuri de precauie referitoare la sarcin, pentru brbai i femei de mai jos). Dac alptai, trebuie s oprii alptarea nainte de a ncepe s luai INCIVO. Nu se cunoate dac telaprevir, substana activ din INCIVO se elimin n laptele matern. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice medicament. Msuri de precauie referitoare la sarcin, pentru brbai i femei Deoarece INCIVO trebuie utilizat n asociere cu ribavirin, iar ribavirina poate fi foarte duntoare pentru copilul nenscut, att pacientele de sex feminin ct i pacienii de sex masculin trebuie s ia msuri de precauie speciale pentru a preveni apariia unei sarcini. Orice metod contraceptiv poate eua, i, prin urmare, dumneavoastr i partenerul/partenera dumneavoastr trebuie s utilizai cel puin dou metode de contracepie eficiente n timpul tratamentului cu INCIVO i ulterior. Dup terminarea tratamentului cu INCIVO v rugm s citii prospectul pentru ribavirin referitoare la cerinele de continuare a contracepiei. Pacientele de sex feminin aflate la vrsta fertil i partenerii acestora de sex masculin Un contraceptiv hormonal ("pilula") poate s nu fie eficient n timpul tratamentului cu INCIVO. Prin urmare, dumneavoastr i partenerul/partenera dumneavoastr trebuie s folosii dou alte metode contraceptive pe durata tratamentului cu INCIVO i timp de 2 luni dup oprirea tratamentului cu acest medicament. Pentru informaii suplimentare, trebuie s citii prospectul pentru peginterferon alfa i ribavirin. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Unii pacieni pot prezenta lein sau tulburri de vedere n timpul tratamentului cu INCIVO. Nu conducei vehicule sau nu folosii utilaje dac avei senzaie de lein sau tulburri de vedere n timp ce luai INCIVO. A se vedea i prospectele pentru peginterferon alfa i ribavirin. Informaii importante privind unele componente ale INCIVO Acest medicament contine sodiu 2,3 mg per comprimat, iar acest lucru trebuie avut n vedere la pacienii care urmeaz o diet cu restricie de sodiu. Spunei medicului dumneavoastr dac trebuie s v controlai aportul de sare i dac trebuie s urmai o diet cu aport redus de sodiu.

3.

CUM S LUAI INCIVO

Luai ntotdeauna INCIVO exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.
48

Instruciuni pentru utilizarea corect Doza uzual este de 2 comprimate de INCIVO o dat la 8 ore, mpreun cu alimente. Doza total este de 6 comprimate pe zi. Trebuie s luai ntotdeauna INCIVO mpreun cu alimente deoarece acest lucru este important pentru a obine concentraiile corecte de medicament n corpul dumneavoastr. Nu trebuie s reducei doza de INCIVO. nghiii comprimatele ntregi. Nu mestecai, spargei sau dizolvai comprimatele nainte de a le nghii. Spunei medicului dumneavoastr dac avei probleme la nghiirea comprimatelor ntregi. Deoarece tratamentul cu INCIVO trebuie utilizat ntotdeauna mpreun cu peginterferon alfa i ribavirin, v rugm s citii i prospectele i instruciunile referitoare la doze ale acestor medicamente. Dac avei nevoie de ajutor, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Luai INCIVO mpreun cu peginterferon alfa i ribavirin timp de 12 sptmni. Durata total a tratamentului cu peginterferon alfa i ribavirin variaz ntre 24 i 48 de sptmni, n funcie rspunsul la tratament i dac ai mai fost tratat nainte. Medicul dumneavoastr va msura cantitatea de virus din sngele dumneavoastr la sptmnile 4 i 12 de tratament pentru a stabili durata tratamentului. V rugm s discutai cu medicul dumneavoastr i s respectai durata recomandat a tratamentului. Dac medicul dumneavoastr v oprete tratamentul cu INCIVO din cauza reaciilor adverse sau din cauz c tratamentul nu d rezultate, nu trebuie s rencepei tratamentul cu INCIVO. ndeprtarea capacului securizat pentru copii Flaconul din plastic este prevzut cu un capac securizat pentru copii i trebuie deschis dup cum urmeaz: mpingei capacul din plastic cu filet rotindu-l n acelai timp n sensul invers acelor de ceasornic ndeprtai capacul deurubat. Dac luai mai mult INCIVO dect trebuie Adresai-v imediat medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri. n caz de supradozaj putei prezenta grea, durere de cap, diaree, scderea poftei de mncare, senzaie de gust anormal i vrsturi. Dac uitai s luai INCIVO Dac ai constatat c ai uitat o doz n decurs de 4 ore de la momentul cnd trebuia s luai doza, trebuie s luai dou comprimate imediat. Luai ntotdeauna comprimatele mpreun cu alimente. Dac ai constatat c ai uitat o doz dup 4 ore de la momentul cd trebuia s luai doza, atunci srii peste doza uitat i luai dozele urmtoare ca de obicei. Nu luai o doz dubl pentru a compensa o doz uitat. Dac ncetai s luai INCIVO Cu excepia cazului n care medicul dumneavoastr v spune s ntrerupei tratamentul, continuai s luai INCIVO pentru a v asigura c medicamentul acioneaz n continuare mpotriva virusului. Tratamentul cu INCIVO nu trebuie reluat dac a fost ntrerupt de ctre medicul dumneavoastr. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.

4.

REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, INCIVO poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
49

Erupii trectoare pe piele La pacienii care utilizeaz frecvent INCIVO poate s apar o erupie pe piele. De regul, erupia trectoare pe piele este uoar sau moderat, dar erupia poate fi sau poate deveni sever. Rareori, pacienii pot avea i alte simptome asociate erupiei, care pot fi un semn de reacie sever la nivelul pielii. Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac v apare o erupie trectoare pe piele. De asemenea, adresai-v imediat medicului dumneavoastr: dac erupia se agraveaz, SAU dac apar i alte simptome asociate erupiei trectoare pe piele, precum: febr oboseal umflarea feei umflarea ganglionilor limfatici, SAU dac avei o erupie pe piele extins pe o suprafa mare, nsoit de descuamarea pielii, care poate fi nsoit de febr, simptome asemntoare gripei, veziculele dureroase pe piele, i vezicule la nivelul gurii, ochilor i/sau organelor genitale. Medicul dumneavoastr va verifica erupia pentru a stabili cum s o trateze. Este posibil ca medicul dumneavoastr s v opreasc tratamentul. Nu trebuie s rencepei tratamentul cu INCIVO dac medicul dumneavoastr v-a ntrerupt tratamentul. De asemenea, adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac prezentai oricare dintre urmtoarele simptome: oboseal, slbiciune, scurtarea respiraiei, stare de confuzie, i/sau senzaie de ritm cardiac galopant. Acestea pot fi simptome de anemie (scderea numrului de globule roii din snge) lein inflamaie dureroas la nivelul articulaiilor, cel mai frecvent la nivelul piciorului (gut) tulburri de vedere sngerare la nivelul orificiului anal umflarea feei Frecvena reaciilor adverse asociate cu INCIVO este prezentat mai jos. Reacii adverse foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 din 10 persoane): numr redus de globule roii din snge (anemie); grea, diaree, vrsturi; inflamaia venelor de la nivelul rectului sau orificiului anal (hemoroizi), durere la nivelul orificiului anal sau rectului; erupii trectoare pe piele i mncrimi ale pielii Reacii adverse frecvente (afecteaz mai puin de 1 din 10 persoane): infecii fungice la nivelul cavitii bucale; numr redus de trombocite n snge, scdere a numrului de limfocite (un tip de globule albe din snge), scdere a activitii glandei tiroide, cretere a concentraiei de acid uric n snge, scdere a concentraiei de potasiu din snge, cretere a concentraiei de bilirubin din snge; modificri ale gustului; lein; mncrimi n jurul sau n zona orificiului anal sau rectului, sngerare n jurul sau n zona orificiului anal sau rectului, o fisur mic a pielii de la nivelul orificiului anal care poate provoca durere i/sau sngerare n timpul defecaiei; piele roie, crpat, uscat, descuamat (eczem), erupie trectoare pe piele nsoit de roea, crpturi, uscciune, descuamare (erupie exfoliativ a pielii); umflarea feei, braelor i/sau picioarelor (edeme);
50

gust anormal al medicamnetului.

Reacii adverse mai puin frecvente (afecteaz mai puin de 1 din 100 persoane): cretere a concentraiei de creatinin din snge; inflamaie dureroas a articulaiilor, cel mai frecvent la nivelul piciorului (gut); leziuni n spatele ochiului (retin); inflamaie la nivelul orificiului anal i a rectului; erupii trectoare pe piele severe, care pot fi nsoite de febr, oboseal, umflarea feei sau a ganglionilor limfatici, cretere a numrului de eozinofile (un tip de globule albe din snge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plmnilor (o reacie numit DRESS) blnde (urticarie). Reacii adverse rare (afecteaz mai puin de 1 din 1000 persoane): o erupie trectoare pe piele, sever, extins pe o suprafa mare, nsoit de exfoliere a pielii, care poate fi nsoit de febr, simptome asemntoare gripei, vezicule la nivelul cavitii bucale, ochilor i/sau organelor genitale (sindrom Stevens-Johnson). Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. V rugm s citii i prospectele pentru peginterferon alfa i ribavirin referitor la reaciile adverse raportate pentru aceste medicamente.

5.

CUM SE PSTREAZ INCIVO

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai INCIVO dup data de expirare nscris pe etichet dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. Comprimatele INCIVO trebuie pstrate n flaconul original. Pstrai flaconul nchis etan pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul conine un plicule cu desicant pentru a pstra comprimatele uscate. Nu ndeprtai acest desicant. Nu mncai desicantul. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine INCIVO Substana activ este telaprevir. Fiecare comprimat INCIVO conine telaprevir 375 mg. Celelalte componente sunt: Nucleu: acetat succinat de hipromeloz, hidrogen fosfat de calciu (anhidru), celuloz microcristalin, dioxid de siliciu coloidal anhidru, laurilsulfat de sodiu, croscarmeloz sodic, stearil fumarat de sodiu. Film: alcool polivinilic, macrogol, talc, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172). Cum arat INCIVO i coninutul ambalajului Comprimat filmat. Comprimate n form de capsul, de culoare galben, cu lungimea de aproximativ 20 mm, marcate T375 pe una dintre fee.

51

INCIVO este disponibil ntr-un flacon de plastic ce conine 42 de comprimate filmate i un plicule pentru a pstra comprimatele uscate (desicant). INCIVO este furnizat ntr-un ambalaj multiplu cu 4 flacoane (flacoanele nu se pot distribui separat). Deintorul autorizaiei de punere pe pia Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italia Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorul autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV/SA Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tl: +32 14 649 411 Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV/SA Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tl/Tel: +32 14 649 411 Magyarorszg Janssen-Cilag Kft. T Park H-2045 Trkblint Tel: +36 23 513 858

& .. 4 , 4 1766 .: +359 2 489 94 00 esk republika Janssen-Cilag s.r.o. Karla Englie 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smchov Tel: +420 227 012 222 Danmark Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerd Tlf: +45 45 94 82 82 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq dida fi Triq Valletta MT-al-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000 Nederland Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 NL-5026 RH Tilburg Tel: +31 13 583 73 73 Norge Janssen-Cilag AS Drammensveien 288 NO-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

52

Eesti Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Ltsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410 Janssen-Cilag .... 56 GR-151 21 , T: +30 210 80 90 000 Espaa Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00 France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tl: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44 Ireland Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444 sland Janssen-Cilag c/o Vistor hf. Hrgatn 2 IS-210 Garabr Smi: +354 535 7000 Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1 , 7 CY-1060 : +357 22 755 214

sterreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstrae 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacutica, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835 Romnia Johnson & Johnson Romnia SRL Strada Tipografilor nr. 11-15, Cldirea S-Park, corp A2, etaj 5 Bucureti 013714 - RO Tel: +40 21 2 071 800

Slovenija Johnson&Johnson d.o.o. martinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Slovensk republika Johnson & Johnson s.r.o. Plynrensk 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavgen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300 Sverige Janssen-Cilag AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

53

Latvija Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filile Latvij Bauskas iela 58A-3 Rga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB Johnson & Johnson Geleinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}. Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) web site: http://www.ema.europa.eu/.

54