Siguran a toxicologic evaluarea riscului

Siguran a toxicologic
= absen a pericolului Nu exist nici un compus chimic care s fi fost vreodat dovedit ca fiind absolut inofensiv pentru organismele vii. Substan ele relativ inofensive sunt cele care nu determin efecte nocive n sisteme biologice definite (organe sau sisteme fiziologice sau macromolecule). Substan ele periculoase sunt acelea care pot modifica chiar i numai activitatea unei enzime (propriet i teratogenice, mutagenice, carcinogenice etc.)

Un num r mare de informa ii poate fi ob inut prin teste de toxicitate acut (LD50) i prin compararea efectelor toxice pentru a ob ine limita de siguran a unui medicament/aditiv alimentar etc. => Indexul Terapeutic (TI) TI = TDx/EDy (TD doza toxic , ED doza efectiv Astfel pot fi comparate toxicit ile de acela i fel ale unor compu i diferi i sau efectele toxice diferite ale aceluia i compus. Un num r mare de compu i au fost eticheta i ca fiind siguri n general (GRAS generally regarded as safe)

Evaluarea riscului
Riscul = un concept matematic ce indic probabilitatea apari iei efectelor nocive dup expunerea la un anumit compus chimic, n anumite condi ii. Riscul = pericol x expunere Pericolul = proprietatea intrinsec a unei substan e de a produce efecte nocive datorit structurii ei chimice.

Evaluarea riscului este necesar dac :

Este probabil expunerea uman la un compus n timpul uzului sau prepar rii Prezen a compusului n mediu poate fi nociv pentru oameni i/sau animale Este probabil expunerea unor popula ii sensibile (umane sau animale) la doze semnificative Compusul este persistent n mediu i are tendin a s se bioacumuleze

n cursul evalu rii riscului sunt estimate pericolul, expunerea i riscul Dozele sigure exist i trebuie s le putem u or determina pentru a ti pn unde expunerea nu poate produce efecte nocive.

Fazele evalu rii riscului Identificarea pericolului Demonstrarea rela iei ntre doz r spuns Evaluarea expunerii Caracterizarea riscului

1. Identificarea pericolului
Datele ini iale cuprind:
studii epidemiologice umane, teste de toxicitate pe animale, studii in vivo sau in vitro

n primul rnd se identific pericolul cel mai mare posibil (ex. Un compus poate fi hepatotoxic n doze mari dar n doze mici poate fi carcinogen => pericolul cel mai mare este carcinogenitatea)

2. Demonstrarea rela iei doz r spuns

n aceast faz se cuantific pericolul identificat mai deveme i se stabile te intensitatea efectului n rela ie cu doza. n testarea carcinogenit ii se folosesc urm toarele metode:
a) Un singur atac (one-hit) metod conservativ care prive te formarea cancerului ca rezultat al unui singur eveniment la nivel molecular b) Model linear cu stadii multiple (multistage) estimeaz riscul de cancer la doze mici c) Atacuri multiple prive te formarea cancerului ca urmare a numeroase evenimente la nivel molecular d) Probit prezum o distribu ie normal n popula ie a rezisten ei la efectul toxic

Rezultatele produse de aceste modele sunt foarte diferite ex. n cazul determin rii concentra iei periculoase a pesticidului organoclorurat Clordane n apa potabil : modelul a) 0.03ppm; modelul b) 0.07ppm; modelul c) 50 ppm. Efectul corespunz tor acestor doze = 1 om dintr-un milion moare de cancer. n cazul testelor pe animale trebuie luat n considerare frecven a cancerelor ntr-o popula ie mic , care pot ap rea i n mod normal. Pentru ca un test s fie relevant (s demonstreze carcinogenitatea unui compus cu siguran de 99%), cel pu in 6 animale din 1000 trebuie s manifeste cancerul n timpul experimentului. Utilizarea mai multor animale este scump , nepractic i neetic .

Pentru compu i care nu sunt genotoxici este important de stabilit doza maxim care nu produce un efect toxic (NOAEL no observable adverse effect level), sau, dac datele nu sunt foarte exacte, doza minim care produce un efect toxic observabil (LOAEL).

3. Evaluarea expunerii
Un pas important n evaluarea riscului reprezint probabilitatea expunerii la toxine ia n considerare sursele, c ile pe care se mi c toxinele, intensitatea expunerii etc. Uneori avem situa ii de expunere la mai multe toxine simultan (n apropierea fabricilor sau depozitelor de gunoaie etc.) Trebuie luate n considerare efectele amestecurilor de toxine care pot fi antagonice, sinergice sau aditive. Modelele de evaluare a expunerii trebuie s ia n considerare presiunea de vapori, solubilitatea, precum i utilizarea de biomarkeri.

4. Caracterizarea riscului
n acest ultim pas sunt integrate rezultatele ob inute la pa ii preceden i Se ob ine probabilitatea de producere a efectelor nocive asupra oamenilor
n cazul carcinogenit ii: probabilitatea este calculat din nclina ia dreptei care caracterizeaz administrarea zilnic pe 70 ani a toxinei n mg/kg greutate corporal i se exprim de ex. n 1/106 expuneri Pe baza NOAEL i LOAEL se calculeaz ADI (doza maxim zilnic admis ) RfD (doza de referin ) TDI (doza zilnic tolerabil )

Ace ti parametrii se corecteaz cu ni te factori pentru a garanta securitate maxim : - 10x lund n considerare variabilitatea interindividual - 10x lund n considerare variabilitatea nterspecii - 10x dac sunt folosite doze mai mici dect cele cu efecte cronice la animale - 10x dac se folosesc LOAEL n loc de NOAEL - 0,1-10x utiliza i de US EPA pt calcularea RfD - ADI(TDI) = NOAEL/factor(i) de siguran , se exprim n mg/kg greutate corporal - se folose te frecvent factorul 100x (ia primii doi factori n considerare)