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NEUROCIENCIAS

Obra o r i g i i w l m e n t e publicadii sub o ttulo Neiroscictia': t'xfhrmg the brain Lippincott W i l l i a m s & Wilkins, 201. ISBN 0 - 6 8 3 - 3 0 5 9 6 - 4 C a p a : Mrio Rimcit Rita QitintcUa

Preparao d o original: Mnria

Supor\'iso editorial: Lelicia Bi$po ilc Lima E d i t o r a o eletrnica: L/iair House iit.q.o.f.

Bear, Mark F. Neurocincias: desvendando o sistema nervoso / Mark F Bear; Barry W. Connors e Michacl A. Paradiso; coord, trad. Jorge Alberto Quilifeldt... let al.|. - 2.ed. - Porto Alegre : Artnied, 2002. 1. Neurocincias. I. Connors, Barrj- W. II. Paradiso, Michael A. III. Ttulo

Catalogao na publicao: Mnica Ballejo Canto - C R B 10/1023 ISBN 85-7307-911-8

Reservados todos os direitos d e publicao em lngua p o r t u g u e s a ARTMED* EDITORA S.A. Av. J e r n i m o d e O r n e i a s , 6 7 0 - S a n t a n a 9 0 0 4 0 - 3 4 0 - P o r t o Alegre RS F o n e s (51) 3 3 3 0 - 3 4 4 4 F a x (51) 3 3 3 0 - 2 3 7 8 Av. R e b o u a s , 1 0 7 3 - J a r d i n s 0 5 4 0 1 - 1 5 0 - S o Paulo SP F o n e s (11) 3 0 8 5 - 7 2 7 0 / 3 0 8 5 - 4 7 6 2 / 3 0 8 5 - 5 3 6 8 / 3 0 6 2 - 9 5 4 4 S A C 0800 703-3444 IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZIL

Aos twssos pais Naomi e Firman Bear Rose e John Connors Marie e Nicholas Paradiso

A traduo deste l i v r o - t e x t o d e neurocincias foi u m g r a n d e desafio para o g r u p o d e colegas q u e se e n v o l v e u n a t a r e f a , p r i n c i p a l m e n t e d e v i d o r e s p o n s a b i l i dade que assumimos de comearmos a buscar u m a padronizao para a tradu o a o p o r t u g u s d o s t e r m o s t c n i c o s d e s s a j o v e m rea c i e n t f i c a q u e est e m f r a n c a e x p a n s o t a n t o n o B r a s i l q u a n t o n o m u n d o . Este o p r i m e i r o t e x t o d e neurocincias t r a d u z i d o para o p o r t u g u s q u e p r o c u r o u estabelecer sistematicam e n t e a traduo mais adequada d o s t e r m o s tcnicos, e q u i l i b r a n d o exatido c o m c o s t u m e d e u s o . Isso f o i f e i t o c o n s u l t a n d o - s e c o l e g a s d a rea e f a z e n d o c o m q u e os c a p t u l o s f o s s e m t r a d u z i d o s , n a m e d i d a d o p o s s v e l , p o r e s p e c i a l i s t a s e m cada assunto. Hoje, cada docente, e m cada laboratrio d e pesquisa, utiliza u m a traduo p r p r i a d o s t e r m o s e s j j e c f i c o s d e s u a rea, a q u a l f r e q e n t e m e n t e n o c o i n d i d e d e u m local p a r a o o u t r o . M u i t a s vezes, i n c l u s i v e - c o m o c o m u m n o m e i o cient f i c o - , n e m s e q u e r se t r a d u z e m os t e r m o s , e o l i n g u a j a r o r a l e m p r e g a d o n o s a m b i e n t e s a c a d m i c o s g e r a l m e n t e f i c a c o n f i n a d o a u m o b s c u r o j a r g o q u e mescla p o r t u g u s c o m ingls. M u i t o e m b o r a isso n o represente m a i o r e s d i f i c u l d a d e s n a l n g u a f a l a d a , a p e r s p e c t i v a p a s s a a ser d i f e r e n t e q u a n d o t e m o s d e t r a d u z i r u m texto escrito: surge a necessidade d e u m v o c a b u l r i o b e m d e f i n i d o e m port u g u s , se n e c e s s r i o c o m o a p o r t u g u e s a m e n t o d o s t e r m o s n o v o s , e m u m c o m promisso s i m u l t n e o c o m a lngua p o r t u g u e s a e c o m o ensino d e neurocincias. Nesta p r i m e i r a tentativa de padronizao terminolgica, trocamos muitas idias e n t r e colegas. Desse m o d o , c h e g a m o s presente verso, na q u a l a quase totalidade dos t e r m o s e expresses n o v o s foi t r a d u z i d a para o p o r t u g u s , evitand o a o m x i m o o j a r g o d e s n e c e s s a r i a m e n t e a n g l i c i z a d o e, a s s i m , p r e s t a n d o u m pequeno ser\'io preservao e ao enriquecimento d a lngua portuguesa. A m a i o r d i f i c u l d a d e e n c o n t r a m o s c o m as s i g l a s : t r a d u z i m o s v r i a s , m a s p r e f e r i m o s m a n t e r o u t r a s c o m o n o i n g l s s e m p r e q u e d e t e c t a m o s o u s o c o n s a g r a d o entre v r i o s colegas. C o m esse e s f o r o pt>r u m a t r a d u o q u e a l i e fluncia e clareza (caractersticas

d o o r i g i n a l ) , b e m c o m o a d e q u a o e e x a t i d o tcnicas, a c r e d i t a m o s estar c o n t r i b u i n d o p a r a t o m a r este t e x t o a c e s s v e l a u m a m p l o u n i v e r s o d e e s t u d a n t e s u n i v e r s i t r i o s b r a s i l e i r o s e a o u t r o s i n t e r e s s a d o s , d i f u n d i n d o , a s s i m , os c o n h e c i m e n t o s d e nossa rea. E s p e r a m o s - c o m o t a m b m o d e s e j o d o s a u t o r e s d e s t e l i v r o - q u e n o s os presentes cursos de biologia celular, b i o q u m i c a , fisiologia e a n a t o m i a ministrad o s n a s i n s t i t u i e s b r a s i l e i r a s d e e n s i n o s u p e r i o r s e j a m b e n e f i c i a d o s q u a n d o for e m a b o r d a r tpicos e m neurocincias, m a s q u e haja i m p u l s o at m e s m o para a proposio e criao de novas disciplinas e cursos e m neurocincias, acelerando a n e c e s s r i a s i s t e m a t i z a o d a f o r m a o d e r e c u r s o s h u m a n o s q u a l i f i c a d o s e pot e n c i a l m e n t e i n t e r e s s a d o s e m i n g r e s s a r na c a r r e i r a d e p e s q u i s a e m n e u r o c i n cias. I n c l u m o s nesse u n i v e r s o n o s o m e n t e os e s t u d a n t e s d a s r e a s b i o m d i c a s e biolgicas, mas t a m b m acadmicos de psicologia, p e d a g o g i a , cincias cognit i v a s e, a t m e s m o , c o m p u t a o , fsica e f i l o s o f i a , p a r a c i t a r a l g u n s e x e m p l o s . A c o n s o l i d a o d o e n s i n o m u l t i d i s c i p l i n a r d e neurocincias e m nosso pas u m a e n o r m e t a r e f a p a r a a d c a d a q u e se i n i c i a .

A Equipe ilf

Truiiuo

Inicialmente, queremos agradecer a q u a l r o pessoas que realizaram coniribuics e x t r a o r d i n r i a s para a edi(;o deste livro: Betsy D i l e m i a , Caitlin D u c k w a l l Jim M c l l w a i n e Suzanne Meagher. Botsy foi nossa editora de desenvolvimento, uma vez mais nos m a n t e n d o na linha c o m seu lpis prpura. Somos especialmente gratos pelo padr.\o de excelncia que ela estabeleceu e ao qual nos ateve. A clareza e a consistncia dos escritos so devidas aos seus notveis esforos. CaitUn d e s e n v o l v e u o n o v o projeto grfico, e os resultados falam por si mesmos: ela apreendeu nossos conceitos, por vezes confusos, e os transformou em uma bela realidade. Jim u m mentor, u m colega da Universidade e u m amigo; tambm u m professor de neurocincias premiado, tendo lido cada palavra de nosso manuscrito nascente, mostrando-nos c o m o melhor-lo. Finalmente, temos uma dv i d a eterna para c o m Suzanne, que nos a u x i l i o u em cada passo. N o exagero dizer que, sem sua inacreditvel assistncia, sua lealdade e dedicao ao projeto, o l i v r o nunca teria sido completado. Suzanne, voc a melhor! Reiteramos nossos agradecimentos aos planejadores e atuais administradores d o currculo de neurtKincias para a graduao na Universidade de Brown: M i t chell Glickstein, Ford Ebner, James M c l l w a i n , Leon Cooper, James A n d e r s o n , Leslie S m i t h , John D o n o g h u e e John Stein por t u d o o que fizeram para tornar as neurocincias to importantes na instituio. Da mesma forma, agradecemos equipe da L i p p i n c o t t W i l l i a m s & W i l k i n s por acreditar neste projeto e conduzilo a u m resultado bem-sucedido. Nosso reconhecimento e gratido ao apoio pesquisa que nos foi, d u r a n t e anos, p r o v i d o pelo Instituto Nacional de Sade ( N I H ) , pela Fundao W h i t e h a l l , pela Fundao A l f r e d P. Sloan, pela Fundao Klingenstein, pela Fundao Charles A . Dana, pela Fundao Nacional para a Cincia, pela Fundao Keck, pelo Programa de Cincias H u m a n Frontiers, pelo Escritrio de Pesquisa N a v a l e pelo Instituto M d i c o H o w a r d Hughes. Somos gratos aos nossos colegas d o D e p a r t a m e n t o d e Neurocincias da Universidade de B r o w n p o r sou apoio a este projeto e por seus teis conselhos. Agradecemos aos colegas d e outras irxstituies, annimos, p o r m to prestativos, que nos env i a r a m comentrios sobre a 1' edio e revisaram o p r i m e i r o esboo d e nosso m a n u s c r i t o para a 2* edio. Nosso grato reconhecimento aos cientistas que nos forneceram figuras ilustrando os resultados de suas pesquisas. A l m disso, m u i tos estudantes e colegas ajudaram-nos a melhorar a nova edio, i n f o r m a n d o nos acerca dos estudos recentes, a p o n t a n d o erros na 1* edio e sugerindo a mel h o r maneira d e descrever o u ilustrar certos conceitos. Nossa gratido a lodos eles, inclusive (mas no exclusivamente) Yael A m i l a i , Teresa Audesirk, Michael Beierlein, Steve C h a m b e r l i n , Richard Cantin, Z . H . Cho. Geoffrey G o l d . Jennifer H a h n , Richard l l u g a n i r . D a v i d G l a n z m a n , Robert Malenka, John M o r r i s o n , Saundra Patrick, Robert Patrick, i - r i k Sklar, John Stein, Nelson Spruston, J. M i chael W a l k e r e Wes Wallace. A g r a d e c e m o s aos nossos entes amados por ficarem ao nosso lado, apesar dos incontveis fins d e semana o noites consumidos na preparao deste livro. Por f i m , mas no menos i m p o r t a n t e , gostaramos de agradecer aos milhares de estudantes que nos concederam o p r i v i l g i o de ministrar-lhes neuriKindas d u r a n t e as l t i m a s duas dcadas.

PREFACIO
A S O R I G E N S

O SISTEMA

D E NEUROCINCIAS: NERVOSO

DESVENDANDO

H cerca d e 20 anos. a U n i v e r s i d a d e d e B r o w n oferece u m a d i s c i p l i n a d e n o m i n a d a N e u r o c i n c i a s 1: U m a I n t r o d u o ao Sistema N e r v o s o . O sucesso n o t v e l ; a p r o x i m a d a m e n t e u m d e cada q u a t r o a l u n o s d e g r a d u a o da U n i v e r s i d a d e j a c u r s o u . Para u n s p o u c o s estudantes, este o c o m e o d e u m a carreira nas n e u r o cincias; p a r a o u t r o s , este o n i c o c u r s o d e cincias a q u e assistiro d u r a n t e a faculdade. O sucesso d e u m a i n t r o d u o s neurocincias reflete a fascinao e a c u r i o s i d a d e q u e t o d o s t e m o s c o m relao a c o m o percebemos, c o m o n o s m o v e m o s , com o s e n t i m o s e c o m o p e n s a m o s . A c r e d i t a m o s , n o e n t a n t o , q u e o sucesso d e nosso c u r s o t a m b m a d v m d o m o d o c o m o os assuntos so a b o r d a d o s e o q u e enf a t i z a d o . U m a p e d r a a n g u l a r d e nossa f i l o s o f i a q u e p a r t i m o s d o p r e s u p o s t o d e q u e a p e n a s u m c o n h e c i m e n t o m i n i m o d e b i o l o g i a , fsica e q u m i c a seja necessrio. O s f u n d a m e n t o s necessrios p a r a a c o m p r e e n s o d a s n e u r o c i n c i a s so est u d a d o s m e d i d a q u e o c u r s o p r o g r i d e . Essa estratgia assegura q u e possamos t r a b a l h a r at c h e g a r m o s a conceitos a v a n a d o s c o m a certeza d e q u e os e s t u d a n tes esto n o s c o m p r e e n d e n d o . T a m b m n o s e s f o r a m o s p a r a m o s t r a r q u e a cincia i n t e r e s s a n t e , e s t i m u l a n t e e d i v e r t i d a . C o m essa f i n a l i d a d e , i n c l u m o s m u i tas m e t f o r a s , h u m o r e e x e m p l o s d o m u n d o real. F i n a l m e n t e , p r e c i s o r e g i s t r a r q u e n o s s o c u r s o n o p r e t e n d e a b r a n g e r tcxia a n e u r o b i o l o g i a . E m vez d i s s o , enf o c a m o s o e n c f a l o d o s m a m f e r o s e, s e m p r e q u e p o s s v e l , o e n c f a l o h u m a n o . Nesse s e n t i d o , n o s s o c u r s o assemelha-se bastante c o m a q u i l o q u e e n s i n a d o aos o s t u d \ n t e s d o m e d i c i n a n o s e g u n d o a n o , apenas q u e s e m os p r - r e q u i s i t o s . H o je, c u r s o s s e m e l h a n t e s so o f e r e c i d o s e m m u i t a s u n i v e r s i d a d e s p o r d e p a r t a m e n tos d e p s i c o l o g i a , b i o l o g i a e n e u n x r i n c i a s . A l ' e d i o d e Neurocincias: desivndaudo o sistema nenvso f o i escrita para q u e a d i s c i p l i n a d e N e u r i K n c i a s 1 possusse u m l i v r c v t e x t o a d e q u a d o , i n c o r p o r a n d o o c o n t e d o e a f i l o s o f i a q u e f i z e r a m c o m q u e a i n t r o d u o s n e u r o c i n c i a s tivesse sucesso a q u i na B r o w n . T e m s i d o m u i l o g r a t i f i c a n t e c o n s t a t a r q u e o l i v r o p o p u l a r i / o u - s e n o m u n d o t o d o , a t u a n d o , a l g u m a s vezes, c o m o u m c a t a l i s a d o r p a r a n o v o s cursais d e i n t r o d u o s neurocincias. Essa a'sposta entusistica nos e n c o r a j o u a escrever u m a 2' edio. N o apenas a t u a l i z a m o s o livro c o m as m a i s recentes d e s c o b e r t a s nesse c a m p o q u e e v o l u i t o r a p i d a m e n t e , m a s i n c o r p o r a m o s n u m e r o s a s sugestes d e nossos e s t u d a n t e s e colegas c o m o o b j e t i v o de a p r i nior-lo. O Q U E N O V O NA 2E D I O revisarmos as descobertas

Escrever esta 2 ' e d i o d e u - n o s a o p o r t u n i d a d e d e

r e a l i z a d a s pela p e s q u i s a nesta rea n o s l t i m o s c i n c o anos, e tais descobertas so, d e fato, s u r p r e e n d e n t e s . E x e m p l o s so a recente d e t e r m i n a o da e s t r u t u r a t r i d i m e n s i o n a l do u m canal inico seletivamente permevel, importante para a c o m p r e e n s o d a s i n a l i z a o n e u r o n a l , e a descoberta d o h o r m n i o l e p t m a , q u e r e v o l u c i o n o u n o s s o e n t e n d i m e n t o acerca d e c o m o o c o m p o r t a m e n t o a l i m e n t a r e r e e u l a d o O l i v r o f o i r e v i s a d o p a r a i n c o r p o r a r esses e m u i t o s outrt>s achados. A l m d i s s o , para a t u a l i z - l o d e f o r m a a d e q u a d a , e x p a n d i m o s a l g u n s d o s topicos e a d i c i o n a m o s a ele n o v a s caractersticas.

Mais c o n e x e s c o m a v i d a r e a l
U m c o m p o n o n l e p o p u U i r d a T e d i o , o s q u a d n w i n t i t u l a d o s De eapvcial interesfe. i l u s t r a m c o m o a p l i c a r c o n h e c i m e n t o s d a s n c u r o c i n c i a s . E x p a n d i m o s esse asp e c t o d o l i v r o n o s e n t i d o d e e s t a b e l e c e r m o s m a i s c o n e x e s c o m a v i d a real, i n c l u i n d o u m a u m e n t o na c o b e r t u r a d e d i s t r b i o s e t r a n s t o r n o s c o m u n s d o sistem a ner\'0S0, tais c o m o a d o e n a d e A l z h e i m e r e o r e t a r d o m e n t a l . A d e m a i s , inc o r p o r a m o s a o t e x t o u m a m a i o r d i s c u s s o acerca d e d i s t r b i o s n e u r o l g i c o s nos c a p t u l o s n o s q u a i s essa d i s c u s s o a j u d a a i l u s t r a r p r i n c p i o s i m p o r t a n t e s - p o r exemplo, no controle d o m o v i m e n t o voluntrio.

Mais anatomia
Nestes anos, nosstw a l u n o s t m i n d i c a d o consistentemente q u e g o s t a r i a m que a p r e s e n t s s e m i w u m a m a i o r c o b e r t u r a d a a n a t o m i a d o s i s t e m a n e r \ ' o s o , para fac i l i t a r a c o m p r e e n s o d e c o m o as d i f e r e n t e s p a r t e s se e n c a i x a m . R e s p o n d e m o s p o r m e i o d a i n c l u s o , n a 2* e d i o , d e u m Cuia ilustrado de neuroamloniia huiutwa, c o m o a p n d i c e a o C a p t u l o 7, o q u a l f o r n e c e u m a v i s o p r v i a d a s e s t r u t u r a s q u e os e s t u d a n t e s e n c o n t r a r o , e m c o n t e x t o s f u n c i o n a i s especficos, nos c a p t u l o s q u e se s e g u e m . ^ara a u x i l i - l o s n o d i f c i l a p r e n d i z a d o d a n o v a t e r m i n o l o g i a , i n c l u m o s t a m b m exerccios d e a u t o - a v a l i a o e n f t v a n d o o s n o m e s d a s e s t r u t u r a s .

IVIais n e u r o c i n c i a s c o m p o r t a m e n t a i s
o n m e r o de tpicos interessantes nas neurocincias excede, de longe, o nmer o d e c a p t u l o s q u e seria c o n v e n i e n t e p a r a u m t e x t o i n t r o d u t r i o . Sugestes env i a d a s p o r n o s s o s c o l e g a s d e o u t r a s i n s t i t u i e s , c o m o r e s p o s t a 1' edio, a p o n t a r a m , e n t r e t a n t o , a n e c e s s i d a d e d a e x p a n s o d o s t p i c o s referentes s neur o c i n c i a s c o m p o r t a m e n t a i s . C o m base nessas v a l i o s a s s u g e s t e s , a d i c i o n a m o s trs n o v o s e e m p o l g a n t e s c a p t u l o s , c o n e c t a n d o e n c f a l o e c o m p o r t a m e n t o : M o t i v a o ( C a p t u l o 16), O S e x o e o S i s t e m a N e r v o s o ( C a p t u l o 17) e T r a n s t o r n o s M e n t a i s ( C a p t u l o 21).

Mais alimento para o crebro


N o s s o o b j e t i v o era e l a b o r a r u m l i v r o - t e x t o q u e q u a l q u e r pessoa - i n d e p e n d e n t e m e n t e d e seu c o n h e c i m e n t o c i e n t f i c o - p u d e s s e c o m e a r a 1er na p r i m e i r a p g i na e entendesse t o d o o c o n t e d o a seguir. N a t u r a l m e n t e , a neurocincia u m a d i s c i p l i n a cientfica rigorosa e q u a n t i t a t i v a . N a T edio, c o b r i m o s conceitos a v a n a d o s d a n e u r o f i s i o l o g i a c e l u l a r u t i l i z a n d o os q u a d r o s Alimento para o crebro. E x p a n d i m o s esse a s p e c t o nista 2* e d i o , a u m e n t a n d o a c o b e r t u r a d e conc e i t o s a v a n a d o s e d e n o v a s t e c n o l o g i a s . Esse m a t e r i a l p o d e ser a p r o v e i t a d o ind e p e n d e n t e m e n t e d o t e x t o p r i n c i p a l , p e r m i t i n d o q u e o s i n s t r u t o r e s t e n h a m flex i b i l i d a d e na d e t e r m i n a o d a s l e i t u r a s a d e q u a d a s a o p r e p a r o c i e n t f i c o d o s estudantes.

Novas descobertas
N s , o s a u t o r e s , M t m o s n e u r t K i e n t i s l a s e m p l e n a a t i v i d a d e e q u e r e m o s q u e nossos l e i t o r e s e n t e n d a m o f a s c n i o e x e r c i d o p e l a p e s q u i s a . U m a s p e c t o n i c o de nos5t> l i v m so os q u a d r o s d e n o m i n a d o s A rota da tlescoivria. nos quais neuroc i e n t i s t a s f a m o s o s c o n t a m h i s t r i a s acerca d e seus p r p r i o s e s t u d o s . Esses ensaios s e r \ ' e m a d i v e r s o s p r o p s i t o s : t r a n s m i t i r o s a b o r d a e x c i t a o d i a n t e de u m a descoberta; m o s t r a r a i m p o r t n c i a d o trabalho r d u o e da pacincia, bem c o m o d a i n t u i o e d o a c a w i na d e s c o b e r t a ; r e v e l a r o l a d o h u m a n o d a cincia; ent r e t e r e d i v e r t i r . C o n t i n u a m o s essa t r a d i o nesta n o v a e d i o , c o m c o n t r i b u i es d e 24 r e n o m a d o s c i e n t i s t a s . D e n t r o desse g r u p o i l u s t r e e s t o p e l o m e n o s trs l a u r e a d o s c o m o p r m i o N o b e l c o m t r a b a l h o s nesta rea: E r w i n N e h e r . Torsten W i e s e l e S u s u m u T o n e g a w a . St)mos m u i t o g r a t o s aos a u t o r e s d o s q u a d r o s A rota da deacoberla p o r seu t e m p o , e s f o r o e e n t u s i a s m o .

UMA VISTA G E R A L DO LIVRO


Ncurodnciai: tlcsveiiiiimdo u sistema nervoso aborda .1 organizao e a funo d o sistema ner\'oso h u m a n o . Aprcsonlamos material das fronteiras das neurocicncias, d e m o d o igualmente acessvel a estudantes de cincias ou de outros campos. O nvel d o material comparvel a u m texto introdutrio de biologia geral na universidade. O l i v r o 6 d i v i d i d o em quatro partes: Parte l. Fundamentos; Parte II. Sistemas M o t o r e Sensorial; Parte III, O Encalo e o Comportamento; e Parte IV, O Encfalo e m Mudana. Comeamos a Parte l introduzindo o campo mod e r n o das neuriKincias e traando alguns de seus antecedentes histrict. Estud a m o s ento c o m maior detalhe a estrutura e a funo de neurnios individuais, c o m o se c o m u n i c a m q u i m i c a m e n t e e c o m o esses blcKos constituintes esto arranjados para f o r m a r u m sistema nervoso. Na Parte 11, entramos no encfalo para e x a m i n a r a estrutura e a funo dos sistemas que servem aos sentidos e com a n d a m os m o v i m e n t o s voluntrios. Na Parte III, exploramtw a neurobiologia d o c o m p o r t a m e n t o h u m a n o , i n c l u i n d o motivao, sexo, humor, emoo, sono, l i n g u a g e m e ateno. Finalmente, na Parte IV, obser\ amos como o ambiente modifica o encfalo tanto durante o desenvolvimento quanto no aprendizado e na memria do adulto. O sistema nervoso h u m a n o examinado em diferentes nveis, desde as molculas que d e t e r m i n a m as propriedades funcionais dos neurnios at os grandes sistemas que, n o encfalo, constituem a base da cognio e d o comportamento. M u i t o s d i s t r b i o s d o sistema ner\-oso h u m a n o so apresentados ao leitor med i d a que o l i v r o avana n o r m a l m e n t e dentro d o contexto d o sistema neural especfico que est sendo discutido. De fato, m u i t o d o que sabemos sobre as funes normais dos sistemas neurais foi d e t e r m i n a d o a partir d o estudo de doenas que p r o v o c a m disfunes especficas nesses sistemas. Adicionalmente, disc u t i m o s as aes d e drogas e toxinas n o encfalo. u t i l i z a n d o essa informao para i l u s t r a r c o m o diferentes sistemas enceflicos c o n t r i b u e m para o comportam e n t o e c o m o certas drogas p o d e m alterar o funcionamento d o sistema ner^oso.

O r g a n i z a o da Parte I: Fundamentos (Captulos 1 a 7)


O o b j e t i v o da Parle 1 a construo d e uma slida base de conhecimentos gerais e m n e u r o b i o l o g i a . Os c a p i t u l o s d e v e m ser estudados seqencialmente, e m b o r a os C a p t u l o s 1 e 6 possam ser deixados d e lado sem g r a n d e perda da continuidade. N o C a p t u l o 1, utilizamos u m enfoque histrico para revisar alguns princpios bsicos d o f u n c i o n a m e n t o d o sistema nervost) e, a seguir, nos voltamos ao tpico d e c o m o c o n d u z i d a , atualmente, a pesquisa em neuriKincias. Confrontamos d i a - t a m e n t e a tica da pesquisa e m neunxrincias, particularmente aquela que e n v o l v e animais de experimentao. N o C a p t u l o 2, enfcK-amos principalmente a biologia celular d o neurnio. Tais informaes so essenciais para estudantes sem grande experincia em biologia, e pensamos que mesmo aquek>s c o m uma forte formao em biologia consideraro t i l esta reviso. A p s u m passeio pelas cUil.is e suas organelas, paisseguiremos d i s c u t i n d o as caractersticas estruturais que tornam nicos os neurnios e suas clulas de apoio, enfatizando as correlaes entre estrutura e funo. N o s Captulos 3 e 4, dedicamo-nos fisiologia da membrana neuronal. Estud a m o s as propriedades fsicas, qumicas e moleculaa-s essenciais que p e r m i t e m que t)s neurnios c o n d u z a m sinais eltricos. A o longo de todo o texto, apelamos intui) d o estudante pelo empr^'go de u m enfixjue de carter prtico, utilizand o metforas e analogias c o m a vida real. N o s Captulos 5 e ft, estudamos a comunicao interneun>nal, particularmente a transmisso sinptica qumica. O Captulo 5 apresenta os princpios gerais da transmiss.^o sinptica qumica, e o Captulo 6 discute mais detalhadamente neurotransmissores e seus mecanismos d e ao. Tambm descrevemos m u i t o s dos m o d e r n o s mtodos utilizados para se estudar a qumica da transmisso si-

nptic.i. Os c a p t u l o s scuinti'S, e n t r o t a n l o , n o p r e s s u p e m u m . i compreenso da transmisso sinpticii c o m o p n i f u n d i d a d e e s t u d a d a n o C a p i t u l o 6, d e forma que este p m l e ser d e i x a d o d e l a d o se o professor j u l g a r c o n v e n i e n t e . A maior parte dos c o n t e d o s e n v o l v e n d o p s i c o f a r m a c o l o g i a aparece n o C a p i t u l o 15, aps terem s i d o e s t u d a d a s a organizao g e r a l d o encfalo e seus sistemas sensoriais e motoa^s. E m nossa experincia, os e s t u d a n t e s g o s t a m d e saber onde, alm de cerne, a t u a m as dn>gas n o sistema ner\'oso e n o c o m p o r t a m e n t o . O C a p t u l o 7 estvida a a n a t o m i a geral d o sistema nervoso. A q u i , enfocamos o p l a n o o r g a n i z a c i o n a l c o m u m d o sistema n e r v t w o dos mamtfen>s p e l o e s t u d o d o d e s e n v o l v i m e n t o embrioliSgico d o encfalo. ( A s p e c t o s celulares d o desenvolvim e n t o so c o n s i d e r a d o s n o C a p t u l o 22.) M o s t r a m o s q u e as especializaes d o encfalo h u m a n o so variaes s i m p l e s d o p l a n o bsico q u e se aplica a todos os mamfertis. O apndice d o C a p t u l o 7, Cuia /i/s/nn/e tU' neuroaiialomia huimiui, considera a superfcie e as seces a n a t m i c a s d o encfalo, d a m e d u l a e s p i n h a l , d o sistema n e u n i v e g e t a t i v o , d o s n e r v o s c r a n i a n o s e d o sistema c i r c u l a t r i o q u e s u p r e essas n-gies. U m a a u t t v a v a l i a o a j u d a r os i*studante5 a d o m i n a r e m a t e r m i n o l o g i a . R e c o m e n d a m o s q u e os leiton*s se f a m i l i a r i z e m c o m a a n a t o m i a n o Guia ilustrado antes d e pn>sseguirem para a Parte II.

O r g a n i z a o da P a r t e II: S i s t e m a s M o t o r e S e n s o r i a l ( C a p t u l o s 8 a 14)
A Parte II c o m p r e e n d e t)s sistemas, d e n t m d o encfalo, q u e c o n t r o l a m a sensao consciente e o m o v i m e n t o v o l u n t r i o . E m geral, esses c a p t u l o s n o e x i g e m u m estudt) seqencial, exceto o 9" e o 10", sobre a viso, e os d e n m e r o s 13 e 14, sobre o c o n t r o l e d o m o v i m e n t o . Escolhemos comear a Parte 11 c o m u m a di.scusso si>brv t>s sentidi>s q u m i c o s o l f a t o e paladar - n o C a p t u l o 8 . Elos c o a s t i h i e m intea'ssantes sistemas para ilustrao dos p r i n d p i o s gerais e os problemas d a a x l i f i c a o da i n f o r m a o serworial: os mecanismi>s d e transduo apresentam bons paralelos c o m o u t n sistemas. N o s C a p t u l o s 9 e 101'studamos o sistema v i s u a l , u m t p i c o essencial para tiv dos os cursos d e i n t r o d u o s neurocincias. M u i t o s detalhes d a organizao do sistema v i s u a l so apresentados, i l u s t r a n d o n o apenas a p r o f u n d i d a d e d o con h e c i m e n t o atual, mas, t a m b m , os p r i n c p i o s q u e p t x l e m ser a p l i c a d o s aos vrios sistemas sensoriais. O C a p t u l o 11 e x p l o r a o sistema a u d i t i v o , e o C a p t u l o 12, o sistema si'nsorial somtico. A a u d i o e a sensao somtica so u m a p a r l e to i m p o r t a n t e d a vid a d i r i a q u e d i f c i l i m a g i n a r m o s u m a i n t r o d u o s neurocincias q u e no as discuta. O s e n t i d o v e s t i b u l a r d o e q u i l b r i o t a m b m a b o r d a d t ) , e m u m a seo p r p r i a , n o C a p t u l o 11. Tal o r g a n i z a o oferece ao professor a p o s s i b i l i d a d e d f d e i x a r d e l a d o o sistema vestibular, caso j u l g u e c o n v e n i e n t e . N o s C a p t u l o s 13 e 14, d i s c u t i m o s os sistemas m o t o r e s d o i-ncfalo. Consider a n d o q u a n t o d o encfalo d e d i c a d o ao c o n t r o l e d o m o v i m e n t o , essa abordag e m mais extensa p l e n a m e n t e j u s t i f i c v e l . T o d o s t m conscincia, entretanto, d e q u o " a s s u s t a d o r a " para os estudantes, e at para os professores, p o d e ser a c o m p l e x i d a d e dos sistemas motores. P r o c u r a m o s m a n t e r u m e n f o q u e preciso e m nossa discusso u t i l i z a n d o n u m e r o s o s e x e m p l o s para c o n t v t a r o q u e se est e s t u d a n d o c o m a experincia pessoal d e cada u m .

O r g a n i z a o da P a r t e III: O E n c f a l o e o C o m p o r t a m e n t o ( C a p t u l o s 15 a 2 1 )
A Parte I I I estuda c o m o diferentes sistemas neurais c o n t r i b u e m para diferentes c o m p o r t a m e n t o s , e n f o c a n d o os sistemas e m q u e as conexes entre encfali'

c o m p o r t . i m e n t o p o d e m ser mais fortemente estabelecidas. Consideramos os sistemas que c o n t r o l a m as funes viscerais e a homeostase. compmamenlos mot i v a d o s Simples (como comer e beber), sexo, humor, emoo, sono. conscincia, l i n g u a g e m e atenAo. Finalmente, d i s c u t i m o s o que ocorre q u a n d o esses sistemas falham d u r a n t e os transtornos mentais. Os Captulos 15 a N abordam diversos sistemas neurais que articulam respostas amplas atravs de todo o encalo e de tt>do o corpo. N o Captulo 15, enfocamos trs sistemas que se caracterizam por sua ampla influncia e interessante q u m i c a d l neurotransmissores: o h i p o t l a m o secretor, o sistema neurovegetat i v o e os sistemas m o d u l a t r i o s difusos d o encfalo. D i s c u t i m i c o m o as manifestaes comportamentais d e vrias drogas p o d e m resultar em disfuniSes desses sistemas. N o C a p i t u l o 16. consideramos os fatores fisiolgicos que m o t i v a m comportamentos especficos, enfocando principalmente pesquisas m u i t o recentes acerca d o controle dos hbitos alimentares. O Captulo 17 investiga a influncia d o sexo sobre o encfalo e a influncia d o encfalo sobre o comportamento sexual. O C a p t u l o 18 examina os sistemas neurais que, aca^dita-se, sejam a base da experincia e da expresso emocionais, enfatizando especificamente m e d o e ansiedade, raiva e agresso e reforo e aKomponsa, N o C a p t u l o 19, estudamos os sistemas que i m p e m ritmi>s ao encfalo, desde os rpidos r i t m o s eltriciw d o encfalo durante o sono e viglia at os lentos r i t m o s circadianos que c o n t r o l a m hormnios, temperatura, estado de alerta e metabolismo. A Parte I i i termina c o m uma discusso da neunx:incia das funiVs cerebrais superiores no Captulo 20 e de transtornos mentais no Captulo 21.

O r g a n i z a o da Parte IV: O Encfalo em M u d a n a ( C a p t u l o s 22 a 24)


A 1'arte IV deste l i v r o estuda as bases celulares e moleculares d o desenvolvimento d o encfalo e d o apn.>ndi/ado e memria, as quais repn.^>ntam duas das mais fascinantes fronteiras da m t x l e m a neurocincia. O C a p i t u l o 22 examina i>s m t v a n i s m o s utilizados, durante o desenvolvimento d o encfalo, para assegurar que as conexes corretas sejam estabelecidas entre os neurnios. Por divcrsis ra/es, os aspectos celulares d o desenvolvimento so d i s c u t i d o s aqui, e no na Parte I desta obra. Primeiro, ptirque, a essa altura d o texto, os estudantes j p t x l e m apasriar integralmente como a funo enceflica n o r m a l depende d e uma precis.i conexo dos neurnios. Uma vez que utilizam o s certos aspectos d o desenvolvimento dependente da atividade (experincia) d o sistema visual, este captulo deveria ser l i d o apt>s a discusso a respeito das vias visuais, feita na Parte II d o livro. Segundo, aK>rdamiw aspectt>s d o desenv o l v i m e n t o d o sistema visual dependente da experincia que so regulados pelos sistemas m o d u l a t r i o s d i f u s t d o encfalo: isso explica por que este captulo aparece aps a Parte III. Por fim, uma discusso sobre o papel d o ambiente sensorial n o d e s e n v o l v i m e n t o d o encfalo, no C a p i t u l o 22, seguida, nos dois capii'uk)s seguintes, por u m a discusso aceaa de c o m o miHicaes enceflicas dependentes da experincia constituem as bases d o aprendizado e da memria. Vem o s que m u i t i dos mecanismos so semelhantes, ilustrando a unidade intrnse.'a da biologia. t ) s C a p t u l o s 23 e 24 a b o r d a m o aprendizado e a memria. O Captulo 23 enfiK-a a anatomia da memria, analisando como diferentes partes d o encfalo cont r i b u e m para armazenar diferentes t i p i de informao, enquanto o 24 prt>move u m a discusso mais p r o f u n d a n o que concerne aos mecanismos moleculares e celulares d o aprendizado e da memria, c o m destaque para as mudanas nas con e x i V s sinpticas.

XIV

prelck)

AJUDANDO OS ESTUDANTES A A P R E N D E R
Nciinvicticias: dcsvetuiumio o shtcma iwnvfo no u n i e s t u d o exnusti\'o. Nossa inlenso que seja u m l i v r o - l e x t o d e l e i l u r a fcil, q u e c o m u n i q u e aos estudantes os p r i n c p i o s mais i m p o r t a n t e s das neurocincias d e m a n e i r a clara o efetiva. Para ajudar os estudantes a a p r e n d e r e m neurcxincias, i n c l u m o s diversas caractersticas projetadas para a u m e n t a r a f a c i l i d a d e d o compreenso. R e s u m o s e c o m e n i r i o s i n t r o d u t r i o s e f i n a i s e m cada c a p t u l o . Garante u m a viso geral da organizao d e cada c a p t u l o , o r g a n i z a o c o n t e x t o e apresenta o assunto e m u m a perspectiva mais a m p l a . Palavras-chave e g l o s s r i o . A s neurocincias t m u m a l i n g u a g e m p r p r i a , e para c o m p r e e n d - l a deve-se a p r e n d e r seu v w a b u l r i o . N o texto d e cada captulo, t e r m o s i m p o r t a n t e s so destacados e m negrito. Para facilitar sua reviso, esses t e r m o s aparecem e m u m a lista n o f i n a l d e cada c a p t u l o , na o r d e m em q u e a p a r e c e r a m n o texto, j u n t a m e n t e c o m as p g i n a s , c o m o referncia, Os mesmos t e r m o s esto r e u n i d o s n o f i n a l d o l i v r o , c o m suas definies, e m u m glossrio. Q u e s t e s para reviso. N o f i n a l d e cada c a p t u l o , i n c l u m o s u m breve conj u n t o d e questes para reviso. Elas f o r a m elatH)radas e s p e c i a l m e n t e para est i m u l a r o raciocnio c a u x i l i a r os e s t u d a n t e s a i n t e g r a r os c o n t e d o s . Revises i n t e r n a s de t e r m o s n e u r o a n a t m i c o s . N o C a p t u l o 7, e m que a anat o m i a d o sistema ner\'oso apresentada, a n a r r a t i v a i n t e r r o m p i d a periodicamente para breves auto-avaliaes q u e a s r a p i t u l a m o n o v o vcKabulrio, de f o r m a a a u m e n t a r a compreenso. N o a p n d i c e d o C a p t u l o 7, h u m a extensa auto-avaliao na f o r m a d e u m c a d e r n o d e exerccios a ser p r e e n c h i d o com os n o m e s das estruturas. Referncias e l e i t u r a s s u g e r i d a s . Para g u i a r o e s t u d o a l m d o p l a n o d o livrotexto, fornecemos u m a lista d e referncias selecionadas q u e g u i a r o o estud a n t e na l i t e r a t u r a d a pesquisa ass<Kiada a cada c a p t u l o , E m vez d e i n c l u i r citaes n o c o r p o d o texto, c o m p r o m e t e n d o a l i n e a r i d a d e da l e i t u r a , organiz a m o s as referncias e l e i t u r a s s u g e r i d a s p o r c a p t u l o e as listamos n o final do livro. I l u s t r a e s c o l o r i d a s . A c r e d i t a m o s n o p o d e r das ilustraes - no aquelas q u e " f a l a m m i l p a l a v r a s " , m a s aquelas q u e estabelecem, cada q u a l , u m ponto. A 1* e d i o deste l i v r o estabeleceu u m n o v o p a d r o para ilustraes em u m texto d e neurocincias. Tal p a d r o foi a p r i m o r a d o n o v a m e n t e , c o m novas e excelentes ilustraes para esta 2* edio.

SUMARIO REDUZIDO
PARTE 1 Captulo 1 Capitulo 2 Capitulo 3 Captulo 4 Captulo 5 Captulos Capitulo 7 PARTE M Capitulo 6 Captulo 9 Capitulo t o Captulo 11 Captulo 12 Capitulo t 3 Captulo 14 P A R T E III Captulo 15 Captulo 16 Captulo 17 Capitulo 18 Capitulo 19 Captulo 20 Captulo 21 P A R T E IV Captulo 22 Captulo 23 Capitulo 24 FUNDAMENTOS Introduo s Neurocinclas / 2 Neurnios e Qlla / 22 A Membrana Neuronal em Repouso / 50 0 Potencial de A i ^ o / 7 3 Transmisso Sinptica / 98 Sistemas de Neurolransmissores/130 A Estrutura do Sistema Nervoso / 1 6 3 S I S T E M A S MOTOR E S E N S O R I A L Os Sentidos Qumicos / 254 0 Olho / 280 O Sistema Visual Central / 313 Os Sislemas /Vuditivo e Vestibular / 349 0 Sistema Sensorial Somtico / 396 Controle Espinhal do Movimento / 436 Controle Enceflico do Movimento / 465 0 ENCFALO E 0 COMPORTAMENTO O Controle Qumico do Enctalo e do Comportamento / 496 Motivao/522 Sexo e Sistema Nervoso / 547 Mecanismos da Emoo no Enclalo / 580 Os Ritmos do Enclalo / 606 Linguagem e Ateno / 637 Transtornos Mentais / 675 0 E N C F A L O EM M U D A N A Conectando o Enclalo / 704 Sistemas de Memria/ 739 Mecanismos Moleculares do Aprendizado e da Memria / 775

Glossrio/609 Reterncias BiWiogtlicas e Leituras Sugeridas / B31 ndico/643

SUMRIO
PARTEI FUNDAMENTOS A membrana neuronal / 32 O citoesqueleto / 32 Microtubules/33 Quadro 2.2 De Especial Interesse: Doena de Alzhieimer e citoesqueleto neuronal / 34 Microfilamentos / 33 Neurofilamentos / 36 O axnio / 36 O terminal axonal / 37 A sinapse / 38 Transporte axoplasmlico / 38 Quadro 2 . 3 De Especial Interesse: Pegando carona e m um trem que a n d a de marcha r /41 Dendrites / 39 Quadro 2.4 De Especial Interesse: Retardo mental e espinfios dendrticos / 4 2 Q u a d r o 2 . 5 A Rota da Descoberta: A histria da sntese protica nos dendritos - Oswald Steward / 44

Captulo 1 Inroduo s Neuroclncias


INTRODUO / 3 AS ORIGENS OAS NEUROCINCIAS / 3 O encfalo como era visto na Grcia antiga / 4 O encfalo como era visto durante o Imprio Romano / 4 O encfalo como era visto da Renascena ao sculo XIX / 5 O encfalo como era visto no sculo XIX / 7 Nervos como fios / 7 Localizao de funes especficas em diferentes partes do crebro/10 A evoluo do sistema nervoso / 1 1 O neurnio: a unidade funcional bsica do sistema nen/oso/12 AS NEUROCINCIAS HOJE / 1 3 Nveis de anlise/13 Neurocincias moleculares / 1 3 Neurocincias celulares / 1 3 Neurocincias de sistemas / 1 3 Neurocincias comportamentais / 1 3 Neurocincias cognitivas / 1 4 Os neurocientislas/14 O processo cientfico / 1 5 Observao/15 Replicao / 1 5 Interpretao/15 Verificao/16 O uso de animais na pesquisa em neurocincias / 1 6 Os animais/16 Bem-estar dos animais / 1 7 Direitos dos a n i m a i s / 1 7 O custo da ignorncia: distrbios e transtornos do sistema nen/oso / 1 9 COMENTRIOS FINAIS / 20 QUESTES DE REVISO/21

CLASSIFICANDO OS NEURNIOS / 40 Classificao baseada no nmero de neuritos / 40 Classificado baseada nos dendritos / 40 Classificao baseada nas conexes / 41 Classificao baseada no comprimento do axnio / 42 Classificao baseada nos neurotransmissores / 42 GLIA/43 Astrcitos / 43 Glia formadora de mielina / 46 Outras clulas no-neuronais / 47 COMENTRIOS F I N A I S / 4 8 PALAVRAS-CHAVE/48 QUESTES DE R E V I S O / 4 9

Captulo 3 A Membrana Neuronal em

Repouso

Captulo 2 Neurnios e Glia


INTRODUO/23 A DOUTRINA NEURONAL / 23 A colorao de GoIgi / 24 A contribuio de Cajal / 25 Q u a d r o 2.1 De Especial Interesse: Avanos na microscopia / 27 O NEURNIO PROTOTPICO / 26 O soma / 26 O ncleo / 26 Retculo endoplasmtico rugoso / 29 Retculo endoplasmtico liso e aparelho de GoIgi/ 31 Amitocndria/31

INTRODUO/51 A ESCOLHA DOS COMPONENTES QUMICOS / 52 O citosol e o fluido extracelular / 52 gua / 52 ons/53 A membrana fosfolipdica / 53 A bicamada fosfolipdica / 54 Protenas/54 Estrutura protica / 55 Canais proticos / 57 Bombas inicas/58 MOVIMENTOS DE ONS / 58 Difuso/56 Quadro 3.1 Alimento para o Crebro: Mis e molaridade / 5 9 Eletricidade/58

AS BASES INICAS DO POTENCIAL DE REPOUSO DAS MEMBRANAS/60 Poienciais de equilbrio / 60 A equao de N e m s t / 6 2 Quadro 3.2 Alimento para o Crebro: A e q u a o de Nernst / 64 Distribuio de ions atravs da membrana / 62 Permeabil idades inicas reiativas da membrana em repouso/ 63 Quadro 3.3 Alimento para o Crebro: A equao de Goldman / 6 6 O vasto mundo dos canais de potssio / 65 Quadro 3.4 A Rota da Descoberta: As moscas Shaker e seus canais de potssio defeituosos - Lily e Yuh Nung Jan / 6 7 A importncia da regulao da concentrao externa de potssio / 69 Quadro 3.5 De Especial injeo letal / 71 COMENTRIOS F I N A I S / 7 1 PALAVRAS-CHAVE/72 QUESTES DE R E V I S O / 7 2 Interesse: Morte por

Captulo 5 Transmisso Sinptica


INTRODUO/99 Q u a d r o 5.1 De Especial Interesse: Otto Loew/i e o Vagusstoff / 1 0 0 TIPOS DE SINAPSES / 99 Sinapses eltricas/100 Sinapses qumicas/101 Sinapses do S N C / 1 0 3 A juno neuromuscular / 1 0 3 PRINCPIOS DA TRANSMISSO SINPTICA QUMICA / 1 0 5 Neurotransmissores / 1 0 5 Sntese e armazenamento de neurotransmissores / 1 0 7 Liberao de neurotransmissores / 1 0 9 5.2 A Rola da Descoberta: Anatomia funcional d a liberao d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s - T h o m a s Sdhof / 1 1 0 Q u a d r o 5,3 Alimento para o Cerebro: C o m o atracar u m a vescula / 1 1 1 Receptores para neurotransmissores e protenas efetoras

/112

Captulo 4 O P o t e n c i a l de A o
INTRODUO / 74 PROPRIEDADES DO POTENCIAL DE AO / 74 Altos e baixos de um potencial de ao /74 Quadro 4,1 Alimento para o Crebro: Mxoos para registro dos potenciais de ao / 75 A gerao de um potencial de ao / 74 A gerao de mltiplos potenciais de ao / 76 O POTENCIAL DE AO NA TEORIA / 77 Correntes e condutncias de membrana / 78 O entra-e-sai de um potencial de ao / 79 O POTENCIAL DE AO PRTICA / 80 O canal de sdio dependente de voltagem / 82 Estrutura do canal de sdio / 82 Propriedades (uncionais do canal de sdio / 82 Quadro 4,2 Alimer}lo para o Crebro. O mtodo de tixao da membrana iatch-clamp). 85 Quadro 4 . 3 A Rota da Descoberta: O desafio d e decifrar os canais dependentes d e voltagem - Erwin N e h e r . 86 Os efeitos de toxinas sobre os canais de sdio / 87 Os canais de potssio dependentes de voltagem / 88 Juntando as peas do quebra-cabea / 88 A CONDUO DO POTENCIAL DE AO / 89 Fatores que influenciam a velocidade de conduo / 91 Q u a d r o 4.4 De Especial Interesse: Anestesia local / 9 3 Mielina e conduo saltatria / 92 Q u a d r o 4.5 De Especial Interesse Esclerose mltipla, u m a doena desmielmizante. 94 POTENCIAIS DE AO. AXNIOS E DENDRITOS / 94 Quadro 4 6 De Especial Interesse. O ecltico comportamento eltrico dos neurnios / 9 6 COMENTRIOS FINAIS / 97 PALAVRAS-CHAVE / 97 QUESTES DE R E V I S O / 9 7

Canais inicos ativados por neurotransmissores / 1 1 2 Q u a d r o 5.4 Alimento para o Cerebro: potenciais d e inverso / 1 1 4 Receptores acoplados a protenas G / 1 1 3 /^uto-receptores / 1 1 6 Reciclagem e degradao de neurotransmissores /116 Neurofarmacologia/117 Q u a d r o 5.5 De Especial Interesse: Bactrias, aranhas, cobras e voc / 1 1 8 PRINCPIOS DA INTEGRAO SINPTICA / 1 1 9 A integrao dos PEPSs / 1 1 9 Anlise quntica dos PEPSs / 1 1 9 Somaodos P E P S s / 1 2 0 A contribuio das propnedades dendrticas integrao sinptica / 1 2 0 Propriedades dos cabos dendrticos / 1 2 1 Dendrites excitveis/122 Inibio sinptica/123 Q u a d r o 5 . 6 De Especial Interesse: M u t a e s a s s u s t a d o r a s 124 Potenciais ps-sinpticos inibitrios (PIPSs) e inibio por derivao {stiunting) / 1 2 4 A geometria das sinapses excitatrias e inibitrias / 126 Modulao sinptica/126 COMENTRIOS F I N A I S / 1 2 7 PALAVRAS-CHAVE/128 QUESTES DE R E V I S O / 1 2 9

Captulo 6 Sistemas de N e u r o t r a n s m i s s o r e s
INTRODUO/131 ESTUDANDO OS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSORES /132 Localizao de transmissores e enzimas de sntese de transmissores/132 lmunocitoquimica/132 Hibrdiza0'r7SJfu/133

XVIII

Sumno Os nervos cranianos / 1 7 0 As m e n i n g e s / 1 7 0 O sistema ventricular / 1 7 0 Q u a d r o 7.1 De Especial Interesse: g u a no enctalo/172 Produzindo imagens do encfalo vivo / 1 7 3 Tomografia computadorizada / 1 7 3 Imagens por ressonncia magntica / 1 7 3 Q u a d r o 7.2 Alimento para o Crebro-. I m a g e n s por r e s s o n n c i a m a g n t i c a / 1 7 4 Imagens funcionais do encfalo / 1 7 3 Q u a d r o 7 . 3 Alimento para o Crebra I m a g e n s f u n c i o n a i s d a a t i v i d a d e d o encfalo; TEPelRMf/176 COMPREENDENDO A ESTRUTURA DO SNC ATRAVS DO DESENVOLVIMENTO/175 Formao do tubo neural / 1 7 5 Q u a d r o 7.4 De Especial Interesse: Nutrio e o tubo n e u r a l ' ' 1 8 0 As trs vesculas enceflicas primrias / 1 7 8 Diferenciao do prosencfalo / 1 7 9 Diferenciao do telencfalo e do diencfalo / 1 7 9 Relaes entre estrutura e funo do telencfalo/ 184 Diferenciao do mesencfalo / 1 8 5 Relaes entre estrutura e funo do mesencfalo/ 185 Diferenciao do rombencfalo / 1 8 6 Relaes entre estrutura e funo do rombencfalo/ 186 Diferenciao da medula espinhal / 1 8 8 Relaes entre estrutura e funo da medula / 1 8 6 Juntando as peas do quebra-cabea / 1 8 9 Caractersticas especias do SNC h u m a n o / 1 9 1 GUIA 0 0 CRTEX CEREBRAL / 193 Tipos de crtex cerebral / 1 9 4 reas do neocrtex / 1 9 5 Evoluo neocorlical e relaes estrutura-funo /196 Q u a d r o 7.5 A Rota da Descoberta: A evoluo da evoluo do neocrtex - Jon Kaas/197 COMENTRIOS FINAIS / 1 9 9 PALAVRAS-CHAVE / 200 QUESTES DE REVISO / 201 APNDICE: GUIA ILUSTRADO DE NEUROANATOMIA HUMANA/202 PARTE II S I S T E M A S MOTOR E S E N S O R I A L

Esludando a liberao de neu retransmissores / 1 3 5 Estudando o mimetismo sinptico / 1 3 6 Estudando os receptores / 1 3 6 Anlise neurofarmacolgica / 1 3 6 Mtodos de ligantes seletivos / 1 3 7 Quadro 6 1 A Rota da Descoberta. Breve histna do receptor nKtnico - Jean-Pierre Changeux ' 139 Anlise molecular/140 QUMICA DOS NEUROTRANSMISSORES / 140 Neurnios colinrgicos / 1 4 1 Quadro 6.2 AUmento para o Crebrcr. BombearxJo ons e transmissores. 142 Neurnios catecolaminrgicos / 1 4 3 Neurnios serotoninrgicos / 1 4 5 Neurnios aminoacidrgicos / 1 4 5 Outros candidatos a neurotransmissores e a mensageiros interc8lulare$/146 Quadro 6.3 De Especial Interesse: Canabinfdes neurotransmissores? ' 1 4 8 CANAIS ATIVADOS POR TRANSMISSORES / 1 4 7 A estrutura bsica de canais ativados por transmissores / 147 Canais ativados por aminocidos / 1 5 0 Canais ativados por glutamato / 1 5 0 Quadro 6.4 De Especial Interesse. Os venenos que excitam o encfalo ' 152 Canais ativados por glicina e GABA / 1 5 1 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G E SEUS FETORES/153 A estrutura bsica dos receptores acoplados a protenas G/154 As sempre presentes protenas G / 1 5 4 Sistemas de eetores acoplados a protenas G / 1 5 6 A v i a de atalho/156 Cascatas de segundos mensageiros / 1 5 7 Fosforilao e defosforilao / 1 5 8 A funo das cascatas de sinalizao / 1 5 9 DIVERGNCIA E CONVERGNCIA EM SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSORES / 1 6 0 COMENTRIOS FINAIS/161 PALAVRAS-CHAVE / 1 6 2 QUESTES DE REVISO/162

Captulo 7 A Estrutura do Sistema Nervoso


INTRODUO/164 ORGANIZAO MACROSCPICA DO SISTEMA NERVOSO DOS MAMFEROS/164 Referenciais anatmicos / 1 6 4 O sistema nervoso central / 1 6 7 O crebro/167 Ocerebelo/167 O tronco enceflico / 1 6 8 A medula espinhal/168 O sistema nervoso perifrico / 1 6 9 O S N P somtico/169 O SNP visceral/169 / ^ n i o s aferentes e eferentes / 1 6 9

Captulo 8 Os Sentidos Qumicos


INTRODUO/255 A GUSTAO/255 Os sabores bsicos / 256 Os rgos da gustao / 256 As clulas receptoras gustativas / 258 Mecanismos da transduo gustativa / 259 O sabor s a l g a d o / 2 6 1

Sumrio O sabor azedo (cido) / 261 O sabor doce / 2S1 O sabor a m a r g o / 2 6 1 Aminocidos/262 Vias centrais da gustao / 263 Q u a d r o 8 . 1 De Especial Interesse: Memas d e u m a p s s i m a refeio / 2 6 5 A codificao neural da gustao / 263 O OLFATO/ 268 Q u a d r o 8 . 2 De Especial Q u a d r o 8 , 3 A Rota da Interesse: Descot^rta: Feromnios humanos? / 266 Hormnios, feromnios e comportamento Martha McCIinlock / 2 6 8 O s orgos do olfato / 269 Neurnios receptores olfativos / 270 A transduo olfativa / 270 Vias centrais do olfato / 273 Representaes temporal e espacial da informao olfativa / 276 Cdigo olfativo de populao / 277 Mapas olfativos / 277 Codificao temporal no sistema olfativo / 278 C O M E N T R I O S FINAIS / 278 PALAVRAS-CHAVE / 279 Q U E S T E S OE R E V I S O / 2 7 9 Captulo O O l h o 9

XIX

Q u a d r o 9 . 4 A Rota da Descoberta: e a viso - J e r e m y N a t h a n s / 3 0 0

Os genes

Deteco de cores / 299 Q u a d r o 9 . 5 De Especial Interesse: O s erros genticos e as c o r e s q u e v e m o s / 3 0 2

Adaptao ao escuro e claridade / 301 O P R O C E S S A M E N T O NA RETINA / 303 Transformaes na camada plexiforme externa / 304 Campos receptivos de clulas bipolares / 304 O S SINAIS DE SADA DA RETINA / 306 Campos receptivos de clulas ganglionares / 306 Tipos de clulas ganglionares / 308 Clulas ganglionares de oposio de cores / 309 Processamento em paralelo / 310 C O M E N T R I O S FINAIS / 311 PALAVRAS-CHAVE/312 Q U E S T E S DE R E V I S O / 3 1 2 Captulo O S i s t e m a 10 Visual Central

INTRODUO/314 A PROJEO R E T I N O F U G A L I 314 O nervo, o quiasma e o tracto ptico / 315 Hemicampos visuais direito e esquerdo / 315 Alvos cio tracto ptico / 317 Q u a d r o 1 0 . 1 De Especial Interesse: Golias/319 Alvos no-talmicos do tracto ptico / 318 Retinolopia/319 O N C L E O G E N I C U L A D O LATERAL / 321

Davi e

INTRODUO/281 A S P R O P R I E D A D E S DA LUZ / 282 Luz/282 ptica / 283 A ESTRUTURA DO O L H O / 2 8 3 Anatomia geral do olho / 284 Aparncia oftalmoscpica do olho 1284 Q u a d r o 9 . 1 De Especial Interesse: D e m o n s t r a n d o os p o n t o s c e g o s d e s e u olho / 285

A segregao dos sinais de entrada pelo olho e pelo tipo de clula ganglionar / 321 Campos receptivos / 322 Sinais de entrada no-retinianos ao NGL / 323 ANATOMIA 0 0 CRTEX E S T R I A D O / 324 Laminao do crtex estriado / 3 2 4 As clulas das diferentes c a m a d a s / 325 A organizao de entradas e sadas nas diferentes camadas / 326 Sinais de entrada do NGL na camada IVC / 326 Inen/ao de outras camadas corticais. 327 Bolhas ' 328 Vias p a r a l e l a s / 3 2 9 FISIOLOGIA DO CRTEX E S T R I A D O / 330 O canal M . 330 O canal P - I B / 3 3 2 Colunas de orientao / 333 Q u a d r o 1 0 . 2 Alimento para o Crebro. Atividade n e u r a l por i m a g e n s opticas / 3 3 4

Anatomia de seco transversal d o olho / 286 Q u a d r o 9 . 2 De Especial Disfunes d a viso / 2 8 7 F O R M A O DA I M A G E M P E L O O L H O / 286 Rerao pela crnea / 286 A c o m o d a o pelo cristalino / 289 Q u a d r o 9 . 3 De Especial Interesse: Correo d a v i s o c o m u s o d e lentes e c o m cirurgia ' 290 Reflexo pupilar da luz direta / 289 C a m p o visual 1289 Acuidade visual / 290 A N A T O M I A M I C R O S C P I C A DA R E T I N A / 291 Organizao laminar da retina / 292 Estrutura de u m fotorreceptor / 293 Diferenas regionais na estrutura da retina / 294 FOTOTRANSDUO/294 Fototransduo nos bastonetes / 294 Folotransduo nos cones / 299 Interesse:

Fisiologia das bolhas / 336 Junlando as peas do quebra-cabea / 336 A L M DO CRTEX E S T R I A D O / 337 O feixe dorsal / 339 A rea MT / 339 Q u a d r o 1 0 . 3 A Rota da Descoberta: Em b u s c a d a r e p r e s e n t a o cerebral do m o v i m e n t o c o e r e n t e - Anthony M o v s h o n / 340 reas dorsais e processamento do movimento / 339

o feixe ventral/342 A rea V 4 / 3 4 2 A rea I T / 3 4 2 OOS NEURNIOS PERCEPO / 342 Quadro 10.4 De Especial Interesse: Percepo de profundKlade. pontos aleatrios e o shopping center/ 344 Dos fotorreceplores s clu4as-av / 343 Processamento em paralelo / 343 COMENTRIOS FINAIS / 347 PALAVRAS-CHAVE / 347 QUESTES DE REVISO / 348

Q u a d r o 11 5 D e Especial Interesse: Como funciona o crtex auditivo? Consulte u m especialista / 3 6 2 Q u a d r o 11.6 D e Especial Distrbios auditivos ' 3 8 4 Interesse:

Efeitos de leses e ablaes do crtex auditivo / 385

C a p t u l o 11 Os S i s t e m a s A u d i t i v o e V e s t i b u l a r
INTRODUO/351 A NATUREZA DO SOM / 351 Quadro 11.1 D e Especial som 3 5 3

O SISTEMA VESTIBULAR / 385 O labirinto vestibular / 385 Os rgos otolticos / 387 Os canais semicirculares / 389 Vias vestibulares centrais e reflexos vestibulares / 391 O reflexo vestbulo-ocular / 392 Patologia vestibular / 393 COMENTRIOS FINAIS / 393 FALAVRAS-CHAVE/394 QUESTES DE REVISO / 395

Interesse:

Infra-

C a p t u l o 12 O Sistema Sensorial Somtico


INTRODUO/397 TATO/397 Mecar>orreceptores da pele / 398 A vibrao e o corpsculo de Pacini / 400 Discriminao entre dois pontos / 401 Axnios aferentes primrios / 402 A medula espinhal / 404 Organizao segmentar da medula e s p i n h a l 4 0 4 Q u a d r o 12.1 De Especial Interesse: H e r p e s v i r u s , h e r p e s zoster e d e r m t o m o s / 406

A ESTRUTURA DO SISTEMA AUDITIVO / 353 O OUVIDO M D I O / 3 5 5 Componentes do ouvido mdio / 355 Amplificao da fora do som pelos ossculos / 356 O reflexo de atenuao / 356 O OUVIDO I N T E R N O / 3 5 7 Anatomia da cclea / 357 Fisiologia da cclea / 359 A resposta da membrana basilar ao som / 359 O rgo de Corti e as estruturas associadas / 360 Transduo pelas clulas ciliadas / 362 A inervao das clulas ciliadas / 365 Amplificao pelas clulas ciliadas externas / 366 Quadro 11.2 O e Especial Interesse: Os ouvidos barulhentos; a s e m i s s e s otoacstcas / 3 6 7 PROCESSOS AUDITIVOS CENTRAIS / 368 A anatomia das vias auditivas / 368 Propriedades de respostas dos neurnios na via auditiva / 370 CODIFICAO DA FREQIJNCIA E DA INTENSIDADE DO SOM / 371 Intensidade do estmulo / 371 Freqncia do estmulo, tonotopia e sincronia de fase / 372 Tonotopia / 372 Sincronia de fase / 373 MECANISMOS DE LOCALIZAO DO S O M / 374 Localizao do som no plano honzontal / 375 A sensibilidade dos neurnios com resposta biauricular localizao d o som / 376 Q u a d r o 1 1 . 3 Aliniento para o Crebrcr N e u r n i o s auditivos, rpidos e certeiros / 3 7 6 Localizao d o s o m no plano vertical/ 379 O o a d r o ^^AA Rota da Descoberta Uma busca pelo irrtpossvel - M a s a k a z u Konishi ' 360 CRTEX A U D I T I V O / 3 8 1 Propriedades das respostas neuronais / 381

Organizao sensorial da medula espinhal / 407 A via lemniscal / 407 A via tctil d o trigmeo / 410 Crtex somatossensorial / 410 Q u a d r o 1 2 . 2 Alinnento para o Crebro-. Inibio l a t e r a l / 4 1 1 Crtex somatossensorial phmrio / 412 Somatolopia cortical / 413 Plasticidade d o mapa cortical / 416 Q u a d r o 1 2 , 3 A Rota da Descoberta: O poder dos m a p a s mutveis - M i c h a e l M e r z e n i c h / 416

O crtex parietal posterior / 420 DOR / 421 Q u a d r o 12.4 De Especial Interesse. misria d e u m a vida s e m dor / 4 2 2

Nociceplores e a transduo de estmulos dolorosos / 422 Tipos de nociceplores / 423 Hiperalgesia / 423 Aferentes primrios e mecanismos espinhais / 424 Vias ascendentes da dor / 426 A via espinotalmica da dor / 426 A via trigeminal da dor / 427 O tlamo e o crtex / 428 A regulao da dor / 429 Regulao aferente / 430 Regulao descendente / 430 Os opiides endgenos / 431

Q u a d r o 1 2 . 6 D e Especial efeito p l a c e b o / 4 3 2

Interesse

Dor e

TEMPERATURA/432 Termorreceptores / 432 A via da temperatura / 434 C O M E N T R I O S FINAIS / 434 PALAVRAS-CHAVE / 435 Q U E S T E S OE R E V I S O / 4 3 5 C a p t u l o C o n t r o l e 13 Espinhal d o M o v i m e n t o

INTRODUO/437 O S I S T E M A MOTOR S O M T I C O / 4 3 7 O N E U R N I O M O T O R INFERIOR / 439 A organizao segmentar dos neurnios motores inferiores / 439 Neurnios motores alfa / 440 O controle da graduao da contrao muscular pelos neurnios motores alfa / 440 Entrada d o s neurnios motores alfa / 442 Tipos de unidades motoras / 442 Juno neuromuscular / 443 A C O P L A M E N T O EXCITAO-CONTRAO / 444 Q u a d r o 13.1 De Especial Interesse:

O tracto tecto-espinhal / 471 O s tractos retculo-espinhais pontino e bulbar / 471 O PLANEJAMENTO DO MOVIMENTO P E L O CRTEX CEREBRAL/473 O crtex m o t o r / 4 7 3 As contribuies dos crtices parietal posterior e prfrontal / 474 Os correlatos neurais do planejamento motor / 475 Q u a d r o 1 4 . 1 De Especial Interesse: Neurofisloiogia comportamental / 476 O S G N G L I O S DA B A S E / 477 A anatomia dos gnglios da base / 478 A ala m o t o r a / 4 7 9 Os distrbios dos gnglios da base / 479 Q u a d r o 1 4 . 2 De Especial Interesse: C o m e t e m suicdio os neurnios doentes dos gnglios da base? / 480 A INICIAO D O MOVIMENTO PELO CRTEX MOTOR PRIMRIO/482 A organizao de entradas e sadas de M l / 483 A codificao do movimento em M1 / 483 O mapa motor malevel / 484 Q u a d r o 1 4 . 3 A Rota da Descoberta: Distnbuto da codifk:ao no colculo s u p e n o r - J a m e s T. M c i l w a i n / 4 8 6 Q u a d r o 1 4 . 4 De Especial Interesse: Movimentos involuntrios rwrmais e anormais ' 488

E s c l e r o s e amiofrfca lateral - 4 4 5 A estrutura da fibra muscular / 445 Q u a d r o 1 3 . 2 De Miastenia gravis Especiallnteresse: / 446

OCEREBELO/487

A base molecular da contrao muscular / 446 C O N T R O L E E S P I N H A L DAS U N I D A D E S M O T O R A S / 449 Propriocepo dos fusos musculares / 449 O reflexo m i o t t i c o / 4 5 0 Neurnios motores g a m a / 4 5 3 Q u a d r o 1 3 . 3 De Especial Interesse Distrofia muscular d e Ducfienne 452 Propriocepo dos rgos tendinosos de Golgi / 454 Propriocepo d a s articulaes / 457 Interneurnios espinhais / 457 Entrada inibitria / 457 Entrada excitatria / 456 A gerao de programas motores espinhais para caminhar/459 Q u a d r o 1 3 . 4 A Rota da Descoerta. Locomoo: das molculas s redes e a o comportamento S t e n Gnllner 4 6 1 C O M E N T R I O S FINAIS / 463 PALAVRAS-CHAVE/463 Q U E S T E S DE R E V I S O / 4 6 4 14 E n c e f l i c o d o M o v i m e n t o

A anatomia do cerebelo / 489 A ala motora atravs do cerebelo lateral / 490 Programando o cerebelo / 491 C O M E N T R I O S FINAIS / 492 PALAVRAS-CHAVE / 493 Q U E S T E S DE R E V I S O / 4 9 3

P A H T E III Captulo O

O ENCEFALO E O COMPORTAMENTO 15 Q u m i c o do Encfalo e do

Controle

C o m p o r t a m e n t o I N T R O D U O / 497 O HIPOTLAMO SECRETOR / 499 U m a viso panormica do hipotlamo / 499 Homeostase / 500 Estrutura e conexes do hipotlamo / 500 Rolas para a hipfise / 500 Controle hipotalmico da hipfise posterior / 501 Controle hipotalmico da fiipfise anterior / 502 O SISTEMA NEUROVEGETATIVO / 505 Q u a d r o 1S.1 De Espeoal Interesse estresse e o encfalo ' 506 Circuitos do S N V / 5 0 7 Divises simptica e parassimptica / 507 Diviso e n t r i c a / 5 1 0 Controle central do S N V / 5 1 0 O

Captulo C o n t r o l e

INTRODUO/466 O S T R A C T O S ESPINHAIS D E S C E N D E N T E S / 468 As vias laterais / 469 Os efeitos de leses nas vias laterais / 469 A s vias ventromedials / 470 Os tractos vestibulo-espinhais / 470

XXII

Sutnm Q u a d r o 1 6 3 De Especial Interesse. Dopamine e dependncia qumica / 541

Os neuroiransmssores e a farmacologia d a l u n o vegelalva/511 Neuroiransmssores pr-gangllonares / 5 1 1 Neuroiransmssores ps-ganglionares / 5 1 2 OS SISTEMAS MODULATRIOS DE PROJEO DIFUSA DOENCFALO/512 Anatomia e funes d o s s i s l e m a s m o d u l a l r i o s de projeo d i f u s a / 5 1 3 O locus cenjieus noradrenrgico / 5 1 3 Q u a d r o 1 5 . 2 A Rola da Descoberta Iluminando a s c a l o c o l a m i n a s d o e n c f a l o Kiell F u x e ' 5 1 4 -

O ato de beber / 542 Regulao da temperatura / 543 C O M E N T R I O S FINAIS / 545 PALAVRAS-CHAVE / 546 Q U E S T E S DE R E V I S O / 5 4 6

C a p t u l o 17 Sexo e S i s t e m a N e r v o s o
INTRODUO/54a S E X O E G N E R O / 548 A gentica do sexo / 549 Reproduo sexual / 550 Desenvolvimento e diferenciao sexual / 551 O CONTROLE HORMONAL DO SEXO / 552 O s p r i n c i p a i s h o r m n i o s m a s c u l i n o s e f e m i n i n o s / 553 C o n t r o l e d o s h o r m n i o s e s t e r i d e s s e x u a i s pela hipfise e pelo hipotlamo / 554 C i c l o s h o r m o n a i s e r e t r o a o p a r a o e n c f a l o / 554 BASE NEURAL DOS COMPORTAMENTOS RELACIONADOS C O M O SEXO / 556 rgos reprodutivos e seu controle / 557 Estratgias para acasalamento d o s mamferos / 559 A neuroquimica do c o m p o r t a m e n t o reprodutivo / 560 POR O U E E C O M O DIFEREM O S SISTEMAS NERVOSOS DE MACHOS E FMEAS / 563 D i m o r t i s m o s s e x u a i s d o SiStema n e r v o s o c e n t r a l / 5 6 3 Dimorlismos sexuais cognitivo / 566 Hormnios sexuais, sistema nervoso e comportamento / 568 Q u a d r o 1 7 . 1 De Especial Q u a d r o 1 7 . 2 De Especial /572 O efeito ativador d o s e s t r g e n o s n o s e s p i n h o s dendrticos /573 ORIENTAO SEXUAL / 575 Q u a d r o 1 7 3 A Rota /576 Ncleos hipotalmicos e m heterossexuais e e m homossexuais / 575 U m a base gentica para a orientao sexual? / 577 COMENTRIOS FINAIS/578 PALAVFIAS-CHAVE / 579 QUESTES DE REVISO / 579 da Descoberta: A cincia d a h o m o s s e x u a l i d a d e - S i m o n LeVay Interesse: Interesse. Pssaros canoros e seus enctalos / 570 Jotin/Joan a b a s e d a identidade d e g n e r o

O s ncleos seroloninrgicos da rale / 5 1 5 A subsincia nigra d o p a m i n r g i c a e a rea l e g m e n l a l enlral/516 O s c o m p l e x o s colinrgcos do p r o s e n c f a l o b a s a l e do Ironco enceflico / 5 1 7 A s drogas e os sistemas modulatrios de p r o j e o difusa /518 Alucingenos/518 Estimulantes/519 C O M E N T R I O S FINAIS / 520 PAUVRAS-CHAVE/521 QUESTES DE R E V I S O / 5 2 1

Captulo 16 Motivao
INTRODUO/523 HIPOTUMO. HOMEOSTASE E COMPORTAMENTO MOTIVADO / 523 A R E G U l ^ O A LONGO PRAZO DO COMPORTAMENTO A U M E N T A R / 524 B a l a n o energtico / 5 2 4 R e g u l a o h o r m o n a l e hipotalmica d a g o r d u r a c o r p o r a l e d a ingesto de a l i m e n t o / 5 2 6 G o r d u r a corporal e c o n s u m o d e a l i m e n t o / 5 2 6 O hipotlamo e a i n g e s t o de a l i m e n t o / 5 2 7 O s efeitos de mveis e l e v a d o s d e leptina s o b r e o hipotlamo / 528 Q u a d r o 1 6 . 1 X Role de Descoberta!. A possibilidade da gordura - Jeffrey Friedman / 528

O s eleitos d e nveis r e d u z i d o s d e leptina s o b r e o hipotlamo / 5 3 0 O controle d a i n g e s t o d e a l i m e n t o p o r p e p t i d i o s d o hipotlamo lateral / 5 3 1 A REGULAO A CURTO PRAZO DO COMPORTAMENTO A L I M E N T A R / 534 O ato de comer, a d i g e s t o e a s a c i e d a d e / 5 3 5 Distenso g s t r i c a / 5 3 6 Colecislocinina / 5 3 6 Insulina / 5 3 6 Q u a d r o 1 6 . 2 De Especial Interessemelito e c h o q u e insulinicc ; 5 3 8 Diabete

C a p t u l o 18 M e c a n i s m o s da E m o o no E n c f a l o
I N T R O D U O / 581 O QUE e E M O O ? / 5 8 1 Teorias d a e m o o / 5 8 1 A teoria d e J a m e s - L a n g e / 5 8 1 A teoria d e C a n n o n - B a r d / 5 8 2 D a teoria a o s e s t u d o s e x p e r i m e n t a i s / 5 8 4

POR OUE C O M E M O S ? / 539 O p a p e l da d o p a m i n a na m o t i v a o / 5 3 9 Serotonina. a l i m e n t o e h u m o r / 5 4 0 OUTROS COMPORTAMENTOS MOTIVADOS / 540

Sumrio O C O N C E I T O DE SISTEMA LMBICO / 584 O lobo limbico de Broca / 564 O circuito de Papez / 585 Q u a d r o 1 8 . 1 D e Especial Interesse. O extraordinrio caso de Phineas G a g e / 586

XXIII

Oiiiculdades c o m o corKeito de u m sisiema nico para as e m o e s / 587 MEDO E ANSIEDADE/588 A sndrome de Klver-Bucy / 588 A amgdala / 589 A anatomia da amgdala / 590 O s efeitos da destruio e da estimulao da amgdala/591 U m circuito neural para o medo aprendido / 591 RAIVAE AGRESSO/592 Q u a d r o 16.2 A Rota da Descoberta: M e m r i a s assustadoras - Michael Davis / 5 9 3

Mecanismos neurais do sono / 621 A viglia e o sistema ativador reticular ascer>dente / 622 O ato de adormecer e o estado n o - R E M / 622 Os mecanismos do sono R E M / 623 Q u a d r o 1 9 . 3 De Especialinteresse. Narcolepsia / 6 2 5 Fatores promotores do sono / 624 Expresso gnica durante o sono e a viglia / 626 O S RITMOS CIRCAOIANOS / 626 Os relgios biolgicos / 628 O ncleo supraquiasmtico: u m relgio enceflico / 629 Q u a d r o 1 9 . 4 De Especial Interesse: de hamsters mutantes ' 6 3 2 Q u a d r o 1 9 . 5 A Rota da Descoberta: relgio - J o s e p h T a k a h a s h i / 6 3 4 Relgios

Os mecanismos do N S Q / 633 Genes-

O hipotlamo e a agresso / 595 Raiva simulada / 595 Estimulao eltrica do hipotlamo / 595 O mesencfalo e a agresso / 597 A amgdala e a agresso / 597 Cirurgia para reduzir a agressividade e m h u m a n o s / 598 Serotonina e agresso / 598 Q u a d r o 1 8 3 D e Especial l o b o t o m i a frontal 5 9 9 Interesse: A

C O M E N T R I O S FINAIS / 635 PALAVRAS-CHAVE / 636 Q U E S T E S DE R E V I S O / 6 3 6 Captulo 20 e A t e n o

L i n g u a g e m

INTRODUO/638 A LINGUAGEM E O ENCFALO / 639 Q u a d r o 2 0 . 1 De Especial Interesse. A l i n g u a g e m exclusiva d e h u m a n o s ? / 6 3 8

Camundongos nocaute para o receptor da serotonina /600 R E F O R O E R E C O M P E N S A / 600 Auto-estimulao eltrica e reforo / 601 Estimulao do encfalo e m humanos / 602 D o p a m i n a e reforo / 603 C O M E N T R I O S FINAIS / 604 PALAVRAS-CHAVE/605 Q U E S T E S DE REVISO / 605 C a p t u l o O s 19 do E n c f a l o

A descoberta de reas enceflicas especializadas na linguagem / 640 rea de Broca e rea de Wernicke / 640 Q u a d r o 2 0 . 2 De Especial Interesse O procedimento de W a d a / 641 Tipos de afasia e suas causas / 642 Q u a d r o 2 0 , 3 A Rota da Descoberta. S o t a q u e s e s t r a n g e i r o s e lnguas nativas Sheila E Blumstem 6 4 4 Afasia de Broca / 642 Afasia de W e r n i c k e / 6 4 5 Afasia e o modeto de Wemicke-Geschwind / 647 Afasia de c o n d u o / 6 4 8 Afasia e m bilngues e surdez / 649 Lies aprendidas dos estudos em comissurotomizados / 650 O processamento da linguagem e m pacientes comissurotomizados / 651 Assimetria anatmica e linguagem / 655 Estudos da linguagem utilizando estimulao cerebral e imagens p o r T E P / 6 5 6 Os efeitos da estimulao cerebral na linguagem / 656 Imagens por T E P do processamento da linguagem / 657 Q u a d r o 2 0 . 4 De Especial Interesse. Ouvindo i m a g e n s e v e n d o s e n s a e s tcteis / 6 6 0 Q u a d r o 2 0 . 5 De Especial Interesse. Transtorno d e deficit d e a t e n a o - 6 6 2

R i t m o s

INTRODUO/607 O ELETROENCEFALOGRAMA/607 Registrando ondas cerebrais / 607 O s rumos do E E G / 6 0 8 Os mecanismos e os significados dos ritmos cerebrais / 609 A gerao dos ritmos sincrnicos / 611 As tunes d o s ritmos enceflicos / 611 As crises de e p i l e p s i a / 6 1 3 O SONO/614 O s estados funcionais do encfalo / 614 O ciclo d o s o n o / 6 1 6 Q u a d r o 19.1 De Especial hteresse: Caminhando, falando e grilando e m seu sono/617 Porque dormimos?/618 Q u a d r o 19.2 De Especial Interesse: A mais l o n g a viglia d e u m n o c t v a g o / 6 1 9 As funes do sonho e do sono R E M / 6 2 0

ATENO / 659

Conseqncias comportamentais da ateno / 660 A ateno aumenta a deteco / 661

XXIV

Sumrto A hiptese glutamatrgica / 698 Tratamentos para a esquizofrenia / 700 COMENTRIOS F I N A I S / 7 0 0 PALAVRAS-CHAVE / 701 QUESTES DE R E V I S O / 7 0 1

A aleno acelera o tempo de reao / 664 Sndrome da negligncia como um transtorno da ateno / 664 Efeitos fisiolgicos da ateno / 666 Estudos de ateno localizao com IRM funcional /666 Imagens por TEP de ateno a aspectos em destaque / 666 Aumento das respostas neuronais no crtex parietal / 669 Mudanas no campo receptivo na rea V4 / 670 Como a ateno direcionada? / 672 COMENTRIOS FINAIS / 673 PALAVRAS-CHAVE/674 QUESTES DE REVISO/674

P A B T E IV

O ENCFAtO EM MUDANA

Captulo 22 Conectando o Encfalo


INTRODUO / 705 A GNESE DOS NEURNIOS / 706 Proliferao c e l u l a r / 7 0 6 Q u a d r o 2 2 . 1 De Especial Interesse: N e u r o g n e s e no neocrtex adulto / 7 0 8 Migrao c e l u l a r / 7 0 9 Diferenciao celular / 710 Diferenciao de reas cortlcals / 710 A GNESE DAS CONEXES / 712 O axnlo em crescimento / 713 Orientao dos axnios / 715 Sinais de o r i e n t a o / 7 1 5 Estabelecendo mapas topogrficos / 715 Q u a d r o 2 2 . 2 De Especial Interesse: Por que os axnios no se r e g e n e r a m e m nosso SNC?/718

Captulo 21 Transtornos Mentais


INTRODUO/676 OS TRANSTORNOS MENTAIS E O ENCFALO / 676 Viso psicossocial do transtorno mental / 677 Viso biolgica do transtorno mental / 678 OS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE / 679 Descrio dos transtornos de ansiedade / 679 Transtorno do pnico / 679 Agorafobia/660 Quadro 21.1 De Especial Interesse: Agorafobia com ataques d e pntco / 6 8 1 O transtorno obsessivo-compulsivo / 680 As bases biolgicas dos transtornos de ansiedade / 680 A resposta ao estresse / 680 A regulao do eixo H PA pela amgdala e pelo hipocampo/681 Tratamento para os transtornos de ansiedade / 684 Psicoterapia / 684 Medicaes ansiolticas / 684 OS TRANSTORNOS DO HUMOR / 686 Descrio dos transtornos do humor / 686 A depresso / 686 O transtorno bipolar / 687 Quadro 2 1 . 2 De Especial Interesse: Um laranjal mgico e m um pesadelo / 6 8 8 As bases biolgicas dos transtornos do humor / 687 A hiptese das monoaminas / 687 A hiptese da ditese-estresse / 689 Quadro 2 1 . 3 / Rota da Descoberta: e humor - C h a r l e s Nemeroff / 6 9 1 Tratamentos para os transtornos do humor / 692 Eletroconvulsoterapia / 692 Psicoterapia / 692 Antidepressives / 692 Ltio/693 A ESQUIZOFRENIA/694 Descrio da esquizofrenia / 695 As bases biolgicas da esquizofrenia / 695 Os genes e o ambiente / 695 A hiptese dopaminrgica / 696 Estresse

Formao da sinapse / 717 A ELIMINAO DE CLULAS E DE SINAPSES 1719 Morte c e l u l a r / 7 2 0 Mudanas na capacidade slnptica / 721 REARRANJOS SINPTICOS DEPENDENTES DA ATIVIDADE/722 Segregao slnptica / 723 Segregao dos axnios retinianos no NGL / 723 Segregao das aferncias do NGL no crtex estriado / 725 Q u a d r o 2 2 . 3 A Rola da Descoberta. Investigando a plasticidade do crtex visual Torsten Wiesel / 7 2 6 Q u a d r o 2 2 . 4 Alimento para o Crebro: conceito de perodo crtico / 7 2 8 O

Convergncia slnptica / 726 Competio slnptica / 729 Influncias moduiatrias / 730 MECANISMOS ESSENCIAIS PARA A PLASTICIDADE SINPTICA CORTICAL / 731 Transmisso slnptica excitatria no sistema visual imaturo/732 Potenciao sinptca de longa durao / 734 Depresso slnptica de longa durao / 734 POR QUE OS PERIODOS CHITICOS TERMINAM? / 736 COMENTRIOS FINAIS / 737 PALAVRAS-CHAVE / 738 QUESTES DE REVISO / 738

Captulo S i s t e m a s

23 de M e m r i a

C a p t u l o 24
M e c a n i s m o s A p r e n d i z a d o Moleculares e da Memria do

INTRODUO/740 T I P O S D E M E M R I A E AMNSIA / 740 M e m r i a declaraliva e no-declaraliva / 740 Q u a d r o 2 3 . 1 De Especial Interesse-AJma m e m r i a extraordinria / 742

Memrias de longa e de curta durao / 742 Amnsia/743 Q u a d r o 2 3 . 2 De Especial do esquecimento / 745 Interesse: O peixe

A B U S C A D O E N G R A M A / 745 Os estudos de Lastiley sobre o aprendizado de labirintos em ratos/746 Hebb e o grupamento de clulas / 747 Q u a d r o 2 3 . 3 Alimento para o Crebro. modelo d e memria distribuda / 749 Um

INTRODUO/776 APRENDIZADO DE P R O C E D I M E N T O S / 7 7 6 Aprendizado no-associativo / 777 Habituao/777 Sensitizao/777 Aprendizado associativo / 777 Condicionamento clssico / 777 Condicionamento instrumental / 778 SISTEMAS SIMPLES: M O D E L O S DE A P R E N D I Z A D O EM I N V E R T E B R A D O S / 779 Aprendizado no-associativo na Aplysia 1779 Habituao do reflexo de retirada da brnquia / 780 Sensitizao do reflexo de retirada da brnquia / 781 Aprendizado associativo na Aplysia / 783 M O D E L O S DE APRENDIZADO EM VERTEBRADOS / 786 Plasticidade snptica no crtex cerebelar / 786 Anatomia do crtex cerebelar / 786 Depresso de longa durao no crtex cerebelar I 788 Mecanismos da LTD cerebelar / 789 Plasticidade snptica no hipocampo e no neocrtex / 791 Anatomia do hipocampo / 791 Propriedades da LTP e m C A I / 792 Mecamsnv^s da LTP e m C A 1 1 7 9 5 Q u a d r o 2 4 , 1 Alimento para o Crebra. PlastiCKade siriaptica: prectso t e m p o r a l e tudo ' 795

Localizao das memrias declarativas no neocrtex / 750 Estudos e m macacos / 750 Estudos e m h u m a n o s / 751 Estimulao eltrica d o s lobos temporais humanos / 751 0 8 L O B O S T E M P O R A I S E A M E M R I A DECLARATIVA / 752 Os efeitos da lobotomia temporal / 753 Estudo de um C a s o Humano: H.M. / 753 Q u a d r o 2 3 . 4 A Rota da Descoberta: Descobrindo a memria no lobo temporal medial c o m H.M. - Brenda Milner i 755

Os lobos temporais mediais e o processamento da memria / 756 U m modelo animal de amnsia humana 1757 O diencfalo e o processamenio da memria / 759 Estudo de u m caso humano: N A. / 760 A sndrome de Korsakoff 1760 F u n e s d o hipocampo relacionadas memria / 760 Os efeitos de leses do hipocampo e m ratos / 761 Clulas de l u g a r / 7 6 2 M e m r i a espacial, memria de trabalho e memria relacional / 764 O E S T R I A D O E A M E M R I A DE P R O C E D I M E N T O S / 766 Registros e leses do estriado de roedores / 766 O aprendizado de hbitos e m humanos e e m primatas no-humanos / 768 O N E O C R T E X E A M E M R I A DE T R A B A L H O / 769 Crtex pr-frontal e m e m r i a de trabalho / 770 Crtex lateral intraparietal (rea LIP) e memria de trabalho/773 COMENTRIOS FINAIS/773 PALAVRAS-CHAVE/774 Q U E S T E S DE R E V I S O / 774

Depresso de longa durao e m CA1 / 796 LTP. LTD e memria / 798 Q u a d r o 2 4 .2 De Especial e mutantes ' 800 Interesse-. Memoria

Q u a d r o 2 4 , 3 A Rota da Descoberta: Sobre camundongos e memnas - Susunxi Tonegawa t 802

A S B A S E S M O L E C U L A R E S DA MEMRIA DE LONGA DURAO/801 Protenas cinases persistentemente ativas / 803 ACaMKIIeaLTP/803 Sntese p r o t i c a / 8 0 3 Sntese protica e consolidao da memria / 804 Protena ligante de elemento responsivo ao A M P cclico e memria / 805 Plasticidade estrutural e memria / 805 C O M E N T R I O S FINAIS / 806 PAUVRAS-CHAVE/807 Q U E S T E S DE R E V I S O / 8 0 7

LISTA DOS QUADROS


A ROTA DA DESCOBERTA
A histria da siniese protica nos dendrites - Oswald Steward / 44 As moscas Shaker e seus canais de potssio defeituosos - Lily e Yuh N u n g J a n / 67 O desaio de decifrar os canais dependentes de voltagem - Erwin Neher / 86 Anatomia funcional da liberao de neurotransmissores - Thomas Sjdhof / 1 1 0 Breve histria do receptor nicotinico - Jean-Pierre Changeux / 1 3 9 A evoluo da evoluo do neocrtex - J o n Kaas ! 197 Hormnios, feromnios e comportamento - (Hartha l^cCIntock / 268 Os genes e a viso - Jeremy Nathans / 300 E m busca da representao cerebral do movimento coerente - Anthony Movshon / 340 Uma busca pelo impossvel - Masakazu Konishi / 380 O poder dos mapas mutveis - (Michael Merzenich / 416 Locomoo: das molculas s redes e ao comportamento - Sten Grillner / 461 Distribuio da codificao no colfculo supenor - James T. I^cilwain / 486 Iluminando as catecolaminas do encfalo - Kjeil Fuxe / 514 A possibilidade da gordura - Jeffrey Friedman / 528 A cincia da homossexualidade - Simon LeVay / 576 Memnas assustadoras - Michael Davis / 593 Qenes-relgio - J o s e p h Takahashi / 634 Sotaques estrangeiros e lnguas nativas - Sheila E. Blumstein / 644 Estresse e humor - Charles Nemeroff / 691 Investigando a plasticidade do crtex visual - Torsten Wiese / 726 Descobrindo a memria no lobo temporal mediai com H.M. - Brenda Milner / 755 Sobre camundongos e memrias - Susumu Tonegawa / 802

DE E S P E C I A L I N T E R E S S E
Avanos na microscopia / 27 Doena de Alzheimer e citoesqueleto neuronal / 34 Pegando carona e m u m trem que anda de marcha r / 41 Retardo mental e espinhos dendrtcos / 42 Morte por injeo letal / 71 Anestesia local / 93 Esclerose mltipla, uma doena desmielinizante / 94 O ecltico comportamento eltrico dos neurnios / 96 Otto Loewi e o Vagusstoff / 1 0 0 Bactrias, aranhas, cobras e voc / 1 1 8 Mutaes assustadoras / 1 2 4 Canabinides neurotransmissores?/148 Os venenos q u e excitam o encfato / 1 5 2 gua no e n c f a l o / 1 7 2 Nutrio e o tubo neural / 1 8 0 M e m n a s de u m a pssima refeio / 265 Feromnios humanos? / 266 Demonstrando os pontos cegos de seu olho / 285 Disfunes d a viso / 287 Correo da viso com uso de lentes e c o m cirurgia / 290

XXVIII

Lisla dos Quadros O s erros genticos e as c o r e s q u e v e m o s / 3 0 2 OavieGolias/319 P e r c e p o d e p r o f u n d i d a d e , p o n t o s aleatrios e o shopping lnfra-som/353

center/344

O s ouvidos b a r u l h e n t o s : as e m i s s e s o t o a c s t i c a s / 3 6 7 C o m o f u n c i o n a o crtex auditivo? C o n s u l t e u m e s p e c i a l i s t a / 3 8 2 Distrbios auditivos / 3 8 4 H e r p e s v i r u s , h e r p e s zoster e d e r m f o m o s / 4 0 8 A misria d e u m a v i d a s e m d o r / 4 2 2 Dor e efeito p l a c e b o / 4 3 2 Esclerose amotrfica lateral ! 4 4 5 Miastenia gravis / 4 4 6 Distrofia m u s c u l a r d e D u c h e n n e / 4 5 2 Neurofisiologia c o m p o r t a m e n t a l / 4 7 6 C o m e t e m suicdio o s n e u r n i o s d o e n t e s d e g n g l i o s d a b a s e ? / 4 8 0 M o v i m e n t o s involuntrios n o r m a i s e a n o r m a i s / 4 8 8 O estresse e o encfalo / 506 D i a b e t e melito e c h o q u e i n s u l i n i c o / 5 3 8 Dopamina e dependncia qumica / 541 Pssaros canoros e seus encfalos / 570 John/Joan e a base da identidade de gnero / 572 O extraordinrio c a s o d e P h i n e a s G a g e / 5 8 6 Alobotomia frontal/599 C a m i n h a n d o , falando e g r i t a n d o e m s e u s o n o / 6 1 7 A mais l o n g a viglia d e u m n o c t v a g o / 6 1 9 Narcolepsia/625 Relgios de h a m s t e r s m u t a n t e s / 6 3 2 A l i n g u a g e m exclusiva d e h u m a n o s ? / 6 3 8 O procedimento de Wada ! 641 O u v i n d o i m a g e n s e v e n d o s e n s a e s tcteis / 6 6 0 Transtorno de dficit de a t e n o / 6 6 2 Agorafobia com ataques de pnico / 681 U m laranjal m g i c o e m u m p e s a d e l o / 6 8 8 Neurognese no neocrtex adulto / 7 0 8 P o r q u e o s a x n i o s n o se r e g e n e r a m e m n o s s o S N C 7 / 7 1 8 U m a m e m r i a extraordinria / 7 4 2 O peixe d o e s q u e c i m e n t o / 7 4 5 Memria e mutantes / 800

A L I M E N T O PARA O C R E B R O
M i s e m o l a r d a d e / 59 A equao de N e r n s t / 6 4 A e q u a o d e G o l d m a n / 66 M t o d o s para registro d o s p o t e n c i a i s d e a o / 7 5 O m t o d o d e fixao d a m e m b r a n a {patch-damp) C o m o atracar u m a v e s c u l a / 111 Potenciais d e i n v e r s o / 1 1 4 B o m b e a n d o ons e t r a n s m i s s o r e s / 1 4 2 / 85

Lista dos Quadros Imagens por ressonncia magntica / 1 7 4 I m a g e n s funcionais da alividade do encalo: TEP e IRM / 1 7 6 Alividade neural por imagens pticas / 334 Neurnios auditivos, rpidos e certeiros / 378 Inibio l a t e r a l / 4 1 1 O conceito de perodo crtico / 728 U m modelo de memria distribuda / 749 Plasticidade sinptica: preciso temporal tudo / 795

XXIX

Introduo s Neurocincias
INTRODUO A S O R I G E N S DAS N E U R O C I N C I A S O encfalo c o m o era visto na Grcia antiga O encfalo c o m o era visto durante o Imprio R o m a n o O encfalo c o m o era visto da Renascena ao sculo XIX O encfalo c o m o era visto no sculo XIX Nervos c o m o fios Localizao de funes especficas e m diferentes partes do crebro A evoluo d o sistema nervoso O neurnio: a unidade funcional bsica d o sistema nervoso AS NEUROCINCIAS HOJE Nveis de anlise Neurocincias moleculares Neurocincias celulares Neurocincias de sistemas Neurocincias comportamentais Neurocincias cognitivas Os neurocientistas O processo cientfico Observao Replicao Interpretao Verificao O uso de animais na pesquisa e m neurocincias Os animais Bem-estar dos animais Direitos dos animais O custo da ignorncia: d i s l r t i o s e transtornos do sistema nervoso C O M E N T R I O S FINAIS

As Origens das Neurocincias

INTRODUO
O homem dciv saber que de nenhum outro lu-^ar. mas ih cicfalo, vem a alevria o prazer, o riso e,i ilwersilo. o pesnt, o ressentimenlo. o itcsniwo ca lametitao Epor isto de uma manara especai, adquirimos sabedoria c conhecimento, e enxergamos e ouvimos e sabemos o que e justo e m/uslo, o que i' kmi e o que ruim, o que doce e o que amargo... E pelo mesmo rgo tornamo-nos loucos c delirantes, e medos e terrores nos assombram...Toi1as estas coisas suportamos do encfalo quando no est sadio... Neste sentido sou da opinio de que o encfnio exerce o maior poder sobre o homem. Hipcrates, Acerca das doenas sagrada.^ (sc. IX a.C.)

da n a t u r e / n hum.inci ser c u r i o s o sobre o q u e v e m o s e o u v i m o s ; p o r q u e alg u m a s coisas so prazerosas e o u r a s nSo; c o m o nos m o v e m o s , c o m o p e n s a m o s , a p r e n d e m o s , l e m b r a m o s e e s q u e c e m o s ; a n a l u r e z a d o d i o e da l o u c u r a . Estes m i s t r i o s esto c o m e a n d o a ser r e v e l a d o s pela pesquisa bsica e m n e u r o c i n cias, e as concluses destes e s t u d o s so o objeto deste l i v r o . A p a l a v r a " n e u r o c i n c i a " j o v e m . A Sociedade de N e u r o c i n c i a s , u m a assoc i a o d e n e u r o c i e n t i s t a s , f o i f u n d a d a s o m e n t e e m 1970. O e s t u d o d o encfalo, e n t r e t a n t o , t o a n t i g o c o m o a p r p r i a cincia. H i s t o r i c a m e n t e , as cincias q u e se d e v o t a m ao e s t u d o d o sistema n e r \ ' o s o a b r a n g e m d i f e r e n t e s d i s c i p l i n a s : m e d i c i n a , b i o l o g i a , p s i c o l o g i a , fsica, q u m i c a e m a t e m t i c a . A r e v o l u o d a s n e u r o c i n c i a s o c o r r e u q u a n d o os cientistas p e r c e b e r a m q u e a m e l h o r a b o r d a g e m para o e n t e n d i m e n t o d a f u n o d o encfalo v i n h a da i n t e r d i s c i p l i n a r i d a d e , a c o m b i n a o d a s a b o r d a g e n s t r a d i c i o n a i s para p r o d u / . i r u m a n o v a sntese, u m a n o v a p e r s p e c t i v a . A m a i o r i a d a s pessoas e n v o l v i d a s na i n v e s t i g a o cientfica d o sist e m a n e r \ ' o s o c o n s i d e r a - s e , hoje, n e u r o c i e n t i s t a . claro q u e , e n q u a n t o o c u r s o q u e v o c est f a z e n d o p o d e estar mais l i g a d o ao d e p a r t a m e n t o d e p s i c o l o g i a o u d e b i o l o g i a da sua u n i v e r s i d a d e , e p o d e se c h a m a r de " p s i c o b i o l o g i a " o u " n e u r o b i o l o g i a " , voc p o d e a p o s t a r q u e o seu professor u m n e u r o c i e n t i s t a . A S o c i e d a d e d e N e u r o c i n c i a s a m a i o r associao d e cientistas p r o f i s s i o n a i s e m t o d a a b i o l o g i a e x p e r i m e n t a l e, t a m b m , a q u e m a i s cresce. L o n g e d e ser m u i t o e s p e c i a l i z a d a , o c a m p o to a m p l o q u a n t o o d a s cincias n a t u r a i s , c o m o sist e m a n e r v o s o s e r v i n d o d e p o n t o c o m u m . C o m p r e e n d e r c o m o o encfalo f u n c i o na r e q u e r c o n h e c i m e n t o s o b r e m u i t a s coisas, d e s d e a e s t r u t u r a da m o l c u l a da gua a t as p r o p r i e d a d e s eltricas e q u m i c a s d o encfalo e p o r q u e o co d e Pavl o v s a l i v a v a q u a n d o u m a c a m p a i n h a l o c a v a . N e s t e l i v r o , i n v e s t i g a r e m o s o sistem a n e r \ o s o d e n t r o desta larga p e r s p e c t i v a . V a m o s c o m e a r nossa a v e n t u r a c o m u m b r e v e passeio pelas neurocincias. O q u e os cientistas t m p e n s a d o sobre o sistema n e r v o s o ao l o n g o d o s anos? Q u e m so os neurcKientistas d e hoje e c o m o eles f a z e m para e s t u d a r o sistema ner\'oso?

AS O R I G E N S DAS N E U R O C I N C I A S
Voc p r o v a v e l m e n t e j sabe q u e o s i s t e m a n e r \ ' o s o - o encfalo, a m e d u l a espin h a l e os n e r \ os d o c o r p o - so f u n d a m e n t a i s para a v i d a e l h e p e m u t e m sentir, m o v e r - s e e pensar. C o m o esta idia s u r g i u ? H e v i d n c i a s q u e s u g e r e m q u e at m e s m o nossos ancestrais p r - h i s t r i c o s c o m p r e e n d i a m q u e o e n c f a l o era essencial p a r a a v i d a . O s registros p r - h i s t r i cos so ricos e m e x e m p l o s d e c r n i o s h o m i n d i o s , d a t a n d o d e m i l h e s d e anos atrs, a p r e s e n t a n d o sinais d e lestVs c r a n i a n a s letais, p r e s u m i v e l m e n t e i n f l i n g i d o s p o r o u t r o s h o m i n d i o s . H cerca d e 7.000 anos. as pessoas j f a z i a m o r i f c i o s n o c r n i o d o s o u t r o s ( u m processo c h a m a d o t r e p a n a o ) e v i d e n t e m e n t e c o m o i n t u i t o d e c u r a r , e n o d e m a l a r ( F i g u r a 1.1). O s c r n i o s m o s t r a m sinais d e c u r a a p s a o p e r a o , i n d i c a n d o q u e este p r o c e d i m e n t o era r e a l i z a d o e m sujeitos v i v o s , e n o m e r a m e n t e u m r i l u a l c o n d u z i d o a p s a m o r t e . A l g u n s i n d i v d u o s sob r e v i v e r a m a m l t i p l a s c i r u r g i a s cranianas. N o t e m o s m u i t a clareza sobre o q u e esses c i r u r g i e s p r i m i t i v o s q u e r i a m realizar, e m b o r a haja q u e m especule q u e tal p n K e d i m e n t o p o d e r i a ter s i d o u t i l i z a d o para t r a t a r a d o r d e cabea o u t r a n s t o r nos m e n t a i s , t a l v e z o f e r e c e n d o aos " m a u s e s p r i t o s " u m a p o r t a d e sada. Figura 1.1 Evidncia de cirurgia cerebral pr-hlstrica. Este crnio de um homem com mais de 7.000 anos foi aberto cirurgicamente enquanto ele ainda eslava vivo. As setas indicam os dois locais da trepanao. (Fonte: Alt et al., 1997, Fig. la.)

1 o Captulo 1 / Introduo s Neurocincias

E s c r i t o s r e c u p e r a d o s o m d i c o s d o E g i t o . i n t i g o , d . i t a n d o d e q u i s e 5.000 a n o s a t r s , i n d i c a m q u e eles j e s t a v a m b a s t a n t e c i e n t e s d e m u i t o s d o s sintomas d o d a n o c e r e b r a l . E n t r c t a n t o , t a m b m fica c h m i q u e , p a r a eles, e r a o corao, no o e n c f a l o , a s e d e d o e s p r i t o e o r e p o s i t r i o d e m e m r i a s . R e a l m e n t e , enquanto o r e s t o d o c o r p o e r a c u i d a d o s a m e n t e p r c s e r \ ' a d o p a r a a v i d a a p s m o r t e , o encf a l o d o m o r t o e r a r e m o v i d o p e l a s n a r i n a s e j o g a d o f o r a ! A v i s o d e q u e o coraio e r a a s e d e d a c o n s c i n c i a e d o p e n s a m e n t o p e r m a n e c e m a t a p o c a d e l lipcrates.

O Encfalo como Era Visto na Grcia Antiga


C o n s i d e r e a n o 5 o d e q u e as d i f e r e n t e s p a r t e s d o s e u c o r p o s o d i f e r e n t e s porq u e elas s e r \ ' e m a d i f e r e n t e s p r o p i > s i t o s . A e s t r u t u r a d o s p s e d a s m o s so muit o distintas, e elas e x e c u t a m funes t a m b m m u i t o d i f e r e n c i a d a s : caminhamos c o m os ni>ssos p s e m a n i p u l a m t > s o b j e t o s c o m as n o s s a s m o s . A s s i m , podemo d i z e r q u e e x i s t e u m a c l a r a correlao entre estrutura e funo. D i f e r e n a s na .iparncia p r e d i z e m diferenas na u n o . O q u e p o d e m o s p r e v e r s<ibre a f u n o o b s e r v a n d o a e s t r u t u r a d a cabea?! U m a r p i d a i n s p e o e p o u c o s e x p e r i m e n t o s ( c o m o f e c h a r s e u s o l h o s ) revelam q u e a cabea e s p e c i a l i z a d a e m p e r c e b e r o a m b i e n t e . N a s u a c a b e a esto seus o l h o s e orelhas, seu n a r i z e sua l n g u a . M e s m o disseces grosseiras mostram q u e os n e r \ ' o s d e s t e s r g o s p o d e m ser t r a a d o s a t r a v s d o c r n i o p a r a dentro d o e n c f a l o . O q u e v o c p<xJe c o n c l u i r d o e n c f a l o a p a r t i r d e s t a o b s e r \ ' a o ? Se a s u a r e s p o s t a q u e o e n c f a l o o r g S o d a s s e n s a e s , e n t o v o c chegoul m e s m a c o n c l u s o d e m u i t o s e r u d i t o s g r e g o s d o s c u l o I V a . C . O e r u d i t o mais I i n f l u e n t e f o i H i p t S c r a t e s ( 4 6 9 - 3 7 9 a . C . ) , o p a i d a m e d i c i n a o c i d e n t a l , q u e disse ^ a c r e d i t a r q u e o e n c f a l o n o e s t a v a a p e n a s e n v o l v i d o n a s s e n s a e s , m a s , tam- ] b m , era a s e d e d a i n t e l i g n c i a . E n t r e t a n t o , esta v i s o n o e r a u n i v e r s a l m e n t e a c e i t a . O f a m o s o f i l s o f o grego A r i s t t e l e s ( 3 8 4 - 3 2 2 a.C.) a g a r r a v a - s e c r e n a d e q u e o c o r a o e r a o c e n t r o do i n t e l e c t o . Q u e f u n o A r i s t t e l e s r e s e r \ ' a v a p a r a o e n c f a l o ? E l e p r o p u n h a que e r a u m r a d i a d o r p a r a r e s f r i a r o s a n g u e q u e e r a s u p e r a q u e c i d o p e l o corao. O t e m p e r a m e n t o r a c i o n a l d o s h u m a n o s e r a e n t o e x p l i c a d o p e l a g r a n d e c.ipacida-| de de resfriamento d o encfalo.

O Encfalo como Era Visto durante o Imprio Romano


A f i g u r a m a i s i m p o r t a n t e n a m e d i c i n a r o m a n a f o i o e s c r i t o r e m d i c o g r e g o Gal e n o (130-200 d . C . ) , q u e t a m b m c o n c o r d a v a c o m a v i s o d e 1 l i p c r a t e s sobreo e n c f a l o . C o m o m d i c o d o s g l a d i a d o r e s , e l e d e v e 1er l e s t e i n u n h a d o as infeli/es c o n s e q n c i a s d e leses c e r e b r a i s e d a m e d u l a e s p i n h a l . E n t r e t a n t o , a o p i n i o de G a l e n o s o b r e o e n c f a l o d e v e t e r s i d o m u i t o i n f l u e n c i a d a p e i a s s u a s dis.sece e m a n i m a i s . A F i g u r a 1.2 u m d e s e n h o d o e n c f a l o d e u m a o v e l h a , u m d o s i^bjetos d e e s t u d o p r e f e r i d o s d e G a l e n o . D u a s partes p r i n c i p a i s so evidentes: o f ^ rebro* (cerebrum), n a f r e n t e , eocerebelo, a t r s . ( A e s t r u t u r a d o c r e b r o o b j e t o do C a p t u l o 7.) A s s i m c o m o s o m o s c a p a z e s d e d e d u z i r f u n o d a e s t r u t u r a das m o s . G a l e n o t e n t o u d e d u z i r f u n o d a e s t r u t u r a d o c r e b r o e d o c e r e b e l o . Cut u c a n d o c o m o d e d o u m e n c f a l o r e c e n t e m e n t e d i s s e c a d o , r e v e l o u q u e o cerebe-j l o m a i s f i r m e e o c r e b r o m a i s m a c i o . A p a r t i r d e s t a i n f o r m a o , t i a l e n o siige-! r i u q u e o c r e b r o d e v i a ser o d e s t i n a t r i o d a s s e n s a e s e o c e r e b e l o d e v i a com a n d a r os m s c u l o s . P o r q u e e l e p r o p s esta d i s t i n o ? Ele r e c o n h e c e u q u e , pra f o r m a r m e m r i a s , sensaes d e v e m ser i m p r e s s a s n o t e c i d o n e r v o s o . Natural-; mente, isto d e v e ocorrer no m a c i o crebro.

N deT Mm. f m inflK iRnifii j ''encfjUrVtompri-indi-ofPrpbnque principjlmcnloiiu li'ncifilot oa-n-beU>i'lroiKuencclliro, MUM^^, tuduo<)ucficaiilniK<)d(>dcnln>da(;axa<.'rjnMnd(vi^^ I ij^un 1.7) II* inmeras Irddues em ijui' braiii tradu/iiiu cunn> "cen-bri>", o ijuf um urn); a nica i-xci-s-ao loli-fJvel^ <)u,induuaMunti>ap!>io)li)Kia humiirw atividjdi* nnnui ujx'ridrc-. {xii* I-SM Ki-r.ilmi>nte r-iniUrni-se ao Icicncfalci. i.c, an "cnrbm"

As Origens das Neurocincias

Viso lateral

Viso supeno

Figura 1.2 O encfalo de u m a ovelha. Note-se a localizao e o aspecto do crebro e do cerebelo.

N o i m p o r i a i | u i \ o i m p r o v v e l este r a c i o c n i o possa ser, a d e d u o d o G a l e n o n o e s l a v a Io l o n ^ e da v e r d a d e . O crebro esl, d e fato, b a s t a n l e c o m p r o m e t i d o c o m as sensaes e percepes, e o cerebelo p r i m a r i a m e n l e u m c e n l r o d e c o n t r o l e m o t o r . A l e m d o mais, o crebro u m r e p o s i t r i o d a m e m r i a . V e r e m o s q u e e.sto n o o n i c o e x e m p l o d a h i s t r i a d a s neurcKincias e m q u e a c o n c l u s o ger a l esl c o r r e t a p a r t i n d o d e u m r a c i o c n i o e r r n e o . C o m o o e n c f a l o recebe as scns.ies e m o v i m e n t a os m e m b r o s ? G a l e n o a b r i u u m e n c f a l o e o b s e r \ - o u q u e ele era e s c a v a d o i n l e m a m e n t e ( F i g u r a 1.3). Nestes e s p a o s e.scavados, c h a m a d o s d e ivutrailos o). h a v i a u m fluido. (assim c o m o as c m a r a s d o coraPara G a l e n o , esta descoberta a d e q u a v a - s e p e r f e i t a m e n t e

t e o r i a d e q u e o c o r p o f u n c i o n a v a d e a c o r d o c o m o balano d e q u a t r o f l u i d o s o u h u m o r e s . Sensaes e r a m r e g i s t r a d a s e m o v i m e n t o s i n i c i a d o s p e l o m o v i m e n t o d o h u m o r a p a r t i r d o s - o u para os - v e n t r c u l o s cerebrais, a t r a v s d o s n e r \ ' o s , q u e se a c r e d i t a v a serem t u b u l a e s ocas, e x a t a m e n t e c o m o os vasos sangneos.

0 E n c f a l o c o m o Era Visto da R e n a s c e n a ao S c u l o XIX


A vi.so d e G a l e n o sobre o encfalo prevaleceu p t w a p r o x i m a d a m e n t e 1.500 am'is. M a i s d e t a l h e s f o r a m a d i c i o n a d o s h e s t r u t u r a d o encfalo p e l o g r a n d e a n a t o m i s t a A n d r e a s V i ' s a l i u s ( 1 5 1 4 - 1 5 M ) d u r a n t e a Renascena ( F i g u r a 1.4). T i x i a v i a , a localizao v e n t r i c u l a r da f u n o cerebral p e r m a n e c e u i n a l t e r a d a . N d realidade, t o d o este c o n c e i t o f o i reforado n o i n c i o d o sculo X V I I , q u a n d o i n v e n t o r e s franceses 1 imt\-aram a desenvolver dispositivas mecnicos controlados hidraulicamente.

Figura 1.3 , , O e n c f a l o d i s s e c a d o de uma ovelha m o s t r a n d o os ventrculos.

Figura 1.4 Representao d o s ventrculos cerebrais h u m a n o s na Renascena. Desenho extrado de De humani corporis fabnca de Vesalus (1S43). O indivduo provavelmente era um criminoso decapitado. Grande cuidado toi tomado para desenhar corretamente os ventrculos. (Fonte: Finger. 1994, Fig. 2.8.)

Capitulo t / Inroduo s Neuroctncias

Figura 1.5 O e n c f a l o de a c o r d o c o m D e s c a r t e s . Este desenho apareceu em uma publicao de 1662 feita por Descartes. Nervos "ocos" projelam-se dos olhos aos ventrculos cerebrais. A mente influencia a resposta motora, controlando a glndula pineal (H), que trabalha como uma vlvula para controlar o movimento dos "espritos" animais atravs dos nervos que inflam os msculos. (Fonte: Finger. 1994. Fig. 2.16.)

Tais a p a r e l h o s

rcforarjm

a n o o d o e n c f a l o c o m o u m t i p o d e m q u i n a oxecu-j; fluido f o r a d o p a r a f o r a d o s v e n t r c u l o s atravs || [

t a r d o u m a srie d e f u n e s : u m

d o s ner\'Oi> p o d e r i a l i t e r a l m e n t e " b o m l x a r p a r a c i m a " e m o v i m e n t a r seus mcm- ji b r o s . A f i n a l d e c o n t a s , o s m s c u l o s n o " i n c h a m " q u a n d o se c o n t r a e m ? O g r a n d e d e f e n s o r d e s t a " t w r i a d e fluido m e c n i c o " d o f u n c i o n a m e n t o ence- ]i flico foi o m a t e m t i c o e f i l s o f o francs Ren Descartes {1596-1650). A p e s a r d f 1 ele p e n s a r q u e esta t e o r i a p o d i a e x p l i c a r o e n c f a l o e o c o m p o r t a m e n t o d e outras j| a n i m a i s , n o se c o n v e n c i a d e q u e e l a e x p l i c a v a c o m p l e t a m e n t e o c o m p o r t a m e n 4 t o huniano. D e s c a r t e s c o a s i d e r a v a q u e , d i f e r e n t e m e n t e d e o u t r o s a n i m a i s , as pes- |j soas p o s s u a m i n t e l e c t o e u m a a l m a d a d a p o r D e u s . A s s i m , p r o p s q u e mecanis- m o s c e r e b r a i s c o n t r o l a v a m o c o m p o r t a m e n t o h u m a n o s o m e n t e na m e d i d a cm q u e este se a s s e m e l h a s s e a o d o s a n i m a i s . C a p a c i d a d e s m e n t a i s e x c l u s i v a m e n t e h u m a n a s e x i s t i r i a m f o r a d o e n c f a l o (e d o p r p r i o c r e b r o ) , n a " m e n t e " * . IX'Sc a r t e s a c r e d i t a v a q u e a m e n t e e r a u m a e n t i d a d e e s p i r i t u a l q u e recebia sensaes e c o m a n d o s d o s m o v i m e n t o s p e l a c o m u n i c a t > c o m a m a q u i n a r i a d o encfalo p o r m e i o d a g l n d u l a p i n e a l ( F i g u r a 1.5), I Joje e m d i a , a l g u m a s p e s s o a s . l i n d acreditam q u e existe u m " p r o b l e m a m e n t e - c r i ' b r o " , e q u e d e a l g u m a maneira t mente h u m a n a distinta d o crebro**. C o n t u d o , c o m o v e r e m o s no Capitulo20, p e s q u i s a s m o d e r n a s e m n e u r < K i n c i a s s u p o r t a m o u t r a c o n c l u s o : a m e n t e tem u m a base fsica, q u e o c r e b r o . P o r s o r t e , o u t r i . c i e n t i s t a s d u r a n t e o s s c u l o s X V I I e X V I I l r o m p e r a m a tradi o d e G a l e n o e m f o c a l i z a r a p e n a s n o s v e n t r c u k e c o m e a r a m a d a r m a i s imp o r t n c i a s u b s t n c i a c e r e b r a l . U m a d a s observacSes f o i a d e q u e o t e c i d o cereb r a l e r a d i v i d i d o e m d u a s p a r t e s ; a sutfsliiciu itzeita e a aulfflncia branca (Figura 1.6). Q u e r e l a o e s t r u t u r a - f u n o f o i , e n t o , p r o p o s t a ? A s u b s t n c i a branc.

N d e i l-^UpoutAoihjnvMJjdeilui/umncdrtnMn N. d e i I;*IMP. na fiUoolui, unich.imAo "pn^bUfrij mttiir-iorptr.qu (aiili<miiow<>r(dm Ji- li>nM muil iimplificAda i mbord. p<rd(>kfil(SM>finda^>C4 rm i|uf tilinolU t-ciruijdinJii m-uinfumliam -c** monotemptxJelXncdrt"! , n U uiiu q u n l i o m 4nipU. rU | i loi i>m ^Mrult-parlv n->pi'nJid4 cincii, driundopdri ilmfnli*bw>lolou debele-(.-nln- "monUlisl.is". "nwUTwlisUs " i- "dudli-U". N til>sou cunmnporinM. piwrtn. p*istc uma irr de invntiKd<i. Ic^ilinva n-^pnudd - fi/iiftiJ "toile que W deK4 * um nuf I T IRMNC.I de ^UI'^IAR amceilwiit dvind* do IDIO de o rtivbn. humam. I ^ M F uiv C> (eUoulikqu4nti>ainici^-u. a imd|;irucit>e<>pcn>dnH-nl l(>){iio-iiu(i>mtiii>, <)ui-A(>diiiinde *traduyir~emei>penmmiincienHfKOplpa\eis.oqiMr Ktitvi. enfim. i/mdo com que eMek Irma nioiiam naminado com o dr% ido ngor

As Origens das Neurocincias Figura 1.6

Subfttincia branca e s u b s t i n c i a cinzenta. O crebro (oi cortado para mostrar os dois tipos de tecido.

q u e tinhiJ c o n t i n u i d a d e c o m t w n e m > s d o c o r p o , f o i c o r r e t a m e n t e i n d i c a d a c o m o c o n t e n d o as f i b r a s q u e l e v a m e t r a / e m a i n f o r m a o para a substncia cinzenta. A o r e d o r d o f i n a l d o sculo X V l l I , o sistema n e r v o s o j h a v i a s i d o c o m p l e t a m e n t e d i s s e c a d o , e sua a n a t o m i a jrosseira descrita e m detalhes. Foi r e c o n h e c i d o q u e o s i s t e m a nerv oso l i n h a u m a d i v i s o c e n t r a l , q u e consisHa d o encfalo e da m e d u l a e s p i n h a l , a l m d e u m a d i v i s o p e r i f r i c a , q u e consistia na a x t e d e n e r v o s q u e p e r c o r r e m o c o r p t i ( F i g u r a 1.7). U m impt>rtante passo na n e u n w n a t o m i a f o i a o b s e r v a o d e q u e o m e s m o t i p o d e p a d r o d e salincias (os giros) e sulcos (ou/i.-surrts) pt>dia ser i d e n t i f i c a d o na s u p e r f c i e cerebral d e cada i n d i v d u o (Fig u r a 1.8). Este p a d r o , q u e p e r m i t e a d i v i s o d o c r e b r o e m /ofcos. f o i a base d a e s p e c u l a o d e q u e d i f e r e n t e s funes e s t a r i a m l o c a l i z a d a s e m d i f e r e n t e s salincias d o c r e b r o . O s c i e n t i s t a s e s t a v a m , e n t o , p r o n t o s p a r a a era d a l i x a l i z a o cerebral.

O Encfalo como Era Visto no Sculo XIX


Vamos revisar o estgio de compreenso d o sistema ner\-oso n o f i m d o sculo XVIll: D a n o n o e n c f a l o p o d e causar d e s o r g a n i z a o d a s sensatVs, m o v i m e n t o s e penstimenttw, p o d e n d o levar morte. O e n c f a l o c o m u n i c a - s e c o m o c o r p o atravs d o s n e r v o s . O e n c f a l o t e m partes d i f e r e n t e s i d e n t i f i c v e i s e q u e p r o v a v e l m e n t e e v e c u t a m d i s t i n t a s funes. O e n c e f a l o o p e r a c o m o u m a m q u i n a e s e g u e as leis d a n a h j r e z a . D u r a n t e os KH) anos q u e se s e g u i r o , a p r e n d e r e m o s m a i s sobre as f u n t V s d o e n c f a l o d o q u e f o i a p r e n d i d o e m tt)di>s i>s registn>s p r v i o s da h i s t r i a . Este trab a l h o p r o p i c i o u a s t i l i d a f u n d a o e m q u e as n e u r w i n c i a s d o s c u l o X X s a m . A seguir, revisiia'mos repouq u a t r o d e s c o b e r t a s - c h a v e realizadas n o sculo X I X .

N e r v o s c o m o F i o s . E m 1751, B e n j a m i n F r a n k l i n p u b l i c o u u m p a n f l e t o i n t i t u l a d o ExiferimiUoa e Ol'M'mii;kii obn- n Elctriciiiiuic, o q u a l l e v o u a u m a nova c o m p r e e n s o d o s f e n m e n o s eltricos. N a v i r a d a d o sculo, o cientista i t a l i a n o L u i g i C a l v a n i e o b i l o g o a l e m o E m i l d u B o i s - R e y m o n d m o s t r a r a m q u e os m s c u l o s p t K a m ser m o v i m e n t a d o s q u a n d o i nerv-tw e r a m e s t i m u l a d o s e l e t r i c a m e n t e , e q u e o encfalo, p r o p r i a m e n t e d i t o . p o d i a g e r a r e l e t r i c i d a d e . Tais descobertas fin a l m e n t e d e r r u b a r a m a mo d e q u e os n e r v o s c o m u n i c a m - s e c o m o e n c f a l o p e l o m o v i m e n t o d e f l u i d o s . O n o v o c o n c e i t o era d e q u e os n e r v o s e r a m c o m o f i t w " o u calK>s q u e c o n d u z e m sinais e l t r i c o s d o e para o encfalo. (.) p r o b l e m a n o - r e s o l v i d o era se i w sinais p a r a causar m o v i m e n t o nos m s c u los u t i l i z a v a m os m e s m o s fios q u e registravam a sens.\o na pele. C o m u n i c a o

1 o Captulo 1 / Introduo s Neurocincias

Figura 1.7 Subdiviso anatmica bsica do s i s t e m a n e r v o s o . O sistema nervoso possu duas divises, o sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso perifrico (SNP). O SNC formado pelo encalo e pela medula espinhal. As irs partes pnndpais do encalo so o crebro, o cerebelo e o tronco enceflico. O SNP consiste de nervos e clulas nervosas que se localizam fora do encfaio e da medula espinhal

b i d i r e c i o n a l a t r a v s d o s f i o s f o i s u g o r i d a p e l a o b s e r v < o di> q u e q u . i n d o u m j n e r v o n o c o r p o cortado, g e r a l m e n t e existe a perda simultan.! da sensibilidad e d o m o v i m e n t o na r e g i o a f e t a d a . E n t r e t a n t o , t a m b m s a b i a - s e q u e e m cada fii^ f d o c o r p o e x i s t i a m m u i l t w f i l a m e n t o s , o u fibras neniosa^, cada u m a delas podt d o s e r v i r c o m o u m f i o i n d i v i d u a l c a r r e g a n d o i n f o r m a o e m d i f e r e n t e s direes-^ Esta q u e s t o f o i r e s p o n d i d a p o r v o l t a d e 1810 p o r u m m d i c o escocs, C h a r - I les B e l l , e p o r u m f i s i o l o g i s t a f r a n c s , l " r a n o i s M a g e n d i e . U m c u r i o s o f a l o anJ* t m i c o q u e j u s t a m e n t e a n t e s d e os n e r \ ' o s l i g a r e m - s e m e d u l a e s p i n h a l , fibras d i v i d i a m - s e e m d o i s b r a o s , o u razes. A r a i z d o r s a l e n t r a v a p e l a p a r t e d e tnis d a m e d u l a e s p i n h a l , e n q u a n t o a r a i z v e n t r a l o f a z i a p e l a f r e n t e ( F i g u r a 1.9).

As Origens das Neurocincias

Sulco lateral

Figura 1.8 Os l o b o s do c r e b r o . Note a profunda fissura de Silvius dividindo o lobo frontal do temporal, e o sulco central, dividindo o lobo frontal do parietal. O lobo occipital localiza-se na parte posterior do crebro. Estas marcas podem ser encontradas em todos 08 crebros humanos.

t e s t o u a p o s s i b i l i d a d e d c essas d u n s razes e s p i n h a i s c a r r e g a r e m d i s t i n t a s i n f o r m a e s c m d i f e r e n t e s direes, c o r t a n d o cada r a i z s e p a r a d a m e n t e e o b s e r \ and o as c o n s e q n c i a s e m a n i m a i s e x p e r i m e n t a i s . Ele o b s e r \ ' o u q u e , c o r t a n d o som e n t e a r a i z v e n t r a l , o c o r r i a paralisia m u s c u l a r . P o s t e r i o r m e n t e , M a ^ e n d i e dem o n s t r o u q u e a r a i z d o r s a l p o r t a v a i n f o r m a o stibre a s e n s i b i l i d a d e para a m e d u l a e s p i n h a l . Bell e M a g e n d i e c o n c l u r a m q u e e m cada n c r \ ' o existia u m a m i s t u r a d e m u i t o s fios, a l g u n s deles c a r r e g a v a m i n f o r m a o para o e n c f a l o e a m e d u l a e s p i n h a l ao passo q u e o u t r o s l e v a v a m i n f o r m a o p a r a os m s c u l o s . E m c a d a f i b r a m o t o r a o u sen.sitiva. a t r a n s m i s s o era e x c l u s i v a m e n t e e m u m n i c o

.Razes ventra IS

Figura 1.9 Nervos e s p i n f i a l s e razes n e r v o s a s espintials. Trinta e um pares de nervos deixam a medula espint>al para inervar a pele e o s msculos. Cortar um nen/o promove a perda da sensa o e dos movimentos na regio afetada do corpo. Fibras sensoriais de entrada e fibras motoras de sada dividems e em raizes espinhais onde os nervos s e ligam medula espinhal. Bell e Magendie observaram que as razes ventrais conlm somente fibras motoras e as raizes dorsais, fibras sensonais.

1o

Captulo 1 / Introduo s Neurocincias h c n l i d o . O s d o i s l i p o s d o f i h r . i s . i p . i r o c o m u n i d o s p o l . i m a i o r p a r t e d a extonso d o f o i x c , m a s so a n a t o m i c a m e n t e seRre};ados q u a n d o e n l r a m o u s a e m da medula espinhal. L o c a l i z a o d e F u n e s E s p e c i f i c a s e m D i f e r e n t e s P a r t e s d o Crebro. Se d i f e r e n t e s un(V's s o l o c a l i z a d a s e m d i f e r e n t e s r a z e s e s p i n h a i s , e n t o talvez d i f e r e n t e s f u n e s t a m b m p o s s a m sor l i K - a l i z a d n s e m d i f e r e n t e s regiOes d o enctfalo. \'.n\ 1811, Bell p r o p s i ] u e a o r i g e m d a s f i b r a s m o t o r a s e r a o c o r o b o l o e o d e s t i n t ) d a s f i b r a s s e n s i t i v a s , o oncC-falo. C o m o p o d e r i a esta p r o p o s t a ser t e s t a d a ? U m a m a n e i r a e r a u t i l i z a r a mesma e s t r a t g i a q u e Ik'11 e M a g e n d i e u s < i r a m p a r a i d e n t i f i c a r as f u n e s d a s razes esp i n h a i s : d e s t r u i r essas p a r t e s d o s i s t e m a n e r x ' o s o e t o s t a r p a r a d f i c i t s m o t o r e s e s i m s o r i a i s . Tal e s t r a t g i a , o m q u e p a r t e s d o s i s t e m a n e r v o s o s o s i s t e m a t i c a m e n te d e s t r u d a s p a r a d e t e r m i n a r s u a fun,-.1o. c h a m a d a d e mctotio ik ablaHo cxperimental. E m 1823, o f i s i o l o g i s t a f r a n c s M a r i e - J e a n - P i e r r e F l o u r e n s u s o u este mlodt) e m diferentes a n i m a i s ( p a r t i c u l a r m e n t e o m pssaros) para m o s t r a r que o

Figura 1.10 Um mapa f r e n o l g i c o . De acordo com Gall e seus seguidores, diferentes traos do comporiamento estavam relacionados com o tamanho de diferentes partes do crnio. (Fome: Clarke e O Malley. 1968, Fig. 118.)

c e r e b e l o r e a l m e n t e t e m u m p a p e l na c o o r d e n a s S o d o s m o v i m e n t o s , c o n c l u i n d o , t a m b m , t a l c o m o Bell o M a g e n d i e j h a v i a m s u g e r i d o , q u e o e n c f a l o est env o l v i d o na s e n s i b i l i d a d e e na p e r c e p o . M a s , d i f e r e n t e m e n t e d e s e u s antecessores, - l o u r e n s p r o d u z i u s u p o r t e e x p e r i m e n t a l s l i d o p a r a s u a s c o n c l u s e s . E o q u e d i z e r a r e s p e i t o d e t t x i a s as c i r c u n v o l u e s na s u p e r f c i e d o crebro? Elas t a m b m t m d i f e r e n t i - s f u n e s ? A i d i a d o q u e t i n h a m e r a i r r e s i s t v e l para u m j o v e m e s t u d a n t e d e m e d i c i n a a u s t r a c o c h a m a d o F r a n z J o s e p h Call. A c r e d i t a n d o q u e as s a l i n c i a s na s u p e r f c i e d o c r n i o refletiam c i r c u n v o l u c i e s na superfcie d o c a ' b r o . G a l l p n i p s , e m 1809, q u e a p r o p e n s o a c e r t o s t r a w d o persona- ; l i d a d o , c o m o a g e n e r o s i d a d e , a t i m i d e z e a d e s t r u t i v i d a d e , p o d i a e s t a r relacionada I s d i m e n s e s d a cabea ( F i g u r a 1.10). Para s u s t e n t a r s u a a l e g a o . G a l l e seus seg u i d o r e s c o l e t a r a m e m e d i r a m c u i d a d o s a m e n t e o c r n i o d e c e n t e n a s d e pessoas r e p r e s e n t a n d o u m a g r a n d e v a r i e d a d e d e t i p o s d e p e r s o n a l i d a d e s , disde os mais p r i v i l e g i a d o s a t i>s c r i m i n o s o s e l o u c o s . Fsta n o v a " c i n c i a " d e c o r r e l a c i o n a r a est r u t u r a d a cabea c o m traos d a p e r s o n a l i d a d e f o i c h a m a d a d e fri'uoloj(iii. I jnbt)ra as a l e g a i s d o s f r e n o l o g i s t a s n u n c a t e n h a m s i d o l e v a d a s a s r i o p i ' l a c o m u n i d a - 1 d e c i e n t f i c a , eles c a p t u r a r a m a i m a g i n a o p o p u l a r d a p t K a . IX- f a t o , u m livrot e x t o d e frenoU>gia p u b l i c a d o o m 1827 v e n d e u m a i s d e 100.000 c p i a s . U m dos crticos mais acirradtis da frenologia foi Flourens, o m e s m o homem | que d e m o n s t r o u experimentalmente q u e o cerebelo e o crebro reali/am diferen- P tis f u n e s , O s f u n d a m e n t o s d e s u a s c r i t i c a s e r a m s<)lidi>s. Para c o m e a r , o f o r - 1 m a t o d o c r n i o n o se c o r r e l a c i o n a c o m o f o r m a t o d o e n c f a l o . A l m d i s t o . F i o u - 1 rens r e a l i z o u a b l a e s e x p e r i m e n t a i s m o s t r a n d o q u e t r a o s p a r t i c u l a r e s n o so ^ isolados de pores d o crebro especificados pela frenologia. Fio t a m b m d o d u - 1 z i u , e n t r e t a n t o , q u e t o d a s as r e g i e s d o c r e b r o p a r t i c i p a m i g u a l m e n t e d e todas ^ as f u n e s c e r e b r a i s , u m a c o n c l u s o q u e m a i s t a r d o m o s t r o u - s e e r r a d a . A pessoa g e r a l m e n t e c r e d i t a d a p o r i n f l u e n c i a r a c o m u n i d a d e c i e n t f i c a a l'st.v | belecer a l o c a l i z a o d a s f u n e s c e r e b r a i s f o i o n e u r o l o g i s t a f r a n c s P a u l Broca | ( F i g u r a 1.11). BriK-a f o i a p r e s e n t a d o a u m p a c i e n t o q u e c o m p n - e n d i a a l i n g u a - ) g e m , m a s n o p o d i a f a l a r . A p t w a m o r t o d o p a c i e n t o , o m 1861, B r w a e x a m i n o u c u i d a d o s a m e n t e s e u e n c f a l o e e n c o n t r t ) u u m a leso n o l o b o f r o n t a l e s q u e r d o ( F i g u r a 1.12). B a s e a d o n e s t e caso e o m m u i t t ) s o u t r o s , c o n c l u i u t j u e i>sta r e g i o do c r e b r o h u m a n o e r a e s p e c i f i c a m e n t e r e s p o n s v e l p e l a p r t K l u o d a fala.

Figura 1.11 Paul B r o c a (1824-1880). Estudando cuidadosamenle o encfalo de u m h o m e m que tinha perdido a capacidade de falar depois de uma leso cerebral (veja a Figura 1.12). Broca convenceu-se de q u e diferenies funes podiam estar localizadas em diferentes parles do crebro (Fonle: Clarke e O Malley. 1968. Fig. 121.)

E x p e r i m e n t o s m u i t o c o n s i s t e n t e s r e a l i z a d o s a s e g u i r o f e r e c e r a m s u p o r t o lo* I calizaAo das funes cerebrais e m a n i m a i s . O s fisioligistas alemes Gustav l'ritsch e lduard I litzig mostraram que, aplicando u m a pequena correnteeltri-| ca e m u m a r e g i o c i r c u n s c r i t a d a s u p e r f c i e c e r e b r a l e x p o s t a d o u m c o , pi>dor-| se-ia p r o m o v e r d i s c r e t o s m o v i m e n t o s . O n e u r o l o g i s t a osctK-s D a v i d F o r r i e r n.>-1 p o t i u t a l e x p e r i m e n t o c o m m a c a c o s . E m 1881, e l o m o s t r o u i | u e a r e m i r o dJ mesma regii d o crebro causava paralisia d o s msculos. Da mesma forma, o fisiohtgista a l e m o H e r m a n n M n k , u s a n d o ablao e x p e r i m e n t a l , apresentou evidncias de q u e o l o b o occipital d t i crebro estava e s p i v i f i c a m e n t e e n v o h na v i s o .

As Origens das Neufocincias

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Figura 1.12 O encfalo q u e c o n v e n c e u B r o c a da localizao de f u n o n o crebro. Este o encfalo preservado de um paciente que perdeu a fiabilidade de falar antes de morrer, em 1861. A leso que produziu este dficit est indicada. (Fonte: Corsi. 1991. Fig, 111,4.)

C o n f o r m e se ver na Parte II doste l i v r o , agora sabemos q u e existe u m a clara d i v i s o d e t r a b a l h o n o encfalo, c o m d i f e r e n t e s partes r e a l i z a n d o funes b e m d i s t i n t a s . O m a p a a l u a i d a d i v i s o das funes cerebrais rivaliza m e s m o c o m o m a i s e l a b i i r a d o d o s m a p a s p n x i u z i d o s p e l i w frenologistas. A m a i o r d i f e r e n a q u e , ao c o n t r a r i o d o s frenologistas. os cientistas d e hoje r e q u e r e m e v i d n c i a s exp e r i m e n t a i s s l i d a s antes d e a t r i b u i r u m a f u n o a u m a p o r o d o encfalo. C o n t u d o , p a r e c e q u e G a l l teve a idia certa. n a t u r a l q u e s t i o n a r - s e p o r q u e F l o u r e n s , o p i o n e i r o da liK-ali/ao das funes cerebrais, f o i l e v a d o a a c r e d i t a r q u e o e n c f a l o a g i a c o m o u m t o d o e n o p o d i a ser s u b d i v i d i d o . H m u i t a s razes p a r a q u e este b r i l h a n t e p e s q u i s a d o r n o l e n h a d e s c o b e r t o a kxralizao cer e b r a l , m a s parece c l a r o q u e u m a d a s razes era sua forte reao c o n t r a C a l i e a f r e n o l o g i a . Ble n o p o d i a c o n c o r d a r n e m r e m o t a m e n t e c o m G a l l , a q u e m c o n s i d e r a v a u m l u n t i c o . Isto n o s l e m b r a q u e cincia, para o b e m o u p a r a o m a l , era e a i n d a u m e m p r e e n d i m e n t o caracteristicamente h u m a n o . A E v o l u o d o S i s t e m a N e r v o s o . E m 185^, o b i l o g o i n g l s C h a r l e s D a r w i n ( F i g u r a 1.13) p u b l i c o u N e s t e t r a b a l h o , q u e ferncia a b s t i l u l a na b i o l o g i a m i n l e m a . ele a r t i c u l o u a Teoria d a E v o l u o N a t u r a l : as espcies d e o r g a n i s m o s e v o l u r a m d e u m a n c e s t r a l c o m u m . D e a c o r d o c o m a sua tw>ria, d i f e r e n a s e n t r e as espcies a p a r e c e m p o r u m p r i K e s s o q u e D a r w i n cham o u l i e sclt\i}o mtiinil. C o m o r e s u l t a d o d o m e c a n i s m o d e r e p n x l u o , i>s traos fsicos d o s f i l h o s a l g u m a s vezes so d i f e r e n t e s d o s pais. Se estes traos repres e n t a m u r n a v a n t a g e m p a r a a s o b r e v i v n c i a , este f i l h o ter m a i s chance de se rvp r o d u z i r , desta m a n e i r a f a z e n d o c o m q u e este trao seja p a s s a d o p a r a as p r x i m a s geraes. A t r a v s d e v r i a s geraes, este priKesst> l e v o u ao d e s e n v o l v i m e n t o d e t r a o s q u e d i s t i n g u e m espcies hoje e m d i a : n a d a d e i r a s nas f i K a s , patas n o s ces, m i o s nis g u a x i n i n s , e a s s i m p o r d i a n t e . Esta s i m p l e s o b s e r v a o r e v o l u c i o n o u a b i o l o g i a . H o j e . e v i d n c i a s c i e n t f i c a s d e s d e a a n t r o p o l o g i a at a g e n t i c a m o l e c u l a r a p t i i a m , d e f o r m a e s m a g a d o r a , a teoria d a e v o l u o pela seleo n a t u r a l . D a r w i n i n c l u i u o c o m p o r t a m e n t o e n t a * os traos h e r d a d o s q u e p i x i e r i a m e v o l u i r . P o r e x e m p l o , ele n o t o u q u e m u i t a s espcies d e m a m f e r o s m o s t r a v a m a m e s m a reao q u a n d o e s t a v a m c o m m e d o : as p u p i l a s d o s o l h o s a u m e n t a v a m d e t a m a n h o , o c o r a o d i s p a r a v a , os cabelos f i c a v a m e m p. Isto v e r d a d e i m para o h o m e m a s s i m c o m o p a r a o co. Para D a r w i n , a s i m i l a r i d a d e nestas n>spostas m o s t r a v a q u e as d i f e r e n t e s espcies t i n h a m e v o l u d o d e u m a n c e s t r a l c o m u m , q u e p o s s u a o m e s m o trao d e c o m p o r t a m e n t o ( q u e p r e v i s i v e l m e n t e era v a n t a josi>, p o i s f a c i l i t a v a f u g i r d o s p r e d a d o r e s ) . C o m o o c o m p o r t a m e n t o reflete a a t i v i d a d e d o s i s t e m a n e r v o s o . p t ) d e m o s i n f e r i r q u e os m e c a n i s m o s enceflicos q u e f o r m a m a base desta reao d e m e d o d e v e m ser s i m i l a r e s , se n o i d n t i c a s , nas espiVii's. Figura 1.13 Charles Darwin (1809-1882). Oanivinpn>ps a Teoria da Evoluo, explicando como a s e s p c i e s evoluem atravs do processo de seleo natural. (Fonte: Arquivos de Bettman.)

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Capitulo 1 / IntrodiiAo s Neurocinoas A idia do q u e o .sistem.i n e n ' o s o d e d i f e r e n t e s e s p c i e s e v o l u i u d e .incestra c o m u n s e q u e estes p o d e m ter m e c a n i s m o s c o m u n s e r a o q u e p r e c i s v a m o s pa. ra relacionar os r e s u l t a d o s e m e x p e r i m e n t o s c o m a n i m a i s c o m os r e a l i z a d o s em h u m a n o s . A s s i m , p o r e x e m p l o , m u i t o s d o s d e t a l h e s d e c o m o o i m p u l s o eltrico c o n d u z i d o p e l o n e r v o f o r a m d e m o n s t r a d o s p r i m e i r a m e n t e e m l u l a s e , agora, sabe-se q u e so i g u a l m e n t e a p l i c v e i s e m h u m a n o s . A m a i o r i a d o s neur(Kenfistas hoje e m d i a u t i l i z a nK\ielos animais d o s prtKesst>s q u e eles q u e r e m compreend e r e m h u m a n o s . P o r e x e m p l o , os r a l o s m o s t r a m c l a r o s s i n a i s d e d e p e n d n c i a q u m i c a se lhes f o r d a d a a c h a n c e d e se a u l o - a d m i n i s l r a r e m c c K a n a repetidam e n t e . C o n s e q e n t e m e n t e , r a t o s so e x c e l e n t e s m o d e l o s p a r a p e s q u i s a focada e m c o m p r e e n d e r c o m o as d r o g a s p s i c o a t i v a s e x e r c e m s e u s e f e i t o s s o b r e o sistem a ner\'ost>. Por outn> l a d o , m u i t o s traos c o m p o r t a m e n t a i s s o a l t a m e n t e e s p e c i a l i z a d o !

R g u r a 1.14 Diferentes especializaes c e r e b r a i s e m macacos e ratos, (a) O encfalo de um macaco tem um senso de vtso bastante evoludo A regio no quadro e m destaque recebe informaes dos olhos. Quando esta regio seccionada e corada para que se possa visualizar o tecido metabolicamente ativo, um mosaico de 'bolhas' aparece Os neurnios dentro das bolhas so especializados na anlise de cores no mundo visual, (b) O encfalo de u m rato tem um senso tctil altamente evoludo na face. A regio no quadro e m destaque recebe informao das vibrissas. Quando esta regio secclor^da e corada para mostrar a localizao dos neurnios, um mosaico de 'barris' aparece, Cada barril especializado e m receber u m estimulo de uma nica vibrissa na face do rato. (Fotomicrografa Cortesia do Or. S.H.C. Hendry.)

p a r a o a m b i e n t e ( o u n i c h o ) q u e a e s p c i e t K u p a . P o r e x e m p l o , m a c a c o s balan a n d i v s e d e g a l h o e m g a l h o t m u m a g u d o s e n s o d e v i s o , e n q u a n t o q u e ratos c o r r e n d o e m h i n e i s s u b t e r r n e o s t m u m a v i s o p o b r e , m a s u m r e f i n a d o senso tctil e m p r e g a n d o suas vibrissas. A d a p t a e s r e f l e t e m - s e n a e s t r u t u r a e n a s funes d o e n c f a l o d e c a d a espcie. C o m p a r a n d o a e s p e c i a l i z a o d o e n c f a l o de diferentes espcies, os n e u r o c i e n t i s t a s f o r a m c a p a z e s d e i d e n t i f i c a r q u e p a r t e s do encfalo e r a m r e s p o n s v e i s p o r d i f e r e n t e s f u n e s c o m p o r t a m e n t a i s . e m macaci>s e ratos esto r e p r e s e n t a d o s n a F i g u r a 1.14. O Neurnio: A Unidade Funcional B s i c a d o S i s t e m a N e r v o s o . O refinaExcmpl

m e n t o d o micn>sc6pio n o i n c i o d o s c u l o X I X o f e r e c e u at>s c i e n t i s t a s s u a primeira o p o r t u n i d a d e d e e x a m i n a r t e c i d o s a n i m a i s e m m a g n i f i c a c s m a i o r e s . Era 1839, o zix)logista a l e m o T h e o d o r S c h w a n n p r o p s o q u e se t o r n o u conhecido c o m o teoria cfluhr. c h a m a d a s clulas. t o d o s os t e c i d o s s o c o m p o s t o s p o r u n i d a d e s m i c r o s c p i c a i ~

A p e s a r d e as c l u l a s c e r e b r a i s j e s t a r e m i d e n t i f i c a d a s e d e s c r i t a s , a i n d a existia c o n t r o v r s i a s>bre se a " c l u l a n e r \ ' o s a " i n d i v i d u a l e r a r e a l m e n t e a u n i d a d e

O)

Enclalodewo

As Neufocincias Hoje bsica da funo cerebril. As clulas nervosas comumcntc tm um corto nmero dc projees ou prtKessos finos, que se estendem a partir do corpo celular (Figura 1.15). Inicialmente, os cientistas no podiam decidir se os prwessos de diferentes cikilas fundiam-se com os vasos sangneos do sistema circulatrio. Sc isto era verdade, o termo "rede nervosa" de clulas neurais conectadas poderia representara unidade elementar da funAo cerebral. O Capitulo 2 apresenta uma pequena histria de como esta questo oi resolvida. 1- suficiente dizer que. por volta de 1900. a clula ner\ osa individual, hoje chamada de neurnio, foi reconhecida como sendo a unidade funcional bsica do sistema nervoso.

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AS NEUROCINCIAS HOJE
A histria moderna das neurocincias ainda est sendo escrita, e as suas desctv bertas, at aqui, formam a base deste livro. Discutiremos os maLs recentes desenvolvimentos ao longo de todo o livro. Vamos, agora, examinar como os estudos sobre o encfalo so conduzidas hoje em dia e por que sua continuidade importante para a stKiedade.

Nveis de Anlise
A histria demonstrou claramente que compreender como o encfalo funciona u m grande desafio. Para reduzir a complexidade do problema, os neurwienlistas o " q u e b r a r a m " em pequenos pedaos para uma anlise sistemtica experimental. Isto chamado de abordiii^cm rcdtidoista. O tamanho da unidade a ser estudada define o que geralmente chamado de nivel de anlise. Em ordem ascendente de complexidade, estes nveis so: molecular, celular, de sistema, comportamental e cognitivo. N e u r o c i n c i a s M o l e c u l a r e s . O encfalo j foi tido como a mais complexa poro de matria no universo. A matria enceflica consiste de uma fantstica variedade do molculas, muitas das quais so exclusivas do sistema ner\-oso. Estas diferentes molculas tm diferentes papis que so cruciais para a funo cerebral: mensageiros que permitem aos neurnios comunicarem-se uns com os outros, sentinelas que controlam que materiais podem entrar ou deixar os neurnios, guias que direcionam o crescimento neuronal, arquivistas de experincias passadas. estudo do encfalo em seu nvel mais elementar chamado de neunKncias moleculares. N e u r o c i n c i a s C e l u l a r e s . O prximo nvel de anlise o das neurixrincias celulaa-s, que enfiKa o estudo de como as molculas trabalham juntas para dar ao neurnio suas propriedades especiais. Entre as perguntas formuladas neste nvel temos: Quantos diferentes tipt>s de neurnios existem e como eles diferem em sua funo? C o m o os neurnios influenciam outros neurnios? Como os neurnios se interconectam durante o desenvolvimento fetal? Como os neurnios f a / e m suas computaes? N e u r o c i n c i a s d e S i s t e m a s . Constelaes de neurnios formam circuitos complexos que realizam uma determinada funo comum: a viso, por exemplo, ou o movimento voluntrio. Assim, f>>demi>s falar no "sistema visual" e no "sistema motor", cada u m com seus prprios circuitos dentn^ do encfalo. Neste nvel de anlise, chamado neunxriencias de sistemas, neunvientistas estudam civ m o diferentes ciauitos neurais analisam informao .sensorial, formam a penrepo do m u n d o externo, tomam decises e executam movimentos. N e u r o c i n c i a s C o m p o r t a m e n t a i s . Como os sistemas neurais trabalham juntos para produzir lomportanu-iUo-, integrados? Por exemplo, existem diferentes fi>rmas de memria para diferentes sistemas? Onde. no encfalo, agem as drogas que alteram a mente e qual a contribuio normal destes sistemas para a reguFigura 1.15 Um desenho antigo de uma clula nervosa. Publicado em 1865. este desenho do anatomista alemo Otto Deiters mostra uma clula nervosa, ou neurnio, e suas vrias projees, chamadas de neunfos. Por um tempo pensou-se que os neurtos fundiam-se como os vasos sangneos do sistema circulatrio. Agora sabe-se que os neurnios so entidades distintas que se comunicam utilizando sinais qumicos (Fonte Clarke e O Malley. 1968. Fig. 16.).

Captulo 1 / Introduo s Neurocincias

lao d o h u m o r e d o c o m p o r t a m e n lo? Q u . i l s i s t e m a n e u r a l r e s p o n s v e l pelos c o m p o r t a m e n t o s e s p e c f i c o s d e c a d a g n e r o ? De o n d e v e m o s s o n h o s ? Estas so questes estudadas pelas neurcKincias c o m p o r t a m e n t a i s . Neurocindas Cognitivas. P m v a v e l m e n t e o m a i o r d e s a f i o d a s lu-urtKincias responsveis p e l a s a t i v i d a d e s men-

f o i a c o n i p n i iiso d o s m e c a n i s m o s n e u r a i s

tais s u p e r i o r e s d o h o m e m , c o m o a c o n s c i n c i a , a i m a g i n a o e a l i n g u a g e m . A pesquisa n o n v e l das neurtKincias c o g n i t i v a s investiga c o m o a a t i v i d a d e d o cfalo cria a mente. O s N e u r o c i e n t i s t a s

" N e u r i K i e n t i s t a " u m a d e s i g n a o q u e soa d e m a n e i r a t o i m p r e s s i o n a n l e q u a n t o " c i e n t i s t a e s p a c i a l " . M a s , c o m o v t K , n s t a m b m j f o m o s estudantes-j P o r a l g u m m o t i v o - t a l v e z p o r q u e t i v s s e m o s a v i s t a f r a c a , o u t a l v e z p o r q u e alg u m f a m i l i a r t e n h a p e r d i d o a f a l a apcw u m d e r r a m e e q u i s s s e m o s s a b e r o motiv o - c o m e a m o s a c o m p a r t i l h a r d e u m d e s e j o c o m u m d e " s a b e r c o m o funciona", T a l v e z v o c t a m b m v e n h a a c o m p a r t i l h a r c o n o s c o este d e s e j o . Ser u m n e u r o c i e n t i s t a m u i t o g r a t i f i c a n t e , m a s n o m u i t o f c i l c h e g a r a q u i So n e c e s s r i o s m u i t o s a n o s d e a p r e n d i z a d o . A l g u n s t a l v e z c o m e c e m ajudando na p e s q u i s a e m a l g u m l a b o r a t r i o d u r a n t e o u a p s a f a c u l d a d e e, p o s t e r i o r m e n te, c u r s e m a p s - g r a d u a o p a r a o b t e r u m t t u l o d e m e s t r e o u d o u t o r ( o u anv bos). I s t o g e r a l m e n t e s e g u i d o p o r a n o s d e p s - d o u t o r a d o n o s q u a i s se aprend e m n o v a s t c n i c a s o u m a n e i r a s d e p e n s a r s o b a s u p e r \ ' i s o d e u m neurocientista e s t a b e l e c i d o . F i n a l m e n t e , o " j o v e m " n e u r o c i e n t i s t a est p r o n t o p a r a i n i c i a r seu trabalho e m u m a universidade, instituto o u hospital. F a l a n d o d e m o d o g e r a l , a p e s q u i s a e m n e u r c x i i n c i a s (e os n e u r o c i e n t i s t a s ) pod e ser d i v i d i d a e m d o i s t i p o s : clnica e experimental. P e s q u i s a c l n i c a basicameivl te c o n d u z i d a p o r m d i c o s . A s p r i n c i p a i s e s p e c i a l i d a d e s d e d i c a d a s a o sistemaj^ n e r v o s o h u m a n o so a n e u r o l o g i a , a p s i q u i a t r i a , a n e u r o c i r u r g i a e a n e u r o p a t t B l o g i a (Tabela 1.1). M u i t o s d o s q u e c o n d u z e m as p e s q u i s a s c l n i c a s c o n t i n u a m i t r a d i o d e B r o c a , t e n t a n d o d e d u z i r d o s e f e i t o s c o m p o r t a m e n t a i s d a s leses as f u n e s d a s v r i a s r e g i e s d o e n c f a l o . O u t r o s c o n d u z e m e s t u d o s p a r a .icessar os r i s c o s e os b e n e f c i o s d e n o v o s t i p o s d e t r a t a m e n t o . A p e s a r d o b v i o v a l o r d a p e s q u i s a c l n i c a , os f u n d a m e n t o s d e l o d o s os trata m e n t o s m d i c o s d o sistema n e r v o s o f o r a m e c o n t i n u a m s e n d o baseados n n e u r o c i n c i a s e x p e r i m e n t a i s , q u e p o d e m ser r e a l i z a d a s p o r u m m e s t r e o u um doutor, n o necessariamente f o r m a d o e m medicina. A s abordagens experimciv t a i s u t i l i z a d a s p a r a se e s t u d a r o e n c f a l o so t o a m p l a s q u e i n c l u e m q u a s e quaH q u e r m e t o d o l o g i a c o n c e b v e l . A s s i m , a p e s a r d a n a t u r e z a i n t e r d i s c i p l i n a r d'lS n e u r o c i n c i a s , o q u e d i s t i n g u e u m n e u r o c i e n t i s t a d e o u t r o o f a l o d e ser especia l i z a d o e m d e t e r m i n a d a s m e t o d o l o g i a s . Existem n e u r o a n a t o m i s t a s , q u e ulilizam microscpios sofisticados para traar conexes n o encfalo; neurofisiologistas. q u e u t i l i z a m eletrodos, a m p l i f i c a d o r e s e osciloscpios p n r a m e d i r a atividade

T a b e l a 1.1 E s p e c i a l i d a d e s m d i c a s a s s o c i a d a s c o m o s i s t e m a n e r v o s o ESPECIALISTA Neufoanatomista Neurobilogo do desenvolvimento Neurobilogo molecular DESCRIO E8luda a estrutura do sislema nervoso, Analisa o desenvolvimento e a maturao do encfalo. Usa o material gentico dos neurnios para compreender a estrutura e a funo das molculas cerebrais. Usa a matemtica e os computadores para construir modelos de funes cerebrais. Usa a matemtica e os computadores para construir modelos de funes cerebrais.

Neurocientista computacional Neurocientista computacional

As Neufocincias Hoje Tabela 1.2 T i p o d e n e u r o c l e n t l . t a . experimenlais DESCRIO Neurocirurgio Neuroetlogo Um mdico treinado para realizar cirurgia no encfalo e na medula esptnfial. Estuda as bases neurais de comportamentos animais especficos de cada espcie no seu habitat natural. Examina os efeitos de drogas sobre o sistema nervosoMede a atividade eltrica do sistema nervoso. Um mdico treinado para diagnosticar e tratar de doenas do sistema nervoso. Um mdico ou outro profissional treinado para reconhecer as alteraes no tecido nervoso que resultam de doenas. Estuda as bases neurais do comportamento humano. Estuda a qumica do sistema nervoso. Estuda as bases biolgicas do comportamento animal. Mede quantitativamente as habilidades de percepo. Um mdico treinado para diagnosticar e tratar transtornos do humor e da personalidade.

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Neurofarmacologisla Neurotisiologista Neurologista Neuropatologista

Neuropsiclogo Neuroqumico Psicobilogo (psiclogo fisiologista) Psicofisico Psiquiatra

e l t r i c . i c e r e b r a l ; n e u r o f a r m a c o l o g i s t a s , q u e u s a m d r o g a s talhadas p a r a e s t u d a r a q u m i c a d a f u n o cerebral; n e u r o b i l o g o s m o l e c u l a r e s , q u e c o p i a m o m a t e r i a l g e n t i c o d o s n e u r n i o s para e n c o n t r a r pistas d a s e s t r u t u r a s m o l e c u l a r e s cereb r a i s ; e a s s i m p o r d i a n t e . A Tabela 1.2 lista a l g u n s d o s tipt)s d e n e u r o c i e n t i s l a s . P e r g u n t e a o seu o r i e n t a d o r q u e t i p o de n e u r o c i e n t i s t a ele o u ela .

O Processo Cientfico
N e u r o c i e n t i s l a s d e t o d a s as l i n h a s esforam-se para estabelecer as v e r d a d e s a r e s p e i t o d o s i s t e m a n e r v o s o . I n d e p e n d e n t e m e n t e d o n v e l d e anlise q u e escol h e m , eles t r a b a l h a m d e a c o r d o c o m o niclotio cwiilifico, que consiste de q u a t r o e t a p a s o.ssenciais; observao, replicao, i n t e r p r e t a o e verificao. O b s e r v a o . O b s e r v a e s so t i p i c a m e n t e r e a l i z a d a s d u r a n t e e x p e r i m e n t o s liccnlituloiy p a r a testar u m a h i p t e s e p a r t i c u l a r . Hell, p o r e x e m p l o , h i p o t e t i z o u q u e as r a / e s v e n t r a i s c o n t i n h a m as f i b r a s n e r v o s a s q u e c o n t r o l a v a m os m s c u los. l ' a r a testar esta idia, ele r e a l i / o u o e x p e r i m e n t o n o q u a l seccionou estas fibras e o b s e r v o u se resultava a l g u m a p a r a l i s i a m u s c u l a r o u no. O u t r o s t i p o s de o b s e r v a o d e r i v a m d e u m a t e n t o o l h a r d o m u n d o ao nosso redor, o u d a introspeco, o u d e casos c l n i c o s h u m a n o s . Por e x e m p l o , as observaes c u i d a d o s a s d e Brix-a o l e v a r a m a c o r r e l a c i o n a r a leso n o l o b o f r o n t a l e s q u e r d o c o m a p e r d a da habilidade de falar Replicao. N o i m p o r t a n d o se a o b s e r v a o e x p e r i m e n t a l o u clnica, es-

s e n c i a l q u e ela possa ser r e p l i c a d a antes d e p o d e r ser aceita pelos cientistas com o u m fato. Replicao s i m p l e s m e n t e q u e r d i z e r r e p e t i r o e x p e r i m e n t o e m d i f e rentes sujeitos o u f a / e r o b s e r v a o s i m i l a r e m d i f e r e n t e s pacientes, q u a n t a s vezes f o r necessrio para se descartar a p o s s i b i l i d a d e d e q u e esta observao t e n h a o c o r r i d o a p e n a s p o r acaso. I n t e r p r e t a o . N o m o m e n t o e m q u e o cientista acredita q u e a o b s e r v a o est c o r r e t a , ele laz u m a i n t e r p r e t a o , a q u a l d e p e n d e d e seu estado de c o n h e c i m e n t o ( o u i g n o r n c i i i ) n o m o m e n t o d a o b s e r v a o e de suas noes p r e c o n c e b i d a s .

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Captulo 1 / Introduo s Neurocincias A s s i m , as i n t e r p r o t . i e s n e m s e m p r e r e s i s t e m a o teste d o t e m p o . 1 o r e x e m p l o , n o m o m e n t o e m q u e (cz estn o b s e r v a o , F l o u r e n s n o s.ibia q u e o c e r e b r o de u m p a s s a r i n h o era f u n d a m e n t a l m e n t e d i f e r e n t e d o d e u m m a m f e r o . A s s i m , cie c o n c l u i u , e r r o n e a m e n t e , d a s ablaes e x p e r i m e n t a i s e m p s s a r o s , q u e n o existia a l o c a l i z a o d e certas f u n e s n o c r e b r o d e m a m f e r o s . A l m d i s s o , conio d i s s e m o s , seu p r o f i m d o d e s p r e z o p o r G a l l c e r t a m e n t e i n f l u e n c i o u esta i n t e r p r e tao. O p o n t o q u e a i n t e r p a - t a o c o r r e t a c o m f r e q n c i a p e r m a n e c e descon h e c i d a p o r m u i t o t e m p o a p s a r e a l i z a o d a o b s e r \ ' a o . N a r e a l i d a d e , muitas vezes g r a n d e s d e s c o b e r t a s s o feitas q u a n d o v e l h a s o b s e r \ a e s sSo i n t e r p r e t a das sob u m a n o v a l u z . Verificao.

A l t i m a e t a p a d o p r o c e s s o c i e n t f i c o a v e r i f i c a o . Esta etapa

distinta da replicao realizada p e l o o b s e r v a d o r o r i g i n a l . Verifica<io significa que a obsen-ao suficientemente robusta e p o d e r ser realizada p o r qualquer cientista c o m p e t e n t e q u e siga p r e c i s a m e n t e o p r o t o c o l o d a o b s e r v a o o r i g i n a l . U m a v e r i f i c a o b e m - s u c e d i d a v i a d e r e g r a s i g n i f i c a q u e a o b s e r v a o aceita c o m o fato. E n t r e t a n t o , n e m t o d a o b s e r \ - a o p o d e ser v e r i f i c a d a . A l g u m a s vezes i s t o se d e v e a i m p r e c i s e s n o a r t i g o o r i g i n a l o u r e p l i c a o i n s u f i c i e n t e . N o ent a n t o , o insucesso d a v e r i f i c a o u s u a l m e n t e p o d e se d e v e r a o f a t o d e q u e inm e r a s v a r i v e i s a d i c i o n a i s , c o m o t e m p e r a t u r a o u h o r a d o d i a , c o n t r i b u e m para o r e s u l t a d o o r i g i n a l . A s s i m , o p r o c e s s o d e v e r i f i c a o , se a f i r m a t i v o , estabelece n o v o s fatos c i e n t f i c o s , e, se n e g a t i v o , s u g e r e n o v a s i n t e r p r e t a e s p a r a a observao original. O c a s i o n a l m e n t e , l e m o s na i m p r e n s a l e i g a o r e l a t o d e a l g u m c a s o d e " f r a u d e cientfica". Os pesquisadores d e v e m c o m p e t i r d u r a m e n t e p o r l i m i t a d o s fundos d e p e s q u i s a e s o f r e m c o n s i d e r v e l p r e s s o p a r a " p u b l i c a r o u m o r r e r " . C o m o obj e t i v o d e acelerar os t r a b a l h o s , a l g u n s a u t o r e s a c a b a m p u b l i c a n d o " o b s e r v a e s " q u e n u n c a f o r a m feitas. P o r s o r t e , estes casos d e f r a u d e s o r a r o s , g r a a s prp r i a n a t u r e z a d o p r o c e s s o c i e n t f i c o . S e m m u i t o t a r d a r , o u t r o s c i e n t i s t a s vem-se incapazes d e v e r i f i c a r as o b s e r v a e s f r a u d u l e n t a s e c o m e a m a l e v a n t a r d v i das s o b r e c o m o elas f o r a m o b t i d a s o r i g i n a r i a m e n t e . O m a t e r i a l q u e c o m p e este l i v r o u m v e r d a d e i r o atestado d o sucesso d o processo cientfico.

O Uso de A n i m a i s na P e s q u i s a em N e u r o c i n c i a s
A maior parte do que sabemos sobre o sistema nervoso v e m de experimentos r e a l i z a d o s c o m a n i m a i s . N a m a i o r i a d o s casos, os a n i m a i s so s a c r i f i c a d o s para q u e o e n c f a l o possa ser e x a m i n a d o n e u r t w n a t m i c a , n e u r o f i s i o l g i c a e / o u neu- : r o q u i m i c a m e n t e . O f a t o d e q u e os a n i m a i s so s a c r i f i c a d o s p a r a o c o n h e c i m e n t o | : h u m a n o l e v a n t a q u e s t e s s o b r e a tica d a p e s q u i s a c o m a n i m a i s . Os Animais. I n i c i a l m e n t e , v a m o s colocar o assunto e m p e r s p e c t i v a histrica. i

D e s d e s e m p r e os h o m e n s t m t r a t a d o o s a n i m a i s e seus p r o d u t o s c o m o reservas ; n a t u r a i s d e a l i m e n t o , v e s t u r i o , t r a n s p o r t e , r e c r e a o , e s p o r t e e c o m p a n h i a . Os J a n i m a i s e m p r e g a d o s na p e s q u i s a , na e d u c a o e e m testes s e m p r e f o r a m uma p e q u e n a f r a o d o t o t a l u t i l i z a d o p a r a o u t r o s p r o p s i t o s . P o r e x e m p l o , n o s Estad o s U n i d o s h o j e e m d i a , o n m e r o d e a n i m a i s u t i l i z a d o s e m t o d o s os t i p o s de pesquisa b i o m d i c a soma m e n o s q u e 1% d o n m e r o total do a n i m a i s sacrifica-1 d o s s o m e n t e p a r a f i n s d e a l i m e n t a o * . O n m e r o u t i l i z a d o e s p e c i f i c a m e n t e na pesquisa e m neurocincias ainda menor. E x p e r i m e n t o s e m n e u r o c i n c i a s so c o n d u z i d o s u t i l i z a n d o v r i a s espcies diferentes, d e s d e c o b r a s at m a c a c o s . A e s c o l h a d a espcie a n i m a l g e r a l m e n t e dit a d a p e l a q u e s t o s o b i n v e s f i g a o , o n v e l d e a n l i s e e o g r a u d a r e l a o d o con h e c i m e n t o o b t i d o neste n v e l c o m os seres h u m a n o s . V i a d e r e g r a , q u a n t o mais bsico f o r o p r w e s s o s o b i n v e s t i g a o , m a i s d i s t a n t e p o d e r ser o a n i m a l e.scolhi-

N. dl- A De acrdo com o N.ilional Acadi-my oi Scienc lir-liluto of Med im-, 1991.

c<.mprcendc-r a bnse molecular da conduo d o impulso nervoso podem ser real i z a d o s c m uma especie to distinta do ns quanto a lula. For outro lado, compreender as bases neurais d o m o v i m e n t o e dos transtornos da percepo em humanos requerem experimentos em espcies mais prximas de ns, como o macaco. Hoje, mais da metade dos animais utilizados para pesquisa nas neurocincias so roedores - ratos o u camundongos - que so criados especificamente para esto propsito. ^ B e m - E s t a r d o s A n i m a i s . N o m u n d o desenvolvido, a maioria dos adultos instrudos preocupa-se com o bem-estar dos animais. Os neurocientistas compartil h a m desta preocupao e trabalham para garantir que os animais sejam bem tratados. Entretanto, b o m lembrar que a sociedade nem sempre deu tanto valor ao bem-estar animal, c o m o podemos depreender de algumas das prticas cientficas d o passado. Por exemplo, nos seus experimentos d o incio d o sculo X i X , M a g e n d i e u t i l i z o u filhotes de co sem anestesia (tendo sido posteriormente criticado p o r isso pelo seu rival cientfico Bell). Antes de qualquer julgamento p r e c i p i t a d o , considere o quanto a filosofia de Descartes era influente na sociedade francesa deste perodo. Acreditava-se que animais de todos os tipos eram apenas simples autmatos, mquinas biolgicas que careciam de qualquer emoo, A t u a l m e n t e , isto soa perturbador, mas no podemos nos esquecer de que os h u m a n o s t a m b m no t i n h a m m u i t o mais respeito uns pelos outros (a escravido, por e x e m p l o , ainda era praticada nos Estados Unidos). Por sorte, algumas coisas m u d a r a m quase que dramaticamente desde ento. A grande importncia que se tom d a d o ao bem-estar animal nos dias de hoje tom levado a grandes melhorias n o seu tratamento na pesquisa biomdica. Infelizmente, outras coisas m u d a r a m pouco. H u m a n o s em todo o m u n d o continuam a abusar uns dos outros de diferentes maneiras (abuso infantil, crimes violentos, matanas tnicas, e assim p o r diante). Hojo, os neurocientistas aceitam certas responsabilidades morais pelos animais experimentais: 1. A n i m a i s so utilizados somente para experimentos necessrios que garantam avanos n o conhecimento d o sistema n e n oso. 2. Todos os passos necessrios so tomados para m i n i m i z a r a dor e o estresse experimentados pelo a n i m a l (uso de anestsicos, analgsicos, etc.). 3. Todas as alternativas ao uso de animais so consideradas. O c u m p r i m e n t o deste c d i g o de tica m o n i t o r i z a d o de diferentes maneiras. Primeiro, propostas de pesquisa d e v e m passar por uma reviso pelo C o m i t Inst i t u c i o n a l d o Biotica ( " C I B " , o u outra sigla equivalente e m sua instituio). M o m b r o s deste comit incluem u m veterinrio, cientistas de outras disciplinas, e representantes no-cientistas da comunidade. A p s passar pela reviso d o CIB, as propostas so avaliadas quanto ao m r i t o cientfico por u m g r u p o de neurocientistas reconhecidos. Esto passo garanto que somente aqueles projetos que val h a m a pona sejam realizados. Assim, q u a n d o o neunxrientista vai publicar seus resultados e m revistas especializadas, os artigos sero revisados por outros neurocientistas, tanto pelo m r i t o cientfico quanto pelo bem-estar dos animais env o l v i d o s . Problemas c o m q u a l q u e r u m destes itons p o d e m lovar rejeio d o trabalho, o que, por sua vez, p o d e acarretar a perda d o financiamento quele projeto d e pesquisa. A d i c i o n a l m e n t e a estes procedimentos d e monitorizao, lois federais estabelecem normas restritas para os cuidados e acondicionamento de animais do laboratrio. D i r e i t o s d o s A n i m a i s . A maioria das pessoas aceita a necessidade da experimentao e m animais para o avano d o conhecimento, desde que ela seja realizada h u m a n a m e n t e e c o m o d e v i d o respeito ao bem-ostar animal. Entretanto, u m a m i n o r i a barulhenta e bastante violenta quer a abolio total d o uso de animais para propsitos humanos, i n c l u i n d o a experimentao. Essas possoas colo-

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CapilukJl'InlroduoasNeurocincias

They've Saved More People Than 911. |


Figura 1.16 Nossa dvida para com a pesquisa com animais. Este cartaz contra-argumenta os defensores dos direitos dos animais, conscientizando o pblico dos benefcios da pesquisa com animais (Fonte: Fundao Nacional de Pesquisa Biomdica dos Estados Unidos). Observao: 911 o telefone para emergncias em geral dos EUA.

cam-se em uma posio filosfica d e n o m i n a d a " d i r e i l o s d o s a n i m a i s " (animal ' ri<?/rfs). De acordo com esle m o d o de pensar, os a n i m a i s tm os mesmos direitos |! legais e morais que os humanos. |l Sc voc ama os animais, possvel que simpatize c o m este p o n t o de vista. Con- \\ sidere, porm, as seRuintes questes. Voc seria capaz de deprivar-se e a sua fa- i,' mlia de prixedimentt>s mdicos que foram desenvolvidos u s a n d o animais? A morte de u m camundonj^o equivalente morte de u m ser h u m a n o ? Ter u m ani- . mal de estimao no seria a mesma coisa que a escravido? C o m e r carne seria o { equivalente moral do assassinato? VcK acha que eticamente incorreto matar u m porco para salvar uma criana? Controlar a populao de roedores o u baratas nos esgotos da .sua casa equivale moralmente ao Holocausto? Se a sua resposta no para alguma destas questes, ento voc no se encaixa na fiUxsofin dos direi- j tos animais. Bcni-cslar aiihiiat - uma preocupao que todas as pessoas respons- j| veis compartilham - no deve ser c o n f u n d i d o c o m "direitos dos a n i m a i s " . Militantes dos direitos dos animais tm c o m b a t i d o intensamente a pesquisa i i com animais, algumas vezes c o m u m sucesso alarmante. Eles tni m a n i p u l a d o a opinio pblica c o m repetidas alegaes de crueldade nos e x p e r i m e n t o s com animais que so grosseiramente distorcidas o u simplesmente falsas. Hm algumas ocasies, v a n d a l i s m o tem sido praticado em laboratrios, d e s t r u i n d o anos de dados cientficos obtidos c o m m u i t o trabalho e centenas de milhares de dlares em equipamentos (pagos pelos contribuintes). Usando de ameaas de violncia, i n d u z i r a m alguns cientistas a abandonar a pesquisa. Felizmente, isto est m u d a n d o . Graas ao esforo de u m razovel n m e r o de pessoas, cientistas e no-cientistas, essas falsas alegaes tm sido expostas, e os benefcios h u m a n i d a d e das pesqui.sas c o m animais tem sido mostrados (Figura 1.16). Considerando-se o elevado custo, em termos de sofrimento h u m a n o , resultante de transtornos e distrbios d o sistema nervoso, os neurocientistas assum i r a m a posio de que imoral seria iiflo usar, de maneira sbia, todos os recursos que a natureza proporciona, i n c l u i n d o os animais, para obter o conhecimen-1 to de como o encfalo funciona na sade e na doena.

As Neufocincias Tabela 1.3 A l g u n s d o s principais distrbios e Iranstornos do sistema n DOENA Acidente Vascular Cerebral ("derrame") Depresso Doena de Alzheimer Doena de Parkinsor Epilepsia Esclerose mltipla Esquizofrenia Leso espinhal Paralisia cerebral DESCRIO

Hoje

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Perda da funo cerebral causada porinlerrupo do suprimento sangneo, normalmente levando a dficit sensitivo, motor ou cognitivo permanente. Grave Iranstorno do humor caracterizado por insnia, perda do apetite e sentimento de rejeio. Doena degenerativa progressiva do encfalo, caracterizada por demncia; sempre fatal. Doena progressiva do encfalo que leva dificuldade em iniciar movimentos voluntrios. condio caractenzada por distrbios peridicos da atividade eltrica cerebral que pode levar a convulses, perda da conscincia e problemas sensoriais. Doena progressiva que afeta a conduo nervosa, caracterizada por episdios de fraqueza, perda da coordenao e distrbio da fala. Grave transtorno psictico caracterizado por alucinaes, delrios e comportamento bizarro. Perda da sensibilidade e dos movimentos devido a um trauma na medula espinhal. Distrbio-motor causado por leso cerebral no momento do nascimento.

O Custo da Ignorncia: Distrbios e Transtornos do Sistema Nervoso


A m o d e r n a p e s q u i s a e m n e u r o c i n c i a s onerosa, mas o c u s t o da i g n o r n c i a acerca d o f u n c i o n a m e n t o d o encfalo m u i t o m a i o r A Tabela 1.3 lista a l g u n s d o s t r a n s t o r n o s e d i s t r b i o s q u e a f e t a m o sistema nervoso. p r o v v e l q u e a sua fam l i a t e n h a s o f r i d o o i m p a c t o d e u m a o u m a i s delas. E x a m i n e m o s , a q u i , a l g u m a s destas d o e n a s e v e r i f i q u e m o s seus efeitos na sociedade*. A d o e n a d e P a r k i n s o n e a doena d e A l z h e i m e r so caracterizadas p o r u m a p r o g r e s s i v a d e g e n e r a o d e n e u r n i o s especficos n o encfalo. A d t w n a d e Park i n s o n , q u e r e s u l t a n u m a d i f i c u l d a d e d o s m o v i m e n t o s i n v o l u n t r i o s , afeta cerca d e 50.00 a m e r i c a n o s . A d t v n a de A l z h e i m e r leva d e m n c i a , u m estado d e c o n f u s o c a r a c t e r i z a d o pela p e r d a d a c a p a c i d a d e d e a p r e n d e r n o v a s i n o r m a Ctes e d e r e c o r d a r c o n h e c i m e n t o s p r e v i a m e n t e a d q u i r i d o s . O I n s t i t u t o N a c i o n a l d e S a d e d o s Hstados U n i d o s ( N I H ) e s t i m a q u e a d e m n c i a afete 10% d a s pessoas a c i m a d o s 65 a n o s e 5 0 % das pessoas a c i m a d e 85 anos. O n m e r o d e a m e r i c a n o s c o m d e m n c i a t o t a l i z a m a i s d e 3 m i l h e s . A t u a l m e n t e , h o reconhccim e n t o d e q u e a d e m n c i a n o u m a conseqncia i n e v i t v e l d o e n v e l h e c i m e n to, c o m o se a c r e d i t a v a , m a s , s i m , s i n a l de u m a p a t o l o g i a enceflica. A doena d e A l z h e i m e r p r o g r i d e sem p i e d a d e , r o u b a n d o de suas v t i m a s p r i m e i r o sua m e n te, d e p o i s o c o n t r o l e s o b r e as funes bsicas c o r p o r a i s e, f i n a l m e n t e , sua v i d a ; a d o e n a s e m p r e fatal. N o s Estados U n i d o s , o custo a n u a l para o c u i d a d o d e pessoas c o m d e m n c i a c d e a p m x i m a d a m e n t e 90 bilhes de dlares. A d e p r e s s o e a e s q u i z o f r e n i a so transtornos d o h u m o r e d o p e n s a m e n t o . A d e p r e s s o c a r a c t e r i z a d a p o r s e n t i m e n t o s d e d e r r o t a , baixa a u t o - e s t i m a e c u l p a . Q u i n z e m i l h e s d e a m e r i c a n o s iro, e m a l g u m m o m e n t o d e suas v i d a s , e x p e r i m e n t a r a l g u m e p i s d i o m a i o r d e depnsso. A depresso a p r i n c i p a l causa d e s u i c d i o nos E s t a d o s U n i d o s , m a t a n d o cerca de 30.000 pessoas a cada ano. A esq u i z o f r e n i a u m t r a n s t o r n o d a pei-sonalidade c a r a c t e r i z a d o p o r alucinaes, del r i o s e c o m p o r t a m e n t o b i z a r r o . A doena g e r a l m e n t e i n i c i a n o c o m e o da v i d a p r o d u t i v a - adolescncia e c o m e o da v i d a a d u l t a - e p o d e persistir p o r toda a vida. M a i s d e 2 m i l h e s d e a m e r i c a n o s s o f r e m de e s q u i z o f r e n i a . O I n s t i t u t o N a c i o n a l d e S a d e M e n t a l ( N I M H ) estima q u e d o e n a s m e n t a i s c o m o a depresso e a e s q u i z o f r e n i a c u s t a m aos Estados U n i d o s m a i s d e 13 b i l h e s d e dlares p o r ano. O a c i d e n t e v a s c u l a r cerebral ( A V C , o p o p u l a r " d e r r a m e " ) a terceira causa de m o r t e n o s l - s t a d o s U n i d o s . A s v t i m a s d e d e r r a m e q u e n o m o r r e m , cerca d e 1O0.0 ao a n o , m u i t o p r o v a v e l m e n t e tero c o m o seqiiela a l g u m a deficincia fsica c u s t o a n u a l d o A V C nos Estados U n i d o s d e bilhes de dlares. A d e p e n d n c i a d e l c o o l e d r o g a s afeta v i r t u a l m e n t e t o d a s as f a m l i a s n o pas. O s custos

d . t - M l s l i c - . JiSta ^-ao: U.S. Ofiicoot K-lonoi.J Tivhnoloy Policy, 11

1 o Captulo 1 / Introduo s Neurocincias e m termos d e t r a t a m e n t o , p e r d a d e salrios e o u t r a s c o n s e q n c i a s c h e g a m a 150 bilhes p o r ano. Estes p o u c o s e x e m p l o s i l u s t r a m a p e n a s a s u p e r f c i e d o p r o b l e m a , Miiis Hicricaiiofi ^o lioapitolizndos por dhlrbioi^ iiciirolfiicos f fnuin/ornos wentis ,/t jue }iiti/<]ueri)utro^^rii;\) de doenas, induiudo doenas cardacas c ahicer.

O s custos e c o n m i c o s das d i s f u n e s c e r e b r a i s so e n o r m e s , m a s eles n o so nada se c o m p a r a d o s c o m o c u s t o e m o c i o n a l q u e a t i n g e suas f a m l i a s . A p r e v e n o e o t r a t a m e n t o d o s t r a n s t o r n o s m e n t a i s r e q u e r e m a c o m p r e e n s o d a f u n o n o r m a l d o encfalo, e este c o n h e c i m e n t o b s i c o o e s c o p o d a s n e u r o c i n c i a s . A p q u i s a e m n e u r o c i n c i a s j c o n t r i b u i u p a r a o d e s e n v o l v i m e n t o d e t r a t a m e n t o s efetivamente m e U u w s para a doena de Parkinson, a depresso e a esquizofrenia. N o v a s estratgias esto s e n d o testadas p a r a se r e g i s t r a r e m n e u r n i o s q u e esto m o r r e n d o e m pacientes c o m a d o e n a d e A l z h e i m e r e n a q u e l e s q u e s o f r e r a m u m A V C . G r a n d e p r o g r e s s o t e m s i d o a l c a n a d o na c o m p r e e n s o d e c o m o as d r o gas e o lcool a f e t a m o e n c f a l o e c o m o eles l e v a m a o c o m p o r t a m e n t o d e d e p e n dncia. O m a t e r i a l d e s t e l i v r o d e m o n s t r a o m u i t o q u e s a b e m o s s o b r e a f u n o d o encfalo. M a s o q u e s a b e m o s i n s i g n i f i c a n t e se c o m p a r a d o a o q u e a i n d a t e m o s de aprender.

COMENTRIOS FINAIS
N e s t e c a p t u l o , e n f a t i z a m o s q u e as n e u r o c i n c i a s s o u m e m p r e e n d i m e n t o dist i n t i v a m e n t e h u m a n o . A s f u n d a e s h i s t r i c a s d a s n e u r o c i n c i a s f o r a m lanadas p o r m u i t a s pessoas d o v r i a s geraes. H o m e n s e m u l h e r e s h o j e e m d i a esto t r a b a l h a n d o e m t o d o s os n v e i s d e a n l i s e , u t i l i z a n d o l o d o s o s t i p o s d e t e c n o l o gia p a r a t r a z e r a l g u m a l u z ao e s t u d o d o e n c f a l o . O s f r u t o s d e s t e t r a b a l h o form a m a base deste l i v r o . A meta das neurocincias c o m p r e e n d e r c o m o o sistema n e r v o s o f u n c i o n a . M u i t a s percepes i m p o r t a n t e s f o r a m a d q u i r i d a s a p a r t i r d e u m " p o n t o d e vist a " e x t e r n o ao crebro e p r p r i a cabea, p o i s c o m o a a t i v i d a d e c e r e b r a l refletese n o c o m p o r t a m e n t o , m e d i d a s c o m p o r t a m e n t a i s c u i d a d o s a s i n f o r m a m acerca das capacidades e l i m i t a e s d a f u n o cerebral. M o d e l o s d e c o m p u t a d o r q u e rep r o d u z e m as p r o p r i e d a d e s c o m p u t a c i o n a i s d o e n c f a l o p o d e m n o s a j u d a r a c o m p r e e n d e r c o m o tais p r o p r i e d a d e s se d e s e n v o l v e r a m . D o e s c a l p o , p o d e m o s m e d i r o n d a s cerebrais q u e n o s d i z e m a l g u m a coisa s o b r e a a t i v i d a d e e l t r i c a de diferentes partes d o encfalo d u r a n t e diversos estados c o m p o r t a m e n t a i s . N o v a s tcnicas c o m p u t a d o r i z a d a s d e n e u r o i m a g e m p e r m i t e m aos p e s q u i s a d o r e s exam i n a r e m a e s t r u t u r a d o e n c f a l o v i v o , d e n t r o d o c r n i o . E. u t i l i z a n d o m t o d o s a i n d a m a i s s o f i s t i c a d o s d e i m a g e m , e s t a m o s c o m e a n d o a v e r q u a i s as d i f e r e n tes regies d o e n c f a l o q u e se t o m a m a t i v a s s o b d i s t i n t a s c o n d i e s . E n t r e t a n t o , n e n h u m destes m t o d o s n o - i n v a s i v o s , v e l h o s o u n o v o s , c a p a z d e s u b s t i t u i r e x p e r i m e n t o s c o m o t e c i d o c e r e b r a l v i v o . N o p o d e m o s c o m p r e e n d e r s i n a i s detectados r e m o t a m e n t e se n o f o r m o s c a p a z e s d e s a b o r c o m o eles so g e r a d o s e o q u e s i g n i f i c a m . Para e n t e n d e r m o s cowo o e n c f a l o f u n c i o n a , n e c e s s r i o a b r i r m o s o c r n i o e e x a m i n a r o q u e h l d e n t r o - n e u r o a n a t m i c a , n e u r o f i s i o l g i c a c neuroquimicamente. O desenvolvimento atual das neurocincias v e r d a d e i r a m e n t e fascinante e gera g r a n d e s e s p e r a n a s d e q u e , e m b r e v e , n o v o s t r a t a m e n t o s e s t a r o d i s p o n veis para u m a grande gama d e transtornos e d i s t r b i o s d o sistema n e r v o s o que d e b i l i t a m e i n c a p a c i t a m m i l h e s d e pessoas a n u a l m e n t e . K m r e c o n h e c i m e n t o ao p r o g r e s s o e s p r o m e s s a s d a i n v e s f i g a o d o e n c f a l o , o C o n g r e s s o a m e r i c a n o d e s i g n o u a d c a d a d e 1991) c o m o a " d c a d a d o e n c f a l o " . ( U m e s t i m a d o colega n o s s o s u g e r i u q u e , apesar d e esta ser u m a b o a i d i a , talvez, o C o n g r e s s o t e n h a sid o m u i t o o t i m i s t a , s u g e r i n d o q u e d e s i g n s s e m o s este n o v o s c u l o c o m o o "sculo d o e n c f a l o " . ) A p e s a r d o s p r o g r e s s o s d u r a n t e a l t i m a d c a d a , a i n d a e x i s t e u m l o n g o c a m i n h o a percorrer antes de q u e possamos c o m p r e e n d e r completam e n t e c o m o o e n c f a l o realiza suas i m p r e s s i o n a n t e s faanhas. M a s esta a g r a a e m ser u m n e u r o c i e n t i s t a : nossa i g n o r n c i a acerca d a f u n o c e r e b r a l t o vasta q u e descobertas e x c i t a n t e s n o s e s p e r a m a q u a l q u e r m o m e n t o .

Comentrios Finais

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O q u e s o o s ventrculos cerebrais e que funo toi airibuida a eles ao Iongo dos anos? Q u e experimento Bell realizou para demonstrar que os nervos do corpo cont m u m a mistura de fibras sensoriais e motoras? Q u e f u n e s o experimento de Flourens sugeriu para o crebro e o cerebelo? Q u a l o sentido da expresso modelo animar? QUESTES DE REVISO

U m a regio do crebro c h a m a d a de rea de Broca Que funo voc acha q u e esta regio realiza e por qu? Q u a i s s o o s diferentes nveis de anlise na pesquisa e m neurocincias? Q u e tipo de questes os pesquisadores fazem e m cada u m desses nveis? Q u a i s s o as etapas do processo cientfico? Descreva cada uma delas.

Neurnios e Glia
INTRODUO A DOUTRINA NEURONAL A colorao de Goigi A contribuio d e Cajal Quadro 2.1 De Especial O NEURNIO PROTOTPICO O soma O ncleo Retculo endoplasmtico rugoso Retculo endoplasmtico liso e aparelho d e GoIgi A mitocndria A membrana neuronal O citoesqueleto Microtbulos Quadro 2 . 2 De Especial citoesqueleto neuronal Microfilamentos Neurofilamentos O axnio O terminal axonal A sinapse Transporte axoplasmtico Quadro 2 . 3 De Especial Interesse: trem que anda d e marcha r Dendrites Quadro 2.4 De Especial Interesse: espinhos dendrticos P e g a n d o carona e m u m Interesse: Doena de Alzheimer e

Interesse:

Avanos na microscopia

Retardo mental e

Quadro 2 . 5 A Rota da Descoberta: A histria da sntese protica nos dendrites - O s w a l d Steward CLASSIFICANDO OS NEURNIOS Classificao b a s e a d a no nmero de neuritos Classificao b a s e a d a nos dendrites Classificao b a s e a d a nas conexes Classificao b a s e a d a no comprimento do axnio Classificao b a s e a d a nos neurotransmissores GLIA Astrcitos Glia formadora d e mielina Outras clulas no-neuronais COfWIENTRIOS F I N A I S

A Doutrina Neuronal

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INTRODUO
Todos OS l e c i d o s e r g o s d o c o r p o eslo f o r m a d o s p o r clulas cujas funes especializadas e o m o d o c o m o i n t e r a g e m d e l e r m i n a m as funes dos rgos. O encfalo u m r g o - s e g u r a m e n t e , o m a i s sofisticado e c o m p l e x o q u e a n a t u r e z a i n v e n t o u . M a s a e s t r a t g i a bsica para d e s v e n d a r sua funo no d i f e r e n t e daquela u s a d a p a r a p e s q u i s a r o pncreas o u o p u l m o . D e v e m o s c o m e a r a p r e n d e n d o c o m o as c l u l a s d o e n c f a l o t r a b a l h a m i n d i v i d u a l m e n t e e, a s e g u i r observ a r c o m o esto a g r u p a d a s para t r a b a l h a r e m juntas. Em neurocincias, n o necessrio s e p a r a r iiwiUc dvencfiilo; se c o m p r e e n d e r m o s p l e n a m e n t e as aes i n d i v i d u a i s e c o m b i n a d a s d a s c l u l a s ner\'05as, e n t o entenderemos as o r i g e n s d e nossas c a p a c i d a d e s m e n t a i s . A o r g a n i z a o deste l i v r o reflete esta " n e u r t i f i l o s o fia", I n i c i a r e m o s c o m as clulas d o sistema n e r \ ' 0 s 0 - s u a estrutura, sua f u n o e seus m e i o s d c c o m u n i c a o . N o s l t i m o s captulos, v e r e m o s c o m o estas clulas esto o r g a n i z a d a s e m c i r c u i t o s q u e m e d e i a m sensao, percepo, m o v i m e n t o , fala e e m o o . N e s t e c a p t u l o , e n f w a r e m o s a e s t r u t u r a d o s diferentes tipos celulares n o sistema n e r v o s o : neurnios e clulas pliais. Trata-se de categorias a m p l a s , nas q u a i s h m u i t o s t i p o s d e c l u l a s q u e se d i f e r e n c i a m c o m base na sua e s t r u t u r a , q u m i ca e f u n o . C o n t u d o , a d i s t i n o e n t r e n e u r n i o s e clulas g l i a i s i m p o r t a n t e . A i n d a q u e e x i s t a m m u i t o s n e u r n i o s n o encfalo h u m a n o (ao r e d o r d e 100 b i lhes), as c l u l a s g l i a i s e x c e d e m e m n m e r o os n e u r n i o s e m cerca d e 10 vezes. Em face d i s t o , p o d e r i a parecer q u e d e v e r a m o s focalizar nossa ateno na g l i a para c o m p r e e n d e r m o s as funes celulares d o sistema ner\'oso. N o e n t a n t o , os n e u r n i o s s o as c l u l a s m a i s i m p o r t a n t e s para as funes nicas d o encfalo. So i w n e u r n i o s q u e p e r c e b e m m o d i f i c a e s n o m e i o a m b i e n t e , c o m u n i c a m tais m o d i f i c a e s a o u t r o s n e u r n i o s e c o m a n d a m as respostas c o r p o r a i s a essas sensaes. A c r e d i t a - s e q u e a g l i a c o n t r i b u i para a f u n o enceflica s o b r e t u d o p o r isolar, s u s t e n t a r e n u t r i r os n e u r n i o s v i z i n h o s . Se o encfalo fosse u m b i s c o i t o e os n e u r n i o s p e d a o s d e chocolate, a glia seria a massa q u e preenche t o d o s os espaos restantes e assegura q u e os pedaos de c h i K o l a t e f i q u e m suspensos n o l u gar certo. N a v e r d a d e , o t e r m o y / w o r i g i n a - s e da p a l a v r a grega e m p r e g a d a p a r a " c o l a " , s u g e r i n d o q u e a p r i n c i p a l f u n o destas clulas seria a d e m a n t e r a coeso d o t e c i d o n e u r a l . C o m o v e r e m o s m a i s t a r d e neste c a p i t u l o , a s i m p l i c i d a d e deste p o n t o d e v i s t a p r o v a v e l m e n t e u m b o m i n d c i o da p r o f u n d i d a d e d e nossa i g n o r n c i a a c e r d a d a f u n o g l i a l . Entretanto, a i n d a a c r e d i t a m o s q u e os g r a n des responsveis p e l o p r i K e s s a m e n t o das i n f o r m a e s n o encfalo so os n e u r nios. A s s i m s o n d o , d i s p e n d e r e m o s 9 0 % de nossa ateno aos 10% da p o p u l a o c e l u l a r d o e n c f a l o ; os n e u r n i o s . A s neuriK-incias, c o m o o u t r a s d i s c i p l i n a s , t m u m a l i n g u a g e m p r p r i a . Para u t i l i z - l a , d e v e m o s a p r e n d e r seu vixrabulArio. A p s ter l i d o este c a p i t u l o , d e d i q u e u n s p o u c o s m i n u t i s p a r a revisar a lista d e p a l a v r a s - c h a v e e c e r t i f i q u e - s e d e q u e c o m p r e e n d e o s i g n i f i c a d o d e cada t e r m o . Seu v o c a b u l r i o e m n e u R K i n c i a s enriquecer c o m a leitura deste livro.

A DOUTRINA NEURONAL
Para e s t u d a r a e s t r u t u r a d a s clulas nervosas, os cientistas t i v e r a m q u e v e n c e r v r i o s o b s t c u l o s , O p r i m e i r o f o i o p e q u e n o t a m a n h a A m a i o r i a d a s clulas t e m u m d i m e t r o e n t r e 0,U1 e 0,05 m m . O g r a f R e ' i l u m lpis c o m u m m w i e e n t r e 1 e 2 m m d e c a l i b r e ; os n e u r n i o s so d e 40 a 200 vezes m e n o r e s q u e isto. (Para u m a reviso d o s i s t e m a m t r i c o , v e r T a l v I a 2.I.). Este t a m a n h o est n o o u a l m d o l i iviufH)slo no fim m i t e d o q u e p o d e ser v i s t o a o l h o n u . Portanto, o p m g r e s s o na n e u r i n i n c i a cel u l a r n o f o i p o s s v e l a n t e s d o d e s e n v o l v i m e n t o d o nikwscpio d o sculo X V I I . M a s , m e s m o ento, os obstculos p e r s i s t i r a m . Para se o b s e r \ ar o tecido n e r v o s o u s a n d o u m m i c r o s c p i o , era necessrio p r i > d u / i r cortes m u i t o finos, d e p r e t e r n c i a n o m u i t o m a i s esDcs^os o u e o p r p r i o d i m e t n ) d a s c l u l a s . T o d a v i a , o ticido n e r \ t>so t e m u m a consistncia s e m e l h a n t e d a g e l a t i n a : m U i t o p o u c o " f i r m e " p a r a q u e nele se a - a l i z e m cortes d e l g a d o s . P o r t a n t o , o e s t u d o d a

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

Tabela 2.1 Unidades de tamanho no sistema mtrico


Unidade Quilmetro Metro Centmetro Milmetro Micrmetro Manmetro Abreviatura Km m cm mm ^m nm Equivalncia ao melro 10'm 1 m 10"^ m lO-'m 10"* m 10"* m Equivalncia no mundo real Dez quarteires Um passo largo Espessura de seu dedo mnimo Espessura de sua unha Prximo ao limite da resoluo do microscpio ptico Prximo ao limite da microscopia eletrnica

m o r f o l o g i a d a s c l u l a s n e r v o s a s t e v e d e a g u a r d a r o d e s e n v o l v i m e n t o d e mtod o s d e e n d u r e c i m e n t o d o t e c i d o q u e n o p r o v o c a s s e m m o d i f i c a e s na e s t r u t u ra, b e m c o m o d e u m i n s t r u m e n t o q u e p u d e s s e e f e t u a r estes c o r t e s d e l g a d o s . No . i n c i o d o s c u l o X I X , p e s q u i s a d o r e s d e s c o b r i r a m c o m o e n d u r e c e r o u " f i x a r " tec i d o s pela sua i m e r s o e m f o r m a l i n a ( f o l m a l d e i d o ) e d e s e n v o l v e r a m u m aparel h o especial, c h a m a d o m i c r t o m o , p a r a o b t e r seces m u i t o f i n a s . 4 V * Estes a v a n o s tcnicos a m p l i a r a m o c a m p o d a h i s t o l o g i a , q u e o e s t u d o mic r o s c p i c o d a s e s t r u t u r a s d o s t e c i d o s . E n t r e t a n t o , o s p e s q u i s a d o r e s q u e estudar a m as e s t r u t u r a s c e r e b r a i s e n f r e n t a r a m a i n d a o u t r o o b s t c u l o . P r e p a r a e s frescas d e e n c f a l o o b s e r v a d a s s o b m i c r o s c p i o a p r e s e n t a m u m a s p e c t o u n i f o r m e e de colorao creme, d e f o r m a que o tecido n o m o s t r a diferenas d e pigmentao q u e p e r m i t a m ao h i s t o l o g i s t a i d e n t i f i c a r c l u l a s i n d i v i d u a l m e n t e . Portanto, o a v a n o f i n a l na n e u r o - h i s l o l o g i a f o i a i n t r o d u o d a s t i n e s q u e p o d e r i a m cor a r s e l e t i v a m e n t e a l g u m a s - p o r m n o t o d a s - as p a r t e s d a s c l u l a s d o tecido nervoso, U m a dessas tines, a i n d a h o j e u t i l i z a d a , f o i i n t r o d u z i d a p e l o n e u r o l o g i s t a alem o F r a n z N i s s l , n o f i n a l d o s c u l o X I X , o q u a l m o s t r o u q u e u m t i p o d o corante bsico t i n g i r i a o n c l e o d e t o d a s as c l u l a s , a l m d e c o r a r u m m a t e r i a l a g r u p a d o q u e r o d e i a o n c l e o d o s n e u r n i o s ( F i g u r a 2.1). Estes a g r u p a m e n t o s f o r a m chamad o s d e corpsculos de Nissl, s e n d o a tcnica c o n h e c i d a c o m o c o l o r a o d e N i s s l . O m t o d o d e N i s s l m u i t o t i l p o r d u a s razes. P r i m e i r o , pcxle-se d i f e r e n c i a r neur n i o s d e c l u l a s g l i a i s . S e g u n d o , p e r m i t e aos h i s t o l o g i s t a s e s t u d a r o a r r a n j o o u cit o a r q u i t e t u r a d o s n e u r n i o s e m d i f e r e n t e s p a r t e s d o e n c f a l o (o p r e f i x o cito prov m d a p a l a v r a g r e g a q u e s i g n i f i c a " c l u l a " ) . O e s t u d o d a c i t o a r q u i t e t u r a permit i u a v e r i f i c a o d e q u e o e n c f a l o f o r m a d o p o r m u i t a s regies especializadas. H o j e e m d i a , sabe-se q u e cada r e g i o e x e c u t a u m a f u n o d i f e r e n t e .

Figura 2.1 Neurnios c o r a d o s c o m a tcnica de Nissl. Corte de tecido nervoso corado com violeta de cresil, tcnica de Nissl. Os agrupamentos de material fortemente corado ao redor dos ncleos celulares so os corpsculos de Nissl. (Fonte: Hammersen, 1980. Fig. 493.)

C o l o r a o

d e

G o l g

A colorao d e Nissl, p o r m , n o m o s t r a t o d a a realidade. U m n e u r n i o corado , c o m o p r o c e d i m e n t o d e N i s s l p a r e c e m e n o r , u m p o u c o m a i s q u e a p o r o d e prot o p l a s m a q u e c o n t m u m n c l e o . N e u r n i o s s o m u i t o m a i s d o q u e isso, p o r m o r e c o n h e c i m e n t o s se d e u q u a n d o d a p u b l i c a o d o t r a b a l h o d o h i s l o l o g i s t a i t a l i a n o C a m i l l o G o l g i ( F i g u r a 2.2). E m 1873, C o l g i d e s c o b r i u q u e s u b m e r g i n d o ' u m a amostra de tecido nervoso e m u m a soluo de cromato de prata - o que h o j e c h a m a d o d e p r o c e d i m e n t o d e G o l g i - , u m p e q u e n o p e r c e n t u a l d e neurjn i o s cora-se d e p r e t o e m t o d a a s u a e x t e n s o ( F i g u r a 2.3). I s t o r e v e l o u q u e o st>ma neuronal, a regio d o n e u r n i o ao redor d o ncleo q u e o b s e r w i d a com tcnica d e N i s s l , na r e a l i d a d e s o m e n t e u m a p e q u e n a f r a o d o l o t a i d a e s t r u t u ra d o n e u r n i o . O b s e r v e n a s f i g u r a s 2.1 e 2.3 c o m o d i s t i n t a s t i n e s h i s t o l g i c a s p o d e m g e r a r o b s e r v a e s n i t i d a m e n t e d i f e r e n t e s d o m e s m o t e c i d o . 1 l o j e e m di.i, te c o m seu c r e d o q u e d i z : " E n c f a l o c o n q u i s t a d o / s o f o i p o r q u e c o r a d o " . '

a n e u r o - h i s t o l o g i a p e r s i s t e , s o n d o u m c a m p o a t i v o nas n e u r o c i n c i a s , j u n t a m e i v ; Figura 2.2 Camillo G o l g i (1843-1926). (Fonte: Finger, 1994, Fig. 3.22.)

N. de T No oriirulem ingls: Virgaiirm brain is utili/ tit lhe il

A Doutrina Neuronal

25

c,

Figura 2.3 N e u r n i o s i m p r e g n a d o s pela lcnica de Golgi. (Fonle. Hubel, 1988. p. 126.)

O m t o d o d e G o l g i m o s t r a q u e os n e u r n i o s l m , p e l o menos, d u a s partes d i s U n g u v e i s : u m a r e g i o c e n t r a l , q u e c o n t m o ncleo, e numerosos tubos finos q u e d a l i i r r a d i a m . A r e g i o d i l a t a d a , q u e c o n t m o ncleo celular, recebe d i f e r e n te.s n o m e s q u e p o d e m ser e m p r e g a d o s i n d i s t i n t a m e n t e : c o r p o c e l u l a r , s o m a o u p c r i c r i o . O s t u b o s f i n o s q u e i r r a d i a m d o s o m a so c h a m a d o s d e n e u r i t o s , hav e n d o d o i s t i p o s : a x n i o s e d e n d r l t o s ( F i g u r a 2.4). O c o r p o c e l u l a r f r e q e n t e m e n t e o r i g i n a u m n i c o a x n i o , o q u a l apresenta u m d i m e t r o u n i f o r m e p o r t o d a a .sua extenso e, q u a n d o ele se r a m i f i c a , os ram o s g e r a l m e n t e p r o j e t a m - s e e m n g u l o s retos. C o m o os axnios p o d e m se estend e r p o r g r a n d e s d i s t n c i a s n o c o r p o ( d e u m m e t r o o u mais), os histologistas imed i a t a m e n t e r e c o n h e c e r a m q u e os a x n i o s p o d e r i a m a t u a r c o m o os " c a b o s " q u e t r a n . s p o r t a m a i n f o r m a o q u e e m e r g e d o s n e u r n i o s . Os d e n d r i t o s , p o r o u t r o lad o , r a r a m e n t e se e s t e n d e m p o r m a i s d e 2 m m . M u i t o s d e n d r i t o s estendem-se d o c o r p o c e l u l a r , t e r m i n a n d o g e r a l m e n t e e m u m a p o n t a fina. Os p r i m e i r o s histolog i s t a s r e c o n h e c e r a m q u e , u m a v e z q u e os d e n d r i t o s relacionam-se c o m m u i t o s a x n i o s , d e v e m a t u a r c o m o u m a espcie de " a n t e n a " d o n e u r n i o , recebendo os sinais d e e n t r a d a .

A C o n t r i b u i o de Cajal
G o l g i i n v e n t o u o p r i x t J i n u - n t o , m a s f o i u m e s p a n h o l contempt^rnec) seu q u e m o e m p r e g o u c o m m a i o r e f i c i n c i a . S a n t i a g o R a m o n y Cajal foi u m artista e u m h i s t o l o g i s t a e x p e r i e n t e , q u e a p r e n d e u sobre o m t o d o d e G o l g i e m 1888 {Figura 2.5). E m u m a srie d e p u b l i c a e s n o t v e i s n o s 25 a m w subseqentes, Cajal u t i l i z o u a tcnica d e G o l g i para d e c i f r a r as c i r c u i t a r i a s de m u i t a s regies d o encfalo ( F i g u r a 2.6). I r o n i c a m e n t e , G o l g i e Cajal c h e g a r a m a concluses c o m p l e t a m e n te o p o s t a s s o b r e os n e u r n i o s . G o l g i d e f e n d e u o pt>nto d e vista d e q u e M processos o u n e u r i t o s d e d i f e r t ; n t e s c l u l a s esto f u n d i d o s u n s aos outros, f o r m a n d o u m r e t c u l o c o n t n u o , o u rede, s e m e l h a n t e ao q u e acontece c o m as artrias e veias d o s i s t e m a c i r c u l a t r i o . D e a c o r d o c o m a teoria reticularista, o encfalo u m a e x c e o t e o r i a c e l u l a r , a q u a l a f i r m a q u e a clula i n d i v i d u a l u m a u n i d a de f u n c i o n a l e l e m e n t a r d e t o d o s os tecidos a n i m a i s . Cajal, p o r o u t r o lado, defend i a f e r r e n h a m e n t e q u e os processos d e d i f e r e n t e s n e u r n i o s ni5o p o s s u e m c o n t i n u i d a d e enta si e d e v e m sc ctwii/Hiair fvr ol}{utu f / v de cotilato tlecoutimw. Esta Figura 2.4 Os c o m p o n e n t e s bsicos de um neurnio.

idi.1, q u e .stav., dl- . i c o r d o a . n , ,i t o o r i . i c e l u l a r , v e i o a s e r c i m h e d d a m m o > d o u t r i n a n e u r o n a l . M e s m o C i J s i e C.ii.il t e n d o c o m p a r t i l h a d o o I r e m i o Nobel e m 1906, eles f o r a m r i v a i s ate o f i m d e suas v i d a s . A s e v i d n c i a s c i e n t f i c a s d o s .W anos s e g u i n t e s p e s a r a m l o r t e m e n t e e m favor da d o u t r i n a n e u r o n a l , m a s a compro%-a<,ao f i n a l l e v e q u e a g u a r d a r a l o descnv o l v i m e n t o d a m i c r o s c o p i a e l e t r n i c a na d c a d a d e 1950 ( Q u a d r o 2.1 ). C o m o a u m e n t o d o p o d i - r d e resolu;.lo d o m i c r o s c p i o c l e i r n i c o f o i f i n a l m e n t e possv e l d e m o n s t r a r q u e os p r o l o n g a m e n t o s d o s d i f e r e n t e s n e u r n i o s n o po.ssuem c o n t i n u i d a d e e n t r e si. A s s i m , n o s s o p o n t o d e p a r t i d a p a r a o e s t u d o d o encfalo d e v e ser o n e u r n i o i n d i v i d u a l .

O NEURNIO PROTOTPICO
C o m o v i m o s , o n e u r n i o c o n s i s t e d e v r i a s p n r t e s ; o s o m n , os d e n d r i t e s e o axi i i o . O c o n t e d o i n t e r n o d e u m n e u r n i o s e p a r a d o d o m e i o e x t e r n o p o r uma Figura 2.5 Santiago Ramon y Ca|al (1852-1934). (Fonle. Fings. 1994, Fig. 3.26.) m e m b r a n a l i m i t a n t e , a memlmina nctironnl. q u e r e c o b r e o n e u r n i o c o m o uma t e n d a d e c i r c o s u s t e n t a d a p o r u m a i n t r i n c a d a r e d e i n t e r n a , d a n d o a c a d a parte d a c l u l a sua a p a r n c i a t r i d i m e n s i o n a l c a r a c t e r s t i c a . V a m o s e x a m i n a r o interior d o n e u r n i o e a p r e n d e r u m p o u c o s o b r e as f u n e s d a s d i f e r e n t e s p a r t e s q u e o c o m p e m ( F i g u r a 2.7).

O Soma
I n i c i a r e m o s n o s s o p a s s e i o p e l o s o m a , u m a e s t r u t u r a a p r o x i m a d a m e n t e esfrica na p a r t e c e n t r a l d o n e u r n i o . O c o r p o c e l u l a r d e u m n e u r n i o t p i c o t e m aproxim a d a m e n t e 20 ) i m d e d i m e t r o . O f l u i d o a q u o s o n o i n t e r i o r d a c l u l a , c h a m a d o d e c t o s o l , u m a s o l u o s a l g a d a , rica e m p o t s s i o e s e p a r a d a d o m e i o e x t e m o pela m e m b r a n a n e u r o n a l . D e n t r o d o s o m a , u m a g r a n d e q u a n t i d a d e d e estruturas m e m b r a n o s a s s o c o l e t i v a m e n t e c h a m a d a s d e o r g a n e l a s . O c o r p o c e l u l a r d e u m n e u r n i o c o n t m as m e s m a s o r g a n e l a s p r e s e n t e s nas d e m a i s clulas a n i m a i s . A s m a i s i m p o r t a n t e s so o n c l e o , o r e t c u l o endoplasm t i c o r u g o s t ) , o r e t c u l o e n d o p l a s m t i c o l i s o , o a p a r e l h o d e G o l g i e as m i t i K n d r i a s . Tcxlos os c o m p o n e n t e s p r e s e n t e s n o i n t e r i o r d a m e m b r a n a c e l u l a r , i n c l u i n d o as o r g a n e l a s - m a s e x c l u i n d o o nclet> - so r e f e r i d o s c o l e t i v a m e n t e c o m o citoplasma. O Ncleo. Este n o m e d e r i v a d a p a l a v r a u s a d a e m l a t i m p a r a " n o z " , o n c l e o

d e u m a clula nervosa esfrico, l o c a l i z a d o c e n t r a l m e n t e , c o m d i m e t r o entre 5 e 10 [ i m . d e l i m i t a d o p t ) r u m a d u p l a m e m b r a n a c h a m a d a t v n v / o / v u r / t v i r . O env e l o p e n u c l e a r p e r f u r a d o p o r p o r o s q u e m e d e m a p r o x i m a d a m e n t e 0,1 | i m de d i m e t r o cada. D e n t r o d o n c l e o esto os c r o m o s s o m o s , q u e c o n t m o m a t e r i a l g e n t i c o , o A D N ( c i d o d e s o x i r r i b o n u c l i c o ) . Voc recebe seu A D N d e s e u s p a i s , e ele cont m o " p r o j e t o d e c o n s t r u o " d e s e u c o r p o . O A D N d e c a d a u m d e seus n e u r n i o s o m e s m o , s e n d o t a m b m o m e s m o A D N q u e est p r e s e n t e n a s c l u l a s do s e u f g a d o o u d o s seus r i n s O q u e d i s t i n g u e u m n e u r n i o d e u m a c l u l a heptica so as p a r t e s especficas d o A D N q u e esto s e n d o e m p a - g a d a s na s u a c o n s t r u o p a r t i c u l a r . Cada c r o m o s s o m o c o n t m u m a d u p l a fila i n i n t e r r u p t a de A D N c o m 2 n m df Figura 2.6 Um d o s muitos d e s e n h o s de Cajal s o bre a circuitaria do e n c t a l o . As letras indicam o s diferentes componentes que Caiai identificou em uma rea do crtex cerebral refacionada a o controle voluntrio dos movimentos, que estudaremos no Capitulo 14. (Fonte: DeFeilpe e J o n e s , 1988, Fig.90) e s p e s s u r a . Se o A D N d o s 4(i c r o m o s s o m o s h u m a n o s f o s s e e s t i c a d o , c a d a u m e m e n d a d o c m o u t r o , esta s e q n c i a t o t a l se e s t e n d e r i a p o r m a i s d e 2 m e t r o s ' C o n s i d e r a n d o - s e o c o m p r i m e n t o t o t a l d o A D N c o m o u m a n l o g o d a s l i n h a s do t e x t o d e s t e l i v r o , os g e n e s s e r i a m a n l o g o s s p a l a v r a s . C a d a g e n e u i n s e g m e n t o d e A D N q u e p o d e m e d i r e n t r e 0,1 e v r i o s m i c r m e t r o s d e c o m p r u n e n t o . A " l e i t u r a " d o A D N c o n h e c i d a c o m o e x p r e s s o g n i c a , e o p r o d u t o f i n a l dci e x p r e s s o g n i c a , a sntese d e m o l c u l a s c h a m a d a s d e p r o t e n a s . 1 ' r o l e n a s exis- ! tem sob u m a g r a n d e variedade de formas e tamanhos, a s s u m i n d o diterentes f u n e s e c o n c e d e n d o aos n e u r n i o s v i r t u a l m e n t e t o d a s as s u a s c a r a c t e r s t i c a s e x c l u s i v a s . A s n t e s e p r o t e i c a , o u c o n f e c o d e m o l c u l a s p r o t i c a s , o c o r r e n o cl- .

o Pfotoupico

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OE E S P E C I A L

INTERESSE

Avanos na Microscopia
o olho humano pode distinguir dois pontos somente se o espao entre eles for maior que um dcimo de milmetro (100 um). Assim, podemos dizer que 100 pm esl prximo do limile de resoluo da viso a olho nu. Neurnios possuem um dimetro de 20 pm, e os neurilos podem ser lo pequenos quanto uma (rao de mtcfmetro. O microscpio plico, portanto, (oi um desenvolvimento necessrio para que se pudesse estudar a estrutura neuronal. Mas este tipo de microscpio tem um limite terico, imposto pelas propriedades das lentes dos microscpios e da luz visvel. Em um microscpio ptico comum, o limite de resoluo de aproximadamente 0.1 ^lm. Entretanto, os espaos entre dois neurnios medem apenas 0,02 um (20 nm). Isto pode explicar por que dois renomados cientistas. Golgi e Cajal, discordavam sobre se os neuritos so contnuos entre uma clula e outra. Esta questo no pde ser respondida at o desenvolvimento do microscpio eletrnico e sua aplicao ao estudo de espcimes biolgicos, o que ocorreu h apenas 50 anos, O microscpio eletrnico utiliza um leixe de eltrons no lugar da luz para formar as imagens, aumentando incrivelmente o poder de rosoluo. O limite de resoluo de um microscpio eletrnico de algo prximo a 0,1 nm - um milho de vezes melhor que o olho nu. Nosso conhecimento sobre a estrutura lina do interior dos neurnios - sua ultra-estrutura - (oi todo obtido atravs do estudo do enc(alo com a microscopia eletrnica. Hoje, os microscpios de ltinfw gerao utilizam feixes de laser para iluminar amostras de tecido, para que, ento, um computador crie as imagens digitais (Figura A). Ao contrrio dos mtodos tradicionais de microscopia ptica ou eletrnica, os quais

Figura A Microscpio a /asar e computador. (Fonte: Carl Zeiss. Inc.) exigem a fixao do tecido, esta nova tecnologia permite aos neurocientistas. pela primeira vez, analisar o tecido nervoso que ainda esl vivo.

toplasmo. C o m o o A D N nunca d f i x a o ncleo, necessita de u m mensageiro int e r m e d i r i o q u e carregue o mensagem gentica at iw liKais de sntese n o citoplasma. Esta f u n o c re.^li^ada por outra molcula de grandes dimenses chanuida c i d o r i b o n u c l i c o mensageiro, ou A R N m . O A R N mensageiro consiste do q u a t r o diferentes nucleotdios fortemente unidos em seqncias que formam cadeias, A .seqncia especifica de nucleotdios na cadeia repa-sc-nta a informao n o gene, assim c o m o uma seqncia de letras d sentido a uma palavra escrita. O proces.so d e confeco de u m A R N que contenha a informao de u m gene c h a m a d o d e transcrio, sendo o A R N m resultante chamado de /niism/n (Higura 2.H). O A R N mens.geiro transcrito emerge d o n c k v atravs dos poros presentes no envelope nuclear e desliKa-se para os stios de sntese pmtica em algum lugar d o n e u r n i o . Nestes stios, a molcula de protena sintetizada assim como de A R N m oi; m u i t a s molculas pequenas vo sendo conectadas, formando uma cadeia. N o caso das protenas, os bliKos para a constru^io so os aminocilos, dos quais lui 20 tipos diferentes. Ksta confeco de pmtenas a partir de aminocidos, st)b o controle d o A R N mens.igeiro, chamada de traduo.

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

o Neurnio Prolotipico

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ARN mensageiro transcrito F i g u r a 2.6 T r a n s c r i o gnica. Molculas de ARN mensageiro carregam as instrues genticas do ncleo ao citoplasma para sntese de uma protena.

O e s t u d o c i e n t f i c o deste processo, q u e inicia c o m o A D N nuclear e f i n a l i z a c o m a sntese d e m o l c u l a s proteicas na clula, c h a m a d o de biologia Transcrio ADNARNmTraduo ^ Protena ueurobiologia molecular. O " d o g m a c e n t r a l " d a b i o l o g i a m o l e c u l a r r e s u m i d o da seguinte f o r m a :

U m n o v o c a m p o q u e e m e r g e nas neurocincias c h a m a d o de iiiolcailar. nes p a r a d e t e r m i n a r a e s t r u t u r a e a f u n o das protenas n e u r o n a i s .

O s n e u r o b i l o g o s moleculares u s a m as i n f o r m a e s c o n t i d a s n o s ge-

R e t c u l o E n d o p l a s m t i c o R u g o s o . P r x i m o ao n c l e o encontra-se u m acm u l o d e e s t r u t u r a s m e m b r a n o s a s p o n t i l h a d a s p o r pequenas u n i d a d e s densas e g l o b u l a r e s c h a m a d a s d e r i b o s s o m o s , q u e m e d e m a p r o x i m a d a m e n t e 25 n m d e d i m e t r o . A s p i l h a s so c h a m a d a s d e r e t c u l o e n d o p l a s m t i c o n i g o s o , o u s i m p l e s m c n t o R E r u g o s o { F i g u r a 2.9). O RE r u g o s o m a i s a b u n d a n t e nos n e u r n i o s d o j ^ u e na ^ H a o u e m o u t r a s clulas n o - n e u r o n a i s . N a v e r d a d e , j f o m o s apres e n t a d o s ao R E r u g o s o , p o r m sob o u t r o n o m e : c o r p s c u l o s de N i s s l . Esta organela i m p r e g n a - s e c o m o c o r a n t e q u e N i s s l i n t r o d u z i u h 100 anos. RE r u g o s o o m a i o r stio d e sntese proteica n o s n e u r n i o s . O A R N transc r i t o liga-se aos r i b o s s o m o s , os q u a i s t r a d u z e m as i n f o r m a e s presentes n o A R N m e n s a g e i r o p a r a s i n t e t i z a r u m a m o l c u l a d e p r o t e n a . A s s i m , os r i b o s s o m o s t o m a m o m a t e r i a l b r u t o na f o r m a d e a m i n o c i d o s e m a n u f a t u r a m as p r o tenas u s a n d o as i n f o r m a e s p r o v e n i e n t e s d o A R N m e n s a g e i r o ( F i g u r a 2.10a). N e m l o d o s os r i b o s s o m o s a n c o r a m - s e ao RE r u g o s o . M u i t o s f l u t u a m l i v r e s , .sendo c h a m a d o s d e r i b o s s o m o s livres. M u i t o s r i b o s s o m o s livres parecem u n i d o s

Figura 2.7 A e s t r u t u r a interna de um n e u r n i o tfpico,

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

Figura 2.9 i Retculo endoplasm- | tico rugoso, ou RE ru- ^ goso.

Envelope nuclear Poro nuclear Ncleo Ribossomos

Snlese de protenas com o s ribossomos livres:

Protenas sintetizadas no RE r u g o s o :

Figura 2.10 S n t e s e de p r o t e n a s a t r a v s de r i b o s s o m o s livres e no RE r u g o s o . ARN mensageiro (ARNm) unido a ribossomos. iniciando a sntese protica. (a) Protenas sintetizadas nos ribossomos livres destinam-se ao cilosol. (b) Protenas sintetizadas no RE rugoso esto destinadas a serem empacotadas ou inseridas na membrana. Protenas a s s o c i a d a s membrana inserem-se nas membranas medida que so sintetizadas.

Exterior do RE rugoso

o Neurnio Prolotipico p o r u m c o r d o , d e n o m i n n d o s p o l i r r i b o s s o m o s , O cordo u m a fila s i m p l r a d c A R N m , i- o s r i b o s s o m o s asMKiodos c s U o t r a b a l h a n d o sobre ela para (azer m l t i p l a s c p i a s d e u m a m e s m a protena. Q u a l i a d i f e r e n a e n t r e as protenas sintetizadas no RE r u g i n o e aquelas sint e t i z a d a s p o r ribossomos livres? A resposta parece estar v i n c u l a d a ao d e s t i n o da m o l c u l a p r o t e i c a . Sc est d e s t i n a d a a r e s i d i r n o citosol de u m n e u r n i o , e n t o seu A R N m e n s a g e i r o n o se associa aos ribossomos d o RE rugoso, g r a v i t a n d o r u m o aos ribossomos livres. E n t r e t a n t o , se a protena destina-se insero na m e m b r a n a d a c l u l a OU d o u i r i i i o r ^ a n e l a , e n t o s i n t c t i z s d t i no RE r u g o s o m e d i d a qut- a p r o l e n a s i n t c l i z a d a . ela d i r w r i o n a d a peia m e m b r a n a d o RR a i r o s o r u m o a o seu i n t e r i o r o n d e 6 estiKada (Figura 2.10 b), N o 6 estranho q u e os n o u r n i o s s e j a m to ricos e m RE rugoso, pois, c o m o veremos m p r x i m o s capt u l o s , p r o t e n a s especficas d e m e m b r a n a so os agentes que c o n f e r e m a estas cl u l a s sua r e c o n h e c i d a capacidade de processar informaes.

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R e t c u l o E n d o p l a s m t i c o L i s o e A p a r e l h o d e G o l g i . O restante d o citosol d o c o r p o c e l u l a r n e u r o n a l est repleto de p i l h a s de organelas m e m b r a n o s a s q u e se a s s e m e l h a m ao RE r u g o s o , p o r m sem os ribossomos, t a n t o q u e u m a destas e s t r u t u r a s d e n o m i n a d a r e t c u l o e n d o p l a s m t i c o l i s o o u RE s o . O RE liso m u i t o h e t e r o g n e o e assume diferentes funes e m distintos locais. A l g u n s RE lisos esto e m c o n t i n u i d a d e c o m o RH r u g o s o e acredita-se q u e eles sejam os locais o n d e as p r o t e n a s q u e t r a n s p e m a m e m b r a n a sejam d o b r a d a s c u i d a d o s a m e n t e , a s s u m i n d o sua e s t r u t u r a t r i d i m e n s i o n a l . O u t r o s t i p o s d e RE liso no a s s u m e m u m p a p e l d i r e t o n o processamento d e molculas proteicas, mas, e m vez disto, reg u l a m as c o n c e n t r a e s i n t e r n a s d e substncias c o m o o clcio. (Esta organela p a r t i c u l a r m e n t e a b u n d a n t e nas fibras musculares, o n d e so chamadas d e retcul o s a r c o p l a s m t i c o , c o m o v e r e m o s n o C a p t u l o 13.) A s p i l h a s d e discos m e m b r a n o s o s n o s o m a , dispostas longe d o ncleo, const i t u e m o a p a r e l h o d e G o l g i , d e s c r i t o e m 1898 p o r C a m i l l o G o l g i (Figura 2.11). T r a t a - s e d e u m g r a n d e s t i o d e intenso processamento b i i x j u m i c o p s - t r a d u o d e p r o t e n a s . A c r e d i t a - s e q u e u m a funo i m p o r t a n t e d o a p a r e l h o d e G o l g i seja a d i s t r i b u i o d e certas protenas destinadas a diferentes partes de u m n e u r n i o , tais c o m o o a x n i o e os d e n d r i t o s . A M l t o c n d r l a . O u t r a o r g a n e l a m u i t o a b u n d a n t e no soma a m i t c K n d r i a . N o s n e u r n i o s , estas organelas de aspecto e l p t i c o m e d e m , a p r o x i m a d a m e n t e , I p m d e c o m p r i m e n t o . D e n t r o d o espao d e h n i d o pela m e m b r a n a externa est a m e m b r a n a i n t e r n a , f o r m a n d o m l t i p l a s d o b r a s c h a m a d a s d e cris/fls. C i r c u n s c r i t o pela m e m b r a n a i n t e r n a , h u m espao central: / matriz.

RE rugoso

Protena recmsintellzada

Figura 2.11 O aparelho de Golgi.

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

Fontes energticas da dieta ou de estoques Figura 2.12 (a) A m i t o c n d r i a . (b) Respira o celular. O ATP a 'moeda" energtica que sustenta as reaes bioqumicas nos neurnios.

A s m i t o c n d r i a s so o UxmI d a rrs;ir(Jft' celular

( F i g u r a 2.12). Q i i a n d o uma

m i l o c n d i n a " r e s p i r a " , ela i n t e m a l i z a c i d o p i r v i c o ( d e r i v a d o d o s .ii;care$, p r o t e n a s e g o r d u r a s d i g e r i d a s ) e o x i g n i o , a m b o s p w s e n t e s n o c i t o s t i l . tX>ntTO d o c o m p a r t i m e n t o i n t e r n o d e u m a m i t o c n d r i a , o c i d o p i r v i c o e n t r a e m uma srie d e c o m p l e x a s reaes b i i x j u m i c a s c h a m a d a s d e ciclo de Krcbfi, homenagem ao c i e n t i s t a a n g l o - g e r m n i c o H a n s K r e b s , q u e p r o p s essa v i a m e t a b l i c a em 1937. O s p r o d u t o s b i o q u m i c o s d o c i c l o d e K r e b s g e r a m e n e r g i a q u e , e m u m a srie d e reaes n a s m e m b r a n a s q u e f o r m a m as c r i s t a s { c h a m a d a c a d e i a d e transp o r t e d e e l t r o n s ) , r e s u l t a na a d i o d e f o s f a t o a d e n o s i n a d i o s f a t o (ADP), c r i a n d o a d e n o s i n a t r i f o s f a t o ( A T P ) , a f o n t e d e e n e r g i a d a c l u l a . Q u a n d o a mit o c n d r i a " r e s p i r a " , 15 m o l c u l a s d e A T P s o l i b e r a d a s p a r a c a d a m o l c u l a de cido p i r v i c o metabolizada n o processo. O A T P J uiocda ciurgtica tia clula. A e n e r g i a q u m i c a a r m a z e n a d a n o A T P util i z a d a c o m o c o m b u s t v e l p a r a m a n t e r a m a i o r i a d a s reaes b i o q u m i c a s d e um n e u r n i o . Por e x e m p l o , c o m o v e r e m o s n o C a p t u l o 3, a l g u m a s p r o t e n a s especiais na m e m b r a n a n e u r o n a l u t i l i z a m a e n e r g i a g e r a d a p e l a q u e b r a d a m o l c u l a d e ATT e m A D P p a r a b o m b e a r certas s u b s t n c i a s a t r a v s d a m e m b r a n a e, a s s i m , estabelecer d i f e r e n a s d e c o n c e n t r a o e n t r e os m e i o s e x t e r n o e i n t e r n o d o n e u r n i o .

A Membrana Neuronal
A m e m b r a n a n e u r o n a l ser\'e c o m o u m a b a r r e i r a p a r a d e l i m i t a r i n t e r n a m e n t e o c i t o p l a s m a e e x c l u i r c e r t a s s u b s t n c i a s p r e s e n t e s n o m e i o q u e b a n h a os neurn i o s . A m e m b r a n a t e m a p r o x i m a d a m e n t e 5 n m d e e s p e s s u r a e est r e p l e t a de p r o t e n a s . C o m o j m e n c i o n a m o s , a l g u m a s d a s p r o t e n a s a s s o c i a d a s m e m b r a - , na b o m b e i a m s u b s t n c i a s d e d e n t r o p a r a f o r a . O u t r a s f o r m a m p o r o s q u e regul a m q u a i s s u b s t n c i a s p o d e m acessar o i n t e r i o r d o n e u r n i o . U m a i m p o r t c i n l i ' caracterstica d o s n e u r n i o s q u e a c o m p o s i o p r o t i c a d a m e m b r a n a v a r i a dep e n d e n d o da regio da clula: soma, d e n d r i t o s o u axnio. A funo e da jiiiio dos neurCinios uo }iodi' .fcr couipnviididn da sua nwitibraiut e das prolvium sem o coiiliecimenio dn |

associadas. D e f a t o , este t p i c o t o im- !

p o r t a n t e q u e d e d i c a r e m o s u m a b o a p a r t e d o s p r x i m o s q u a t r o c a p t u l o s p a r a i-v t u d a r c o m o a m e m b r a n a c o n f e r e a o s n e u r n i o s a s u o n o t v e l c a p a c i d n d e ti? transferir sinais eltricos atravs d o encfalo e d o corpo.

O Citoesqueleto
A n t e r i o r m e n t e , c o m p a r a m o s a m e m b r a n a n e u r o n a l c o m a t e n d a d e vm^ circo, J q u a l est s u s t e n t a d a p o r a m a r r a s i n t e r n a s , l-stas a m a r r a s so o c i t o e s q u e l e t o , e j so elas q u e d o a f o r m a c a r a c t e r s t i c a d o s n e u r n i o s . O s " o s s o s " d o c i l o e s q u e - l i l e t o s o os m i c r o t b u l o s , m i c a i f i l a m e n t o s e n e u m f i l a m e n t o s ( l - i g u r a 2.13). A o fJ'

o Neurnio Prototiptco

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(b)

Microlbulo

F i g u r a 2.13 (a) O citoesqueleto. (b) Componentes do citoesqueleto. A disposio dos microlbulos, neuroJilamentos e microfilamenlos proporcionam o formato caraderistk dos neurnios.

z o r urriii imilogi.i c o m a e s t r u t u r a de sustentao d o circo, p o r m , n o d e v e m o s p e n s a r q u e o c i t w s q u e l e t o esttico. Pelo c o n t r r i o , os c o m p o n e n t e s d o citoesq u e l e t o so r e g u l a d o s d e u m a f o r m a m u i t o d i n m i c a e esto c m constante m o v i m e n t o . H n q u a n t o v o c l esta frase, seus n e u r n i o s esto p r o v a v e l m e n t e "se cont o r c e n d o " d e n t r o d e sua cabeia. M i c r o t b u l o s . O s m i c r o t b u l o s m e d e m e m t o m o d e 20 n m d e d i m e t r o , so g r a n d e s e p e r c o r r e m l o n g i t u d i n a l m e n t e os neuritos. U m m i c r o t b u l o se parece c o m u m t u b o reto, o c o e c o m p a a s i e s espessas. A p a r e d e deste t u b o c o m p i w t a p>or p e t ] u e n a s fitas entrelaadas c o m o e m u m a corda tranada. C a d a u m a das peq u e n a s fitas c o n s i s t e d e u m a pn>tena c h a m a d a fifen/trui, U m a n i c a m o l c ^ u l a de t u b u l i n a pecjuena e g l o b u l a r ; a fita consiste na u n i o d e vrias u n i d a d e s de tub u l i n a q u e f o r m a m c o m o q u e u m " c o l a r d e contas", O processo de c o n e x o d a s p e q u e n a s p r o t e n a s p a r a f o r m a r u m a l o n g a fita c h a m a d o d e polimerizilo, n o q u a l a fita r e s u l t a n t e c h a m a d a d e polmero. A p o l i m e r i z a o e a d e s p o l i m e r i z a o d o s m i c r o t b u l o s , a s s i m c o m o , consetjenlemente, a f o r m a n e u r o n a l , p o d e m ser reguladas p o r u m s i s t e m a d e sinalizao i n t e r n a . U m a classe d e p r o t e n a s q u e p a r t i c i p a da regulao da p o l i m e r i z a o e da f u n o d o s m i c r o t b u l o s a das proh'fm n$sociadn nos microtiihiilos. o u MAPs ( d a sigla e m i n g l s M A P s , micniliilnilf-nfiiociiUed pwltis). E n t r e o u t r a s funes ( m u i t a s das q u a i s a i n d a desconhecidas), as M A P s a n c o r a m os m i c r o t b u l o s u n s aos o u t r o s e a o u t r a s partes d o s n e u r n i o s . AlteraCVes p a t o l g i c a s nas M A P s d o s a x n i o s , c h a m a d a s de p r o t e n a s tun. t m s i d o r e l a c i o n a d a s d e m n c i a q u e a c o m p a n h a a d w n a d e A l z h e i m e r ( Q u a d r o 2.2).

M l c r o f i l a m e n t o s . O s m i c r o f i l a m e n to.s m e d e m apenas 5 n m d e d i m e t r o e apres e n t a m a p t o M i i i a d a m e n l e a m e s m a espessura d a m e m b r a n a c e l u l a r Encontrados p o r t o d o o n e u r n i o , eles so p a r t i c u l a r m e n t e n u m e r o s o s nos neuritos. O s m i c r o f i l a m e n t o s so f o r m a d o s p o r d u a s d e l g a d a s fitas tranadas, sendo estas fitas polm e r o s d a p r o t e n a aclitui. A actina u m a d a s protenas mais a b u n d a n t e s e m t i n l o s

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Captulo 2 / Neurnios e Gla

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Doena de Alzheimer e Citoesqueleto Neuronal


Os neurtos so as estruturas mais extraordinrias dos neurnios. Seu elaborado padro de ramificao, crtico para o processamento de informaes, redete a organizao do citoesqueleto subjacente. Portanto, fcil de compreender como uma perda devastadora das funes cerebrais pode estar relacionada com a fragmentao do ciloesquelelo neuronal. Um exemplo a doena de Alzheimer, a qual caracteriza-se pela desestrulurao do citoesqueleto dos neurnios no crtex cerebral, uma regio enceflica fundamental para as funes cognitivas. Esta doena e sua caracterizao patolgica foram descritas em 1907 pelo mdico alemo A. Alzheimer em um artigo intitulado ' U m a Doena Caracterstica do Crtex CerebraP. A seguir esto fragmentos de uma traduo do texto alemo: Um dos primeiros sintomas desta doena em uma mulher de 51 anos foi um forte seniimenlo de cimes de seu marido. Rapidamente evoluindo para dificuldades na memria; logo ela no conseguia encontrar o caminho de casa. arrastava objetos para um lado e para o outro, escondia-se ou ainda algumas vezes pensava que havia pessoas querendo mat-la, quando, ento, comeava a grilar. Durante sua internao, mostrava-se completamente desamparada, Estava desorientada quanto ao lugar e ao tempo. Certas vezes, chegava a um estado em que no compreendia nada, em que se sentia confusa e totalmente perdida. Algumas vezes ela confundia a visita do mdico com a de um oficial que viria para reclamar por um trabalho ro-concludo. pelo qual pediria desculpas; mas algumas vezes comeava a gntar diante do mdico com medo de que ele fosse submetla a uma cirurugia; ou, ento, em outras situaes, expulsava o mdico, totalmente indignada, resmungarvjo frases que indicavam seu temor de que o mdico quisesse denegrir sua honra. De tempos em tempos ela apresentava delrios, arrastando suas cobertas e chinelas para frente e para trs, chamando por seu marido e filha, e indicava sofrer de alucinaes auditivas. Freqentemente ela ficava gritando por horas e horas com uma voz horrvel. Sua regresso mental avanava constantemente. Aps quatro anos e meio a paciente morreu, estando, ao final, completamente aptica, confinada cama na posio fetal Bick e t a l 1987.p. 1-2). Aps a morte da paciente. Alzheimer examinou o encfalo dela ao microscpio. Sua ateno foi chamada para as alteraes nas "neurofibrilas", elementos do citoesqueleto que eram visualizados aps impregnao com sais de prata. O mtodo de Bieischowsky para impregnaes c o m sais de prata mostrou caractersticas muito marcantes nas neurofibrilas. Entretanto, dentro de uma clula aparentemente normal, uma ou mais fibras podiam se tornar proeminentes por sua grande espessura e especificidade impregnao. Em um estgio mais avanado, muitas fibrilas arranjadas em paralelo mostravam as mesmas modificaes, Ento, estas fibrilas acumulavam-se. formando feixes q u e gradualmente avanavam e m direo superficie celular. Eventualmente, o ncleo e o citoplasma desapareciam e apenas os feixes de fibrilas indicavam o local antes ocupado por u m neurnio. Pelo fato de estas fibrilas impregnarem-se com os sais de prata de forma distinta das neurofibrilas normais, u m a modificao qumica na substncia fibrilar deve ter ocorrido. Esta parece ser a causa possvel da sobrevivncia d a s fibrilas destruio da clula. Parece que esta transformao das fibrilas ocorre simultaneamente ao armazenamento, no neurnio, de algum produto patolgico do metabolismo q u e ainda no foi identificado. Cerca de u m quarto a u m tero dos neurnios do crtex cerebral mostravam estas modificaes. Vrios neurnios, especialmente das camadas superficiais, simplesmente haviam desaparecido (Bick et al.. 1987. p.2-3) A severidade da demncia na doena de Alzheimer est bem relacionada com o nmero e a distribuio do q u e hoje chamado de emaranhados neurofibrilares (neuroibrillary langles), legitimas "lpides" dos neurnios mortos o u que esto morrendo (figura A). Na verdade, como Alzheimer sugerira, a formao dos emaranhados fibrilares no crtex cerebral parece estar relacionada com a causa dos sintomas da doena, A microscopia eletrnica revelou que o principal c o m p o n e n t e d o s emaranhado constitui-se de filamentos helicoidais pareados. longas protenas fibrosas tranadas umas sobre as outras, c o m o as fibras de uma corda {Figura B), Sabe-se. hoje. que estes filamentos s o uma protena associada aos microtbulos, a lau. A protena tau normalmente funciona c o m o u m a ponte entre os microtbulos presentes nos axnios, a s s e g u r a n d o q u e eles se disponham e m linhas retas e paralelamente entre si ao longo do axnio. Na doena de Alzheimer, a protena tau desprendese dos microtbulos e acumula-se no soma. Esta alterao nos microtbulos promove o e n r u g a m e n t o do axnio, impedindo o fluxo normal da informao nos neurnios afetados, O que causa estas mudanas na tau? As atenes tm sido direcionadas para uma outra protena que se acumula no encfalo dos pacientes c o m a doena de Alzheimer, c h a m a d a de amilide. O campo de esludo dessa doena ampliou-se rpida-

o Neurnio Prototiptco

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(Quadro 2.2, continuao)

Figura A Neurnios de um encfalo humano com doena de Alzheimer. Neurnios normais apresentam neurotilamentos. porm no emaranhados neurofibrilares. (a) Tecido nervoso corado com um mtodo que torna os neurofilamenios verde fluorescente, mostrando neurnios viveis, (b) A mesma regio do encfalo corada para mostrar a presena da protena tau nos emaranhados neurofibrilares, revelada por fluorescncia vermelha, (c) Sobreposio das imagens a e O neurnio indicado com a ponta da sela contm neurofilamentos, mas no emaranhados e. portanto, saudvel. O neurnio indicado com a seta larga, tambm apresenta neurofilamentos. mas j comeou a demonstrar acmulos de tau e. portanto, est doente. O neurnio indicado pela sela pequena nos campos b e c esi morto, pois no contm nenhum neurofilament. O emaranhado restante a l p i d e " de um neurnio morto pela doena de Alzheimer, (Fonte; Cortesia do Dr John IVlorrison, modificada de Vickers et al 1994.)

mente, mas o consenso hoje em dia de que a secreo anormal da amilide pelos neurnios o primeiro passo para um processo que desencadeia a ormao do emaranhado de neurofibnlas e, por fim. a demncia. Atualmente, as esperanas de

interveno teraputica pairam em estratgias que provoquem a reduo dos depsitos de amilide no encfalo. A necessidade de terapias eficazes urgente: somente nos Estados Unidos, mais de trs milhes de pessoas sofrem deste trgico mal.

Figura B Filamentos helicoidais pareados de um emaranhado neurofibnlar (Fonte: Goedert. 1996, Fig. 2b.)

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Captulo 2 / Nufnk5S e G l os H p o s celulares, i n c l u i n d o os n e u r n i o s , e a c r e d i t a - S f q u e t e n h a u m p a p e l nnal- ' [ terao d o f o r m a t o celular. N a r e a l i d a d e , c o m o v e r e m o s n o C a p t u l o 13, os f i l a / . m e n t o s d e actina esto d i r e l a m e n t e r e l a c i o n a d o s c o m a c o n t r a o m u s c u l a r . C o m o os m i c r o t b u l o s , os m i c r o f i l a m e n t o s d e a c t i n a sSo c o n s t a n t e m e n t e p o ), |

l i m e r i z a d o s e d e s p o l i m e r i z a d o s . e este p n x r e s s o r e g u l a d o p o r s i n a i s d e n t r o dos f n e u r n i o s . A l m d e estari>m d i s p o s t o s l o n g i t u d i n a l m e n t e a o l o n f i o d o s neuritos, : d a m e s m a f o r m a q u e os micrt>tbuk>s, os m i c r o f i l a m e n t o s t a m b m estSo intima- ! m e n t e associados c o m a m e m b r a n a . Eles esto a n c o r a d o s na m e m b r a n a atravs | d e ligaes c o m u m a r e d e d e pn>lenas f i b r o s a s q u e se d i s p e m n a s u p e r f c i e in- | t e r n a da m e m b r a n a c e l u l a r c o m o u m a teia d e a r a n h a . ^

Neurofilamentos.

C o m u m d i m e t r o d e 10 n m , os n e u r o f i l a m e n l o s apresen-

t a m - s e c o m u m t a m a n h o i n t e r m e d i r i o e n t r e o d o s m i c r o t b u l o s e o d o s microf i l a m e n t o s . D e f a t o , eles e x i s t e m e m I o d a s as c l u l a s d o c o r p o , s e n d o c o n h e c i d o j c o m o filamentos mternifiirUya; a p e n a s n o s n e u r n i o s s o c h a m a d o s d e neurofilam e n t o s . A d i f e r e n a d o s n o m e s reflete, n a v e r d a d e , d i f e r e n a s s u t i s n a e s t r u h i r a d e u m t e c i d o p a r a o o u t m . U m e x e m p l o d e f i l a m e n t o s i n t e r m e d i r i o s e m outros ' t e c i d o s a q u e r a t i n a , q u e , q u a n d o e m f o r m a d e f i l a m e n t o s , se a r r a n j a p a r a for- j m a r plos o u cabelos. l

D o s d i f e r e n t e s t i p o s d e e s t r u t u r a s f i b r o s a s q u e d i s c u t i m o s , os n e u r o f i l a m e n - ' tos so os q u e m a i s se a s s e m e l h a m a o s ossos e l i g a m e n t o s d o e s q u e l e t o . U m neu- ' r o f i l a m e n t o c o n s i s t e d e m l t i p l a s s u b u n i d a d e s ( b l o c o s c o n s t i t u i n t e s ) q u e se org a n i z a m f o r m a n d o e s t r u t u r a s a l o n g a d a s q u e se a s s e m e l h a m a s a l s i c h e s amarr a d o s u m n o o u t r o . A e s t r u t u r a i n t e r n a d e c a d a s u b u n i d a d e c o m p o s t a d e trs fitas p r o t i c a s t r a n a d a s j u n t a s . A o c o n t r r i o d o s m i c r o f i l a m e n t o s e m i c r o h b u los, estas f i t a s c o n s i s t e m d e m o l c u l a s p r o t i c a s i n d i v i d u a i s e l o n g a s , c a d a qual : e n o v e l a d a c o m o u m a " m o l a " h e l i c o i d a l . Esta e s t r u t u r a c o n f e r e a o s n e u r o f i l a - ' mentos u m arranjo mecanicamente m u i t o resistente.

O Axnio
A t a q u i e s t u d a m o s o s o m a , as o r g a n e l a s , a m e m b r a n a e o c i t t > e s q u e l e t o J N e n h u m a destas e s t r u t u r a s , e n t r e t a n t o , e x c l u s i v a d o s n e u r n i o s ; elas sSo e n c o n t r a d a s i e m t o d a s as c l u l a s d o n o s s o c o r p o . A g o r a e s t a m o s d i a n t e d o a x n i o , u m a estru- j t u r a e n c o n t r a d a a p e n a s n o s n e u r n i o s e a l t a m e n t e e s p e c i a l i z a d a p a r a a transferncia d e i n f o r m a o e n t r e p o n t o s d i s t a n t e s d o s i s t e m a nervos<i. O axnio p a r t e d e u m a regio c h a m a d a cone d e i m p l a n t a o , q u e funciona c o m o o s e g m e n t o i n i c i a l d o a x n i o p r o p r i a m e n t e d i t o ( F i g u r a 2.14). D u a s marcantes c a r a c t e r s t i c a s d i s t i n g u e m o a x n i o d o s o m a : 1. N o e x i b e R E r u g o s o e os r i b o s s o m o s l i v r e s , q u a n d o p r e s e n t e s , s o p o u c o s , te d a q u e l a p r e s e n t e n a m e m b r a n a d o s o m a . Estas d i f e r e n a s e s t r u t u r a i s r e f l e t e m - s e n a s d i s s e m e l h a n a s f u n c i o n a i s , pois. se i n e x i s t e m r i b o s s o m o s , n o h sntese p r o t i c a n o a x n i o . I s t o s i g n i f i c a q u e tod a p r o t e n a p r e s e n t e n o a x n i o t e v e d e ser s i n t e t i z a d a n o s t ) m a . E s o estas pro- ^ tenas d i f e r e n c i a d a s q u e e s t o p r e s e n t e s n a m e m b r a n a d o a x n i o p e r n i i t i t u l i ' Colaterais doaxnio q u e e l e f u n c i o n e c o m o u m " f i o d e t e l g r a f o " , o q u a l e n v i a i n f o r m a e s a longa distncia. -, s a x n i o s a p r e s e n t a m c o m p r i m e n t o s v a r i v e i s , p o d e n d o se e s t e n d e r desde Figura 2.14 O a x n i o e as suas colaterais, O axnio funciona como um fw de telgrafo que envta impulsos eltricos a locais distantes do sistema nervoso. As setas indicam a direo do fluxo da informao. m e n o s d e u m m i l m e t r o a t m a i s d e u m m e t r o d e c o m p r i m e n t o . Eles p i x l e m se r a m i f i c a r e estas r a m i f i c a i V - s so c h a m a d a s d e c o l a t e r a i s , ( \ - a s i o n a l m e n t e . uma colateral p o d e retornar e comunicar-se c o m a clula q u e d e u o r i g e m ao axnio o u c o m os d e n d r i t o s d e c l u l a s v i / i n h a s . Essas r a m i f i c a e s a x o n a i s c h a m a m - s e | colatirais recorrentes. [ O d i m e t r o d e u m a x n i o v a r i v e l , m e d i n d o d e s d e m e n o s d e 1 | i n i at cer- i ca d e 25 u m e m h u m a n o s , p o d e n d o c h e g a r e s p e s s u r a d e 1 m m na l u l a . Esta va- i r i a o n o d i m e t r o i m p o r t a n t e p a r a as f u n e s d o s a x n i o s . A s s i m c o m o ser > e x p l i c a d o n o C a p t u l o 4, a v e l o c i d a d e d o s i n a l e l t r i c o a o l o n g o d o a x n i o - o imf j

2. A c o m p o s i o p r o t i c a d a m e m b r a n a d o a x n i o f u n d a m e n t a l m e n t e diferen* J

o NeurTHo PrototipKO

pii/st nenvso - v a r i a c o n f o r m e o d i m e t r o d o axnio; q u a n t o mais f i n o o axnio. m a i s r p i d o o i m p u l s o Irafcga. O T e r m i n a l A x o n a l . T o d o s os a x n i o s l m u m incio {o cone de i m planta; Ao), u m m o i o (o a x n i o p r o p r i a m e n t e d i t o ) e u m f i m . Esta regio final chamada de t e r m i n a l a x o n a l o u b o t o t e r m i n a l , p o i s , d e fato. n o r m a l m e n t e se parece c o m u m d i s c o i n t u m e s c i d o ( F i g u r a 2,15). O t e r m i n a l o local onde o a x n i o entra e m c o n t a t o c o m o u t r o s n e u r n i o s ( o u o u t r a s clulas) e passa a informao para eles. Este p o n t o d e c o n t a t o chama-se s i n a p s e , u m a palavra derivada d o grego " a m a r rar j u n t o " . s vezes, os a x n i o s t m m u i t a s ramificaes e m suas regies t e r m i nais, e c a d a r a m i f i c a o f o r m a u m a sinapse c o m outros d e n d r i t o s o u corpos cel u l a r e s na m e s m a re^^io. Estas ramificaes so chamadas coletivamente de arb o r i z a o t e r m i n a l . O u t r a s vezes, os axnios f o r m a m sinapses e m regies d i l a t a d a s ao l o n g o d o seu e i x o e, ento, prosseguem t e r m i n a n d o e m o u t r o local. Tais regic'. i n t u m e s c i d a s so c h a m a d a s boutons en passant, o u seja, "botes d e passag e m " . E m t o d o caso. q u a n d o u m n e u r n i o estabelecer contato s i r p t i c o c o m o u t r a c l u l a , d i z - s e q u e ele i n e r v a aquela clula, o u seja, p r o m o v e sua I n e r v a l o . O c i t o p l a s m a d o t e r m i n a l a x o n a l d i f e r e d a q u e l e d o restante d o a x n i o e m vr i a s caractersticas: 1. M i c r o t u b u l e s d o a x n i o n o se estendem ao t e r m i n a l sinptico. 2. O t e r m i n a l s i n p t i c o c o n t m n u m e r o s o s g l b u l o s m e m b r a n o s o s , c h a m a d o s v e s c u l a s s i n p t i c a s , q u e m e d e m a p r o x i m a d a m e n t e 50 n m d e d i m e t r o .

Terminal axonal pr-sinptk:o

F i g u r a 2.15 O t e r m i n a l a x o n a l e a sinapse. Os terminais axonais lormam sinapses com os dendntos o u com o sonw de outros neurnios. Quando um Impulso nervoso chegar no lerminal axonal pr-snptico, s4o liberadas molculas de neuroiransmissores das vesculas sinpticas na lenda sinptica Os neurotransmissores, ento, iigam-se a protenas receptoras especificas, desencadeando a gerao de sinais eltncos ou qumicos na clula ps-sinptica.

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Captulo 2 / Neurnios e GIta 3. A s u p e r f c i e interna d.i m e m b r . i n a d a s i n a p s e a p r e s e n t a u m r e v e s t i m e n t o particularmente d e n s o de protenas. 4. A p r e s e n t a n u m e r o s a s m i l o c n d r i a s , i n d i c a n d o u m a a l t a d e m a n d a d e energia n o local. A Sinapse. E m b o r a os C a p t u l o s 5 e 6 d e s c r e v a m c o m m a i s d e t a l h e c o m o a informao transferida de u m n e u r n i o para o u t r o atravs da sinapse, vamos a d i a n t a r a q u i a l g u n s d e seus aspectos. A s i n a p s e t e m d o i s l a d o s : o pr e o ps-sinptico (Figura 2.15). Estes n o m e s i n d i c a m a d i r e o h a b i t u a l d o fluxo d e i n f o r m a o q u e v a i da r e g i o " p r " p a r a " p s " . O l a d o p r - s i n p t i c o g e r a l m e n t e consiste de u m a x n i o t e r m i n a l , e n q u a n t o q u e o l a d o p s - s i n p t i c o p o d e ser o d e n d r i t e ou o s o m a d e o u t r o n e u r n i o . O e s p a o e n t r e as m e m b r a n a s p r e p s - s i n p t i c a c h a m a d o d e f e n d a s i n p t i c a . A t r a n s f e r n c i a d e i n f o r m a o a t r a v s d e u m a sinapse, d e u m n e u r n i o p a r a o u t r o , c h a m a d o d e t r a n s m i s s o s i n p t i c a . N a m a i o r i a d a s sinapses, a i n f o r m a o q u e v i a j a na f o r m a d e i m p u l s o s eltricos ao l o n g o d e u m a x n i o c o n v e r t i d a , n o t e r m i n a l a x o n a l , e m u m s i n a l q u m i co q u e atravessai a f e n d a s i n p t i c a . N a m e m b r a n a p s - s i n p t i c a , este s i n a l q u m i c o c o n v e r t i d o n o v a m e n t e e m u m s i n a l e l t r i c o . O s i n a l q u m i c o c h a m a d o de n e u r o t r a n s m i s s o r , s e n d o a r m a z e n a d o nas v e s c u l a s s i n p t i c a s d e n t r o d o t e r m i n a l a x o n a l e l i b e r a d o na f e n d a s i n p t i c a . C o m o v e r e m o s m a i s a d i a n t e , d i f e r e n t e s n e u r o t r a n s m i s s t > r e s so u s a d o s p o r d i f e r e n t e s t i p o s d e n e u r n i o s . Esta t r a n s f o r m a o d a i n f o r m a o e m e l t r i c a - q u m i c a - e l t r i c a t o m a possvel m u i t a s d a s c a p a c i d a d e s c o m p u t a c i o n a i s d o e n c f a l o . M o d i f i c a e s d e s t e processo esto e n v o l v i d a s na m e m r i a e n o a p r e n d i z a d o , e d i s t r b i o s n a s t r a n s m i s s e s s i n p t i c a s d e s e n c a d e i a m c e r t o s t r a n s t o r n o s m e n t a i s . A s i n a p s e t a m b m o UKBI d e ao p a r a o gs d o s n e r \ ' o s e p a r a a m a i o r i a d a s d r o g a s p s i c o a t i v a s . Transporte Axoplasmtico. C o m o j m e n c i o n a m o s , u m a c a r a c t e r s t i c a d o ci-

toplasma dos axnios, inclusive d o t e r m i n a l axonal, a ausncia d e ribossomos. C o n s i d e r a n d o - s e q u e os r i b o s s o m o s so as f b r i c a s d e p r o t e n a s d a c l u l a , a ausncia deles s i g n i f i c a q u e as p r o t e n a s a x o n a i s d e v e m ser s i n t e t i z a d a s n o s o m a e, e n t o , ser t r a n s p o r t a d a s p a r a o a x n i o . N a v e r d a d e , o f i s i o l o g i s t a i n g l s A u g u s t u s W a l l e r m o s t r ) u , na m e t a d e d o s c u l o X I X , q u e os a x n i o s n o p o d e m se m a n ter q u a n d o s e p a r a d o s d o s o m a d a c l u l a a q u e p e r t e n c i a m . A d e g e n e r a o dos a x n i o s q u e ocora> q u a n d o eles so s e c c i o n a d o s c h a m a d a d e ik^aienilo n e r a o w a l leria na u m m o d o d e se l o c a l i z a r c o n e x e s a x o n a i s n o e n c f a l o . A d e g e n e r a o w a l l e r i a n a a c o n t e c e p o r q u e o fluxo n o r m a l d e m a t e r i a i s d o som a p a r a o t e r m i n a l a x o n a l est i n t e r r o m p i d o . Este m o v i m e n t o d e m a t e r i a l ao l o n g o d o a x n i o c h a m a d o d e t r a n s p o r t e a x o p l a s m t i c o , p r i m e i r a m e n t e dem o n s t r a d o p e l a s e x p e r i n c i a s d o n e u r o b i o l o g i s t a a m e r i c a n o P a u l W e i s s e colab o r a d o r e s n o s anos d e 1940. Eles d e s c o b r i r a m q u e , se a m a r r a s s e m u m f i o e m torno de u m axnio, havia u m a c m u l o de material n o lado d o a x n i o mais prxim o d o soma. Q u a n d o o n era desfeito, o m a t e r i a l a c u m u l a d o c o n t i n u a v a mig r a n d o ao l o n g o d o a x n i o e m u m a taxa d e 1 a 10 m m p o r d i a . Esta f o i u m a d e s c o b e r t a n o t v e l , m a s n o t o d a a h i s t r i a . Se t o d o o m a t e r i a l se deslocasse a o l o n g o d o a x n i o e x c l u s i v a m e n t e p o r este m e c a n i s m o d e transp o r t e , os n u t r i e n t e s p a r a s u p r i r as s i n a p s e s " f a m i n t a s " n o c h e g a r i a m a o f i m dos a x n i o s m a i s l o n g o s e m m e n o s d e m e i o a n o . N o f i m d o s a n o s 60, f o r a m desenv o l v i d o s m t o d o s p a r a d e t e c t a r os m o v i m e n t o s d e m o l c u l a s p r o t e i c a s a o l o n g o d o a x n i o r u m o ao t e r m i n a l , Hstes m t o d o s i m p l i c a v a m na i n j e o d e a m i n o c i d o s r a d i o a t i v o s n o s o m a d o s n e u r n i o s . I . e m b r e - s e d e q u e os a m i n o c i d o s so os blocos constituintes das protenas. O s a m i n o c i d o s " q u e n t e s " (radioativos) eram i n c o r p o r a d o s nas p r o t e n a s , e a c h e g a d a d e p r o t e n a s r a d i o a t i v a s n o t e r m i n a l a x o n a l e r a m e d i d a p a r a c a l c u l a r a taxa d e t r a n s p o r t e . B e r n i c e CJrafstein, d a U n i v e r s i d a d e R o c k e f e l l e r , d e s c o b r i u q u e este fraiiaporic n o m e a d o p a r a d i s t i n g u i r d o transporle oxoplasmtico oxoplaamiUico Ictilo rpkio {assim d e s c r i t o p o r Weiss) uiillerana. U m a vez q u e p o d e ser d e t e c t a d a c o m c e r t o s m t o d o s d e m a r c a o , a dege-

acontecia a u m a taxa b a s t a n t e a l i a , a t i n g i n d o 1.000 m m p o r d i a .

o Neurnio Prolotipico

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Figura 2.16 O mecanismo para o d e s l o c a m e n t o de material sobre os m i c r o l b u l o s d o axnio. Empacotados em vesculas membranosas, o material transportado do soma para o terminal axonal pela ao de uma protena chamada de cinesina. a qual se desloca sobre os microtbulos com gasto de ATP.

f lojo, sabo-se m u i t o s o b r e c o m o f u n c i o n a o t r a n s p o r t e a x o p l a s m l i c o . O m a t e r i a l " e m p a c o t a d o " d e n t r o d e vesculas que, ento, " c a m i n h a m " sobre os m i c r o t b u l o s d o a x n i o . A s " p e r n a s " so f o r m a d a s p o r u m a pnMcna c h a m a d a d ncAina. e o p r o c e s s o s u s t e n t a d o p o r A T P (Figura 2.16). A c i n e s i n a st> desloca m a t e r i a l d o s o m a p a r a o t e r m i n a l . T o d o m o v i m e n t o de m a t e r i a l neste s e n t i d o cham a d o de transporte anterograde. A k ^ m d o t r a a s p o r t e a n t e r g r a d o , h u m m e c a n i s m o para o d e s l o c a m e n t o d e m a t e r i a l n o a x n i o n o s e n t i d o oposto, i n d o d o t e r m i n a l para o soma. Acredita-se q u e este pn>cesst) e n v i a sinais para o soma s o b a ' as m u d a n a s nas n i v e s s i d a d e s m e t a b l i c a s d o t e r m i n a l a.xonal. O m o v i m e n t o neste s e n t i d o , d o t e r m i n a l para o soma, c h a m a d o d e t r a n s p o r t e retrgrado. O m e c a n i s m o m o l e c u l a r semelhanAmFlgura 2.17 Dendritos recebendo aferncias sinptic a s de t e r m i n a i s axonais. Um neurnio foi corado com verde fluorescente, pela utilizao de um mtodo que revela a distribuio de uma protena associada aos microtbulos. Os terminais axonais esto corados de vermelho-alaranjado. utilizandose de um mtodo que indrca a distribuio das vesculas sinpticas. Os axnios e corpos das clulas que contribuem para estes terminais axonais no esto visveis nesta fotomicrografia. (Fonte; Neuron 10 [Suppl.I, 1993, figura de capa.) te ao d o t r a n s p o r t e a n t e n i g r a d o , e x c l u i n d i v s e as " p e r n a s " , que, para o t r a n s p o r t e n ' t r g r a d o , so c o n s t i t u d a s p o r u m a p m t e n a diferente, c h a m a d a liclUiiciua. b o s os m e c a n i s m o s d e t r a n s p o r t e , anteri')grado e retn^grado, t m s i d o e x p l o r a d o s p e l o s n e u n x r i e n t i s t a s e m tcnicas d e traar conexes n o encfalo ( Q u a d n ^ 2.3).

Dendritos
o t e r m o (/t'H/r//() d e r i v a d o d a p a l a v r a grega usada p a r a " r v o r e " , r e f e r i n d o - s e a o f a t o d e q u e os n e u r i t o s assemelham-.se aos r a m o s d e u m a r v o a * m e d i d a q u e .se a f a s t a m d o s o m a . <.)s d e n d r i t o s d e u m n i c o n e u r n i o so c o l e t i v a m e n t e c h a m a d o s d e r v o r e d e n d r l i c a , s e n d o q u e cada r a m o d a r v o r e d e n o m i n a d o rumo ileitlrilico. A g r a n d e v a r i e d a d e d e f o r m a s e t a m a n h o s das r \ ores d e n d r t i cas u t i l i z a d a para classificar os d i f e r e n t e s g r u p o s d e n e u r n i o s . O s d e n d r i t o s f u n c i o n a m c o m o u m a " a n t e n a " para o n e u r n i o , e s t a n d o recob e r t o s p o r m i l h a r e s d e sinapses ( F i g u r a 2.17). A m e m b r a n a d e n d r t i c a relaciona-

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Captulo 2 / Neurntos e Glia da c o m as s i n a p s e s (a m e m b r a n a ps-sitiplica) missores na f e n d a s i n p t i c a . O s d e n d r i t o s d e a l g u n s n e u r n i o s esto c o b e r t o s c o m e s t r u t u r a s especializaa p r e s e n t a m u i t a s m o l c u l a s de

protenas chamadas d c receptores, especializadas na deteco d o s neurotrans- ^

-if

'rt

das, c h a m a d a s d e e s p i n h o s d e n d r i t i c o s , q u e r e c e b e m a l g u n s t i p o s d e aferncias sinpticas. O s e s p i n h o s se p a r e c e m c o m p e q u e n a s b o l s a s s u s p e n s a s p o r f o r a dos d e n d r i t o s ( F i g u r a 2.18), A m o r f o l o g i a i n c o m u m desses e s p i n h o s t e m f a s c i n a d o os n e u r o c i e n t i s t a s d e s d e s u a d e s c o b e r t a p o r C a j a l . A c r e d i t a - s e q u e e l a s d e l i m i t e m d i f e r e n t e s reaes q u m i c a s d e s e n c a d e a d a s p o r c e r t o s t i p o s d o a t i v a o sin p t i c a . A e s t r u t u r a d o e s p i n h o s e n s v e l a o t i p o e i n t e n s i d a d e d a ativ i d a d e sinptica. Alteraes i n c o m u n s t m s i d o detectadas n o encfalo d e i n d i v d u o s c o m d i s f u n e s c o g n i t i v a s ( Q u a d r o 2.4). N a m a i o r i a d a s vezes, o c i t o p l a s m a d o s d e n d r i t o s a s s e m e l h a - s e q u e l e presente n o s a x n i o s . Est p r e e n c h i d o c o m e l e m e n t o s d o c i t o e s q u e l e t o e m i t o c n d r i a s . U m a d i f e r e n a i n t e r e s s a n t e f o i d e s c o b e r t a p e l o n e u r c K i e n t i s t a O s w a l d Stew a r d , da U n i v e r s i d a d e d a V i r g n i a . E l e d e s c o b r i u q u e p o l i r r i b o s s o m o s p o d e m ser o b s e r v a d o s n o i n t e r i o r d o s d e n d r i t o s , f r e q e n t e m e n t e p r x i m o s a o s espi-

Figura 2.18 Espinhos dendrUcos. Esfa uma reconstruo por computador de um segmento de um dendrite, mostrando as diferentes formas e tamanhos dos espinhos. Cada espinho ps-sinptico de um ou dois terminais axonais. {Fonte: Harris e Stevens, 1989, figura de capa.)

nhos. A p e s q u i s a d e S t e w a r d s u g e r e q u e a t r a n s m i s s o s i n p t i c a p o s s a p r o m o v e r a sntese d e p r o t e n a s d e f o r m a l o c a l i z a d a e m a l g u n s n e u r n i o s ( Q u a d r o 2.5), N o C a p t u l o 24, v e r e m o s q u e a r e g u l a o s i n p t i c a d a sntese p r o t e i c a c r u c i a l para o armazenamento da i n f o r m a o pelo encfalo.

CLASSIFICANDO OS NEURNIOS
Sabendo que o sistema n e r v o s o c o m p o s t o p o r m a i s d e c e m b i l h e s d e neurnios, u t p i c o t e r m o s e s p e r a n a d e u m d i a c o m p r e e n d e r m o s c o m o c a d a u m deles c o n t r i b u i i n d i v i d u a l m e n t e p a r a as f u n e s d o e n c f a l o . M a s e sc p u d s s e m o s m o s t r a r q u e t o d o s os n e u r n i o s n o e n c f a l o p o d e m se c l a s s i f i c a r e m u m p e q u e n o n m e r o d e c a t e g o r i a s , e q u e , d e n t r o d e c a d a c a t e g o r i a , t o d o s os n e u r n i o s f u n c i o n a s s e m d e f o r m a i d n t i c a ? A c o m p l e x i d a d e d o p r o b l e m a f i c a r i a , e n t o , red u z i d a a o e s t u d o d a c o n t r i b u i o c a r a c t e r s t i c a d e c a d a c a t e g o r i a , n o d e cada c l u l a i n d i v i d u a l . c o m esta e x p e c t a t i v a q u e os n e u r o c i e n t i s t a s t m f o r m u l a d o esquemas d e classificao d o s n e u r n i o s .

Classificao Baseada no Nmero de Neuritos


O s n e u r n i o s p o d e m ser c l a s s i f i c a d o s d e a c o r d o c o m o n m e r o t o t a l d e n e u r i t o s ( a x n i o s e d e n d r i t o s ) q u e se e s t e n d e m d e s d e o s o m a ( F i g u r a 2.19), U m n e u r n i o q u e a p r e s e n t a u m n i c o n e u r i t o d i t o u n i p o l a r . Se p o s s u i d o i s n e u r i t o s , a clula b i p o l a r , e se a p r e s e n t a trs o u m a i s , a c l u l a m u l t i p o l a r . A m a i o r i a d o s neur n i o s n o e n c f a l o so m u l t i p o l a r e s .

Classificao Baseada nos Dendritos


A arborizao dendrtica p o d e variar m u i t o d e u m t i p o d e n e u r n i o para outro. A l g u n s recebem denominaes sofisticadas c o m o "clula d e d o i s b u q u s " . Outras t m n o m e s m e n o s c h a m a t i v o s , c o m o " c l u l a s - a l f a " . A c l a s s i f i c a o e m geral l i m i t a d a p a r a u m a d e t e r m i n a d a rea d o e n c f a l o . P o r e x e m p l o , n o c r t e x cereb r a l (a e s t r u t u r a q u e r e c o b r e a s u p e r f c i e d o e n c f a l o ) , h d u a s g r a n d e s classes: as c l u l a s p i r a m i d a i s ( c o m f o r m a d e p i r m i d e ) e as c l u l a s e s t r e l a d a s ( c o m form a d e estrela) ( F i g u r a 2,20). d o s e s p i n h o s d o n d r t i c o s . A s s i m , a q u e l e s q u e os a p r e s e n t a m , ch<irnain-so d e esp i n h o s o s , e os q u e n o t m , c h a m a m - s e d e n o - e . s p i n h o s o s , l i s t e s e s q u e m a s p^v ra c l a s s i f i c a o d e n d r t i c a p o d e m ser s o b r e p o s t o s . P o r e x e m p l o , n o c r t e x cereb r a l , t o d a s as c l u l a s p i r a m i d a i s so e s p i n h o s a s . A s c l u l a s e s t r e l a d a s , p o r o u t r o l a d o , p o d e m ser e s p i n h o s a s o u n o . ; | ]

O u t r a f o r m a s i m p l e s d e c l a s s i f i c a r os n e u r n i o s d o a c o r d o c o m a presena I

Classificando os Neurnios

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OE E S P E C I A L

INTERESSE

Pegando Carona em um Trem que Anda de Marcha R


O transporte antergrado rpido de protenas ao longo do axnio foi demonstrado pela injeo de aminocidos radioativos no soma, O sucesso do mtodo imediaiamente sugeriu ormas de mapear as conexes enceflicas. Por exemplo, para determinar onde os neurnios do olho enviam seus axnios. foi injetada prolina radioativa no olho. um aminocido. A prolina incorporou-se em protenas do soma, que foram, ento, transportadas aos terminais axonais. Pelo uso de uma tcnica chamada aulo-radiogratia. a localizao dos terminais axonais radioativos pde ser detectada, revelando a extenso das conexes entre os olhos e o encfalo. Subsequentemente, loi descoberto que o transporte retrgrado tambm poderia ser utilizado para determinar conexes no encfalo. De modo surpreendente, a enzima peroxidase do rabanete (HRR sigla em ingls de Horse Radish Peroxidase) seletivamente captada pelos terminais axonais e. ento, transportada retrogradamente ao soma. Uma reao qumica pode. pois, ser utilizada para visualizar o local onde se encontra a HRP em seces do tecido nervoso. Este mtodo comumente utilizado para traar as conexes cerebrais (Figura A). Alguns vrus tambm apresentam a capacidade de serem transportados por via retrgrada em neurnios infectados. Por exemplo, a forma oral do vrus da herpes penetra no terminal axonal nos lbios ou na boca, sendo, ento, transportado para o corpo celular destes neurnios. Neste local, o vrus comumente permanece em estado latente at que um estresse lsico ou emocional ocorra (como. por exemplo, em um primeiro encontro), a partir deste momento ele se replica e retorna terminao nervosa, provocando uma pequena tenda dolorosa. Da mesma torma, o vrus da raiva penetra no sistema nervoso pelo transporte retrgrado a partir de terminais axonais na pele. Entretanio, uma vez no soma. o vrus no perde tempo e comea a replicar-se intensamente, matando o seu hospedeiro neuronal. O vrus . ento, captado por outros neurnios do sistema nervoso e o processo se repete vrias vezes, geralmente al a morte da vitima. Inteo de HRP: DOIS dias depois, aps o transporte retrgrado:

HRP depositada no encfalo

Neurnios corados com HRP

Figura A

Classificao Baseada nas Conexes


A s infornii(,'iV;s (inferncias) c h e g a m a o s i s t e m a n e r \ ' o s o pelos n e u r n i o s q u e a p r e s e n t a m n e u r i t o s n.is s u p e r f c i e s s e n s o r i a i s d o c o r p o , c o m o pele e .1 retina d o s o l h o s . A s clulas c o m tal t i p o d e c o n e x o s o i>s n e u r n i o s s e n s o r i a i s p r i m r i o s . O u t r o s n e u r n i o s a p n ' s e n l a m a x n i o s q u e f o r m a m sin.ipses c o m os m s c u los e c o m a n d a m os m o v i m e n t o s , s e n d o d e n o m i n a d o s n e u r n i o s m o t o r e s . N o e n t a n t o , .1 m a i o r i a d o s n e u r n i o s d o s i s t e m a n e r v o s o f o r m a conexes a p e n a s c o m o u t r o s n e u r n i t . I X ' a c o r d o c o m este i>squema d e classificao, estas clulas s o c h a m a d a s d e i n t e r n e u r n i o s .

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

Classificao Baseada no Comprimento do Axnio


A l f i u n s n e u r n i o s p o s s u e m l o n g o s o x n i o s q u e se e s t e n d e m d e u m a p a r t e d o enc f a l o p a r a o u t r a ; so os c h a m a d o s n e u r n i o s d o l i p o I d e G o l g i . o u neurnios de projeo. O u t r o s n e u r n i o s t m a x n i o s c u r t o s q u e nAo v o a l m d a s p r o x i m i d a d e s d o c o r p t i celular, d e n o m i n a d o s n e u r n i o s d o l i p o I I d e G o l g i , o u neurnios de circuito local. N o c r t e x cea-bral, p i r e x e m p l o , as c l u l a s p i r a m i d a i s v i a d e regra tm l o n g o s a x n i o s q u e se e s t e n d e m p a r a o u l r a s reas d o e n c f a l o e, p o r t a n t o , so neur n i o s d o t i p t i I d e G o l g i . N o e n t a n t o , as clulas estreladas a p r e s e n t a m a x n i o s que n u n c a d e i x a m o crtex cerebral e, p o r t a n t o , so n e u r n i o s d o t i p o II d e C o l g i ,

Classificao Baseada nos Neurotransmissores


O s p a d r e s d e cJassificao v i s t o s a t a g o r a b a s e i a m - s e n a m o r f o l o g i a d o s neurnios c o n f o r m e aparecem q u a n d o i m p r e g n a d o s p e l o p r o c e d i m e n t o d e Golgi, N o v a s m e t o d o l o g i a s p e r m i t i r a m aos neurcxrientistas i d e n t i f i c a r q u a i s neurnios c o n t i n h a m cada t i p o d e n e u r o t r a n s m i s s o r , r e s u l t a n d o o m u m e s q u e m a d e classificao b a s e a d o e m sua q u m i c a . P o r e x e m p l o , os n e u r n i o s m o t o r e s , q u e com a n d a m os m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s , l i b e r a m o n e u r o t r a n s m i s s o r acelilcolina em

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Retardo Mental e Espinhos Dendrticos


A elaborada arquitetura da rvore dendrtica neuronal um bom reflexo das complexas conexes sinpticas entre os neurnios. O funcionamento do encfalo depende destas conexes sinpticas altamente precisas que se formam durante o perodo fetal e aprimoram-se durante as primeiras fases da infncia. No deveria surpreender que este complexo processo de desenvolvimento seja sensvel a alteraes. O retardo mental vem sendo descrito como aberraes no desenvolvimento do encfalo, resultando em dlicits nas funes cognitivas, as quais impedem o comportamento de adaptao. A utilizao de testes padronizados indicam que a inteligncia na populao em geral esl distribuda como uma curva Normal (ou Gaussiana). Por conveno, o coeficiente de inteligncia (01) mdio est estabelecido em I X . Cerca de dois teros de toda a populao situa-se dentro de 15 ponlos (isto . um desvio-padro). para cima ou para baixo dessa mdia, e 9 5 % est 30 pontos (dois desvios-padro). para cima ou para baixo da m d i a ' . Pessoas com escores para inteligncia abaixo de 70 so consideradas menlalmenie retardadas se as alteraes cognitivas afetarem a sua capacidade de adapiao comportamental ao ambiente em que vivem. Cerca de 2 a 3% dos humanos enquadram-se nesta classificao. O retardo mental tem muitas causas. A s formas mais severas esto associadas a distrbios genticos. U m exemplo a condio chamada fenilcetonria (PKU, sigla e m ingls de Phenylketonurie). A anormalidade bsica neste caso u m dficit na enzima do fgado que metaboliza o aminocido fenilalanina ingerido na dieta alimentar. Crianas nascidas c o m P K U apresentam um nivel anormalmente alto deste aminocido no sangue e no encfalo. Caso no sejam tratadas, o crescimento do encfalo cessa, resultando e m u m severo retardo mental. Outro exemplo a sincrome de Down, a qual acontece quando o feto tem uma cpia extra do cromossomo 21, o que prejudica a expresso gnica normal durante o desenvolvimento do encfalo. Uma segunda causa conhecida do retardo mental so os acidentes durante a gravidez e o parto. Exemplos so a infeco materna por rubola e a asfixia durante parto. Uma terceira causa de retardo mental a nutrio deficiente durante a gravidez. U m exemplo a sndrome fetal alcolica, u m a srie de anormalidades que se desenvolvem e m crianas nascidas do mes alcoolistas. Uma quarta causa, presente na maioria dos casos, o estado de misria - a falta de boa nutrio, socializao e estmulos sensoriais - durante a infncia precoce. Enquanto algumas formas de retardo mental apresentam correlaes fisicas muito claras (por exemplo, prejuzos no crescimento: anormalidades na estrutura da cabea, mos e corpo), muitos casos mostram apenas as manifestaes comportamentais. o encfalo destes indivduos apareniemenie normal. Como, ento, podemos explicar a grave disfuno cognitiva? Uma importante pista veio nos anos de 1970 da pesquisa de Miguel Mann-Padilla. pesquisador da Faculdade Dartmouth, e Dominick Purpura, trabalhando na Faculdade de Medicina Albert

N. de T. Vno auiofos aponiam limitaes cilcas desses testos aparente menie objeuvos a universais (por exemfHo. diterer^as culiurais e do nvel soooecwfmco). de modo que, mwto embora eles derwnioem ciarameme casos extremos (como no retardo mental), no so indices confiAve quando se pretende, por exemplo, comparar -dcterenas de irrtehgnca* entre (yupos humanos r>a populBio em oeral

Classificando os Neurnios suas s i n a p s e s . Estas c l u l a s so, p o r t a n l o , classificadas c o m o coinr^iVfls, signific a n d o q u e u t i l i z a m esse n e u r e t r a n s m i s s o r e m particular. C o n j u n t o s de clulas q u e u t i l i z a m u m d e t e r m i n a d o n e u r o l r a n s m i s s o r e m c o m u m constituem os sistemas d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s d o encefalo (ver captulos 6 e 15).

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GLIA
Pseudo-unipoiar D e d i c a m o s m u i t o d e nossa ateno neste c a p t u l o aos neurnios. E n q u a n t o esta deciso j u s t i f i c a - s e p e l o e s t a d o a t u a l d o c o n h e c i m e n t o , alguns neurocientistas c o n s i d e r a m q u e a g l i a "o g i g a n t e a d o r m e c i d o " das neurocincias. U m d i a , c r e m , d e m o n s t r a r - s e - q u e a g l i a c o n t r i b u i m u i t o mais significativamente para o p r o c e s s a m e n t o d a s i n f o r m a e s n o encfalo d o q u e se pensa hoje. A t u a l m e n t e , e n t r e t a n t o , as e v i d n c i a s i n d i c a m q u e a g l i a c o n t r i b u i para a t i v i d a d e cerebral p r i n c i p a l m e n t e d a n d o s u p o r t e s funes neuronais. Apesar desse papel s u b o r d i n a d o , s e m a g l i a o e n c f a l o n o f i m c i o n a r i a corretamente.

Astrcitos
A s c l u l a s g l i a i s m a i s n u m e r o s a s n o encfalo so os astrcitos (Figura 2.21 ). Estas c l u l a s p r e e n c h e m os espaos e n t r e os neurnios. O espao restante entre os n e u r n i o s e os a s t r c i t o s m e d e apenas cerca de 20 n m d e espessura. Conseqent e m e n t e , p r o v v e l q u e os astrcitos d e t e r m i n e m q u a n t o u m n e u r i t o p o d e r crescer o u se r e t r a i r . Pela m e s m a razo, q u a n d o falamos d o f l u i d o q u e " b a n h a " os n e u r n i o s n o e n c f a l o , ele est m u i t o m a i s para u m " b a n h o de e s p o n j a " d o que para u m " b a n h o de imerso"*.

Figura 2.19 Classificao d o s neurnios baseada no nmero de neuritos.

( Q u a d r o 2.4. continuao) Einstein, em Nova York, Eles estudavam o encfalo de crianas retardadas utilizando o procedimento de Golgi. endo descoberto importantes alteraes na estrutura dendrlica. Os dendritos das crianas retardadas apresentavam poucos espinhos dendnticos. que. ainda por cima, eram longos e finos (Figura A). A extenso das alteraes nos espinhos correlacionavam-se com o grau de retardo mental. Os espinhos dendrilicos so um importante local de afefncias sinpticas. Purpura demonstrou que o padro dos espinhos dendriticas das crianas retardadas era semelhante ao obsen/ado em fetos humanos normais. Ele props que o retardo mental um reflexo da falha na formao correta das conexes do encfalo Nas trs dcadas que se seguiram publicao deste importante trabalho, ficou eslabelecido que o desenvolvimento sinaplico normal, incluindo a maturao dos espinhos dendrilicos, depende muito do ambiente durante o perodo neonatal o incio da infncia. Um ambiente desfavorvel durante o incio deste 'perodo crtico" do desenvolvimento pode levar a profundas mudanas nas conexes do encfalo. Entretanto, existem algumas boas notcias. Muitas das modificaes no encfalo impostas pela privao podem ser revertidas se a interveno oconer suficientemente cedo No Captulo 22, aprofundar-nos-emos no estudo do papel da experincia sobre o desenvolvimento do encfalo.

Oendnto de um beb normal

Dendnto de um

Figura A Dendritos normais e anormais, (Fonte: Purpura. 1974, Fig. 2A,)

N dc- T A .wua k.l.il.7a alfio i-nlncj d.- 7 a 12% ccrwpondem t(j|, i' nxlu/klo.

e 75% J a p.-.>a.rr<.rdl de um idullo humjcw. e. di-sso n w cpa>;o evlraa-luMr (ou r

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Captulo 2 / Neurntos e Glia

ROTA

DA

DESCOBERTA

A Histria da Sntese Protica nos Dendrites


OSWALD STEWARD relativamente incomum que uma nica observao leve a uma completa reviravolta na pesqursa cientifica. Mas tal foi o caso quando divulguei a localizao especifica de polirribossomos junto aos stios ps-sinptrcos nos dendriios. o que hoje ctiamo ra sntese protica. A observao dos polirribossomos inteiramente associados s sinapses nos dendrites deram-me u m a idia, q u e naquele m o m e n t o contrariava o dogma ento predominante - de q u e neurnios p o d e m sintetizar localmente certas protenas essenciais nos stios sinpticos nos dendrites. E m 1979. descobri as S P R C e formulei a hiptese bsica para a sntese protica nos dendrites. Aquela observao teve u m impacto tal q u e comecei u m dirio cientfico que Oswald Stewart mantenho at hoje. Eu havia estado estudando como os neurnios modificam suas conexes aps leses, detendo-me e m modelos como o do "brotamento axonal" q u e ocorre e m u m a regio do encfalo c h a m a d a de hipocampo. Tentava definir os mecanisnfK celulares e moleculares deste crescimento. Naquela poca, no podamos estudar a expresso gnica de u m nico neurnio (isto agora possvel utilizando-se tcnicas de biologia molecular). Em vez disso, podamos medir o nvel total de sntese protica em neurnios. E m u m experimento desenhado para medir a sntese protica neuronal durante o "brotamento", ficamos surpresos em encontrar evidncias da sntese e m uma poro do hipocampo q u e continha dendntos, porm muito poucos s o m a s neuronais. Para detectar q u e m e r a m os elementos responsveis por esta sntese protica, examinamos estas reas c o m o microscpio eletrnico para determinar onde estavam os polirribossomos. Lembro-me ainda da primeira srie de imagens dos agrupamentos de polirribossomos dentro ou prximo das sinapses nos espinhos dendrticos. No foi tanto a observao quanto a idia que nos veio mente - esta capacidade de sintetizar certas protenas e m locais especficos da sinapse poderia explicar o mecanismo que permitia aos neurnios modificar a composio molecular de sinapses individuais de momento e m momento, Esta hiptese tinha u m grande valor para mim. m e s m o mdo contra a doutnna corrente de q u e a sntese protica somente ocorreria no c o r p o celular. C o m a falsa i m p r e s s o de que no estava identificando corretamente os polirribossomos. enviei uma srie de cpias das fotos da microscopia eletrnica para o encontro da Sociedade Americana do Anatomia. A o longo de todo o encontro, procurei por Alan Peters, primeiro autor do livro-

Figura A Um complexo polirribossomal associado sinapse. Esta micrografia eletrnica mostra u m dendnto (den) com u m S P R C (seta). O SPRC associa-se intimamente c o m o espmtio dendritico (s). o qual est e m contato c o m u m terminal axonal (t). (Fonte: Cortesia do Dr. Oswald Steward.) de complexos polirnbossomais associados a sinapse, o u S P R C (sigla em ingls de Synapse associated poliribossome complexes - Figura A). U m polirribossomo u m agrupamento de ribossomos ligados ao A R N m . a maquinaria utilizada pela clula pa-

U m p a p e l essencial d o s astrcitos a regulao d o ci>nteiido q u m i c o deste pao cxtraceliar. e n c d f a l o , r e s t r i n g i n d o a d i f u s o d e m o l c u l a s n e u r o t r a n s m i s s o r a s q u e f o r a m li* beradas. O s astrcitos t a m b m apresentam protenas especiais e m suas membran a s q u e a t i v a m e n t e r e m o v e m o s ne u r o t r a n s m i sores d a f e n d a s i n p t i c a . Lima descoberta recente e inesperada q u e a m e m b r a n a d o s astrcitos t a m b m a p r f

P o r e x e m p l o , o s i s t r c i t o s e n v o l v e m as j u n e s s i n p t i c a s no |

Classificando os

Neurnios

45

(Quadro 2.5. continuao) texto intitulado Fine Structure ot the Nervous System ('A estnj. tura tina do sistema nervoso"). Quando finalmente o encontfei, expus minhas micrograllas no cho do corredor. Fiquei encantado quando ele confirmou minha identificao dos polrritx>ssomos. Ele t a m b m explicou-me por que a posio seletiva dos polirritx>ssomos no tinha sido publicada antes: "Na microscopia eletrnica, voc pode deixar de observar algo se no estiver procurando especificamente por ele' Eu havia notado os pollrnbossomos porque eslava procurando quem era o responsvel peia sntese protica nesta parte do hipocampo. Recordando estes eventos, creio que o conceito de que um nico subtipo de protenas era sintetizado localmente em cada sinapse foi definido, e m sua totalidade, no momento em que vi as fotos originais. Aquilo foi um 'Eureka*, uma intuio cujo fundamento no saberia explicar inteiramente. Entretanto, um ano antes da descoberta dos SPRCs, eu estava recebendo a visita de Sir John Eccies. na Universidade da Virgnia. Eccies havia recebido o Prmio Nobel por seus estudos sobre a transmisso sinptica. Discutimos muitas coisas sobre a prtica da cincia, e eu ainda me lembro de um comentrio em especial; ^Voc pode gerar enormes quantidades de informao e nunca ter impado em seu campo. O truque desenvolver uma histti". Seu conwntno estava vivo em minha memria, quando vi pela pnmeira vez os SPRCs, e pode ter-me ajudado a criar aquela motivao criativa adicional para que a histna dos SPRC comeasse a fazer sentido de maneira to impactante.

r' X

Clula estrelada

Figura 2.20 i baClassificao d o s n seada na estrutura da rvore dendrtlca. Clulas piramidais e clulas estrelares que se diferenciam pelo arranjo de seus dendritos, sendo dois tipos de neurnios encontrados no crtex cerebral.

71 Captulo 2 / Neurnios e GIta

Figura 2.21 U m a s t r c i t o . Os astrcitos ocupam a maior parte do espao no encfalo que no est ocupada por neurnios ou vasos sangneos.

s c n i a receptons p a r a os neurotran.smisst>res q u e . a s s i m c o m o n o s n e u r n i o s , p i v d e m desencidear eventos bitx^umicos e eltricos n o i n t e r i o r dii clula glial. A o m e s m o t e m p o q u e r e g u l a m os n e u r e t r a n s m i s s o r e s , os a s t r c i t i w t a m b m contro Iam r i g o r o s a m e n t e a concentra(;o d e diversas substncias q u e t e n h a m potencial p a r a i n i e r / e r i r n a s f u n e s n e u r o n a i s n o r m a i s . P o r e x e m p l o , o s a s t r c V i t o s regul a m a concentrao de ons potssio n o fluido extracelular.

Gla Formadora de Mielina


A o c o n t r r i o d o s a s t r c i t o s , a u n o p r i n c i p a l d o s o l i g o d e n d r c i t o s e d a s clulas d e S c h w a n n est m a i s c l a r a . Estas c l u l a s g l i a i s f o r m a m as c a m a d a s d e m e m b r a n a q u e f a z e m o i s o l a m e n t o e l t r i c o d o s a x n i o s . O a n a t o m i s t a A i a n Peters, da U n i v e r s i d a d e d e B w t o n , f o i u m p i o n e i r o n o e s t u d o d o s i s t e m a ncr\'i>so a t r a v s d a m i c r o s c o p i a e l e t r n i c a , m i w t r a n d o q u e este e n v o l t r i o , c h a m a d o d e m i e l i n a , enrola-se f o r m a n d o u m a e s p i r a l q u e d vrias v o l t a s ao r e d o r d a estenso dos

F i g u r a 2.22 Fibras mielinizadas do nervo ptico s e c c i o n a d a s t r a n s v e r s a l m e n t e . (Fonte: Cortesia do Dr. Alan Peters.)

^ S *

Classiicando os Neurnios Figura 2,23

47

Uma clula oilgodendroglial. Como as clulas de Schwann encontradas nos nervos do corpo, a Oligodendroglia produz a bainhta de mielina em vdta dos axnk rw encfalo e na medula espinhal. A bainha de mielina de um axnio interrompida periodicamente nos nodos de Ranvier.

axnios n o oncfdlo {Figura 2.22). C o m o o axnio presente no interior desta " b c i n d . i g o m " e n v o l t r i a as-semelha-se a uma espad.1 dentro de sua bainha, o nome Ihiinlm iie midina u t i l i z a d o para descrever o conjunto d o envoltrio. A bainha d o m i e l i n a periodicamente interrompida, deixando a descoberto pequenos trechos d o a x n i o o n d e a m e m b r a n a axonal est exposta. Cada uma dessas regies chamada d e n o d o de Ranvier (Figura 2.23). N o C a p t u l o 4, veremos que a mielina sen-e para acelerar a propagao dos impulsos nervosos no longo d o axnio. Oligixlendrcitiw e clulas de Schwann diferem e m sua kx-alizado e e m outras caractersticas. Por exemplo. olgodendriSdtos so encontrados apenas n o sistema n e m w o central (encalo e medula), enquanto que as ct^lulas de S c h w a n n so encontradas exclusivamente n o sistema nervoso peritVico (i.e., fora d o crnio e da coluna vertebral). Outra diferena que u m nico o l i g o d e n d r c i t o c o n t r i b u i para a formao da mielina de vrios axnios, enquanto que cada clula de Schwann mielini/a apenas u m nico axnio.

Outras Clulas No-Neuronais


A o e l i m i n a r m o s cada neurnio, cada asfrcito e todos os oligodendnVitos, ainda restariam outras clulas n o encfalo. Para no excluir n e n h u m tipo, p a x i s i i m o s mencionar estas outras clulas. Primein>, clulas especiais, chamadas de ependimais, f o r m a m a camada celular que atapeta os ventrcuks, alm de desempenharem u m papel dia^cionando a migrao celular durante o desenvolvimento d o encfalo. Segundo, uma classe de clulas chamada de m i c r o g l i a age c o m o " m a crf.igos" na remoo de fragmentos celulares gerados pela morte ou degenera-

73

Captulo 2 / Neurntos e Glia o dt n e u r n i o s e c l u l a s g l i a i s . F i n a l m e n t e , t a m b m t e m o s as c l u l a s q u e estru- } t u r a m a vasculariza;3o d o encfalo, d e f i n i n d o artrias, veias e capilares. '

COMENTRIOS FINAIS
A p r e n d e n d o acerca d a s c a r a c t e r s t i c a s e s t r u t u r a i s d e u m n e u r n i o , c o n s t r u m o s o c o n h e c i m e n t o d e c o m o o s n e u r n i o s e s u a s d i f e r e n t t s p a r t e s f u n c i o n a m , pois a e s t r u t u r a est r e l a c i o n a d a c o m a f u n i o . P o r e x e m p l o , n ausC-ncin d e riboss o m o s n o s a x n o s i n d i c a q u e as p r o t e n a s prestntes n o t e r m i n a l a x o n a l d e v e m p r o v i r d o s o m a a t r a v s d o t r a n s p o r t e a x o p l a s m . i l i c o . U m g r a n d e n m e r o d e mit i K n d r i a s n o t e r m i n a l a x o n a l i n d i c a u m a g r a n d e d e m a n d a e n e r g t i c a . A elabor a d a e s t r u t u r a d a a r b o r i z a o d e n d r t i c a i n d i c a u m a e x t r e m a e s p e c i a l i z a o pnra a r e c e p o d a s i n f o r m a e s a f e r e n t e s , e r e a l m e n t e o I c K a l o n d e a m a i o r i a das s i n a p s e s so e s t a b e l e c i d a s c o m o s a x n i o s d e o u t r o s n e u r n i o s . D e s d e a p t x a d e N i s s l r e c o n h e c i d o q u e u m a i m p o r t a n t e c a r a c t e r s t i c a dos n e u r n i o s o R E r u g o s o . O q u e i s t o n o s d i z a r e s p e i t o d o s n e u r n i o s ? F o i com e n t a d o q u e o R E r u g o s o u m s t i o d e s n t e s e d e p r o t e n a s d e s t i n a d a s h inser o n a m e m b r a n a . V a m o s v e r a g o r a c o m o as v r i a s p r o t e n a s d a m e m b r a n a neur o n a l p r o m o v e m as c a r a c t e r s t i c a s e x c l u s i v a s d o s n e u r n i i > s p a r a t r a n s m i t i r , receber e a r m a z e n a r i n f o r m a o .

PALAVRAS-CHAVE

Doutrina Neuronal htstotogia (p.24) colorao de NissI (p.24) procedimento de Gogi (p. 24) corpo celular ou soma (p. 25) pencro (p. 25) neurrto (p.2S) axnio (p. 25) derxjrito (p. 25) doutrina neuronal <p. 26) Neurnio Prototpico citosol (p. 26) organela (p. 26) citoplasma (p. 26) ncleo (p. 26) crorTK>ssomo (p. 26) A D N (cido desoxirribonuclico) (p. 26) expresso gnica (p. 26) sntese protica ( p 26) A R N m (cido nbonuctico mensageiro)

(P. 27) transcrio (p. 27) aminocidos (p. 27) traduo (p. 27) riboftsomos (p. 28) retculo endoplasmtico rugoso (RE mgoso) (p. 29) polirribossomos (p. 31) reliculo erKloplasmtico liso (RE liso) (p.31) aparelho de Golgt (p. 31) mitocndria (p, 31) ATP (adenosina tntosfato) (p. 32) membrana neuronal (p. 32) citoesqueleto (p.32) microtbulo (p. 33) microfilamentos (p. 33) neurofilamento (p, 36)

cone de implantao (p.36) colateral (p 36) terminal axonal (p. 37) boto terminal (p. 37) sinapse (p. 37) art>orizao termir\al (p. 37) inen/ao (p. 37) vescula sinplica (p. 37) fenda sinpttca (p. 36) transmisso sinptica (p. 38) r>eurotransmissor (p. 38) transporte axoplasmtico (p. 38) transporte antergrado (p, 39) transporte retrgrado (p. 39) n/ofe dendrtica (p. 39) receptor (p. 40) espinhos dendrticos (p. 40) Classificao Neuronal neurnio unipolar (p. 40) neurnio bipolar (p. 40) neurnio multipolar (p. 40) clula estrelada (p. 40) clula ptramKlal (p. 40) neurnio espinhoso (p, 40) neurnio no-espinhoso (p. 40) neurnio sensorial pnmrio (p. 41) neurnio motor (p 41) interneurnio (p 41) neurnio d o tipo I de Golgi (p. 42) neurnio do tipo II de Golgi (p. 42) Glla astrcito (p 43) oligodendfcito (p. 46) clula de Schwann (p. 46) melina ( p 46) nodo de Ranvier (p, 47) clula ependimal (p. 47) microglia (p 47)

Comentrios Finais

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1.

Deina a d o u l r i n a neuronal e m u m a n k a sentena. A quem se atribui essa idia? Q u a i s p o r e s d o neurnio so visualizadas pela tcnica de Golgi que no s o m o s t r a d a s pela tcnica de NssI? Indique trs caractersticas fsicas que diferenciam axnios de dendrites. Q u a l d a s seguintes estruturas encontra-se somente no neurnio e quais n o : ncleo, mitocndrias, RER, vesculas sinpticas, aparelho de Gotgi? Q u a i s s o o s p a s s o s pelos quais a informao no ADN nuclear comanda a s n t e s e de u m a molcula protica associada membrana? A c o l c h i c i n a u m a droga que promove a quebra (ou despolimerizao) dos m i c r o t b u l o s . Q u e efeito pode ter esta droga sobre o transporte antergrad o ? O q u e aconteceria no terminal axonal? C l a s s i f i q u e a s clulas piramidais corticais tendo em conta (a) o nmero de neuritos. (b) a presena o u ausncia de espinhos dendrticos. (c) as conex e s e (d) o c o m p r i m e n t o axonal. QUESTES DE REVISO

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8.

Q q u e a mielina? O q u e ela faz? Quais clulas a formam no sistema nerv o s o central?

A Membrana Neuronal em Repouso


INTRODUO A ESCOLHA DOS COMPONENTES QUMICOS O citosol e o fluido extracelular gua ons A m e m b r a n a fosfolpdica A b i c a m a d a losfolipidica Protenas Estrutura protica C a n a i s proteicos B o m b a s inicas MOVIMENTOS DE ONS Difuso Q u a d r o 3 . 1 Alimento Eletricidade AS BASES INICAS DO POTENCIAL DE R E P O U S O DAS MEMBRANAS Potenciais d e equilbrio A e q u a o d e Nernst Q u a d r o 3 . 2 Alimento para o Crebro: A e q u a o d e Nernst Distribuio d e ons atravs d a m e m b r a n a P e r m e a b i l i d a d e s inicas relativas da m e m b r a n a e m r e p o u s o Q u a d r o 3 . 3 Alimento para o Crebro: A e q u a o d e Goldman O vasto mundo dos c a n a i s d e potssio Q u a d r o 3 . 4 A Rota da Descoberta: A s m o s c a s Shaker e s e u s c a n a i s d e potssio defeituosos - Lily e Yuh N u n g Jan A importncia da r e g u l a o d a c o n c e n t r a o e x t e r n a d e potssio Q u a d r o 3 . 5 De Especial Interesse: M o r t e por injeo letal COMENTRIOS FINAIS para o Crebro: IVIis e m o l a r i d a d e

Inlrouo

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INTRODUO
Considero o problema que seu sisloma nervoso enfrenta quando voc pisa em u m pcrccvcjo. Suas reaes so automticas: voc grita de dor e levanta rnpidamenle o p. Para que csla simples resposta ocorra, o rompimento da pele deve ser traduzido e m sinais neuronais, que viajam rapidamente e de forma fidedigna pelos longos nervos sensoriais de sua perna. Na medula espinhal, estes sinais so transferidos aos intemeurnios. A l g u n s deles conectam-se com outras parles de seu encfalo, que i n l e r p r e l a m os sinais como sendo de dor. Outros se conectam aos neurnios motores, que controlam os msculos da perna que levanta seu p. Assim, mesmo esse simples reflexo, mostrado na Figura 3.1, requer que o sistema ner\'oso colete, distribua e integre informa<;es. O objetivo da neurofisiologia celular compreender os mecanismos biolgicos que formam a base dessas funes. O n e u r n i o resolve o problema de conduzir a informao por longa distncia usando sinais eltricos que percorrem o axnio. Desta forma, os axnios agem c o m o cabos telefnicos. Mas a analogia pra por aqui, pois o tipo de sinal usado pelo n e u r n i o l i m i t a d o pelo ambiente peculiar d o sistema nervoso. Em u m cabo telefnico d e cobre, a informao pode ser transmitida por longas distncias a u m a alta v e l o c i d a d e (ainda que inferior velocidade da luz) porque o cabo telefnico u m excelente condutor de eltrons, bem-isolado e suspenso no ar (o ar u m m a u c o n d u t o r d e eletricidade). Assim, os eltrons se movero dentro d o cabo e m vez d e se dissiparem. Em contraste, a carga eltrica no citosol d o axnio t r a n s p o r t a d a por tomos eletricamente carregados (ons) em vez de eltrons livres, o q u e t o m a o citosol m u i t o menos c o n d u t i v o d o que u m cabo de cobre. A d e m a i s , a l m d o a x n i o no ser particularmente bem-isolado, ele banhado e m fluido extracelular salino, que conduz eletricidade. Ento, assim como gua v a z a n d o p o r u m a mangueira de jardim perfurada, a corrente eltrica sendo cond u z i d a passivamente pelo axnio no iria m u i t o longe antes de vazar. Felizmente, a m e m b r a n a d o axnio tem propriedades que lhe permitem cond u z i r u m t i p o d e sinal especial - o impulso n e n oso, ou potenaal de ao - que supera tais limitaes biolgicas. A o contrrio dos sinais eltricos conduzidos passivamente, potenciais de ao no d i m i n u e m com a distncia; eles so smais d e t a m a n h o e durao fixas. A informao est na frequnca d ^ p o t e n c i a i s d e ao de neurnios individuais, bem como na distribuio e numero

Figura 3.1 Um reflexo simples. 1. Uma pessoa pisa em um perceveio. 2 . 0 rompimento da pele traduzido em sinais que percorrem as fibras nervosas sensoriais (a direo do fluxo da informao est indicado pelas setas). 3. Na medula espinhal, a informao dislritxjda aos intemeurnios. Alguns destes neurnios prokjogam seus axnios at o encfalo, onde a sensao de dor registrada. Outros fazem sinapse com neurnios motores, os quais enviam sinais (descendentes) aos msculos. 4, O comando motor leva contrao muscular e retirada do p.

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

ci n e u r n i o s d i s p a r a n d o p o t e n c i a i s d e a o c m u m d a d o n e r v o . Este t i p o de cd i g o , c m p a r t e , a n l o g o a o c d i g o M o r s e e n v i a d o p o r u m c a b o t e l e g r f i c o ; a Inf o r m a o c o d i f i c a d a p e l o p a d r o d e i m p u l s o s e l t r i c o s . C l u l a s c a p a z e s de ger a r e c o n d u z i r p o t e n c i a i s d e ao, q u e i n c l u e m t a n t o c l u l a s n e r v o s a s quanto m u s c u l a r e s , so c o n h e c i d a s p o r p o s s u r e m u m a m e m b r a n a e x c i t v e l . A "ao" : e m p o t e n c i a i s d e ao o c o r r e na m e m b r a n a c e l u l a r . se q u e ela est e m r e p o u s o . N o n e u r n i o e m r e p o u s o , o c i t o s o l na r e g i o da s\iperfcie i n t e r n a d a m e m b r a n a p o s s u i u m a carga eltrica n e g a t i v a , comparada c o m a c a r g a e x t e r n a . Esta d i f e r e n a na c a r g a e l t r i c a a t r a v s d a m e m b r a n a cham a d a d e p o t e n c i a l d e r e p o u s o d a m e m b r a n a ( o u p o t e n c i a l d e r e p o u s o ) . O pot e n c i a l d e a o s i m p l e s m e n i e u m a b r e v e i n v e r s o d e s s a c o n d i o e, p o r um i n s t a n t e - d e a p r o x i m a d a m e n t e u m m i l s i m o d e s e g u n d o - o i n t e r i o r da memb r a n a t o r n a - s e p o s i t i w u n e n t e c a r r e g a d o e m r e l a o a o e x t e r i o r . P o r t a n t o , para c o m p r e e n d e r c o m o n e u r n i o s s i n a l i z a m u n s a o s o u t r o s , d e v e m o s e n t e n d e r de q u e m o d o u m a m e m b r a n a n e u r o n a l e m r e p o u s o s e p a r a c a r g a s e l t r i c a s , como cargas e l t r i c a s p o d e m ser r a p i d a m e n t e r e d i s t r i b u d a s a t r a v s d a m e m b r a n a dur a n t e o p o t e n c i a l d e a o e c o m o u m i m p u l s o p o d e ser c o n f i a v e l m e n t e propagad o ao l o n g o d o axnio. N e s t e c a p t u l o , c o m e a r e m o s n o s s a e x p l o r a o d a s i n a l i z a o n e u r o n a l abor- ; d a n d o a p r i m e i r a q u e s t o : c o m o s u r g e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e repouso? A c o m p r e e n s o d o p o t e n c i a l d e r e p o u s o m u i t o i m p o r t a n t e p o r q u e e l e o fundam e n t o p a r a c o m p r e e n d e r m o s a f i s i o l o g i a n e u r o n a l . E o c o n h e c i m e n t o d a fisiolog i a n e u r o n a l c e n t r a l p a r a c o m p r e e n d e r m o s as c a p a c i d a d e s e l i m i t a e s d a funo enceflica. | Q u a n d o u m a c l u l a c o m m e m b r a n a e x c i t v e l n o est g e r a n d o i m p u l s o s , diz- |

A E S C O L H A DOS C O M P O N E N T E S Q U M I C O S
C o m e a r e m o s nossa d i s c u s s o s o b r e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e r e p o u s o introd u z i n d o trs c o m p o n e n t e s p r i n c i p a i s : o s f l u i d o s s a l i n o s n o s d o i s l a d o s d a memb r a n a , a m e m b r a n a e m si e as p r o t e n a s q u e e s t o i n s e r i d a s n a m e m b r a n a . Cada u m desses c o m p o n e n t e s p o s s u i c e r t a s p r o p r i e d a d e s q u e c o n t r i b u e m p a r a o estabelecimento d o potencial de repouso.

O Citosol e o Fluido E x t r a c e l u l a r
A g u a o p r i n c i p a l f l u i d o d o i n t e r i o r d o n e u r n i o , o f l u i d o i n t r a c e l u l a r o u citos o l , e d o f l u i d o q u e b a n h a o n e u r n i o , o e x t r a c e l u l a r . t o m o s e l e t r i c a m e n t e carr e g a d o s - o n s - esto d i s s o l v i d o s nessa g u a e s o eles o s r e s p o n s v e i s pelos pot e n c i a i s d e r e p o u s o e ao. g u a . Para os n o s s o s p r o p s i t o s a q u i , a p r o p r i e d a d e m a i s i m p o r t a n t e d a molc u l a d e g u a ( H p ) a s u a d i s t r i b u i o d e s i g u a l d e c a r g a e l t r i c a ( F i g u r a 3.2a). O s d o i s t o m o s d e h i d r o g n i o e o t o m o d e o x i g n i o e s t o l i g a d o s covalentem e n t e , o u seja, eles c o m p a r t i l h a m e l t r o n s . O t o m o d e o x i g n i o , c o n t u d o , poss u i u m a m a i o r a f i n i d a d e p e l o s e l t r o n s (eletronegatividade) d o q u e o t o m o de hid r o g n i o . C o m o c o n s e q n c i a , o s e l t r o n s c o m p a r t i l h a d o s p a s s a m m a i s tempo a s s o c i a d o s c o m o t o m o d e o x i g n i o d o q u e c o m os d o i s t o m o s d e hidrognio-J Portanto, o o x i g n i o a d q u i r e u m a carga l q u i d a negativa ( d e v i d o aos eltrons f*t r a ) , e n q u a n t o q u e o h i d r o g n i o a d q u i r e u m a c a r g a l q u i d a p o s i t i v a . A s s i m , dizse q u e a g u a u m a m o l c u l a p o l a r , u n i d a p o r ligaes covalentes fiolnre<'. Essa j p o l a r i d a d e e l t r i c a f a z d a g u a u m s o l v e n t e e f i c i e n t e d e o u t r a s m o l c u l a s pola- [ res o u c a r r e g a d a s " , i s t o , m o l c u l a s p o l a r e s t e n d e m a se d i s s o l v e r e m gua.

N. de T A puland*<Jc da molnib da f;ua con/erida w^triudo pcU imelra dos orbitai i lelrAnic! oxiRnw. unu ve/ que em dou deles o par de eltrons wnpartilhadocom o hidrugnu., dciwnd.. ne*- ; bmi a densidade elrtrnaa levetnenle menor em comparao aos orbitai que no compartilham . lem* N. de T. A velha regra do -cmcihanic diwolve semelhante" tsimihfar nmile) polar/polar, apt-liir/ap.'!

A Escolha dos Componernes Oumcos

53

(a)

H2O - / O ^ H H

Figura 3.2 A gua u m s o l v e n t e p o l a r , (a) Representaes da estrutura atmica da molcula de gua. O t o m o de oxignio possu uma carga eltrica liquida negativa, enquanto os tomos de hidrognio possuem uma carga eltrica lquida positiva, lazendo da gua uma molcula polar, (b) U m cristal de cloreto de sdk) dissolve-se e m gua porque as molculas polares de gua tm uma atrao mais lorte pelos ons sdio e cloreto eletricamente carregados d o q u e os ons tm uns pelos outros.

ctissolvidos em gua

o n s . t o m o s o u m o l c u l a s q u e p o s s u e m u m a carga eltrica l q u i d a so c o n h e c i d o s c o m o ons. O sal d e c o z i n h a u m c r i s t a l d e ons s d i o e c l o r e t o m a n t i d w u n i d o s pela a t r a o eltrica d o s t o m o s d e carga oposta. Essa atra;o c h a m a d a l i g a o i n i c a . O sal dissolve-se r a p i d a m e n t e e m gua p o r q u e as pores carregad a s - " p o l a r e s " - d a m o l c u l a d e gua p o s s u e m u m a atrao m a i s f o r t e petos ons d o q u e p o r o u t r a s m o l c u l a s d e gua (Figura 3.2b). m e d i d a q u e cada o n d e i x a o cristal, ele 6 c i r c u n d a d o p o r m o l c u l a s d e gua. C a d a on c a r r e g a d o p o s i t i v a m e n t e ( N a ' , neste caso) ser c o b e r t o p o r m o l c u l a s d e gua o r i e n t a d a s d e m o d o q u e o t o m o d e o x i g n i o ( p l o negativo) estar v o l t a d o para o on. Da m e s m a m a n e i r a . cada o n c a r r e g a d o n e g a t i v a m e n t e (Cl ) ser c i r c u n d a d o pelos t o m o s d e h i d r o g n i o d a s m o l c u l a s d e gua. Essas n u v e n s d e gua q u e c i r c u n d a m cada o n so c h a m a d a s d e esfhits Je ltiJnila(A> e isolam e f e t i v a m e n t e os ons u r u d i o u t r o s .

A carga e l t r i c a d e u m t o m o d e p e n d e d a s diferenas e n t r e o n m e r o d e p r t o n s e e l t m n s . Q u a n d o esta diferena 1, o on mouoivlente; a 2, o o n JiiHilaite; quando a diferene a s s i m p o r d i a n t e . ons c o m carga l q u i d a p o s i t i v a so

c h a m a d o s c i t i o n s ; ons c o m carga n e g a t i v a so c h a m a d o s a n i o n s . L e m b r e - s e d e q u e os i o n s so os p r i n c i p a i s p o r t a d o r e s d e carga e n v o l v i d o s na c o n d u o d a elet r i c i d a d e e m sistema b i o l g i c o s , i n c l u i n d o o n e u r n i o . C>i ons e s p e c i a l m e n t e i m p o r t a n t e s p a r a n e u r o f i s i o l o g i a c e l u l a r so os cations m o n o v a l e n t e s N a ' ( s d i o ) e K ' (potssio), o c t i o n d i v a l e n t e C a ^ ' (clcio) e o a n i o n m o n o v a l e n t e C l ' ( c l o r e t o ) .

A Membrana Fosfolipdica
C o m o v i m o s , s u b s t n c i a s c o m cargas eltricas d e s i g u a i s d i s s o l v e m - s e e m g u a p o r causa d a p o l a r i d a d e d a m o l c u l a d e gua. Essas substncias, i n c l u i n d o m o lculas inicas e p o l a r e s , " g o s t a m " da gua. so hiilrofilicas. Contudo, compostos cujos t o m o s so u n i d o s p o r ligaes c o v a l e n t e s a p o l a r e s n o so capazes d e real i z a r fortes interaes q u m i c a s c o m a gua. U m a l i g a o c o v a l e n t e a p o l a r o c o r re q u a n d o os e l t r o n s c o m p a r t i l h a d o s esto u n i f o r m e m e n t e d i s t r i b u d o s na m o l c u l a , d e m u d o q u e n e n h u m a p o r o a d q u i r e u m a c a r g a e l t r i c a l q u i d a . Tais c o m p o s t o s n o se d i s s o l v e m c m g u a , c o m o se a " t e m e s s e m " , o u seja, so hidrofbicos. U m e x e m p l o f a m i l i a r d e u m a s u b s t n c i a h i d m f b i c a l e o d e o l i v a e, com o v o c sabe, l e o e g u a n o se m i s t u r a m . O u t r o e x e m p l o s o os lipUio, uma classe d e m o l c u l a s b i o l g i c a s i n s o l v e i s e m g u a q u e so i m p o r t a n t e s p a r a a est r u t u r a d a s m e m b r a n a s celulares. O s l i p d i o s d a m e m b r a n a n e u r o n a l c o n t r i -

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

A WcTmada f o s f o l i p i d i c a . A bicamada fosfolipidica, cerne da membrana neuronal, (orma uma barreira a ons solveis em gua.

"Cabea" polar . contendo fosfato

Cauda" apolar contendo hidrocarboneto

b u e m p a r a o s p o t e n c i a i s d e r e p o u s o e a o p o r f o r m a r e m u m a b a r r e i r a para a g u a e os o n s p o r ela s o l u b i l i z a d o s . A Bicamada Fosfolipidica. O p r i n c i p a l b l o c o c o n s t r u t o r q u m i c o d a s mem-

b r a n a s c e l u l a r e s so os f o s f o l i p d i o s . A s s i m c o m o o u t r o s l i p d i o s , os f o s f o l i p d i o s c o n t m l o n g a s c a d e i a s a p o i a r e s d e t o m o s d e c a r b o n o l i g a d o s a t o m o s d e hid r o g n i o . N o e n t a n t o , u m f o s f o l i p d i o p o s s u i t a m b m u m g r u p o p o l a r d e fosfat o ( u m t o m o d e f s f o r o l i g a d o a trs t o m o s d e o x i g n i o ) l i g a d o e m u m a extrem i d a d e d a m o l c u l a . A s s i m , o s f o s f o l i p d i o s p o s s u e m u m a " c a b e a " p o l a r (cont e n d o fosfato) q u e hidroflica e u m a " c a u d a " apolar ( c o n t e n d o hidrocarboneto) que hidrofbica. A m e m b r a n a n e u r o n a l c o n s i s t e d e u m a c a m a d a d e f o s f o l i p d i o s d a espessura d e d u a s m o l c u l a s . U m c o r t e t r a n s v e r s a l d a m e m b r a n a , m o s t r a d o na l - i g u r n 3.3, r e v e l a q u e as cabeas h i d r o f l i c a s esto e m c o n t a t o c o m os a m b i e n t e s a q u o s o s ext e r n o e i n t e r n o , e q u e as c a u d a s h i d r o f b i c a s esto e m c o n t a t o u m a s c o m as outras. Este a r r a n j o e s t v e l , c h a m a d o b i c a m a d a f o s f o l i p i d i c a , i s o l a e f e t i v a m e n t e o citosol d o n e u r n i o d o f l u i d o extraceliilar.

Protenas
o t i p o e a d i s t r i b u i o d a s m o l c u l a s p r o t i c a s d i s t i n g u e os n e u r n i o s d e outros t i p o s c e l u l a r e s . A s enzimas, toesquciclo, q u e c a t a l i s a m reaes q u m i c a s n o s n e u r n i o s ; o i'q u e so senq u e c o n f e r e ao n e u r n i o s u a f o r m a e s p e c i a l ; o s n'ci'i'forcs,

s v e i s aos n e u r o t r a n s m i s s o r e s - t o d o s s o f e i t o s d e m o l c u l a s p r o t i c a s . O s pot e n c i a i s d e r e p o u s o e d e a o s o d e p e n d e n t e s d e p r o t e n a s e s p e c i a i s q u e atrav e s s a m a b i c a m a d a l i p d i c a . T a i s p r o t e n a s f o r n e c e m c a m i n h o s p a r a os o n s cruzarem a membrana neuronal.

A Escolha os Componentes Qumicos

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Figura 3.4.
HJN - ^ - C O O ' r 1 A m i n o c i d o s , o s b l o c o s c o n s t r u t o r e s d a s p r o t e n a s , ( a ) C a d a a m i n o c i d o t e m e m c o m u m u m cart>ono alfa central, u m g r u p a m e n t o a m i n o ( N H , ' ) e um grupamento cartx>xila ( C O O ). O s a m i n o c i d o s diferem uns d o s outros p e l o g r u p a m e n t o R varivel, ( b ) O s 2 0 aminocidos usados pelos neurnios para f o r m a r e m a s protenas. E n t r e par n t e s e s e s t o a s abreviaturas c o m u m e n t e usadas para os vrios aminocidos.

A m i n o c i d o s c o m g r u p a m e n t o s R altamente hidrofbKs:

HjN-^COO' ctj HjC CH,

HjN - ^ C O O -

HjN-^COCT

HjN-^COO"

HjN-i-COO"

"fH, S CH,

Vallna (Val o u V)

Leucina (Leu o u L)

Isoleucina (lie ou I)

Fenilalanina (Fen ou F)

MetJonina (Met ou M)

A m i n o c i d o s c o m g n j p a m e n t o s R altamente hidrofrticos: .. H,t^-^-COOHjN--COOr I H, HjN H3N-^CCX)" H, H H^-^-COO" H, H H,N-^COCT H HjN-^COa Hj H, NH ^-NHj H HjN-^COO" NH

E
Lisma (souK)

!
HsiKjma (His ou H)

Aspartato (Asp o u D)

Glutamato (Glu o u E)

Asparagma (AsnouN)

Glutamina (QlnouO)

Arginir (Arg o u R)

O u t r o s aminocido: " HjN-i-COO^ " ^ I H,N-i-COO" H, SM I H,N-C-CCX)' CH,OH| . 7 H,N--COO" H - ^ --rO H u -C ^u I CM, H,N r. 7 ^-COO. HjN - ^ - C O O -CH

0
Tirosina (Tir ou Y) Prolina (Pro o u P)

Glidna (Qli o u G)

Alanina (Ala o u A)

Cisteina (Cis o u C)

Serina (Sef ou S)

Treomrw (Tre ou T)

Tnpiofano (Trp ou W)

Estrutura Protlca.

' . u a d c w m p t ' n l i a r s u a s v r i a s f u n e s n o n e u r n i o , as d i -

orentes protenas p o s ^ u e m formas, t a m i i n h o s e caractersticas q u m i c a s extrem a m e n t e d i f e r e n t e s . P a r a c o m p r e e n d e r essa d i v e r s i d a d e , v a m o s b r e v e m e n t e r e visar a estrutura de protenas. C o m o m e n c i o n a m o s n o C a p t u l o 2, p n > l e n a s molculas montadas a part i r d e i n m e r a s combind,xVs d o s 20 a m i n o c i d o s diferi>ntes. A e s t r u t u r a bsica d e u m a m i n o c i d o m o s t r a d a n a F i g u r a 3.4a. T t x l o h o s a m i n o c i d o s p o s s u e m u m t o m o d e c a r b o n o c e n t r a l ( o c a r b o n o a l f a ) , q u e est l i g a d o c o v a l e n t e m e n t e a quatro grupamentos moleculares: o t o m o de hidrognio, u m g r u p a m e n t o amin o ( N H , ' ) , u m g r u p a m e n t o carboxla (CCK) ) e u m g r u p a m e n t o varivel chamad o xTKjHTmno K ( " R " d e r e s d u o ) . A s d i f e r e n a s e n t r e o s a m i n o c i d o s r e s u l t a m

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Captulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

gao peptfdca Rj IccooR, (a) O (b) Figura 3.5. U g a o p e p t i d i c a e u m p o l i p e p t d i o . (a) Ligaes peptdicas u n e m aminocidos. A ligao formada entre u m grupo carboxila de u m aminocido e u m g r u p o amino de outro, (b) U m polipeptdio u m a nica cadeia de aminocidos, H 3 R, N O H H [ O c ^ H 4 C H

H R 3 O

d a s d i f e r e n a s n o t a m a n h o e n a t u r e z a desses g r u p a m e n t o s R ( F i g u r a 3.4b). As p r o p r i e d a d e s d o s g r u p a m e n t o s R d e t e r m i n a m as i n t e r a e s e r e a e s qumicas nas q u a i s cada a m i n o c i d o p o d e participar. A s p r o t e n a s so s i n t e t i z a d a s n o s r i b o s s o m o s d o c o q j o c e l u l a r d o neurnio. N e s t e p r o c e s s o , o s a m i n o c i d o s s o m o n t a d o s e m u m a c a d e i a c o n e c t a d a p o r lig a e s p e p t d i c a s , q u e u n e m o g r u p o a m i n o d e u m a m i n o c i d o a o g r u p o carbox i l a d o p r x i m o ( F i g u r a 3.5a). A s p r o t e n a s f o r m a d a s d e u m a n i c a c a d e i a de a m i n o c i d o s so t a m b m c h a m a d a s p o l i p e p t d i o s ( F i g u r a 3.5b). O s q u a t r o n v e i s d a e s t r u t u r a p r o t i c a s o m o s t r a d o s n a F i g u r a 3.6. A I'sfrufMra primria c o m o u m a c a d e i a n a q u a l o s a m i n o c i d o s s o u n i d o s p o r ligaes p e p t d i c a s . N a m e d i d a e m q u e u m a m o l c u l a d e p r o t e n a v a i s e n d o sintetizada, c o n t u d o , a c a d e i a p o l i p e p t d i c a p o d e se e n r o l a r e m u m a c o n f i g u r a o d e forma e s p i r a l c h a m a d a a l f a - h l i c e . A a l f a - h l i c e u m e x e m p l o d o q u e se c h a m a estrutura secundria de u m a molcula de protena. A s interaes entre os grupamentos R p o d e m fazer c o m q u e a m o l c u l a m u d e sua c o n f o r m a o t r i d i m e n s i o n a l a i n d a m a i s . A s s i m , as p r o t e n a s p o d e m se d o b r a r , e n r o l a r - s e e a s s u m i r u m a for-

F i g u r a 3.6 E s t r u t u r a p r o t i c a . (a) Estrutura primria; seqncia de aminocidos de u m polipeP"' dio. (b) Estrutura secundria: enrolamento de u m polipeptdio e m u m a alfa-hlice. (c) E* trutura terciria: dobramento tridimensional de u m polipeptdio. (d) Estrutura quaternria: vrios polipeptdios unidos para formar u m a protena maior.

A Escolha dos Componentes Qumicos Figura 3.7

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Canal lnico de membrana. Canais inicos ccnsislem de protenas que se estendem atravs da membrana formando um poro. Neste exemplo, o canal protico contm cinco subunidades poipeptdicas. Cada subunidade possui uma regio de superfcie hidrobica (sombreado) que prontamente se associa com a b:amada fosfolipdica,

m o g l o b u l a r . Esta f o r m a c h a m a d a estrutura m a i o r ; Uil p r o t e n a possui u m a estrutura

terciria. Por f i m , diferentes cadeias

p o l i p o p t d i c a s p o d e m se u n i r u m a s i^s o u t r a s para f o r m a r e m u m a molcula quaternria. C a d a u m d o s d i f e r e n t e s p o l i p e p t d i o s c o n t r i b u i n d o para u m a protena c o m estrutura quaternria chamado subunidade. C a n a i s P r o t c o s . A s u p e r f c i e exposta d e u m a protena p o d e ser q u i m i c a m e n t e h e t e r o g n e a . R e g i i V s nas quais g r u p o s R apolaas esto expostos so hid r o f b i c a s . t e n d e n d o a se associar facilmente com lipdios. Regies c o m g r u p o s p o l a r e s e x p o s t o s so h i d r o f l i c a s e tedem a evitar ambientes lipdicos. Deste m o d o , n o d i f c i l i m a g i n a r classes d e protenas d e f o r m a t o c i l n d r i c o c o m g r u p o s p o l a r e s expo.slos nas d u a s e x t r e m i d a d e s , p o r m c o n t e n d o apenas g r u p o s h i d n v f b i c o s na r e g i o i n t e r m e d i r i a . Este t i p o d e protena potieria estar suspensa e m u m a b i c a m a d a l i p d i c a , c o m sua poro hidrofbica no i n t e r i o r da m e m b r a n a e suas e x t r e m i d a d e s h i d r o f l i c a s expostas aos ambientes aquiwos em ambos lados. C a n a i s i n i c o s so f o r m a d o s j u s t a m e n t e pi>r esse t i p o d e molculas proticas q u e so estendem atravs d a m e m b r a n a . Tipicamente, u m canal funcional atravs da m e m b r a n a r e t ] u e r q u e q u a t n > a seis molculas pri^ticas similares organizem-se e m u m a r r a n j o f o r m a n d o u m pori> enta- as molculas (Figura 3.7). A composi<^o das s u b u n i d a d e s varia d e u m t i p o d e canal para o u t r o e issti q u e especifica suas diferentes proprie<.lades. U m a pa>prietlade importante da maioria dos canais inicos, especificada p e l o d i m e l r o d o p o r o e i\atua'za dos g r u p o s R q u e o revestem, a s e i c t v i d a d e l n i c a . C a i w i s d e potssio so seletivamente permeveis ao K*. D a m e s m a f o r m a , canais d e stSdto so jH-rmex eis qua.se q u e exclusivamente ao N a ' , canais d e clcio ao Ca"' e assim p o r diante. O u t n i p r o p r i t x l a d e i m p o r t a n t e d e m u i t o s canais a existncia d e portes, G i / w i s com portilo' p i K e m ser abertos e fc h a d t p o r altera(;tVs n o m i c n v i m b i e n l e local da m e m b r a n a .

N. de I Em ingl. galtJ ilmawlt >iKnith4 alRo Jv.im anno -tjnai jliv jdi (f>rb aberlurj iie piwtiSe)Nio s - tr.l,i, p4>rm. di- -luirt.V-s" tu jn-po IIIitjI do Icmio a-terrm sc A rxisl^ncu de "uinj possa^em < lHTta (tiu n.Vi) p.irii o trAn>.iio", oljo 1"'" f^i'i" unpli'iiiciil.Kld di- -ri.is i^rnias dii-n-nli-s (blivjui-io |.H>r t'iiini hin, mudana ix>nfcirinai iiit.il d d s pmli-irw di> i'.iiiiil, i'lt), i- aVi nwfvmnaini-nli- inpa'>'.mdt< .iljio pjnxidiuom um "piirlio".

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso A p r e n d e r e m o s m u i t o m a i s a i v s p e i t o d e c a n a i s i n i c o s m e d i d a q u e avanaT \ m o s neste l i v r o . A c o m p r e e n s o d o s canais i n i c o s n a m e m b r a n a n e u r o n a l 6 cruciai p a r a a c o m p r e e n s o d a n e u r o f i . s i o l o g i a c e l u l a r . Bombas Inicas. A l m d a q u e l a s q u e f o r m a m c a n a i s , o u t r a s p r o t e n a s q u e se inicas.

estendem atravs da m e m b r a n a organizam-se para f o r m a r b o m b a s

L e m b r e - s e d o C a p t u l o 2 e m q u e a a d e n o s i n a t r i f o s f a t o ( A T P ) a m o e d a d e energ i a d a s c l u l a s . 13omba.s i n i c a s sSo e n z i m a s q u e u s a m a e n e r g i a l i b e r a d a p c h q u e b r a d e A T P p a r a t f n s p o r l a r c e r t o s f o n s p e l a m e m b r a n a . V e r e m o s q u estas b o m b a s d e s e m p e n h a m u m a f u n o c r t i c a na s i n a l i z a o n e u r o n a l a o transportarem N a ' e Ca"' de d e n t n i para fora d o n e u r n i o .

M O V I M E N T O S DE O N S

: ti

.; a

U m c a n a l q u e c r u z a a m e m b r a n a c o m o u m a p o n t e q u e c r u z a u m r i o ( n o caso d e u m c a n a l c o m p o r t o , c o m o u m a p o n t e l e v a d i a ) : f o r n e c e o c a m i n h o p a r a cruz a r d e u m p a r a o o u t r o l a d o . A e x i s t n c i a d e u m a p o n t e , n o e n t a n t o , n o n o s fora a a t r a v e s s - l a . A p o n t e q u e a t r a v e s s a m o s d u r a n t e o s d i a s d e s e m a n a p o d e ficar o c i o s a n o s f i n a i s d e s e m a n a . O m e s m o p o d e ser d i t o d o s c a n a i s i n i c o s . A e x i s t n c i a d e u m c a n a l a b e r t o n a m e m b r a n a n o n e c e s s a r i a m e n t e s i g n i f i c a que h a v e r m o v i m e n t o l q u i d o d e i o n s a t r a v s d a m e m b r a n a . T a l m o v i m e n t o requer t a m b m q u e f o r a s e x t e r n a s s e j a m u s a d a s p a r a f o r - l o s a a t r a v e s s a r . Pelo fato d e q u e o s i s t e m a n e r v o s o necessita d o m o v i m e n t o d e o n s a t r a v s d a m e m b r a n a n e u r o n a l , i m p o r t a n t e q u e se e n t e n d a essas f o r a s . M o v i m e n t o s i n i c o s p o r can a i s so i n f l u e n c i a d o s p o r d o i s f a t o r e s : d i f u s o e e l e t r i c i d a d e .

h'

Difuso
o n s e m o l c u l a s d i s s o l v i d o s e m g u a esto e m c o n s t a n t e m o v i m e n t o . Kste mov i m e n t o a l e a t r i o d e p e n d e n t e d a t e m p e r a t u r a t e n d e a d i s t r i b u i r os o n s igualm e n t e p e l a s o l u o , d e m o d o q u e h u m m o v i m e n t o l q u i d o d e o n s d e regies d e a l t a c o n c e n t r a o p a r a r e g i e s d e b a i x a c o n c e n t r a o ; este m o v i m e n t o cham a d o d e d i f u s o . C o m o e x e m p l o , c o n s i d e r e q u a n d o se a d i c i o n a u m a c o l h e r de leite a u m a x c a r a d e c h q u e n t e . O l e i t e t e n d e a se e s p a l h a r u n i f o r m e m e n t e pel o ch. Se a e n e r g i a t r m i c a d a s o l u o r e d u z i d a , c o m o e m u m c h g e l a d o , a dif u s o d e m o l c u l a s d e leite l e v a n o t a v e l m e n t e m a i s t e m p o . Apesar d e que, tipicamente, ons n o passam d i r e t a m e n t e p o r u m a bicamada f o s f o l i p d i c a , a d i f u s o faz c o m q u e o n s s e j a m f o r a d o s a t r a v s d o s c a n a i s da m e m b r a n a . P o r e x e m p l o , se N a C l d i s s o l v i d o n o f l u i d o d e u m d o s l a d o s d e uma m e m b r a n a s e m i p e r m e v e l ( i s t o , c o m c a n a i s q u e p e r m i t e m a pa.ssagem d e N a ' e C l ), os o n s N a ' e C l c r u z a r o a t q u e e s t e j a m u n i f o r m e m e n t e d i s t r i b u d o s em a m b o s os l a d o s ( F i g u r a 3.8). C o m o n o e x e m p l o a n t e r i o r , o m o v i m e n t o l q u i d o Figura 3.8 Difuso, (a) NaCI loi dissolvido no lado esquerdo de uma membrana impermevel. O tamanho das ietras Na' e Cl indica as concentraes relativas destes ions, (b) Canais inseridos na membrana permitem a passagem de N a ' e C l . J que existe um grande gradiente de concentrao atravs da membrana, ocorrer um movimento lquido de Na" e Cl" da regio de alta concentrao para a regio de baixa concentrao, da esquerda para a direita, (c) Na ausncia de qualquer outro fator, o movimento lquido de Na' e Cl' pela membrana cessa quando os ons esto igualmente distribudos nos dois lados da membrana permevel. d - s e d a r e g i o d e a l t a c o n c e n t r a o p a r a a d e b a i x a c o n c e n t r a o . ( P a r a u m a rev i s o s o b r e c o m o c o n c e n t r a e s so e x p r e s s a d a s , v e j a o Q u a d r o 3.1.) T a l d i f e r e n a na c o n c e n t r a o u m g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a o . A s s i m , d i z e m o s q u e ons f l u e m a f a v o r d o g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a o . P o r t a n t o , o n s s o f o r a d o s a atra;:, vessar a m e m b r a n a p o r d i f u s o q u a n d o (1) a m e m b r a n a p o s s u i c a n a i s permev e i s a eles e (2) e x i s t e u m g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a o a t r a v s d a m e m b r a n a .

Eletricidade
A l m da difuso a favor d o gradiente de concentrao, outra maneira de induzir u m m o v i m e n t o l q u i d o d e ons e m u m a s o l u o u s a n d o u m c a m p o eltrico, u m a v e z q u e o n s so p a r t c u l a s c a r r e g a d a s e l e t r i c a m e n t e . C o n s i d e r e a situao na F i g u r a 3.9, na q u a l cabos d o s d o i s t e r m i n a i s d e u m a b a t e r i a so c o k x r a d o s ent u m a s o l u o c o n t e n d o N a C I d i s s o l v i d o . Lembre-se, cargos opostas se alnwiii e carpus iguais se repelem. C o n s e q e n t e m e n t e , h a v e r u m m o v i m e n t o l q u i d o d e N a ' para o terminal n e g a t i v o (ctodo) e de C l para o t e r m i n a l p o s i t i v o (nodo). O movim e n t o d e c a r g a e l t r i c a c h a m a d o d e c o r r e n t e e l t r i c a , r e p r e s e n t a d o p e l o smbO"

Movimentos de Ions

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ALIMENTO

k PARA O CREBRO

Mis e Molaridade
expressadas como o nsoluo. O nmero de molo em mi Um mol so 6.02 X 10*' molculas. Uma soluo 1 Molar (M) quando contm a conmem r m S L ^ ^ ^ r ^Jas n o r m centrao de 1 mol por htro Uma soluo l m.hmolar (mM) cortm 0.001 mis por hiro. A a ' par <39 colcheles Assim lemos [NaCi] 1 mM como "a concentrao de uma soluo de cloreto de sdio 1 milimoiar"

lo I e m e d i d o o m unidades chamadas ampa's (A ou ".imps"). De acordo com a conveno estabelecida por Benjamim Franklin, corrente definida como positiva. na direo d o m o v i m e n t o da carga positiva. Nesse exemplo, portanto, a corrente positiva n u i na direo d o m o v i m e n t o de Na+, d o nodo para o ctodo. Dois fatores i m p o r t a n t e d e t e r m i n a m quanta corrente ir fluir; o potencial e!) tric e a condutncia eltrica. O potencial eltrico, t a m b m ^ h o m i n a d o voltag e m , o i m p u l s o exercido sobre uma pafHciiT'carregada e reflete a d i f e r e n y ^ 5 car^a entre o n o d o e o ctodo. Mais corrente f l u i quanto maior for esta diferena, A v o l t a g e m representada pelo smbolo V, sendo medida em unidades chamadas volts (V). C o m o u m exemplo, a diferena no potencial eltrico entre os t e r m i n a i s d e uma bateria de carro de 12 volts; ou seja, o potencial eltrico em u m t e r m i n a l 12 volts mais positivo d o que no outro. A c o n d u t n c i a eltrica a habilidade relativa de uma carga eltrica de migrar d e u m p o n t o para outro. representada pelo smbolo g e medida em unidades chamadas siemeru (5). A condutncia depende d o nmero de partculas disponvel para carregar a carga eltrica e da facilidade c o m que estas partculas ptxlem viajar pelo espao. U m t e r m o que expressa a mesma pn>priedade de uma outra f o r m a resistncia eltrica, a d i f i c u l d a d e relativa de uma cai^a eltrica em migrar. n'presentada pelo smbolo R e medida em unidades chamadas ohms (i). A resistncia simplesmente o inverso da condutncia (isto , R = l / g ) . [xiste uma relao simples entre potencial (V). condutncia (g) e a quantidade d e corrente (I) que ir pass.ir A relao, chamada lei de O h m , pode ser escrita com o 1 gV: a coranto o p r o d u t o da condutncia e da diferena de potencial. Note que se a condutncia zero, nenhuma corrente vai pas.sar mesmo que a diferena de potencial seja m u i t o alta. Da mesma forma, quando a diferena de potencial zero, n e n h u m a a>rrente vai passar mesmo que a condutncia seja m u i t o alta. Considere a situao ilustrada na Figura 3. lUa, na qual N a C l foi dissolvido em otincentraes iguais nos dois lados de uma bicamada isfolipdica. Se colocarmos calH>s d e dois terminais d e uma bateria nos dois lados da soluo, geraremos uma g r a n d e diferena de potencial atravs da membrana. N e n h u m a corrente % ai pas.s.ir, no entanto, p o r q u e no existem canais que permitam a migrao de N a ' e C l a t r a v w da membrana; a condutncia da membrana zero. Assim, forar eletricamentc o n s a c r u / a r a membrana requer que (1) a membrana pcvisua canais permeveis quele ion e (2) exista uma diferena de potencial eltrico atravs da m e m b r a n a (Figura 3.10b). A g o r a o tern-no est p r o n t o . Temos ions e m si>luo carregados eletricamente nos dois lados da membrana neuronal, lons p o d e m cruzar a membrana somente por canais pr>ticos. C">s canais proticos piKlem ser altamente seletivos para ions especficos. O m o v i m e n t o d e qualquer ion atravs de u m canal depende d o gradiente de concentrao e da diferena n o potencial eltrico atravs da membrana. Vamos usar este c o n h i x i m e n t o para explorar o potencial de membrana de repoustr

Figura 3.9 Movimento de lons Influenciado por um campo eltrico,

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

AS B A S E S I N I C A S DO P O T E N C I A L D E R E P O U S O DAS M E M B R A N A S
O p o t e n c i a l d e m e m b r a n a a v o l t a g e m a t r a v s d a m e m b r a n a n e u r o n a l em q u a l q u e r m o m e n t o , r e p r e s e n t a d a p e l o s m b o l o V . s v e z e s o V ^ est " e m re. p o u s o " ; o u t r a s vezes, n o ( c o m o d u r a n t e o p o t e n c i a l d e ao). O p o d e ser m e d i d o i n s e r i n d o - s e u m m i c r o e l e t r o d o n o c i t o s o l . U m m i c n w l e t r o d o t p i c o um f i n o t u b o d e v i d r o c o m u m a p o n t a e x t r e m a m e n t e f i n a ( d i m e t r o d e 0,5 ^ m ) , que penetra a m e m b r a n a d o n e u r n i o c a u s a n d o u m d a n o m n i m o . O eletrodo p r e e n c h i d o c o m u m a s o l u o s a l i n a e l e t r i c a m e n t e c o n d u t i v a e c o n e c t a d o a un\ voltmetro. O voltmetro mede a diferena de potencial eltrico entre a p o n j a j p ' m i c r o e l e t r o d o e u m c a b o c o l o c a d o f o r a d a c l u l a ( F i g u r a 3.11). E s t e m t o d o rev e l q u e a c a r g a e l t r i c a n o est u n i f o r m e m e n t e d i s t r i b u d a a t r a v s d a membrana n e u n > n a l . O i n t e r i o r d o n e u r n i o e l e t r i c a m e n t e n e g a t i v o e m r e l a o ao cxer i o r . Esta d i f e r e n a c o n s t a n t e , o p o t e n c i a l d e r e p o u s o , m a n t i d a s e m p r e q u e o n e u r n i o n o est g e r a n d o i m p u l s o s . O p o t e n c i a l d e r e p o u s o d e u m n e u r n i o t p i c o d e c e r c a d e - 6 5 m i l i v o j g (1 m V = 0.001 v o l t s ) . E s c r i t o d e o u t r a m a n e i r a , p a r a u m n e u r n i o e m r e p o u s o , V , = - 6 5 m V . Esse p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e r e p o u s o n e g a t i v o n o i n t e r i o r d o neur n i o a b s o l u t a m e n t e n e c e s s r i o p a r a o f u n c i o n a m e n t o d o s i s t e m a nerv'oso. Para e n t e n d e r m o s o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n e g a t i v o , e x a m i n a r e m o s o s t o n s que esto d i s p o n v e i s e c o m o eles e s t o d i s t r i b u d o s d e n t r o e f o r a d o n e u r n i o .

P o t e n c i a i s de E q u i l b r i o
C o n s i d e r e u m a c l u l a h i p o t t i c a n a q u a l o i n t e r i o r s e p a r a d o d o e x t e r i o r por u m a m e m b r a n a f o s f o l i p d i c a p u r a , s e m p r o t e n a s . D e n t r o d e s t a c l u l a , temos u m a s o l u o c o n c e n t r a d a d e s a l d e p o t s s i o , f o r n e c e n d o K ' e A ' ( A " p a r a o anion, q u a l q u e r m o l c u l a c o m c a r g a n e g a t i v a ) . F o r a d a c l u l a t e m o s u m a s o l u o com o m e s m o sal, p o r m d i l u d a 2 0 v e z e s e m g u a . A p e s a r d e e x i s t i r u m g r a n d e gradiente de concentrao entre o interior e o exterior celular, no haver moviment o l q u i d o d e o n s p o r q u e a b i c a m a d a f o s f o l i p d i c a , n o p o s s u i n d o c a n a i s proteiCorrente eltrica (b) Figura 3.10 F l u x o de c o r r e n t e e l t r i c a atravs de uma m e m b r a n a , (a) Voltagem aplicada por uma bicamada fosfolipdica no resulla em corrente eltrica porque no existem canais para permitir a passagem de ions eletricamente carregados de um para o outro lado; a condutncia da membrana zero. (b) A insero de canais na membrana permite a passagem de ons. A corrente eltrica flui na direo do movimento de ctions (da esquerda para a direita neste exemplo). cos, i m p e r m e v e l a t o m o s h i d r o f l i c o s c a r r e g a d o s . S o b essas c o n d i e s , um

F i g u r a 3.11 M e d i o d o p o t e n c i a l de m e m b r a n a de r e p o u s o . U m voltmetro mede a diferena no potencial eltrico entre a ponta de um microeletrodo inserido na clula e u m cabo no fluido extracelular. O interior do neurnio est tipicamente ao redor de - 65 mV e m relao ao exterior. Este potencial causado pela distribuio desigual de carga eltrica atravs da membrana (ampliada).

As Bases Inicas (Jo Potencial de Repouso das Membranas m i c r o c l c y o d o n o m a r c a r i a n e n h u m d d i f e r e n a d o poencial entre o i n l e r i o r e o e x t e r i o r d a c l u l a . E m o u t r a s p a l a v r a s , o V , seria i g u a l a O m V , p o r q u e a rozo de K p a r a A e m cada l a d o d a m e m b r a n a i g u a l a 1; a m b a s solues so eletricam e n l e n e u t r a s ( F i g u r a 3.12a). C o n s i d e r e c o m o essa s i t u a o m u d a r i a se canais de potssio fossem inserid o s na b i c a m a d a l i p d i c a . D e v i d o p e r m e a b i l i d a d e seletiva destes canais, o K" p a s s a r i a l i v r e m e n t e pela m e m b r a n a , m a s o A " no. I n i c i a l m e n t e , a d i f u s o est n o c o m a n d o : i o n s K ' p a s s a m p a r a f o r a d a c l u l a pelos canais, a f a v o r d o g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a o . C o m o A p e r m a n e c e o n d e est, c o n t u d o , o i n t e r i o r cel u l a r i m e d i a t a m e n t e c o m e a a a d q u i r i r c a r g a l q u i d a n e g a t i v a , estabelecendo u m a d i f e r e n a d e p o t e n c i a l e l t r i c o atravs da m e m b r a n a (Figura 3.12b). med i d a q u e o f l u i d o n o i n t e r i o r a d q u i r e m a i s e m a i s carga n e g a t i v a , a fora eltrica c o m e a a a t r a i r o n s K ' p o s i t i v a m e n t e c a r r e g a d o s d e v o l t a ao i n t e r i o r celular. Q u a n d o u m a d e t e r m i n a d a d i f e r e n a d e p o t e n c i a l a t i n g i d a , a fora eltrica q u e a t r a i o n s K " a o i n t e r i o r e x a t a m e n t e c o n t r a b a l a n a d a pela fora de difu.so q u e os c o l o c a m p a r a f o r a . A s s i m , u m estado dc equilbrio alcanado n o q u a l as f o r as d e d i f u s o e eltricas so i g u a i s e opostas, cessando o m o v i m e n t o l q u i d o d e K ' a t r a v s d a m e m b r a n a ( F i g u r a 3.12c). A d i f e r e n a d e p o t e n c i a l e l t r i c o q u e contrabalana exatamente u m gradiente de concentrao inico chamado de p o t e n c i a l d c e q u i l b r i o i n i c o , o u s i m p l e s m e n t e p o t e n c i a l de e q u i l b r i o ; representado pelo smbolo Nesse e x e m p l o , o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o ser algo e m torno de - 8 0 mV. O e x e m p l o na F i g u r a 3.12 d e m o n s t r a q u e a gerao d e u m a diferena d e p o t e n c i a l e l t r i c o a t r a v s d e u m a m e m b r a n a u m a situao r e l a t i v a m e n t e simples. A s n i c a s coisas necessrias so u m g r a d i e n t e d e concentrao i n i c o e permeab i l i d a d e i n i c a s e l e t i v a . A n t e s de a b o r d a r n e u r n i o s p r o p r i a m e n t e d i t o s , no ent a n t o , p o d e m o s usar esse e x e m p l o p a r a fazer q u a t r o observaes i m p o r t a n t e s . 1. Gr7iii/t's illcraCes no potencial de inmbranu so ciiiiida:> por alterufc Hiimiscii/us k (a)

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Interior celular -

Exterior celular

1 l/J

fi

\
X e p

nfs cortem traes inicas. N a F i g u r a 3.12, canais f o r a m i n s e r i d o s e ons K " sar a m da c l u l a at q u e o p o t e n c i a l de m e m b r a n a saltou d e O m V para o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o d e - 80 m V . Q u a n t o esta d i s t r i b u i o inica afeta a concent r a o d c K ' e m cada l a d o da m e m b r a n a ? N o m u i t o . Para u m a c l u l a c o m u m d i m e t r o d e SO u m c o n t e n d o 100 m M d e K " , pode-se calcular q u e a altera o na c o n c e n t r a o necessria para levar a m e m b r a n a d e O a - 80 m V a p r o x i m a d a m e n t e 0,00001 m M . O u seja, q u a n d o os canais f o r a m i n s e r i d o s e o K ' f l u i u p a r a f o r a at q u e o e q u i l b r i o fosse alcanado, a concentrao i n t e r n a d e K ' c a i u d e 100 m M p a r a 9 9 , 9 ^ ^ 9 m M - u m a q u e d a i r r i s r i a na concentrao. 2. A diferena liquida na f j r y u Mrica iKvrre nas superficies interna c externa da mem1'ra/ia. E m f u n o d a b i c a m a d a f o s f o l i p d i c a ser to fina (menos d e 5 n m d e esp e s s u r a ) , p o s s v e l q u e ons d e u m l a d o i n t e r a j a m e l e t r o s t a t i c a m e n t e c o m l o n s d o o u t r o l a d o d a b i c a m a d a . A s s i m , as cargas n e g a t i v a s n o i n t e r i o r e as p o s i t i v a s n o e x t e r i o r d o n e u r n i o t e n d e m a se a t r a r e m m u t u a m e n t e na m e m brana celular. Considere a forma como, em u m a agradvel noite de vero, m o s q u i t o s so a t r a d o s na p a r t e e x t e r n a d e u m a janela q u a n d o as luzes d e d e n t r o esto aces<is. Da m e s m a m a n e i r a , a carga negativa d e d e n t r o da clula

i'

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e o A e O

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l \ 1 j

9
e 1 Figura 3.12 E s t a b e l e c e n d o e q u i l b r i o e m uma m e m b r a n a seletivamente permevel, (a) Uma membrana impermevel separa duas regies: uma de alta concenirao de sal (inlerior) e outra de baixa concentrao de sal (exterior), (b) A insero na membrana de um canal que seletivamente permevel ao K+ inicialmente resulta em um movimento liquido de ons K+ a favor do gradiente de concentrao, da esquerda para a direita, (o) Um acumulo lquido de carga positiva no exterior e carga negativa no interior retarda o movimento de ons K+ positivos do interior ao exterior O equilbrio estabelecido de modo que no existe movimento lquido de ons atravs da membrana, consequentemente deixando uma di(erena de carga entre os dois lados. K 1 e

'

W
: A

62

Capruio3/AK n o d i s t r i b u d a i g u . i ) m e n t e pt-lo c i t o s o l m a s , c m v v z d i s s o , l o c . i l i z a d a na Igual Igual Igual face i n t e m . i d a m e m b r . i n a ( F i g u r a 3.13). D e s t e m o d o . d i z - s e q u e a membrana a r m a z e n a carga eltrica, u m a p n > p r i e d a d e c h a m a d a capacitncia. 3. ous Silo impelidos ciilre o potencinl atrai>s ila mcitibrmia de membraiin em wm i<ekKHiuh' propordoiinl diferena

e o (vlenciiil

de equilmo.

N o t e . a p a r t i r d o exem-

p l o na F i g u r a 3.12, q u e q u a n d o os c a n a i s f o r a m i n s e r i d o s , h o u v e u m movim e n t o l q u i d o d e K ' a p e n a s e n q u a n t o o p o t e n c i a l e l t r i c o d a m e m b r a n a difer i u d o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o . A d i f e r e n a e n t r e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a rea l e o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o ( V - E ^ ) p a r a u m o n e s p e c f i c o c h a m a d a fora d e i m p u l s o t n i c a ( o u " f o r a o n - m o t r i z " ) . F a l a r e m o s m a i s a r e s p e i t o disso n o s C a p t u l o s 4 e 5, q u a n d o d i s c u t i r m o s o m o v i m e n t o d e o n s a t r a v s da m e m b r a n a d u r a n t e o pt>tencial d e ao e t r a n s m i s s o s i n p t i c a . 4. Se a diferena de concentrao fvra um ion atrai^ da membrana conhecida, o fioencial de equilbrio para este on fXMJe ser calculado. N o e x e m p l o d a F i g u r a 3.13,

s u p o m o s q u e o K ' e s t a v a m a i s c o n c e n t r a d o d e n t r o d o q u e f o r a d a clula. A Citosol Flutck) extracelular Membrana p a r t i r d i s t o , p o d e m o s d e d u z i r q u e o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o s e r i a n e g a t i v o se a m e m b r a n a fosse s e l e t i v a m e n t e p e r m e v e l a o K " . C o n s i d e r e m o s o u t r o exemp l o , n o q u a l o N a ' est m a i s c o n c e n t r a d o /ori? d a c l u l a ( F i g u r a 3.14). Se a m e m b r a n a contive.sse c a n a i s d e s i k l i o , o N a " f l u i r i a a f a v o r d o g r a d i e n t e de c o n c e n t r a o w r / j dentro d a c l u l a . A e n t r a d a d e o n s c a r r e g a d i w p o s i t i v a m e n te f a r i a c o m q u e o c i t o s o l , n a face i n t e r n a d a m e m b r a n a , a d q u i r i s s e u m a carga l q u i d a p o s i t i v a . O i n t e r i o r c e l u l a r c a r r e g a d o p o s i t i v a m e n t e a g o r a repeliria o n s N a ' , q u e t e n d e r i a m a v o l t a r p a r a f o r a a t r a v s d o s c a n a i s . E m u m a determ i n a d a d i f e r e n a d e p o t e n c i a l , a f o r a e l t r i c a r e p e l i n d o o s o n s N a ' p a r a fora c o n t r a b a l a n a r i a e x a t a m e n t e a f o r a d e d i f u s o a t r a i n d o - o s p a r a dentro. N e s t e e x e m p l o , o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n o e q u i l b r i o seria p o s i t i v o n o i n t e rior celular. O s e x e m p l o s n a s F i g u r a s 3.12 e 3.14 i l u s t r a m q u e , c a s o s a i b a m o s a diferena nas c o n c e n t r a e s i n i c a s n o s d o i s i a d o s d a m e m b r a n a , p x i e m o s d e s c o b r i r o pot e n c i a l d e e q u i l b r i o p a r a q u a l q u e r o n . T e n t e v o c m e s m o . P r e s u m a q u e o Ca"' est m a i s c o n c e n t r a d o f o r a d o q u e d e n t r o d a c l u l a e q u e a m e m b r a n a seletivam e n t e p e r m e v e l a o C a ^ ' . Veja se c o n s e g u e d e s c o b r i r se o i n t e r i o r c u l u l a r seria p o s i t i v o o u n e g a t i v o n o e q u i l b r i o . Tente n o v a m e n t e , p r e s u m i n d o q u e a memb r a n a s e l e t i v a m e n t e p e r m e v e l ao C l e q u e o C l est m a i s c o n c e n t r a d o f o r a do q u e d e n t r o d a c l u l a . (Preste a t e n o a q u i ; o b s e r v e a c a r g a d o o n . ) A Equao de Nernst. O s e x e m p l o s a n t e r i o r e s m o s t r a m q u e c a d a o n t e m seu i

Figura 3 . t 3 Distribuio de carga eltrica atravs da membrana. As cargas desiguais dentro e tora de um neurnio alinham-se ao longo da membrana por causa da atrao elestrosttica atravs desta barreira extremamente fina. Observe que a maior parte do citosol e do fluido extraceiular so eletricamente neutros.

p r p r i o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o - o p o t e n c i a l e l t r i c o e s t a c i o n r i o q u e seria atin- 1 g i d o se a m e m b r a n a fosse p e r m e v e l s o m e n t e q u e l e o n . A s s i m , p o d e m o s falar d e p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o d o p o t s s i o , E^; p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o d o s d i o , E . J p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o d o c l c i o , E , e a s s i m p o r d i a n t e . S a b e n d o - s e a c a r g a elt r i c a d e u m o n e a d i f e r e n a d e c o n c e n t r a o a t r a v s d a m e m b r a n a , p o d e m o s fac i l m e n t e d e d u z i r se o i n t e r i o r c e l u l a r seria p o s i t i v o o u n e g a t i v o n o e q u i l b r i o . De f a t o , o v a l o r e x a t o d e u m p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o e m m V p o d e ser c a l c u l a d o u s a n d o u m a e q u a o d e r i v a d a d o s p r i n c p i o s d a f s i c o - q u m i c a , a e q u a o de N e r n s t , q u e l e v a e m c o n s i d e r a o a c a r g a d o o n , a t e m p e r a t u r a e a r a z S o das c o n c e n t r a e s e x t e r n a e i n t e r n a d( o n . U s a n d o a e q u a o d e N e r n s t , p o d e m o s 1 c a l c u l a r os v a l o r e s d o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o p a r a q u a l q u e r o n . P o r e x e m p l o , sc N e r n s t m o s t r a q u e o E^ = - 8 0 m V ( Q u a d r o 3.2). j ' o K ' est v i n t e v e z e s m a i s c o n c e n t r a d o n o i n t e r i o r d e u m a c l u l a , a e q u a o d-' |

Distribuio de ons Atravs da Membrana


j d e v e e s t a r c l a r o q u e o p<.)tencial d e m e m b r a n a d o n e u r n i o d e p e n d e d a s concentraes inicas nos d o i s lados da m e m b r a n a . E s t i m a t i v a s destas concentraes a p a r e c e m na F i g u r a 3 . 1 5 . 0 m a i s i m p o r t a n t e q u e o K' est mai no meio intracelular HO meio extracdular do que no meio extracelular do que no meio intracelular. concenlraJil i e o Na' e Ca '' esto mais concentradof

As Bases Inicas (Jo Potencial de Repouso das Membranas C o m o s u r R c m esses g r a d i e n t e s d e concentrao? Gradientes de concentrao i n i c a so e s t a b e l e c i d o s pela ao d e b o m b a s inicas na m e m b r a n a n e u r o n a l D u a s b o m b a s inicas so p a r t i c u l a r m e n t e i m p o r t a n t e s e m n e u r o f i s i o l o g i a celul y . a b o m b a d e s d i o e p o t s s i o e a b o m b a d e clcio. A b o m b a d e s d i o e potss i o e u m a e n / i m a q u e h i d r o l i s a A T P na presena d e s d i o intracelular A energia q u m i c a l i b e r a d a p o r esta reao i m p e l e a b o m b a , q u e troca N a i n t r a c e l u l a r p o r K e x t r a c e l u l a r . A ao desta b o m b a g a r a n t e q u e o K* esteja c o n c e n t r a d o d e n t r o d o n e u r n i o e q u e o N a ' esteja c o n c e n t r a d o fora d o n e u r n i o . O b s e r v e q u e a I b o m b a e m p u r r a estes ons a t r a v s da m e m b r a n a contra seus respectivos g r a - | d i e n t e s d e c o n c e n t r a o ( F i g u r a 3.16). Esse t r a b a l h o exige o gasto de energia m e t a b l i c a , De fato, estima-se q u e a b o m b a d e s d i o e potssio g a s t e m at 70% da q u a n t i d a d e t o t a l d e A T P u t i l i z a d a p e l o encfalo. A b o m b a de c l c i o t a m b m u m a e n z i m a q u e t r a n s p o r t a a t i v a m e n t e , atravs d a m e m b r a n a c e l u l a r , Ca^" para fora d o citosol. O u t r o s mecanismos d i m i n u e m a (Ca "1 i n t r a c e l u l a r para n v e i s m u i t o s b a i x o s (0,0002 m M ) ; estes m e c a n i s m o s inc l u e m p r o t e n a s l i g a n t e s d e clcio e organelas, tais c o m o a m i t o c n d r i a e a l g u n s t i p o s d e r e t c u l o e n d o p l a s m t i c o , q u e s e q e s t r a m os ons clcio d o citosol. A s b o m b a s inicas so as heronas desconhecidas da n e u r o f i s i o l o g i a celular. Elas t r a b a l h a m na r e t a g u a r d a para assegurar q u e os g r a d i e n t e s d e concentrao i n i c a s e j a m estabelecidos e m a n t i d o s . Essas protenas p o d e m n o ter o c h a r m e d o s c a n a i s i n i c o s c o m p o r t e s , p o r m sem as b o m b a s , o p o t e n c i a l de m e m b r a na d e r e p o u s o n o e x i s t i r i a e o encfalo n o f u n c i o n a r i a ,

63

Dentro da clula

Fora da clula

3+

\
(

P e r m e a b l i d a d e s R e p o u s o

Inicas

Relativas

da

M e m b r a n a

e m

A s b o m b a s e s t a b e l e c e m os g r a d i e n t e s d e c o n c e n t r a o inica atravs da m e m b r a n a n e u r o n a l . C o n h e c e n d o - s e essas concentraes inicas, p o d e m o s usar a e q u a o d e N e r n s t p a r a c a l c u l a r os p o t e n c i a i s d e e q u i l b r i o para os diferentes o n s ( F i g u r a 3.5), P o r m , I m b r e - s e d e q u e o p o t e n c i a l de e q u i l b r i o para u m on | o p o t e n c i a l d e m e m b r a n h q u e resultaria se a m e m b r a n a fosse eIetitMmeneperiticvel q u e l e o n i s o l a d a m e n t e . N a r e a l i d a d e , c o n t u d o , n e u r n i o s n o so p e r m e v e i s o u m n i c o t i p o d e i o n . C o m o p o d e m o s i n c l u i r este d e t a l h e e m nosso raciocnio? C o n s i d e r e m o s a l g u m a s situaes e n v o l v e n d o K " e N a ' . Se a m e m b r a n a de u m n e u r n i o fosse p e r m e v e l s o m e n t e ao K " * , o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a seria i g u a l a o Ej,, q u e , c o n f o r m e a F i g u r a 3,15, - 8 m V . Por o u t r o l a d o , se a m e m b r a n a d e u m n e u r n i o fosse p e r m e v e l s o m e n t e ao N a ' , o p o t e n c i a l de m e m b r a n a sena i g u a l ao 62 m V . E n t r e t a n t o , se a m e m b r a n a fosse i g u a l m e n t e p e r m e v e l ao 9

fe e
^ a'

Figura 3.14 O u t r o e x e m p l o d o e s l a b e l e c l m e n l o de equilbrio em uma membrana selellvamenle permevel, (a) Uma membrana impermevel separa duas regies: uma da alia concentrao do sal (lora) a oulra da baixa concentrao do sal (deniro)- (b) A insero na membrana de um canal que seletivamente permevel ao Na' inicialmente resulta num movimento lquido de ons Na' a lavor de seu gradiente de concentrao, da direita para a esquerda. (c) Um acmulo lquido de carga positiva no interior e carga negativa no exterior retarda o movimento de ons Na' carregados positivamente do exterior ao inlenor. O aquilbrio estabelecido do orma qua no ocorre movimenio liquido de lons atravs da membrana, permanecendo uma dilerena de carga entre os dois lados; neste caso, o interior da clula Ilea carregado positivamente em relao ao exterior.

o e

;a
e Q

ill- d " iwido ncuMl. a u I ilf 1 ' N ,1..T fI I1 <-isn i l l tflh uiit imiH>rtanti" comitmiim'o> uiiu> mumi. nlui lUo e miu. uu.. a > . . r i m , . UmWm nv,, -Uhli/ c m .nrnvV-s t e a - Jik K-m,- * ,.1.. I,.-

1 " ' I " " " " ' ' " " " " ' " " " l ' * " ".il!. ''

64

Caplulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

A
ALIMENTO PARA O CREBRO

A Equao de Nernst
O potencial de equilbrio para um ion pode ser calculado aplicando-se a equao de Nernst; (em mV)

(em mV) onde E ^ igual ao potencial de equilbrio, R a constante dos gases, T a temperatura absoluta, z a carga do on , F a constante de Faraday, log o logaritmo na base 10, (onj^, a concentrao inica extracelular e (ion), a concentrao inica intracelular. A equao de NernsI pode ser derivada dos princpios de fsrco-quimtca. Vejamos se conseguimos compreendla. Lembre-se de que o equilbrio o balano de duas influncias: a difuso, que fora o on a favor do seu gradiente de concentrao. e a eletricidade, que faz com que o on seja atrado por cargas opostas e repelido por cargas iguais. O aumento na energia trmica de cada partcula aumenta a difuso, deste modo aumentando a diferena de potencial alcanada no equilbrio. Assim, o E ^ proporcional T. Por outro lado, o aumento na carga eltrica de cada partcula diminui a diferena de potencial necessria para balancear a difuso. Portanto, o inversamente proporcional carga do on (z). No necessrio preocuparmo-nos com R e F na equao, pois so constantes. Na temperatura corporal ( S r C), a equao de Nernsi para os principais ons - K ' . Na', C l ' e C a ' ' - pode ser simplificada para:

Portanto, para se calcular o potencial de equilbrio para um determinado ion temperatura ambiente, tudo o que preciso saber so as concentraes inicas nos dois lados da membrana. Por exemplo, na Figura 3.12. estipulamos que o K ' estava 20 vezes mais concentrado dentro do que fora da clula:

IKl

20

ento E k = 61.54 mV X - 1 3 = -80

(em mV)

. . 6 1 , 5 4 109

[ N ^ lNa'1

Observe q u e no existe, na e q u a o de Nernst, u m smbolo para permeabilidade ou condutncia inica. Assim, o clculo do valor do E ^ no requer que se saiba a seletividade ou a permeabilidade da membrana quele Ion. H um potencial de equilbrio para cada on dos fluidos intra e extracelulares. O E ^ o potencial de membrana que balancearia exatamente o gradiente de concentrao do on, de modo que nenfiuma corrente inica fluiria se a membrana fosse permevel quela (on.

(em mV)

K ' e ao N a ' , o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a r e s u l t a n t e seria u m a s o m a d o E ^ , e EK- E se a m e m b r a n a fosse 4 0 v e z e s m a i s p e r m e v e l a o K ' d o q u e a o N a ' ? O p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n o v a m e n t e e s t a r i a e n t r e o E^,.^ e o E^, m a s m u i t o m a i s p r x i m o do Ej. d o q u e d o E^,. I s t o se a p r o x i m a d a s i t u a o real e m n e u r n i o s . O p o t e n c i a l de m e m b r a n a d e r e p o u s o d e - 6 5 m V a p r o x i m a - s e , m a s n o a l c a n a , o p o t e n c i a l de e q u i l b r i o d o p o t s s i o q u e d e - 8 0 m V . Esta d i f e r e n a s u r g e p o r q u e , a p e s a r d m e m b r a n a e m r e p o u s o ser a l t a m e n t e p e r m e v e l a o K ' , e x i s t e u m " v a z a m e n t o constante de N a ' para dentro da clula. O p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e r e p o u s o p o d e ser c a l c u l a d o u s a n d o - s e a equao d e G o l d m a n , u m a f r m u l a m a t e m t i c a q u e l e v a e m c o n s i d e r a o a permeab i l i d a d e r e l a t i v a d a m e m b r a n a a d i f e r e n t e s o n s . Se n o s p r e o c u p a m o s somente c o m K ' e N a ' , u s a m o s as c o n c e n t r a e s na F i g u r a 3.15 e p r e s u m i m o s q u e a p-''"' m e a b i l i d a d e d a m e m b r a n a e m r e p o u s o 40 v e z e s m a i o r a o K ' d o q u e a o N a -

As Bases Inicas do Poiencial de Repouso das Membranas

65

Figura 3.15 Concentraes Inicas aproximadas n o s d o i s lados de uma membrana neuronal. O E ^ o potencial de membrana que seria alcanado, temperatura corporal, se a membrana fosse seletivamente permevel quele on.

Exterior 5mM mo = INalo = 150 mM (Ca^'lo = 2mM [Cl-Jo = 150 mM

Interior (Kli = 100 mM [Na'], = 15 mM [Ca'). = 0.0002 mM icn = 13 mM

Razo exteriorinterior 1:20 10:1 10.000:1 11.5:1

(a 37^C) -80 62 123 -65 mV mV mV mV

e n t o .1 e q u a o d e G o l d m a n p r e d i z q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a - 6 5 m V , o v a l o r o b s e r v a d o ( Q u a d r o 3.3). O V a s t o M u n d o d o s C a n a i s de Potssio. C o m o vimos, a permeabilidade s e l e t i v a d o s c a n a i s d e p o t s s i o d e t e r m i n a n t e para o p o t e n c i a l de m e m b r a n a d e r e p o u s o e, p o r t a n t o , p a r a a f u n o n e u r o n a l . Q u a l a base m o l e c u l a r para essa s e l e t i v i d a d e i n i c a ? A s e l e t i v i d a d e p a r a ons K" p r o v m da organizaiio d o s res d u o s d e a m i n o c i d o s q u e r e v e s t e m as regies d o p o r o d o canal. Foi u m a g r a n d e d e s c o b e r t a q u a n d o , e m 1987, L i l y e Y u h N u n g Jan e seus estudantes na U n i v e r s i d a d e d a C a l i f r n i a , e m So Francisco, c o n s e g u i r a m d e t e r m i n a r as se^]ncias d e a m i n o c i d o s d e u m a f a m l i a d e canais d e potssio ( Q u a d r o 3.4). A busca o i feita lia m o s c a - d a - f r u t a Drosophila iiiclatW!^o$h'r. [ - m b o r a esses insetos p e r t u r b e m na c o z i n h a , eles t m m u i t o v a l o r n o l a b o r a t r i o p o r q u e seus genes p o d e m ser e s t u d a d o s e m a n i p u l a d o s d e u m a f o r m a q u e i m p o s s v e l e m mamferos. M o s c a s , a s s i m c o m o h u m a n o s , f i c a m inconscientes sob vapoa^s de ter. D u r a n te e x p e r i m e n t o s r e a l i z a d o s c o m insetos anestesiado.s, investigadores d e s c o b r i r a m q u e m o s c a s d e u m a l i n h a g e m m u t a n t e a - s p o n d e r a m ao ter b a t e n d o asas e sacud i n d o as p e r n a s e a b d m e n . Esta l i n h a g e m d e nuwcas f o i d e n o m i n a d a Sluiker ( d o ingls, " q u e s a c o d e " ) . Esludi>s m a i s d e t a l h a d o s logo m o s t r a r a m que tsse c o m p o r t a m e n t o e s t r a n h o era e x p l i c a d o p o r u m d e f e i t o e m u m t i p o especfico de canal d e p o t s s i o . U s a n d o tcnicas d e b i o l o g i a m o l e c u l a r . L i l y e Y u h N u n g Jan m a p e a r a m o g e n e q u e estava m u t a d o na l i n h a g e m Shaker. A seqncia de A D N c o r r e s p o n -

66

Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

Fluido extracelular

Bombas de sdio e potssio

Citosol

Figura 3.16
A b o m b a de s d i o e p o t s s i o . Esta bomba nica uma protena associada membrana que transporta ons atravs da membrana contra seus gradientes de concentrao s custas de energia metablica. (ADP = adenosina difosfato.)

dente ao q u e a t u a l m e n t e c h a m a d o d e canal d e potssio Slmker p e r m i t u aos pesquisadores encontrar os genes para outros canais d e potssio c o m base na simila> r i d a d e das seqncias. Essa anlise r e v e l o u a existncia d e u m n m e r o muito g r a n d e d e canais d e potssio diferentes, i n c l u i n d o aqueles responsveis pela manuteno d o potencial d e m e m b r a n a d e repouso e m neurnios.

ALIMENTO

A
PARA

CEREBRO

A Equao de Goldman
Se a membrana de um neurnio fosse permevel apenas ao K*. o potencial de membrana de repouso seria igual ao E, i.e., de aproximadamente - 8 0 mV. Mas a membrana no ; o potenaal de membrana de repouso medido para um neurnio tpico fica ao redor de - 6 5 mV. Esta discrepncia explicada porque neurnios em repouso no so permeveis exclusivamente ao K"; existe tambm alguma permeabilidade ao Na". E m outras palavras. a permeabilidade relativa da membrana neuronal e m repouso bastante alta para o K' e baixa para o Na*. Se as permeabiiidades relativas so conhecidas, possvel calcular o potencial de membrana no equilbrio usando a Equao de Goldman, tambm conhecida como Equao de Goldman-HodgkinKat2 (ou Eq. GHK), em tiomenagem aos pesquisadores que a aplicaram pela primeira vez. Assim, para uma membrana permevel apenas ao Na" e ao K" a 37 C: onde o potencial de membrana. P^ e P ^ so as permeabilidades relativas do K ' e Na", respectivamente, e o s outros term o s so os mesmos da equao de Nernst Se a permeabilidade inica do K ' na membrana e m repouso for cerca de 40 vezes maior do que a do N a ' , ento resolvendo a equao de Goldman usando-se as concentraes na Figura 3.15. temos

V = 61.54 log ^

V - - 65 mV ^ PKlK-l^PH.|Na l

As Bases Inicas (Jo Potencial de Repouso das Membranas

67

A ROTA DA D E S C O B E R T A

As Moscas Shaker e seus Canais de Potssio Defeituosos


L I L Y E Y U H NUNG JAN Tendo ido para a universidade no Instituto de Tecnologia da Califrnia iCallech) com o objetivo de estudar fsica terica de alta energia, tivemos a sorte de sermos atrados para a biologia por um dos grandes pioneiros da gentica molecular, Max Delbrck. P e r m a n e c e m o s no Caltech para nosso ps-doutoramento, atrados pela Idia de Seymour Benzer de usar gentica, to bem desenvolvida na mosca Drosophila melanogaster. para estudar a funo do sistema nervoso. Foi quase um acaso que nos levou a descobrir uma a s s o c i a o entre canais de potssio e muta e s no g e n e chamado Shaker. Em 1974, enquanto nos preparvamos para o ps-doutoramento. fomos ao Laboratrio de Cold Spring Harbor assistir a c u r s o s de vero em neurobiologie. Em um inten/alo, tomos Universidade de Yale visitar Doug Kankel, que havia trabalhado c o m o ps-doutor com Seymour, e pegamos uma garrafa com moscas-da-(ruta. Esta garrafa mostrou-se til quando retornamos a o c u r s o s no laboratrio. Acompar>hados de professores maravilhosos, c o m o J a c S u e Kehoe. Philippe Ascher e Enrico Slefan, fizemos medies eletrofisiolgicas em msculos da larvas de Drosophila e repetimos alguns dos experimentos que aprendramos, havia pouco, em s a p o s e em outras prepara e s . Aps regressarmos para Caltech. pensamos que talvez medies em msculos de larva pudessem ser usados em um sistema de ensaio para mutaes que afetassem a transmisso sinptica. Antes de usar mutantes, no entanto, passamos vrios m e s e s caracterizando a transmisso neuromuscular em larvas de Drosophila normal {cepa selvagem), para termos certeza de que funcionava da mesma maneira que em sapos. Medies eletrofisiolgicas eram pouco prticas para uma primeira iriagem de milhares de moscas diferentes nas quais mut a e s p u d e s s e m ter sido produzidas. Imaginando que muta e s que afetam a transmisso smplica provavelmente resultam em defeitos de comportamento, quando estas mutaes no matavam a s moscas, iniciamos medies em mutantes da c o l e o de Seymour que mostravam comportamentos peculiares. Logo a p s termos iniciado e s s a tnagem de mutantes, em 28 de abri) de 1975, encontramos KS133, um mutante Shaker\solado pelo grupo de Seymour (assim denominado devido sua propriedade de s e sacudir quando anestesiado com ter). Observamos propriedades elelrofisiolgicas incomuns, mas custamos para entender exatamente o que estava errado. Logo nos demos conta de que precisvamos de um mtodo mais sofisticado para estudar e s t a s m o s c a s Tivemos a sorte de colaborarmos com Mike Dennis, que nos havia ensinado no curso de vero de Cold Spring Harbor. Mike convidou-nos a ir ao seu laboratrio na Universidade da Califrnia em S o Francisco (UCSF) e ensinou-nos a c o m o usar um microscpio composto para guiar n o s s a s medies no msculo. E s s a s visitas de uma semana ao Mike permanecem vvidas em nossa memria.

ly e Yuh Nung Jan Nossos estudos togo indicaram a existncia de um defeito nos canais de potssio dos mutantes Shaker. Este defeito poderia surgir tanto porque o gene Shater codifica para um canal de potssio quanto porque o gene Shaker, de alguma outra maneira, controla a expresso ou a funo do canal de potssio. Esta questo foi resolvida 10 anos mais tarde, depois que estabelecemos nosso prpno laboratrio na UCSF. Em 1987. juntamente com nossos estudantes Diane Papziam. Tom Schwarz. Brude Tempel e Leslie Tmpe, conseguimos determinar a seqncia de ADN completa do gene Shaker. Este trabalho revelou finalmente que a protena codificada pelo gene S/ia^er forma um canal de potssio (Figura A).

Figura A Canal de potssio Shakgr na membrana celular da mosca-daIruta Drosophila, vista de cima com um microscpio eletrnico. (Fonte: Li et al., 1994, Fig.2,)

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

A m a i o r i a d o s c a n a i s d e p o t s s i o p o s s u i q u a t r o s u b u n i d a d e s a r r a n j a d a s corno as a d u e l a s d o u m b a r r i l , f o r m a n d o u m p o r o ( F i g u r a 3.17). A p e s a r d a s u a divcrsid a d e , as s u b u n i d a d e s d e d i f e r e n t e s c a n a i s d e p o t s s i o t m c a r a c t e r s t i c a s estruturais c o m u n s q u e conferem seletividade para ions K*. Rspecialmente inters a n t e u m a r e g i o c h a m a d a ala do poro, q u e c o n t r i b u i p a r a o filtro tie sek'tivida^ q u e t o r n a o c a n a l p e r m e v e l p r i n c i p a l m e n t e a o n s K ' ( F i g u r a 3.18). Mutaes e n v o l v e n d o a p e n a s u m a m i n o c i d o nesta r e g i o p o d e a l t e r a r g r a v e m e n t e a funo n e u r o n a l . U m e x e m p l o d i s t o v i s t o e m u m a cepa d e c a m u n d o n g o c h a m a d a Weaver. Estes a n i m a i s t m d i f i c u l d a d e e m m a n t e r a p o s t u r a e se m o v i m e n t a r n o r m a l m e n te. O d e f e i t o f o i l o c a l i z a d o na m u t a o d e u m n i c o a m i n o c i d o n a ala d o poro d o c a n a l d e p o t s s i o e n c o n t r a d o e m n e u r n i o s e s p e c f i c o s d o c e r e b c l o , u n m reg i o d o e n c f a l o i m p o r t a n t e p a r a a c o o r d e n a o m o t o r a . E m c o n s e q n c i a desta m u t a o , t a n t o o n s N a ' c o m o K ' p o d e m p a s s a r p e l o c a n a l . A p e r m e a b i l i d a d e a u m e n t a d a ao s d i o f a z c o m q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d o s n e u r n i o s fique m e n o s n e g a t i v o , d e s t e m o d o p e r t u r b a n d o a f u n o n e u r o n a l . ( D e f a t o , acreditase q u e a a u s n c i a d o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n e g a t i v o n o r m a l nessas c l u l a s cause a m o r t e p r e c o c e desses m u t a n t e s . ) N o s l t i m o s a n o s , t e m se t o r n a d o m a i s bv i o q u e m u i t a s doenas n e u r o l g i c a s h e r e d i t r i a s e m h u m a n o s , c o m o algumas f o r m a s d e e p i l e p s i a , p o d e m ser e x p l i c a d a s p o r m u t a e s e m c a n a i s d e potssio especficos.

Canal de potssio Shaker

Figura 3.17 Estrutura de u m canal de p o t s s i o . O canal de potssio Shacer possui quatro subunidades arranjadas como aduelas de uma barril, formando um poro. Aunnento: a estrutura terciria da subunidade protica contm uma ala do poro, uma parte da cadeia polipeptdica que orma uma curva de um grampo dentro do plano da membrana. A ala do poro a parte crtica do filtro que torna o canal seletivamente permevel a Ions K'.

As Bases Inicas (Jo Potencial de Repouso das Membranas 94

Figura 3.18 Vista d o p o r o de u m c a n a l de p o t s s i o . A estrutura atmica do canal inico seletivo ao potssio foi elucidada recentemente. Aqui temos uma vista do poro a partir do exterior. A esfera vermelha no centro um on K'. (Fonte: Doyle et al., 1998.)

I m p o r t n c i a d e

da

R e g u l a o

da

C o n c e n t r a o

E x t e r n a

P o t s s i o

U m . i v t / q u e . ) m e m b r c i n . i n o u r o n . i l e m repoiisi) Uirj^omcnte p e r m e v e l ao K ' , o potencial Je membrana p r x i m o d o O u t r a conse<.incia da alta permeab i l i d a d e a o K ' q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a p a r t i c u l a r m e n t e sensvel a altera(;(Vs na c o n c e n t r a . l o e x t r a c e l u l a r d e potssio. Esta r e l a i o est m o s t r a d a na F i g u r a 3.19. U m a a l t e r a o d e 10 v e z e s na c o n c e n t r a r o de potssio fora da clula. d e 5 a 50 m M . l e v a r i a o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e - 6 5 a - 1 7 m V . U m a a i t e r a o n o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d o v a l o r d e o p o u s o n o r m a l (-65 m V ) para u m v a l o r m e n o s n e g a t i v o c h a m a d o d e s p o l a r i z a o da m e m b r a n a . Portanto, MJ auwetito na coticaitrao e.xlnheltilar Jc ;h/<}ssii lifSjH'/iiriii os neiirAnio>. A s e n s i b i l i d a d e d o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a [K')., f e / c o m q u e surgissem mec a n i s m o s q u e r e g u l a s s e m i r m e i n e n t e ( d e f o r m a justai as conceiitrages extracel u l a r e s d e p o t s s i o n o e n c f a l o , U m desses a b a r r e i r a h e m a t o e n c e f l i c a . u m a especializa.Vi das paredes dos capilares nervosos que limita o m o v i m e n t o de p o l . l s s i (e outra.s s u b s t n c i a s d o s a n g u e ) ao f l u i d o extracelular d o encfalo. A g l i a . e, e m p a r t i c u l a r , os a s t r c V i t o s , t a m b m p o s s u i m e c a n i s m o s eficientes p a r a c a p t a r K ' f v r a c e l u l a r sempri> q u e as ci>ncentrai,es sobem, c o m o n o r m a l m e n t e a c o n t e c e d u r a n t e p e r o d o s d e a t i v i d a d e neuronal, l.embre-se d e q u e os ast r o c i t o s p r e e n c h e m a m a i o r p a r l e d o s espa(,-txs enta* os n e u r n i o s no encfalo. O s

70

Captulo 3 / A ^

a Neuronal em Repouso

O -20

-80

-100 10 [K*lo (mM) Figura 3.19 D e p e n d n c i a d o p o t e n c i a i de m e m b r a n a c o n c e n t r a o e x t r a c e i u i a r de potssio. Por que a membrana neuronal e m repouso principalmente permevei ao potssio, uma alterao de 10 vezes na (K'1, de 5 a 50 m M causa u m despolarizao de 48 mV na membrana. Esta (uno foi calculada usando a equao de G o l d m a n (Quadro 3.3).

Figura 3.20 T a m p o n a m e n t o e s p a c i a l de p o t s s i o pelos a s t r c i t o s . Quando a [K']^ do encfaio aumenta em conseqncia de atividade neuronal local. K" entra nos astrcitos via canais membrana. A extensa rede de processos astrocticos auxilia na dissipao do K' P^'^ I uma grande rea.

Comentnos Finais

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DE

ESPECIAL

INTERESSE

Morte por Injeo Letal


Em 4 de junho de 1990, Or, J a c k Kevorkian chocou a comunidade mdica por dar assistncia ao suicdio de J a n e l Adkins, uma senhora b e m - c a s a d a de 5 4 anos e me de trs filhos, que havia sido diagnosticada como portadora da doena de Alzheimer, um distrbio neurolgico progressivo que invariavelmente a c a b a em demncia senil e morte. A Sra. Adkins era membro da S o c i e d a d e Hemlock, que advoga eutansia como morte alternativa para d o e n a s terminais. O Dr. Kevorkian concordou em ajudar a Sra. Adkins a s e suicidar, No banco de trs de uma camioneta Volkswagen 1968, num camping no Condado de Oakland, Michigan, ela recebeu a puno intravenosa de uma agulha conectada a um sistema de iniuso com soluo salina (incua), Para escolher a morte, a Sra. Adkins trocou (voluntariamente) o fluxo de salina por uma soluo anestsica, seguida automaticamente por cloreto de potssio, O anestsico fez com que a Sra, Adkins ficasse inconsciente, ao suprimir a atividade de neurnios na regio do encfalo chamada de forma o reticular. A paralisia cardaca e a morte, contudo, foram c a u s a d a s pela injeo de KCl, As b a s e s inicas do potenciai de membrana em repouso explicam por que o corao parou de bater. Lembre-se de que o uncionamento apropriado de clulas excitveis (incluindo as do msculo cardaco) requer que suas membranas sejam mantidas no potencial de membrana sempre que no estejam gerando impulsos. O potencial de repouso negativo resultado da permeabilidade inica seletiva ao K' e das bombas metablicas que concentram potssio dentro da clula, No entanto, como mostra a Figura 3.19. o potencial de membrana muito sensvel a alteraes na concentrao extracelular de potssio. Um aumento de 10 vezes no K' extracelular eliminaria o potencial de repouso, Embora o s neurnios do encfalo sejam parcialmente protegidos de grandes alteraes na outras clulas excitveis do corpo, como. por exempk). a s clulas musculares, no o so. Sem o s potenciais de repouso negativos, as clulas musculares cardacas no podem mais gerar o s impulsos que causam contrao, e o corao imediatamente deixa de bater. Cloreto de potssio intravenoso . portanto, uma injeo letal.

i.strcilos p o s s u e m b o m b a s d e potssio nd m e m b r a n a q u e c o n c e n t r a m K " n o cit o s o l ; t o m b e m p o s s u e m canais d e potssio. Q u a n d o a a u m e n t a , ions K ' ent r . m n o a s t r c i l o p e l o s canais d e potssio, d e s p o l a r i z a n d o a m e m b r a n a d o astrc i t o . A e n t r a d a d e l o n s K ' . u m i e n t a a concentrao i n t r a c e l u l a r de potssio, [ K ' | , , a q u a l , a c r e d i t a - s e , seja d i s s i p a d a n u m a a m p l a rea pela rede extensa d e processos a s l r o c t i c o s , Este m e c a n i s m o d e regulao da.[K"|., pelos astrcitos c h a m a d o d e tampotuwwit fspacinl de ^>ols$io ( F i g u r a 3,20). N e m t o d a s as c l u l a s e x c i t v e i s , e n t r e t a n t o , so p r o t e g i d a s d e a u m e n t o s na concentrao d e potssio. Clulas musculares, por exemplo, no possuem uma b a r r e i r a h e m a t o e n c e l i c a o u m e c a n i s m o s g l i a i s de t a m p o n a m e n t o . C o n s e q e n t e m e n t e , e m b o r a o e n c f a l o seja r e l a t i v a m e n t e p n ^ t e g i d o , elevaes na [ K ' ] sang n e a p o d e m ter srias c o n s e q n c i a s para a fisiologia d o c o r p o ( Q u a d r o 3.5),

COMENTRIOS FINAIS
l A p l o r . i i i u ' s o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a e m r e p o u s o . A a t i v i d a d e da b o m b a d e sd i o e p o t s s i o p r o d u z e m a n t m u m a l t o g r a d i e n t e de concentrao de p o t s s i o a t r a v s da m e m b r a n a . A m e m b r a n a n e u r o n a l e m r e p o u s o a l t a m e n t e p e r m e v e l a K" p o r causa d o s canais d e p o t s s i o q u e a atravessam, O m o v i m e n t o d e ons K * a t r a v s d a m e m b r a n a , a f a v o r d e seus g r a d i e n t e s d e concentrao, d e i x a o interior d o neurnio carregado negativamente, A d i f e r e n a d e p o t e n c i a l e l t r i c o atravs d a m e m b r a n a p o d e ser i m a g i n a d a c o m o u m a bateria cuja carga m a n t i d a p e l o traballu) d e b o m b a s inicas. N o p r x i m o c a p i t u l o , v e r e m o s c o m o essa bateria c o m a n d a nosso encfalo.

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Cap/lulo 3 / A Membrana Neuronal em Repouso

introduo potencial de ao (p. 51) membrana excitvel (p. 52) poiencial de repouso da membrana (p. 52) s Qumicos A Escolha d o s Com Ion (p. 53) ction (p. 53) nion (p. 53) bicamada tosfolpidica (p. 54) ligao peptidica (p. 56) potipepldio (p. 56) canal inico (p. 57) seletividade mca (p. 57) canal com porto (p. 57) bomba ntoa (p. 58) Movi s de Ions difuso (p. 56) gradiente de concentrao (p 58)

corrente eltrica (p. 58) potencial eltrico (p. 59) voltagem (p. 59) condutncia eltnca (p. 59) resistncia eltrica (p. 59) lei de Ohm (p, 59) As B a s e s tnicas do Potencial de Repouso d a s Membranas potencial de membrana (p. 60) microeletrodo {p. 60) potencial de equilbrio idnico (p. 61) potencial de equilbrio (p. 61) fora de impulso lnica (p. 62) equao de Nernst (p. 62) bomba de sdio e potssio (p. 63) bomba de clcio (p. 63) equao de Goldman (p. 64) despolarizao (p. 69) barreira hematoenceflica (p. 69)

PALAVRAS-CHAVE

1.

Q u a i s as d u a s funes q u e protenas d a m e m b r a n a n e u r o n a l d e s e m p e n h a m para estabelecer e manter o p o t e n c i a l de m e m b r a n a d e r e p o u s o ?

2. 3.

De qual lado da m e m b r a n a n e u r o n a l os ons N a ' s o m a i s a b u n d a n t e s ? Quando a m e m b r a n a est no potencial d e equilbrio d o potssio, e m q u a l direo (para dentro o u para fora) h u m m o v i m e n t o lquido d e ons p o t s s i o ? Existe u m a c o n c e n t r a o de K ' m u i t o m a i o r d e n t r o d o q u e lora d a c l u l a . Por que. ento, o potencial d e r e p o u s o n e g a t i v o ?

4.

5.

Quando o encfalo privado de oxignio, as mitocndrias dos neurnios deixam de produzir ATP. Q u e efeito isto teria no potencial de m e m b r a n a ? Porqu?

INTRODUO P R O P R I E D A D E S DO P O T E N C I A L DE AO Altos e baixos de um potencial de ao Quadro 4.1 Alimento para o Crebro: dos potenciais de ao A gerao de um potencial de ao A gerao d e mltiplos potenciais de ao O P O T E N C I A L DE A O NA TEORIA Correntes e condutncias de membrana O entra-e-sai d e um potencial de ao O P O T E N C I A L DE AO NA PRTICA O canal d e sdio dependente de voltagem Estrutura do canal de sdio Propriedades funcionais do canal de sdio Q u a d r o 4 . 2 Alimento para o Crebro: O mtodo de fixao da m e m b r a n a (patch-clamp) Quadro 4 . 3 A Rota da Descoberta: O desafio de decifrar os canais dependentes d e voltagem - Erwin Neher O s eleitos de toxinas sobre os canais de sdio O s canais d e potssio dependentes de voltagem Juntando a s peas do quebra-cabea A C O N D U O DO POTENCIAL DE AO Fatores que influenciam a velocidade de conduo Quadro 4.4 De Especial Interesse: Anestesia local Mielina e conduo saltatria Quadro 4.5 D e Especial d o e n a desmielinizante POTENCIAIS DE AO, A X N I O S E DENDRITOS Q u a d r o 4 . 6 De Especial Interesse: O ecltico comportamento eltrico dos neurnios COMENTRIOS FINAIS Interesse: Esclerose mltipla, uma

Mtodos para registro

74

Captulo 4 / O Potenctal de Ao

INTRODUO
E n c o n t r a m o s , a g o r a , o s i n a l q u e l?va a i n f o r m a o a o l o n g o d o s i s t e m a nen tencial e m ; w " r t o u e m espiga ( d o i n g l s impulso nenvso osoo p o t e n c i a l d o ao, t a m b m f r e q e n t e m e n t e c h a m a d o d e pico d e p o t e n c i a l , poo u descarga. Conform e f o i m o s t r a d o n o C a p t u l o 3, o c i t o s o l d o n e u r n i o e m r e p o u s o est carregado n e g a t i v a m e n t e c o m relao a o f l u i d o e x t r a c e l u l a r . O p o t e n c i a l d e ao u m a inv e r s o r p i d a dessa s i t u a o , d e f o r m a q u e , p o r u m i n s t a n t e , o l a d o c i t o s l i c o da m e m b r a n a fica c a r r e g a d o p o s i t i v a m e n t e e m relao a o l a d o e x t e r n o . Os potenciais d e ao gerados p o r u m a clula assemelham-se e m tamanho e d u r a o e n o d i m i n u e m m e d i d a q u e so c o n d u z i d o s a o l o n g o d o a x n i o . Deve-se t e r e m m e n t e q u e a s u a freqncia e o seu padro c o n s t i t u e m o c d i g o utiliz a d o p e l o s n e u r n i o s p a r a t r a n s f e r i r i n f o r m a o d e u m l o c a l p a r a o u t r o . Neste c a p t u l o , d i s c u t i r e m o s os m e c a n i s m o s r e s p o n s v e i s p e l o p o t e n c i a l d e ao e com o este se p r o p a g a a o l o n g o d a m e m b r a n a d o a x n i o .

P R O P R I E D A D E S DO P O T E N C I A L DE A O
O s p o t e n c i a i s d e ao t m p r o p r i i ' d a d i - - ; u n i v e r s a i s , c a r a c t e r s t i c a s q u e so comp a r t i l h a d a s p e l o s a x n i o s d o s i s t e m a n e r \ - o s o d e q u a l q u e r a n i m a l , seja u m a lula, seja u m e s t u d a n t e u n i v e r s i t r i o . V a m o s c o m e a r a e x p l o r a r a l g u m a s dessas prop r i e d a d e s . C o m o q u e se p a r e c e o p o t e n c i a l d e ao? C o m o se i n i c i a ? Q u o rapid a m e n t e u m n e u r n i o p o d e g e r a r p o t e n c i a i s d e ao?

A l t o s e B a i x o s de u m P o t e n c i a l de A o
N o C a p t u l o 3 v i m o s q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a , V , p o d e ser determinado i n s e r i n d v s e u m m i c r o e l e t r o d o na c l u l a . U m v o l t m e t r o u t i l i z a d o p a r a medir a d i f e r e n a d e p o t e n c i a l e l t r i c o e n t r e a p o n t a d o m i c r o e l e t r o d o i n t r a c e l u l a r e out r o p o n t o l o c a l i z a d o f o r a d a c l u l a . Q u a n d o a m e m b r a n a n e u r o n a l est e m rep o u s o , o v o l t m e t r o r e g i s t r a u m a d i f e r e n a d e p o t e n c i a l e s t v e l d e cerca de -65 m V . D u r a n t e o p o t e n c i a l d e ao, e n t r e t a n t o , o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a torna-se p o s i t i v o p o r u m b r e v e m o m e n t o . C o m o i s t o o c o r r e m u i t o r a p i d a m e n t e - l()0 vezes m a i s r p i d o q u e u m p i s c a r d e o l h o s - , u m t i p o e s p e c i a l d e v o l t m e t r o , chand o osciloscpio, u t i l i z a d o p a r a e s t u d a r os p o t e n c i a i s d e ao. O o s c i l o s c p i o reg i s t r a a v o l t a g e m c o n f o r m e ela se a l t e r a c o m o t e m p o ( Q u a d r o 4.1). U m p o t e n c i a l d e ao, c o n f o r m e e l e a p a r e c e r i a na tela d e u m o s c i l o s c p i o , m o s t r a d o n a F i g u r a 4.1, a q u a l r e p r e s e n t a u m g r f i c o d o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a versus t e m p o . N o t e q u e o p o t e n c i a l d e a o t e m c e r t a s p a r t e s i d e n t i f i c v e i s . A p r i m e i r a d e l a s , c h a m a d a d e fase a s c e n d e n t e , c a r a c t e r i z a d a p o r u m a rpida d e s p o l a r i z a o d a m e m b r a n a . Esta m u d a n a n o p o t e n c i a l d e a o c o n t i n u a at q u e o V a l c a n c e u m p i c o d e cerca d e 40 m V . A p a r t e d o p o t e n c i a l d e ao em q u e o l a d o d e d e n t r o d o n e u r n i o est c a r r e g a d o p o s i t i v a m e n t e e m relao ao lad o e x t e r n o d e n o m i n a d o p i c o d e u l t r a p a s s a g e m . A f a s e d e s c e n d e n t e d o polenc i a i d e ao u m a r e p o l a r i z a o at a m e m b r a n a f i c a r d o f a t o m a i s n e g a t i v a o p o t e n c i a l d e r e p o u s o . A l t i m a p a r t e d a fase d e s c e n d e n t e c h a m a d a d e ps-hip e r p o l a r i z a o . H , f i n a l m e n t e , u m a r e s t a u r a o g r a d u a l d o p o t e n c i a l d e repouso, D o i n c i o a o f i m , o p o t e n c i a l d e ao d u r a cerca d o 2 m i l i s s e g u n d o s (m.s)-

A G e r a o de u m P o t e n c i a l de A o
A f i r m a m o s , n o C a p t u l o 3, q u e a p e n e t r a o d a p e l e p o r u m p e r c e v e j o era sufic i e n t e p a r a g e r a r p o t e n c i a i s d e ao e m u m n e r v o s e n s o r i a l . U t i l i z e m o - n o s doste e x e m p l o p a r a m o s t r a r c o m o o p o t e n c i a l d e ao se i n i c i a . A p e r c e p o d e u m a d o r a g u d a , a e x e m p l o d o p e r c e v e j o q u a n d o p e n e i r a ein seu p, c a u s a d a p e l a g e r a o d e p o t e n c i a i s d c a o e m certas f i b r a s nervosas ilf p e l e ( a p r e n d e r e m o s m a i s s o b r e a d o r n o C a p t u l o 12). A c r e d i t a - s e q u e a mein* b r a n a dessas f i b r a s p o s s u a u m t i p o d e c a n a l d e s d i o a t i v a d o p e l a d i s t e n s o do t e r m i n a l n e r v o s o . A c a d e i a i n i c i a l d e e v e n t o s , e n t o , (1 ) o p e r c e v e j o p e n e t r a nf p e l e , (2) a m e m b r a n a d a s f i b r a s n e r v o s a s na p e l e d i s t e n d i d a e (3) c a n a i s

As Propriedades do Potencial de Ao

75

ALIMENTO

PARA O

CREBRO

Mtodos para Registro dos Potenciais de Ao


Mtodos para estudar impulsos nervosos podem ser divididos, de modo geral, em dois tipos: intracelulares e extracelulares (Figura A). O registro zn/race/u/arrequer a colocao de um microeletrodo no interior de um neurnio ou axnio. O pequeno tamanho da maior parte dos neurnios torna esle mtodo um desalio. alm de explicar por que muitos dos estudos pioneiros a respeito de potenciais de ao foram realizados e m neurnios de invertebrados, que c h e g a m a ser 50 a lOO vezes maiores que neurnios de mamferos. Felizmente, avanos tcnicos recentes tornaram, m e s m o os neurnios menores dos vertebrados, acessveis aos mtodos intracelulares de registro, tendo esses estudos confirmado q u e muito do que aprendemos em invertebrados diretamente aplicvel a humanos, Tela do osciloscpio

Figura A O objetivo do registro intracelular simples: medir a diferena de potencial entre a ponta do eletrodo intracelular e outro eletrodo colocado na soluo que banha o neurnto (o 'terra'). O eletrodo intracelular e preenchido com uma soluo salina concentrada (freqentemente KCl) que tem uma alta condutividade eltrica. O eletrodo conectado a um amplificador q u e compara a diferena de potencial entre este eletrock) e o terra. Tal diferena de potencial pode ser obsen/ada utilizando-se um osciloscpio, que faz uma varredura de um feixe de eltrons da esquerda para a direita em uma (ela fluorescente As deflexes verticais deste feixe podem ser lidas como mudanas na voltagem. O osciloscpio e. na verdade, apenas um voltmetro sofisticado que pode registrar alteraes rapidas na vollagem, tais como as de um potencial de ao. Como vimos neste captulo, o potencial de ao caracterizado por uma seqncia de movimentos inicos atravs da membrana neuronal Tais correntes eltricas podem ser detectadas sem que o eletrodo penetre no neurnto. apenas coocando-se o eletrodo prximo da membrana Este o pnncipio a respeito do registro extracelular. Novamente, medimos a diferena de potencial entre a ponta do eletrodo de registro e o ter-

ra. O eletrodo pode ser um fino capilar de vidro preenchido com uma soluo salina, mas. com freqncia, simplesmente um fino fio de metal isolado (revestido). Normalmente, na ausnaa de atividade neural, a diferena de potencial entre o eletrodo de registro extracelular e o terra zero Quando o potencial de ao aproxima-se da posio onde se esta procedendo ao registro, cargas positivas fluem para fora do eletrodo de registro, rumo ao neurnio. Ento, quando o potencial de ao passa, cargas positivas fluem para fora, atravs da membrana, em direo ao eletrodo de registro. Assim, o registro do potencial de ao extracelular caracterizado por un^a breve alternncia da diferena de voltagem entre o eletrodo de registro e o terra. (Obsen^ as diferentes mudanas de voltagem produzidas pelo potencial de ao com registros intracelulares e extracelulares.) Tais mudanas na voltagem podem ser observadas usando-se um osciloscpio, mas elas tambm podem ser ouvidas, caso conectarmos sua sada a um amplificador com alto-falante. Cada impulso faz um som distmguivel como um estalido Assim, o registro de um nervo sensonal ativo soa exatamente como o espoucar da pipoca.

Ufdveis .10 N . i abrem-. Dcm i d o ao rcinde }>radit'nto d o concentrao e cra n e ^ . n i v d o c i t o s o l , i o n s N a " e n t r a m na fibra atravs des.ses canais, d y n l ^ d a d e N a ' d e s p o l a r i z a a m e m b r a n a , isto . a s u p e r f c i e citoplasmtica ( i n t e r n a ) d a n u - m b r a n . i t o r n a - s e m e n o s n e g a t i v a . Si' esta despolariza(,'.o, chamada de / v / n i ^'iiilaeriiihr, a l c a n a r i i m n v e l c r t i c o , a m e m b r a n a j>erar u m potencial de ai,-ao. <-) n v e l c r t i c o d e d e s p o l a r i / a ( , o . q u e d e v e sor alcanado para d i s p a r a r u m potencial d e a(;o, d e n o m i n a d o l i m i a r . Poteiiciuis i/c </iiIc.s' caiiMiios fiehi iles^KfUifiziio ihi nifitihraiui tiUhn ilo limiiir.

76

Capluk>.l/OP019r>cialdAi!

(b)
F i g u r a 4.1 P o t e n c i a l d e ao. (a) Potencial de ao mostrado por u m osciloscpio, (b) Partes de u m poterwial de ao.

A d e s p o l a r i z a o q u o causa p o t e n c i a i s d e a o a l c a n a d a d c f o r m a s diferentes e m d i s t i n t o s n e u r n i o s . E m n o s s o e x e m p l o , a d e s p o l a r i z a o e r a causada pela e n t r a d a d e N a " a t r a v s d e c a n a i s i n i c o s e s p e c i a l i z a d o s s e n s v e i s distenso d a m e m b r a n a . E m i n t e m e u r n i o s , a d e s p t > l a r i z a o n o r m a l m e n t e causada pela e n t r a d a d e N a ' a t r a v s d e canai.s a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s liberados p o r o u t r o s n e u r n i o s . A l m desses m e c a n i s m o s n a t u r a i s , os n e u r n i i > s tambm p o d e m ser d e s p o l a r i z a d o s p e l a i n j e o d e u m a c o r r e n t e e l t r i c a a t r a v s de um m i c r o e l e t r o d o , u m m t o d o c o m u m e n t e u t i l i z a d o p e l o s n e u r i K i e n t i s t a s para est u d a r p o t e n c i a i s d e ao e m d i f e r e n t e s c l u l a s . P r o d u z i r u m p o t e n c i a l d e ao p e l a d e s p o l a r i z a o d e u m n e u r n i o a l g o com o o a t o d e f o t o g r a f a r p r e s s i o n a n d o - s e o b o t o d e d i s p a r o d e u m a camera. A a p l i c a o d e u m a p r e s s o crescente s o b r e o b o t o n o t e m n e n h u m e f e i t o at que se c r u z e u m c e r t o v a l o r l i m i a r e, e n t o , o d i a f r a g m a s e a b n - e u m a p a r t e d o filme e x p o s t a . D a m e s m a f o r m a , a a p l i c a o d e u m a d e s p o l a r i z a o crescente a utn n e u r n i o n o t e m q u a l q u e r e f e i t o a t q u e se c r u z e o l i m i a r e, e n t o , s u r j a u m pot e n c i a l d e ao. P o r esta r a z o , d i z - s e q u e os p o t e n c i a i s d e a o s o " t u d o - o u - n a da".

A G e r a o de M l t i p l o s P o t e n c i a i s d e A o
N o i x c m p l o .ipn'-- iit.ii.lii, f o i c o m p a r a d a a g e r a o d e u m p o t e n c i a l deaop"?" la d e s p o l a r i z a o a o a t o d e se t i r a r u m f o t o g r a f i a p r e s s i o n a n d o - s e o b o t o d o d i ^ p a r a d o r d e u m a c a m e r a . M a s e se a c a m e r a fosse d a q u e l e s m o d e l o s sofisticados c o m o os u s a d o s p o r f o l g r a f i > s p r o f i s s i o n a i s ? N e s t e caso, a p r e s s o c o n t i n u a d a n o b o t o d e dispan") a l m d o l i m i a r c a u s a r i a o d i s p a r o d e v r i a s f o t o s . O mesmo txTorre c o m u m n e u r n i o . Se, p o r e x e m p l o , i n j e t a r m o s c o n t i n u a m e n t e corrente despolarizante em u m neurnio atravs d e u m micrcx'letnxlo, produzirem n o s o m e n t e u m , m a s m u i t o s p o t e n c i a i s d e a o e m sucesso ( T i g u r a 4.2). A taxa d e g e r a o d e p o t e n c i a i s d e a o d e p e n d e d a m a g n i t u d e d a corrente c o n t n u a d e s p o l a r i z a n t e . Se i n j e t a r m o s , a t r a v s d e u m m i c r o e l e t r o d o , corrente suficiente apenas para despolarizar at o limiar, m a s no a l m dele, cncontrarf

o Potencial de Ao ne Teona

77

Figura 4.2 Efeito da i n j e o de u m a carga positiva em u m neurnio, (a) Cone de implantao axonal penetrado por dois eletrodos, um para registrar o potericiai de membrana com relao terra e outro para a estimulao do neurnio com corrente eltrica, (b) Quando uma corrente eltrica injetada no neurnio (trao superior), a membrana suficientemente despolarizada como para disparar potenciais de ao (trao interior).

m o s ciuo a c l u l a g e r a p o t e n c i a i s d e ao a u m a taxa a p r o x i m a d a d e l p o r se{ j u n d o , o u 1 h e r t z ( H z ) . Se a u m e n t a r m o s u m p o u c o m a i s a corrente, c o n t u d o , e n c o n t r a r e m o s q u e a l a x a d e g e r a o d e p o t e n c i a i s d e ao a u m e n t a , d i g a m o s , para 5 i m p u l s o s f>or s e g u n d o (SO H z ) . A s s i m , a fmjnda Je disparo d e p o t e n Q i s d o aSo r e f l e t e a m a g n i t u d e da c o r r e n t e despoiarizante. E s t ^ u m a das form a s p e l a s q u a i s a i n t e n s i d a d e d o e s t m u l o c t x l i f i c a d a n o sistema n e r v o s o (Fig u r a 4.3). E r n U r a a f r e q n c i a d e d i s p a r o a u m e n t e c o m a q u a n t i d a d e de corrente desp o i a r i z a n t e , e x i s t e u m l i m i t e p a r a a taxa e m q u e u m n e u r n i o pi>de gerar p o t e n ciais d e ao. A f r e q n c i a m x i m a d e d i s p a n > a p r o x i m a d a m e n t e de 1.000 H z ; u m a v e z i n i c i a d o u m p o t e n c i a l d e ao, i m p o s s v e l iniciar o u t r o d u r a n t e cerca d e 1 m s . Este p e r o d o d e t e m p o c h a m a d o de p e r o d o r e f r a t r i o a b s o l u t o . A l m d i s t o , piKle ser r e l a t i v a m e n t a d i f c i l i n i c i a r o u t r o p o t e n c i a l d e ao d u r a n t e d i v e r s o s m i l i s s e g u n d o s a p s o f i m d o perit>do r e f r a t r i o abst>luto. D g r a n t e o per o d o r e f r a t r i o r e l a t i v o , a q u a n t i d a d e d e c o r r e n t e necessria para d e s p o l a r i z a r o n e u r n i o a t o l i m i a r d o p o t e n c i a l d e ao b e m m a i o r q u e a n o r m a l . ^ i m o s a g o r a e s t u d a r c o m o o m o v i m e n t o d e ons atravs da m e m b r a n a , c r u z a n d o c a n a i s p r o t e i c o s e s p e c i a l i z a d o s , p n n i u z u m sinal n e u r a l c o m estas p n v priedades.

O P O T E N C I A L DE A O NA TEORIA
O p o t e n c i a l d e ao u m a d r a m t i c a r e d i s t r i b u i o de carga eltrica atravs d a m e m b r a n a . A lic^fnylariza fluxo Je ions giidio olnm'i Ja clulii JimwW o }KUendiil Jc (iiIi' pnnwnJti fieh inJ,i iiifinlmwa e a n-fMitiriziUUlo fnumtJa pro euxo Je ions

l ^ d ^ i o . V a m o s aplicar a l g u n s dos conceitos intrixluzidos no C a p i t u l o 3 para c o m p r i v n d e r c o m o os i o n s so i m p e l i d o s atravs da m e m b r a n a e c o m o esses m o v i m e n t o s inicos afetam o potencial de membrana.

78

Capitulo 4 / O Potencial de Ao

II

W U - ^ U

/vWWVVlA/l/

Tempo Se a corrente injetada no despolariza a membrana at o limiar, no haver gerao do potencial de ao. Se a corrente injetada despolariza a membrana alm do limiar, potenciais de ao sero gerados. A freqncia de disparo do potencial de ao aumenta medida que a corrente despolarizante aumenta.

Figura 4.3 F r e q n c i a de d i s p a r o d o p o t e n c i a l d e a o e s u a d e p e n d n c i a d o n v e l de despolarizao.

C o r r e n t e s

C o n d u t n c i a s

d e

M e m b r a n a

C o n s i d e r e c o m o n e u r n i o i d e a l a q u e l e i l u s t r a d o na F i g u r a 4.4. A m e m b r a n a dessa c l u l a t e m trs t i p o s d e m o l c u l a s p r o t e i c a s : b o m b a s s d i o - p o t s s i o , canais de p o t s s i o e c a n a i s d e s d i o . A s b o m b a s t r a b a l h a m c o n t i n u a m e n t e p a r a estabelec e r e m a n t e r g r a d i e n t e s d e c o n c e n t r a o . C o m o e m tcxJos o s e x e m p l o s prvios, v a m o s s u p o r q u e o K ' est 20 v e z e s m a i s c o n c e n t r a d o d e n t r o d a c l u l a e que o N a ' est 10 v e z e s m a i s c o n c e n t r a d o f o r a d e l a . D e a c o r d o c o m a e q u a o de N e m s t , a 37" C , E^ = - 8 0 m V e E;^ = 62 m V . V a m o s u s a r este m o d e l o p a r a investigar os fatores q u e g o v e r n a m o m o v i m e n t o d e ons atravs d a m e m b r a n a , I n i c i a r e m o s s u p o n d o q u e a m b o s , o s c a n a i s d e p o t s s i o e os d e s d i o , esto fec h a d o s e q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a , V ^ i g u a l a O m V ( F i g u r a 4.4a). V.imos a b r i r , a g o r a , s o m e n t e os c a n a i s d e p o t s s i o ( F i g u r a 4.4b). C o m o v i m o s n o Capt u l o 3, o n s K " fluiro p a r a f o r a d a c l u l a , a o l o n g o d e s e u g r a d i e n t e d e concent r a o , a t q u e o i n t e r i o r f i q u e n e g a t i v a m e n t e c a r r e g a d o e V = E^ ( F i g u r a 4.4c). A t e n o d e v e ser d a d a a o m o v i m e n t o d o s K ' , q u e l e v a m o p o t e n c i a l d e membrana d e O m V a - 8 0 m V . C o n s i d e r e estes trs a s p e c t o s : 1. O m o v i m e n t o l q u i d o d e o n s K ' a t r a v s d a m e m b r a n a u m a c o r r e n t e eltrica, a q u a l p o d e ser r e p r e s e n t a d a c o m o s m b o l o I^. 2. O n m e r o d e c a n a i s d o p o t s s i o a b e r t o s p r o p o r c i o n a l a u m a c o n d u t n c i a e l t r i c a , r e p r e s e n t a d a c o m o s m b o l o gj^. 3. A c o r r e n t e d e p o t s s i o a t r a v s d a m e m b r a n a f l u i r s o m e n t e q u a n d o V ^ / Ef A fora i m p u l s o r a d o K " d e f i n i d a c o m o s e n d o a d i f e r e n a e n t r e o p o t e n c i a l de m e m b r a n a real e o p o t e n c i a l d e e q u i l b r i o , p o d e n d o ser escrita c o m o V - E^. Existe u m a relao s i m p l e s e n t r e a f o r a i m p u l s o r a i n i c a , a c o n d u t n c i a ir*'' c a e a q u a n t i d a d e d e c o r r e n t e i n i c a q u e fluir. Para o n s K " , esta p o d e ser escrita:

o Potencial de Ao na Teona Figura 4.4

79

Correntes e corfdutAnclas de membrana. Aqui est um neurnio ideal com bombas sdio-potssio. canais de potssio e canais de sdio. As bombas estabelecem gradientes de concentrao inicos de tal torma que K" concentrado dentro da clula e Na" concentrado fora da clula, (a) Inicialmente, imaginemos que todos os canais esto fechados e o potencial de membrana igual a O mV. (b) Agora, abrimos os canais de potssio e K"fluipara tora da clula. Este movimento de K" uma corrente eltrica. I, e fluir enquanto a corKJutnaa da membrana aos ions K' . g^. for maior que zero e o potencial de membrana no se igualar ao potencial de equilbrio do potssio. (c) No equilbrio, no h corrente lquida de potssio, porque, embora g, seja maior que zero. o potencial de membrana em equilbrio igual ao E. sendo que um igual nmero de ons K' entra-e-sai da clula.

m o d o mais geral, escrevemos:

Se isso ihe Ma .imiiiir. p o r q u e se trnta simplesmente de uma expresso da lei de O h m . I - gV, vista n o C a p t u l o 3. A g o r a vejamos novimente nosso exemplo. Inicinlmente, cometamos com O m V e n e n h u m a p e r m e a b i l i d a d e inica na membrana (Figura 4.4n). Existe uma grande for,M i m p u l s o r a nos ons K \ pois V , * E^; de falo. ( V , - E J = 80 mV. t n t r e l a n l o , u m a vez que a m e m b r a n a impermevel ao K', a condutncia d o potssio, g^, i g u a l a zen>. Consetienlemente. I i = 0. Acorrente de potssio apenas f l u i q u a n d o e s t i p u l a m o s que a membrana tem canais de potssio abertos, e e n t t l o g i > 0 , Neste cast>, ons K ' fluem para fora da clula, pelo menos enquanto o potencial d e m e m b r a n a d i f e r i r d o pt)tencial de equilbrio d o potssio (Figura 4.4b). Note que o f l u x o d a corrente aponta no sentido que leva de V , a E^. Quand o V = E^, a m e m b r a n a estar e m equilbrio e no haver fluxo lquido de corrente. Nesta condio, embora haja uma grande condutncia de potssio, g^, j no existe q u a k | u e r fora i m p u l s o r a sobre os ons K ' (Figura 4.4c).

O E n t r a - e - S a i de u m Potencial de Ao
A membrana de IUSSO n e u r n i o ideal permevel somente a K" e V, E^ = - 8 0 mV. O que est acontecendo c o m os ons N a ' concentrados fora da clula? Have-

105 Captulo 4 / O Potenctal de Ao

r umi f o r a i m p u l s o r o m u i t o g r a n d e s o b r e N a "

= | - 8 0 m V - 6 2 mV]

= - 142 m V ) , u m a v e z q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a t o n e g a t i v o c o m relao a o p o t e n c i a l d o e q u i l b r i o d o s d i o . E n t r e t a n t o , n o p o d e h a v e r c o r r e n t e lquida d o N a ' e n q u a n t o a m e m b r a n a f o r i m p e r m e v e l a ele. A g o r a v a m o s a b r i r os canais d e s d i o c v e r o q u e acontece c o m o potencial d o m e m b r a n a . N o instante e m que m u d a m o s a permeabilidade inica da membrana, a g^ ost a l u i e h u m a g r a n d e f o r a i m p u l s o r a p a r a o N a ' . P o r t a n t o , t e m o s t u d o o que precisamos para gerar uma grande corrente de sdio, d e V a E..,; nesse caso, a c o r r e n t e d e s d i o , a t r a v s da memcruzando b r a n a . o n s N a " p a s s a m p e l o s c a n a i s d e s d i o na m e m b r a n a n o s e n t i d o q u e leva d e e n t r a d a {iimvrd), a m e m b r a n a . S u p o n d o q u e a p e r m e a b i l i d a d e d a m e m b r a n a seja a g o r a bem m a i o r para o s d i o d o q u e para o potssio, tal i n f l u x o d e s d i o despolariza o n e u r n i o a t e q u e V m a p r o x i m e - s e d e E . ^ , 62 m V . Obser\'e q u e a l g o e x t r a o r d i n r i o aconteceu aqui. S i m p l e s m e n t e trocando a p e r m e a b i l i d a d e d o m i n a n t e n a m e m b r a n a d e K ' p a r a N a " , o p o t e n c i a l d e memb r a n a r a p i d a m e n t e i n v e r t i d o . E m t e o r i a , e n t o , a fase a s c e n d e n t e d o potencial d o a o p o d e ser e x p l i c a d a se, e m r e s p o s t a d e s p o l a r i z a o d a m e m b r a n a alm d o l i m i a r , os c a n a i s d e s d i o d a m e m b r a n a se a b r i r e m , p e m i t i n d o a o N a ' entrar n o n e u r n i o e p r o v o c a n d o u m a d e s p o l a r i z a o m a c i a a t q u e o p o t e n c i a l de m e m b r a n a atinja o C o m o p o d e m o s e x p l i c a r a fase d e s c e n d e n t e d o p o t e n c i a l d e ao? Considere q u e os c a n a i s d e s d i o f e c h a m - s e r a p i d a m e n t e e os c a n a i s d e p o t s s i o permanec e m a b o r t o s , d e t a l f o r m a q u e a p e r m e a b i l i d a d e i n i c a p r e d o m i n a n t e na memb r a n a v o l t a - s e n o v a m e n t e d e N a ' p a r a K " . E n t o , K ' fluir p a r a f o r a d a clula at q u e o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n o v a m e n t e se i g u a l e a o E^. O b s e r v e q u e se g i aum e n t o u d u r a n t e a fase d e s c e n d e n t e , o p o t e n c i a l d e ao ser a i n d a m a i s breve. N o s s o m o d e l o p a r a estes a l t o s e b a i x o s e e n t r a - e - s a i d o p o t e n c i a l d e ao em u m n e u r n i o i d e a l m o s t r a d o na F i g u r a 4.5. A fase a s c e n d e n t e d o p o t e n c i a l de ao e x p l i c a d a p o r u m a c o r r e n t e d e e n t r a d a d e s d i o , e n q u a n t o a fase descend e n t e e n s i n a d a p o r u m a c o r r e n t e d e s a d a (outward) d e p o t s s i o . O p o t e n c i a l de ao, p o r t a n t o , p o d e ser e x p l i c a d o s i m p l e s m e n t e p e l o m o v i m e n t o d e ons atrav s d e c a n a i s q u e so a c i o n a d o s p o r m u d a n a s n o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a . Sc v o c e n t e n d e r este c o n c e i t o , ter u m a a m p l a c o m p r e e n s o s o b r e as bases inicas d o p o t e n c i a l d e ao.

O P O T E N C I A L DE A O NA P R T I C A
V a m o s r e v i s a r s i n t e t i c a m e n t e n o s s a t e o r i a s o b r e o p o t e n c i a l d o ao: q u a n d o a m e m b r a n a d e s p o l a r i z a d a at o l i m i a r , h u m a u m e n t o t e m p o r r i o na O aum e n t o na g^.j p e r m i t e a e n t r a d a d o o n s N a ' , o q u e d e s p o l a r i z a o n e u r n i o . Este a u m e n t o na g , j , d e v e ser b r e v e p a r a e x p l i c a r a c u r t a d u r a o d o p o t e n c i a l de ao. A r e s t a u r a o d o p o t e n c i a l n e g a t i v o d e m e m b r a n a ser a i n d a a u x i l i a d a pel o a u m e n t o t e m p o r r i o n a g^ d u r a n t e a fase d e s c e n d e n t e , p e r m i t i n d o q u e os ons K" d e i x e m o n e u r n i o d e s p o l a r i z a d o m a i s r a p i d a m e n t e . Tostar esta t e o r i a b a s t a n t e s i m p l e s , e m p r i n c p i o . T u d o o q u e se l e m a fazer m e d i r as c o n d u t n c i a d o s d i o e d o p o t s s i o n a m e m b r a n a d u r a n t e o potencial d e ao. N a p r t i c a , e n t r e t a n t o , tal m e d i o m o s t r o u - s e b a s t a n t e d i f c i l e m neurn i o s roais. O a v a n o t c r v i c c x h a v e f o i a i n t r o d u o d e u m d i s p o s i t i v o chamado d e f i x a d o r d e v o l t a g e m (wtage clamp), i n v e n t a d o p e l o f i s i o l o g i s t a .imericano K e n n e t h C . C o l e . O s e x p e r i m e n t o s d e c i s i v o s u s a n d o este m t o d o f o r a m realizad o s p e l o s f i s i o l o g i s t a s A l a n H o d g k i n e A n d r e w H u x l e y d a U n i v e r s i d a d e d e Camb r i d g e p o r v o l t a d e 1950. A f i x a o d e v o l t a g e m p e r m i t i u a H o d g k i n o a Huxley " f i x a r " o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e u m a x n i o e m q u a l q u e r v a l o r q u e oscolhO" sem. A s s i m , eles p o d i a m c a l c u l a r as m u d a n a s q u e o c o r r i a m n a c o n d u t n c i a d i f e r e n t e s p o t e n c i a i s d e m e m b r a n a , m e d i n d o as c o r r e n t e s q u e fluam atravs df* la. E m u m a srie d e e x p e r i m e n t o s , H o d g k i n e H u x l e y d e m o n s t r a r a m q u e n f j s ' a s c e n d e n t e d o p o t e n c i a l d e a o e r a , d o f a t o , p r o v o c a d a p o r u m a u m e n t o transit r i o na g,^, c o m u m i n f l u x o d e ons N a ' e q u e a fase d e s c e n d e n t e e s t a v a associa-

o Potencial de Ao na Prlica

81

^ ^ , . , . 5 ri. n . r m e a b l l l d a d e i 6 n l c a relativa da m e m b r a n a , (a) Neurnio ideal, introduzido na O potencial de m e m b r a n a m u d a pela al.eraao da permeabilida k ' e V . = E,, |b) Estipulamos que os canais de sdio na Rgura 4,4. Comecemos imaginando que a o,> ro da Clula, levando o V para valor prximo do E (c) A g o r a ^ lenciai de membrana positivo, existe uma grande fora impulsora souie uo (d) O potencial de repouso restaurado: V = E^. ^^^^ ^^ ^^ ^^

82

Captulo

4/OPolBfcialdeAio

d.i < um aumento n.) 1 com um efluxo de ons K E s s i i s descobcrtns lhes vnleuo Prmio Nobi'l de WM. Para explicar as alteraes tempor.irias na 1 kxlRkin e Huxley propuseram a existncia de " p o r t e s " para o scVo na m e m b r a n a axonal. A hiptese levantada era que esjies p t i r t t ^ eram " a t i v a d o s " - abertos - p o r u m a despolarizao acima do limiar e "inativados" - fechados e trancados - q u a n i f o a membrana adquiria um potencial de membrana ptwitivo. Esses porttVs e r a m "at-ngatilhados" (i.e.,"desinativados") - destrancados de forma q u e p u d e s s e m s e r novamentf acionados - apenas quando o piitencial de m e m b r a n a r v t o m a s s e a o seu valor ntgativo. um tributo a Hodgkin e Huxley q u e suas h i p t e s e s s o b r e o s portes de membrana tenham se antecipado em mais de 20 a n o s ,1 demonstrai;,lo direta dt ptxiteinas que hincionam como canais d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m na membrana neuronal. Temos uma nova compreenso de canai.s d e m e m b r a n a dependentes de voltagem graas a dois avanos cientficos recentes. Primeiro, n o v a s tcnicas da biologia molecular permitiram aos neurocientistas d e t e r m i n a r a estrutura detalhada dessas protenas. Segundo, novas tcnicas neurofisiolgicas permitiram aos neunxientistas m e d i r a s correntes inicas q u e p a s s a m p o r c a n a i s nicos isolados ("unitrios"). Assim, seguiremos e s t u d a n d o o potencial d e ao a partir do ponto de vista desses canais inicos de m e m b r a n a .

O Canal de Sdio D e p e n d e n t e de V o l t a g e m
A denomm.K.l,. canal de sdio dependente de voltagem bastante adequada, pois a protena forma um porxi na membrana a l t a m e n t e seletivo a icms Na , o qual abi-rto e fechado por alteraes n o potencial eltrico da membrana. Estrutura d o C a n a l d e S d i o . O canal de sdio dependente de voltagem criado a partir de um nico e longo polipeptidio. A molcvula possui quatro domnios distintos, numerados I - IV; cada domnio consiste de seis s e g m e n t e i d e alfa-hlice transmembrana, numerados SI - S6 (Figura 4.6). Acredita-se q u e o s quatro dcv mimos esteiam agrupados, formando um poro entre eles. O poro est fcvhado quando a membrana c^t em seu potencial de n..pouso negativo. Kntretanto, quan T , a molcula sofrx. uma alterao conforma lonal de forma tal que .x-rmita a passagem de N a ' pc-lo poro (l-igua 4.7). cas'^iu^ 5 ^mais 3 T " " T f ''r* " " j u n t o ao poro, ai>rna o canal 12 ve-

d l a mT r r

P " " " ' " - A p . m . n t e m e n t e , o s ons N a '

d da que passam pelo canal. A gua retida, q u e serve c o m o u m a espcie de s quito de acompanhantes" ( c a r n e ) moleculares para o ion, n e c e s i r i a n a l que ele pas, pelo filtro de seletividade. O c o m p l e x o on-gC p o l se7utili 1 do para selecionar N a ' e excluir K' (Figura 4.8) '

dos 1 carregados positivamente e s t o posicionados regularmente ao longo das voltas das alfa-hlices. Assim o s e e m e n i o intei-

Propriedades Funcionais do Canal de Sdio

l i i t u d o s r..>ii,

i,

de , . 0 , no laboratrio de Erwin Neher, noTn^i u t ^ M ^ f

ili^ig^

anc

1n !

OPoencleAonaPrtca

83

Fillro de seleitvidade

Sensor de voltagem Pono

Figura 4.6 Estrulura do canal de sdio dependente de voltagem, (a) Acredita-se que a cadeia polipeptidica do canal de sdio esteja colocada desta maneira na membrana. A molcula consiste de quatro domnios. I-IV. Cada domnio consiste de seis segmentos de ai(a-hlice (representados pelos cilindros azuis) que vo e vm atravs da membrana.) (b) Vista aumentada de um domnio, mostrando o sensor de voltagem da alfa-hlice S4 e a ala do poro (em vermelho), que contribui para o filtro de seletividade. (c) Vista da molcula, mostrando como os domnios podem se organizar para lormar um poro entre eles. (Fonte; Adaptada de Armstrong e Hille, 1998. Fig-1,)

109 Captulo 4 / O Potenctal de Ao

Figura 4.7 Modelo h i p o t t i c o para a m u d a n a de c o n f i g u r a o do canal de s d i o pela despolarizao da m e m b r a n a .

d a m e m b m n a n e u r o n a l , c o m o q u e s e c c i o n a n d o . Esla p o r o d e m e m b r a n a pode, e n t . i o , ser r e m o v i d a d o n e u r n i o , e as c o r r e n t e s i n i c a s p o d e m ser medidas a t r a v s d e l a e n q u a n t o o p o t e n c i a l fixado e m q u a l q u e r v a l o r q u e o pesquisador selecione. C o m s o r t e , a q u e l a p e q u e n a p o r o d e m e m b r a n a c o n t e r apenas um n i c o c a n a l , e o c o m p o r t a m e n t o desse c a n a l p o d e r ser e s t u d a d o . O m t o d o de fixao d e m e m b r a n a p e r m i t i u q u e N e h e r e c o l a b o r a d o r e s e s t u d a s s e m as propried a d e s f u n c i o n a i s d o c a n a l d e s d i o d e p e n d e n t e d e v o l t a g e m ( Q u a d r o 4.3). A m u d a n a d o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e u m a p o r o d e m e m b r a n a axonal d e - 8 0 p a r a - 6 5 m V t e m p o u c o e f e i t o s o b r e os c a n a i s d e s d i o d e p e n d e n t e s de v o l t a g e m . Eles p e r m a n e c e m f e c h a d o s p o r q u e a d e s p o l a r i z a o d a membrana a i n d a n o a t i n g i u o l i m i a r . A m u d a n a d o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d e - 65 para - 40 m V , e n t r e t a n t o , p r o v o c a a a b e r t u r a desses c a n a i s . C o n f o r m e m o s t r a d o na F i g u r a 4.9, c a n a i s d e ^ i o d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m a p r e s e n t a m u m p a d r o de c o m p o r t a m e n t o caracterstico: 1. Eles a b r e m c o m p o u c o a t r a s o ( a t i v a o r p i d a ) ; 2. Eles f > e r m a n e c e m abertos p o r cerca d e 1 m s e e n t o se f e c h a m (so inativados); 3. Eles n o p o d e m ser a b e r t o s n o v a m e n t e m e d i a n t e d e s p o l a r i z a o a t q u e o potencial de m e m b r a n a r e t o m e a u m v a l o r n e g a t i v o p r x i m o d o limiar. A F i g u r a 4.9c a p r e s e n t a u m m o d e l o h i p o t t i c o p a r a a f o r m a p e l a q u a l alteraes c o r \ f o r m a c i o n a i s n o c a n a l d e s d i o dep>endente d e v o l t a g e m p o d e m explicar essas p r o p r i e d a d e s . U m n i c o c a n a l n o d e t e r m i n a u m p o t e n c i a l d e ao. A m e m b r a n a d c um a x n i o p o d e c o n t e r m i l h a r e s d e c a n a i s d e s d i o p o r m i c r m e t r o q u a d r a d o (um'), s e n d o necessria u m a a o o r q u e s t r a d a desses c a n a i s p a r a g e r a r o q u e medimos c o m o u m p o t e n c i a l d e ao. A p e s a r d i s s o , i n t e r e s s a n t e o b s e r v a r q u a n t a s prop r i e d a d e s d o p o t e n c i a l d e a o p o d e m ser e x p l i c a d a s p e l a s p r o p r i e d a d e s d o can a l d e s d i o d e p e n d e n t e d e %'oltagem. P o r e x e m p l o , o f a t o d e q u e c a n a i s unitr i o s n o a b r e m a t q u e u m n v e l c r t i c o d e d e s p o l a r i z a o d a m e m b r . i n < i seja a t i n g i d o e x p l i c a o l i m i a r d o p o t e n c i a l d e ao. A a b e r t u r a r p i d a d i w canais em resposta d e s p o l a r i z a o e x p l i c a p o r q u e a fase a s c e n d e n t e d o p o t e n c i a l d e ao o c o r r e t o r a p i d a m e n t e . E o c u r t o p e r o d o d u r a n t e o q u a l o s c a n a i s permanecem

Figura 4.8 Dimenses do filtro de seletividade do canal de s d i o . gua acompanha QS ons medida que passam pelo canal. Na' hidratado ajusta-se ao tamanho do canal; K" hidratado no se ajusta, (Fonte: Adaptada

ALIMENTO

o Potencial de Ao na Prtic

85

PARA O

CREBRO

O Mtodo de Fixao da Membrana {Patch-Clanip)


A prpria existncia de canais dependentes de voltagem na membrana neuronal ta uma mera suposio at serem desenvolvidos miodos para estudar as protenas individuais que constituem os canais. Um novo e revolucionrio mtodo, o mtodo de fixao da membrana ipatch-clamp). foi desenvolvido pelos neurocteniistas alemes Bert Sakmann e Enwin Neher na metade da dcada de 1970. Em reconhecimento sua contnbuto. Sakmann e Neher receberam o Prmio Nobel de 1991 A tixao da membrana permite que sejam registradas correntes inicas atravessando um nico canal (Figura A). O primeiro passo o de se tomar um eletrodo de vidro para registro, o qual possui uma ponta finamente polida, com 1 a S M ^ dimetro. baixar suavemente esta ponta sobre a membrana de um neurnio (parte a) e ento aplicar uma suave suco airavs da ponta do eletrodo (parte b). A borda entre as paredes do eletrodo e a poro de membrana adjacente (ica selada. Esta selagem, dita ' g i g o h m ' ( a s s i m chamada devido alta resistncia eltrica que apresenta, > 10 * i i ) , faz com que os ons no eletrodo tenham apenas u m caminho a tomar, ou seja. atravs dos canais na membrana adjacente. Se o eletrodo retirado da clula, aquela poro de membrana adjacente pode ser arrancada (parte c) e correntes inicas podem ser medidas quando voltagens constantes so aplicadas pela membrana (parte d). possvel se efetivar o registro de correntes fluindo airavs de um nico canal. Se aquela poro de membrana contiver um canal de sdio dependente de voltagem, por exemplo, ao mudarmos o potencial de membrana de - 6 5 para - 4 0 mV provocaremos a abertura do canal e a corrente (I) fluir atravs dele (parte e). A amplitude da corrente medida em uma voltagem constante na membrana reflete a condutncia do canal e a durao da corrente reflete o tempo em que o canal esl aberto. Registros usando fixao de membrana revelam que a maior parte dos canais oscilam entre dois estados de condutncia, os quais podem ser interpretados como abertos ou fechados. O tempo em que eles permanecem abertos pode variar, mas o valor de condutncia de um nico canal permanece o mesmo, dizse ento que ele unitrio. Os ons podem passar atravs de um nico canal a uma laxa surpreendente - bem acima de um milho de ior\s por segundo.

Mudana na voltagem atravs de uma poro da membrana Canal lechado

Canal aberto

PiQura A

86

Captulo 4 / O Potenctal de Ao

A ROTA

DA

DESCOBERTA

O Desafio de Decifrar os Canais Dependentes de Voltagem


ERWIN NEHER Logo aps Bert Sakmann e eu termos obtido sucesso na resoluo das correntes de canais unitrios que podem ser ativados em clulas musculares pelo neurotransmissor acetilcolina. surgiu a questo seguinte: poderiam os canais dependentes de voltagem ser submetidos ao mesmo enfoque experimental? Por algum tempo, ficamos em uma situao delicada. Os canais ativados por acetilcolina que havamos estudado tinham, de fato. propriedades favorveis: as correntes tinham grande amplitude e os canais permaneciam abertos por um bom tempo. Mesmo assim, nossas tcnicas eram to pouco aperfeioadas no incio dos anos 70 (Rgura A) que mal podam o s separar as correntes de canais individuais. Canais dependentes de voltagem pareciam estar alm do alcance de nosso mtodo devido rapidez c o m q u e m u d a m de u m estado a outro e pequena amplitude (de seus potenciais). Apesar disso, e m u m simpsio na Universidade de Yale. Franco Conti convenceu-me de tentar o registro utilizando o axnio gigante da lula. Assim, fui at a Estao Erwin Neher de Biologia Mannha e m Camogli. na Itlia, para algumas visitas. Franco e eu tomamos pipetas de medio c o m formato e m "L" e as inserimos longitudinalmente em axnios gigantes de lula. tentando pressionar a membrana para tora a partir de lado de dentro, visando a uma medida com fixao de membrana. Aprendi a admirar a arte de Franco e m dissecar e manipular o frgil axnio. Mesmo assim, expenmentamos grande frustrao pelas dificuklades da tarefa, exceto por alguns registros realmente estimulantes, que, de fato. mostravam flutuaes regulares no abrir e fechar d o s canais dependentes de voltagem, compatveis com as propriedades de canais de potssio dependentes de voltagem. Os registros desses experimentos a c a b a r a m na Nature. m a s o enfoque experimental era extremamente difcil para que continussemos c o m ele. As coisas mudaram quando Fred Sigworth veio para o laboratrio. Ele havia concludo sua tese de doutorado, na qual descrevia um mtodo de anlise para determinar flutuaes em correntes atravs de canais, m e s m o se elas no p u d e s s e m ser completamente separadas o u "resolvidas'. C o m e o u a registrar tais flutuaes e m clulas musculares. Enquanto ele executava seus expenmentos. eu consegui obter o que agora conhecido como a selagem gigaohm'{'ggaohm'seaff o u "gigaselagem". Com esta 'gigaselagem". todos aqueles proWemas de anlise melhoraram e m uma ordem de magnitude. Fred, c o m experincia em engenharia eletrnica, rapidamente melhorou a eletrnica para alcanar as melhorias nas condies de registro. Em poucas semanas, ele havia registrado toda uma fita c o m correntes bem separadas de canais de sdio dependentes de voltagem.

Figura A Micrografia eletrnica de varredura da ponta de uma pipeta para fixao de membrana dos "velhos tempos'. O onficio desta pipeta era de 0.5 ^ m de dimetro.

o Potencial de Ao na Prlica

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Corrente de entrada

Canal aberto

Correnie de enirada

Corrente de entrada

hX^')''

Figura 4.9 Abertura e fechamento d o s canais de sdio c o m despolarizao da membrana. (a) Este traado mosira o potenciai eltrico atravs de uma poro da membrana. Quando o potencial de membrana muda de - S5 para - 40 mV. os canais de sdio abrem-se. (b) Traactos mostram como trs canais diferentes respondem alterao de voftagem. Cada linha o registro da corrente eltrica que tlui atravs de um nico canal. (1 ) A - 6 5 mV. 08 canais esto fechados, de forma que no h corrente. (2) Quando a membrana despolarizada at - 4 0 mV. os canais abrem-s brevemente e a corrente flui para dentro, representada pela deflexo para baixo no traado da corrente. Embora exista alguma variao de um canal para outro, todos se abrem ( m pequeno retardo, permanecendo assim por cerca de 1 ms. Aps abrirem uma vez, eles se fecham e permanecem desse modo, enquanto a membrana for mantida despolarizada. (3) O fechamento do canal de sdio pela despolarizao estvel e continuada chamado de inatn/ao. (4) Para reengatilhar os canais, a membrana deve retornar a - 6 5 m V (c) Modelo pelo qual mudanas na conformao da protena do canal de sdio poderiam permitir suas propriedades funcionais. (1) O canal fechado (2) abre-se com a despolarizao da membrana. (3). Ocorre inativao quando uma poro globular da protena gira para ctma. oduindo o poro. (4) Reengatilhamento ocorre quando a poro globular afasta-se e o poro fecha-se pelo movimento dos domnios transmembrana.

dbertos antes d e s e r e m i n a t i v a d o s ( m e n o s d e 1 ms) explica, e m parle, a razo pela q u a l o p o t e n c i a l d e aAo t o b r e v e . A d e m a i s , . \ i n a t i v a o dos canais p t x i e explicar o p e r o d o refratrio a b s o l u t o : o u t r o p o t e n c i a l de ao n o p o d e ser gerado at q u e os c a n a i s s e j a m r e e n g a l i l h a d o s . O s E f e i t o s d e T o x i n a s s o b r e o s C a n a i s d e S d i o . A s correntes q u e p a s v i m pelo canal d e s k l i o , a s s i m c o m o os p o t e n c i a i s d e ao. p o d e m ser c o m p l e t a m e n te b l o q u e a d o s c o m l e l r o d o l u x i n a ( T T X ) . Esta potente toxina o b s t r u i o p o r o permevel ao N a " , l i g a n d o - s e f i r m e m e n t e a u m s i t i o especfico n o l a d o externo d o canal. O r i g i n a r i a m e n t e i s o l a d a d o s o v r i o s d o p e i x e c h a m a d o de Iviucu, a T T X e r a l m e n t e f a t a l q u a n d o i n g e r i d a . A p e s a r d i s s o , o b a i a c u considerado u m a iguaria n o Japo. Chefs d e c o z i n h a e s p e c i a l i z a d o s n o p r e p a r o d o susi t r e i n a m d u r a n t e o m w e p o d e m o b t e r p e r m i s s o d o g o v e r n o para preparar o peixe de tal f o r m a q u e . q u a n d o i n g e r i d o , c a u s e d o r m n c i a ao retior da b i v a . Isso q u e venturar-se p e l a K K M ! A T T X u m a e n t r e v r i a s t o x i n a s n a t u r a i s q u e i n t e r f e r e m c o m a funo d o canal de s d i o d e p e n d e n t e d e v o l t a g e m . O u t r a t o x i n a bUx]ueadora d o canal xilMina, p r o d u z i d a p o r d i n o f l a g e l a d o s d o g n e r o Coiiiiiiulax. A saxitoxiiia a saen-

contrada e m m a i s a l t a c o n c e n t r a o e m m a r i s c o s , m e x i l h i V s e o u t r o s m o l u s c o s q u f se a l i m e n t a m destes p r i ) t o / o r i o s m a r i n h o s . CXasionalmente, os d i n o f l a g e l-idos r e p r o d u z e m - s e d e f o r m a m u i t o e x u b e r a n t e , c a u s . m d o o q u e c o n h e c i d o

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Captulo 4 / O Potenctal de Ao c o m o " m a r v e r m e l h a " . A i n g e s t o d c m o l u s c o s nesses p e r o d o s p o d e ser fatal e m decorrncia da alta concentrao da toxina. A l m d a s t o x i n a s q u e b l o q u e i a m c a n a i s d e s d i o , c e r t o s c o m p o s t o s interferem c o m o f u n c i o n a m e n t o d o s i s t e m a ner\-oso, p o i s c a u s a m a a b e r t u r a d o s canais dc m a n e i r a i n a p r o p r i a d a . N e s t a c a t e g o r i a est a tHitmivtoxiiirt, e n c o n t r a d a da pele ' d e u m a v a r i e d a d e d e r c o l o m b i a n a . A b a t r a c o t o x i n a f a z c o m q u e os canais a b r a m - s e e m p o t e n c i a i s m a i s n e g a t i v o s e a s s i m p e r m a n e a m p o r u m p e r o d o de t e m p o m u i t o m a i s l o n g o q u e o n o r m a l , d e f o r m a q u e p r e j u d i c a m a codificao d a i n f o r m a o p e k s p o t e n c i a i s d e ao. T o x i n a s p r o d u z i d a s p o r l r i o s (veratridina) e r a n n c u l o s ( a c o n i t i n a ) a p r e s e n t a m u m m e c a n i s m o d e ao semelhante, A I n a t i v a o d o c a n a l d e s d i o t a m b m p e r t u r b a d a p o r t o x i n a s d e escorpies e , anmonas marinhas. O q u e p o i l e m o s a p r e n d e r dessas t o x i n a s ? P r i m e i r o , as d i f e r e n t e s t o x i n a s alter a m a f u n o d o c a n a l , u m a v e z q u e se l i g a m a d i f e r e n t e s s t i o s n a protena, inf o r m a e s acerca d a l i g a o d e t o x i n a s e suas c o n s e q n c i a s t m a j u d a d o os pesq u i s a d o r e s a d e d u z i r a e s t r u t u r a t r i d i m e n s i o n a l d o c a n a l d e s d i o . S e g u n d o , as t o x i n a s p o d e m ser u t i l i z a d a s c o m o f e r r a m e n t a s e x p e r i m e n t a i s p a r a e s t u d a r as c o n s e q n c i a s ( f a r m a c o l g i c a s ) d o b l o q u e i o d o s p o t e n c i a i s d e ao, Por exemp l o , c o m o v e r e m o s n o s c a p t u l o s s e g u i n t e s , a T T X e c o m u m e n t e u t i l i z a d a em exp e r i m e n t o s que r e q u e r e m o b l o q u e i o d e i m p u l s o s e m u m n e r v o o u msculo. A t e r c e i r a e m a i s i m p o r t a n t e l i o o b t i d a d o e s t u d o d a s t o x i n a s : d e v e - s e ter cuidad o c o m a q u i l o q u e se v a i i n g e r i r .

Os C a n a i s de P o t s s i o D e p e n d e n t e s d e V o l t a g e m
O s e x p ^ rimi u t o s d e H c x l g k i n e H u x l e y i n d i c a r a m q u e a fase d e s c e n d e n t e d o pot e n c i a l d e ao s era p a r c i a l m e n t e e x p l i c a d a p e l a i n a t i v a o d e g^^. a l m de um a u m e n t o t r a n s i t r i o n o g^, q u e f u n c i o n a v a a c e l e r a n d o a r e s t a u r a o d o potencial d e m e m b r a n a n e g a t i v o a p s o p i c o o u p o n t a (spike). A l m d i s s o , p o s t u l a r a m a e x i s t n c i a d e p o r t e s d e p o t s s i o n a m e m b r a n a q u e , a s s i m c o m o os p o r t e s dc s d i o , se a b r i s s e m e m r e s p o s t a d e s p o l a r i z a o d a m e m b r a n a . D i f e r e n t e m e n t e d o s p o r t e s d e s d i o , c o n t u d o , os d e p o t s s i o n o se a b r e m i m e d i a t a m e n t e aps a d e s p o l a r i z a o ; n e c e s s r i o cerca d e 1 m s p a r a q u e e l e s se a b r a m . E m c o n ^ q n c i a d e s t e a t r a s o , e u m a v e z q u e a c o n d u t n c i a a o p o t s s i o s e r v e p a r a recomp o r o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a , esta c o n d u t n c i a f o i c h a m a d a d e retificador tardo (delayed rectifier). cow p"- i-

H o j e s a b e m o s q u e h m u i t o s t i p o s d e c a n a i s d e p o t s s i o d e p e n d e n t e s de v o l t a g e m . A m a i o r i a d e l e s a b r e - s e q u a n d o a m e m b r a n a est d e s p o l a r i z a d . i c eles f u n c i o n a m d i m i n u i n d o q u a l q u e r d e s p o l a r i z a o a d i c i o n a l , d a n d o passag e m a o s o n s K ' p a r a q u e d e i x e m a c l u l a , c r u z a n d o a m e m b r a n a . O s canais de p o t s s i o d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m c o n h e c i d o s t m , t o d o s , u m a e s t r u t u r a similar. A s p r o t e n a s desses c a n a i s c o n s i s t e m d e q u a t r o s u b u n i d a d e s p o l i p e p tdicas s e p a r a d a s , q u e se r e n e m f o r m a n d o u m p o r o . D e f o r m a s e m e l h a n t e a o s canais d e s d i o , essas p r o t e n a s s o s e n s v e i s a m u d a n a s n o c a m p o e l t r i c o q u e "emb e b e " a m e m b r a n a . Q u a n d o a m e m b r a n a est d e s p o l a r i z a d a , a c r e d i t a - s e que as s u b u n i d a d e s m u d e m d e f o r m a p a r a p e r m i t i r a p a s s a g e m d o s o n s p o t s s i o atr.v vs d o p o r o .

J u n t a n d o as P e a s d o Q u e b r a - C a b e a
P o d e m o s a g o r a u s a r o q u e a p r e n d e m o s s o b r e o n s e c a n a i s p a r a e x p l i c a r as pr^" p r i e d a d e s - c h a v e d o s p o t e n c i a i s d e ao. Limiar: o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a n o q u a l u m n m e r o s u f i c i e n t e d e canais

s d i o d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m a b r e - s e d e f o r m a q u e a p e r m e a b i l i d a d e jnica r e l a t i v a d a m e m b r a n a f a v o r e c e o s d i o s o b r e o p o t s s i o ' .

N. dc T. lw pi rlurb-iA pn)pjga-sf l u mombraivs j<> long., di' I.KIJ d celulj ci>m.) uma caxMtJ df
I..,REALIMI-NLJRK,VM.-st-mpn.- M4><. fn-nl.- c. A f,m ao cabi,. n t n . t j n d i ) hnios i, M-IIS ciinai de

iransprlj, a^im, a infonnaAo v modo nJo di-cn-mi-nMl ao lonfo do axfttiic. oti- suj l. rmin.KW.

A Conduo do Potencial de Ao

89

fos' ascendente ( d e s p o l a r i z a o ) : e n q u a n l o o lado citoslico da membrana est n e g a t i v o e m relao ao l a d o e x t e r n o , h u m a grande fora impulsora sobre os ons N a " . A s s i m , q u a n d o os canais d e s d i o se abrem, os ons N a ' precipit a m - s e p a r a d e n t r o d a c l u l a a t r a v s d e seus poros, causando a despolarizao r p i d a d a m e m b r a n a q u e v e m o s na Figura 4.10.

U/frnfJissfl^t-m; u m a v e z q u e a p e r m e a b i l i d a d e relativa da membrana favorece e n o r m e m e n t e o s d i o , o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a atinge u m valor p r x i m o d o EN.,' "-li-ie m a i o r d o q u e O m V .

Fisf descatdeitk'

(repiMarizao): os c o m p o r t a m e n t o s de dois tipos de canais co-

l a b o r a m p a r a a fase d e s c e n d e n t e de repolarizao; primeiro, os canais de sdio d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m so r a p i d a m e n t e inativa dos; segundo, os canais de potssio d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m f i n a l m e n t e t e r m i n a m de se abrir (o mecanism o p a r a t a l d i s p a r a d o 1 m s antes, pela mesma despolarizao); existe u m a g r a n d e f o r a i m p u l s o r a s o b r e os ons K" q u a n d o a membrana est fortemente d e s p o l a r i z a d a , d e m o d o q u e estes se p r e c i p i t a m para fora da clula atravs dos canais a d i c i o n a i s a b e r t o s * , f a z e n d o c o m q u e o potencial de membrana v o l t e agora n o to r a p i d a m e n t e (fase p-despol(iri:uio) - a ser n e g a t i v o " . l>ik-hipcrpolnrizano: os c a n a i s d e potssio dependentes de voltagem que esto

a b e r t o s a d i c i o n a m , m e m b r a n a e m repouso, mais p e r m e a b i l i d a d e ao potss i o ; u m a v e z q u e h p o u c a p e r m e a b i l i d a d e ao sdio, o potencial de m e m b r a na m u d a e m d i r e o a o E^, c a u s a n d o u m a hiperpolarizao e m relao ao pot e n c i a l d e m e m b r a n a d e r e p o u s o , at q u e os canais de potssio dependentes d e v o l t a g e m c o m p l e t e m seu f e c h a m e n t o ; nesta fase, a bomba j reorganizou c o r r e t a m e n t e os g r a d i e n t e s , m a s , c o m o f o i d i t o , a i n d a vaza excesso de K " ; o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a p e r m a n e c e hiperpKlarizado at q u e os canais de potssio d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m se fechem. Perodo refratrio absoluto: os canais d e sdio so i n a t i v a d o s q u a n d o a m e m b r a -

na t o m a - s e f o r t e m e n t e d e s p o l a r i z a d a ; esses canais no p o d e m ser ativados n o v a m e n t e , e o u t r o p o t e n c i a l d e ao n o p o d e ser gerado, at que o potencial d e m e m b r a n a esteja s u f i c i e n t e m e n t e n e g a t i v o para reengatilhar os canais. Perioiio refratrio relativo: q u a n d o u m a p a r t e d o s canais c o m p o r t o de N a ' j r e e n g a t i l h o u , p o s s v e l , c o m u m a c o r r e n t e d e s p o l a r i z a n t e maior, levar o pot e n c i a l d e m e m b r a n a at o l i m i a r e d i s p a r a r o u t r o potencial de ao antes d o final d o primein>. V i m o s q u e o s c a n a i s e o m o v i m e n t o d e ons atravs deles p o d e m explicar as p r o p r i e d a d e s d o p o t e n c i a l d e ao. N o e n t a n t o , i m p o r t a n t e lembrar-se que a b o m b a d e s d i o - p o t s s i o t a m b m est t r a b a l h a n d o e m silncio no pano-de-fund o deste c e n r i o . I m a g i n e q u e a e n t r a d a d e N a ' d u r a n t e cada potencial de ao seja c o m o u m a o n d a c a i n d o s o b r e a p r o a de u m barco que navega e m mares temp e s t u o s o s . A s s i m c o m o a ao c o n t n u a da b o m b a que des.ilaga a embarcao, a b o m b a d e s d i o - p o t s s i o t r a b a l h a o t e m p o t o d o para transportar o N a ' de volta atravs da m e m b r a n a . A b o m b a m a n t m estveis os gradientes de concentrao i n i c a q u e i m p u l s i o n a m N a ' e K ' a t r a v s d e seus r w p e c t i v o s canais d u r a n t e o p o t e n c i a l d e ao.

A C O N D U O DO P O T E N C I A L PE AO
Para t r a n s f e r i r i n f o r m a o d e u m p o n t o a o u t r o n o sistema n e r \ osti necessrio q u e o p o t e n c i a l d e ao, u m a v e z g e r a d o , seja c o n d u z i d o ao longo d o axnio. Es-

N. dl- T. 1 i-mba-sv qui- no n-|Huiso |.i t-xisloni cjn.iis do \ .i/.imfnli> p.irj o K'. pormanumenii-tli' abcfics, por ..nOe si.-mpr<- [Mnlom Mir t^lls ortv qu.indo so ahrern os v.iiiais com pjra K'. eMos w )unln> .ii quy j L~.i.n-.im .iK'rU>s, .minvtitoido ainda mdis d }vrine.itilKl.uli- <l.i mcmbran.! .Uiiiele km, pois objplivani a<mpcn.sdr pret-iH,iiii.-nli- o (Rr.imli?) .uimeiilo n.i pcrnxt-ai^ilidade ao Na': o potcncial de a-piiusiv sv m.inti-in IU, nm-is em di-w ^.^tar mtili.intf uma delrmiinada n-la^o tiva i-nta- as |,>erniMbilid.idL-. ao K" (mju)r) e jo Na' imi-nor). N. de r. A dvnu.ra ./.sfK-uriMpJci cm alingtr a \ i-haRciii original do n-pouso a .jut- o trabalho auMliar djs N.m^>a^ MWi.v-pin.issu. ATl'as-.. lyvc o de rwr^ani/ar s gradientes tnia^n. deslellos do sWio ; dl- p>|j.v,io. n.-.li/.ido cunlra o x a/omento i-xa^Mvo di- k" (\ i-r noU anlenor).

90

Captulo 4 / O Polencial de Ao

Rgura 4.10 Base motecular do potencial de ao. (a) Potencial de membrana, conforme muda com o tempo, durante um potenciai de ao. Fase ascendente do potencial de ao causada pelo influxo de ons Na+ por meio de centenas de canais de sdio dependentes de voltagem. A fase descendente causada pela inativao dos canais de sdio e o efluxo de ons K+ via canais de potssio dependentes de voJtagem que so abertos, (b) Correntes de entrada atravs de trs canais de sdio dependentes de voltagem representativos. Cada canal abre com pequeno retardo quando a membrana est despolarizada at o limiar. O canal permanece aberto por no mais que 1 ms e. ento, inativado, (c) Somatrio das correntes de sdio fluindo por todos os canais de sdio, (d) Correntes de sada por trs canais de potssio dependentes de voltagem representativos. Canais de potssio dependentes de voltagem abremse cerca de 1 ms aps a membrana estar despolarizada at o limiar e permanecem abertos enquanto a membrana estiver despolarizada. Alta permeabilidade ao potssio laz com que a membrana se hiperpolarize por algum tempo. Quando os canais de potssio dependentes de voltagem fecham-se, o potencial de membrana relaxa de volta ao potencial de repouso, cerca de - 6 5 mV. (e) O somatrio das correntes de K' fluindo atravs dos canais de potssio, (f) Corrente lquida transmembrana durante o polencial de ao (soma das partes ee).

Corrente transmembrana liquida

t processo c o m o a q u e i m a d e u m p a v i o . I m a g i n e seu p e r s o n a g e m favorito H Q s e g u r a n d o u m a banana d e d i n a m i t e , c o m u m fsforo aceso sob o pavio, q"^ incendeia q u a n d o estiver s u f i c i e n t e m e n t e q u e n t e (ultrapassa a l g u m limiar)- ^ chama aquece o s e g m e n t o d e p a v i o que se segue at q u e ele p e g u e ogo. f o r m a , a chama faz seu c a m i n h o ao l o n g o d o p a v i o . N o t e q u e o p a v i o que c J^

A Conduo do Potencial de Ao Figura 4.11

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Conduo do potencial d a o . Entrada de cargas positivas durante o potervaal de ao causa despolarizao at o Itmiar da membrana logo sua frente.

3 ms ap8

so e m u m a e x i r o m i d a d e apenas q u e i m . i e m u m sentdo; a chama no pode retorn a r p o r o n d e v e i o p o r q u e o m a t e r i a l i n f l a m v e l l o g o atrs j foi q u e i m a d o . A p r o p a g a o d e u m p o t e n c i a l d e ao ao l o n g o d o a x n i o semelhante p r o p a g a o d a c h a m a a o l o n g o d o p a v i o . Q u a n d o o a x n i o est suficientemente d e s p o l a r i z a d o p a r a a t i n g i r o l i m i a r , canais de s d i o dependentes de v o l t a g e m a b r e m - s e e o p o t e n c i a l d e ao i n i c i a d o . O i n f l u x o de carga positiva despolariza o s e g m e n t o d e m e m b r a n a i m e d i a t a m e n t e frente, at q u e ele alcance o l i m i a r e g e r e seu p r p r i o p o t e n c i a l d e ao (Figura 4.11). Desta f o r m a , o p o t e n c i a l de ao faz seu c a m i n h o a o l o n g o d o a x n i o ate alcanar o t e r m i n a l d o axnio, ass i m i n i c i a n d o a t r a n s m i s s o s i n p t i c a (o assunto d o C a p t u l o 5). U m p o t e n c i a l d e a o i n i c i a d o e m u m a e x t r e m i d a d e d e u m a x n i o apenas se p r o p a g a e m u m a d i r e o , ele n o v o l t a p e l o c a m i n h o j p e r c o r r i d o . Isto ocorre p o r q u e a m e m b r a n a p o r o n d e p a s m est refratria c o m o a-sullado da inativao d o s canais d e s d i o r e c m - u t i l i z a d i . N o entanto, tal c o m o o p a v i o , u m potencial d e ao p o d e ser g e r a d o p o r despolarizao e m q u a l q u e r extremidade d o a x n i o e a s s i m p o d o se p r o p a g a r e m q u a l q u e r sentido. ( N o r m a l m e n t e os potenciais d e ao p r o p a g a m - s e e m a p e n a s u m s e n t i d o , o q u e se chama conduo n o m i n a d a c o n d u o lUitirmica/) \Jrli\lrniica. A p r o p a g a o n o s e n t i d o i n v e r s o , a l g u m a s vezes obtida experimentalmente, e d t ^ U m a vez q u e a m e m b r a n a axonal excitvel O p a v i o funciona d o (capaz d e g e r a r p o t e n c i a i s d e ao) ao l o n g o de t.>da a sua exteitso, o potencial se p r o p a g a r s e m d e c a i m e n t o ( c o n d u o uiHiecremetital). m e s m o m o d o , p o i s i n f l a m v e l ao l o n g o d e tixia a sua extenso. Diferentemente d o p a v i o , c o n t u d o , o a x n i o p t i d e regenerar sua capacidade de disparo. A s v e l i K i d a d e s d e c o n d u o d o p o t e n c i a l de ao v a r i a m , mas 10 m / s u m a taxa tpica. L e m b r e - s e d e q u e o p e r o d o d o i n c i o at o f i n a l d o potencial de ao d u r a cerca d e 2 m s . A p a r t i r desses d a d o s , p o d e m o s calcular a extenso da m e m b r a n a q u e est e n g a j a d a n o p o t e n c i a l d e ao e m u m d e t e r m i n a d o instante: 10m/sx2xl's = 2xl0-m. A s s i m , u m p o t e n c i a l d e ao a n d a n d o a 10 m / s ocorre sobre u m a extenso de 2 c m de axnio. F a t o r e s q u e Influenciam a Velocidade de C o n d u o

N o se p o d e e s q u e c e r q u e a c o r r e n t e de e n t r a d a de N a ' d u r a n t e o p o t e n c i a l d e ao d i > s p o l a r i z a a p o r o d e m e m b r a n a l o g o frente. Se ess,i poro d e m e m b r a n a a l c a n a r o l i m i a r , h a v e r o d i s p a r o d e u m potencial de ao, e. assim, o p t v t e n c i a l d e ao " q u e i m a r " ao l o n g o d a m e m b r a n a . A v e l o c i d a d e c o m a q u a l o

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Captulo 4 / O Potenctal de Ao p o l e n c i . l I d e ao se p r o p . i g . i a o l o n g o d o a x n i o d e p e n d e d e q i i o l o n g e <i desp o U i r i / a o p r o j e t a - s e f r e n i e d o p o t e n c i a l d e ao, o q u e , p o r s u a v e z , depende d e certas caractersticas fsicas d o a x n i o . I m a g i n e q u e o i n f l u x o d e cargas p o s i t i v a s p a r a o i n t e r i o r d o a x n i o seja como n b r i r u m a m a n g u e i r a d e i r r i g a r o j a r d i m . H d o i s c a m i n h o s q u e a g u a p o d e tom a r ; u m . d i r e t o p e l o i n t e r i o r d a m a n g u e i r a , e o u t r o , p e l a s a b e r t u r a s d a mangueira. A q u a n t i d a d e d e g u a q u e ir f l u i r p o r u m c a m i n h o o u p o r o u t r o depender d e sua resistncia r e l a t i v a ; a m a i o r p a r t e d a g u a p e r c o r r e r o c a m i n h o d e menor resistncia. Se a m a n g u e i r a f o r e s t r e i t a e os o r i f c i o s n u m e r o s o s e grandes, a m a i o r p a r t e d a g u a f l u i r a t r a v s desses f u r o s . Se a m a n g u e i r a f o r l a r g a , com p o u c o s e p e q u e n o s f u r o s , a m a i o r p a r t e d a g u a f l u i r p o r d e n t r o d e l a . O s mesm o s p r i n c p i o s a p l i c a m - s e p r o p a g a o d a c o r r e n t e p o s i t i v a a o l o n g o d o axnio f r e n t e d o p o t e n c i a l d e ao. H d o i s c a m i n h o s q u e as c a r g a s p o s i t i v a s podem t o m a r : u m , p e l o i n t e r i o r d o a x h o e o u t r o a t r a v s d a m e m b r a n a a x o n a l . Se o a x n i o f o r e s t r e i t o e h o u v e r m u i t o s p o r o s a b e r t o s na m e m b r a n a , a m a i o t parte d a c o r r e n t e fluir a t r a v s d a m e m b r a n a . Se o a x n i o f o r l a r g o e h o u v e r poucos p o r o s a b e r t o s na m e m b r a n a , a m a i o r p a r t e d a c o r r e n t e fluir p o r d e n t r o d o axn i o . Q u a n t o m a i s l o n g e a c o r r e n t e p r o p a g a r - s e a o l o n g o d o a x n i o , m a i s distante o p o t e n c i a l d e ao d e s p o l a r i z a s u a f r e n t e , e c o m m a i s r a p i d e z o p o t e n i a j de ao se p r o p a g a r . C o m o r e g r a , p o r t a n t o , a v e l o c i d a d e d e c o n d u o d o potencial d e ao a u m e n t a c o m o d i m e t r o a x o n a l . C o m o c o n s e q n c i a dessa relao e n t r e o d i m e t r o a x o n a l e a v e l i K i d a d e de c o n d u o , v i a s n e u r a i s s o b r e m a n e i r a i m p o r t a n t e s p a r a a s o b r e v i v n c i a desenvolv e r a m , n o pnxresso e v o l u t i v o , a x n i o s e x c e p c i o n a l m e n t e largos. U m e x e m p l o a a x n i o g i g a n t e d a l u l a , q u e p a r t e d e u m a v i a q u e m e d e i a u m r e f l e x o d c fuga em resposta a u m a f o r t e e s t i m u l a o sensorial. O a x n i o g i g a n t e d a l u l a p o d e chegar a m e d i r 1 m m d e d i m e t r o , t o g r a n d e q u e o r i g i n a r i a m e n t e p e n s o u - s e q u e fosse p a r t e d o sistema c i r c u l a t r i o d o a n i m a l . A s n e u n K n c i a s t m u m d b i t o para com o z o l o g o b r i t n i c o ) . Z . Y o u n g , q u e , e m 1939, c h a m o u a a t e n o p a r a o a x n i o gig a n t e d a l u l a c o m o u m a p r o m i s s o r a p r e p a r a o e x p e r i m e n t a l p a r a o e s t u d o biofsico d a m e m b r a n a n e u r o n a l . H o d g k i n e H u x l e v u s a r a m esta p r e p a r a o para eluc i d a r as bases i n i c a s d o p o t e n c i a l d e ao, e o a x n i o g i g a n t e c o n t i n u a a ser utiliz a d o hoje e m u m a g r a n d e v a r i e d a d e d e e s t u d o s n e u r o b i o l g i c o s . O t a m a n h o a x o n a l e o n m e r o d e c a n a i s d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m na memb r a n a t a m b m a f e t a m a e x c i t a b i l i d a d e n e u r o n a l . A x n i o s m e n o r e s necessitam de | u m a m a i o r d e s p o l a r i z a o p a r a a l c a n a r o l i m i a r d o p o t e n c i a l d e a o e so mais sensveis a o b l o q u e i o p o r anestsicos locais { Q u a d r o 4.4). Mlelina e C o n d u o Saltatria. O q u e h d e p o s i t i v o c o m r e l a o aos axI . ' , . , I ;

n i o s b e m d e s e n v o l v i d o s q u e eles c o n d u z e m o p o t e n c i a l d e a o m a i s depressa; o n e g a t i v o q u e o c u p a m m u i t o espao. Se t o d o s os a x n i o s e m s e u encfalo tiv e s s e m o d i m e t r o d o a x n i o g i g a n t e d a l u l a , s u a cabea seria g r a n d e d e m a i s para passar p e l a p o r t a d e u m c e l e i r o . F e l i z m e n t e , na e v o l u o , os v e r t e b r a d o s cheg a r a m a o u t r a s o l u o p a r a a u m e n t a r a v e l o c i d a d e d e c o n d u o d o p o t e n c i a l di> ; ao: e n v o l v e r o a x n i o c o m u m m a t e r i a l i s o l a n t e c h a m a d o m i e l i n a ( v e j a o Cap- ; t u l o 2), q u e c o n s i s t e d e m u i t a s v o l t a s d e m e m b r a n a f o r n e c i d a s p o r c l u l a s gliais - clulas de Schuviim n o s i s t e m a n e r v o s o p e r i f r i c o ( f o r a d o e n c f a l o e d a medula n o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l . A s s i m c o m o v e d a r cotn e s p i n h a l ) e oliathiendroglia

u m a f i t a o s f u n w d a m a n g u e i r a f a c i l i t a o f l u x o d e g u a p e l o s e u i n t e r i o r , a mielina f a c i l i t a o fluxo d o c o r r e n t e p e l o i n t e r i o r d o a x n i o , a u m e n t a n d o , a s s i m , a vel i K i d a d e d e c o n d u o d o p o t e n c i a l d e ao ( Q u a d r o 4.5). A b a i n h a d e m i e l i n a n o se e s t e n d e c o n t i n u a m e n t e a o l o n g o d e t o d o o axnioE x i s t e m q u e b r a s n o i s o l a m e n t o , o n d e o n s p o d e m c r u z a r a m e m b r a n a para.ger a r p o t e n c i a i s d e ao. C o m o v o c d e v e se l e m b r a r d o C a p t u l o 2, essas quebras na b a i n h a d e m i e l i n a s o os nodos de Raiwier ( F i g u r a 4.12). C a n a i s d e s d i o p e n d e n t e s d e v o l t a g e m esto c o n c e n t r a d o s n a m e m b r a n a desses n o d o s . A dist n c i a e n t r e os n o d o s n o r m a l m e n t e 0,2 a 2,0 m m , d e p e n d e n d o d o t a m a n h o J f axnio (axnios mais largos possuem maiores distncias inlernodais).

A Conduo do Potencial de Ao

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DE ESPECIAL

INTERESSE

Anestesia Local
Embora tenha lentado ser forte, voc | no aguenta mais reode-se dor de dente e procura seu dentista. Felizmente a pior parle de se 1er de fazer uma restaurao a picada na gengiva Aps a injeo. sua boca fica dormente e voc devaneia enquanto seu dentista, com a broca, vai restaurando seu dente O que foi injetado e como age? Anestsicos locais so drogas que bloqueiam temporariamente os potenciais de ao nos axnios. Eles so ditos -locais' porque so injetados diretamente no tecido onde a anestesia a ausncia de sensao - desejada. Axnios pequenos, disparando um monte de potenciais de ao, so mais sensveis ao bloqueio da conduo por anestsicos locais. O pnmeiro anestsico local introduzido na prtica mdica foi a cocana. Este composto foi originalmente isolado das folhas da coca e m 1860 pelo mdico alemo Albert Niemann Conforme o costume dos farmacologistas de seu tempo, Niemann testou o novo composto e descobriu que causava dormncia em sua lingua. Logo, foi descoberto que a cocana tinha propriedades txicas e que causava dependncia qumica. (As propriedades de alterao dos estados da conscincia pela cocana foram estudadas por outro mdico lamoso - Sigmund Freud. A cocana altera o humor por um mecanismo diferente daquele responsvel por sua ao de anestsico local, como veremos no Capitulo 15.) A busca por um substituto sinttico adequado para a cocana levou ao desenvolvimento da lidocaina, que agora o anestsico local mais largamente utilizado. A lidocana pode ser dissolvida em gel e aplicada sobre as muscosas da boca (e de outros ocais) para adormecer os terminais nervosos (chamada anestesia lpica). injetada diretamente em um tecido (anestesia por intilirao) o u e m u m nervo [btoqueto nervoso) e at mesmo ser infundida no liquido cefalorraquidiano que banha a medula espinhal (anestesia raquidiana) para anestesiar grandes partes do corpo. A lidocaina e outros anestsicos locais previnem a gerao de potenciais de ao por se ligarem a canais de sodio dependentes de voltagem O silio de ligao para a lidocana loi identificado como sendo o segmento de alfa-hlce S6 do domnio IV da protena (Figura A). A lidocaina no tem acesso a este sitio a partir do lado de fora. O anestsico deve primeiramente cruzar a membrana axonal e. ento, passar peto porto aberto do canal para encontrar seu sitio de iigao por dentro do poro Isto explica por que nervos ativos so bloqueados mais rapidamente (os portes do canal de sdio so abertos com mais rapidez). A lidocana ligada interfere com o fluxo de Na" que normalmente acontece apos a despolarizao do canal. Axnios menores so afetados por anestsicos tocais com mais rapidez q u e axnios maiores porque seus potenciais de ao tm menor margem de segurana; um nmero maior de canais de sdio dependentes de voltagem deve funcionar para assegurar que o potencial de ao no falhe medida que percorre o axnto. Esta maior sensibilidade dos axnios pequenos IV Canal . de sdio dependente de 'Ollagem

Stios de bgaoda lidocina

Figura A Mecanismo de ao da lidocaina (Fonte Adaptada de Hardman et al.. 1996, Fig 15-3.) aos anestsicos locais uma vantagem na pratica clnica. Como veremos no Captulo 12, so as libras pequenas que transmitem informao relativa a estmulos dolorosos, lais como uma dor de dente.

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C a p i t u l o 4 / o Potencial de Ao

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Esclerose Mltipla, uma Doena Desmielinizante


A importncia critica da mielina para a Irarsferncia de informao normal no sistema nervoso humano revela-se pela doena neurolgica conhecida como esclerose mltipla (EM). Vitimas de EM com freqncia queixam-se de fraqueza, falia de coordenao e dificuldades de vtso ou fala. A doena caprichosa, marcada normalmente por melhoras e pioras ocasionais que ocorrem no decurso de muitos anos. Embora a causa exata de EM ainda no seja bem conhecida, a causa dos distrbios sensonais e motores esi bastante clara. A EM ataca as bainhas de mielina dos feixes de axnios do encfalo, medula espinhal e nervos pticos. Seu nome denvado da palavra grega para "endurecimento", que descreve as leses que se desenvolvem ao redor dos feixes de axnios, e a esclerose dita mltipla porque a doena ataca muitos sitios no sistema nervoso ao mesmo tempo. Leses no encfalo podem agora ser visualizadas de forma no-invasiva atravs da utilizao de novos mtodos, tais como a ressonncia magntica (RM). Os neurologistas, entretanto, foram por vrios anos capazes de diagnosticar EM utilizando o fato de que a mielma importante para o sistema nervoso por aumentar a velocidade de conduo axonal. Um teste simples envolve a estimulao do olho c o m u m padro semelhante a um tabuleiro de xadrez, medindo-se no crnio o tempo decorrido at que uma resposta eltrica ocorra na parte do encfalo que um alvo para o nervo ptico. Pessoas com EM caracterizam-se por uma diminuio marcante da velocidade de conduo de seus nervos pticos. Outra doena desmielinizante a sndrome de Guillain-Barr, que ataca a mielina dos nervos perifricos que inervam o msculo e a pele. Essa doena pode se seguir a d o e n a s infecciosas ou inoculaes menores e parece resultar de uma resposta imunitria anmala contra a prpria mielina. O s sintomas derivam diretamente do retardo e/ou da falha na conduo do potencial de ao nos axnios que inervam os msculos. Esse dficit de conduo pode ser demonstrado clinicamente pelo estmulo eltrico de nervos perifricos atravs da pele. medindo-se. ento, o tempo decorrido para evocar uma resposta (um movimento brusco e m u m msculo, por exemplo). A m b a s as doenas, a EM e a sndrome de Guitlain-Barr. s o caracterizadas por um profundo retardo no tempo de resposta, uma vez que a conduo saltatria est prejudicada.

Figura 4.12 Bainha de mielina e n o d o de Ranvier. O isolamento eitnco fornecido pela mielina aiuda a acelerar a conduo do potercial de ao de um para outro. Canais de sdio dependentes de voltagem esto concenIrados na membrana axonal nos nodos de Ranvier.

I m a g i n e q u e o p o l o n c i a l d e ao d f s l o c i n d o - . s i - ao l o n f ^ o d a i i n j m b r . i n a seja c o m o a l u i a - m c a m i n h a n d o p o r u m a t r i l h i , A c o n d u . l o d o p o t e n c i a l d e aso s e m m i e l i m i seria c o m o c a m i n h a r a o l o n g o d a t r i l h a c m p a s s o s m u i t o c u r t w , u t i l i z a n d o c a d a pt>legada d a t r i l h a p a r a c o l w a r w ps. A c o n d u o c o m mielitw, e m c o n t r a s t e , seria c o m o a n d a r a passos largi>s a o l o n g o d a t r i l h a . E m axnic m i e l i n i z a d o s . o p o t e n c i a l d e ao p u l a d e u m n o d o a o u t r o ( F i g u r a 4.13). Fste tip o d e p r o p a g a o d o p o t e n c i a l d e a o c h a m a d o di- c o n d u o s a l t a t r i a .

P O T E N C I A I S

DE

A O ,

A X N I O S

D E N D R I T O S

P o t e n c i a i s d e a o d o t i p o q u e d i s c u t i d o n e s t e c a p t u l o s o p i incipalmenl? u m a c a r a c t e r s t i c a d e a x n i o s . V i a d e r e g r a , as m e m b r a n a s d o s d e n d r i t o s e l i i c o r p o s c e l u l a r e s n e u r o n a i s n o g e r a m p o t e n c i a i s d e aSo c a u s a d o s p e l o siO' v i s t o p o s s u r e m m u i t o p o u c o s c a n a i s d e s d i o d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m . Apenas m e m b r a n a s q u e t m essas m o l c u l a s p r o t e i c a s e s p e c i a l i z a d a s s o capazesd?

Potenciais de Afio, Axfinios e Dendritos

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Figura 4.13 Conduo saltatria. A meiina permite que a corrente se eslenda para mais longe e de forma mais rpida entre os nodos, acelerando, assim, a conduo do potencial de ao. Compare esta ligura com a 4.11.

Rcrar p o t e n c i a i s d e ao, e t s s e t i p o d e m e m b r a n a e x c i t v d n o r m a l m e n t e enc o n t r a d o a p e n a s e m a x n i o s . A s s i m sendo, a parte d o n e u r n i o o n d e o a x n i o se o r i g i n a d o s o m a , o c o n e d e i m p l a n t a o axonal, freqentemente c h a m a d o tamb m d e z o n a d e d i s p a r o o u z o n a d e g a t i l h o . E m u m n e u r n i o tpico no encfalo o u m e d u l a , a d e s p o l a r i z a o d o s d e n d r i t o s e d o si^ma, causada pelo estmulo sin p l i c o d e o u t r o s n e u r n i o s , leva gerao de potenciais de ao se a m e m b r a na d o cne de hnphwtaUo aximal f o r d e s p o l a r i z a d a a l m d o l i m i a r (Figura 4.14a). N a m a i o r p a r t e d o s n e u r n i o s senstmats. entn?tanto, a zona de disparo localizase p r x i m a aos t e r m i n a i s n e r \ ' o s o s sensoriais, o n d e a despolarizao causada pela e s t i m u l a o s e n s o r i a l l e v a gerao d e potenciais de ao que se p r o p a g a m ao l o n g o d o s n e r v o s s e n s o r i a i s ( F i g u r a 4.14b).

Neurnio sensorial

Zona de disparo (ou gatilho): cone de implantao axonal

Figura 4.14 Protenas de membrana especificam as f u n e s de diferentes partes do neurnio. (a) Neurnio piramidal cortical e (b) Neurnio primrio sensorial. Apesar da diversidade da estrutura neuronal, a membrana axonal pode ser identificada no nvel molecular por sua alta densidade de canais de sdio dependentes de voltagem. Esta distino molecular permite que os axnios gerem e conduzam potenciais de ao. A regio da membrana onde os potenciais de ao so normalmente gerados chamada de zona de disparo ou zonagatilho (no cone de implantao do axnio). As setas indicam o seniKo normal de propagao do potenaai de ao nestes dois tipos de neunimo.

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Cap(luk)4/OPoIenci8ldeAo

DE

ESPECIAL

INTERESSE

O Ecltico Comportamento Eltrico dos Neurnios


Os neurnios no so todos iguais; eles variam e m sua forma, (amanho e conexes. Os neurnios tambm diferem uns dos outros em suas propriedades eltricas. Uns poucos exemplos dos diferentes comportamentos dos neurnios so mostrados na Figura A. O crtex cerebral apresenta dois tipos pnncipais de neurnios, conforme definidos morfologicamente: clulas estreladas sem espinhos dendriticos e clulas piramidais c o m espinhos. Uma clula estrelada tipicamente resporxfe a uma corrente despoiarizante constante injetada e m seu soma. disparando potendats de ao a uma freqnaa relativamente constante durante o estmulo (parte a). A maior parte das clulas piramidais, no entanto, no pode sustentar uma taxa de disparo constante. Em vez disso, elas disparam rapidamente no inicio do estimulo e. a seguir, diminuem a taxa de disparo. mesmo que o estimulo permanea forte (parte b). Esta diminuio na taxa de disparo com o tempo chamada adaptao e uma propriedade muito comum entre clulas excilveis. Outro padro de disparo a "rajada" o u I r e m " , uma seqncia rpida de potenciais de ao seguida por uma breve pausa. Algumas clulas, iricluindo um subtipo particular dos grandes neurnios piramidais no crtex, podem mesmo responder a um estmulo constante c o m trens de potenciais rtmicos, repetitivos (parte c). Tal variabilidade nos padres de disparo no restrita ao crtex cerebral. Estudos de muitas reas do encfalo sugerem que os neurnios apresentam uma variabilidade to grande e m seus comportamentos eltricos quanto e m suas morologias. Oual a explicao para os diversos comportamentos dos distintos tipos de neurnios? E m ltima anlise, a fisiologia de cada neurnio determinada pelas propriedades e pelo nmero de canais inicos e m suas membranas. H muitos outros tipos de canais inicos alm d o s poucos descritos neste capitulo, cada u m deles c o m propriedades distintas. Por exemplo, alguns canais de potssio s o ativados apenas muito lentamente. U m neurnio c o m alta densidade destes canais de potssio mostrar adaptao, porque durante um estmulo prolongado mais e mais desses canais de potssio ativados lentamente abrir-se-o e as correntes de sada geradas por eles progressivamente tendero a hiperpolarizar a membrana. Q u a n d o se percebe que um nico neurnio pode expressar mais de uma dzia de tipos de canais inicos, a fonte desses diversos comportamentos de disparo torna-se clara. S o as complexas interaes entre mltiplos canais inicos q u e criam a ecltica assinatura eltrica de cada classe de neurnios.

Corrente despoiarizante injetada

25 ms

"L
Figura A O ecltico c o m p o r t a m e n t o dos neurnios (Fonte: Adaptada de Agmon e Connors, 1992.)

N o C a p t u l o 2. v i m o s q u e n x n i o s e d e n d r i l o s d i f o r o m i - i n s u a m o r f o l o j j i i ' ' A g o r a a p r e n d e m o s q u e so f u n c i o n a l m e n t e d i f e r e n t e s e q u e esta d i f e r e n a ui' f u n o c s p o c f i c a d . i n o n v e l m o l e c u l a r p e l o t i p o d e p r o t e i n a q u e h n.i memb r a n a n e u r o n a l . Di.stines n o s t i p o s e na d e n s i d a d e d e c a n a i s i n i c o s na m e ^ ' b r a n a t a m b m p o d e m e x p l i c a r as p r o p r i e d a d e s e l t r i c a s c a r a c t e r s t i c a s d o s dif?r e n t e s t i p o s d e n e u r n i o s ( Q u a d m 4.6).

Comentrios Finais

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COMENTRIOS FINAIS
V o l t a n d o ao o x c n i p l o d o C a p t u l o 3, a leso na pele p r o v w a d a pelo percevejo d i s t e n d e os t e r m i n a i s n e n ' o s o s s e n s o r i a i s d o p. C a n a i s inicos especializados, sensveis d i s t e n s o d a m e m b r a n a , a b r e m - s e e p e r m i t e m que ons sdio c a r r e gados p o s i t i v a m e n t e e n t r e m n o s t e r m i n a i s nervosos. Este i n f l u x o de carga positiva d e s p o l a r i z a a m e m b r a n a d a z o n a d e d i s p a r o at ultrapassar o l i m i a r , gerand o o p o t e n c i a l d e ao. A c a r g a p o s i t i v a q u e e n t r a d u r a n t e a fase ascendente d o potencial d e ao e s p a l h a - s e p e l o a x n i o e v a i d e s p o l a r i z a n d o a m e m b r a n a sua frente t a m b m at s e u l i m i a r . A s s i m , o p t i t e n c i a l d e ao c o n t i n u a m e n t e regenerado m e d i d a q u e se p r o p a g a c o m o u m a o n d a ao l o n g o d o a x n i o sensorial. A g o r a c h e g a m o s a o p a s s o e m q u e tal i n f o r m a o d i s t r i b u d a e integrada p o r o u t r o s n e u r n i o s n o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l . Esta transferncia de i n f o r m a o de u m n e u r n i o p a r a o u t r o c h a m a d a d e frflnsm/ssdo sinplica, assunto dos d o i s prximos captulos. N o n o s d e v e r i a s u r p r e e n d e r q u e a transmisso sinptica, c o m o o potencial de ao, d e p e n d a d e p r o t e n a s e s p e c i a l i z a d a s na m e m b r a n a neuronal. A s s i m , comea a e m e r g i r o c e n r i o d o e n c f a l o c o m o u m a rede c o m p l e x a de m e m b r a n a s neuronais i n t e r a g i n d o e n t r e si. C o n s i d e r e q u e u m n e u r n i o tpico c o m todos os seus n e u r i t o s p o s s u i u m a s u p e r f c i e t o t a l d e m e m b r a n a c o m cerca de 250.000 n m ^ A rea da s u p e r f c i e d o s 100 b i l h e s d e n e u r n i o s q u e c o n s t i t u e m o e n c f a l o h u m a no chega a 25.000 m^ - m a i s o u m e n o s o t a m a n h o de q u a t r o c a m p o s d e futebol. Toda essa m e m b r a n a , c o m s u a m i r a d e d e molculas priiticas especializadas, c o n s t i t u i o m a t e r i a l d e nossa m e n t e .

PALAVRAS-CHAVE

Propriedades do Potencial de Ao fase ascendente (p. 74) pico de ultrapassagem (p.74) fase descendente (p. 74) ps-despolarizao (p.74) ps-hiperpo(anzao (p74) limiar (p.7S) perodo refratrio absoluto (p. 77) perodo refratrio relativo (p. 77) O Potencial de Ao na Prtica fixador de voltagem (p. 80)

canal de sdio dependente de voltagem (P82) fixao de membrana (p. 82) tetrodotoxina (TTX) (p. 87) canal de potssio dependente de voltagem (p. 88) A Conduo do Potencial d Ao conduo sanatoria {p. 92) Potenciais de Ao, Ainlos Oendritos zona de disparo (p. 95)

1.

Oeina p o t e n c i a l d e m e m b r a n a (V J e potencial de equilbrio do sdio (E J . Q u a l deles, se a l g u m , m u d a no d e c u r s o de u m potencial de ao?

2.

Q u a i s o s ons q u e " c a r r e g a m " a s correntes iniciais de entrada e as c o r e n tes m a i s tardias d e s a d a d u r a n t e o potencial de ao?

3. 4.

Por q u e o p o t e n c i a l d e a o referido c o m o "tudo o u nada"? Alguns c a n a i s d e K ' d e p e n d e n t e s de voltagem so conhecidos como retitic a d o r e s c o m retardo, d e v i d o a o m o m e n t o de sua abertura durante o potencial d e ao, O q u e a c o n t e c e r i a se e s s e s canais levassem bem mais tempo que o normal para se abrirem? QUESTES DE REVISO

5.

Imagine q u e m a r c a m o s l e t r o d o l o x i n a (TTX) d e forma que possa ser visualizada c o m u m m i c r o s c p i o . S e e s p a l h a r m o s essa tetrodotoxina sobre um neurnio, q u e p a r t e s da clula esperar-se-ia q u e (Iassem marcadas? Qual seria a c o n s e q n c i a d e a p l i c a r m o s T T X a esse neurnio?

6-

C o m o varia a v e l o c i d a d e d e c o n d u o do potencial de ao c o m o dimetro a x o n a l ? Por q u ?

INTRODUO Q u a d r o 5.1 De Especial TIPOS DE SINAPSES S i n a p s e s eltricas S i n a p s e s qumicas S i n a p s e s do S N C A juno neuromuscular

Interesse:

Otto Loewi e o

P R I N C P I O S DA T R A N S M I S S O S I N P T I C A Q U M I C A Neurotransmissores Sntese e a r m a z e n a m e r n t o d e neurotransmissores Liberao d e neurotransmissores Q u a d r o 5 . 2 A Rota da Descoberta: A n a t o m i a funcional da liberao d e neurotransmissores - T h o m a s Sdhof Q u a d r o 5 . 3 Alimento para o Crebro: C o m o atracar uma vescula Receptores para neurotransmissores e protenas efetoras C a n a i s inicos ativados por neurotransmissores Q u a d r o 5.4 Alimento para o Crebro: Potenciais d e inverso Receptores acoplados a protenas G Auto-recepto res R e c i c l a g e m e d e g r a d a o d e neurotransmissores Neurofarmacologia Q u a d r o 5 . 5 De Especial cobras e voc Interesse: Bactrias, aranhas,

P R I N C P I O S DA I N T E G R A O S I N P T I C A A integrao dos P E P S s Anlise quntica dos P E P S s S o m a o dos P E P S s A contribuio d a s propriedades dendrticas integrao sinplica Propriedades dos c a b o s dendrticos Dendrites excitveis Inibio sinptica Q u a d r o 5 . 6 De Especial Interesse: M u t a e s assustadoras Potenciais ps-sinpticos inibitrios ( P I P S s ) e inibio por derivao (shunting) A geometria d a s sinapses excitatrias e inibitrias M o d u l a o sinptica COMENTRIOS FINAIS

Tipos de Sinapses

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INTRODUO
N o s C a p t u l o s 3 e 4 f o i d i s c u t i d o d c q u e m o d o a energia mecnica, tal c o m o a de u m p e r c e v e j o p e n e t r a n d o e m seu p, p o d e ser c o n v e r t i d a em u m sinal neural. I n i c i a l m e n t e , c a n a i s i n i c o s e s p e c i a l i z a d o s nos terminais nervosos sensoriais p e r m i t e m a e n t r a d a d e cargas p o s i t i v a s n o axnio. Se a despolarizao atingir o l i m i a r d e e x c i t a o , e n t o p o t e n c i a i s d e ao so gerados. Os potenciais de ao p o d e m se p r o p a g a r s e m d e c r e m e n t o ao l o n g o d o s nervos sensoriais p o r q u e a m e m b r a n a a x o n a l e x c i t v e l e t e m canais d e s d i o sensveis voltagem. Para esta i n f o r m a o ser p r w e s s a d a p e l o restante d o sistema nervoso, necessrio q u e tais s i n a i s s e j a m t r a n s m i t i d o s a o u t r o s n e u r n i o s ; por exemplo: neurnios m o t o r e s q u e c o n t r o l a m a c o n t r a o m u s c u l a r , b e m c o m o neurnios no encfalo e na m e d u l a e s p i n h a l q u e c o o r d e n a m a resposta reflexa. N o f i m d o sculo XIX, h o u v e o r e c o n h e c i m e n t o d e q u e esta transferncia de informao de u m neurn i o a o u t r o o c o r r i a e m s t i o s especializados de contato. Em 1887, o fisiologista ingls C h a r l e s S h e r r i n g t o n d e u n o m e a estes stios: sinapses. O processo de transferncia d e i n f o r m a o n a s i n a p s e d e n o m i n a d a frawsntissJo sinptica. A n a t u r e z a fsica d a t r a n s m i s s o sinptica f o i discutida d u r a n t e quase u m sc u l o . U m a h i p t e s e a t r a e n t e , e s p e c i a l m e n t e considerando-se a velocidade da t r a n s m i s s o s i n p t i c a , era a d e q u e se tratava simplesmente de u m a corrente eltrica f l u i n d o d e u m n e u r n i o p a r a o u t r o . E m 1959, os fisiologistas E d w i n Furshp a n e D a v i d P o t t e r , d a U n i v e r s i d a d e de H a r v a r d , p r o v a r a m a existncia de tais s i n a p s e s e l t r i c a s . E n t r e t a n t o , sabemos hoje q u e elas representam apenas u m a p e q u e n a f r a o d o n m e r o t o t a l d e sinapses no sistema nervoso de mamferos. U m h i p t e s e a l t e r n a t i v a , t a m b m d o sculo X I X , foi a de que neurotransmissores q u m i c o s t r a n s f e r i s s e m a i n f o r m a o , nas sinapses, de u m n e u r n i o a outro. E m 1921, O t t o L o e w i , e n t o chefe d o Departamento de Farmacologia da U n i v e r s i d a d e d e G r a z , na u s t r i a , f o r n e c e u slidas evidncias e m apoio ao conceito d c s i n a p s e s q u m i c a s . L o e w i m o s t r o u q u e a estimulao elhica de axnios q u e i n e r v a v a m o c o r a o d e rs p r o v o c a v a a liberao de substncias que p o d i a m m i m e t i z a r os e f e i t o s d a e s t i m u l a o nervosa sobre os batimentos cardacos ( Q u a d r o 5.1). M a i s t a r d e , B e r n a r d K a t z e colaboradores, no Colgio Universitrio e m L o n d r e s , d e m o n s t r a r a m , d e m a n e i r a conclusiva, q u e a transmisso sinptica r p i d a e n t r e u m a x n i o d e n e u r n i o m o t o r e o m s c u l o esqueltico era med i a d a q u i m i c a m e n t e . E m 1951, J o h n Eccles, da U n i v e r s i d a d e Nacional Australiana, u s a n d o u m n o v o i n s t r u m e n t o , o m i c r o e l e t r o d o de v i d r o , foi capaz de estudar a fisiologia d a t r a n s m i s s o s i n p t i c a n o sistema ner%'0S0 central (SNC) de m a m feros. Tais e x p e r i m e n t o s i n d i c a r a m q u e m u i t a s sinapses no S N C t a m b m u s a m t r a n s m i s s o r e s q u m i c o s . S a b e m o s hoje q u e a m a i o r i a das sinapses n o encfalo so q u m i c a s . N o v o s m t o d o s d e e s t u d o das molculas e n v o l v i d a s na transmisso s i n p t i c a r e v e l a r a m , d u r a n t e a dcada passada, que as sinapses so entidades m u i t o m a i s c o m p l e x a s d o q u e i n i c i a l m e n t e p r e v i a m os neurcvientistas. A t r a n s m i s s o s i n p t i c a u m t p i c o a m p l o e fascinante. impossvel entend e r as aes d a s d r o g a s p s i c o a t i v a s , as causas dos transtomos mentais, as bases d o a p r e n d i z a d o e d a m e m r i a - d o fato, q u a l q u e r das operaes d o sistema nerv o s o - s e m se c o n h e c e r a t r a n s m i s s o sinptica. Portanto, dedicaremos vrios cap t u l o s a este t p i c o , f o c a l i z a n d o p r i n c i p a l m e n t e as sinapses qumicas. Neste cap t u l o , c o m e a r e m o s i n v e s t i g a n d o os mecamsmos bsicos dn transmisso sinptica. C o m o s o os d i f e r e n t e s t i p o s d e sinapse? C o m o so sintetizados e armazen a d o s os n e u r e t r a n s m i s s o r e s e c o m o so liberados e m resposta a u m p o t e n c i a l de ao n o t e r m i n a i a x o n a l ? C o m o os neurotransmissores agem na m e m b r a n a ps-sinptica? C o m o u m s i m p l e s n e u r n i o integra os sinais fomecidi>s pelas n\iIhares d e s i n a p s e s q u e a ele se c o n e c t a m ?

T I P O S DE S I N A P S E S
N o C a p t u l o 2 a p r e s e n t a m o s a sinapse. Sinapse u m a juno especializada e m q u e u m t e r m i n a l a x o n a l faz c o n t a t o c o m o u t r o n e u r n i o o u t i p o de clula. O sen-

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Captulo 5 / Transmisso Sinpttca

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Otto Loewi e o Vagusstoff


Um dos episdios mais interessantes da histria das Neurocincias o de Otto Loewi. que, trabalhando na ustria na dcada de 1920, mostrou definitivamente que a transmisso sinptica entre o nervo e o corao mediada quimicamente. O corao recebe dois tipos de inervao: um aumenta o batimento cardaco e outro o diminui. O ltimo tipo de inervao feito pelo nervo vago. Loewi isolou um corao de r com a inervao vagai intacta, estimulou o nervo eletricamente e observou separadamente a reduo dos batimentos cardacos. A demonstrao crucial de que este efeito era mediado quimicamente veio quando Loewi pegou a soluo que banhava o corao e a aplicou sobre um outro corao isolado, observando a reduo do batimento deste tambm. A idia para este experimento ocorreu a Loewi em um sonho, como ele mesmo conta: "Na noite de domingo de Pscoa, e m 1921, acordei, acendi a luz e fiz algumas anotaes e m uma pequena tira de papel. Ento adormeci novamente. s 6 horas da manh ocorreume que eu tiavia escrito alguma coisa muito importante, mas no fui capaz de decifrar os rabiscos. Aquele domingo foi o mais desesperado dia e m Ioda a minha vida cientfica. Na noite seguinte, porm, acordei s 3 horas e lembrei o que era. Dessa vez, no corri n e n h u m risco: fui imediatamente ao laboratrio fazer o experimento c o m coraes de rs, cor>fofme descrito, e s 5 horas da m a n h a transmisso qumica do impulso nervoso estava conclusivamente provada... Uma considerao mais cuidadosa durante o dia rejeitaria, sem dvida, esse tipo de experimento que executei, porque pareceria muito improvvel que, se o impulso nervoso liberasse um transmissor qumico, ele o fizesse no apenas em quantidade suficiente para alterar o r g o efetor, neste caso o corao. mas. de fato, o fizesse e m tal excesso que ele poderia escapar parcialmente para o fludo q u e banhava o corao, podendo, portanto, ser detectado. Apesar de todo o conceito noturno do experimento ser b a s e a d o nessa eventualidade, o resultado provou ser positivo, contrariando a expectativa', (Loewi. 1953, p. 33,34) O composto ativo, ao qual Loewi c h a m o u vagusstof falgo assim como "vagoessnda'), veio a ser a acetilcolina. Como veremos neste captulo, acetilcolina t a m b m o neurotransmissor nas stnapses entre os nervos e os msculos esquelticos. Aqui. diferentemente do efeito no corao, a acetilcolina causa excitao e contrao do msculo.

t i d o n o r m a l d o fluxo d e i n f o r m a o d o t e r m i n a l a x o n a l a o n e u r n i o - a l v o ; ass i m , o t e r m i n a l a x o n a l d i t o pr-sinplico. sinptico. e n q u a n t o o n e u r n i o - a l v o d i t o psVamos ver m a i s de p e r l o os diferentes tipos de sinapse.

Sinapses Eltricas
A m a i o r i a d a s s i n a p s e s d e m a m f e r o s q u m i c a , m a s h u m a f o r m a d e sinapse eltrica, m a i s s i m p l e s e e v o l u t i v a m e n t e antiga, q u e p e r m i t e a transferncia dirc da corrente inica d e u m a clula para outra. Sinapses eltricas i K o r r e m e m sti e s p e c i a l i z a d o s d e n o m i n a d o s j u n e s x a p ' o u j u n e s c o m u n i c a n t e s . Nasjuf^' e s ^ c p , as m e m b r a n a s p r e p s - s i n p t i c a s s o s e p a r a d a s p t i r a p e n a s 3 n m , seU" d o essa e s t r e i t a feruia a t r a v e s s a d a p o r p r o t e n a s e s p e c i a i s d e n o m i n a d a s iwrt/VSeis c o n e x i n a s r e u n i d a s f o r m a m u m c a n a l c h a m a d o d e conexoii. o u t r a ( F i g u r a 5.1). A m a i o r i a d a s j u n e s ;^ap p e r m i t e q u e o q u a l permile q u e o n s p a s s e m d i r e t a m e n t e d o c i t o p l a s m a d e u m a c l u l a p a r a o c i t o p l a s m a df c o r r e n t e inica pass^ a d e q u a d a m e n t e e m a m b o s s e n t i d o s ; p o r t a n t o , d i f e r e n t e m e n t e d a m a i o r i a da n a p s e s q u m i c a s , as s i n a p s e s e l t r i c a s so b i d i r e c i o n a i s . C o m o c o r r e n t e s eltricas p o d e m p a s s a r a t r a v s d e s t e s c a n a i s , as c l u l a s c o n e c t a d a s p o r j u n e s j{ap s'* c h a m a d a s da elelrolonicaniente acopladas. O fx)rt> d e u m c o n e x o n est e n t r e os nuis l a r g o s q u e se c o n h e c e , c o m d i m e t r o d e cerca d e 2 n m , g r a n d e suficientemen' p a r a d e i x a r passar o s p r i n c i p a i s o n s e m u i t a s p e q u e n a s m o l c u l a s orgnicas-

N. iiv T Cap. no ingls. Bignificj "fenda". As junOff fiap. hamjJds de iuixftes cumunifiint**-j* nv(V>tTada% em diveix tipo cHuUrvv. Port;in((>, -binap* elrit-j- nii um Mnnimt> pJM gapv deve ser uMdo com muiU c4utcl<

Tipos de Sinapses

101

Figura 5.1 Uma juno gap. (a) Neuritos de duas clulas conectadas por uma juno gap. (b) Um aumento mostrando canais denominados conexons, cada um composto por seis subunidades proticas denominadas conexinas, as quais unem citoplasmas de duas clulas. Ions e pequenas molculas podem passar em ambas as direes atravs destes canais.

Ions e pequenas molculas

Canais iormados por poros em cada membrana

A t r a n s m i s s o n a s s i n a p s e s eltricas m u i t o rpida e, se a sinapse for grande, t a m b m i n f a l v e l * P o r t a n t o , u m p o t e n c i a l d e ao no n e u r n i o pr-sinptico p o d e p r o d u z i r , q u a s e q u e i n s t a n t a n e a m e n t e , u m potencial de a(,-o no n e u r n i o f ^ s - s i n i p t i c o . E m i n v e r t e b r a d o s , as sinapses eltricas so c o m u m e n t e encontradas e n t r e n e u r n i o s s e n s o r i a i s e n e u r n i o s motores e m circuitos neurais mediand o respostas d e f u g a . I s t o p e r m i t e a u m a n i m a l bater e m retirada r a p i d a m e n t e q u a n d o e n c o n t r a u n i . i s i t u a o p e r i g o s a . N o S N C de mamferos adultos as sinapses eltricas s o p r i n c i p a l m e n t e encontradas e m locais especializados onde a f u n o n o r m a l r e q u e r q u e a a t i v i d a d e de n e u r n i o s v i z i n h o s seja altamente sincronizada. E m b o r a as j u n e s s ^ P ntre n e u r n i o s d e m a m f e r o s adultos sejam relativam e n t e raras, elas s o m u i t o c o m u n s e m o u t r o s t i p t celulares, i n c l u i n d o glia, clulas e p i t e l i a i s , c l u l a s m u s c u l a r e s lisas e cardacas e a l g u m a s clulas e n d c r i nas. Elas o c o r a ' n i f r e q e n t e m e n t e e n t r e n e u r n i o s nos estgios iniciais da e m briognese. H e v i d n c i a s d e q u e , d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o neural, as junes ap p e r m i t a m q u e c l u l a s v i z i n h a s c o m p a r t i l h e m i w sinais, tanto eltricos quanto q u m i c o s , q u e p o d e m a u x i l i a r na cordenao d o crescimento e da maturao.

Sinapses Q u m i c a s
Via de regra, a t r a n s m i s s o s i n p t i c a n o sistema ner\'oso h u m a n o madun.> q u mica e, p o r t a n t o , este c a p t u l o a b o r d a r e x c l u s i v a m e n t e as sinapses qumicas. A n t e s d o d i s c u t i r m o s os d i f e r e n t e s t i p o s de sinapses qumicas, vamos e x a m i n a r suas caractersticas g e r a i s ( F i g u r a 5.2), A s m e m b r a n a s p r e p s - s i n p t i c a s so separadas p o r uma fenda - a feiulu siiKfliliai - c o m l a r g u r a d e 20 a 50 n m , cerca d e 10 vezes mais larga que a fenda d e

N' dt T A sirwp-! quimivi sio c.irjcteri/adis p.>f ui wlmuli. que ulirajMssjm o llmur

t j i.ilibiliJddr. isw. nem snprr rp>ndem

102

Caprtuto S / Transmisso Sinplk

Terminal axonal

Zona ativa ^ I Diferenciaes Densidade r da membrana pte-sinpticaj

Oendrto ps-sinpt'CO Figura S.2 As partes de uma s i n a p s e q u m i c a .

separao nas junes

A f e n d a p r e e n c h i d a c o m u m a m a t r i z e x l r a c e l u l a r de

p r o t e n a s f i b r o s a s . U m a d a s f u n e s d e s t a m a t r i z m a n t e r a a d e s o entre as m e m b r a n a s p r e p s - s i n p t i c a s . O l a d o p r - s i n p t i c o d a s i n a p s e , t a m b m cham a d o d e elemento pr-sinptico, e m g e r a l u m t e r m i n a l a x o n a l . O t e r m i n a l tpico sinptic o n t m d z i a s d e p e q u e n a s o r g a n e l a s e s f r i c a s d e l i m i t a d a s p o r m e m b r a n a s , cad a q u a l c o m u m d i m e t r o a p r o x i m a d o d e 50 n m , d e n o m i n a d a s vesculas cas ( F i g u r a 5.3a). Estas v e s c u l a s a r m a z e n a m n e u r o t r a n s m i s s o r e s , substncias q u m i c a s u t i l i z a d a s n a c o m u n i c a o c o m n e u r n i o s p s - s i n p t i c o s . M u i t o s term i n a i s a x o n a i s t a m b m c o n t m v e s c u l a s m a i o r e s , c o m cerca d e 100 n m e m dim e t r o . d e n o m i n a d a s g r n u l o s s e c r e t o r e s . O s g r n u l o s s e c r e t o r e s , p e l o seu cont e d o p r o t i c o s o l v e l , p a r e c e m e s c u r o s m i c r o s c o p i a e l e t r n i c a , s e n d o , p o r isto, a l g u m a s v e z e s d e n o m i n a d o s v e s c u l a s g r a n d e s e e l e t r o n i c a m e n t e d e n s a s ' L D C V s ( d o i n g l s , large dense-core vesicles).

A c u m u l a e s d e n s a s d e p r o t e n a s na e a d j a c e n t e s m e m b r a n a p l a s m t i c a , de a m b o s os l a d o s d a f e n d a s i n p t i c a , so c o l e t i v a m e n t e d e n o m i n a d a s d i f e r e n c i a es d a m e m b r a n a . N o l a d o pr-sinptico, p r o t e n a s p r o j e t a m - s e n o citoplasma a o l o n g o d a face i n t r a c e l u l a r d a m e m b r a n a p a r e c e n d o u m c a m p o d e pirmides. A s p i r m i d e s e a m e m b r a n a d e o n d e se p r o j e t a m so d e f a t o o s s t i o s d e libera o d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s , d e n o m i n a d o s z o n a s a t i v a s . V e s c u l a s s i n p t i c a s s a g r u p a d a s n o c i t o p l a s m a a d j a c e n t e s s z o n a s a t i v a s . A espessa c a m a d a p r o t i c a n a e s o b a m e m b r a n a ps-sinptica c h a m a d a de d e n s i d a d e p s - s i n p t i c a . A d e n s i d a d e p s - s i n p t i c a c o n t m os r e c e p t o r e s para os n e u r o t r a n s m i s s o r e s , o s q u a i s c o n v e r t e m os s i n a i s q u m i c o s in tercei iilares ( i c n e u r o t r a n s m i s s o r e s ) e m u m s i n a l intracelular (i.e., u m a m u d a n a n o p o t e n c i a ' d e m e m b r a n a e / o u u m a m u d a n a q u m i c a i n t r a c e l u l a r ) na clula ps-sinpU' *N d e i . F.ktadi/eremdavMculudeni w bio pequcnj e eleinmli to (iranslucid* <o fpixc de eltron) - a% SSVs (do ingifts small elnlron-huiJ sytup/ti vnicin).

Tipos de Sinapses 128

Figura S.3 Sinapses qumicas vistas por microscopia eletrnica, (a) Sinapses excitatrias no SNC. (Fonte: adaptada de Heuser e Reese, 1977, p,262.) (b) Uma sinapse no sistema nervoso perifrico com numerosas vesculas densas. (Fonte: Adaptada de Heuser e Reese, 1977, p.278.)

ca. C o m o v e r e m o s , a n a t u r e z a d a resposta ps-sinptica pode ser bastante variada, d e p e n d e n d o d o t i p o d e a w p t o r p r o t e i c o q u e a t i v a d o polo neirotrans-

S i n a p s e s d o S N C . N o S N C , t w v r i o s t i p o s d e sinapse p t x l e m ser diferenciados pela p a r t e d o n e u r n i o q u e ser\'e d e c o n t a t o pt)s-sinptico ao terminal axonal. Se a m e m b r a n a p s - s i n p t i c a est l i K a l i z a d a e m u m d e n d r i t o , a sinapse d i ta axodniJrilica; sc a s u a l i K a l i z a o n o c o r p o celular, Irata-se de sinapse <i.tos.<tv ( F i g u r a 5.4). E m certos neurnios especiaO t a m a n h o e a forma das sinapses no m</i(u E m a l g u n s casos, a m e m b r a n a ps-sinptica est e m o u t r o axnio e estas sinapses so c h a m a d a s d e dxoaxnicas lizados, os d e n d r i t e s f o r m a m sinapses c o m d c n d r i t o s de outn>s neurnios, send o d e n o m i n a d a s s i n a p s e s liciulroiicntriHcas. SNC t a m b m v a r i a m a m p l a m e n t e ( F i g u r a 5,5). As sinapses d o S N C p o d e m i g u a l m e n t e ser classificadas em duas categorias gerais, com base na m o r f o l o g i a d a s diferenciaes das membranas pr e ps-sinptiMs, q u a n d o o b s e r \ a d a s s o b a pixen^sa m a g n i f i c a r o da microscopia eletrnica. Sinapses cuja d i f e r e n c i a o na regio pi>s-sinphca mais espessa que na da prsinptica so c h a m a d a s d e assimtricas o u sinapses d o t i p o I de Gray; aquelas cujas diferenciaes t m espessura s i m i l a r so d e n o m i n a d a s sinapses simtricas, o u sinapses d o t i p o I I d e G r a y ( F i g u r a 5.6). C o m o veremos, tais distines p o d e m estar relacionadas c o m d i f e r e n a s f u n c i o n a i s . A s sinapses d o t i p o I so, via de regra, excitatrias, e n q u a n t o q u e as d o t i p o II so mais c o m u m e n t e inibitrias.

A J u n o N e u r o m u s c u l a r , j u n e s sinpticas t a m b m existem fora d o enccfalo e da m i H i u l a t>spinhal. P o r e x e m p l o , a x n i o s d o sistema nervoso a u t n o m o ners'am as g l n d u l a s , os m s c u l o s lisos e o corao. Sinapses qumicas t a m b m

104

Captulo 5 / Transmisso Sinpttca

Figura 5.4 A r r a n j o s s i n p t i c o s n o SNC. (a) Sinapse axodendrtica. (b) Sinapse axossomica (cl Sinapse axoaxnca.

Figura 5.5 Vrios t a m a n h o s d a s s i n a p s e s d o SNC. Note que sinapses maiores tm mais zonas ativas.

Princpios da Ta ri

iO Sinptica Qumica

105

Figura 5.6 Duas categorias de sinapses cer>lrals com base nas diferenciaes da membr8r)a. (a) Sinapses e (ipo I so assimIricas e usualmente excitatrias (b) Sinapses de tipo II so sjmthcas e em geral irbitrias.

o c o r r e m e n t r e a x n i o s d o n e u r n i o s m o t o r e s da medula espinhal e o m s c u l o esqueltico. Esta s i n a p s e c h a m a d a d e j u n o n e u r o m u s c u l a r e possui m u i t o s d o s aspectos e s t r u t u r a i s d a s sinapses q u m i c a s n o S N C (Figura 5 . ^ , A t r a n s m i s s o s i n p t i c a n e u r o m u s c u l a r r p i d a e infalvel (rtiwW). Islo significa q u e u m p o t e n c i a l d o ao n o a x n i o m o t o r sempre causa u m potencial de ao nil f i b r a m u s c u l a r q u e ele i n e r v a . Esta i n f a l i b i l i d a d e justificada, e m parte, p o r e s p e c i a l i z a e s e s t r u t u r a i s d a j u n o n e u r o m u s c u l a r . Sua mais i m p o r t a n t e especializao o t a m a n h o , p o i s u m a das maiores sinapses no corpo. O terminal p r - s i n p t i c o c o n t m u m g r a n d e n m e r o d e zonas ativas. A l m disso, a m e m b r a n a p s - s i n p t i c a , t a m b m c h a m a d a de placa m o t o r a t e r m i n a l , c o n t m u m a srie d e d o b r a s n a s u p e r f c i e . A s zonas atis as esto precisamente alinhadas c o m estas d o b r a s n a s j u n e s e a m e m b r a n a ps-sinptica das dobras t m u m a alta d e n s i d a d e d e r e c e p t o r e s p a r a neua>transmissores. Esta e s t r u t u r a assegura q u e m u i t a s m o l c u l a s d e n e u r e t r a n s m i s s o r e s sejam liberadas d e f o r m a focalizada sobri* u m a g r a n d e s u p e r f c i e q u i m i o r r e c e p t o r a d a m e m b r a n a . M u i t o d o q u e c o n h e c e m o s M)bre o m e c a n i s m o d e transmisso sinptica foi p r i m e i r a m e n t e e s t a b e l e c i d o nas junes neuromusculares, p o r serem elas mais acessveis aos c i e n t i s t a s d o q u e as sinapses d o SNC, Junes neuromusculares so t a m b m d e c o n s i d e r v e l interesse clnico; dtwnas, drogas e venenos q u e interferem c o m estas s i n a p s e s q u m i c a s t m efeito d i r e t o stibre funes vitais d o corpo.

P R I N C P I O S PA T R A N S M I S S O SINPTICA QUMICA
C o n s i d e r e os r e q u i s i t o s bsicos p a r a a transmisso sinptica q u m i c a . Deve hav e r u m m e c a n i s m o p a r a a sntese d o s neurotransmissores e seu conseqente " e m p a c o t a m e n t o " n a s v e s c u l a s s i n p t i c a s , u m m e c a n i s m o q u e cause o derram a m e n t o d e n e u r e t r a n s m i s s o r e s d a s vesculas na fenda sinptica e m resptwta a u m p o t e n c i a l d e a o p r - s i n p t i c o , u m m e c a n i s m o para p r o d u z i r u m a resposta eltrica o u b i i x j u m i c a a o n e u r o t r a n s m i s s o r n o n e u r n i o ptw-sinplico e u m mec a n i s m o p a r a r e m o o d o s n e u r e t r a n s m i s s o r e s da fenda sinptica. E, para ser t i l p a r a a sensao, a p e r c e p o e o c o n t r o l e d o m o v i m e n t o , t u d o isso d e v e ocorrer m u i t o r a p i d a m e n t e . N o d e a d m i r a r q u e t fisioloRistas i n i c i a l m e n t e t e n h a m se m i > s t r a d o cticos q u a n t o existncia d e sinapses qumicas n o crebni! F e l i z m e n t e , g r a a s a v r i a s d c a d a s d e pesquisa sobre este tpico, agora p i v l i e m o s c o m p a - e n d e r c o m o m u i t i s a s p e c t s d a transmisso sinptica pt>dem ser e x r e u t a d o s c o m t a n t a e f i c i n c i a . Vam(s a q u i apresentar u m a viso geral di>s p r i n c p i o s b s i c o s . N o C a p i t u l o 6 e x a m i n a r e m o s mais p r o f u n d a m e n t e n e u r o Iransmis.s4>res i n d i v i d u a i s e seus n u x i o s d e ao ps-sinpticos.

Neurotransmlssores
lX>sde a d e s c o b e r t a d a t r a n s m i s s o s i n p t i c a q u m i c a , a investigao tem se centrado na i d e n t i f i c a o d e neurolransmisst>res noencfalo. Nossa compreenso atual q u e a m a i o r i a d o neurotranhmisst>res situa-se e m u m a de trs categorias: ( 1 ) miiHMkitUya. (2) umiiuis e (3) fH-pliiiu^ (Tabela 5.1). A l g u n s represi>ntanh.'s destas categorias so m o s t r a d o s na F i g u r a 5.8. C)s n e u retransmissores a m i n o i i c i d o s e a m i nas so p c t ] u e n a s m o l c u l a s o r g n i c a s c o m pelo menos u m t o m o de n i t r o g n i o

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Captulo 5 / Transmisso Sinpiica

-7

Figura 5.7 Juno Neuromuscular. A membrana ps-sinplica. chamada de placa motora tfl'Tiinal, contm dobras juncionais com numerosos receptores para neu retransmissores.

PnncipKM da Transmisso Sinptica Qumica Tabela S.1 O s p r i n c i p a i s n e u r o t r a n s m i s s o r e s AnwwcKios cido gama-aminobolifico (GABA) Glutamato (Glu) Glicina (Gil) Amifias Acetilcolina (ACo) Dopamina (DA) Epinafrina Histamina Noradrenalma (NA) Serotonna (5-HT) PetxdM Colecistocinina (CCK) Endorlinas / Dinorfina Encetaiinas (enk) n-acetilaspartilglutamato (NAAG) NeuropeptidioY Somalostatina Substncia P Hormnio liberador de tirotrolina (TSH) Polipeptidio intestinal vasoativo (VIP)

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j r m a z e n a d a s e m / l i b e r a d a s d e vesculas sinpticas. Os neurotransmissorespepKdicos c o n s l i l u e m - s e d e g r a n d e s m o l c u l a s armazenadas em / liberadas de grn u l o s secretores. G r n u l o s secretores e vesculas sinpticas so obser\ ados c o m freqncia m>s m e s m o s t e r m i n a i s axonais. Consistentemente c o m esta obser\-ao, c o m u m e n c o n t r a r m o s p e p t d i o s nos mesmos terminais axonais que contm n e u r o t r a n s m i s s o r e s a m i n a s o u a m i n o d d i . Estes diferentes neumtransmissonrs, c o n f o r m e d i s c u t i a ' m o s a s e g u i r , so liberados si>b distintas condies. D i f e r e n t e s n e u r n i o s n o S N C l i b e r a m t a m b m diferentes neurotransmissores. A t r a n s m i s s o s i n p t i c a r p i d a na m a i o r i a das sinapses d o SNC mediada peU aminocidos g l u t a m a t o ( G l u ) , gama-aminobutirco ( G A B A ) e glicina (Gli). A a m i n a a c e t i l c o l i n a ( A C o ) m e d e i a a transmisso sinptica rpida e m todas as junes n e u a > m u s c u l a r e s . A s f o r m a s mais lentas de transmisso sinptica no S N C e na p e r i f e r i a so m e d i a d a s p t i r neun>traaimissores de todas as trs categorias.

S n t e s e e A r m a z e n a m e n t o de Neurotransmissores
A t r a n s m i s s o s i n p t i c a r e q u e r q u e neurotransmissores sejam sintetizados e estejam p r o n t o s p a r a l i b e r a o . D i f e r e n t e s neurotransmissores so sintetzados de d i v e r s a s m a n e i r a s . P o r e x e m p l o , g l u t a m a t o e glicina esto entre os 20 aminoci-

(a)

Glu

GABA

G*

% # # (b) ACo O 0

Cartiono Oxignio Nitrognio Hidrognio Enxolre

Arg jgj

Pro

Lis

Pro

Gin

Gin

Fen

Pen

Gli

Leu

Me.

Substncia P

Figura 5.B Estrutura da n e u r o t r a n s m i s s o r e s . (a) Neurotransmissores aminocidos glutamato. GABA e glioma, (b) Neurotransmissores aminas, acetilcolina e noradrenalina. (c) Neurotransmissor peptidico substncia P. (As abreviaturas e a estrutura qumica dos aminocidos componentes da substncia P esto detalhadas na Figura 3.4b).

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Captulo 5 / Transmisso Sinpttca

Vesculas sinpticas

Figura 5.9 Sniesfi e a r m a z e n a m e n t o d o s d i f e r e n t e s t i p o s de n e u r o t r a n s m i s s o r e s . (a) Neurotransmissores peptdicos: (1) U m peptdio precursor sintetizado r>o retcuio endoptasmtkx) rugoso, (2) O precursor pepldico dn/ado no aparelho de Golgi. resultando o neurotransmissor ativo. (3) Vesculas secretoras do Golgi, c o n t e n d o os peptdios processados. (4) Os grnulos secretores so transportados at o terminal axona', o n d e s o armazenados (b) Neufoiransmissores aminocidos e aminas: (1) Enzimas convertem molculas precursoras em neurotransmissores no citosol. (2) Transportadores proticos c a r r e g a m os neurotransmissores para dentro da vescula sinptica no terminal axonal. onde ficam armazenadas.

Vescula sinptica

Figura 5.10 A lii>erao de n e u r o t r a n s m l s Bores p o r e x o c i t o s e . (1) U m a vescula sinptica abastecida com neurotransmissores responde ao (2) influxo de clcto por meio de canais de clcio dependentes de voltagem, (3) libera seu contedo na lenda sinptica, por fuso da membrana vesicular c o m a m e m b r a n a pr-sinptica: finalmente (4) a vescula reciclada por u m processo de endocitose

PnncipKM da Transmisso Sinptica Qumica

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dos q u e c o n s t i t u e m os b l i K i d e c o n s t r u o u t i l i z a d o s na sntese proteica (veja a Figura 3.4b); c o n s e q u e n t e m e n t e , so a b u n d a n t e s e m todas as clulas d o corpo, m c l u i n d o n e u r n i o s . E m c o n t r a s t e , o C A B A e as aminas so produ2idi>s apenas pelos n e u r n i o s q u e os l i b e r a m . Estes n e u r n i o s c o n t m enzimas especficas q u e os s i n t e t i z a m a p a r t i r d e v r i o s precursores metablicos. A s enzimas e n v o l v i d a s na sntese d e a m b o s os a m i n o c i d o s e as a m i n a s so transportadas at o terminal a x o n a l e, nesse l o c a l , r a p i d a m e n t e d i r i g e m a sntese de neurotransmissores. U m . i v e z s i n t e t i z a d o s n o c i t o s o l d o t e r m i n a l axonal, os neurotransmissores a m i n o c i d o s e a m i n a s d e v e m ser levados para as vesculas sinpticas. Concentrar estes n e u r o t r a n s m i s s o r e s d e n t r o da vescula o trabalho d o t r a n s p o r t a d o res, p r o t e n a s especiais e m b u t i d a s na m e m b r a n a vesicular M e c a n i s m o s b a s t a n t e d i s t i n t o s so usados para sintetizar e armazenar peptd i o s nos g r n u l o s secretores. C o m o m o s t r a d o nos Captulos 2 e 3, os p e p t d i o s so f o r m a d o s q u a n d o os a m i n o c i d o s so p o l i m e r i z a d o s nos riboss^imos d o corp o celular. N o caso d o s n e u r o t r a n s m i s s o r e s peptdicos isto ocorre no retculo end o p l a s m t i c o r u g i w o . V i a d e r e g r a , os p e p t d i o s sintetizados n o retculo e n d i v p l a s m t i c o r u g o s o s o c l i v a d o s n o a p a r e l h o de Ciolgi, p n x i u z i n d o os neurotransmissores a t i v o s . G r n u l o s secretores c o n t e n d o os peptdios processados n o C o l g i so t r a n s p o r t a d o s a o t e r m i n a l a x o n a l p o r transporte axoplasmtico. A Figura 5.9 c o m p a r a a sntese e o a r m a z e n a m e n t o d o s neurotransmissores aminocidos e a m i n a s c o m o s n e u r o t r a n s m i s s o r e s peptdicos.

L i b e r a o de N e u r o t r a n s m i s s o r e s
A l i b e r a o d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s desencadeada pela chegada de u m potencial d e ao a o t e r m i n a l a x o n a l . A despt^larizao da membrana d o t e r m i n a l p r i v voca a a b e r t u r a d e c a n a i s d e c l c i o s e n s v e i s v o l t a g e m na zonas ativas, os quais so s i m i l a r e s aos c a n a i s d e s d i o d i s c u t i d o s no C a p t u l o 4, exceto p o r ser e m p e r m e v e i s a o s o n s C a " ' e m vez d e a ons Na". H u m a grande fora m o t i v ra para a e n t r a d a d e C a " " . L e m b r e - s e d e q u e a concentrao interna de on clcio , | C a " ' | , . m u i t o baLxa n o r e p o u s e i apenas 0,0002 m . \ ! ; portanto, q u a n d o os canais d e C a " ' e s t i v e r e m a b e r t o s , o C a " ' encher o citoplasma d o t e r m i n a l axonal. A etc\'aao r e s u l t a n t e d o ( C a " ' ], o s i n a l q u e causa a liberao dos neurotransmissores d a s v e s c u l a s s i n p t i c a s . A s vesculas l i b e r a m seus c o n t e d o s p o r u m priKesso d e n o m i n a d o exocitose. A m e m b r a n a d a v e s c u l a s i n p t i c a funde-se c o m a membrana pre-sinptica nas zonas a t i v a s , p e r m i t i n d o q u e os c o n t e d o s das vesculas sejam d e r r a m a d o s na fenda s i n p t i c a ( I - i g u r a 5.10), E s t u d o s e m sinapses gigantes d o sistema n e r \ oso de l u l a m o s t r a r a m q u e a e \ i K t o s e p o d e ocorrer m u i t o r a p i d a m e n t e -- at 0,2 ms aps o i n f l u x o d e C a " ' n o t e r m i n a l . A e x i v i l o s e rpida p o r q i i e . o Ca"' entra nas zonas a t i v a s , p n . v i s < i m e n t e o n d e as vesculas sinpticas esto prontas e esperand o p a r a l i b e r a r seus c o n t e d o s . N o ItKal e m volta das zonas ativas, d e n o m i n a d o " m i c n x l o m n i o " d e C a " ' , a c o n c e n t r a o deste on pide atingir valores elevados ( m a i o r q u e 0,1 m M ) . O m e c a n i s m o e x a t o d e c o m o o |Ca"'|, a u m e n t a d o leva exixritose pouco e m p r e e n d i d o , m a s est .sob intensa investigao ( Q u a d m 5.2). A v e l i v i d a d e da liberao d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s sugere q u e as vesculas e n v o l v i d a s j estejam "atracadas" nas z o n a s ativas. A c r e i i i t a - s e q u e este atracamento envolva i n ^ i ^ v s entre protenas da m e m b r a n a v e s i c u l a r e das /.onas ativas ( Q u a d w 5,3). Na presena de | C ' ' l , a u m e n t a d o esta p r o t e n a s a l t e r a m sua conformao, de m o d o que as b i c a m a d a s l i p d i c a s d a s m e m b r a n a s vesicular e pr-sinptica fundem-se, formand o u m p o n t q u e p e r m i t e a liberao d e neuaitransmisstires nd lenda sinptica. A "boca" d e s t e p o r o d o f u s o exoctica c o n t i n u a a e x p a n d i r at que a membrana vesicular esteja c o m p l e t a m e n t e i n c o r p o r a d a m e m b r a n a pr-sinptica (Figura 5,11 ), A m e m b r a n a \ esicular p o s t e r i o r m e n t e n v u p e r a d a por u m pnxessc) de endocitose, e a vescula n v i c l a d a recarregada c o m neiia>transmissor (Figura 5,10). D u r a n t e os p e r o d o s d e p r o l o n g a d a e s t m i u l a o , as vesculas so m o b i l i z a d a s a p a r t i r d e u m e s t o q u e d e \ esculas q u e est l i g a d o ao c i t w s q u e l e t o d o t e r m i n a l

11 o

capifuto 5 / Transmisso &nplca

A ROTA

DA

DESCOBERTA

Anatomia Funcional da Liberao de Neurotransmissores


THOMAS SDHOF Quando, pela pnmeira vez. aprendi como as sinapses funcionavam. fiquei imediatamente fasctnado pelo que parecta u m processo desnecessanamenie complicado. Parecia ilgico que um neurnio enviasse um sinal para outro sintetizando neurotransmissores. empacota ndo-os em vesculas sinpticas, secretandoos sob estimulao e ativando receptores ps-sinpticos Este processo parecia demasiadamente complicado Entretanto, esta complexidade era tambm atrativa, sugerindo que alguma coisa importante estava acontecendo Apenas depois de muita leitura percebi que a transmisso sinptica tinha que ser um tanto quanto complicada para atingir a velocidade e a plasticidade nicas, to importantes no processamento de intormao no crebro. Oitiando para micrografias eletrnicas de uma sinapse, ficava impressionado pela elaborada maquinaria pr-sinaptica. a qual produzia uma grande quantidade de vesculas, enchia-as com neurotransmissores e as movimentava Apesar da copiosa informao existente sobre a morfologia e a fisiologia das sinapses, pouco se conhecia sobre suas molculas, sem falar de seus mecanismos. Naquele tempo eu era estudanie, na Alemanha, no laboratrio de V.P Whiitaker, que havia sido o pnmeiro a purificar e a caracterizar vesculas sinpticas. Trabalhando naquelas condies, antes da era da biologia molecular, percebi quo pooco se conhecia sobre o tipo de coisa que constitua as sinapses A anlise de receptores ps-sinpticos para neurotransmissores prometia ser algo reJativamente simples. Porm, do lado pr-sinptico. as molculas-chave no fiaviam sido identificadas, as molculas das vesculas sinpticas e das zonas ativas e r a m desconhecidas e a natureza da adeso e do reconhecimento entre as membranas pr e ps-sinpticas eram u m mistrio Nessa poca desenvolvi meu interesse na arquitetura molecular dos terminais pr-sinpticos Depois de completar o ps-doutorado c o m M S. Brown e J L Goldstein em um tpico diferente (biologia do colesterol) sentime mais preparado para estudar a esirutura molecular das sinapses Comecei e m 1986 usando as tcnicas que tinha aprendido de meus professores Minha abordagem m i a a l era orientada pela Idia de que vesculas sinpticas so simples, pequenas organeJas com um limitado nmeros de protenas cuja nica funo seria mediar o armazenamento e a liberao de neurotransmissores.Colaborando c o m Reinhard Jahn, iniciei c o m a hiptese de que todas as funes envolvidas na liberao de neurotransmissores deveriam agir direta o u indiretamente sobre as vesculas sinpticas Caracterizamos as pnncipais protenas de vesculas sinpticas, clonando a pnmeira. a sinaptofisina. e m 1987: rapidamente c l o n a m o s outras, nos trs anos seguintes. Resultados importantes t a m b m vieram de outros laboratrios. pnncipalmente de H. Betz, R. Scheller. K. Buckley. R Qreengard e R. Kelly. Nosso plano onginal era puramente descritivo e p o u c o imaginativo Primeiro q u e r a m o s purificar e clonar vrias protenas, depois estudar s u a s estruturas e finalmente analisar suas funes por nocaule e m c a m u n d o n g o s Hoje. 15 a n o s depois, a descrio molecular

Thonias SOdhof

e gentica d a s vesculas sinpticas est provavelmente mais prxima de ser completa do q u e de qualquer outra organela No nos s u r p r e e n d e u q u e a sinapse produza todos os tipos de protenas dentre as a p r o x i m a d a m e n t e 20 famlias de protenas. A l g u m a s so p e r m a n e n t e m e n t e associadas com as vesculas. enquanto outras ligam-se e se desligam, de forma odtca t dinmica, d a s vesculas durante a exocitose e a endocitos*. U m a das mais interessantes descobertas a de que as vesculas s o e c o n o m i c a m e n t e organizadas. A p e n a s uma unica protena. a sinaptobrevina. parece ser essencial para a fuso veicular. U m a outra untca protena, a smaptotagmina, requerida para desencadear rapidamente a fuso vesicular, processo dependente de clcio A maioria d a s protenas restantes est envolvida no Iransporte de neurotransmissores para dentro da vescula o u na regulao da reao de fuso. O estudo de sinapses tem-se expandido enormemente, estendendo-se a outras estruturas e componentes sinpticos, especialmente a zona ativa. C o m sorte, a definio das vesculas sinpticas estar completa na prxima dcada e entenderemos c o m o todoe 06 seus componentes funcior^am. Ainda estou tasonado c o m as vesculas, seus movimentos na terminao nensa e suas fuses precisas e temporalmente reguladas. Um dos prodgios da natureza a habilidade da clula e m formar vesculas e m abundncia e de tamanho uniforme, agrup-las nas sinapses. e us-las para armazenar e liberar neurotransmissora*Este espantoso processo continuar a suscitar questes interessantes

Princpios da Trai

iO Sinptica Qumica

111

A k
ALIMENTO PARA O CREBRO

Como Atracar"^ uma Vescula


Leveduras so organismos unicelulares avaliados por sua habilidade de fermentar massas e suco de uva. Notavelmente, estas humildes leveduras lm algumas similaridades com as sinapses qumicas em nosso crebro. Recente pesquisa mostrou que as protenas que controlam a secreo em ambas, leveduras e sinapses, possuem pequenas variaes entre si. Aparentemente, esias molculas so to teis que tm sido conservadas ao longo de mais de um bilho de anos de evoluo e esto presentes em todas as clulas eucanlicas. O truque para um rpida funo sinpiica liberar as vesculas carregadas de neuroiransmissores no lugar exato - a membrana pr-sinptica - e. ento, promover a fuso das membranas no tempo certo, quando o potencial de ao distribui um pulso de alta concentrao de Ca^' no cilosol. Esle processo de exocitose u m caso especial de um mecanismo celular mais geral, o Ir/ego de membrana. As clulas tm muitos tipos de membranas, incluindo as que delimitam a prpria clula, o ncleo, o retculo endoplasmtico, o aparelho de Golgi e vrios tipos de vesculas. Para evitar o caos intracelular, cada uma destas membranas movimentada e distribuda para locais especficos dentro da clula. Depois da distribuio um tipo de membrana freqentemente deve se fundir com outro tipo. Uma maquinaria rrwlecular comum foi desenvoh/ida para a distnbuio e a fuso de todas estas membranas, e pequenas vanaes nestas molculas determinam como e quando ocorer o triego de membranas. A ligao e a fuso especificas de membranas parecem depender de uma famlia de protenas denominadas S N A R E " , as quais foram inicialmente encontradas em leveduras Cada protena SNARE tem uma terminao lipoflica embutida na membrana e uma outra que se proieta no citosol. As vesculas possuem "v-SNAREs". enquanto as membranas externas lm t SNAREs' (o f vem do ingls target, que significa alvo. refenndose membrana que alvo das vesculas). Os terminais citosiicos destes tipos complementares de SNAREs podem se ligar firmemente um ao outro, permitindo que a vescula fique atracada em nenhum outro lugar que no seja muito prximo membrana pre-sinptica (Figura A). Embora os complexos SNARE-com-SNARE formem a principal conexo entre vesculas e membranas-alvo, um grande e complicado arranjo de outras protenas adere a esse complexo formando o que se denomina "alfinete" SNARE. As funes da maioria dessas protenas so ainda desconhecidas, mas a sinaptotagmina, uma protena vesicular, pode ser um sensor de Ca'", crucial no processo que desencadeia a fuso vesicular e, portanto, na liberao de neurotransmissores. Na membrana pr-sinptica, possvel que os canais de Ca'* formem parte do complexo de atracamento. Pela proximidade dos canais as vesculas atracadas, o influxo de Ca*' pode desencadear a liberao de neurotransmissores em uma velocidade espantosa - cerca de 60 ms em uma sinapse de mamfero na temperatura corporal normal. SNAREs H um longo caminho a percorrer antes de compreendermos todas as molculas enMembrana do volvidas na transmisso sinptica. Enquanto termirtal pristo. podemos contar com as leveduras para sinptico fornecer um delicioso alimento (e bebida) cerebral para estimular o pensamento.

Figura A Allinetes SNARE. (Fonte: Adaptada de Weber et a

N de T O liluk) original deste quadro. "How fo SNARE a vesicule' lazia um trocadilt. aqu. perdjo. entro a sigla SNARE e o verbo ingis lo snare. que significa airacar (uma embarcao) ou prender alguma coisa por meio de uma armad>ina ou lao SNARE significa -receptor para SNAF. que quer d.2er-pnjteina sokiveJ acesajna do NSF' no rgls, soluble NSF attachment proletn). por sua vez. NSF refere-se a um falor protco envohndo na exootose que inib>o por n-elilmaleimKJa (no ingls N-elhylmalemKle-sensilivelacliyi O nomes de protenas podem ser como as bonecas russas babushha, onde um nome esconde outro, que esconde mais um outro, e asam por dunte

112

Capitulo 5/TransimssoSiopIca

Figura 5.11 Uma v H i o p a n o r t m i c a . do p o n t o de vista dos raceptores. da liberao do neurotransmlsaores. (a) A supertas eracelular da zona ativa na juno neuromuscular da r. Acredila-se que as partculas seiam canais de clcio, (b) O terminal prslnptico loi estimulado a liberar neuroIransmissores. Os poros da fuso exocltica ocorrem onde as vesculas sinpticas se (undem com a membrana pr-sinptica e liberam seus contedos. (Fonte: Heuser e Reese, 1973.)

I
a x o n a l . A l i b e r a o d e s t a s v e s c u l a s d o c i t o e s q u e l e t o , a l m d o seu a l r a c a m e n o * ! zonas ativas, t a m b m desencadeada ptir elevaes d o (Ca"'l,. extxritose, d e u m a m a n e i r a d e p e n d e n t e d e c l c i o , m a s c o m u m e n t e fora das z o a t i v a s . E m d e c o r r n c i a d e os s l i t d e e x o c i t o s e d o s g r n u l o s e s t a r e m a uma m - 1 ta d i s t n c i a d o s s t i o s d e e n t r a d a d e C a * ' , os n e u r o t r a n s m i s s o r e s p e p t d i c o s nr s e m p r i - so l i b e r a d o s e m r e s p m t a at>s p o t e n c i a i s q u e c h e g a m a o t e r m i n a l . Em ] v e z d i s s o , a l i b e r a o d e p e p t d i o s g e r a l m e n t e r e q u e r o n d a s d e p o t e n c i a i s deal- j ta f r e q n c i a , d e m o d o q u e o ICa^'), e m ttxJo o t e r m i n a l a t i n j a o n v e l requerido I p a r a d e s e n c a d e a r a l i b e r a o l o n g e d a s z o n a s a t i v a s . D i f e r e n t e d a liberao rpi- ! d a d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s c o m o o s a m i n o c i d o s e as a m i n a s , a liberao dt> peptdit>s u m processif vagaroso, l e v a n d o 50 m s o u mais. I O s g r n u l o s s e c r e t o r e s t a m b m l i b e r a m n e u r e t r a n s m i s s o r e s peptidicospo.

R e c e p t o r e s para N e u r o t r a n s m i s s o r e s e Protenas Efetoras


N e u r o t r a n s m i s s t i r e s l i b e r a d o s d e n t r o d a f e n d a s i n p t i c a a f e t a m os n e u r n i p s - s i n p t i c o s FK)r se l i g a r e m a p r o t e n a s r e c e p t o r a s i>specicas q u e esto embut i d a s n a s d e n s i d a d e s p s - s i n p t i c a s . A l i g a o d o n e u r o t r a n s m i s s o r a o recepte* c o m o inserir u m a chave e m u m fechadura: isto causa u m m u d a n a confomw c i o n a l na p r o t e n a e a p r o t e n a e n t o p o d e f u n c i o n a r d i f e r e n t e m e n t e , l - m b o r a haja b e m m a i s d e 100 d i f e r e n t e s r e c e p t o r e s p a r a n e u r o t r a n s m i s s t > r e s , eles p o d ^ ser d i v i d i d o s e m d o i s t i p o s : c a n a i s i n i c o s a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s c f ^ ceptores acoplados a protenas G. Canais Inicos Ativados por Neurotransmissores. O s c a n a i s inicos ati-

v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s t > r e s s o p r o t e n a s t r a n s m e m b r a n a , c o m p t t s t a s pi* q u a t r o o u c i n c o s u b u n i d a d e s q u e . j u n t a s , f o r m a m u m p o r o e n t r e e l a s (Figura .

Princpios da Transmisso Sinpiica Oufmca

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Figura S.12 A estrutura de u m canal i n i c o ativado por neurotransmissor. (a) Uma vista lateral de um canal inco aberto pela acelilcofina como atualmente concebido, (b) Uma vista superior do canal mostrando o poro As lir>has descontinuas indtcam aproximadan>ente as bordas entre as cmco subunidades (Fonte: Adaptada de Unwn, 1993.)

5.12). N a a u s n c i a d o n e u r o t r a n s m i s s o r , o p o r o d o receptor est freqentemente fechado. Q u a n d o o n e u r o t r a n s m i s s o r se liga aos stios especfici>s na regio ext r n c e l u l a r d o c a n a l , e l e i n d u z a u m a m u d a n s a c o n f o r m a t i o n a l - u m a delicada tor<;o d a s s u b u n i d a d e s - a q u a l , e m microssej^undos, causa a abertura d o poro. A c o n s e q n c i a f u n c i o n a l d i s t o d e p e n d e d e q u a i s ions p<xlem atravessar o poro. C a n a i s i n i c o s a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s no m o s t r a m o m e s m o g r a u d e s e l e t i v i d a d e i n i c a d o s c a n a i s i n i c o s d e p e n d e n t e s d e voltagem. Por exemplo, os c a n a i s a b e r t o s p o r a c e t i l c o l i n a s.1o permeveis a ambos. N a ' e K ' . C o n t u do, v i a d o r e g r a , se os c a n a i s a b e r t o s f o r o m permeveis ao N a " , o efeito resultanc r te ser a d e s p o l a r i z a o d a m e m b r a n a d a clula ps-sinptica q u e deixa d e estar no p o t e n c i a l d e r e p o u s o ( Q u a d r o 5.4), U m a vez q u e o neunitransmiss<ir tende a levar o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a at o l i m i a r , capaz de gerar o pi>lencial de ao, o efeito d i t o excitalrio. nada potetidal fXi ilalrio U m a d e s p o l a r i z a o transitria da membrana ps-sinpi>s-siniiplico (PEPS) ( F i g u r a 5.13). A alivao sinpiica tica caus.tda p o r u m a l i b e r a o p r - s i n p t i c a d e neurotransmissores d e n o m i de canais i n i c i a b e r t o s p o r a c e t i l c o l i n a e g l u t a m a t o causam PEPS. Se os c a n a i s i n i c o s a b e r t o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s so permeveis ao Cl", o efeito r e s u l t a n t e ser a h i p e r p o l a r i z a o da m e m b r a n a da aMula ps-sinptica a p a r t i r d o p o t e n c i a l d e r e p o u s o ( p o r i ] u e o p o t e n c i a i d e e4]uilbrio d o cloreto neg a t i v o ; veja o C a p t u l o 3). C o m o o neurotransmiss^r tende a afastar o potencial de m e m b r a n a d o l i m i a r d e g e r a o d o p o t e n c i a l de ao, este efeito d i t o ser inibilrio. U m a h i } H T p t ) I a r i z a o t r a n s i t r i a d o ptitencial de membrana ps-sinptic o c a u s . i d o p e l a l i b e r a o p r - s i n p t i c a d e neurotransmisst>res d e n o m i n a d a potencial inibitrm fx^-finptico (P1P) {.Figura 5.14). A a t i v a o sinptica de canais inicos a b e r t o s p t ) r g l i c i n a o u C A B A causa u m P l f ^ . PEPS e PIPS sero d i s c u t i dos m a i s d e t a l h a d a m e n t e q u a n d o f o r e m analisados os princpitis da integrao sinptica.

R e c e p t o r e s A c o p l a d o s a P r o t e n a s G . A transmisso sinptica q u m i c a rp i d a m e d i a d a p o r n e u r o t r a n s m i s s o n j h a m i n o c i d o s e aminas a g i n d o e m canais

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Capitulo 5 / Transmisso Sinpiica

Figura S.14 Gerao do polenclal inibitrio ps-sinptico (PiPS). (a) Um impulso c^egarKJo ao terminal pr-sinptico causa liberao <30 neurotransmissor (b) As molculas do rieurotransmissof ligam-se a um canal tnico dependente desse transmissor na membrana ps-sinptica. Se Cl entrar na clula ps-slnptica atravs dos canais abertos, a membrana tornar-se- hiperpolartzada. (c) A mudana resultante no potencial de membrana (V.) registrada por um microeletrodo na clula o PIPS.

(b)

Canais i6nicos ativados por neurotransmissores

0 2 4 6 (c) Tempo a partir do potencial de ao pr-sinplico (ms)

por causar u m a rpida despt>lariza;io das fibras musculares. Kstas diferentes afs so explicadas por d i s t i n l i receplon's. N o cordi,"Ao, o receptor d e ocetilcolir\a acoplado p o r u m a protena G a u m canal d e potssio. A aK>rtura d o canal d e potssio h i p e r p o l a r i z a as fibras musculares cardacas. N o m s c u l o eNi]ueltiCO, o a w p t o r u m canal inico cuja abertura desptlariza as fibras musculares, a t i v a d o pela acetilcolina e permevel ao N a ' , A u t o - R e c e p t o r e s . A l m d e fazerem parte da d e n s i d a d e ps-sinplica. os receptores para neurotransmissores so c o m u m e n t e e n c o n t r a d o s na nu-mbrani pr-sinptica. Receptores pr-sinpticos sensveis aos m-uriitransmissores liberados no t e r m i n a l pr-sinptico so d e n o m i n a d o s auto-reffftores. Tipicamente, auto-receptores so receptores acoplados a protenas G q u e e s t i m u l a m a o r m a ^ de segundos mensageiros. A s conseiiiincias d a alivaflo destes receptores varia, sendo u m efeito c o m u m a i n i b i ( ; i o da liberao d e neurotransmissores e, em certos casos, sua sntese. Tais au lo-receptores parecem f u n c i o n a r c o m o u m tipti de | v l v u l a d e segurana para r e d u / i r a l i b e r a i o q u a n d o a concentrao de neurotransmissores atinge valores m u i t o allts na fenda sinptica.

R e c i c l a g e m e D e g r a d a o de N e u r o t r a n s m i s s o r e s
U m a v e / que os neurotransmissores liberados t e n h a m i n t e r a g i d o c o m receptiv res p6s-sinpticos, eles d e v e m ser r e m o v i d o s da fenda sinptica para permilf u m n o v o ciclo d e transmisso sinpiica. U m a f o r m a d e isto acontecer seria pof meit) d a simples d i f u s o d o neun>transmisstir para longe d a sinapse, ilntn-tanta para a m a i o r i a dos neurotransmissores a m i n o c i d o s e aminas, isto ocorre sua r e c a p t a o para d e n t r o d o t e r m i n a l pr-sinptico, q u e cKorre por ao d [

Princpios da Transmisso Sinpiica Oufmca 140

(a)

(b)

Figura 5.15 Aes de n e u r o t r a n s m i s s o r e s e m receptores acoplados a protenas G. A ligao do neuroiransmissor ao receptor leva ativao de protenas G, Protenas G ativadas, por sua vez, ativam protenas efeloras, as quais podem ser (a) canais inicos ou (b) enzimas que geram segundos mensageiros.

t r a n s p o r t a d o r e s p r o l i c o s especficos para neuroiransmissores presentes na m e m b r a n a p r - s i n p t i c a . U m a v e z d e n t r o d o citosol d o terminal, os neurotmnsmissi>res p o d e m ser d e g r a d a d o s o u recarregados para o interior vesculas sinpticas, T r a n s p o r t a d o r e s d e n e u r o i r a n s m i s s o r e s t a m b m existem na membranas da glla q u e e n v o l v e a s i n a p s e , as q u a i s a u x i l i a m na r e m t \ o de neurotransmissores da f e n d a s i n p t i c . i * . U m o u t r a m a n e i r a d e t e r m i n a r a ao d o neurotransmiss>r pela degradao e n z i m t i c a na p r p r i a f e n d a s i n p t i c a . assim q u e a acetilcolina r e m o v i d a da juno n e u r o m u s c u l a r , p t u e x e m p l o . A e n z i m a acetil colinesterase (ACoE) depositada na f e n d a p o r c l u l a s m u s c u l a r e s , c l i v a a molcula de acetilcolina, deixando-a i n a t i v a s o b r e os r e c e p t o r e s d e acetilcolina. A i m p o r t n c i a d a remo<;o d o s neurotransmissores da fenda sinptica no deve ser s u b e s t i m a d a . N a j u n o n e u r o m u s c u l a r , p o r exemplo, u m a i n i n t e r r u p t a exposio cl altas c o n c e n t r a e s d e acetilcolina c o n d u z , aps vrios segundos, a u m p r i K e s s o d e n o m i n a d o i{esseiisibili:ui(io. n o q u a l os canais inicos ativados pelo n e u r o t r a n s m i s s o r f e c h a m - s e , apesar da c o n t n u a presena de acetilcolina, Este estado d e s s e n s i b i l i z a d o p o d e p e r s i s t i r p o r m u i t o s segundos, mesmo depois de o n e u r o t r a n s m i s s o r ser r e m o v i d o . A r p i d a degradao da acetilcolina pela acel i l colinesterase n o r m a l m e n t e e v i t a a i K o r r n c i a da dessensibilizao, Enta'tanto, se esta e n z i m a i n i b i d a , c o m o acontece p o r ao de qualquer dos chamados gases d o s n e r \ ' o s . u s a d o s c o m o a r m a s q u m i c a s de guerra, os receptores para acetilcolina t o r n a r - s e - o d e s s e n s i b i l i z a d o s e a juno neuromuscular ir f a l h a r

Neurofarmacologa
Cada u m d o s passos d a t r a n s m i s s o s i n p t i c a q u e temos d i s c u t i d o at agora sntese d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s , a b a s l e c i n \ e n t o das vesculas, exocitose, ligao e ativao d e r e c e p t o r e s , r e c a p t a o e d e g r a d a o - de natureza q u m i c a o, p o r tanto, p o d e ser a f e t a d o p o r d r o g a s especficas e toxinas ( Q u a d r o 5,5). O e s t u d o dos efeitos d a s d r o g a s n o s i s t e m a n e r \ ' o s o c h a m a d o de n e u r o f a r m a c o l o g a .

liiUmcntc i-vK-ncial. N j wrd.ide, o icroiinl pa^imilptico que paaw dM-mpcnhat umj fuis-k> auxiliar m-ssa iiividadc

116

Captulo S / Transmisso Sinplica

Figura 5.14 Gerao do potencial Inibitrio ps-sinptico (PIPS), (a) Um impulso chegando ao terminal pr-snpico causa liberao do neurotransmissor. (b) As molculas do neurotransmissor ligam-se a um canal inico dependente desse transmissor na membrana ps-sinptica. Se Cl entrar na clula ps-sinptica atravs dos canais abertos, a membrana tornar-se- hiperpolanzada. (c) A mudana resultante no potencial de membrana (V^) registrada por um microeletrodo na clula o PIPS.

Canais Inicos ativados por neurotransmissores

0 2 4 6 (c) Tempo a partir do potencial de ao pr-stnplico (ms)

p o r causar u m a r p i d a dcspolar/.ao das fibras m u s c u l a r e s . Estas dif<.'n?nt6 aes so explicadas p o r d i s t i n t o s receptores. N o corao, o receptor de ncetilcol i n a a c o p l a d o p o r u m a protena C a u m canal d e potssio. A t.'rtura d o canal d e potssio h i p e r p o l a r i z a as fibras musculares cardacas. N o m s c u l o esqueltico, o receptor u m canal i n i c o cuja a b e r t u r a despt")lariza as fibras musculares, a t i v a d o pela acetilcolina e p e r m e v e l ao N a ' . i A u t o - R e c e p t o r e s . A l m d e f a / e r e m p a r t e d a d e n s i d a d e ps-sinptica, os re- , ceptores para n e u r o t r a n s m i s s o r e s so c o m u m e n t e e n c o n t r a d o s na membrana ' pr-sinptica. Receptores pr-sinpticos sensveis aos neurotransmissores libera- i dos n o t e r m i n a l p r - s i n p t i c o s3o d e n o m i n a d i i s iHlo-nvc/jforcs. Tipicamente, auto-receplores so receptores acoplados a protenas G que e s t i m u l a m a orniao d e segundos mensageiros. A s conseqncias d a ativao ilestes receptores varia, sendo u m efeito c o m u m a inibio d a liberao d e neurotransmissorese, e n i f t f ' tos casos, sua sntese. Tais auto-receptores parecem f u n c i o n a r c o m o u m tipo Ji' v l v u l a d e segurana para r e d u z i r a liberao q u a n d o a concentrao de neurotransmissores a t i n g e valores m u i t o altos na fenda sinptica.

R e c i c l a g e m e D e g r a d a o de N e u r o t r a n s m i s s o r e s
U m a vez que os n e u r o t r a n s m i s s o r e s liberados t e n h a m i n t e r a g i d o c o m raept>' res ps-sinpticos, eles d e v e m ser r e m o v i d i d a fenda sinptica para pi'rmiti^ u m n o v o ciclo d e transmisso sinptica. U m a f o r m a d e isto acontecer seria por m e i o d a s i m p l e s d i f u s o d o n e u r o t r a n s m i s s o r para l o n g e da sinapse, l-ntretantft para a m a i o r i a d o s n e u r o t r a n s m i s s o r e s a m i n o c i d o s e a m i n a s , isto ocorro p.''^ | sua recaptao para d e n t r o d o t e r m i n a l p r - s i n p t i c o , q u e i K o r r e por ao J ;

(a)

(b)

Figura 5.15 Aes de neurotransmissores em receptores acoplados a protenas G. A ligao do neurotransmissor ao receptor leva ativao de protenas Q. Protenas G ativadas, por sua vez, ativam protenas efetoras, as quais podem ser (a) canais inicos ou (b) enzimas que geram segundos mensageiros.

tronsport.idon's proticos especficos para neurotransmissores presentes na membran.1 pr-sinptica. U m a vez dentro d o citosol d o terminal, os neurolran.smissores p o d e m ser degradados o u recarregados para o interior vesculas sinpticas. Transport.idori's d e neurotransmissores tambm existem na membronas da glia que e n v o l v e a sinapse, as quais a u x i l i a m na remoo de neurotransmissores da fenda sinptica*. U m outra maneira d e t e r m i n a r a ao d o neurotransmissor pela degradao enzimtica na p r p r i a fenda sinptica. assim que a acetilcolina removida da juno n e u n i m u s c u l a r , por exemplo. A enzima acetil colinesterase (ACoE) e depositada na fenda por clulas musculares, cliva a molcula de acetilcolina, deixando-a inativa sobre os receptores de acetilcolina. A importncia da r e m i r o dos neurotransmisstires da fenda sinptica no deve ser subestimada. N a j u n o neuromuscular, por exemplo, uma ininterrupta exposio a altas concentraes d e acetilcolina conduz, aps vrios segundi^s, a u m pnvesso d e n o m i n a d o deanfuaibilizao. no qual os canais inicos ali\ adi>s pelo neurotransmissor fecham-se, apesar da contnua pn'sena de acetilcolina. Este estad dessensibilizado p i x l e persistir por muitos segundos., mesmo depois de o neurotransmisst^r ser r e m o v i d o . A rpida degradao da acetilcolina pela acetil colinesterase n o r m a l m e n t e evita a iK-orrncia da des.sensibilizao- Entretanto, se esta enzima i n i b i d a , c o m o acontece por ao de qualquer dos chamados gases dos nervos, usados c o m o armas qumicas de guerra, os receptores para acetilcolina tornar-se-o dessensibilizados e a juno neuromuscular ir falhar.

Neurofarmacologia
Cada u m dos passos da transmisso sinptica que temos discutido at agora sntese de neu m transmissores, abastecimento das vesculas, extKitose. ligao e ativao de n.>ceptori>s, recaptaSo e degradao - de natureza qumica e, portanto, pode ser afetado por drogas especficas e toxinas (Quadn> 5.5). O estudo dos efeitos das da>gas n o sistema ner\'oso chamado de neurofarmacologia.

N, df 1 o p4pH d< nl. parlKuUrwntc tk istrcit.w im tjpsii) e airevKb|{ii do i;luiinalo, jIvkv luMmcnir evimcMl Sa vt-rdjde. t o ttrmiMl pi*-$inJplk> iju pjreor dpcmpihjr uma ui^ii 4u\iliar

118

Capitulo 5/TransmssoSinpticfl

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Bactrias, Aranhas, Cobras e Voc


O que as bactrias Closindium botulinum, a aranha viva-negra. as cobras e os humanos lm em comum? Todos eles produzem toxinas que atacam a transmisso sinptica qumica que ocorre na luno neuromuscular. Botulisme causado por vrios tipos de neurorotoxinas bolulnicas de C. botulinum que crescem e m alimentos inadequadamente enlatados. O nome vem da palavra lalina bolulus. que significa linguia". A carne malpreservada desse produto era considerada a causa da doena. As toxinas bolulnicas so potentes bloqueadores da transmisso sinptica: tem sido estimado que cerca de 10 molculas dessas toxinas seriam suficientes para bloquear uma sinapse colinrgica. As toxinas ix>tulnicas so enzimas extraordinariamente especficas que destroem algumas das protenas " S N A R E ' nos terminais pr-sinpticos. as quais so crticas para liberao de neurotransmissores (Quadro 5.3). Ironicamente, a ao especfica destas toxinas fez delas importantes instrumentos nos primeiros estudos sobre as m e s m a s protenas SNARE". Embora c o m u m m e c a n i s m o diferente, o veneno da aranha viva-negra t a m b m exerce seu efeito afetando a liberao e neurotransmissores (Figura A). O veneno primeiramente aumenta e depois elimina a liberao de acetilcolina na juno neuromuscular. E x a m e c o m microscopia eletrnica das sinapses envenenadas revela q u e os terminais axnicos encontramse inchados e p e r d e r a m as vesculas sinpticas. A ao do veneno, u m a molcula protica, no totalmente compreendida. O veneno liga-se a protenas d o lado externo da membrara prsinptica, talvez formando poros que despolarizem o terminal e p e r m i t a m o influxo de Ca^'. d e s e n c a d e a n d o rpida e completa depleo d o neurotransmissor. E m alguns casos, o veneno pode induzir a liberao de transmissor m e s m o sem a necessidade de Ca'*. A picada de uma cobra da ilha de Taiwan tambm resulta no bloqueio da transmisso neuromuscular e m sua vitima ainda por outro mecanismo. U m d o s c o m p o s t o s ativos no veneno da cobra. d e n o m i n a d o a-bungarotoxina, u m peptdio que se liga firm e m e n t e ao receptor colinrgico nicotnico na regio ps-sinptica e leva dias para ser removido. Freqentemente, entretanto, no h t e m p o para remoo, p o r q u e o veneno impede a ativao de receptores para a acetilcolina mediante a paralisia da musculatura respiratria das vtimas. Ns, humanos, sintetizamos u m a enormidade de substncias qumicas q u e "envenenam" a transmisso sinptica na juno neuromuscular. Originalmente motivados pela busca a novos agentes para a guerra qumica, esse esforo levou ao desenvolvimento de c o m p o s t o s d e n o m i n a d o s organolosforados. Esses inibidores irreversveis da acetilcolinesterase, por impedirem a degradao de acetilcolina, provavelmente matam suas vtimas por dessensibilizarem os receptores para a acetilcolina. Hoje utilizamos os organofosforados como inseticidas, como o paration. que so txicos para humanos apenas e m altas doses.

Figura A Aranhas vivas-negras.

M e n c i o n a m o s q u e gases d o s n e r v o s p o d e m i n t e r f e r i r c o m

transmisso si-

n p t i c a na j u n o n e u r o m u s c u l a r p o r i n i b i r a a c e t i l c o l i n e s t e r a s e . Esta inlerfcriv cia r e p r e s e n t a a ao d e u m a classe d e d r o g a s , as q u a i s i n i b e m a f u n o normal d e p r o t e n a s e s p e c f i c a s e n v o l v i d a s na t r a n s m i s s o s i n p t i c a ; tais drogas s3i' c h a m a d a s d e i n i b i d o r e s . O s inibidores dos receptores para neurolransmisson d e n o m i n a d o s a n t a g o n i s t a s d e r e c e p t o r e s , l i g a m - s e a o s r e c e p t o r e s e bloqueiam ( a n t a g o n i z a m ) a ao n o r m a l d o n e u r o t r a n s m i s s o r . U m e x e m p l o d e u m ant.igf n i s t a d e r e c e p t o r o c u r a r e , u m v e n e n o u s a d o na p o n t a d a s flechas d e indK*^"-' s u l - a m e r i c a n o s p a r a p a r a l i s a r suas presas. O c u r a r e l i g a - s e f i r m e m e n t e aos rec e p t o r e s d e a c e t i l c o l i n a n a s c l u l a s d o m s c u l o e s q u e l t i c o e b l o q u e i a a aotii acetilcolina, i m p e d i n d o , portanto, a contrao muscular.

Principes da InlegraoSinpIica Q u i r n s d m g l i g . i m . . a recc-ptores, mas, c-m vo de mib.-U, d a , m i m c l i ^ a m , ao d o s n e u r n l r a n s m i s . s o r e s q u e existem n a l u r a l m e n l e . Elas so denominadas agonislas d e r e c e p t o r e s . U m e x e m p l o d e agonista de receptor da acetilcolina o a nicotina, u m d c n v a d o d a p l a n t a d o tabaco. A nicotina liga-se e ativa receptores de acetilcolina n o m s c u l o esqueltico. De fato, os canais inicos a t i v a d |x.r acetilcolina s.U> t a m b m c h a m a d o s d e receptores c o l i n r g i c o s nicotinicos. para disting u i r de o u t r o s t i p o s d e r e c e p t o r m d e acetilcolina, tais como os d o corao, que n,to so a t i v a d o s p o r n i c o t i n a . H t a m b m receptores colinrgicos nicoHnicos no SNC, os q u a i s esto e n v o l v i d o s nos efeitos d e dependncia ao uso d o tabaco. A i m e n s a c o m p l e x i d a d e q u m i c a d a transmisso sinptica torna-a especialm e n t e s u s c e t v e l a u m c o r o l r i o m d i c o da " l e i de M u r p h y " , o q u a l estabelece que "SC u m p r o c e s s o f i s i o l g i c o p o d e d a r e r r a d o , ele dar e r r a d o " . Q u a n d o a t r a n s m i s s o s i n p t i c a v a i m a l , o sistema n e r v o s o funciona mal. Acredita-se q u e defeitos na n e u r o t r a n s m i s s o p o d e m estar na base de u m grande ntimert de dist i j r b i o s n e u n i l g i c o s e t r a n s t o r n o s p s i q u i h i c o s . A boa notcia q u e graas ao a u m e n t o n o n o s s o c o n h e c i m e n t o d e f a r m a c o l o g i a da transmisso sinptica, os clnicos d i s p e m d e d r o g a s n o v a s e cada vez m a i s efetivas no tratamento desses p r o b l e m a s . N o C a p t u l o 21, d i s c u t i r e m o s a base sinptica de alguns transtornos p s i q u i t r i c o s e seus t r a t a m e n t o s farmacolgicos.

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P R I N C P I O S DA I N T E G R A O SINPTICA
A m a i o r i a d o n e u r n i o s recebe m i l h a r e s d e sinais de entrada q u e a l i v a m diferenles c o m b i n a ( ; e s d e c a n a i s i n i c o s a t i v a d o s p o r neurolransmisst>res e receptores a c o p l a d o s a p r o t e n a s G . O s n e u r n i o s ps-sinpticos i n t e g r a m t(xlo esse comp l e x o d e s i n a i s qvn'micos e o r i g i n a m u m a n i c a f o r m a de sinal de sada: potenciais d e ao. A t r a n s f o r m a o d e m u i t o s sinais sinpticos de entrada e m u m n i c o s i n a l n e u r o n a l d e s a d a c o n s t i t u i a c o m p u t a o neural. O encfalo executa b i l h e s d e c o m p u t a e s n e u r a i s a cada s e g u n d o de nossa v i d a . C o m o u m p r i m e i r o p a s s o p a r a c o m p r e e n d e r m o s c o m o as c o m p u t a e s neurais so executadas, s e r o v i s t o s os p r i n c p i o s bsicos d a integrao sinptica,

A Integrao dos PEPSs


A m a i s e l e m e n t a r r e s p o s t a p s - s i n p t i c a a a b e r t u r a d e u m nico t i p o de canal i n i c o a t i v a d o p ) r n e u n . > t r a n s m i s s o r { F i g u r a 5.16). A r r c n t e de entrada atravs destes c a n a i s d e s p o l a r i z a a m e m b r a n a ps-sinptica. o r i g i n a n d o PEPS. A m e m b r a n a p s - s i n p t i c a d e u m a s i n a p s e p i x e ter a l g u m a s dezenas o u milhares'He canais i n i c o s a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s ; q u a n t o s so ativados d u r a n t e a transmisso s i n p t i c a d e p e n d e p r i n c i p a l m e n t e da q u a n t i d a d e de neurotraasmLssor l i b e r a d a . Anlise Quntica d o s PEPSs. A u n i d a d e e l e m e n t a r da liberao d e neuro-

t r a n s m i s s o r e s o c o n t e d o d e u m a n i c a vescula sinptica. C a d n vescula con-

Canais lectiados

inj-'-'T'*^
Canais abertos Aplicao de neurotransmissor poro da membrana

Figura 5.16 Um registro com a tcnica de (ixao de membrana (ou palcMamp - v e r Capitulo 4) de um canal l6nli:o ativado por neurotransmissor. A corrente irica passa aliavs de canais quando eles oslo abertos. Na presena de neuroiransmissores. eles lapidamenle ailemam entre os estados aberto e techado. (Fonte: Adaplada de Neuere Sakmann, 1992.)

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Captulo 5 / Transmisso Sinpttca t m . i p r o x i n w d a m e n t e o m o s m o n m e r o d c m o l c u l a s d e neiirotr.insmissorft ( ( v r i o s m i l h a r e s ) ; a q u a n t i d a d e t o t a l d e n e u r o t r a n s m i s s o r l i b e r a d o algum mui- i tipU) deste n m e r o ( d e v e s c u l a s ) . C o n s e q e n t e m e n t e , a a m p l i t u d e dos PEPSsj ^ a l s u n i m l t i p l o da r e s p o s t a aos c o n t e d o s d e u m a n i c a v e s c u l a . Dito dc unu o u t r a m a n e i r a , os PEPSs, e m u m a d e t e r m i n a d a s i n a p s e , sSo qunlkos, m l t i p l o s d e u m a u n i d a d e i n d i v i s v e l , o qiinutuni, ps-sinpticos ali disponveis. E m m u i t a s sinapses, a e x i K i t o s e d e v e s c u l a s o c o r r e , e m a l g u m a laxa muilo re- ' d u z i d a , m e s m o na a u s n c i a d e e s t i m u l a o p r - s i n p t i c a . O t a m a n h o da respos- ' ta p s - s i n p t i c a a esta l i b e r a o e s p o n t n e a d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s pode ser m^ dida eletrofisiologicamente. Esta d i m i n u t a r e s p o s t a u m p o t e n c i a l p s - s i n p H c o e m m i n i a t u r a , freqent e m e n t e c h a m a d o a p e n a s d e " m i n i " . C a d a m i n i g e r a d o p e l o c o n t e d o de neur o t r a n s m i s s o r d e u m a v e s c u l a . A a m p l i t u d e d o P E P S e v t K a d o p o r u m potencial d e ao p r - s i n p t i c o , e n t o , s i m p l e s m e n t e u m i n t e g r a o d e m l t i p l o s (Ix, 2x, 3x, etc) d a s m i n i a m p l i t u d e s . A a n l i s e q u n t i c a , u m m t o d o d e c o m p a r a o d a s a m p l i t u d e s d e potenciais p s - s i n p t i c o s e m m i n i a t u r a o u e v c x : a d o s . p o d e ser u s a d a p a r a determinar q u a n t a s v e s c u l a s l i b e r a m n e u r o t r a n s m i s s o r e s d u r a n t e u m a t r a n s m i s s o sinptica n o r m a l , A a n l i s e q u n t i c a d a t r a n s m i s s o na j u n o n e u r o m u s c u l a r revela q u e u m n i c o p o t e n c i a l n o t e r m i n a l p r - s i n p t i c o d e s e n c a d e i a u m a exocitosede cerca d e 200 v e s c u l a s s i n p t i c a s , c a u s a n d o u m PEPS d e 4 0 m V o u mais. Em muitas s i n a p s e s d o S N C , c o n s t i t u i n d o u m i m p r e s s i o n a n t e c o n t r a s t e , o contedo de u m n i c a v e s c u l a l i b e r a d o e m r e s p o s t a a u m p o t e n c i a l p r - s i n p t i c o , causand o u m PEPS d e a p e n a s a l g u n s d c i m o s d e m V . isto , so q u e r e f l e t e o n m e r o de mol-

culas d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s e m u m a n i c a v e s c u l a e o n m e r o d e receptores I

Somao dos PEPSs.

A d i f e r e n a e n t r e a t r a n s m i s s o e x c i t a t r i a nas sinapses

d o S N C e d a s j u n e s n e u r o m u s c u l a r e s n o s u r p r e e n d e n t e . A j u n o neuromusc u l a r f o i d e s e n v o l v i d a p a r a ser i n f a l v e l ; e l a d e v e f u n c i o n a r s e m p r e e a melhor m a n e i r a d e se a s s e g u r a r isso g e r a n d o u m e n o r m e I ' E I ' S . P o r o u t r o l a d o , se cadi s i n a p s e n o S N C fosse, pt>r s i m e s m a , c a p a z d e d e s e n c a d e a r u m p o t e n c i a l de ao e m s u a c l u l a p s - s i n p t i c a { c o m o faz a j u n o n e u r o m u s c u l a r ) , e n t o u m neurn i o seria u m p o u c o m a i s q u e u m a s i m p l e s e s t a o d e r e t r a n s m i s s o . A o contrr i o , a m a i o r i a d o s n e u r n i o s e x e c u t a c o m p u t a e s s o f i s t i c a d a s , r e q u e r e n d o que m u i t o s PEPSs s e j a m a d i c i o n a d o s j u n t o s p a r a p r o d u z i r u m a s i g n i f i c a t i v a despolarizao p s - s i n p t i c a . Este o s i g n i f i c a d o d a i n t e g r a o d o s PEl*Ss.

A s o m a o d o s PEPSs r e p r e s e n t a a m a i s s i m p l e s f o r m a d e i n t e g r a o sinplica n o S N C . H d o i s t i p o s d e s o m a o : e s p a c i a l e t e m p o r . i l . S o m a o espacial c o n s i s t e e m a d i c i o n a r PEPSs g e r a d o s s i m u l t a n e a m e n t e e m m u i t a s sinapses em u m d e n d r i t o . S o m a o t e m p o r a l c o n s i s t e e m a d i c i o n a r PEI*Ss g e r a d o s na mesm a s i n a p s e e q u e o c o r r a m e m u m a r p i d a sucesso, d e n t r o d e i n t e n - a l o s de 1 a 15 m s ( F i g u r a 5.17).

A Contribuio das Propriedades Dendrticas Integrao Sinptica


M e s m o c o m a s o m a o d e v r i a s PEI'Ss e m u m d e n d r i t o , a d e s p o l a r i z a o ainda p o d e ser i n s u f i c i e n t e p a r a l e v a r u m n e u r n i o a d i s p a r a r u m p o t e n c i a l de ao. A n t e s q u e o p o t e n c i a l d e ao p o s s a ser g e r a d o , a c o r r e n t e e n t r a n d o pelos slii* d a r e g i o d e c o n t a t o s i n p t i c o d e v e se p r o p a g a r d e v o l t a a o l o n g o d o d e n d r i t o a t r a v s d o c o r p o n e u r o n a l a t causar, na zona dc disfviv*. u m a despolarizao a l e m d o l i m i a r d e e x c i t a o . A e f e t i v i d a d e d e u m a s i n a p s e e x c i t a t r i a e m desenc a d e a r u m p o t e n c i a l d e a o d e p e n d e , p o r t a n t o , d e q u o l o n g e est a sinapse d^ zona de disparo e das propriedades de conduo da m e m b r a n a dendrflica.

N. de T. N) un^iiul. m inKi, a zona dedupam jpan-cx- c)nii> 'pike ntilulioii zoiie. iiu IVM IJ JIIU ni'" Imciais fm ponia (A vc/p tambm dfiwmiiwda lona-aalilhocm Ingger-zonr). RsU liK-ali/.v.- nu ci'm'J impljnu<;.ic> dos axniin; muL dn^lhc no Capiliit 4

Pnncpns da iniegraAo Sinpt*ca

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Potencial dle ao

Ainio pr-stnptico Registro do

Figura 5.17 Somao de PEPSa. (a) Um potencial de ao pr-smptico desencadeia um pequeno PEPS no neurnio ps-sinplico (b) Somao espacial de PEPSs: quando dow ou mais sinais de enIrada pr-sinplicos so simuHneos. seus PEPSs individuais se somam, (c) Somao lemporal de PEPSs: quando a mesma libra pr-sinpica dispara potenciais de ao em uma rpida sucesso, seus PEPSs se somam.

Propriedades d o s C a b o s Dendrticos.

R i r a s i m p l i / i c ^ r a anWie de como as

f H i ' i ' r u i l . u h - d o n d r t i c i J s c o n t r i b u e m p.ira a integrao sjn.iptica, vamos consid e r a r q u e os d e n t r i t i > s f u n c i o n e m c o m o cabos cilndricos eletricamente pasMvi>s, isto tS n o p t w s u i n d o c a n a i s i n i c o s d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m (em contraste, claro, c o m os a x n i o s ) . U s a n d o u m . i . m a l o g i a apresentada no C a p i t u l o 4. i m a g i ne i ] u e o i n f l u x o d e c a r g a s p o s i t i v a s na sinapse seja c o m o abrir u m torneira de ligua q u e fluir p o r u m a m a n g u e i r a d e j a r d i m (o d e n d r i t o ) c o m vrios f u n w p t u o n d e o c o r r e m v a z a m e n t o s . A g u a p t x i e t o m a r dois caminhos: f l u i r p o r d e n t m da m a n g u e i r a o u f l u i r p e l o s seus o r i f c i o s ( " v a z a r " ) . A u m a certa distancia d o stio d e i n f l u x o , a a m p l i t u d e d o PEPS j x x l e se a p r o x i m a r de zen> d e v i d o h dissipao da c o r n - n t e p e l a m e m b r a n a . O d e c r s c i m o na d e s p o l a r i z a o e m f u n i o da distncia ao longo d o d e n d r i to r e p a ' s e n t a d o g r a f i c a m e n t e na F i g u r a 5.18. Para s i m p l i f i c a r a matemtica, neste e x e m p l o v a m o s c o n s i d e r a r q u e o d e n d r i t o i n f i n i t a m e n t e longo, sem ram i f i c a i V s e c o m d i m e t r o ) u n i f o r m e . N o t e q u e a q u a n t i d a d e de despolarizao d i m i n u i e x p o n e n c i a l m e n t e c o m o a u m e n t o da distancia. A di'spolarizao da m e m b r a n a a u m a d e t e r m i n a d a d i s t n c i a ( V J f x x l e ser escrita pela equao V , = V , y e " ^ o n d e V . a de.spolarizao na o r i g e m (sob a sinapse) e (=2,178...) a base d o s l o g a r i t m o s n a t u r a i s , x a d i s t n c i a da s i n a p s e e A, uma constante q u e dep e n d e d a s p n t p r i e d a d e s d o d e n d r i t o . Veja q u e q u a n d o x V , s VJE. C>u, ainda, q u e V^ - 0 ^ 7 (V.J. A d i s t n c i a k , o n d e a d e s p o l a r i z a o 37"o daquela da orig e m d e n o m i n a d a c o n . s l a n l e d e c o m p r i m e n t o dendrtico. (Lembre-se de q u e esta anli.si' u m a g r a n d e s i m p l i f i c a o . X - n d r i t i w reais tm c o m p r i m e n t o s f i n i tos, r a m i f i c a e s e t e n d e m a estreitar-se, tiKos fatores q u e afetam a difus<lo da comente e. p o r t a n t o , a eficcia d o s p o t e n c i a i s sinpticos).

122

Capitulo 5 / Transmisso Sinpfica

Figura 5.16 0r8Cimo da despolarizaao em funo da distncia de um longo cabo dendrtico (a) Uma corrente inrca injetada dentro do dendrite e a despolanrao registrada. A corrente se difunde ao longo do dendrite muito dela se dissipa pela membrana. Portanto, a despolarizao medida a uma certa distncia do local de Injeo menor que a medida feita exatamente sob ele. (b) Um grfico da despolarizao da membrana em funo da distncia do dendrite. Em uma distncia K uma constante de comprimento, a despolarizao da membrana (VX) 37% da despolarizao na origem.

37-

O (b) Distncia ao longo do dendrite

A constante c o m p r i m e n t o u m n d i c e d e q u o l o n g e a d e s p u l a r i / a o pode se d i f u n d i r e m u m d e n d r i t o o u axnio. Q u a n t o m a i o r f o r a constante de comprim e n t o , mais p r o v v e l ser q u e os PEPSs gerados nas sinapsess despoiarzaroa m e m b r a n a n o cone d e i m p l a n t a o a x o n a l ( o n d e est a zona d e disparo). O val o r d e X. e m nosso d e n d r i t o i d e a l i z a d o d e p e n d e d e d o i s fatores: (1) a resistncia d o f l u x o da corrente l o n g i t u d i n a l ao d e n d r i t o , d e n o m i n a d a resistncia interns (r,), e (2) a resistncia d o f l u x o d a corrente atravs d a m e m b r a n a dcntrtica, den o m i n a d a resistncia da m e m b r a n a ( r ) . A m a i o r p a r t e da corrente ir polo cam i n h o d e m e n o r sistncia; pt)rtanto, o v a l o r d e X a u m e n t a r q u a n d o a assistncia d e m e m b r a n a a u m e n t a r , p o r q u e m a i s corrente d e despolarizao fluir dent r o d o d e n d r i t o . O v a l o r d e \ ir decrescer q u a n d o a resistncia interna aumentar, p o i s m a i s corrente f l u i r pela m e m b r a n a . E x a t a m e n t e c o m o a gua fluir mais longe e m u m a m a n g u e i r a mais larga e c o m a l g u n s vazamentos, a corrcntc sinptica f l u i r mais d i s t a n t e e m u m d e n d r i t o m a i s largo (baixa r,) com alguns canais d e m e m b r a n a abertos (alta r ) . A resistncia i n t e r n a d e p e n d e apenas d o d i m e t r o d o d e n d r i t o e das pmpriedades eltricas d o c i t o p l a s m a ; e m conseqncia, ele r e l a t i v a m e n t e constante e m u m n e u r n i o m a t u r o . A resistncia da m e m b r a n a , e m contraste, depende do n m e r o d e canais abertos, os q u a i s m u d a m d e u m m o m e n t o para o u t r o depend e n d o d e q u e sinapses esto ativas. A constante d e c o m p r i m e n t o dendrtico, p o r t a n t o , no d e t o d o constante. C o m o v e r e m o s a seguir, flutuaes no valor d e X so i m p o r t a n t e s na integrao sinptica. D e n d r l t o s E x c i t v e i s . Nossa anlise das p r o p r i e d a d e s dos cabos dendriticos p a r t i u d e u m a i m p o r t a n t e suposio: a d e q u e a m e m b r a n a d e n d r t i c a elotricam e n t e passiva e no t e m canais inicos. A l g u n s d e n d r i t o s n o encfalo tm membranas passivas e quase inexcitveis; assim, o b e d e c e m s equaWs simples dt

PnncpK) da Integrao Smptica

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Injeo d a coerente e regislro doV-

Oscilaes JoVdevio ativao dos canais inicos dependentes Regisirodoy

Figura 5.19 Oendrilos excitveis. Clulas p no crtex cerebral reqeniemente tm dendritos apicais longos e verticais. Quando estas clulas rec6t>em inieo de uma corrente despolarizanle. muitas geram complexas oscilaes do potenciai de membrana por causa dos canais de sdio de clcio dependentes de voltagem em suas membranas.

Ten>po

Tempo Corrente despoianzante inietada rw deodnto

c a b o s . O s d e n d r i U v s d o s n e u r i \ i o s m o t o r o s e s p i n h a i s so bastanto p r x i m o s desse m c K i e l o . E n t r e t a n t o , m u i t o o u t i x > s n e u i ^ n i s c e r t a m e n t e n o so passivos (Fig u r a 5 . 1 9 ) . U m a v . i r i e d . i d e d e n e u r n i o s t e m d e n d r i t o s c o m u m s i g n i f i c a t i v o nm e r o d e c a n a i s d e s t S d i o , c l c i o e p o t s s i o , a t i v a d o s p o r neurotransmLssores. H f n q e n t e m e n l e u m n m e r o i n s u f i c i e n t e d e canais para gerar u m potencial de p r o p a g a o c o m p l e t o , c o m o f a z e m o s a x n i o s . E n t r e t a n t o , os canais d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m n o s d e n d r i t o s a g e m c o m o a m p l i f i c a d o r e s diM pequeni>s p o t e n c i a i s g e r a d o s n o s d e n d r i t o s . P H P S s q u e d i m i n u i r i a m a t q u a s e desaparecer e m u m d e n d r i t o l o n g o e p a s s i v o , p o d e m , c o n t u d o , ser s u f i c i e n t e m e n t e g r a n d e s par a d e s e n c a d e a r a a b e r t u r a d e c a n a i s d e s d i o d e p e n d e n t e s d e v o l t a g e m , os quais, p o r s u a v e z , a d i c i o n a r i a m c o r r e n t e p a r a p r o p u l s i o n a r o s i n a l s i n p t i c o e m dino ao corpt> c e l u l a r P a r a d o x a l m e n t e , c a n a i s d e s i k l i o d e n d r t i c o s e m a l g u m a s clulas p o d e m tamb m s e r v i r p a r a p r o p a g a r s i n a i s e l t ' t r i a > s e m o u t r a d i r e o - p a r a l o n g e d o corpo celular ao l o n g o dos dendritos. E s t e p o d e s e r o m t v a n i s m o p e l o q u a l a s s i n a p s e s n o s d e n d r i t i w so i n f o r m a d a s d e q u e u t n p o t e n c i a l e m p o n t a o u e m p i c o ( n f i k f ) t K o r r e u n o c o r p o celular, s e n d o e l e r e l e v a n t e p a r a a s h i p t e s e s a c e n r a d o s mecanismt>s celulares d e apand i z a d o q u e s e n i o d i . s c u t i d o s n o C a p t u l o 24.

i n i b i o

S i n p t i c a

A t a g o r a , t e n u ) . s v i s t o q u e s e u m P H / ' S c o n t r i b u p a r a o p o t e n c i a l d e a.io pa>pag a d o p o r u m n e u r n i o , e l e o z d e m a n e i r a d e j H - n d e n t e d e v r i o s fatoa's, i n c l u s i v e d o n m e r o d e s i n a p s e s e x c i t a t r i a s a t i v a s c o n ; u n t a m e n t e , d a distancia da sin a p s e .1 z o n a d e d i s p a r o e d i i s p r o p r i e d a d e s d a m e m b r a n a d e n d r t i c a . M a s , claro, n e m t t n i a s a s s i n a p s e s n o encfaios<1oexcitatrias. A aJo d e algumas sinapses d e a / a s i a r o p o t e n c i a l d e m e m b r a n a d o l i m i a r i l o p o t e n c i a l d e a.1o; estas

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Capmjto 5 ' Transirusso Sifiaptica

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Mutaes Assustadoras
Um relmpago... um estampido... um tapa no seu ombro quando voc pensa que est s! Se voc no os est esperando, qualquer destes estmulos pode faz-lo pular, contrair a face. curvar os ombros e perder o flego. Todos conhecemos a breve, mas dramatica, natureza da resposta de sobressalto (ou susto). Felizmente, quando um relmpago lampeja pela segunda vez. ou um amigo bate e m nossas costas novamente, tendemos a ficar menos assustados, infelizmente, para uma minoria de camundongos. bois, ces e humanos, entretanto, a vida uma sucesso de exageradas respostas de sobressalto. M e s m o estmulos normalmente benignos, tais como bater palmas o u tocar o nanz, podem desencadear uma resposta incontrolvel do corpo. um grito involuntrio, flexo de braos e pernas e uma queda. Pior ainda, estas respostas exageradas no sofrem adaptao quando os estmulos so repetidos. O termo clnico para este quadro hiperecplexu. A hiperecplexia uma condio inata. observada em todo o munck), e as manifestaes dos p a a e n tes recebem uma ampla nomenclatura local: os f r a n c e s e s saltilantes do Mame" (em Quebec. Canad). " M y r i a c h i f (Sibria), "latal^' (Malsia) e *catx>clos ferozes' ou ' R a g m C a j u n s ' (Louisianna, EUA). Agora conhecemos a base molecular para dois tipos de doenas do sobressalto. De maneira curiosa, ambas envolvem defeitos nos receptores inibitrios glicinrgicos, O primeiro tipo. identificado e m humanos e e m u m c a m u n d o n g o mutante denomina, do ' e s p a s m d i c o ' , c a u s a d o por uma mutao de um gene para o receptor da glicina. A m u d a n a a menor possvel - o receptor a n o r m a l tem apenas u m aminocido (dentre mais de 400) codificado de maneira errada - . m a s o resultado um canal de cloreto q u e abre c o m menos frequncia quando exposto glicina. O s e g u n d o tipo de d o e n a do sobressalto visto em u m c a m u n d o n g o mutante d e n o m i n a d o 'espstico'. e em uma certa raa de gado. Nesses animais, os receptores de giiana no esto alterados, m a s expressos e m menor nmero As duas formas da d o e n a do sobressalto tm diferentes bases, mas a m e s m a infeliz conseqncia: os receptores de glicina so menos efetivos para inibir neurnios d a medula espinhal e do tronco enceflico. A nrtaioria dos circuitos neurais d e p e n d e de u m delicado balano sinptico de excitao e inibio para o funcionamento normal. Se a excitao aumenta, o u a inibio reduzida, ento pode ocorrer e m u m estado turbulento e hiperexcitvel. Um impedimento das funes da glicina resulta e m sustos exagerados; uma reduzida funo G A B A p o d e conduzir a convulses epilpticas (como ser discutido no Captulo 19). Como podem ser tratadas tais doenas? Freqentemente a lgica que h clara e simples. Drogas q u e a u m e n t a m a inibio podem ser muito teis

so c h a m a d a s d e s i n a p s e s i n i b i t r i a s e e x e r c e n u m piHeix)so c o n t r o l e sobreosin a ) d e s a d a d e u m n e u r n i o ( Q u a d r t 5.6). P o t e n c i a i s P s - S i n p t i c o s I n i b i t r i o s ( P I P S s ) e I n i b i o p o r Derivao {Shunting). O s r e c e p t o r e s p s - s i n p t i c o s na m a i o r i a d a s s i n o p s e s inibitrias s o m u i t o s i m i l a r e s q u e i w da s i n a p s e s e x c i l . i t r i a s ; eles s o c a n a i s inicos ativ a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s . A s n i c o s d i f e r e n a s i m p o r t a n t e s so q u e eijs lig a m d i f e r e n t e s n e u r o t r a n s m i s s i > r e s ( o u t l A B A o u g l i c i n a ) e q u e p e r m i t e m l^ d i s t i n t o s o n s p a s s e m p o r seus c a n a i s . O c a n a i s i n i c o s a t i v a d o s p o r neurotransmi.ssores d a m a i o r i a d a s s i n a p s e s i n i b i t r i a s s o p e r m e v e i s s o m e n t e .i u m natural, o C l . A abertura dos canais d e cloreto p e r m i t e m q u e ions C l alravesssm a m e m b r a n a e m u m a dire,Ao q u e l e v a o pt>tencial d e m e m b r a n a r u m o ao pole"' c i a i d e e q u i l b r i o d o c l o n - t o , F-^^ d e cerca d e - 6 5 m V . Se o p o t e n c i a l d e membrana e s t i v e s s e m e n o s n e g a t i v o q u e - 6 5 m V q u a n d o o n e u r o t r a n s m i s - s o r fi>sse l i l ^ r a d o , a a t i v a o desses c a n a i s c a u s a r i a u m Pn*S h i p e r p o l a r i z a n t e . N o t e q u e se u m p o t e n c i a l d e r e p o u s o di m e m b r a n a j fosse d e - 6 5 mV, m'n h u m Pit'S seria v i s v e l d e p o i s d a a t i v a S o d o s c a n a i s d e c l o r e t o p o a p e os VJI>' a ' s d o p t t e n c i a l j s e r i a m i ^ q u i v a l e n t e s a o d o E^, (i.e., t>s p o t e n c i a i s d e i n v e ^ p a r a esta s i n a p s e ; v e j a Q u a d r t 5.4), Se n.'^o h P1IS v i s v e l , estar o lu-urnif R ' a l m e n t e i n i b i d o ? A r e s p o s t a s i m . C o n s i d e r e a s i t u a o i l u s t r a d a na Hguf 5,20, c o m u m s i n a p s e e x c i t a t r i a e m u m s e g m e n t o d i s t a i d e u m d e n d r i t o e s i n a p s e i n i b i t r i a n o s e g m e n t o p r o x i m a l desse m e s m o d e n d r t o , p r x i m o dO cof-

PnncpK) da Integrao Smptica

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Sinapse imbilna (inativa)

' i

PIgura 5.20 Inibio p o r d e r i v a o . U m n e u r n i o r e c e b e n d o um sinat excitatrio e outro Inibitrio. (a) A estimulao excilatria produz uma corrente ps-sinptica de entrada que se dilunde at o corpo celular, onde pode ser registrado como PEPS, (b) Quando os sinais excitatrio e inibitrio estimulam juntos, a corrente de despolanzao vaza para tora antes de atingir o corpo celular.

po coluUr. A

d e u m a sinapst o v c i l a t r i a c o n d u z ao i n f l u x o d c cargas po-

sitivas p a r a d o n t r o d o d c n d r i l o . I:sta c o r r e n t e desptilariza a membrana A m e d i d a q u e f l u i n i m o a o c o r p o c e l u l a r . N o s t i o d a binapse i n i b i t r i a ativa, c o n t u d o , o P^itencial a p r o x i m a d a m e n t e i g u a l a o q u e r dizer. - 6 5 mV. Assim, neste stio, a c o r r e n t e p o s i t i v a flui p a r a f o r a pela m e m b r a n a para trazer a V m ate o s - 6 5 mV. Esta s i n a p s e a g e c o m o u m c i r c u i t o d e d e r i v a o eltrico (S/MH/), q u e c o m o u m d e s v i o q u e i m p e t i e q u e a c o r r v n t e f l u a d o cor7>o celular ao cone d e implantat axtmal. Este t i p o d e i n i b i o c h a m a d o d e I n i b i o p o r derivao. A verdadeira b a w f>ica d a inibi,\Vi p o r d e r i w i s ' i l o o movhwiiloik Ihvmenfe carnyath^. eittraJa ./s /ons cIokIo nt^rraile/vs/o q u e , f o r m a l m e n t e , iHiuiv ale ao f l u x o d e u m a

iw l/r aaiJti. A i n i b i d o p o r deriva,\1o c o r r e s p t m d e a a b r i r m o s u m g r a n d e b u r a c o na m a n g u e i r a d e j a r d i m q u e j t e m v a z a m e n t o s - t i x i a a gua f l u i r p o r este cam i n h o d e n>>istncia m n i m a antes d e a t i n g i r o t>sguicho da mangueira, p o r ond e ela p o d e r i a " a t i v a r " as f l o r e s d o j a n l i m .

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Captulo 5 / Transmisso Sinpttca P i x i e m o s , a s s i m , n o l . i r q u e a a<;Ao i n i b i t r i a d a s s i n a p s e s t . i m b m coniribu, i p.ir.i .1 i n t o g r a o s i n p l i c a . (.)s 1'IPSs p o d e m ser s i i b l r a d o s d o s PEPSs.dim. n u i n d o a p r o b a b i l i d a d e d o os n e u r n i o s p s - s i n p t i c o s d i s p a r a r e m o potenciai d o a o . A d e m a i s , a inibis'So p o r d o r i v a ^ - o a g e d r a s t i c a m e n t e r e d u z i n d o a r^e, c o n M - i i o n t e m o n l e o k , p e r m i t i n d o , p o r t a n t o , q u e a c o r r e n t e p o s i t i v a flua patj j fora peia m e m b r a n a , e m v e / d e fluir r u m o z o n a d e d i s p a r o . A Geometria das Sinapses Excitatrias e Inibitrias. Sinapses inibitrias i | '

d o e n c a l o q u e u t i l i z a m C A B A o u g l i c i n a c o m o n e u r o t r a n s m i s s o r sempre tnu caracterstica m o r f o l g i c a d a s s i n a p s e s d o t i p o l d e C r a y ( F i g u r a 5.6). t s t a f t t n j . ! t u r a c o n t r a s t a c o m as s i n a p s e s e x c i t a t r i a s q u e u t i l i z a m g l u t a m a t e , as quais sem- p r e t m a m o r f o l o g i a d a s s i n a p s e s d o t i p o I. T a l c o r r e l a i ; o e n t r e e s t n i t u r a e uno t e m s i d o t i l p a r a e s t a b e l e c e r a r e l a o g e o m t r i c a e n t r e as sinapses excitatrias e i n i b i t r i a s e m n e u r n i o s i n d i v i d u a i s . A l m d e e s t a r e m e s p a l h a d a s sobrtos d e n d r i t o s , as s i n a p s e s i n i b i t r i a s s o e n c o n t r a d a s a g r u p a d a s n o c o r p o celular, p r x i m a s a o c o n e d e i m p l a n t a o a x o n a l , o n d e e s t o e m u m a posio especialm e n t e p r i v i l e g i a d a p a r a i n f l u e n c i a r a a t i v i d a d e d o n e u r n i o ps-sinptico.

Modulao Sinptica
A m a i o r i a d o s p r o c e s s o s s i n p t i c o s d i s c u t i d a a t a g o r a e n v o l v e receptores para n e u r o t r a n s m i s s t > r e s q u e so, eles p r p r i o s , c a n a i s i n i c o s . C o m certeza, sinapses c o m os c a n a i s i n i c o s a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e s t r a n s p o r t a m grande parte d a s i n f o r m a e s e s p e c f i c a s q u e s o p r o c e s s a d a s p e l o s i s t e m a ner\'oso. Entr^ t a n t o , m u i t a s s i n a p s e s c o m r e c e p t o r e s a c o p l a d o s a p r o t e n a s C nAo esto associad a s c o m c a n a i s i n i c o s . A a t i v a o s i n p t i c a d e t a i s r e c e p t o r e s n o evcxa diretam e n t e PEPSs e PIPSs, m a s , e m v e z d i s s o , modiftcam a e f e t i v i d a d e d e 1'EPSs gerad o s p o r o u t r a s s i n a p s e s , e m p r e g a n d o c a n a i s i n i c o s d e p e n d e n t e s d e voltagem. Este t i p o d e e f e i t o s o b r e a t r a n s m i s s o s i n p t i c a d e n o m i n a d o m o d u l a o . Dar e m o s u m i d i a d e c o m o a m o d u l a o i n f l u e n c i a a i n t e g r a o s i n p t i c a analisand o o s e f e i t o s d a a t i v a o d e u m t i p o d e r e c e p t o r a s s o c i a d o p r o t e n a G , o receptor de noradrer\alina. A l i g a o d o n e u r o t r a n s m i s s t > r n o r a d r e n a l i n a ( N A ) a o r e c e p t o r [i desencadeia u m a cascata d e e v e n t o s b i o q u m i c o s d e n t r o d a c l u l a . R e s u m i d a m e n t T o recept o r a t i v a a p r o t e n a G q u e , p o r s u a v e z , a t i v a u m p r o t e n a e f e t o r a , a enzima int r a c e l u l a r a d e n i l a t o c i c l a s e . A a d e n i l a t o c i c l a s e c a t a l i z a a r e a o q u m i c a que converte a adenosina t r i f i w f a t o (ATP), o p r o d u t o d o m e t a b o l i s m o oxidative w m i t o c n d r i a , e m u m c o m p o s t o d e n o m i n a d o a d e n o s i n a m o n o f o s f a t o cclico ou A M P c , q u e l i v r e p a r a se d i f u n d i r d e n t r o d o c i t o s o l . P o r t a n t o , a priiiicirii mensag e m q u m i c a d a t r a n s m i s s o s i n p t i c a (a l i b e r a o d e N A n a f e n d a sinptica)f

Figura 5.21 Modulao de c a n a i s i n i c o s p o r r e c e p tores para n o r a d r e n a l i n a . (1) A ligao da noradrenalina ao receptor ativa u m protena G de membrana. (2) A protena G ativa a enzima adenilato ciclase. (3) A adenilato ciclase converte ATP e m u m segundo mensageiro o A M P c . (4) O A M P c ativa a protena cinase. (5) A protena cmase causa o fechamento do canal de potssio ao ligar nele u m grupo toslato.

Comenirios Finals

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c o n v c r t i d i pt-lo r c c t - p l o r

{c suas p m t f n a s associadas) em u m segundo mensa-

geim, o A M P c , q u o , p o i s u m e x e m p l o de s e g u n d o mensageiro. U m d o s e f e i t o s d o A M P c e s t i m u l a r u m a o u l r a enzima chamada de protena cinase, n e s l e caso u m a p r o t e n a cinasc d e p e n d e n t e de A M P c ( P K A ) . A s p r o t e nas cinases c a t a l i / a m reaes q u m i c a s de f o s f o r i l a o , i.e., a transferncia de g r u p a m e n t o s f o s f a t o ( P O , ) d o A T P para d e t e r m i n a d o s stios e m protenas (Figura 5.21 ). O s i g n i f i c a d o d a f o s f o r i l a o q u e ela pode m u d a r a conformao da protena e. p o r t a n t o , m u d a r a a t i v i d a d e d a protena. E m a l g u n s n e u r n i o s , u m a d a s p r o t e n a s q u e 6 fosforilada q u a n d o o A M P c a u m e n t a u m d o s t i p o s d e c a n a l d e potssio da membrana dendritica. A fosforilao causa o f e c h a m e n t o d e s t e canal e, assim, reduz a condutncia da membrana ao K ' , o q u e , p o r si s, n o causa n e n h u m efeito dramtico no neurnio. Porm, c o n s i d e r e u m a c o a s e q n c i a m a i s a m p l a : decrescendo a condutncia ao K'. aiiiieiit primento a reshtducia da membrana dendritica e, porlmlo. aumenta a conlanle de comh I s t o e q u i v a l e a c o b r i r os v a z a m e n t o s da mangueira de j a r d i m c o m

u m a fita d e f o r m a a p e r m i t i r q u e m a i s gua possa f l u i r dentro da mangueira, e, c o n s e q e n t e m e n t e m e n o s l'scape para fora. C o m o resultado d o aumento de X, sinapses e x c i t a t r i a s d i s t a n t e s o u fracas tomar-se-o mais efetivas para despolarizar a z o n a d e d i s p a r o a l m d o l i m i a r ; a clula ser mais excHivi Portanto, a ligao d o N A aos r e c e p t o r e s P p r o d u z u m a pequena mudana no potencial de m e m b r a n a , m a s a u m e n t a s i g n i f i c a m e n t e a n s p t w l a p a x l u z i d a por o u t r o neurot r a n s m i s s o r e m u m a s i n a p s e e x c i t a t r i a , E m decorrncia deste efeito e n v o l v e r vrios i n t e r m e d i r i o s b i o q u m i c o s , ele p o d e d u r a r p o r mais tempo que a prpria presena d o n e u r o t r a n s m i s s o r m o d u l a t r i o . D e s c r e v e m o s u m t i p o p a r t i c u l a r d e receptor acoplado protena G e a s coriseqncias d a s u a a t i v a o e m u m c e r t o t i p o d e neurnio. Porm, i m p o r t a n t e reconhecer q u e o u t r o s t i p o s d e receptores p o d e m levar a outros tipos de segundos m e n s a g e i r o s . A a t i v a o d e q u a l q u e r destes receptores ir iniciar u m a cascata d i s t i n t a d e reaes b i o q u m i c a s n o n e u r n i o ps-sinptico que n e m sempre inc l u i fi>sorilao e d e c r s c i m o d a c o n d u t n c i a da m e m b r a n a . De fato, o A M P c e m d i f e r e n t e s t i p o s c e l u l a r e s , c o m d i f e r e n t e s enzimas, ptxle p r o d u z i r mudanas f u n c i o n a i s o p o s t a s na e x c i t a b i l i d a d e celular. N o C a p t u l o 6, s e r o a p r e s e n t a d o s m a i s exemplos d e m o d u l a o sinptica e seus m e c a n i s m i w . P i x l e ser p e r c e b i d o , c o n t u d o , q u e as formas m o d u l a t r i a s da t r a n s m i s s o s i n p t i c a o f e r e c e m u m n m e r o quase i l i m i t a d o de maneiras pelos quais a i n f o r m a o c o d i f i c a d a na a t i v i d a d e d e i m p u l s o s pr-sinpticos p o d e ser t r a n s f o r m a d a / m o d u l a d a e u t i l i z a d a p e l o n e u r n i o ps-sinptico.

COMENTRIOS FINAIS
Este c a p t u l o a b o r d o u o s p r i n c p i o s bsicos da transmisso sinptica. O potencial d e ao q u e c h e g a d e u m n e r \ o sensorial q u a n d o a l g u m pisa e m u m percevejo ( C a p t u l o 3) passa r a p i d a m e n t e p e l o a x n i o (Captulo 4) e atinge o t e r m i n a l na m i H i u l a e s p i n h a l . A d e s p t i l a r i z a o d o t e r m i n a l axonal desencadeia a entrada de C a - ' p o r m e i o d e c a n a i s d e c l c i o d e p e n d e n t e s de voltagem, o qual, ento, est i m u l a a e x o c i t o s e d o c o n t e d o d a s vesculas sinpticas. Os neurotransmissores liberados d i f u n d e m - s e p e l a f e n d a s i n p t i c a e a t i n g e m receptores especficos na m e m b r a n a p s - s i n p t i c a . O n e u r o t r a n s m i s s o r ( p n n avelmente o glutamato) causa u m a a b e r t u r a d e c a n a i s i n i c o s a t i v a d i w p o r neurotransmissores, os quais perm i t e m a e n t r a d a d e cargas p o s i t i v a s n o s d e n d r i t i . U m a vez que o n e r \ ' o sensiv rial esteja d i s p a r a n d o p o t e n c i a i s d e ao e m alta freqncia, e j q u e m u i t a s sinapses f o r a m a t i v a d a s s i m u l t a n e a m e n t e , os PEPSs somam-se para a t i n g i r o lim i a r d e e x c i t a b i l i d a d e d a z o n a d e d i s p a r t ^ f a z e n d o este n e u r n i o ps-sinptico gerar u m p o t e n c i a l d e ao. Se a c l u l a pts-sinptica fosse u m n e u r n i o m o t o r , i t a a t i v i d a d e p r o v w a r i a a l i b e r a o d e acetilcolina na juno n e u n w u s c u l a r e , t ' m c o n s e q n c i a , a c o n t r a o m u s c u l a r . Se a clula ps-sinptica fosse u m i n t e r n e u r n i o , q u e usa (.; A B A c o m o n e u m t r a n s m i s s t w , a a t i v i d a d e resultaria na i n i b i o das s i n a p s e s - a I v o . Se esta c l u l a u t i l i z a s s e u m neurotransmissor nu>dulattv

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Capiuk) 5 /Transmisso Stnplica r i o c o m o a n o r a d r e n a l i n i , a i t i v i d n d e p r o v o c a r i a m u d a n a s d i i r d d o u r a s na excit a b i l i d a d e o u n o m e t a b o l i s m o d a s s i n a p s e s - a l v o . esta rica d i v e r s i d a d e qumica d e i n t e r a e s s i n p t i c a s q u e p e r m i t e c o m p o r t a m e n t o s c o m p l e x o s (tais como d a r u m g r i t o a g u d o d e d o r e r e t i r a r e s p a s m d i c a m e n t e o p ) causados por um s i m p l e s e s t m u l o (tais c o m o p i s a r e m u m p e r c e v e j o ) , E m b o r a t e n h a m o s e s t u d a d o a t r a n s m i s s o s i n p t i c a q u m i c a neste capitub, n o d e t a l h a m o s a quiiuicn e n v o l v i d a na t r a n s m i s s o s i n p t i c a . N o Captulo e x a m i n a r e m o s m a i s d e p e r t o as p r o p r i e d a d e s q u m i c a s d o s d i f e r e n t e s sistemas d e n e u r o t r a n s m i s s o . N a P a r t e I i i d e s t e l i v r o , d e p o i s d e e x a m i n a r m o s os sistem a s s e n s o r i a i s e m o t o a ' s , s e r o v i s t a s as c o n t r i b u i e s d e d i f e r e n t e s neurotransm i s s o r e s f u n o e a o c o m p o r t a m e n t o d o s i s t e m a n e r v o s o . V e r e m o s que a qum i c a da t r a n s m i s s o s i n p t i c a m e r e c e t o d a esta a t e n o p o r q u e d e f e i t o s na neur o t r a n s m i s s o s o a base d e m u i t o s d i s t r b i o s n e u r o l g i c o s e t r a n s t o r n o s psiq u i t r i c o s . E v i r t u a l m e n t e t o d a s as d r o g a s p s i c o a t i v a s , t e r a p u t i c a s o u no. exerc e m seus e f e i t o s s o b r e as s i n a p s e s q u m i c a s . A l m d e p r o v e r e x p l i c a o s o b r e a s p e c t o s n e u r a i s d o p n K e s s a m e n t o da inform a o e d o s e f e i t o s d a ao d e d r o g a s , o c o n h e c i m e n t o d a t r a n s m i s s o sinptica a c h a v e p a r a c o m p r e e n d e r m o s a base n e u r a l d o a p r e n d i z a d o e d a memria. M e m r i a s s o e s t a b e l e c i d a s p o r m o d i f i c a o na e f e t i v i d a d e d e sinapses qum i c a s n o e n c f a l o . O a s s u n t o d i s c u t i d o n e s t e c a p t u l o s u g e r e p o s s v e i s stios de m o d i f i c a o , q u e v o d e s d e m o d i f i c a e s n a e n t r a d a d e Ca^* e l i b e r a o de neur o t r a n s m i s s o r e s na p r - s i n a p s e , a t a l t e r a e s p s - s i n p t i c a s c m receptores ou na e x c i t a b i l i d a d e . C o m o ser v i s t o n o C a p t u l o 24, p r o v a v e l m e n t e t o d a s estas m u d a n a s c o n t r i b u e m p a r a o a r m a z e n a m e n t o d e i n f o r m a o p e l o sistema ner-

Inlroduo sinapse eltnca (p. 99) sinapse qumica (p. 99) Tipos de Sinapse junes gap ou comunicantes (p. 100) grnulos secretores (p.102} vesculas sinpticas (p.l02) diferenciaes da membrana (p.102) zonas ativas (p.102) densidade ps-sinptica (p.102) sinapses do tipo I de Gray (p 103) sinapses do tipo II de Gray (p. 103) juno neuromuscular (p. 103) placa moora terminal (p.105) Princpios da Transmisso Sinptica glutamato (p.l07) GABA (p 107) glicina (p 107) acetilcolina (p 107) transportadores (p.109) canais de clcio sensveis vottagem (p.109) exocitose (p-109) endocitose (p.109) canais inicos ativados por neurotransmissores (p.113) PEPS (p.115)

PALAVRAS-CHAVE

PIPS (p.115) receptores acoplados a protenas G (p. 115) segundos mensageiros (p. 115) receptor melabotrpico (p. 115) auto-receplor (p.116) neurolarmacologia (p.117) inibidor (p.118) antagonista de receptor (p.118) agonista de receptor (p.119) receptor colinrgico nicotnico (p.119) Princpios da Integrao Sinptica potencial ps-sinpico em miniatura (p. 120) anlise quntca (p 120) sonnao dos PEPSs (p.l20) somao espacial (p.l20) somao temporal (p.120) constante de compnmento (P-121) resistncia interna (p. 122) resistncia da membrana (p. 122) inibio por derivao (p-125) modulao sinptica (p.126) noradrenaline (p. 126) adenilalo ciclase (p.126) AMPc (p.126) protena dnase (p.127) losfonlao (p.127)

Comenirios Finals

129

1.

O q u e q u e r e m o s dizer q u a n d o falamos e m liberao quntica de neurotransmissores? Voc aplica A C o e aliva receptores nicotinicos em uma clula muscular. De que m a n e i r a ir fluir a corrente atravs deste canais-receptores quando - 6 0 m V ? E q u a n d o V = O m V ? E quando V = 60 mV? Por qu? Neste c a p i t u l o foram e s t u d a d o s canais inicos ativados por GABA que so p e r m e v e i s ao C l . G A B A t a m b m ativa um receptor acoplado a proienas G. d e n o m i n a d o receptor GABAg, que causa a abertura de canais de K*. Q u a l seria o efeito d a ativao d o receptor GABAg sobre o potencial de membrana? Voc p e n s a haver d e s c o b e r t o u m novo neurotransmissor e est estudando o efeito dele s o b r e u m neurnio. O potencial de inverso para a resposta c a u s a d a peto novo agente qumico - 60 m V Essa substncia excitatria ou inibitria? P o r q u ? U m a d r o g a c h a m a d a estricnina, isolada das sementes de uma n/ore nativa da (ndia e c o m u m e n t e u s a d a c o m o veneno de rato, bloqueia os receptores de glicina. E s s a d r o g a agonista o u antagonista dos receptores de glicina? C o m o o g s d o s n e r v o s c a u s a paralisia respiratria? Por q u e u m a s i n a p s e excitatria no corpo celular mais efetiva na evocao d o potencial de a o q u e u m a sinapse excitatria na ponta de um dendrite? Q u a i s s o o s p a s s o s q u e c o n d u z e m ao aumento da excitabilidade em um n e u r n i o q u a n d o N A liberada pr-sinapticamente? QUESTES DE REVISO

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8,

Sistemas de Neurotransmissores
INTRODUO

i
V .

E S T U D A N D O O S S I S T E M A S DE N E U R O T R A N S M I S S O R E S Localizao d e transmissores e e n z i m a s d e s n t e s e d e transmissores Imunocitcqumica Hibridizao in situ E s t u d a n d o a liberao d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s Estudando o m i m e t i s m o sinptico Estudando os receptores Anlise neurofarmacolgica M t o d o s d e ligantes seletivos Q u a d r o 6.1 A Rota da Descoberta: Breve histria do receptor nicotnico - J e a n - P i e r r e C h a n g e u x Anlise molecular QUMICA DOS NEUROTRANSMISSORES Neurnios colinrgicos Q u a d r o 6.2 Alimento para o Crebro: transmissores Neurnios catecolaminrgicos N e u r n i o s serotoninrgicos N e u r n i o s aminoacdrgicos

B o m b e a n d o ons e

O u t r o s candidatos a neurotransmissores e a m e n s a g e i r o s intercelulares Q u a d r o 6.3 De Especial Interesse: C a n a b i n i d e s neurotransmissores? C A N A I S ATIVADOS POR TRANSMISSORES A estrutura bsica d e c a n a i s ativados por t r a n s m i s s o r e s C a n a i s ativados por a m i n o c i d o s C a n a i s a t i v a d o s por g l u t a m a t o Q u a d r o 6.4 De Especial Interesse: o encfalo C a n a i s a t i v a d o s por glicina e G A B A O s v e n e n o s q u e excitam

RECEPTORES A C O P L A D O S A PROTENAS G E SEUS EFETORES A estrutura bsica d o s receptores a c o p l a d o s a p r o t e n a s G A s s e m p r e p r e s e n t e s protenas G S i s t e m a s d e efetores a c o p l a d o s a p r o t e n a s G A via d e atalho Cascatas de segundos mensageiros Fosforilao e defosforilao A funo das cascatas de sinalizao DIVERGNCIA E CONVERGNCIA EM SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSORES COMENTRIOS FINAIS

INTRODUO
o encfalo h u m a n o n o r m a l u m conjunto organizado de reaes qumicas, sendo que algumas das m a i s i m p o r t a n t e s so aquelas associadas com a transmisso sinptica. O C a p i t u l o 5 i n t r o d u z i u os princpios gerais da transmisso sinptica qumica, usando a l g u n s neurotransmissores especficos como exemplos. Neste captulo, e x a m i n a r e m o s c o m mais p r o f u n d i d a d e a variedade e a elegncia dos principais sistemas de neurotransmissores. Sistemas de neurotransmissores iniciam com neurotransmissores. No Captulo 5 analisamos as trs p r i n c i p a i s classes: aminocidos, aminos e pptios. Mesmo uma lista parcial dos transmissores conhecidos, tal como a que aparece na Tabela 5.1, apresenta mais d e 20 molculas, cada uma delas podendo definir um sistema de neurotransmissor particular. A l m da prpria molcula, um sistema de neurotransmissor i n c l u i t o d a a m a q u i n a r i a molecular responsvel pela sntese, empacotamento vesicular, recaptao, degradao e ao d o neurotransmissor (Figura 6.1). A primeira molcula identificada c o m o u m neurotransmissor por Otto Loewi, em 1920, foi a acetilcolina, o u A C o (ver Q u a d r o 5.1). Para descrever as clulas que p r o d u z e m e l i b e r a m A C o , o farmacologista britnico Henry Dale introduziu o termo c o l i n r g i c o . (Dale c o m p a r t i l h o u o Prmio Nobel de 1936 com Loewi, em reconhecimento pelos seus estudos neurofarmacolgicos da transmisso sinptica.) Dale d e n o m i n o u n o r a d r e n r g i c o s os neurnios que usam o neurotransmissor a m i n r g i c o n o r a d r e n a l i n a ( N A . tambm denominada norepinefrina'). A convenso de usar o s u f i x o rgico c o n t i n u o u quando transmissores adicionais fo-

Figura 6.1 Elementos dos sistemas de neurotransmissores. Terminal axonal '' pr-sinptico

Enzimas sintetftadoras de ni'urotransfwssofei Transportadores em vesicui.is sinpticas TmnepofiacJores para recaplaftO Enzimas de degradao r -

Canais inicos ativados por transmissor Receptores acoplados a protenas G Protenas Q Canais Inicos ativados por protenas G Cascatas de segundos mensageiros Derximo pS-SApttCO

T LImj p^M

132

Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

m m i d e n t i f i c a d o s . P o r i s t o , a l u a l m o n l e f a l a m o s d e s i n a p s e s glutamlrgc^ q u e u s a m g l u t a m a l o , s i n a p s e s G A B A r g i c a s , q u e u s a m c k i d o ^ama-aminobur i c o ( G A B A , d o i n g l s saitiiiia-nniimbiiliric acid), s i n a p s e s p e p t i d r g i c a s , que uy a m p e p t d i o s e a s s i m p o r d i a n t e . Tais a d j e t i v o s t a m b m so u t i l i z a d o s para ident i f i c a r os v r i o s s i s t e m a s d e n e u r e t r a n s m i s s o r e s . A s s i m , p o r e x e m p l o , A C o c tod a a m a q u i n a r i a m o l e c u l a r asscKiada s o c o l e t i v a m e n t e d e n o m i n a d o s sw/maav linrgico. C o m essa t e r m i n o l o g i a n a m o , p o d e r e m o s i n i c i a r nossa e.xplora.lo dossist^ m a s d e n e u r o t r a n s m i s s o . I n i c i a r e m o s c o m a d i s c u s s o d a s estratgias experim e n t a is q u e t m s i d o u s a d a s p a r a e s t u d a r os s i s t e m a s d e neurotransmissores.A s e g u i r , a n a l i s a r e m o s a sntese e o m e t a b o l i s m o d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s espedficos e e x a m i n a r e m o s c o m o essas m o l c u l a s e x e r c e m o s seus e f e i t o s ps-sinpbcos. N a P a r t e I I I , a p s t e r m o s a p r e n d i d o m a i s s o b r e a o r g a n i z a o funcional eest r u t u r a l d o s i s t e m a n e r v o s o , r e e s t u d a r e m o s os s i s t e m a s d e neurotransmissores e s p e c f i c o s n o c o n t e x t o d e s u a s c o n t r i b u i e s i n d i v i d u a i s p a r a a regulao da funo enceflica e d o c o m p o r t a m e n t o . i ' | |

E S T U D A N D O OS S I S T E M A S DE NEUROTRANSMISSORES
O p r i m e i r o p a s s o p a r a e s t u d a r u m s i s t e m a d e n e u r o t r a n s m i s s o normalmente i a i d e n t i f i c a o d o n e u r o t r a n s m i s s o r . Esta n o u m a t a r e f a s i m p l e s ; o encfalo j t e m i n c o n t v e i s c o m p o s t o s q u m i c o s d i f e r e n t e s . C o m o p o d e m o s d e f i n i r quais . desses c o m p o s t o s q u m i c o s s o u s a d o s c o m o t r a n s m i s s o r e s ? a t i n g i d o s p a r a q u e u m a m o l c u l a possa ser c o n s i d e r a d a u m n e u r o t r a n s m i s s o r 1. a m o l c u l a d e v e ser s i n t e t i z a d a e e s t o c a d a n o n e u r n i o p r - s i n p t i c o ; 2. a m o l c u l a d e v e ser l i b e r a d a p e l o t e r m i n a l d o a x n i o p r - s i n p t i c o sob esti- ' mutao; 3. a m o l c u l a , q u a n d o e x p e r i m e n t a l m e n t e a p l i c a d a , d e v e p r o d u z i r u m a respos- ' ta na c l u l a p s - s i n p t i c a q u e m i m e t i z a a r e s p o s t a p r o d u z i d a pela liberao do neurotransmissor d o neurnio pr-sinptico. V a m o s i n i c i a r c o n s i d e r a n d o a l g u m a s e s t r a t g i a s e m t o d o s u s a d o s para satisfazer tais critrios. ' I . A o l o n g o d o s a n o s , n e u r o d e n t i s t a s e s t a b e l e c e r a m c e r t o s c r i t r i o s q u e devem ser j

L o c a l i z a o de T r a n s m i s s o r e s e E n z i m a s de Sntese de T r a n s m i s s o r e s
o p e s q u i s a d o r , v i a d e r e g r a , c o m e a c o m u m p o u c o m a i s d o q u e u m a suposio d e q u e u m a d e t e r m i n a d a m o l c u l a p o s s a ser u m n e u r o t r a n s m i s s i o n Kssa conjct u r a p o d e e s t a r b a s e a d a e m o b s e r v a e s d e q u e a m o l c u l a est concentrada no e n c f a l o o u d e q u e a a p l i c a o d a m o l c u l a a d e t e r m i n a d o s n e u r n i o s altera a f r e q n c i a d e d i s p a r o d e s e u p o t e n c i a l d e ao. I n d e p e n d e n t e m e n t e d a inspira o , o p r i m e i r o p a s s o n a c o n f i r m a o d a h i p t e s e m o s t r a r q u e a m o l c u l a est, na r e a l i d a d e , l o c a l i z a d a e s i n t e t i z a d a e m n e u r n i o s especficos. M u i t o s mtodos t m s i d o u t i l i z a d o s p a r a s a t i s f a z e r este c r i t r i o p a r a os m a i s d i f e r e n t e s neun>t r a n s m i s s o r e s . D o i s d o s m t o d o s m a i s i m p o r t a n t e s u t i l i z a d o s a t u a l m e n t e so a i m u n i K t o q u m i c a e a h i b r i d i z a o in Imunocitoqumica. situ.

O m t o d o d a i m u n o c i t o q u m i c a e m p r e g a d o para l(Ka-

l i z a r a n a t o m i c a m e n t e c e r t a s m o l c u l a s e m c e r t a s c l u l a s . Seu p r i n c p i o bastante s i m p l e s ( F i g u r a 6.2). U m a v e z q u e o c a n d i d a t o a n e u r o t r a n s m i s s o r tenha sido q u i m i c a m e n t e p u r i f i c a d o , e l e i n j e t a d o na c o r r e n t e s a n g n e a d e u m a n i m a l , n o q u a l p r o v w a u m a r e s p o s t a i m u n i t r i a . ( E m g e r a l , p a r a p r o v o c a r u m a resposta, a m o l c u l a e m q u e s t o est q u i m i c a m e n t e a c o p l a d a a u m a m o l c u l a maior.) Um aspecto da resposta i m u n o l g i c a a gerao d e g r a n d e s protenas denominadas

a n t i c o r p o s , q u e p o d e m se l i g a r c o m f o r a a s t i o s e s p e c f i c o s d e m o l c u l a s estra- ^

Estudando os Sistemas de Neufoiransmissores

133

Figura 6.2 Imunocltoqumica. Este mtodo usa anticorpos marcados para identilicar a localizao de molculas dentro das clulas, (a) A molcula de interesse, o candidato a neurotransmissor, injetado no ariimal, causarnlo uma resposta imunitria e produo de anticorpos, (b) O sangue retirado do animal e os anticorpos so isolados do soro. (c) O s anticorpos so marcados com um marcador visualizvel e aplicados a seces do tecido enceflico. Os anticorpos m a r c a m somente as clulas que contm o candidato a neurotransmissor. (d) Uma viso mais detalhada do complexo que inclui o candidato a neurotransmissor. um anticorpo e seu marcador visvel.

A
Marcador visveJ ligado tambm ribosso-

Neurnio marcado contendo o candidato a neurotransmissor

Anticorpo ligado quimcan>ente a um man^dor visvel

Candidato a neurotransmissor

nhs - neste caso, o c a n d i d a t o a r

>rpo spe. podem ser r e c u p e r a d o s d a a m o s t r a s a n g n e a d o a n i m a l i m u n i z a d o e ligados q u i m i c a m e n t e a u m m a r c a d o r q u e p o d e ser v i s u a l i z a d o ao microscpio. Quando estes a n t i c o r p o s s o a p l i c a d o s a u m a seco d o tecido enceflico, eles iro marcar apenas a q u e l a s ctMulas q u e c o n t m o c a n d i d a t o a neurotransmissor. A i m u n i x i t o q u m i c a p o d e ser u t i l i z a d a para U x a l i z a r qualquer molcula para a q u a l u m a n t i c o r p o e s p e c f i c o possa ser g e r a d o . I n c l u i n d o as enzimas que sintetizam os c a n d i d a t o s a n e u n > t r a n s m i s s o r e s . D e m o n s t r a r q u e o c a n d i d a t o a n e u r o t r a n s m i s s o r e a e n z i m a q u e o s i n t e t i z a esto contidi>s no m e s m o n e u r n i o - o u , a i n d a m e l h o r , n o m e s m o t e r m i n a l a x o n a l - p o d e a j u d a r a satisfazer o critrio de q u e a m o l c u l a est l o c a l i z a d a e s e n d o sintetizada e m u m d e t e r m i n a d o neurnio ( F i g u r a 6.3).

H I b r i d I z a o In Situ.

O m t o d o c o n h e c i d o c o m o h l b r i d i z a o in situ

6 til para a c o n f i r m a o d e q u e u m a c l u l a sintetiza u m a d e t e r m i n a d a protena ou p e p t d i o . N o C a p t u l o 2 v i m o s q u e p r o t e n a s so sintetizadas pelos mos de a c o r d o c o m i n s t r u e s d e m o l c u l a s d e cidos ribonuclicos mensageiros especficos ( A R N m ) . E x i s t e u m n i c o A R N m para cada f v l i p e p t d i o sintetizado p o r u m n e u r n i o . O A R N m t r a n s c r i t o consiste de q u a t r o nucleotdii' diferentes ligado.s u n s a o s o u t r o s e m v r i a s seqncias para f o r m a r uma fila. Cada nuclotdio t e m a p r o p r i e d a d e i n c o m u m d e se ligar forteniente a u m o u t r o n u clcotdio de f o r m a c o m p l e m e n t a r . P o r t a n t o , se a seqncia de nucleotdios e m uma fita de A R N m f o r c o n h e c i d a , p o s s v e l c o n s t r u i r , e m laboratrio, u m a fita compk-mentar q u e .se l i g a r , c o m o u m a tira de velcro, molcula de A R N m . A fita c o m p l e m e n t a r d e n o m i n a d a SOHI/I e o p r i K e s s o pelo q u a l a sonda liga-se molcula d o A R N m c h a m a - s e hibritUzao ( F i g u r a 6.4). Para se verificar se o A R N m para u m d e t e r m i n a d o p e p t d i o est l i K a l i z a d o e m u m n e u r n i o , a s o n d a apropriada d e v e ser m a r c a d a q u i m i a m e n t e d e f o r m a q u e possa ser detectada, iplica-so esta s o n d a s o b r e u m a seco d o t e c i d o enceflico, esperando-se u m

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Captulo

6 / Sistemas de Neuroransmtssores

F i g u r a 6.3 L o c a l i z a o i m u n o c i t o q u i m i c a de u m peptdio neurotransmlssor e m neurn i o s . (Fonte: Cortesia dos Drs, Y. Amitai e S.L. Patrick.)

vi
t

t o m p i i p a r a q u e a s o n d a se l i g u e a t o d a s as f i t a s d e A R N m c o m p l e m e n t a r e s c , e n t o , l a v a - s e p a r a q u e t o d a s as s o n d a s q u e n o se l i g a r a m s e j a m r e m o v i d a s , Finalm e n t e , s o p r o c u r a d o s os n e u r n i o s q u e c o n t m a m a r c a o . Para a h i b r i d i z a o in situ, as s o n d a s so n o r m a l m e n t e m a r c a d a s c o m radioat i v i d a d e . C o m o n o se p o d e " v e r " r a d i o a t i v i d a d e , s o n d a s h i b r i d i z a d a s so detect a d a s c o l o c a n d o - s e o t e c i d o e n c e f l i c o s o b r e u m a c a m a d a s especial d e filme que ' s e n s v e l e m i s s o d e r a d i o a t i v i d a d e . A p s a e x p o s i o a o t e c i d o , o f i l m e d re\*- I l a d o c o m o u m a f o t o g r a f i a e i m a g e n s r w g a t i v a s d a s c l u l a s r a d i o a t i v a s so visveis , c o m o a g r u p a m e n t o s d e p e q u e n o s p o n t o s ( F i g u r a 6.5). Esta tcnica para a visuali- ! zao d a d i s t r i b u i o d a r a d i o a t i v i d a d e d e n o m i n a d a auto-radiografia. E m r e s u m o , i m u n o c i t o q u m i c a u m m t o d o p a r a v i s u a l i z a r a Kxralizao de m o l c u l a s especficas, i n c l u i n d o p r o t e n a s , e m seces d e t e c i d o enceflico. Hib r i d i z a o m silti u m m t o d o p a r a l o c a l i z a r t r a n s c r i t o s d e A R N m para proten a s especficas. J u n t o s , estes m t o d o s p e r m i t e m v i s u a l i z a r se u m n e u r n i o contm e sintetiza u m c a n d i d a t o a neurotransmisst)r

Fila de ARNm no rtflurnio

Sonda com seqncia

F i g u r a 6.4 H i b r i d i z a o In situ. Fitas de A R N m consistem de nucleoldios arranjados e m uma seqncia especfica. Cada u m desses nucleoldios ligar-se- a u m outro nucleotdio complementar Nos mtodos de hibndizao in situ, construda uma sonda sinttica contendo a seqncia de nudeotdios complementares, o q u e permitir que esta sortda ligue-se ao A R N m . Se a sonda for marcada, a localizao das clulas q u e contm o A R N m ser revelada.

Estudando os Sistemas de Neufoiransmissores

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Figura 6.5 Hibridizao In sItu d o A R N m para u m neurotransmissor pepldico em neurnios. Somente neurnios c o m o A R N " sio marcados com agrupamenios de pontos brancos. (Fonte: Cortesia do D r S.H.C. Hendry.)

Estudando a L i b e r a o de Neurotransmissores
Uma vez q u e e s t j . i m s a t i s f e i t a s as c o n d i c s d e q u e u m candidato a neurotransmissor s i n t e t i z a d o e m u m n e u r n i o e est l o c a l i z a d o n o t e m i i n a l pr-sinptico, d e v e ser d e m o n s t r a d o q u e e l e . d e fato. l i b e r a d o pela estimulao. E m alguns casos, u m c o n j u n t o e s p e c f i c o d e clulas o u axnios pode ser e s t i m u l a d o i-nquanto a m o s t r a s d o s f l u i d i > s q u e b a n h a m os seus alvos sinpticos so coletados. A a t i v i d a d e b i o l g i c a d a a m o s t r a p o d e ser testada para ver se ela m i m e b z a i)s efeitos d a s s i n a p s e s i n t a c t a s e, e n t o , a a m o s t r a p i x l e ser analisada quimicamente para r e v e l a r a e s t r u t u r a d a m o l c u l a ativa. Esta estratgia geral a u x i l i o u L o e w i f D a l e a i d e n t i f i c a r e m a A C o c o m o u m transmissor e m m u i t a s sinapses perifricas. A o c o n t r d r i o d o s i s t e m a n e n ' o s < i p e r i f r i c o (SNP, i.e., aquele q u e no nem o encfalo. n e m a m e d u l a e s p i n h a l ) , na m a i o r i a d a s regies d o sistema ner\-ost> central ( S N C ) h u m a m i s t u r a d i v e r s i f i c a d a d e sinapses q u e u t i l i z a m diferentes n e u r o t r a n s m i s s o r e s . i s t o n o r m a l m e n t e t o m a i m p o s s v e l estimular uma populaS"o n i c a d e s i n a p s e s q u e c o n t e n h a s o m e n t e u m nico neun>transmisst>r. Os pesquisadores d e v e m se c o n t e n t a r e m e s t i m u l a r vrias sinapses e m u m a regio do encfalo e c o l e t a r e m e d i r t o d o s i>s compi>stt>s quimiccw q u e so liberados. Unia f o r m a d e f a / e r i s t o c o m o u s o d e fatias cerebrais que so mantidas vivas lu vitro. Para e s t i m u l a r a l i b e r a o , as fatias so banhadas e m u m a st>lui;o c o m uma alta c o n c e n t r a o d e K ' . B t e t r a t a m e n t o causa u m a grande despolarizao da m e m b r a n a ( v e r l - i g u r a 3.1^), a s s i m e s t i m u l a n d o a liberao d o neurotransmissor d o s t e r m i n a i s a x o n a i s n o t e c i d o . C o m o a liberao de transmisses necessita da e n t r a d a d e C a " ' n o t e r m i n a l a x o n a l , t a m b m deve ser d e m o n s t r a d o q u e a liberao d o c a n d i d a t o a n e u r o t r a n s m i s s o r d a fatia d o t i v i d o apiSsa despolarizao t K o r r e s o m e n t e q u a n d o o n s C a ' " esto presentes na s^iluo de incubao. Mesmo aps haver s i d o d e m o n s t r a d o q u e u m candidato a neumtransmissor l i b e r a d o p o r d e s p o l a r i z a o d e f o r m a d e p e n d e n t e de Ca*", ainda no se p o d e 1er certeza d e q u e as m o l c u l a s c o l e t a d a s n o s f l u i d o s t e n h a m sido liberadas de terminais a x o n a i s ; elas f H n l e m t e r s i d o liberadas c o m o u m a conseqncia s t \ - u n . daria da a t i v a o s i n p t i c a . Tais d i f i c u l d a d e s tcnicas s l o as que t o m a m o segundo critrio - q u e u m c a n d i d a t o a n e u r o t r a n s m i s s t i r deve ser liberado pelo t e r m i nal a x o i i a l p r - s i n p t i c o s o b e s t i m u l a o - o mais d i f c i l de s.itisfa/.er d e f o r m a iiu-quvixra n o S N C .

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Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

Estudando o Mimetismo SInptico


Estabelecer q u e u m a m o l c u l a est l o c a l i z a d a n o , s i n t e t i z a d a p o r e liberada de u m n e u r n i o a i n d a n o s u f i c i c n t c p a r a q u a l i f i c - l a c o m o u m neurotransmissor, U m t e r c e i r o c r i t r i o d e v e sor a t i n g i d o : a m o l c u l a d e v e v o c a r a inesma rcspos p r o d u z i d a pela l i b e r a o d o n e u r o t r a n s m i s s o r n a t u r a l d o n e u r n i o priJ-sinpHco Para a v a l i a r a a o p s - s n p t i c a d e u m c a n d i d a t o a neurotransmissor, um m t o d o d e n o m i n a d o m i c r o i o n t o o r e s e b a s t a n t e u t i l i z a d o . A m a i o r parto dos c a n d i d a t o s a n e u r o t r a n s m i s s o r e s p o d e ser d i s s o l v i d a e m s o l u e s d e modo aadq u i r i r u m a car};a e l t r i c a l q u i d a . U m a p i p e t a d e v i d r o c o m u m a ponta muito fina d e u n s p o u c o s m i c r m e t r o s d e d i m e t r o c p r e e n c h i d a c o m a soluo inica. A p o n t a d a p i p e t a c u i d a d o s a m e n t e p o s i c i o n a d a p r x i m a m e m b r a n a ps-sin p t i c a d o n e u r n i o e o c a n d i d a t o a t r a r \ s m i s s o r e j e t a d o , e m quantidades muit o p e q u e n a s , p e l a a p l i c a o d e u m c a m p o e l t r i c o na p i p e t a * . U m niicroeletrodo p o d e ser u s a d o p a r a m e d i r o e f e i t o d o c a n d i d a t o a n e u r o t r a n s m i s s o r sobreo pot e n c i a l d e m e m b r a n a d o n e u r n i o p s - s i n p t i c o ( F i g u r a 6.6). Se a a p l i c a o i o n t o f o r t i c a d a m o l c u l a c a u s a r m u d a n a s eietrofisiolgicasqup m i m e t i z a m o efeitos d a l i b e r a o d e n e u r o t r a n s m i s s o r n a s i n a p s e e se os outros critrios d e l o c a l i z a o , sntese e l i b e r a o f o r e m a t i n g i d o s , e n t o n o r m a l m e n t e considera-se q u e a m o l c u l a e o t r a n s m i s s o r so o m e s m o c o m p o s t o q u m i c o .

E s t u d a n d o os R e c e p t o r e s
C a d a n e u r o t r a n s m i s s o r e x e r c e seus e f e i t o s p s - s i n p t i c o s a t r a v s d a ligaoa reFigura 6.6 M i c r o i o n t o f o r e s e . Este mtodo permite que 0 pesquisador aplique uma quantidade muito pequena de drogas o u candidatos a neurotransmissores sobre a superfcie dos neurnios. As respostas geradas pelas drogas podem ento ser comparadas quelas geradas pela estimulao sinptica. c e p t o r e s e s p e c f i c o s . V i a d e r e g r a , d o i s n e u r o t r a n s m i s s o r e s d i f e r e n t e s no so lig a m a u m m e s m o r e c e p t o r ; c o n t u d o , u m n e u r o t r a n s m i s s o r p o d e - s e l i g a r a muitos t i p o s d i f e r e n t e s d e r e c e p t o r e s . C a d a u m d o s r e c e p t o r e s d i s t i n t o s aos quais u m n e u r o t r a n s m i s s o r se l i g a d i t l i s u b t i p o d o r e c e p t o r . P o r e x e m p l o , no Capit u l o 5 v i m o s q u e a A C o a t u a e m d o i s subtipos d i f e r e n t e s d e r e c e p t o r e s colinrgicos: u m t i p o est p r e s e n t e n o m s c u l o e s q u e l t i c o e o o u t r o n o cardaco. Ainbos os s u b t i p o s t a m b m esto p r e s e n t e s e m m u i t o s o u t r o s r g o s e n o S N C . O s p e s q u i s a d o r e s v m t e n t a n d o d e t u d o , c m t e r m o s d e m t o d o s existentes p a r a a n l i s e s b i o l g i c a e q u m i c a , n o e s t u d o d o s d i f e r e n t e s s u b t i p o s d e receptores d o s v r i o s s i s t e m a s d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s . Trs e s t r a t g i a s t m se mostrado e s p e c i a l m e n t e t e i s : a n l i s e n e u r o f a r m a c o l g i c a d a t r a n s m i s s o sinptica, mtod o s d e l i g a n t e s s e l e t i v o s e, m a i s r e c e n t e m e n t e , a n l i s e m o l e c u l a r d a s protenas q u e c o n s t i t u e m o receptor.

Anlise Neurofarmacolgica.

M u i t o d o q u e s a b e m o s s o b r e s u b t i p o s de r^

c e p t o r e s f o i i n i c i a l m e n t e d e s c o b e r t o c o m o e m p r e g o d a a n l i s e neurofarmacolg i c a . P o r e x e m p l o , o m s c u l o e s q u e l t i c o e o c a r d a c o r e s p o n d e m diferentemente a v r i a s d r o g a s c o l i n r g i c a s . A nicotina, a tnuscarim. d e r i v a d a d o t a b a c o , u m agonista do r e c e p t o r n o m s c u l o e s q u e l t i c o , m a s n o t e m e f e i t o n o c o r a o . Por o u t r o lado, d e r i v a d a d e u m a e s p c i e v e n e n o s a d e c o g u m e l o , n o t e m efeito no m s c u l o e s q u e l t i c o , m a s u m a g o n i s t a d o s u b t i p o d e r e c e p t o r c o l i n r g i c o pas e n t e n o c o r a o . ( L e m b r e - s e d e q u e a A C o d i m i n u i a f r e q n c i a cardaca; i m u s c a r i n a t x i c a p o r q u e p r o v ( K a u m d i m i n u i o a b r u p t a na freqncia card a c a e na p r e s s o s a n g n e a ) . D e s t a f o r m a , d o i s s u b t i p o s d e receptores de ACo p o d e m s e r d i s t i n g u i d o s p e l a a o d e d i f e r e n t e s d r o g a s . N a r e a l i d a d e , os a-ceptores r e c e b e r a m os n o m e s d o s s e u s a g o n i s t a s : r e c e p t o r e s n i c o t n i c o s n o mscul o e s q u e l t i c o e r e c e p t o r e s m u s c a r n i c o s n o c o r a o . R e c e p t o r e s nicotnicos' muscarnicos t a m b m existem n o encfalo. O u t r a f o r m a d e d i s t i n g u i r s u b t i p o s d e r e c e p t o r e s p e l o u s o d e antagonistas s e l e t i v o s . O v e n e n o u s a d o e m p o n t a s d e f l e c h a , o ciirnrf, i n i b e a ao da A C o cni dcrir e c e p t o r e s n i c o t n i c o s ( c a u s a n d o , c o m i s t o , p a r a l i s i a ) , e n q u a n t o a atrofimi,

N dc T N ivdlidadc, ditilrc> do eletnxlo hd um fio mellioi no qual iO aplica uma polaridade ellriM, J car};a i>;ual i do n>n qui- se quer "inielar", la/i>ndo csie migrar pur n-puis.V> vtriixkIlia; i-r-ws carna* casem movimenlo. saindo da microppcU, am^tiluem umacom-n/r/i'mm.

Estudando os Sistemas de N

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Figura 6.7 A neurorarmacologia da t r a n s m i s s o s i n p t i c a c o l i n r g i c a . Stios em receptores de transmissores onde podem se ligar o prprio transmissor (ACo). um agonista que mimetiza a ao do transmissor o u u m antagonista que bloqueia os eleitos do transmissor o u d o s agonistas.

vado da p l a n l a c o n h e c i d a c o m o b e l a d o n a , a n t a g o n i z a a A C o e m receptores m u s carnicos ( F i g u r a 6.7). ( A s g o t a s q u e u m o f t a l m o l o g i s t a u t i l i z a para d i l a t a r suas pupilas c o n t m a t r o p i n a o u c o m p o s t o s anlogos.) Diferentes d r o g a s t . i m b m f o r a m u t i l i z a d a s para d i s t i n g u i r d i v e r s o s sublip(,> de receptores d e g l u t a m a t o . Trs destes s u b t i p o s so os receptores A M P A , os receptores N M D A e o s r e c e p t o r e s c a i n a l o , cada qvial b a t i / a d o d e a c o r d o c o m o nome de u m a g o n i s t a q u m i c o su. ( A M P A v e m de a - a m i n o - 3 - h i d r o x i - 5 - m e t i l 4- isoxazol p r o p i o n a t o e N M D A v e m d e N - m e t i l - D - a s p a r t a t o ) . O g l u t a m a t o a t i va todos os trs s u b t i p o s , m a s A M P A a t u a s o m e n t e n o receptor A M i ' A , N M D A alua s o m e n t e n o r e c e p t o r N M D A e a s s i m p o r a d i a n t e (Figura 6.8). Anlises f a r m a c o l g i c a s s i m i l a r e s f o r a m usadas para classificar os receptores da N A e m d o i s s u b t i p o s , a e , e p a r a d i s t i n g u i r os s u b t i p i G A B A ^ e G A B A g d e receptores G A B A r g i c o s . O m e s m o p<xle ser d i t o d e p r a t i c a m e n t e t o d o s i sistemas d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s . A s s i m , d n ^ g a s seletivas t m s i d o e x t a ' m a m e n t e teis par.i c a t e g o r i z a r as subclasses d e receptores (Tabela 6.1). A l m d i s t o , a anlise neurofarmacoUSgica t e m s i d o f u n d a m e n t a l para descrev er a c o n t r i b u i o dos sistemas d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s f u n o enceflica. Mtodos de Ligantes Seletivos. C o m o v i m o s , o p r i m e i m passo para e s t u d a r

u m si.slema d o n e u r o t r a n s m i - s s o r e s n o r m a l m e n t e a i d e n t i f i c a o d o n e u r o Iransmissor. C o m a d e s c o b e r t a , na d c a d a d e 1970, d e q u e v r i a s dn>gas i n t e r a gem s e l e t i v a m e n t e c o m r e c e p t o r e s d e neurotransmisstn.'s, n t u d o , os pesquisadores d e r a m - s e c o n t a d e q u e eles p o d e r i a m usar estes c o m p o s t o s para i n i c i a r a

Agonisias;

F i g u r a 6.8 A n e u r o f a r m a c o l o g i a d a t r a n s m i s s o sin p t l c a g t u l a m a t r g i c a . Existem trs principais subtipos de receptores d e glutamato, cada u m d o s quais liga glutamato e ativado seletivamente por u m agonista dilerenle.

Recepiores:

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Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

ibtipos de receptores NEUROTRANSMISSOR Acetilcolina (ACo) Noradrenalina (NA) Glutamato (Glu) GABA SUBTIPO DE RECEPTOR Receptor Receptor Receptor Receptor AM PA NMDA GABA. GABAB ncotinico muscarnico a AGONISTA Nicotina Muscarna Fenilefrina Isoproterenol AMPA NMOA Muscimol Baclofen ANTAGONISTA Curare Atropina Fenoxibenzamina Propranolol CNQX AP5 Bicuculina Faclofen

a n l i s e d o s r e c e p t o r e s , m e s m o a n t e s q u e o n e u r o t r a n s m i s s o r p r o p r i a m e n t e dito tivesse s i d o i d e n t i f i c a d o . U m p i o n e i r o n e s t a e s t r a t g i a f o i S o l o m o n Snyder, da U n i v e r s i d a d e J o h n s H o p k i n s , q u e e s t a v a i n t e r e s s a d o e m e s t u d a r compostos den o m i n a d o s o p i i d e s , q u e s o u m a a m p l a classe d e d r o g a s , t a n t o c o m importncia m d i c a q u a n t o u t i l i z a d a c o m o d r o g a s d e a b u s o . O s s e u s efeitos incluem aliv i o da dor, euforia, depresso respiratria e priso de ventre. A p e r g u n t a q u e S n y d e r e s u a a l u n a C a n d a c e P e r t i n i c i a l m e n t e propuseram-se a r e s p o n d e r f o i c o m o a h e r o n a , a m o r f i n a e o u t r o s o p i c e o s e x e r c e m seus efeitos n o e n c f a l o . Eles e l a b o r a r a m a h i p t e s e d e q u e o p i c e o s p o d e r i a m ser agonistas d e r e c e p t o r e s e s p e c f i c o s n a s m e m b r a n a s n e u r o n a i s . Para t e s t a r esta idia, marc a r a m r a d i o a t i v a m e n t e c o m p o s t o s o p i c e o s e os a p l i c a r a m e m quantidades red u z i d a s s m e m b r a n a s n e u r o n a i s q u e f o r a m i s o l a d a s d e d i f e r e n t e s partes do eni r i a m se l i g a r f o r t e m e n t e a eles. E f o i e x a t a m e n t e i s t o q u e e n c o n t r a r a m . As dro ' g a s r a d i o a t i v a s m a r c a r a m r e g i e s especficas n a s m e m b r a n a s d e a l g u n s , mas no d e t o d o s os n e u r n i o s d o e n c f a l o ( F i g u r a 6.9). A p s a d e s c o b e r t a d e receptores o p i i d e s , a p e s q u i s a f o c a l i z o u - s e na i d e n t i f i c a o d o s o p i i d e s endgenos, ou endorfims, os n e u r o t r a n s m i s s o r e s n a t u r a i s q u e a g e m nestes receptores. Dois pepf o r a m i s o l a d o s d o e n c f a l o , s e n d o , m a i s tarde, t d i o s d e n o m i n a d o s encefalinas

c f a l o . Se r e c e p t o r e s e s t i v e s s e m p r e s e n t e s n a m e m b r a n a , os o p i c e o s marcados i

d e m o n s t r a d o q u e se t r a t a v a d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s o p i i d e s . Q u a l q u e r c o m p o s t o q u m i c o q u e se l i g a a u m s t i o e s p e c f i c o e m u m receptor d e n o m i n a d o u m lij^anle d e s t e r e c e p t o r . A t c n i c a p a r a e s t u d a r receptores utili;, z a n d o l i g a n t e s m a r c a d o s r a d i o a t i v a m e n t e d e n o m i n a d a m t o d o d e ligantcs se l e t i v o s . N o t e q u e u m l i g a n t e d e u m r e c e p t o r p o d e ser u m a g o n i s t a , u m antagonista o u o p r p r i o n e u r o t r a n s m i s s o r . L i g a n t e s s e l e t i v o s f o r a m importantssimos p a r a o i s o l a m e n t o d e r e c e p t o r e s d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s e p a r a a delerminaAo da s u a e s t r u t u r a q u m i c a ( Q u a d r o 6.1). M t o d o s d e l i g a n t e s s e l e t i v o s foram de g r a n d e i m p o r t n c i a n o m a p e a m e n t o d a d i s t r i b u i o a n a t m i c a d o s diforerites receptores d e neurotransmissores n o encfalo.

F i g u r a 6.9 L i g a o a r e c e p t o r e s o p i i d e s e m u m a fatia d e e n c f a l o d e rato. U m (ilms especial oi exposto a uma seco do encfalo aps ligantes radioativos lerem se ligado aos receptores opiides. As regies escuras contm mais receptores do que as mais claras. (Fonte: Snyder, 1986, p. 44.)

Estudando os Sistemas de N

A ROTA

DA

DESCOBERTA

Breve Histria do Receptor Nicotnico


JEAN-PIERRE CHANGEUX O conceito de receptor pralicamente to antigo quanto o de enzima, mas enzimas (oram identificadas no nvel molecular muitos anos antes dos receptores Foi a chave para a identificao de receptores o uso de drogas e venenos, cujos eleitos sobre o sistema nervoso eram conhecidos quase que desde os primrdios da humanidade. Em experimentos engenhosos publicados em 1857, o fisiologista francs Claude Bernard localizou a ao paralisanle do curare em um slio no qual as fibras motoras perifricas comunicam-se com o mscufo esqueltico. Em 1905, inspirado pelos resultados de Bernard, o tarmacoloista britnico John Newport Langeley props que a superfcie do msculo sob as terminaes nervosas teria uma subsincia receptiva (atualmente denominada receptor) que ligaria nicotina e curare. Embora o conceito de receptor houvesse sido claramente definido, a possibilidade de os receptores serem um dia identificados permaneceu duvidosa. De fato, em 1943 o Prmio Nobel Sir Henry Dale chegou at mesmo a desafiar a prpria teoria do receptor. Contudo, bioqumicos como David Nachmansohn permaneceram confiantes. Aps fugir da Alemanha nazista para Paris no final dos anos 1930, Nachmansohn descobriu que o rgo eltrico de uma enguia (o Torpedo) uma nca fonte de sinapses colinrgicas. Nachmansohn j acreditava que o receptor fosse uma protena, e o stio cataltico de enzimas passou a ser o modelo predominante para o sitio de ligao de drogas ao receptor. A diferena importante que uma enzima leva a um produto cataltico. enquanto um receptor de neurotransmissor resulta na abertura de u m orificio ou *poro" que permite que os ons atravessem a membrana. I^as este esquema no explicou como a ligao do transmissor ao receptor conduz abertura de um canal para ons. Estudos de enzimas bacterianas e de carreadores de oxignio em vertebrados, como a hemoglobina, forneceram uma explicao molecular plausvel. Estas protenas foram denominadas 'alostncas". pois elas possuem pelos menos duas categorias distintas de stios de ligao - um para o ligante regulatno e outro para o substrato da atividade biolgica. Por volta de 1959, eu era um aluno da ps-graduao no laboratrio de Jacques Monod, ondo trabalhei com uma enzima regulatria bacieriana, a L-treonina deaminase. Em minha dissertao, cuidadosamente sugeri que 'fenmenos de membrana, (...) tais como a transmisso sinptica" poderiam envolver -mecanismos anlogos aos descritos para as protenas alostricas". Para receptores de neufotransmissores, o stio regulatno seria o silio de ligao do neurotransmissor ou da droga e o stio ativo seria o canal inicoMudanas reversveis na forma do receptor funcionariam como uma "chave molecular" entre os estados aberto e fechado do canal. O sinal fisiolgico (acetilcolina) ou a droga (nicotina) estabilizariam o estado aberto do canal: curare o manteria fechado. Para avaliar o mrito dessas Idias, eu precisava de grandes quantidades de um receptor para neurotransmissor identificaJean-Pierre Changeux do: o rgo eltrico da enguia parecia ser muilo vantajoso. Eu e um colega de ps-doutorado, MichiKi Kasai, separamos fragmentos de membranas, com dimenses da ordem do micron, desse tecido eltrico. Tais fragmentos tinham a impressionante capacidade de se fechar formando mcroesferas que podiam ser preenchidas com ons radioativos de sdio ou potssio. A adio de acetilcolina aumentou dramaticamente a passagem de ons para dentro ou para fora dessas vesculas, de forma similar resposta de membranas musculares acetilcolina, indicando que o receptor estava presente e funcional. Mesmo aps muitos anos de trabalho rduo, tentando aprender a isolar o receptor, contudo, eu sabia que os estudos com as drogas usuais no convenceriam a comunidade cientifica.

Por acaso, em 1970. Chen Vban Lee. da Universidade Naoonal de Taiwan, ofereceu-nos uma metodologia nova e melhor. Lee estava trabalhando h dcadas com toxinas do veneno de serpentes peonhentas (cobra ou Bungarus). Uma toxina, a a-bungarotoxina, mibia a transmisso neuromuscular de forma altamente seletiva e quase irreversvel. Ser que a u-bungarotoxina funcionana nos sistemas um tanto pnmtivos do peixe-eltrico? O resultado (oi inesperado, mas maravilhoso; a a-bungarotoxina bloqueou completamente a resposta de clulas individuais do rgo eltrico, de microvesculas preparadas do teckJo eltnco e da ligao reversvel dos ligantes s molculas preparadas destas membranas. Este passo loi decisivo. A protena receptora de acetilcolina foi purificada e a sua identidcao bioqumica, realizada. Desde ento, os estudos tm apoiado a idia de que uma "chave alostrica' reversvel entre um estado de repouso (fechado) e um estado ativo (aberto) seja o responsvel pela transduo de sinal na sinapse.

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Capiluk) 6/Sistemas de ^

metodologias o estudo de m o k ^ u l a e m d o i s m p o v ca-

c i p a i s d e s u b u n i d a d e s p m l e i c a s , d e n o m i n a d a s a , , Y, 6 e p . P o l o m e n o s s c i s pon ^ ui i t : diferente, ( d e n o m i n a d o , a l - 6 ) p o d e m - . ' b s t i . u . r u m ^ o " ^ ' s u b u n i d a d e a . Trs p c i l i p e p t d i o s d i f e r e n t e s ( d e n o m i n a d o s p i - 3 ) p o d e m .ubsbu m a l b u n i d a d ^ e d o i s p o l i p e p t d i o s d i f e r e n t e s ( y l e >2) P o d e - . . d o s c o m o s u b u n i d a d e T E m b o r a isso p r o v a v e l m e n t e n a o

m o s u s a r esses n m e r o s p a r a f a z e r u m c l c u l o i n t e r e s s a n t e . S e f o r e m n e c e s s n a s c i n c o s u b u n i d a d e s p a r a f o r m a r u m r e c e p t o r d o t i p o G A B A , ( c a n a l . o n . c o ativad o p o r C A B A ) e c o m o e x i s t e m 13 p o s s v e i s s u b u n i d a d e s q u e p o d e m fica q u e e x i s t e m p o t e n c i a l m e n t e 7 4 . 2 6 9 s u b t i p o s d e r e c e p t o r e s forma-lo. e n t o p o d e r i a m e x i s t i r 7 4 . 2 6 9 c o m b i n a e s p o s s v e i s d e s u b u n i d a d e s . I s t o sigmGABA,!

Obser\'c. entretanto, q u e a m a i o r i a d a s c o m b i n a e s p o s s v e i s d e subunidades n u n c a p r o d u z i d a p o r n e u r n i o s e. m e s m o s e f o s s e , n o f u n c i o n a r i a a d e quadamente. M e s m o assim, evidente q u e classificaes d e receptores, como a J q u e apaa>ce n a T a b e l a 6.1, a i n d a q u e t i l , s u b e s t i m a a d i v e r s i d a d e d e s u b t i p o s dc receptores no encfalo. i

QUMICA DOS N E U R O T R A N S M I S S O R E S
P e s q u i s a s u s a n d o m t o d o s c o m o o s a q u i d i . s c u t d o s l e v a r a m c o n c l u s o d e que os p r i n c i p a i s n e u r o t r a n s m i s s o r e s s o a m i n o c i d o s , a m i n a s e p e p t d i o s . A e v o l u o c o n s e r \ ' a d ( ) r a e o p o r t u n s t i c a , m u i t a s v e z e s e n c o n t r a n d o n o v o s u s o s para coisas c o m u n s e f a m i l i a r e s . I s t o p a r e c e v e r d a d e p a r a a e v o l u o d o s n e u r o t r a n s missores. N a m a i o r i a das vezes, eles so s i m i l a r e s o u i d n t i c o s a o s c o m p o s t o s q u m i c o s b s i c o s d a v i d a , as m e s m a s s u b s t n c i a s q u e c l u l a s d e t o d a s a s espcies, d e b a c t r i a s a g i r a f a s , u t i l i z a m e m s e u m e t a b o l i s m o . A m i n o c i d o s , o s comp o s t o s d o s q u a i s as p r o t e n a s s o s i n t e t i z a d a s , s o e s s e n c i a i s p a r a a v i d a . A m a i o r i a d a s m o l c u l a s n e u r o t r a n s m i s s o r a s s o ( 1 ) a m i n o c i d o s , ( 2 ) a m i n a s derivadas de a m i n o c i d o s o u (3) p e p t d i o s c o n s t r u d o s d e a m i n o c i d o s . A A C o u m a exceo; ela d e r i v a d a d a a c e t i l c c ) e n z i m a A ( a c e t i l C o A ) , u m m o dos lipdios no organismo. A m i n o c i d o s e transmissores a m i n r g i c o s so e m g e r a l e s t i K a d o s e liberados d e c o n j u n t o s s e p a r a d o s d e n e u r n i o s . A c o n v e n o e s t a b e l e c i d a p o r D a l e classifica os n e u r n i o s e m g r u p o s m u t u a m e n t e e x c l u s i v o s d e a c o r d o c o m o n e u n > transmissor (colinrgico. g l u t a m a t r g i c o , G A B A r g i c o e a s s i m p o r diante). A i d i a d e q u e u m n e u r n i o t e n h a s o m e n t e u m n e u r o t r a n s m i s s o r m u i t a s ve^es d e n o m i n a d a p r i n c p i o d e t ) a l e . N a v e r d a d e , m u i t o s n e u r n i o s q u e c o n t m pept d i o s v i o l a m o p r i n c i p i o d e D a l e , p o i s e s t a s c l u l a s n o r m a l m e n t e l i b e r a m m-iis d o q u e u m n e u r o t r a n s m i s s o r : u m a m i n t ) c i d o o u u m a a m i n a c u m p e p t d i o . l>' q u a l q u e r m a n e i r a , os a m i n o c i d o s e os n e u r o t r a n s m i s s o r e s a m i n r g i c o s pcxlcm ser u s a d t ) s p a r a a g r u p a r a m a i o r i a d o s n e u r n i o s e m c l a s s e s d i s t i n t a s e n o - s o brepostas. V a m o s e x a m i n a r os m e c a n i s m o s b i o q u m i c o s q u e d i f e r e n c i a m est t)nipresenle p r i x l u t o d a respirao c e l u l a r na m i t i K n d r i a . e c o l i n a , i m p o r t a n t e n o metabolis] ]

Qumica dos Neurotransmissores

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Neurnios Colinrgicos
A a c e l i l c o l i n a ( A C o ) o n e u r o t r a n s m i s s o r na j u n j o n e u r o m u s c u l a r e, p o r t a n to, s i n t e t i z a d o p o r t o d o s os n e u r n i o s m o t o r e s na m e d u l a espinhal e no t r o n c o e n c e f l i c o . O u t r a s c l u l a s c o l i n r g i c a s c o n t r i b u e m para as funes de circuitos especficos n o S N P e n o S N C , c o n f o r m e m o s t r a d o n o C a p t u l o 15. A sntese d e A C o necessita d e u m a e n z i m a especfica, acolim acetiltrans/erasc (COAT) ( F i g u r a 6.10). C o m o Iodas as protenas pr-sinptics, a C o A T sintetizada n o s o m a e t r a n s p o r t a d a at o t e r m i n a l axonal. Somente os neurnios colinrgicos p o s s u e m C o A T , d e f o r m a q u e esta e n z i m a u m b o m marcador para clulas q u e u s a m A C o c o m o n e u r o t r a n s m i s s o r . A C o A T sintetiza a A C o n o citosol d o t e r m i n a l a x o n a l e o n e u r o t r a n s m i s s o r , a seguir, concentrado d e n t r o de vesculas s i n p t i c a s m e d i a n t e u m t r a n s p o r t a d o r d e A C o ( Q u a d r o 6.2). A C o A T t r a n s f e r e u m g r u p o acetil da a c e t l O ) A p a r a a colina (Figura 6.11a). A c o l i n a p r o v m d o f l u i d o e x t r a c e l u l a r , n o q u a l ela est presente e m baixas concentraes m i c r o m o l a r e s . A c o l i n a captada pelos terminais dos axnios colinrgicos p o r m e i o d e u m t r a n s p o r t a d o r especfico. C o m o a d i s p o n i b i l i d a d e de colina l i m i t a a q u a n t i d a d e d e A C o q u e p o d e ser s i n t e t i z a d o n o t e r m i n a l axonal, o t r a n s p o r t e d e c o l i n a p a r a d e n t r o d o n e u r n i o a etapa l i m i t a n t e da v e l o c i d a d e da sntese d e A C o . Para certas doenas, nas quais u m a deficincia na transmisso s i n p t i c a c o l i n r g i c a t e m s i d o observada, s u p l e m e n t o s d e colina p o d e m ser p r e s c r i t o s na d i e t a p a r a a u m e n t a r os m'veis d e A C o n o encfalo. N e u r n i o s colinrgicos tambm produzem a er^ima acelilcoliuesleTase(ACOE), d e g r a d a d o r a d e A C o . A A C o E secretada na fenda sinptica e est associada s m e m b r a n a s d o s t e r m i n a i s a x o n a i s colinrgicos. A A C o E t a m b m p r o d u z i d a p o r a l g u n s n e u r n i o s n c x o l i n r g i c o s ; p o r t a n t o , esta e n z i m a n o u m marcad o r t i l para sinapses colinrgicas c o m o a CoAT. A A C o E d e g r a d a A C o e m c o l i n a e c i d o actico (Figura 6 . n b ) . Isto acontece m u i t o r a p i d a m e n t e , p o i s a A C o E p o s s u i u m a das laxas catalticas mais rpidas d e n t r e as e n z i m a s c o n h e c i d a s . A m a i o r i a da colina resultante captada pelo term i n a l d o cixnio c o l i n r g i c o e r e u t i l i z a d a na sntese d e A C o . N o C a p i t u l o 5, menc i o n a m o s q u e a A C o E o a l v o d e m u i t o s gases n e u r o t x i c o s e inseticidas. A i n i bio d e A C o E p r e v i n e a q u e b r a da A C o , p r e j u d i c a n d o a transmisso e m sinap-

Figura 6.10 O d e i o vital da ACo.

Transportador Na* de colma

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Capttuk) 6 / Sistemas de Neurotransmissores

A
PARA O CREBRO e sinpticos Lembre-se. contudo, de que. uma vez que gradientes inicos so estabelecidos atravs da membrana, eles podem ser utilizados como fontes de energia Da mesma forma como a energia gasta para levantar os pesos de um relgio cuco pode ser utilizada para mover as engrenagens e ponteiros do relgio ( medida que os pesos voltam a cair lentamente), os transportadores utilizam gradientes transmembrana de Na' e H' como uma fonie de energia para mover molculas de transmissor 'morro actma'. i.e.. contra gradientes 'ngremes' de concentrao. O transportador deixa um gradiente transmembrana, aquele do Na' ou H*. diminuir um pouco para poder construir outro gradiente, aquele do transmissor. Os transportadores so protenas grandes que se encontram atravessadas nas membranas. Pode haver vnos transportadoras para um transmissor (e.g.. pelos menos quatro subtipos so conhecidos para o GABA) A Figura A mostra como eles funcionam. Transportadores da membrana plasmtica utilizam um mecanismo de cotransporte, carregando dois ions Na' juntamente com uma molcula do transmissor. Em contraste, transportadores da membrana vesicular usam um mecanismo de contratransporte (ou antiporte). que troca uma molcula do transmissor vindo do citosol por um H" onundo do interior da vescula. Membranas vesiculares possuem bombas de H' movKias a ATP, que mantm o seu contedo bastante acdico. ou seja. com uma alta concentrao de pn3tor>s (ons H'). Qual a relevnaa de tudo isto para drogas e doenas' Murtas drogas psicoatrvas, tais como anfetaminas e cocana, bloqueiam potentemente alguns transportadores Por alterarem o processo de reciclagem normal de muitos neuroiransmissores. as drogas conduzem a um desequilbrio qumico no encfalo que pode ler eleitos profundos no humor e no comportamento. Tambm possvel que defeitos nos transportadores possam levar a doenas psiquilncas ou neurolgicas: certamente, algumas das drogas que so uteis na teraputica psiquitrica funcKinam bloqueando transportadores So fasanantes. porm complexas, as numerosas ligaes entre transmissores, drogas, doenas e tratamentos, a serem discutidas com maior profundidade nos captulos 1 5 e 2 1 .

ALIMENTO

Bombeando ons e Transmissores


A -vida" de um f>eufOlfansmissor pode ser bastante eci1ane, mas a parte mais comum parece corresporxler aos passos de sua reodagem a partir da fer>da sinplica, fazendo-os retomar, no tim. ao intenof de uma vescula. Quando se consideram as smapses. as protenas exlicas da exocitose e os inumerveis receplores para transmissores recebem a maior parle da publicidade. Contudo, os transportadores de neurotransmissores so muito interessantes por pelo menos duas razes eles desempenham com sucesso um trabalho extraordinanamente difcil e so os stios moleculares onde atuam importantes drogas pSKativas O trabalho rduo dos transportadores consiste em bombear molculas de transmissores atravs de membranas com tanta efioncia que eles se tornam altamente concentradas em lugares muito pequenos. Existem dois tipos gerais de transportadores de neuroIransmissores Um tipo, o trarisportadof da membrana rteuronal. transporia o transmissor desde o fluido extracelular, inclusive da lenda sinptica, e o acumula no citosol do terminal pr-sinptico em concentraes at 10.000 vezes maiores. Um segundo tipo. o transportador vesicular, por sua vez, carrega o transmissor para dentro de vesculas at que estas fiquem abarrotadas, com concentraes que podem ser al 100.000 vezes maiores do que a do citosol. DenUo das vesculas colinrgicas, por exemplo, a ACo pode atingir a incrvel concentrao de t 0 0 0 m M , o u 1 molar - em outras palavras, praticanwnte duas vezes mais concentrado do que o sal na gua do mari Como os transportadores conseguem produzir um aumento de concentrao to notvel? Concentrar um composto qumico e como carregar um peso morre aama: ambos os eventos so muito improvveis de ocorrer espontaneamente, a no ser que se aplique energia para obter o trabalho. Recorde-se do Captulo 3 em que bombas inicas na membrana plasmtica usam ATP como sua tonte de energia para transportar Na', K' e Ca'" contra os seus gradientes de concentrao. Estes gradientes tnicos so fundamentais para estabelecer o potencial de repouso e para gerar a energia que impulsionara as correntes lrecas necessrias aos potenciais de ao

Regio Pr-anaptica GABArgca

Transportador para o GABA

Regue Transportactor Pr-81 na plica para o gtutamaio ' glutarrtalrgica'

Figura A Transportadores de neuroiransmissores.

' 2NaGABA

Glu 2NaA

Transportador vesicular para o giutamato

Membrana pa-sinptica

Qumica dos Neurotransmissores

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0
1 CHj CoA AceW- CoA +

HOCH,CH,N,CH,,3
Colina

C ^ ^ ^ CH;|C--OCH^H,*N(CH,LJ + J O
Acetiltranslerase (CoAT) ACo

0 C H , C - -OCHCH2N{CH3)3 ACo AcetII colinssterase (ACoE) . CHjC OH H0CH2CH2N(CH3)3 + Colina Figura 6.11 Acetilcolina. (a) Sntese de ACo. (b) Degradao de ACo.

cido acco

ses c o l i n r g i c a s n o s m s c u l o s e s q u e l t i c o e cardaco. Efeitos a g u d o s i n c l u e m u m A e x p r e s s i v a d i m i n u i o n a f r e q n c i a cardaca e na presso sangnea; a m o r t e c a u s a d a pela i n i b i S o i r r e v e r s v e l da A C o E , e n t r e t a n t o , t i p i c a m e n t e conseqncia d e parada respiratria.

Neurnios Catecolaminrgicos
o a m i n o c i d o t i r o s i n a o p r e c u r s o r d e trs d i s t i n t o s n e u r o t r n n s m i s s o r e s a m i n r g i c o s q u e c o n t m u m a e s t r u t u r a q u m i c a d e n o m i n a d a catfcol ( F i g u r a 6,12a). Estes n e u r o t r a n s m i s s o r e s so c o l e t i v a m e n t e c h a m a d i d e c a t e c o l a m i n a s . O s n e u m t r a n s m i s s o r e s c a t e c o l a m i n r g i c o s so a d o p a m i n a ( D A ) , a n o r a d r e n a l i n a ( N A ) e n a d r e n a l i n a , t a m b m c o n h e c i d a c o m o e p i n e f r i n a ( F i g u r a 6.12b). N e u r n i o s c a t e c o l a m i n r g i c o s so e n c o n t r a d o s e m r e g i i V s d o sistema nervo.st e n v o l v i d a s na r e g u l a o d o m o v i m e n t o , d o h u m o r , d a aten.lo e d a s funes viserais ( q u e ser m a i s d i s c u t i d o n o C a p t u l o 15). T o d o s os n e u r n i o s c a t e c o l a m i n i ^ i c o s o n t m a e n z i m a tirohu hiJroxilase (TH), u m c a t a l i s . i d o r d o p r i m e i m passit d a sntese d e catecolaminas, a c o n v e r s o de tirosina e m u m c o m p o s t o d e n o m i n a d o dopa (L-di-hidroxifenilalanina) (Figura 6,l!aV A a t i v i d a d e d a I T I d e t e r m i n a n t e da v e l o c i d a d e d e sntese d e catcnrol a m i n a s . A a t i v i d a d e d a e n / i m a r e g u l a d a p o r v r i o s sinais n o c i t o s o l d o t e r m i n a l a x o n a l . P o r e x e m p l o , u m a liberao d i m i n u d a d e catecolaminas p e l o t e r m i n a l a x o n a l p r o v K a u m a u m e n t o na concentrao de catecolaminas no citostil, ass i m i n i b i n d o a T H . Este t i p o d e i n i b i o d e n o m i n a d o inibio / v / o pnMfiilo final. Por o u t r o l a d o , d u r a n t e p e r o d o s nos q u a i s as c a t e c o l a m i n a s so l i b e r a d a s e m u m a taxa e l e v a d a , o a u m e n t o d a [ C a " ' | | q u e a c o m p a n h a a lit^erao de n e u r o t r a n s m i s s o r e s c o n d u z a u m a u m e n t o na a t i v i d a d e d a T H . f a / e n d o c o m q u e a p r o d u o d o t r a n s m i s s o r seja a d e q u a d a ao seu gasto. A d i c i o n a l m e n t e , p e r o d o s p r o l o n g a d o s d e e s t i m u l a o na r e a l i d a d e c a u s a m u m a u m e n t o na sntese d o A R N m q u e c o d i l i c a esta e n / i m a . O d o p a c o n v e r t i d a n o n e u r o t r a n s m i s s o r d o p a m i n a pela e n z i m a ofn Jtfcurboxilasf F i g u r a 6 . 3 b ) . a q u a l a b u n d a n t e e m n e u r n i i w catecolaminrgiciw, d e f o r m a q u e a q u a n t i d a d e d e d o p a m i n a s i n t e t i z a d a d e p e n d e p r i m a r i a m e n t e da q u a n t i d a d e d e d o p a d i s p o n v e l . N a tUviia lic PitrkiiiMiti. n e u r n i o s d o p a m i n r g i cos d o e n c f n l o d e g e n e r a m - s e l e n t a m e n t e e a c a b a m m o r r e n d o . U m a estratgia para o t r a t a m e n t o desse m a l a a d m i n i s t r a o d e d o p a , q u e p r o m o v e u m auf n e n t o na sntese d e D A nos n e u r n i o s sobreviventes, a u m e n t a n d o a q u a n t i d a d e

(a)

HO CHjCHjNHj Dopamina (DA)

CHCHjNHj OH Noradrenalina (NA) (Norepinefrina)

CHCHjNHCHj OH

' '

Adrenalina (Epinefrina)

Figura 6.12 As catecolaminas. (a) O grupo catecol. (b) Neurotransmissores catecolaminrgicos.

144

Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

COOH) HO-^^-CHjCHNHz

Tiros na Hdroxilase (TH) l ^ L-diidroxitenilalanina (dopa) coo^i

H0-/~^-CHCNH2

Dopa desa rtxjxilase 1 (b) Dopamina (DA)

-CHgCHgNHg

Dopamina -hidroxilase (DBH)

(c)

CHCHzNHj OH

Fentolamina N-metiltransferase (PNMT) Figura 6.13 A sntese de c a t e c o l a m i n a s a p a r t i r de firosina. Os neurotransmissores catecolaminrgcos esio em negrito. [] HO/ ^ C H C H ^ N H ^ OH

d e D A d i s p o n v e l p a r a a l i b e r a o . ( O C a p t u l o 14 t r a t a r c o m m a i s detalhes sobre dopamina e movimento.) N e u r n i o s q u e u s a m a N A c o m o n e u r o t r a n s m i s s o r c o n t m , a l m da T H c da d o p a d e s a r b o x i l s e , a e n z i m a dopamina -hidroxila&e (DBH), q u e c o n v e r t e dopam i n a e m n o r a d r e n a l i n a ( F i g u r a 6.13c). N o t e q u e a D B H n a o e n c o n t r a d a no cit o s o l , m a s n a s v e s c u l a s s i n p t i c a s . A s s i m , e m t e r m i n a i s a x o n a i s noradrenrgicos, a D A t r a n s p o r t a d a d o c i t o s o l p a r a as v e s c u l a s s i n p t i c a s , o n d e so trai^formadas em N A . O l t i m o na l i n h a d o s n e u r o t r a n s m i s s o r e s c a t e c o l a m i n r g i c o s a adrenalina (epinefrina). Neurnios adrenrgicos c o n t m a enzima/fiitolmnJ /erase (PNMT), q u e c o n v e r t e N A e m a d r e n a l i n a (Figura 6,13d). Curiosamente, a P N M T e n c o n t r a d a n o c i t o s o l d e t e r m i n a i s a x o n a i s a d r e n r g i c o s . A s s i m , a NA precisa ser s i n t e t i z a d a i n i c i a l m e n t e n a s v e s c u l a s , d e p o i s , l i b e r a d a ao citosol pa* ra a c o n v e r s o e m a d r e n a l i i i a e, e n l o , a a d r e n a l i n a d e v e ser n o v a m e n t e transp o r t a d a p a r a d e n t r o d a s v e s c u l a s p a r a ser l i b e r a d a . A l m d e s e r v i r c o m o um n e u r o t r a n s m i s . s o r n o e n c e f a l o , a a d r e n a l i n a l i b e r a d a p e l a g l n d u l a a d r e n a l para a c i r c u l a o s a n g n e a . C o m o v e r e m o s n o C a p i t u l o 15, a a d r e n a l i n a circulai" te a t u a s o b r e r e c e p t o r e s p o r t o d o o c o r p o d e m o d o a p r o d u z i r u m a resposta visceral coordenada. N o e x i s t e u m a e n / i m a d e g r a d a d o r a e x t r a c e l u l a r r p i d a a n l o g a A C o E pJ' ra o s i s t e m a c a t e c o l a m i n r g i c o . A o c o n t r r i o , a ao d a s c a t e c o l a m i n a s na

Qumica dos Neurotransmissores s i n p t i c a t e r m i n a d a pela captao seletiva d o s neurotransmissores de v o l t a para o t e r m i n a l a x o n a l p o r t r a n s p o r t a d o r e s d e p e n d e n t e s de N a ' , Este passo sensvel a d i f e r e n t e s d r o g a s . P o r e x e m p l o , a a n f e t a m i n a e a cocana b l o q u e i a m a c a p t a o d e c a t e c o l a m i n a s , c o m i s t o p r o l o n g a n d o a ao desses n e u r o t r a n s m i s sores na f e n d a s i n p t i c a . U m a vez d e n t r o d o t e r m i n a l axonal, as catecolaminas p o d e m ser t r a n s p o r t a d a s n o v a m e n t e para as vesculas sinpticas para serem r e u t i l i z a d a s o u ser e n z i m a tica m e n te d e g r a d a d a s pela ao da nwtioamhwxidase (MAO), u m a e n z i m a e n c o n t r a d a na m e m b r a n a externa da m i t o c n d r i a .

145

Neurnios Serotoninrgicos
o neurotransmissor aminergicu serotonina, tambm conhecido como Iriplawina, 5-hidroxiabreviado c o m o 5 - H T , derivado d o aminocido triptofano. Neur-

nios s e r o t o n i n r g i c o s so r e l a t i v a m e n t e p o u c o s e m n m e r o , mas, c o m o verem o s na Parte I I I , eles p a r e c e m d e s e m p e n h a r u m p a p e l i m p o r t a n t e nos sistemas cerebrais q u e r e g u l a m o h u m o r , o c o m p o r t a m e n t o e m o c i o n a l e o sono. A sntese d e s e r o t o n i n a o c o r r e e m d u a s etapas, da mesma f o r m a que a sntese da d o p a m i n a ( F i g u r a 6.14). T r i p t o f a n o c o n v e r t i d o i n i c i a l m e n t e e m u m intermed i r i o d e n o m i n a d o 5 - H T P ( 5 - h i d r o x i t r i p t o f a n o ) pela e n z i m a IriplofanohidroxilaSC. O 5 - H T P e n t o c o n v e r t i d o e m 5 - H T pela e n z i m a 5-HTP descarboxilise. A sntese d e s e r o t o n i n a parece ser l i m i t a d a peia d i s p o n i b i l i d a d e de t r i p t o f a n o n o f l u i d o e x t r a c e l u l a r q u e b a n h a os n e u r n i o s . A fonte d o t r i p t o f a n o enceflico o sang u e e a f o n t e d o t r i p t o f a n o c i r c u l a n t e a dieta (gros, carne e lacticnios so part i c u l a r m e n t e r i c o s e m t r i p t o f a n o ) . Desta f o r m a , a deficincia d e t r i p t o f a n o na d i e t a p o d e r a p i d a m e n t e l e v a r a u m a d e p l e o d e serotonina n o encfalo. A p s ser l i b e r a d a d o t e r m i n a l a x o n a l , a 5 - H T r e m o v i d a da fenda sinptica pela ao d e u m t r a n s p o r t a d o r especfico. O processo de recaptao d e serotonina, da m e s m a f o r m a q u e a q u e l e das catecolaminas, s e r ^ v e l a v r i a s drogas d i ferentes. P o r e x e m p l o , m u i t a s d r o g a s usadas c l i n i c a m e n t e c o m o antidepressives, i n c l u i n d o n f l u o x e t i n a ( n o m e c o m e r c i a l : Prozac), so i n i b i d o r e s seletivos da recaptao d e s e r o t o n i n a . U m a v e z d e v o l t a ao c i t o s o l d o t e r m i n a l a x o n a l scrotonin r g i c o , o t r a n s m i s s o r t r a n s p o r t a d o para a vescula sinptica o u d e g r a d a d o pela M A O .

Neurnios Aminoacidrgicos
Os aminocidos g l u t a m a t o (Glu), glicina (Gli) e cido gama-aminobutrico ( G A B A ) s e r v e m c o m o n e u r o t r a n s m i s s o r e s na m a i o r i a das sinapses d o S N C (Fig u r a 6,15). Destes, s o m e n t e o C A B A o c o r r e e x c l u s i v a m e n t e naqueles n e u r n i o s

Figura 6.14 Triptofano CH2CHNH2 A sntese ( tofano.

Triptofano hidroxilase

5-hidroxilriplofano (5-HTP)

Xi

-CHzCHNHz

5-HTP descarboxlase

5-Hiroxltriptamina (Serotonina, 5-HT)

-CHjCHzNH

146

Capitulo 6/Sistemas de Nerotransmissores

iGliitanutol

COOH I NHjCHCHjCHjCOOH

q u e o u s a m c o m o n e u r o l r a n s m i s w r ; o s d e m a i s e s t o e n t r e os 20 iiminocidos q u e c o n s t i t u e m as p n i t e n a s . G l u t a m a t o e g l i c i n a sio s i n t e t i z a d o s a p a r t i r d a g l i c o s e e d e o u t r o s procunores u t i l i z a n d o e n z i m a s e x i s t e n t e s e m t o d a s as c l u l a s . l > i f e r e n a s na sntese des. tes a m i n o c i d o s e n t r e os n e u r n i o s so, p o r t a n t o , m a i s q u a n t i t a t i v a s d o que qual i t a t i v a s . P o r e x e m p l o , a c o n c e n t r a o m d i a d e g l u t a m a t o n o citi>sol de tenninais a x o n a i s g l u t a m a t r m i c o s f o i e s t i m a d a c o m o s e n d o a l g o e m t o m o de 20mM. d u a s a trs vezes s u p e r i o r a o v a l o r e n c o n t r a d o e m c l u l a s no-glutamatergicas A distin(,"o m a i s i m p o r t a n t e e n t r e n e u r n i o s g l u t a m a t r g i c o s e nivglut.imair-

COOH I NH3CH2

NHjCH^CHjCHzCOOH Figura 6.15 Aminocidos neurotransmissores.

gicos, c o n t u d o , o t r a n s p o r t a d o r q u e o c a r r e g a p a r a d e n t r o d a s vesculas sinpticas. E m t e r m i n a i s a x o n a i s g l u t a m a t r g i c o s , m a s n o e m o u t r o s tipos, o transp o r t a d o r d e g l u t a m a t o c o n c e n t r a g l u t a m a t o a t e q u e e l e a t i n j a u m v a l o r cm tomo d e 50 m M nas v e s c u l a s s i n p t i c a s . C o m o o G A B A n o u m d o s 20 a m i n o c i d o s u s a d o s na c o n s t r u o de protenas, e l e s i n t e t i z a d o s o m e n t e p o r a q u e l e s n e u r n i o s q u e o u t i l i z a m c o m o neurot r a n s m i s s o r . O precurst>r d o G A B A o g l u t a m a t o . e a e n z i m a - c h a v e na sua sntese a g}utamato descarlmilase (GAD). ( F i g u r a 6,16). A G A D , p o r t a n t o , um bom m a r c a d o r d e n e u r n i o s G A B A r g i c o s . E s t u d o s i m u m H t o i ] u m i c o s t m mostra-

OOQrt ( Glutamato | NHjCHCHjCHjCOOH

d o q u e n e u r n i o s G A B A r g i c o s e s t o a m p l a m e n t e d i s t r i b u d o s n o encfalo. Eles so as p r i n c i p a i s f o n t e s d e i n i b i o s i n p t i c a n o s i s t e m a n e r v o s o . A ao s i n p t i c a di>s a m i n o c i d o s t r a n s m i s s o r e s t e r m i n a d a pela cftptao sel e t i v a p a r a o i n t e r i o r d o t e r m i n a l p r - s i n p t i c o e d e c l u l a s g l i a l s , m a i s uma vez p o r t r a n s p o r t a d o r e s e s p e c f i c o s d e f > e n d e n t e s d e N a * . N o t e r m i n a l o u na clula

Acido glulAmtco desa ttoxiiase (GAD)

g l i a l , o G A B A m e t a b o l i z a d o p e l a e n z i m a GABA

transaminase.

Outros Candidatos a Neurotransmssores e a Mensageiros Intercelulares


GABA I NHaCHCHjCHjCOOH A l m d a s a m i n a s e d o s a m i n o c i d o s , a l g u m a s o u t r a s m o l c u l a s pequenas pod e m s e r \ ' i r c o m o m e n s a g e i n ^ s q u m i c o s entn n e u r n i o s . P o r e x e m p l o , pesquisaFigura 6.16 A sntese de GABA a partir de glutamato. d o r e s r e c e n t e m e n t e f o c a l i z a r a m s u a a t e n o na a d e n o s i n a trifi>sfato (ATP), uma m o l c u l a f u n d a m e n t a l n o m e t a b o l i s m o c e l u l a r , c o m o u m p o s s v e l neurotransm i s . w r . O A T P c o n c e n t r a d o e m v e s c u l a s e m v r i a s s i n a p s e s n o S N C e no SNP e l i b e r a d o na f e n d a s i n p t i c a |5or .stmulcw p r - s i n p t i c o s e m u m a f o r m a depend e n t e d e C a " ' , d a m e s m a f o r m a q u e os t r a n s m i s s o r e s clssicos. O A T P muitas v e z e s e m p a c o t a d o e m v e s c u l a s j u n t a m e n t e c o m o u t r o s t r a n s m i s s o r e s clssicos. P o r e x e m p l o , v e s c u l a s c o n t e n d o c a t e c o l a m i n a s p i x l e m a p r e s e n t a r u m a concent r a o d e 100 m M d e A T P , u m a q u a n t i d a d e e n o r m e , a l m d o s 4 0 0 m M da prpria catecolamina. O A T P e x c i t a d i r e t a m e n t e a l g u n s n e u r n i o s p o r m e i o d a a b e r t u r a de canais p a r a c a t i o n s . N e s t e s e n t i d o , a l g u m a s d a s f u n e s d e n e u r o t r a n s m i s s o r d o ATP p t x i e m ser s i m i l a r e s s d o g l u t a m a t o . O s receptores de nucleolidK, c o m o o recept o r d e A T P , so o t i p o d e c a n a i s i n i c i w a t i v a d o s p o r l i g a n t e s m a i s recentemente d e s c o b e r t o s . I l t a m b m u m g r a n d e g r u p o d e r e c e p t o r e s d e n u c l w t d i o s acoplados protena G. O m e n s a g e i r o q u m i c o m a i s e x t i c o p r o p o s t o p a r a a c o m u n i c a o intercelul a r , na r e a l i d a d e , u m a m o l c u l a gasosa, o x i d o n t r i c o ( N O ) . O m o n x i d o de c a r b o n o ( C O ) t a m b m t e m s i d o s u g e r i d o c o m o u m m e n s a g e i r o , e m b o r a as evid n c i a s a t o m o m e n t o s e j a m escassas. Hstes s o os m e s m o s x i d o n t r i c o e mon x i d o d e c a r b o n o q u e s o o s p r i n c i p a i s p o l u e n t e s d o ar. p r o v e n i e n t e s de motores d e c o m b u s t o i n t e r n a . O N O s i n t e t i z a d o a p a r t i r d o a m i n o c i d o ar^inina e m v r i a s c l u l a s d o c o r p o e p o s s u i e f e i t o s b i o l g i c o s p o t e n t e s . N o sistema n e r v o s o , o N O p t n i e p o s s u i r f u n t V s n i c a s . Hle p a r e c e ser l i b e r a d o d e neurn i o s p s - s i n p t i c o s p o r m e i o s n o - v e s i c u l a r e s e a t u a r s o b r e o s t e r m i n a i s pr-sin p t i c o s . C o m u n i c a o nesta d i r e o . d a regio " p s " p a r a a " p r " , denomin a d a comuniciii^o retrj(rada: p o r t a n t o , o N O c o n h e c i d o c o m o u m mensageiro r e t r g r a d o . C o m o o N O p e q u e n o e a m e m b r a n a - l h e p e r m e v e l , ele pode w d i f u n d i r m u i t o mais l i v r e m e n t e d o q u e outras molculas transmissoras, m e s m o p a s s a n d o a t r a v s d e u m a c l u l a p a r a a f e t a r o u t r a s i t u a d a m a i s alnv

Canais Ativados por Transmissores 172

Su.i Lnfluncia, e m v e z d e r e s i r i t a ao stio das clulas que o liberaram, p t x l e se d i s l r i b u i r ao l o n g o d o u m a regio p e q u e n a d o tecido l i x a i . Por outro lado, o N O e v a n e s c o n l e e d e g r a d a d o m u i l o r a p i d a m e n t e . As funes de transmissores ^ a w s o s esto s e n d o e x t e n s i v a m e n t e estudadas e calorosamente debatidas. A n t e s d e a b a n d o n a r o t p i c o d a q u m i c a d o s neurotransmissores. chamaremos a atenAo, u m o v e z m a i s . para o f a l o de que m u i t o s dos compostos q u m i cos q u e d e n o m i n a m o s n e u r o t r a n s m i s s o r e s p o d e m t a m b m estar presentc>s e m altas concentraijcH's e m partes no-neurais d o corpo. U m composto q u m i c o pode ser\ i r a d o i s p r o p s i t o s , m e d i a n d o a comunicao no sistema nervoso, mas fazendo a l g o c o m p l e t a m e n t e d i f e r e n t e e m o u t r o local, Aminocidos, o b v i a m e n te, so u t i l i z a d o s p a r a s i n t e t i z a r protenas e m l o d o organismo. O A T P a fonte de energia p a r a ti>das as clulas. O N O l i b e r a d o de clulas endoteliais e causa o r e l a x a m e n t o d i w m s c u k lisos d o s vasos sangneos. ( U m a conseqncia a ereo p e n i a n a . ) A s clulas c o m os nveis mais elevados de A C o no esto no encfalo, m a s na c r n e a d o o l h o , o n d e n o existem receptores para a A C o . Da mesma f o r m a , os n v e i s m a i s e l e v a d o s d e serotonina no esto e m neurnios, mas e m p l a q u e t a s d o s a n g u e . Estas observaes realam a importncia de u m a anlise rigoroSfi a n t e s q u e se a t r i b u a a u m a substncia q u m i c a o papel d e neurot r a n s m i s s o r ( Q u a d r o 6.3). A o p e r a o d e u m s i s t e m a d e neurotransmissores c o m o u m a pea e m d o i s atos. O p r i m e i r o a t o p r - s i n p t i c o e c u l m i n a c o m a ele%'ao transitria da concentrao d o n e u r o t r a n s m i s s o r na fenda sinptica. Estamos agora prontos para o s e g u n d o a t o , a g e r a o d e sinais eltricos e b i i x } u m i c o s n o n e u r n i o ps-sinptico. O s p r i n c i p a i s a t o a i s so os canais c o m p o r t o ativados p o r neurotransmissores e o s r e c e p t o r e s a c o p l a d o s protena G.

C A N A I S A T I V A D O S POR TRANSMISSORES
N o C a p t u l o 5, v i m o s q u e a A C o e os a m i n o c i d o s neurotransmiswires m e d e i a m a t r a n s m i s s o s i n p t i c a r p i d a , a g i n d o e m canais inicos c o m p o r i o ativ a d o s p o r n e u r c t r a n s m i s s o r . Estes canais so magnificas m q u i n a s minsculas. U m t j n i c o c a n a l p i x i e ser u m d e t e c t o r sensvel a substncias qumicas e a variaes d e v o l t a g e m , p o d e r e g u l a r o f l u x o d e correntes surpreendentemente grandes c o m u m a e n o r m e p r e c i s o , p i x l e p e n e i r a r e selecionar dentre ons m u i t o sem e l h a n t e s e p o d e ser r e g u l a d o p o r o u t r o s sistemas d e receptores. N o entanto, cada c a n a l t e m s o m e n t e 11 n m d e c o m p r i m e n t o , quase i n v i s v e l c o m o m e l h o r m t o d o d e m i c r o s c o p i a e l e t r n i c a a u x i l i a d a p o r c o m p u t a d o r . Embora os segred o s destes c a n a i s e s t e j a m a g o r a s e n d o r e v e l a d o s , a i n d a temos m u i t o o q u e aprender.

A E s t r u t u r a B s i c a de Canais Ativados por Transmissores


o canal i n i c o a t i v a d o p o r transmisst>r m a i s e s t u d a d o o receptor nicotnico da A C o n o m s c u l o estiueltico. Ele u m pentmen>, u m amlgama d e c i n subunidades p n ) t i c a s d i s p o s t a s c o m o as tbuas e n c u n adas de u m b a r r i l para f o r m a r u m n i c o pt>ro a t r a v s d a m e m b r a n a ( F i g u r a 6.17a). Q u a t r o tipos difea'ntes de p o l i p e p t d u w s o u t i l i / a d i s c o m o s u b u n i d a d e s d o receptor nicotnico, sendo des i g n a d o s o , , Y e 5. U n i canal m a d u n > c o m p l e t o f o r m a d o p o r duas s u b u n i d a des a e u m a s u b u n i d a d e d e cada u m d o s d e m a i s t i p i , , y e 6 (abreviado c o m o E m c a d a u m a d a s s u b u n i d a d e s a existe u m stio d e ligao para a A C o , pois a l i g a o s i m u l t n e a d e A C o e m a m b o s os stios necessria para a abertura d o c a n a l ( l - i g u r a 6.17b). E m b o r a cada t i p o d e s u b u n i d a d e tenha u m a e s t r u t u r a p r i m r i a d i f e r e n t e , e x i s t e m s e g m e n t o s n o s q u a i s as d i f e r e n t e s caileias d e p o l i p e p t d i o s p o s s u e m u m a s e q n c i a s i m i l a r d e a m i n o c i d o s . Por e x e m p l o , cada s u b u n i d a d e p o l i p e p tdica p o s s u i q u a t r o .segmentos s e p a r a d o s q u e se d o b r a r o c o m o alfa-hlices (Fig u r a 6.17a). C o m o os assduos d e a m i n o c i d o s destes segmentos so h i d r o f b i cos, acredita-se q u e as q u a t r o alfa-hlices estejam posicionadas o n d e o p o l i p e p -

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Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Canabinides Neurotransmissores?
A maioria dos neurotransmissores foi descoberta muito antes dos seus receptores, mas tcnicas novas lm revertido estas tendncias tradicionais. Agora temos receptores procura de transmissores. Este o incio de uma destas histrias. E mui10 cedo para escrever o ftnal. Cannabis saliva o nome botnico para o cnhamo, uma planta fibrosa usada ao longo dos tempos para a fabricao de cordas e tecidos. Atualmente, a cannabis uma droga muito popular. sendo vendida como maconha ou haxixe de forma ampla, porm, freqentemente ilegal. Os chineses foram os primeiros a reconhecer as propriedades psicoativas potentes da cannabis h 4.000 anos. mas a sociedade ocidental conheceu as suas propriedades inebnanies somente no sculo XIX. quando as tropas de Napoleo retornaram para a Frana com o haxixe egpcio. O mdico francs Jacques-Joseph f^/loreau introduziu o haxixe na sociedade literria parisiense e escreveu a primeira descrio mdica dos efeitos da cannabis. Em doses reduzidas, estes efeitos podem ser euforia, sentimentos de calma e relaxamento. percepes alteradas, reduo da dor. aumento do riso e da loquacidade, fome e contuso mental, assim como uma reduo na capacidade de resoluo de problemas, na memria de curla durao e no desempenho psicomotor (i.e.. as habilidades necessrias para dirigir um automvel). Altas doses de cannabis podem provocar profundas mudanas de personalidade e mesmo alucinaes. Recentemente, algumas formas de cannabis foram aprovados para uso medicinal limitado nos Estados Unidos, especialmente para tratar nuseas e vmitos e m pacientes com cncer que so submetidos quimioterapia e para estimular o apetite em alguns pacientes aidticos. O ingrediente ativo da cannabis uma substncia oleosa denominada A*-tetfa-hidrocanabinol, o u THC. Durante o final dos anos 1980, foi descoberto que o THC pode se ligar especificamenle a receptores "canabinides" acoplados protena G no encfalo, principalmente nas reas do controle motor, no crtex cerebral e nas vias da dor. No mesmo perodo, um grupo do Instituto Nacional de Sade fviental (NIMH, nos Estados Unidos) clonou o gene de um receptor desconhecido acoplado a protena G. Trabalhos subseqentes mostraram que se Iratava de um misterioso receptor canabinide e que a sua ativao leva a respostas mediadas por protenas G. Dois tipos de receptores canabinides so atualmente conhecidos: receptores CBI, localizados no encfalo, e receptores CB2. que se localizam em outros rgos do corpo. Uma observao impressionante que o encfalo possui mais receptores CB1 do que qualquer outro receptor acopladoa protena G. O que eles fazem l? Ainda no sabemos, mas estamos bastante seguros de q u e eles no evoluram para se ligarem ao T H C do cnhamo. O ligante natural para um recepior nunca a droga sinttica, a toxina de planta o u o veneno de cobra que possa ter ajudado a identificar um determinado receptor no incio. muito mais provvel que o receptor canabinide exista para ligar alguma molcula sinalizadora sintetizada pelo encfalo, exatamente c o m o fazem os receptores de neurotransmissores descritos neste captulo. Existe u m neurotransmissor semelhante ao T H C ? Tambm no sabemos, mas h algumas molculas candidatas, que at o m o m e n t o ainda no atingiram todos os critrios necessrios para serem consideradas neurotransmissores. O mais promissor a anandamida (de ananda. a palavra e m snscrito para l e l i c i d a d e interna"). J Michael Walker e seu grupo na Universidade de Brown mostraram recentemente q u e estmulos sensoriais dolorosos disparam a liberao e anandamida de neurnios de u m centro da dor do encfalo: alm disso, a estimulao eltrica nesse m e s m o centro da dor suprimiu a dor pela ativao de receptores canabinides. Enquanto a procura por novos transmissores continua, a busca por outros subtipos de receptores C B e por compostos que possam a eles ligar-se de forma mais seletiva tambm prossegue. Os canabinides so potencialmente teis para alvio da nusea, supresso da dor. relaxamento muscular, tratamento de convulses e reduo da presso intra-ocular no glaucoma. Terapias com canabionides podem chegar a ser muito mais prticas se forem desenvolvidas novas drogas que mantenham os benefcios teraputicos sem causar os efeitos psicoativos colaterais.

t d i o atravess.1 a m i - m b r c i n a , e n t r . i n d o e s a i n d o d o c l u l a , s o m o l h a n n d.is par e d e s d o s p o r o s n o s c a n a i s d e SCKHO v p o t s s i o (vt-r C a p t u l o s 3 C 4). A s e s t r u t u r a s p r i m . i r i a s d a s s u b u n i d a d e s d e m u i t o s o u t r o s c o n a i s c o m porto a t i v a d o s p o r t r a n s m i s s o r j o r a m d o d u / i d a s n o e n c f a l o e e x i s t e m similaridades b v i a s e n t r e eles ( F i g u r a 6. IK). T o d a s c o n t m os q u a t r o s e j ^ m e n t o s hidrofbicos q u e s u p o s t a m e n t e a t r a v e s s a m a m e m b r a n a . A c r e d i t a - s e q u e os c a n a i s sejam, sua m a i o r i a , c o m p l e x o s p e n t a m r i c o s , c o m s i m i l a r i d a d e s g r a n d e s c o m o n.'Ci'P" t o r d e A C o n i c o t n i c o . Possveis excees si\ os c a n a i s c o m p o r t o a t i v a d o s t ^ t g l u t a m a t o . E v i d n c i a s recentes i n d i c a m q u e a l g u n s r e c e p t o r e s d e glutamatON^" t e t r m e r o s , p o s s u i n d o q u a t r o s u b u n i d a d e s q u e d e f i n e m u m c a n a l funcional

Canais Alvados por T NH,

Slos de ligao de ACo Figura 6.17 A organizao das subunidades do receptor colinrglco nicotnico. (a) Viso lateral de uma regio aumentada para mostrar como as quatro alfa-tilices de cada subunidade esto empacotadas, (b) Viso superior mostrando a localizao dos dois stios de ligao de ACo.

M I m nno

MI

Receptor ACo GABAa GABAa GABA^ Gh Gh Cainato Cainato

Subunidade a a l ti 1 2

11/

(a) Figura 6.18 Similaridades na estrutura das subunidades de diferentes canais inicos ativados por transmissor, (a) Se os polipeptdos de vrias subunidades de canais fossem estendidos em uma linha, assim eles seriam comparados urts aos outros. Eles tm quatro regies em comum, denominadas Ml a M4. que so segmentos nos quais os polipeptidios se dobram em alfa-hlices para atravessar a membrana. Receptores cainato so subtipos de receptores de glutamato. (b) Regies M l a M4 da subunidade u do receptor da ACo, como se acredila que estejam dispostos atravessando (como que "costurando") a membrana.

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Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores T a m b m p r o v v e l q u e a r e g i o M 2 d a s s u b u n i d a d e s d o r e c e p t o r RlutaniitrgiCO n o atravesse c o m p l e t a m e n t e a m e m b r a n a , m a s , e m v e z d i s s o , f o r m e unia est n i l u r a s e m e l h a n t e a u m g r a m p o d e c a b e l o , q u e a p e n a s e n t r a e, l o g o mais, sai do i n t e r i o r da m e m b r a n a . A s variaes m a i s interessantes e n t r e as e s t r u t u r a s d o s c a n a i s so aquelas resp o n s v e i s pelas suas d i f e r e n a s . D i f e r e n t e s s t i o s d e l i g a o d e neurotransmissores p e r m i t e m q u e u m c a n a l r e s p o n d a a o G l u , e n q u a n t o q u e o u t r o responda ao G A B A ; c e r t o s a m i n o c i d o s ao r e d o r d o e s t r e i t o p o r o i n i c o p e r m i t e m que somente N a ' e K ' f l u a m atravs de a l g u n s canais. C a ' ' p o r m e i o de outros e Cl'por de outros ainda. ] i i

C a n a i s A t i v a d o s por A m i n o c i d o s
C a n a i s c o m p o r t o a t i v a d o s p o r a m i n o c i d o s m e d e i a m a m a i o r p a r t e da transm i s s o s i n p t i c a r p i d a n o S N C . V a m o s e x a m i n a r m a i s d e t a l h a d a m e n t e as suas f u n e s , p o i s eles so c e n t r a i s e m t p i c o s t o d i v e r s o s c o m o s i s t e m a s sensoriais, m e m r i a e d o e n a s . M u i t a s p r o p r i e d a d e s d e s t e s c a n a i s os d i s t i n g u e m uns dos outros e d e f i n e m a sua f u n o n o encfalo. Afanuacologia d e seus s t i o s e s p e c f i c o s d e l i g a o d e s c r e v e m q u a i s transmis-

sores os a f e t a m e c o m o d r o g a s i n t e r a g e m c o m eles. A cintica d o p r o c e s s o d e l i g a o e s p e c f i c a d o t r a n s m i s s o r e a t i v a o d o canal d e t e r m i n a a d u r a o d o s seus e f e i t o s . A seictividade d o s c a n a i s i n i c o s d e t e r m i n a se eles p r o d u z e m excitao o u ini, b i o e se Ca^* e n t r a n a c l u l a e m q u a n t i d a d e s s i g n i f i c a t i v a s . A c o / i H f n n c i f l d e c a n a i s a b e r l o s a j u d a a d e t e r m i n a r a m a g n i t u d e d o s seus efeitos. T o d a s estas p r o p r i e d a d e s s o r e s u l t a d o d i r e t o d a e s t r u t u r a m o l e c u l a r dos canais. Canais Ativados por Glutamate. Trs s u b t i p o s d e r e c e p t o r e s d e glutamate,

e n t o , p o s s u e m os n o m e s d o s seus a g o n i s t a s s e l e t i v o s : A M P A , N M D A e cainato. C a d a u m d e l e s u m c a n a l i n i c o a t i v a d o p o r g l u t a m a t o . O s r e c e p t o r e s ativados p o r A M P A e N M D A m e d e i a m a m a i o r p a r t e da t r a n s m i s s o sinpticaexcitatria r p i d a n o encTalo. R e c e p t o r e s d e c a i n a t o t a m b m e x i s t e m e m t o d o o encfalo, m a s as suas f u n e s a i n d a n o so c l a r a m e n t e c o m p r e e n d i d a s . C a n a i s a t i v a d o s p o r A M P A so p e r m e v e i s t a n t o a o N a ' q u a n t o ao K ' , mas a m a i o r i a d e l e s i m p e r m e v e l a o C a ' . O e f e i t o l q u i d o d a s u a a t i v a o , e m potenc i a i s d e m e m b r a n a n e g a t i v o s , n o r m a i s , p e r m i t i r a e n t r a d a d e l o n s N a * na clula, c a u s a n d o u m a d e s p o l a r i z a o r p i d a e i n t e n s a . P o r t a n t o , r e c e p t o r e s AMPA m e d e i a m a t r a n s m i s s o e x c i t a t r i a e m s i n a p s e s d o S N C d e u m a m a n e i r a semel h a n t e e x c i t a o s i n p t i c a m e d i a d a p o r r e c e p t o r e s n i c o t n i c o s n a s junes neur o m u s c u lares. R e c e p t o r e s A M P A c o e x i s t e m c o m r e c e p t o r e s N M D A e m m u i t a s sinapses no e n c f a l o , d e f o r m a q u e m u i t o s p o t e n c i a s e x c i t a t r i o s p s - s i n p t i c o s (PEPSs) med i a d o s p o r g l u t a m a t o p o s s u e m c o m p o n e n t e s f o r m a d o s p o r a m b o s ( F i g u r a 6.19). C a n a i s a t i v a d o s p o r N M D A t a m b m c a u s a m e x c i t a o n a c l u l a p e l a admisso d e N a ' , e m b o r a d i f i r a m d o s r e c e p t o r e s A M P A e m d o i s a s p e c t o s m u i t o importantes: (1) c a n a i s a t i v a d o s p o r N M D A so p e r m e v e i s a o C a ' ' e (2) c o r r e n t e inica d e e n t r a d a p e l o s c a n a i s a t i v a d o s p o r N M D A d e p e n d e n t e d e v o l t a g e m . Aseguir sero d i s c u t i d a s cada u m a destas p r o p r i e d a d e s . d i f c i l s u p e r v a l o r i z a r a i m p o r t n c i a d o Ca^' i n t r a c e l u l a r nas f u n e s celulares. J v i m o s q u e o C a ^ ' p o d e d i s p a r a r a l i b e r a o p r - s i n p l i c a d e neurotransm i s s o r e s . N a r e g i o p s - s i n p t i c a , o C a ^ ' p o d e a t i v a r m u i t a s e n z i m a s , regular a a b e r t u r a d e u m a v a r i e d a d e d e c a n a i s e a f e t a r a e x p r e s s o g n i c a ; e m quantidades excessivas, o Ca^* p o d e a t m e s m o p r o m o v e r a m o r t e d a c l u l a (Quadro6.4). P o r t a n t o , a a t i v a o d o s r e c e p t o r e s N M D A p o d e , e m p r i n c p i o , causar mudanas extensas e d u r a d o u r a s n o n e u r n i o p s - s i n p t i c o . D e fato, c o m o mostrar ni) [

Canais Ativados por Transmissores Figura 6.19 A c o e x i s t n c i a de r e c e p t o r e s NMDA e AMPA na membrana p8-slnptlca de uma sinapse d o SNC. (a) Um impulso que chega ao terminal pr-sinptico provoca a liberao de glutamato, (b) O giutamato liga-se a canais com porto dos subtipos AMPA e NMDA na membrana ps-sinplica. (c) Entrada de Na" pelos canais AMPA e de Na" e Ca^' atravs dos canais NMDA causa um PEPS.

151

Dendnto ps-sinpiico

Registro doV^

(c) Tempo a partir do fwlencial de ao pr-smptica (ms)

C a p t u l o 24, a e n l n i d a dt? C a " ' atravs d e c.inciis a t i v a d o s p o r N M D A p t x i c causar m u d a n a s q u e l e v a m m e m r i a d e l o n g a d u r a o . Q i y n d o o c a n a l a t i v a d o p o r N M D A abre. C a ' * e N a " e n t r a m na c l u l a (e K ' sai), m a s a m a g n i t u d e desta c o r r e n t e inica d e e n t r a d a d e p e n d e d o p o t e n c i a l de m e m b r a n a pos-sindplico de u m a f o r m a i n c o m u m , e p o r luna razo t a m b m inc o m u m . Q u a n d o o g l u t a m a t o liga-se ao r e c e p t o r N M D A , o p o r o abre-se n o r m a l mente. E m potenciais n o r m a i s de repouso, c o n t u d o , o canal toma-se bloqueado p o r ons M g ' ' , e tal " b l o q u e i o d e m a g n s i o " i m p e d e a l i v r e pass^igem d e o u t r o s i o c s a t r a v s d o c a n a l N M D A . O M g " ' sai d o p o r t i s o m e n t e q u a n d o a m e m b r a n a est d e s p o l a r i z a d a , o q u e n o r m a l m e n t e se segue a t i v a o d e canais A M P A na m e s m a s i n a p s e o u e m sinapses v i z i n h a s . P o r t a n t o , correntes inicas d e e n t r a d a atTa\-s d o c a n a l N M D A silo de{vndeitles ik wltnseiit, a l m d e serem a t i \ ' a d a s p o r transmisst>r. T a n t o a l i g a o d e g l u t a m a t o q u a n t o a d e s p o l a r i z a o d e v e m coinc i d i r p a r a q u e o c a n a l p e r m i t a a p a s s a g e m d e c o r r e n t e ( F i g u r a 6.20). Esta p r o p r i e d a d e p o s s u i u m i m p a c t o s i g n i f i c a t i v o na i n t e g r a o s i n p t i c a e m m u i t a s partos d o S N C .

C a n a i s A t i v a d o s p o r G l i c i n a e G A B A . O c ; a B A m e d e i a a m a i o r p a r t e da i n i bio s i n p t i c a n o S N C e a g l i c i n a , a m a i o r p a r t e da i n i b i o s i n p t i c a restante. T a n t o o r e c e p t o r C ; A B A ^ c o m o o r e c e p t o r da g l i c i n a a t i v a m canais d e cloreto. S u r p n - e n d e n t e m e n t e , os receptores i n i b i t r i o s C A B A ^ e d a g l i c i n a p o s s u e m u m a e s t r u t u r a m u i t o s i m i l a r d o s receptores e x c i t a t r i o s c o l i n r g i c o s n i c o t n i cos, apesar d o f a t o d e q u e os d o i s p r i m e i r o s so seletivos para anions, e n q u a n t o que o l t i m o para cations. Cada receptor possui subunidades a que ligam o n e u r o t r a n s i n i s s o r e s u b u n i d a d e s e m q u e estes n o se l i g a m .

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Capitulo 6 / Sislemas de Nsurolransmissores

DE

ESPECIAL

INTERESSE

Os Venenos que Excitam o Encfalo


No encfalo, os neurnios raramente se regeneram, de modo com que cada neurnio que morre representa um neurnio a menos que leremos para "pensar". Uma das fascinantes ironias sobre a vida e a morte neuronal que o glutamalo, o neurotransmissor mais essendaJ no encfalo. tambm um dos maiores "assassinos" de neurnios. Uma grande percentagem das sinapses do encfalo libera glutamato, que estocado e m grandes quantidades. Mesmo o cilosol de neurnios no-glulamatrgicos possui uma concentrao muito alta de glutamalo, acima de 3 mM. Uma obsen/ao assustadora que, se esta concentrao de glutamato for aplicada no lado externo de neurnios, eles morrero em poucos minutos. A alta laxa metablica do encfalo exige um suprimento contnuo de oxignio e glicose. Se o fluxo sanguneo for interrompido, como em uma parada cardaca, a atividade neural cessar em segundos e um dano permanente ser provocado e m alguns minutos. Estados patolgicos, como parada cardaca, acidentes vasculares cerebrais, trauma cerebral, convulses e deficincia de oxignio podem iniciar um ciclo vicioso de liberao excessiva de glutamato. Sempre que neurnios no conseguem gerar ATP suficiente para manter as suas bombas inicas funcionando ativamente, membranas despolarizam e Ca^' vaza para dentro da clula. A entrada de Ca^' dispara a liberao sinpiica de glutamalo. O glutamato, por sua vez, despolariza ainda mais os neurnios, o que aumenta ainda mais o Ca^' intracelular e causa maior lilDerao de glutamato. Neste ponto ainda pode ocorrer uma reverso do transportador de glutamalo, contribuindo ainda mais para o vazamento de glutamato. Quando o glutamato atinge altas concentraes, ele mata os neurnios por superexcitao. um processo denominado excito toxicidade. O glutamato simplesmente ativa seus diversos tipos de receptores permitindo que quantidades excessivas de Na", K" e Ca^' flutuam atravs da membrana. O subtipo NMDA de canal ativado por glutamato um agente crtico na excitotoxicidade. pois esse canal a principal via de entrada de Ca^'. Dano ou morte neuronal ocorrem devido ao inchamento resultante da captao de gua e estimulao, pelo Ca'*, de enzimas intracelulares que degradam protenas, lipdios e cidos nuclicos. Os neurnios literalmente se autodigerem. A excitotoxicidade tem sido implicada recentemente em diversas doenas neurodegeneratives progressivas em humanos, tais c o m o a esclerose amtotrftca lateral EAL, tambm conhecida como doena de Lou Gehrig), na qual os neurnios motores da medula espinhal morrem lentamente, e a doena de Alzheimer. na qual neurnios do encfalo morrem lentamente. Os efeitos de vrias toxinas do meio ambiente mimetizam alguns aspectos dessas doenas. A ingesto de uma grande quantidade de um certo tipo de gro-de-bico pode causar latirismo, uma degenerao de neurnios motores. O gro-de-bico contm uma excitoloxina denominada -oxalilaminoalanina, que ativa receptores glutamatrgicos. Uma outra toxina, denominada cido domico. encontrada e m moluscos marinhos contaminados, igualmente um agonista de receptores glutamatrgicos. A ingesto de pequenas quantidades de cido domico provoca convulses e dano cerebral. Ainda h uma outra excitotoxina de planta, a -metiiaminoalanina, que pode causar uma condio espantosa, a qual combina sinais de EAL, doenas de Alzfieimer e de Parkinson em certos pacientes na ilha de Guam, medida que os pesquisadores desemaranharem a intrincada rede das excilotoxinas, receptores, enzimas e doenas neurolgicas, novas estratgias de tratamento emergiro. Antagonistas de receptores glutamatrgicos que podem obstruir estas cascatas excitotxicas e minimizar o suicdio neuronal j se mostram como promessas clnicas. Manipulaes genticas podero, eventualmente, impedir essas condies neurodegenerativas em indivduos suscetveis.

A i n i b i o s i n p t i c a d e v e s e r m u i t o b e m r e g u l a d a n o e n c c f n i o . M u i t a inibio c a u s a p e r d a d a c o n s c i n c i a e c o m a ; m u i t o p o u c a i n i b i o , a o c o n trrio, leva h conv u l s o . A n e c e s s i d a d e d e c o n t r o l a r a i n i b i o p o d e e x p l i c a r p o r q u e o receptor G A B A ^ . t e m , a l m d o s t i o d e l i g a o d o G A B A , v r i o s o u t r o s s i l i o s n o s quais a l i g a o d e s u b s t n c i a s q u m i c f i s p o d e m o d u l a r d r a s t i c a m e n t e s u a funo. Por e x e m p l o , c a d a u m a d e d u a s c l a s s e s do d r o g a s , o s b e n z o d i a z e p n i c o s (tais comf o s t r a n q i l i z a n t e s d i a z e p a m o u V a l i u m ) c o s b a r b i t r i c o s ( i n c l u i n d o o feiiobarbital e o u t r o s s e d a t i v o s e a n t i c o n v u l s i v a n l e s ) , l i g a - s e a o s e u p r p r i o stio especfico na f a c e e x t e r n a d o c a n a l C A B A ^ ( F i g u r a 6.21), S o z i n h a s , e s t a s d r o g a s tm muito p o u c o efeito sobre o canal. M a s q u a n d o o C A B A est presente, benzodiuepni' c o s a u m e n t a m a f r e q n c i a d e a b e r t u r a d o c a n a l , e n q u a n t o q u e o s barbitricos a u m e n t a m a d u r a o d a a b e r t u r a d o c a n a l . E m a m b o s o s cnsos, o resultado unia c o r r e n t e d e Cl" i n i b i t r i a a u m e n t a d a , p o t e n c i a i s i n i b i t r i o s p s - s i n p t i c o s mais f o r t e s e c o n s e q n c i a s c o m p o r t a m e n t a i s d a i n i b i o t a m b m . u i m c n t a d a , As a e s d e b e n z o d i a z e p n i c o s e b a r b i t r i c o s s o s e l e t i v a s p a r a o r e c e p t o r CADAa"-'

Receptores Acoplados a Protenas G e Seus Eleiores

i g^

n o a f e t a m as f u n e s d o r o c c p o r d a g l i c i n a . Parle dessa s e l e t i v i d a d e p o d e ser c o m p r e e n d i d a e m t e r m o s moleculares: s o m e n t e receptores c o m o t i p o y d e s u b u n i d a d e G A B A ^ , a l m das s u b u n i d a d e s a e , r e s p o n d e m aos b e n z o d i a z e p n i c o s . O u t r a d r o g a p o p u l a r q u e causa g r a n d e a u m e n t o funAo d o receptor G A B A ^ o e t a n o l , a f o r m a d e lc(X>l e n c o n t r a d a e m b e b i d a s a l c i w l i c a s . O e t a n o l p o s s u i aes c o m p l e x a s q u e i n c l u e m efeitos sobn; N M D A , da glicina. c o l i n r g i c o s nicotnicos e s e r o t o n i n r g i c o s . Seus efeitos sobre os canais G A B A ^ d e p e n d e m da est r u t u r a especfica desses canais. Evidncias i n d i c a m q u e d e t e r m i n a d a s s u b u n i d a des a , P e Y sao necessrias para a c o n s t r u o d e u m receptor G A B A , , sensvel ao e t a n o l , d e u m a f o r m a s i m i l a r e s t r u t u r a sensvel a benzodiazepnicos, explicand o p o r q u e o e t a n o l a u m e n t a a i n i b i o e m a l g u m a s reas d o encfalo e n o e m outras. C o m p r e e n d e n d o esta especificidade m o l e c u l a r e anatmica, possvel com e a r m o s a e n t e n d e r d e q u e f o r m a d r o g a s c o m o o etanol p i x i e m levar d e p e n dncia e c o m o a p r e s e n t a m efeitos to potentes sobre o c o m p o r t a m e n t o . Esta m i r a d e d e efeitos d e d r o g a s apresenta u m p a r a d o x o interessante. C e r t a m e n t e os s t i o s d e l i g a o m o d u l a t r i a d o receptor G A B A ^ n o e v o l u r a m s para f a v o r e c e r as m o d e r n a s d r o g a s q u e temos. O p a r a d o x o tem m o t i v a d o pesquisadores a p r o c u r a r p o r tigantes e n d g e n o s , p r o d u t o s q u m i c o s n a t u r a i s q u e poss a m se l i g a r aos stios d e b e n z o d i a z e p n i c o s e b a r b i t r i c o s e ser\'ir c o m o regulad o r e s d a i n i b i o . A t u a l m e n t e h e v i d n c i a s substanciais de q u e ligantes n a t u rais s e m e l h a n t e s aos b e n z o d i a z e p n i c o s p o s s a m existir, e m b o r a i d e n t i f i c - l o s e c o m p r e e n d e r sua f u n o t e n h a se m o s t r a d o a l g o d i f c i l . O u t r o s b o n s c a n d i d a t o s a m o d u l a d o r e s n a t u r a i s d o r e c e p t o r G A B A , , so os j;i'nrot's/fri)/fs, m e t a b l i t o s n a t u r a i s d o s h o r m n i o s esterides s i n t e t i z a d o s a p a r t i r d o colesterol, p r i n c i p a l m e n t e nas g n a d a s e n a s g l n d u l a s a d r e n a i s , mas t a m b m e m clulas g l i a i s n o encfalo. E m b o r a a l g u n s n e u roes terides s u p r i m a m a f u n o i n i b i t r i a , o u t r o s a a u m e n t a m e p a r e c e n i faz-lo p o r m e i o da ligao a stios p r p r i o s n o receptor G A B A ^ ( F i g u r a 6.21), d i s t i n t o s d o s stios d a s o u t r a s d r o g a s m e n c i o n a d a s . A s funes d o s e s t e r i d e s n a t u r a i s t a m b m so obscuras, mas elas s u g e r e m m e i o s pelos q u a i s o e n c f a l o e a fisiologia c o r p o r a l p o d e m ser p a r a l e l a m e n t e reguladas pelos m e s m o s c o m p o s t o s q u m i c o s .

(a) Glutamalo

(b) Glutamate e despolarizao

Figura 6,20 O fluxo de corrente inica de entrada atravs do canal ativado por NMOA. (a) O glutamato apenas causa a abertura do canal, mas, no potencial de membrana de repouso, o poro torna-se bloqueado por ions Mg^". (b) A despolarizao da membrana libera o bloqueio pelo Mg^' e permite que Na" e Ca^' entrem.

R E C E P T O R E S A C O P L A D O S A PROTENAS G E SEUS EFETORES


E x i s t e m m l t i p l o s s u b t i p o s d e i v c e p t o r e s a c o p l a d o s a protenas G e m cada u m dos sistemas de neurotransmissores conhecidos. N o C a p t u l o 5 v i m o s que a t r a n s m i s s o nesses receptores e n v o l v e trs etapas; ( ! ) ligao d o n e u r o t r a n s m i s sor p r o t e n a r e c e p t o r a , (2) a t i v a o d e p r o t e n a s G e (3) a t i v a o d e sistemas efetores. A s e g u i r , sero f o c a l i z a d o s cada u m destes passos.

Figura 6.21 A ligao de drogas ao receptor G A B A , , As drogas, por si s, no abrem o canal, mas elas alteram o efeito que o GABA provoca quando se liga ao canal simultaneamente e droga.

179Capttuk)6 / Sistemas de Neurotransmissores A

Figura 6.22 A estrutura bsica de u m receptor acoplado a protenas G. A maioria dos receptores metabotrpicos apresenta sete alta-hlices iransmembrana. um stio onde o transmissor se Itga, no lado extracelular. e um stio onde a protena G se liga. no lado intracelular

A Estrutura Bsica dos Receptores Acoplados a Protenas G


A m a i o r i a d o s receptores a c o p l a d o s as p r o t e n a s G s i m p l e s v a r i a o de u m plan o c o m u m , c o n s i s t i n d o d e u m n i c o p o U p e t d i o c o m sete a l f a - h i i c e s atravess a n d o a m e m b r a n a ( F i g u r a 6.22). D u a s d a s alas ex t r a c e i u la res d o polipcptdio f o r m a m os s t i o s d e l i g a o d o t r a n s m i s s o r . V a r i a e s e s t r u t u r a i s nessa regio d e t e r m i n a m q u a i s n e u r o t r a n s m i s s o r e s , a g o n i s t a s c a n t a g o n i s t a s , l i g a m - s e ao rec e p t o r . D u a s d a s alas i n t r a c e l u l a r e s p o d e m se l i g a r a p r o t e n a s G e ativi-lns. Var i a e s e s t r u t u r a i s nesse l o c a l d e t e r m i n a m q u a i s p r o t e n a s G e, consequentem e n t e , q u a i s s i s t e m a s e f e t o r e s so a t i v a d o s e m r e s p o s t a l i g a o d o transmissor. U m a lista p a r c i a l d e r e c e p t o r e s a c o p l a d o s a p r o t e n a s G a p a r e c e na Tabela 6.2. A p r o x i m a d a m e n t e 100 desses r e c e p t o r e s j f o r a m d e s c r i t o s . M u i t o s deles eram d e s c o n h e c i d o s h u n s p o u c o s a n o s , a n t e s d e o s p t x l e r o s o s m t o d o s da neurt)biologia molecular serem aplicados ao problema.

As S e m p r e Presentes Protenas G
A s p r o t e n a s G s o a l i g a o c o m u m m a i o r i a d a s v i a s d e s i n a l i z a o q u e iniciam c o m u m r e c e p t o r a t i v a d o p o r n e u r o t r a n s m i s s o r e t e r m i n a m c o m protenas efeloras. P r o t e n a G a a b r e v i a t u r a d e " p r o t e n a l i g a n t e d e g u a n o s i n a t r i f o s f a t o " (GTP), q u e , na r e a l i d a d e , u m a d i v e r s i f i c a d a f a m l i a d e cerca d e 20 t i p o s d e protenas. Existe m u i t o m a i s r e c e p t o r e s a t i v a d o s p o r t r a n s m i s s o r e s q u e p r o t e n a s G. Assim, a l g u n s t i p o s d e p r o t e n a G p o d e m ser a t i v a d o s p o r m u i t o s t i p o s d e receptoa-s.

Tabela 6.2 A l g u n s r e c e p t o r e s d e neurotransi protenas G NEUROTRANSMISSOR Acetilcolina (ACo) Glutamate (Glu) GABA Serotonina (5-HT) Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) Encefalina Canabinide nECEPTOR(ES) Receptores muscarnicos ( M M , Mj, M , M J Receptores glutamalrgicos melabotrpicos (mGluH1-7) Receptor GABAp 5 - H T , 5 - H T , . S-HT^. D,. D . D,. D.. D j a , , ti,. (5 P3 8. CB1,CB2

Receptores AcoplacJos a Protenas G e Seus E(etores

155

Transmissof Protena eelora 2

^ \ *>

Figura 6.23 Funcionamento bsico das prote<nag G. (a) Na seu estado r\ativo. a subunidsde a da protena O liga QDP (b) Quando ativada pelo receptor acoplado protena O. o GDP Irocado por GTP. (c) A protena G ativada divide-se, mas tanto a subunidade Q u (GTP), quanto a Gv passam a estar disponveis para regular protenas etetoras. (d) A subunidade G a lentamente reiTKjve tesfato ( P O / ' ) do GTP. converter>do GTP em GDP e terminando sua prpria atividade.

Todas as p r o t e n a s G p i w s u e m o m e s m o m o d o hsia> de operao (Figura 623): I. Cada p r o t e n a G p o s s u i trs s u b u n i d a d e s , d e n o m i n a d a s a . e y. N o estado d e repouso, u m a m o l c u l a d e g u a n o s i n a d i f o s f a t o (GDP) tasl ligada s u b u n i d a de G , e o c o m p l e x o i n t e i r o f l u t u a l i g a d o superfcie interna da m e m b r a n a . ! Se a p r o t e n a G l i g a d a h G D I ' chocar-se c o m u m t i p o a p r o p r i a d o de a w p t o r e se este n v e p l o r p o s s u i r u m a m o l c u l a de transmisstw ligada a ele, a pri>tena G libera o seu G D P e o troca p o r u m G T P q u e captado d o citostil. A p r o t e n a G a t i v a d a e l i g a d a G T P d i v i d e - s e e m duas partes: a s u b u n i d a d e m a i s G T P e o c o m p l e x o G ^ L i v r e s , a m b t p o d e m passar a e s t i m u l a r vrios e/otores p r o t i c o s .

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Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores 4, A s u b i i n i d i d o G u m i c n / i m a q u e d f g r . i d o CiTP o m CiDP. C o m islo, G cm . i l ) ; u m m o m e n t o ir e n c e r m r n s i u i p r p r i . i a t i v i d . i d e , c o n v e r l o n d o o C.TC lig . i d o o m GDP. 5. A s s u l n m i d i d o s G o Gp, r o i n o m - s e novcimoiile, p c r m i l i i i d o q u o o ciclo roomixo. A s p r i m c i M s p r o t e n a s G d e s c o b e r t a s t i n h a m o e f e i t o d e e s t i m u l a r protenas eetoras. S u b s e q e n t e m e n t e , d e s c o b r i u - s o q u e o u t r a s p r o t e n a s G p o d e m inibir esses m e s m o s efetores. Dessa f o r m a , a m a n e i r a m a i s s i m p l e s d e classificar as p r o t e n a s G s u b d i v i d i - l a s e m G^, q u e d e s i g n a p r o t e n a s G e s t i m u l a t r i a s . c G , que designa protenas G inibitrias.

S i s t e m a s de E f e t o r e s A c o p l a d o s a P r o t e n a s G
N o C a p t u l o 5 v i m o s q u e p r o t e n a s G a t i v a d a s e x e r c e m seus e f e i t o s p o r meio da l i g a o a u m d o s d o i s t i p o s d e p r o t e n a s e f e t o r a s : c a n a i s I n i c o s a t i v a d o s por p r o t e n a G e e n z i m a s a t i v a d a s p o r p w t e n a G . C o m o os e f e i t o s n o e n v o l v e m nen h u m o u t r o c o m p o s t o q u m i c o i n t e r m e d i r i o , a p r i m e i r a v i a , s vezes, denom i n a d a via Jf afflho. U m a v a r i c ^ i a d e d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s u t i l i z a a v i a d e atalho

A Via de Atalho.

d o r e c e p t o r p r o t e n a G e a o c a n a l i n i c o . U m e x e m p l o o r e c e p t o r muscarinico n o c o r a o . Tais receploa>s c o l i n r g i c o s esto a c o p l a d o s , p e l a p r o t e n a G, a can a i s d e p o t s s i o , o q u e e x p l i c a p o r q u e a A C o d i m i n u i a f r e q n c i a cardaca (Fig u r a 6.24). N e s s e caso, as s u b u n i d a d e s y n i i g r a m l a t e r a l m e n t e a o longo da m e m b r a n a a t se l i g a r e m a o t i p o c e r t o d e c a n a l d e p o t s s i o . O u t r o e x e m p l o so os r e c e p t o r e s G A B A ^ , t a m b m a c o p l a d o s p e l a v i a d e a t a l h o a c a n a i s d e potssio. Vias d e a t a l h o so os s i s t e m a s m a i s v e l o z e s a c o p l a d o s a p r o t e n a s G , apresent a n d o respostas q u e i n i c i a m e m 30 a 100 m s a p s a l i g a o d o n e u r o t r a n s m i s s w . E m b o r a n o t o v e l o z q u a n t o u m c a n a l a t i v a d o p o r t r a n s m i s s o r , q u e n o usa nen h u m i n t e r m e d i r i o e n l r e o r e c e p t o r e o c a n a l , a v i a d e a t a l h o m a i s rpida do q u e as cascatas d e s e g u n d o s m e n s a g e i r o s q u e d e s c r e v e r e m ^ a s e g u i r . A via de a t a l h o t a m b m b a s t a n t e l o c a l i z a d a , q u a n d o c o m p a r a d a c o m o u t r o s sistemas

Figura 6.24 A via de atalho, (a) Protenas G no msculo cardaco so ativadas pela ligao de ACo a receptores muscarnicos. (b) A ativao da subunidade G^, regula diretamente a abertura de canais de potssio

Canal de potssio (fechado)

Receptor muscarintco

Receptores AcoplacJos a Protenas G e Seus E(etores

157

Receptor

Neurotransmissof

Enzima ligada membrana

"OL -""^^VX 1 \

Reaes '-qumicas

Alivao de enzimas localizadas adiante na cascata

Figura 6.2S Os componentes de uma cascata de segundos mensageiros.

efetores. A p a r e n t e m e n t e a p r o t e n a Gy e n q u a n t o se d i f u n d e na superfcie da m e m b r a n a , n o p o d e se m o v e r p a r a m u i t o longe, fazendo com q u e somente canais nas p r o x i m i d a d e s p o s s a m ser afetados. Cascatas de S e g u n d o s Mensageiros. Protenas G t a m b m p o d e m exercer

seus efeitos a t r a v s d a a t i v a o d i r e t a de certas enzimas. A a t i v a i o dessas en2imas p o d e d i s p a r a r u m a srie e l a b o r a d a d e a^aes bicxjuimicas, u m a cascata q u e m u i t a s v e z e s t e r m i n a na a t i v a o de o u t r a s e n z i m a s situadas mais abaixo, q u e alteram a f u n o n e u a > n a l . E n t r e a p r i m e i r a e a l t i m a erwirnas existem vrios S^iiiidos nii'uaagi'iros. T o d o o processo q u e liga o neu retransmissor atravs de m l tiplos passos, a t i v a o d e e n z i m a s frente na cascata d e n o m i n a d o cascata de s e g u n d o s m e n s a g e i r o s ( F i g u r a 6.2S}, N o C a p t u l o 5, i n t r o d u z i m o s a cascata d o s e g u n d o mensageiro A M P c , iniciada pela a t i v a o d o r e c e p t o r d a N A ( F i g u r a 6.l6.t). Ela inicia c o m a ativao, pelo r e c e p t o r , d a p r o t e n a G e s t i m u i a t r i a , G ^ que passa a estimular a e n z i m a a d e n i l a t o ciclase, l i g a d a m e m b r a n a . A a d e n i i a t o ciclase converte A T P e m

Fulgura 6,26 A estimulao e a i n i b i o da adenilato ciclase por protenas G diferentes, (a) A liaao de NA a um receplor )J aliva G,. que por sua vez ativa a adentlalo ciclase. A adenilato ciclase produz AMPc, que ativa a enzima protena cinase A, localizada mais adiante na cascata, (b) A ligao de NA ao receptor u , ativa G,, que initie a adenilato ciclase.

158

Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

A M P c . O a u m e n t o s u b s e q e n t e d e A M P c n o d t o s o l n l i v a , a d i a n t e na cascata u m a e n z i m a especifica d e n o m i n a d a p r o t e n a cinase A ( P K A ) . M u i t o s processos b i o q u m i c o s so r e g u l a d o s p o r u m p r w e s s o d c cmpurra-ep u x a , u m e s t i m u l a n d o e o u t r o i n i b i n d o , e a p R x l u o d e A M P c n o uma exceo. A a t i v a o d e u m s e g u n d o t i p o d e r e c e p t o r n o r a d r e n r g i c o , d e n o m i n a d o rec e p t o r Oj, leva a t i v a o d a G , ( p r o t e n a G i n i b i t r i a ) , a q u a l s u p r i m e a atividad e d a a d e n i l a t o ciclase, p o d e n d o este e f e i t o s o b r e p o r - s e ao d o sistema eslimulat r i o ( F i g u r a 6.26b). A l g u m a s cascatas d e m e n s a g e i r o s p o d e m se r a m i f i c a r . A F i g u r a 6.27 mostra c o m o a a t i v a o d e v r i a s p r o t e n a s G p o d e e s t i m u l a r a f o s f o l i p a s e C (PLC), u m a e n z i m a q u e f l u t u a n a m e m b r a n a d e f o r m a s i m i l a r a d e n i l a t o ciclase. A PLC a t u a s o b r e u m f o s f o l i p d i o d a p r p r i a m e m b r a n a (PP^ o u f o s f a t i d i l i n o s i t o l - 4 3 . b i s f o s f a t o ) , q u e b r a n d o - o p a r a f o r m a r d u a s m o l c u l a s q u e s e r \ ' e m c o m o segund o s m e n s a g e i r o s : d i a c i l g l i c e r o l ( D A G ) e i n o s i t o l - l , 4 , 5 - t r f o s f a t o (IP,). O DAG, q u e s o l v e l e m l i p d i o s , p e r m a n e c e n o p l a n o d a m e m b r a n a , o n d e ativa un e n z i m a s i t u a d a f r e n t e na cascata, a p r o t e n a c i n a s e C ( P K C ) . A o m e s m o temp o , o I P v q u e s o l v e l e m g u a , d i f u n d e - s e p e l o c i t o s o l e l i g a - s e a receptores esp e c f i c o s n o r e t c u l o e n d o p l a s m t i c o ( R E ) l i s o e e m o u t r a s o r g a n e l a s delTmitadas p o r m e m b r a n a s d a c l u l a . Estes r e c e p t o r e s s o c a n a i s d e C a " ' a t i v a d o s por IP, d e f o r m a q u e o I P j c a u s a a d e s c a r g a d o s e s t o q u e s d e C a " ' dessas organelas. Com o f o i m e n c i o n a d o , o a u m e n t o d o C a ' * c i t o s l i c o p o d e d i s p a r a r efeitos amplose d u r a d o u r o s . U m e f e i t o a a t i v a o d a e n z i m a p r o t e n a c i n a s e d e p e n d e n t e de clcio e c a l m o d u l i n a , o u C a M K .

Fosforllao e Defosforilao.

O s e x e m p l o s a n t e r i o r e s m o s t r a m q u e eiuicmses

m a s < h a v e e m m u i t a s cascatas d e s e g u n d o s m e n s a g e i r o s s o protenas

( P K A , P K C , C a M K ) . C o m o m e n c i o n a d o n o C a p t u l o 5, p r o t e n a s c i n a s e y r a n s f f r r e m f o s f a t o d o A T P p r e s e n t e n o c i t o s o l p a r a p r o t e n a s , u m a reao denominada fosforilao. A i d i n d e g r u p o s f o s f a t o a p r o t e n a s m o d i f i c a l e v e m e n t e sua conf o r m a o , m u d a n d o , c o m isso, s u a a t i v i d a d e b i o l g i c a . A f o s f o r i l a o de canais i n i c o s , p o r e x e m p l o , p o d e i n f l u e n c i a r f o r t e m e n t e a p r o b a b i l i d a d e de eles se a b r i r e m o u se f e c h a r e m . C o n s i d e r e m o s as c o n s e q n c i a s d a a t i v a o d e r e c e p t o r e s e m clulas do m s c u l o c a r d a c o . O a u m e n t o s u b s e q e n t e d e A M P c a t i v a a P K A , q u e fosforila os c a n a i s d e c l c i o a t i v a d o s p o r v o l t a g e m d a c l u l a , o q u e aumenta a atividade desses c a n a i s , U m fluxo m a i o r d e C a * ' e o c o r a o b a t e m a i s f o r t e . E m contraste,

F i g u r a 6.27 S e g u n d o s m e n s a g e i r o s g e r a d o s pela q u e b r a de PIP,, u m f o s f o l i p d i o de membrant (1 ) Protenas G ativadas estimulam a enzima fosfolipase C (PLC).{2) A PLC quebra PIP. e m OAQ e IP,. (3) O DAG estimula a enzima protena cinase C (PKC). localizada adiante na cascata. (4) O IP, estimula a liberao de C a ' " de estoques intracelulares. O Ca'", pd sua vez. pode seguir estimulando vrias enzimas adiante na cascata.

Receptores AcoplacJos a Protenas G e Seus E(etores e s t i m u l a o d e receptores - a d r c n r g i c o s e m vrios neurnios parece no possuir qu-lqucr e f e i t o si>bn? os canais d e clcio, mas causa inibio de delerminadis canais d e potssio. A r e d u o na c o n d u t n c i a d e K" causa u m a lev despolariza<;o, a u m e n t a a c o n s t a n t e d e c o m p r i m e n t o X e faz c o m que o n e u r n i o seja mais e x c i t v e l ( v e r C a p t u l o 5). Se as cinases e s t i m u l a d a s p o r transmissores pudessem fosforilar sem haver u m m t o d o d e r e v e r t e r o processo, t o d a s as protenas tornar-se-iam r a p i d a m e n je saturadas c o m f o s f a t o e a r e g u l a o subseqente se tornaria impossvel. Enzimas d e n o m i n a d a s p r o t e n a s fosfatases resolvem essa situao: elas a t u a m rapid a m e n t e p a r a r e m o v e r g r u p o s fosfato. A s s i m , o g r a u de fosforilao de u m dad o canal a q u a l q u e r m o m e n t o d e p e n d e d o balano d i n m i c o de fosforilao p o r cinases e d e f o s f o r i l a o p o r fosfatases (Figura 6.28). A Funo das Cascatas de Sinalizao. A transmisso sinptica u s a n d o

159

P rolei na anase Protena toslatase Figura 6.28 Fosforilao e defosforilao de protenas,

canais c o m p o r t o a t i v a d o s p o r n e u r o t r a n s m i s s o r simples e rpida. A transmisso e n v o l v e n d o r e c e p t o r e s a c o p l a d o s p r o t e n a G complexa e lenta. Q u a l a v a n t a g e m d e e x i s t i r e m tais cadeias longas de c o m a n d o ? U m a v a n t a g e m i m p o r tante a aitiplificaio do sinal: a a t i v a o d e u m receptor a c o p l a d o protena C p o d e l e v a r a t i v a o n o d e u m , m a s d e m u i t o s canais inicos (Figura 6.29).

Figura 6.2d A amplificao de sinal por cascatas de segundos mensageiros acoplados protena G. Quando um transmissor ativa um receptor acoplado protena G, pode tiaver amplificao dos mensageiros em vrios estgios da cascata, da forma que no final murtos canais sejam afetados. O transmissor ativa o receptor

O receptor ativa a protena 0

Aproteina G estimula a adenilalo ciclase para converter ATP em AMPc

T O 'V

O AMPc ativa a protena clnase A

1 11

A protena cinase A fosfonla canais de potssw

160

Captulo 6 / Sistemas de Neuroransmtssores

^ Subtipo 1 de receptor

sistema

- Subtipo 2 de receptor \ ^ Subtipo 3 de receptor ^

Sistema eetof Y Sislema efelorZ

- Receptor A ^

Receptor B -

Transmissor C

Receptor C ' '

(c) Transmissor A V Figura 6.30 Divergncia e convergncia em sistemas de sinalizao de n e u r o t r a n s m l s s o r e s . (a) Divergncia, (b) Convergncia, (c) Divergncia e convergncia integradas. Receptor A^ ^ ^ ^ Receptor A, ^ Efelor 1 Efetor2 Efetor 3 Efetor 4 Transmissor B ^ Receptor B ^ Eletor 5

A a m p l i f i c a o d o s i n a l p o d e o c o r r e r e m d i v e r s o s p o n t o s n a aiscata. Uma nica m o l c u l a d e n e u r o t r a n s m i s s o r , l i g a d a a u m r e c e p t o r , p o d e a t i v a r talvez lOa 20 p r o t e n a s G ; c a d a p r o t e n a G p o d e a t i v a r u m a a d e n i l a t o ciclase, q u e pcxlc prod u z i r m u i t a s m o l p c u l a s d e A M P c , as q u a i s p o d e m d i f u n d i r e a t i v a r vrias ciiuses; c a d a c i n a s e p o d e , e n t o , f o s f o r i l a r m u i t o s c a n a i s . Se t o d o s os compi>ni'ntes d a cascata f o s s e m l i g a d o s u n s a o s o u t r o s f i s i c a m e n t e , a s i n a l i z a o seria scverim e n t e l i m i t a d a . O u s o d e m e n s a g e i r o s p e q u e n o s q u e p o d e m d i f u n d i r - s e rapidam e n t e ( t a i s c o m o o A M P c ) t a m b m p e r m i t e u m a s i n a l i z a o distncia, ao k*g o d e u m a v a s t a p o r o d a m e m b r a n a c e l u l a r . C a s c a t a s d e s i n a l i z a o tambm p o s s i b i l i t a m a e x i s t n c i a d e m u i t o s s t i o s p a r a r e g u l a o a d i c i o n a l , bem como* i n t e r a o e n t r e cascatas. F i n a l m e n t e , p t w s v e i q u e cascatas d e sinalizao ger e m m u d a n a s q u m i c a s d u r a d o u r a s n a s c l u l a s , q u e p o d e m f o r m a r a base para. e n t r e o u t r a s coisas, m e m r i a s q u e d u r a m u m a v i d a i n t e i r a .

D I V E R G N C I A E C O N V E R G N C I A E M S I S T E M A S DE NEUROTRANSMSSORES
N o e n c f a l o , o g l u t a m a t o o n e u r o t r a n s m i s s o r e x c i t a t r i o m a i s c o m u m , enquant o o G A B A o n e u r o t r a n s m i s s t i r i n i b i t r i o m a i s e n c o n t r a d o . M a s essa wnii'"' te u m a p a r t e d a h i s t r i a , p o i s c a d a n e u r o t r a n s m i s s o r p o d e ter m u i t t efeitidif e r e n t e s . U m a m o l c u l a d e g l u t a m a t o p c x i e se l i g a r a q u a l q u e r d o s d i v e r s i tip* d e r e c e p t o r e s d e g l u t a m a t o e c a d a u m d e l e s p o d e m e d i a r u m e f e i t o difea-nW ^ h a b i l i d a d e d e u m t r a n s m i s s o r d e a t i v a r m a i s d e u m s u b t i p o d e receptor t- cauiJf m a i s d e u m t i p o d e resposta ps-sinptica d e n o m i n a d a tln>cr}(hicia.

ComentfK)8 Finais

161

A d i v e r g n c i . 1 6 u m regra e n l r e os sistemas d e nourolransmisstnes. T o d o t r a n s m i s s o r c o n h e c i d o p o d e a t i v a r m l t i p l o s s u b t i p o s de receptores, e evidncias i n d i c a m q u e o n m e r o d e receptores c o n h e c i d o s c o n t i n u a r a u m e n t a n d o e n q u a n t o os p i x l e r o s o s mcUixios d a n e u r o b i o l o g i a molecular forem aplicados a cada sistema, e v i d o aos m l t i p l o s s u b t i p o s de receptores, u m Iransniissor pode afetar d i f e r e n t e s n e u r n i o s ( o u at d i f e r e n t e s partes de u m mesmo neurnio) de f o r m a s m u i t o v a r i a d a s . A d i v e r g n c i a t a m b m ocorre e m pontos alm d o nv e l d o receptor, d e p e n d e n d o d e q u a i s protenas G e quais sistemas de efetores f o r e m a t i v a d o s , A d i v e r g n c i a p o d e o c o r r e r e m q u a l q u e r estgio da cascata dos efeitos d o t r a n s m i s s o r ( F i g u r a 6.30a). O s n e u r o t r a n s m i s s o r e s t a m b m p o d e m e x i b i r c o t i ^ r ^ i d a de efeitos. M l t i plos t r a n s m i s s o r e s , c a d a q u a l a t i v a n d o o seu pr(?pio t i p o de receptor, pt>dem c m ^ i f p a r a a f e t a r os m e s m o s sistemas efetores (Figura 6.30b). Convergncia eh u m a n i c a c l u l a p t x i e o c o r r e r n o n v e l das protenas G , das cascatas de seg u n d o s men-sageiros o u d o t i p o d e canal inico. C^s neurnios integram sistemas sinSta J o r e s d i v e r g e n t e s e c o n v e r g e n t e s , r e s u l t a n d o e m u m c o m p l e x o mapa de efei(>s q u m i c o s ( F i g u r a 6.30c). O m a r a v i l h o s o q u e isto sempre funciona; o desatio e n t e n d e r c o m o .

COMENTRIOS FINAIS
Os n e u r o t r a n s m i s s o r e s so os elos essenciais enta* os neurnios e entre estes e o u t r a s c l u l a s e f e t o r a s , tais c o m o clulas musculares e glandulares. N o entanto, i m p o r t a n t e c o m p r e e n d e r os transmissores c o m o u m elo e m u m a cadeia de eventos, p r o v o c a n d o efeitos q u m i c o s , tanto r p i d o s q u a n t o lentts, divergentes ou c o n v e r g e n t e s . Pode-se i m a g i n a r as m u i t a s vias de sinalizao sobre e d e n t r o de u m n i c o n e u r n i o c o m o u m t i p o d e rede de sinalizao. Esta rede encontrase e m u m d e l i c a d o e s t a d o e s t a c i o n r i o , d e s l o c a n d o seus efeitos d i n a m i c a m e n t e m e d i d a q u e v a r i a m as d e m a n d a s s o b r e o n e u r n i o e m funo das mudanas no c o m p o r t a m e n t o d o o r g a n i s m o . A r e d e d e s i n a l i z a o d e n t n d e u m n i c o n e u r n i o parece, de certa f o r m a , c o m as redes n e u r a i s d o p r p r i o encfalo. Ele recebe u m a variedade de sinais de entrada, na f o r m a d e trarvsmisstires q u e o b o m b a r d e i a m e m tempos e lugares d i ferentes. Tas s i n a i s d e e n t r a d a p r o v o c a m u m a u m e n t o e m a l g u m a s vias de sinalizao e u m a d i m i n u i o e m o u t r a s , s e n d o a i n f o r m a o c o m b i n a d a para formar u m d e t e r m i n a d o s i n a l d e sada q u e mais d o q u e o simples somatrio das entradas. S i n a i s r e g u l a m sinais, m u d a n a s q u m i c a s p o d e m deixar t r a i d u r a d o u r o s da sua h i s t r i a , d r o g a s p o d e m alterar o balano d o potenciai sinalizador e, e m u m s e n t i d o l i t e r a l , o e n c f a l o e suas substncias qumicas so uma coisa s.

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f i , , .Jrit'J'

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A M'

J a c

162

Capluio 6 / Ssiemas de N

(ntroduio coltnrgtco (p. 131) nofdrnfgico(p.131) glutamatrgico (p 132) GABArgKO (p. 132) peplirgco (p 132) Estudando os Sistemas de Neurotransmtssores imunocitoqumica (p. 132) hbndzaoms/r(y(p. 133) auto-radiografia (p. 134) mtcroiontotorese (p. 136) subtipo do receptor {p 136) receptor ntcotnico (p 137) receptor muscarnico (p 137) receptorAMPA(p. 137) receptor NMOA(p. 137) receptor cainato (p. 137) mtodo de ligantes seietrvos (p. 138) Qumica dos Neurotransmissores principio de Dale {p 140) aceilcolina (ACo) ( p - l 4 l ) transportador (p. 141) etapa limitante da velocidade (p 141) catecolaminas (p. 143)

dopamina (DA) (p. 143) noradrenalina (NA) (p 143) adrenalina (epirwtnrw) (p 143) dopa (p. 143) serotonina (5-HT) {p. 145) 8erolonir>rgico (p, 145) glutamato (Glu) (p. 145) glicina (Gli) (p. 145) cido gama-aminobutirico (GABA) (p, 145) XKJO ntrico (NO) (p. 146) mensageiro retrgrado {p. 147) Canais Ativados por Transmissores benzodiazepnicos (p. 152) bart)itncos (p. 152) Receptores A c o p l a d o s a Protenas G e seus Efetores cascata de segundos mensagein (p 157) diacilglicerol (DAG) (p 158) foetolipase C (PLC) (p. 158) inositol-1.4.5-triosfato (IP^ (p. 158) protena cinase A (PKA) (p. 158) protena cinase C (PKC) (p. 158) protena cinase d ^ n d e n t e de G a ' ' e calmodulina (CaMK) (p. 158) protena fostatase (p. 159)

PALAVRAS-CHAVE

1.

S e v o c p u d e s s e c o l o c a r m i c r c e l e t r o o s t a n t o n o n e u r n i o pr-sinptk q u a n t o n o p s - s i n p t i c o . conK> d e t e r m i n a r i a s e a s i n a p s e entre eles mediada qumica ou eletricamente?

2.

E n u m e r e o s c r i t n o s u s a d o s p a r a d e t e r m i n a r s e u m a substncia qumica f u n c i o n a c o m o u m n e u r o t r a n s m i s s o r . Q u a i s s o a s estratgias experimenl a i s q u e v o c p o d e r i a utilizar p a r a m o s t r a r q u e a A C o c u m p r e os requisitos

QUESTES OE REVISO 3.

de u m neurotransmissor na |uno neuromuscular? Q u a i s o s t r s m t o d o s q u e p o d e n a m s e r u t i l i z a d o s p a r a mostrar que um r e c e p t o r d e u m c e r t o n e u r o t r a n s m i s s o r s i n t e t i z a d o o u localizado em um determinado neurnio? C o m p a r e e d i f e r e n c i e a s p r o p r i e d a d e s d e (a) r e c e p t o r e s Alvi PA e NMDA e (b) r e c e p t o r e s G A B A * e G A B A A i n i b i o sinptca u m a c a r a c t e r s t i c a i m p o r t a n t e d a d r c u l t a r i a no crtei c e r e b r a l . C o m o v o c d e t e r m i n a r i a se G A B A o u glicina. o u ambos, ou nen h u m . o n e u r o t r a n s m i s s o r inibitrio n o c r t e x ? 6. Q g l u t a m a t o ativa d i v e r s o s r e c e p t o r e s m e t a b o t r p c o s diferentes. A conseq n c i a d e s e ativar u m s u b t i p o a inibio d a f o r m a o de AMPc. A cor>s e q n c i a d e s e ativar u m s e g u n d o s u b t i p o a ativao da protena cinase C , P r o p o n h a m e c a n i s m o s p a r a e s s e s d i f e r e n t e s efeitos. C o n v e r g n c i a e d i v e r g n c i a d o s efeitos d e n e u r o t r a n s m i s s o r e s podem ocorrer e m u m m e s m o neurnio? Por q u e i o n s C a ' * s o c o n s i d e r a d o s s e g u n d o s m e n s a g e i r o s ?

4.

5.

7.

8.

A Estrutura do Sistema Nervoso


INTRODUO ORGANIZAO MACROSCPICA DO SISTEMA NERVOSO DOS MAMFEROS Referenciais anatmicos O sistema nervoso central O crebro O ce rebelo O tronco enceflico A medula espinhal O sistema nervoso perifrico O S NP somtico O SNP visceral Axnios aferentes e eferentes Os nervos cranianos As meninges O sistema ventricular Q u a d r o 7.1 De Especial Interesse. gua no encfalo Produzindo imagens do encfalo vivo Tomografia computadori2ada Imagens por ressonncia magntica Q u a d r o 7.2 Alimento para o Crebror. Imagens por ressonncia magntica Imagens funcionais do encfalo Quadro 7.3 Alimento para o Crebrc. Imagens furoonais da atividade do encfalo: T E P e I R M f COIWPREENDENDO A E S T R U T U R A DO SNC ATRAVS DO DESENVOLVIMENTO Formao do tubo neural Quadro 7.4 De Especial Interesse: Nutrio e o tubo neural As trs vesculas enceflicas primrias Diferenciao do prosencfalo Diferenciao do telencfalo e do diencfalo Relaes entre estrutura e funo do telencfalo Diferenciao do mesencfalo Relaes entre estrutura e funo do mesencfalo Diferenciao do rombenclalo Relaes entre estrutura e funo do rombencfalo Diferenciao da medula espinhal Relaes entre estrutura e funo da medula Juntando as peas do quebra-cabea Caraclersticas especiais do SNC humano GUIA DO C R T E X C E R E B R A L Tipos de crtex cerebral Areas do neocrtex Evoluo neocortical e relaes estrutura-funao Quadro 7.5 - Jon Kaas COMENTRIOS FINAIS APNDICE: G U I A I L U S T R A D O DE NEUROANATOMIA HUMANA

Rola da Descoberta. A evoluo da evoluo do neocrtex

164

Capitulo 7 / A Estrutura do Sisema Nervoso

INTRODUO
E m c a p t u l o s a n t e r i o r e s , v i m o s c o m o u m n i c o n e u r n i o f u n c i o n a e se comuni- cfl. A g o r a , e s t a m o s p r e p a r a d o s p a r a r e u n i - l o s e m u m s i s t e m a n e r \ ' o s o quo v, ' o u v e , sente, m o v e - s e , r e c o r d a - s e e s o n l i a . A s s i m c o m o f o i necessrio conhcccra : e s t r u t u r a n e u r o n a l p a r a c o m p r e e n d e r a f u n . i o n e u r o n a l , d e v e m o s conhecera : e s t r u t u r a d o s i s t e m a n e r v o s o p a r a c o m p r e e n d e r a f u n o enceflica, A n e u r t i a n a t o m i a t e m s i d o u m d e s a f i o p a r a g e r a e s d e e s t u d a n t e s , e por um b o m m o t i v o : o e n c f a l o h u m a n o e x t r e m a m e n t e c o m p l e x o . N o e n t a n t o , nosso i e n c f a l o u m a m e r a v a r i a o d e u m a e s t r u t u r a c o m u n i a o s encfalos de tt>do5 os m a m f e r o s ( F i g u r a 7.1). O e n c f a l o h u m a n o p a r e c e c o m p l e x o p o r q u e c l c d ^ f o r m a d o e m d e c o r r n c i a d e u m c r e s c i m e n t o e x c e s s i v o d e a l g u m a s d e suas partes d e n t r o d o s l i m i t e s rgidos d o c r n i o . P o r m , u m a v e z e n t e n d i d a a estrutuM b s i c a n o s m a m f e r o s , estas e s p e c i a l i z a e s d o e n c f a l o h u m a n o sero compreendidas c o m mais facilidade. I n i c i a r e m o s c o m a o r g a n i z a o g e r a l d o e n c f a l o d o s m a m f e r o s e os termos u t i l i z a d o s p a r a d e s c r e v e - l o . L o g o a p s , v e r e m o s c o m o se o r i g i n a a estrutura trid i m e n s i o n a l d o e n c f a l o d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o e m b r i o n r i o e fetal. Seguir o c u r s o d o d e s e n v o l v i m e n t o f a c i l i t a a c o m p r e e n s o d e c o m o as d i f e r e n t e s partes d o e n c f a l o a d u l t o a d a p t a m - s e c o n j u n t a m e n t e . P o r l t i m o , e s t u d a r e m o s o ncfoc r t e x c e r e b r a l , e s t r u t u r a q u e n i c a n o s m a m f e r o s , s e n d o proporcionalmente a m a i o r n o s h u m a n o s . U m g u i a i l u s t r a d o d a n e u r o a n a t o m i a h u m a n a acompanha, como apndice, o caphjlo. A n e u r o a n a t o m i a m o s t r a d a n e s t e c a p t u l o s e r v i r c o m o u m a " t e l a " sobrei q u a l " p i n t a r e m o s " os s i s t e m a s s e n s o r i a l e m o t o r n o s C a p t u l o s 8 a 14. Uma vez q u e se t o m a r c o n t a t o c o m n u m e r o s o s t e r m o s n o v o s , testes d e auto-avaliaoesto d i s p o n v e i s n o f i n a l d o a p n d i c e c o m o o p o r t u n i d a d e d e reviso.

O R G A N I Z A O M A C R O S C P I C A DO SISTEMA NERVOSO DOS MAMFEROS


O s i s t e m a n e r \ ' o s o d e t o d o s o s m a m f e r o s a p r e s e n t a d u a s d i v i s e s : o sistema n e r \ ' o s o c e n t r a l ( S N C ) e o s i s t e m a n e r \ ' o s o p e r i f r i c o ( S N P ) . N e s t a seo, identif i c a r e m o s a l g u n s d o s i m p o r t a n t e s c o m p o n e n t e s d e a m b o s os sistemas. Tambm d i s c u t i r e m o s as m e m b r a n a s q u e e n v o l v e m o e n c f a l o e o s v e n t r c u l o s preenchidos d e l q u i d o n o interior d o encfalo. A seguir, e x a m i n a r e m o s alguns mtixl n o v o s p a r a e s t u d a r a e s t r u t u r a d o e n c f a l o v i v o . P r i m e i r o , p o r m , precisamos rever algo da t e r m i n o l o g i a anatmica f u n d a m e n t a l .

Referenciais Anatmicos
S a b e r o n d e v o c est n o e n c f a l o c o m o c o n h e c e r o s c a m i n h o s e m u m a cid-ide. P a r a d e s c r e v e r s u a l o c a l i z a o na c i d a d e , v o c u t i l i z a p o n t o s d e referncia como n o r t e , s u l , leste e oeste. O m e s m o a c o n t e c e n o e n c f a l o , a n i c a diferena so os l e r m o s e m p r e g a d i , c h a m a d o s d e referenciais onalniiais. C o n s i d e r e o s i s t e m a n e r v o s o d e u m r a t o ( F i g u r a 7.2a). I n i c i a r e m o s com o cas o d o r a t o p o r ser e l e u m a v e r s o s i m p l i f i c a d a q u e p o s s u i t o d o s os traos gerais d a o r g a n i z a o d o s i s t e m a n e r v o s o d o s m a m f e r o s . N a cabea situa-se o encfjl o , e a m e d u l a e s p i n h a l p e r c o r r e o c a n a l v e r t e b r a l e m d i r e o c a u d a . A dire" q u e a p o n t a p a r a o f o c i n h o d o r a t o d e n o m i n a d a a n t e r i o r o u rostral. Aqu a p o n t a p a r a a c a u d a c h a m a d a d e p o s t e r i o r o u c a u d a l . P o r f i m , a direo i p ' a p o n t a p a r a c i m a recebe o n o m e d e d o r s a l e a q u e a p o n t a p a r a b a i x o , ventral Desse m t x l o , a m e d u l a e s p i n h a l d o r a t o e s t e n d e - s e d a a>gio a n t e r i o r posterior O l a d o s u p e r i o r d a m e d u l a e s p i n h a l o d o r s a l , e o l a d o i n f e r i o r , o ventral. A o e x a m i n a r o s i s t e m a n e r \ ' o s t ) , p e r c e b e m o s q u e se p o d e d i v i d i - l o e m melJ' dcs s i m t r i c a s ( F i g u r a 7 . 2 b ) . O l a d o d i r e i t o d o e n c f a l o e d a m e d u l a espinhale u m a i m a g e m e s p e c u l a r d o l a d o e s q u e r d o , l i s t a c a r a c t e r s t i c a c o n h e c i d a comi' siuietria biliiterol. C o m escassas excecVs, t o d a s as e s t r u t u r a s d o sistema nervoso | o c o r r e m c m p a r e s , u m a d o l a d o d i r e i t o e a o u t r a d o e s q u e r d o . A l i n h a ijue atrii' . I

OtganSao Macroscpica do SSIema Nervoso dos Mamileros

165

Coelho

Galo Golfinho _

Figura 7.1 " r e b r o s de m a m i l s t o s . Apesar das diferenas de complexidade, os enclats de todas eslas espcies possuem muilos aspectos em comum. Os crebros foram desenhal o s aproximadamente do mesmo tamanho pata lins de comparao; os tamanhos relativos mostram-se no detalhe esquerda.

166

Captulo 7 / A Eslrulura cto Sislema Nervoso

Posterior ou caudal

Enclak)

Medula espinhal Linha mdia (plano mediano)

Figura 7.2 Referenciais anatmicos bsicos no sislema nervoso do rato. (a) Vista lateral, (b) Vista dorsal.

vessa o s i s t e m a n c r \ ' o s o l o n g i t u d i n a l m e n t e p e l o m e i o c h a m a d a d e l i n h a md i a , o q u e n o s p e r m i t e d e s c r e v e r as d i r e e s d e o u t r a o r m a : e s t r u t u r a s mais prx i m a s l i n h a m d i a s o a s m e d i a i s , e n q u a n t o e s t r u t u r a s m a i s afastadas, as later a i s . E m o u t r a s p a l a v r a s , o n a r i z est e m p o s i o m e d i a i e m relao aos olhos, estes esto m e d i a i s c o m r e l a o s o r e l h a s , e a s s i m p o r d i a n t e . A d e m a i s , duas est r u t u r a s q u e e s t o d o m e s m o l a d o d a l i n h a m e d i a s o i p s i l a t e r a i s u m a da outra; p o r e x e m p l o , a o r e l h a d i r e i t a i p s i l a t e r a l e m r e l a o a o o l h o d i r e i t o . Se as estnit u r a s e s t o e m l a d o s o p o s t o s d a l i n h a m d i a , elas s o c o n t r a l a t e r a l s u m a da outra; a orelha direita contralateral e m relao orelha esquerda. P a r a v i s u a l i z a r a e s t r u t u r a i n t e r n a d o e n c f a l o , u s u a l m e n t e necessrio secc i o n - l o . N a l i n g u a g e m d o s a n a t o m i s t a s , u m f a t i a u m a seco e c o r t a r e m fatias seccionar. A i n d a q u e p o s s a m o s i m a g i n a r u m n m e r o i n f i n i t o d o f o r m a s desecO p l a n o d e seco q u e d i v i d e o encc i o r \ a r o e n c f a l o , a a b o r d a g e m - p a d r o c o n s i s t e e m r e a l i z a r - s e cortes paralelos e m u m d o s Irs planos de seco anatmicos. f a l o e m m e t a d e s , a d a d i r e i t a e a d a e s q u e r d a , c h a m a - s e d e p l a n o m e d i a n o (Fig u r a 7.3a). C o r t e s p a r a l e l o s a o p l a n o m e d i a n o e s t o e m p l a n o s sagitais. O s o u t r o s d o i s p l a n o s a n a t m i c o s s o p e r p e n d i c u l a r e s a o p l a n o sagital e um e m r e l a o a o o u t r o . O p l a n o h o r i z o n t a l p a r a l e l o a o c h o ( F i g u r a 7.3b). Umi n i c a seco d e s t e p l a n o p o d e r i a p a s s a r a t r a v s d o s o l h o s e t a m b m das orcihs. A s s i m , as seces h o r i z o n t a i s d i v i d e m o e n c f a l o n a s p o r e s d o r s a l e veniral-O p l a n o c o r o n a l p e r p e n d i c u l a r a o c h o e a o p l a n o s a g i t a l ( F i g u r a 7.3c). Uma ni- ! ca seco d e s t e p l a n o p a s s a r i a a t r a v s d e a m b o s os o l h o s o u a m b a s as orelhas, p o r m n o p e l o s q u a t r o a o m e s m o t e m p o . A s s i m , o p l a n o c o r o n a l d i v i d e Olnc^ falo e m partes anterior e posterior.

Auto-avaliao Pare. agora, por alguns minutos, e assegure-se de que compreendeu o signilicado dos seguintes lermos: Antenor Rostral Posterior Caudal Dorsal Ventral Linha mdia Mediai Lateral Ipsilateral Contralateral Piano mediano Plano sagital Plano horizontal Plano coronal

Organizao Macroscpica do Sistema Nervoso (tos Mamtero

167

Figura 7.3 Planos anatmicos de seco.

O S i s t e m a N e r v o s o Central
o S i s t e m a N e r v o s o C e n t r a l , o u S N C , consiste das porftes d o sistema ner\'oso que esto e n v o l v i d a s p o r revestimento sseo: o encfalo e a m e d u l a e s p i n h a l . O encfalo l o c a l i z a - s e i n t e i r a m e n t e d e n t r o d o crnio. U m a viso lateral d o encfalo d o r a t o m i > s l r a - n o s trs p a r t e s q u e so c o m u n s a todos os mamferos: o crebro, o c e r e b e l o e o t r o n c o e n c e f l i c o { F i g u r a 7.4a). O Crebro. A p o r o m a i s n>stral e mais larga d o encfalo o crebro*. A Figu-

ra 7.4b m o s t r a o c r e b r o d e u m r a t o c o m o aparece q u a n d o o b s e n a d o de cima. Note-se q u e ele est c l a r a m e n t e d i v i d i d o ao m e i o e m dois h e m i s f r i o s cerebrais, separados pela p r o f u n d a fii^^ura agilal. E m geral, o hemisfrio cerebral JirtUo rvcebe sensaes e c o n t r o l a m o v i m e n t i w d o l a d o eifqufrdo d o corpo. Semelhantemente, o h e m i s f r i o c e r e b r a l e^pterdo est e n v o h i d o c o m as sensaes e os m i v v i m e n t o s d o l a d o tiireilo O Cerebelo. d o corpo.

S i t u a d o atrs d o crebro, est o cerebelo ( d o l a t i m para "crebro

p o q u e n o " ) . E n q u a n t o o cerebelo , d e fato, m e n o r q u e o crebro, sabe-se, atualf " i ' n t e , q u e ele c o n t m t a n t o s n e u r n i o s q u a n t o ambS-fe hfmi?fri> c t f t c b r j i s jumos. O c e r e b e l o p i m a r i a m e n t e u m c e n t r o p ^ K a o controle d o j n o v j m e n t o q u e g t ^ i e x t e n s i v a s c o n e x e s c o m o c r e b r o j .i m e d u l a espinhal. A o c o n t r r i o d o s f^emisfrios c e r e b r a i s , o l a d o e s q u e r d o d() cerebelo est relacionado CQi it m o W m e n t M d o lado I'stjuerdo d o corjHi, enquanto o lado direito,comos m o v i m e n t w do lado direito d o corpo.

N i' T. Como ti K.v>aim obs^TNado cn. not. no Op.ruU. l. a fs.Uvr- Bm U ^ sJo m ^ u c n h ^ f c tJw-da CW1.0 A randi- mlm. em parlKiibr. ulili/J . J o x p n ^ . de ihJo ci-mmtr. cmndo u ,mP * ^ de ^ue U eMj unu dts r a / pebs quais p<us cm efJi anhinum chanur "cr^

nwprwnde. aln d,, .-rrehro (ou feeo.rfak.). o dK-mvfak.. o cerebelo e o tnwo ( er t iRura l 7).

168

Captulo

7 / A Eslrulura cto Sislema Nervoso

Vtsta lateral

\ Tronco

Medula espinhal

Vista dorsal

Vista mediana Figura 7.4 O encfalo de u m rato. (a) Vsia lateral, (b) Vista dorsal, (c) Vista mediana.

Tronco enceflico

OTronco Enceflico.

A p o r o r e s t a n t e d o e n c f a l o . o t r o n c o enceflico, sen-

d o m a i s b e m o b s e r v ' a d o e m u m a v i s o m e d i a n a ( F i g u r a 7.4c). O t r o n c o encefiliCO f o r m a o " l a l o " d e o n d e os h e m i s f r i o s c e r e b r a i s e o c e r e b e l o " o r i f i i n a m - s o " . O t r o n c o e n c e f l i c o u m c o n j u n t o c o m p l e x o d e f i b r a s e c l u l a s , q u e , e m parte, lerv e p a r a e n v i a r i n f o r m a o d o c r e b r o m e d u l a e s p i n h a l e a o cerebelo, assim com o d e a m b o s a o c r e b r o . N o e n t a n t o , o t r o n c o e n c e f l i c o t a m b m u m a regio q u e r e g u l a f u n e s v i t a i s , c o m o a r e s p i r a o , o e s t a d o d e a l e r t a consciente e t e m p e r a t u r a c o r p o r a l . N a v e r d a d e , a i n d a q u e o t r o n c o e n c e f l i c o seja considerad o a p o r o m a i s p r i m i t i v a d o e n c f a l o d t m a m f e r o s , t a m b m a m a i s import a n t e p a r a a v i d a . I \ > d c - s e s o b r e v i v e r a leses d o crebrt^ o u d o cerebelo, porm leses d o t r o n c o e n c e f l i c o e m g e r a l s i g n i f i c a m m o r t e r p i d a .

A Medula Espinhal.

A m e d u l a e s p i n h a i est e n v o l v i d a p e l o s ossos da coluiu

v e r t e b r a l e e m c o n t i n u i d a d e c o m o t r o n c o e n c e f l i c o . A m e d u l a espinhal o m a i o r c o n d u t o r d e i n f o r m a o d a p e l e , d a s a r t i c u l a e s e d o s m i i s c u l o s aocnci?f a l o , e d e s t e p a r a a p e l e , a r t i c u l a e s e m s c u k > s , U m a t r a n s e c o d a medula esp i n h a l r e s u l t a e m u m a anL>stesia ( p e r d a d e s e n s i b i l i d a d e ) n a p e l e e paralisia dcb m s c u l o s e m p a r t e s d o c o r p o c a u d a i s i seco. P a r a l i s i a , n e s t e caso, nAo significa q u e os m s c u l o s n o p o s s a m f u n c i o n a r : eles a p e n a s n o p o d e m m a i s ser controlados pelo encfalo. A m e d u l a e s p i n h a l c o m u n i c a - s e c o m o c o r p t i p o r i n t e r m d i o d o s nervos espin h a i s , q u e f o r m a m p a r l e d o s i s t e m a ner\'os4) p e r i f r i c o ( d i s c u t i d o s mais adiante). O s n e r v o s e s p i n h a i s e m e r g e m d a m e d u l a e s p i n h a l p o r m e i o d e espaos existentes e n l n c a d a v r t e b r a d a c o l u n a v e r t e b r a l . C a d a n e r \ ' o e s p i n h a l associa-si m e d u l a e s p i n h a l m e d i a n t e a r a i z d o r s a l e a r a i z v e n t r a l ( F i g u r a 7.5). L e m b a ' ^ ' d o C a p t u l o 1, q u a n d o F r a n o i s M a g e n d i e d e m o n s t r o u q u e a r a i z d o r s a l contem a x n i o s q u e f n j 2 f m i n f o r m a o at a m e d u l a e s p i n h a l , tal c o m o a q u e l a s que sinal i z a m a p e n e t r a o d e u m p e r c e v e j o e m seu p ( v e r F i g u r a 3.1). C h a r l e s Boll dem o n s t r o u q u e a r a i x v e n t r a l p o s s u i a x n i o s q u e t r a n s p o r t a m i n f o r m a o que f " d a m e d u l a e s p i n h a l , p o r e x e m p l o , e v a i a t o s m s c u l o s q u e , e m resposta df, r e t i r a m b r u s c a m e n t e seu p d o l o c a l o n d e e l e se f e r i u . '

Organizao Macroscpica do Sistema Nervoso (tos Mamtero 1 6 9

Figura 7.5 A medula espinhal. A medula espinhal esiende-se por denro da coluna vertebral. Os axnios eniram e saem. respectivamente, pelas razes dorsais e ventrais. Estas razes juntam-se para tormar os nervos espinhais que percorrem o organismo.

O S i s t e m a N e r v o s o Perifrico
Todas S p a r t e s d o s i s l o m a n e r v o s o q u e n o sejam o encfalo e a medula espinhal c o n s l i t u e m o c h a m a d o s i s l e m a n e r v o s o p e r i f r i c o , o u SNP, que pode ser d i v i d i d o e m d u a s p a r t e s : o S N P s o m t i c o e o vis?ral. O SNP S o m t i c o . Todt>s os n e r v o s e s p i n h a i s q u e i n e r v a m a pele, as articula-

es e os m s c u l o s q u e esto s o b c o n t r o l e v o l u n l r i o constituem o S N P somtico. Os a x n i o s m o t o r e s s o m t i c o s , q u e c o m a n d a m a contra<;o muscular, o r i ^ i nam-se d e n e u r n i o s m o t o r e s na m e d u l a e s p i n h a l ventral. Os somas celulares dos n e u r n i o s m o t o r e s s i t u a m - s e d e n t r o d o S N C p o r e m seus axnios esto pred o m i n a n t e m e n t e n o SNP. Os a x n i o s st-nsoriais st>mticos q u e i n e r v a m e coletam iniorma,o da pele, msculos e a r t i c u l a e s , e n t r a m na m e d u l a espinhal pelas razes dorsaLs, Os corpos destes n e u r n i o s I t K a l i z a m - s e ora da m e d u l a espinhal e m agrupamenti>s chamadi>s d e g n g l i o s d a r a i z d o r s a l . Eixiste u m g n g l i o da raiz dorsal para cada n e r v o e s p i n h a l ( F i g u r a 7.5). O SNP Visceral. O S N P v i s c e r a l , t a m b m c h a m a d o do sistema nervoso vege-

tativo ( S N V ) , o u i n v o l u n t r i o , o u a u t n o m o , t s t c o n s t i t u d o de neurnios q u e inervam r g o s i n t e r n o s , vastw Stingnetw c glndulas. A x n i o s sensoriais viscerais c a r n n a m , a o S N C , i n f o r m a o a a'Speito d e funes viscerai.s, t.iis c o m o presso e c o n t e d o d e o x i g n i o d o s a n g u e arterial. As fibras viscerais m o t o r a s c o m a n d a m a c o n t r a o e o r e l a x a m e n t o d o s msculos listw q u e f o r m a m as paades dos i n t e s t i n o s e d o s vasos sangneas, a velix-idade de contrao d o msculocardaco e a f u n o secretora d e v r i a s g l n d u l a s , l'or exemplo, o S N P vegetativo c o n t n t i a a pa>s.so s a n g u n e a pela regulao da freqncia candaca e d o dimetro d o s vasos s u i g n t H i s . V o l t a r e m o s e s t r u t u r a e f u n o d o S N V n o C a p t u l o 15. Por ora, lemba'-se que, q u a n d o se fala d e u m a reao e n u K i o n a l fora d o controle v o l u n t r i o , tal como. p o r e x e m p l o u m " e m b r u l h o n o e s t m a g o " e m funo da ansiedade, este , geralmente m e t l i a d o p e l o S N P v i s c e r a l (o S N V ) . Axnios Aferentes e Eferentes. l ' a l n n d o no SNP, este u m h o m m o m e n t o

P-ua i n t r o d u / . i r d o i s t e r m o s q u e so i - i n p r e g a d o s para descrever axnios n o sistema nervoso. O r i v a d o s d o l a t i m , as expa>sses aferente ( " q u e leva") e e f e r e n -

170

Capulo7/AEsMuS.>N.rvoso te ( " q u e traz"), i n d i c a m se o s d x n i o s e s l o t r a n s p o r t a n d o i n f o r m a o ou a

p a r t i r d i ' - u m p o n t o e m p a r t i c u l a r . C o n s i d e r e o s a x n i o s d o S N P c o m o estando e m relaSo a u m p o n t o d e r e f e r n c i a s i t u a d o n o S N C . O s a x n i o s senst>riais som t i c o s o u viscerais, q u e trazem nios eferentes. i n f o r m a i l o p a r a o S N C , s o a f e r e n t e s , enquant o a q u e l e s q u e e m e r g e m d o S N C p a r a i n e r v a r m s c u l o s e g l n d u l a s , s o os ax-

Os N e r v o s C r a n i a n o s
A l m d o s n e r v o s q u e se o r i g i n a m n a m e d u l a e s p i n h a l e i n e r \ ' a m o c o r p o , exist e m 12 p a r e s d e n e r v o s c r a n i a n o s o r i g i n r i o s n o t r o n c o e n c e f l i c o q u e iner\'ain p r i n c i p a l m e n t e a cabea. C a d a n e r v o c r a n i a n o p o s s u i u m n o m e e u m n m e r o a e l e a s s o c i a d o ( o r i g i n a l m e n t e n u m e r a d o s , d o a n t e r i o r a o p o s t e r i o r , p o r Galeno, h cerca d e 1.800 a n o s ) . A l g u n s d o s n e r v o s c r a n i a n o s f o r m a m p a r t e d o S N C , o u t r o s f o r m a m p a r t e do S N P s o m t i c o , e o u t r o s , a i n d a , i n t e g r a m o S N P v i s c e r a l . M u i t o s d o s n e r \ ' o s cran i a n o s c o n t m u m a m i s t u r a c o m p l e x a d e a x n i o s q u e r e a l i z a m v r i a s funes. O s n e r v o s c r a n i a n o s e s u a s f u n e s e s t o r e s u m i d a s n o a p n d i c e d e s t e captulo.

As M e n i n g e s
N o S N C , a p a r t e d o s i s t e m a ncr\'OSO a l o j a d a n o c r n i o e n a c o l u n a v e r t e b r a l , no est e m c o n t a t o d i r e t o c o m o osst) a d j a c e n t e , m a s e n c o n t r a - s e p r o t e g i d o p o r trs m e m b r a n a s chamadas, c o l e t i v a m e n t e , d e m e n i n g e s ( d o g g o para "revestimento"): dura-mter, m e m b r a n a aracnide e pia-mter. O r e v e s t i m e n t o m a i s e x t e r n o a d u r a - m t e r , d o l a t i m " m e d u r a " , u m a desc r i o m a i s a c u r a d a d a d u r a q u e e l a p>ossui u m a c o n s i s t n c i a s e m e l h a n t e do couro. A d u r a - m t e r f o r m a u m saco resistente e i n e l s t i c o q u e e n v o l v e o encfal o e a m e d u l a e s p i n h a l . L o g o a b a i x o d a d u r a - m t e r l o c a l i z a - s e a m e m b r a n a aracn i d e . Esta c a m a d a d a m e n i n g e p o s s u i a p a r n c i a e c o n s i s t n c i a s i ' m e l h a n t e s a d e u m a teia d e a r a n h a . A i n d a q u e , n o r m a l m e n t e , n o e x i s t a e s p a o e n t r e a dura e a a r a c n i d e , se o s v a s o s s a n g n e o s q u e p a s s a m a t r a v s d a d u r a - m t e r se n>mp e r e m , o s a n g u e p o d e s e r c o l e t a d o n a r e g i o f o r m a n d o u m hemntoiw siiMural. O a c m u l o d e l q u i d o n e s t e e s p a o s u b d u r a l p o d e p e r t u r b a r o f u n c i o n a m e n t o enc e f l i c o p e l a c o m p r e s s o d e p a r t e s d o S N C . O t r a t a m e n t o d o d i s t r b i o consiste e m abrir u m orifcio n o crnio e drenar o sangue. A p i a - m l e r , d o l a t i m " m e p i e d o s a " , u m a m e m b r a n a f i n a q u e a d e r e estreit a m e n t e s u p e r f c i e d o e n c f a l o . A o l o n g o d a p i a c o r r e m m u i t o s v a s o s sangn e o s q u e , p o r f i m , p e n e t r a m n o t e c i d o n e u r a l s u b j a c e n t e . A p i a s e p a r a d a da a r a c n i d e p o r u m e s p a o c h e i o d e l q u i d o . E s t e espao suharaciiide est preenchid o por u m lquido transparente e salgado, d e n o m i n a d o l q u i d o cefalcrraquid a n o . o u L C R . A s s i m , d e c e r t a f o r m a , o e n c f a l o " f l u t u a " d e n t r o d a cabea nesta f i n a c a m a d a d e L C R .

O Sistema Ventricular
N o C a p t u l o 1, d e s t a c o u - s e q u e o e n c f a l o p o s s u i c a v i d a d e s . O f l u i d o q u e p n v n c h e as " c a v e r n a s " e c a n a i s d e n t r o d o e n c f a l o c o n s t i t u i o s i s t e m a v e n t r i c u l a r . O f l u i d o q u e p e r c o r r e este sistema o I - C R , o m e s m o fluido d o e s p a o subaracnide. O L C R p r o d u z i d o p o r u m t e c i d o especial, os p l e x o s c o r i i d e s , encontrados n o s v e n t r c u l o s d o s h e m i s f r i o s c e r e b r a i s . O L C R f l u i d o s v e n t r c u l o s pareados d o c r e b r o p a r a u m a s r i e d e c a v i d a d e s n o - p a r e a d a s i n t e r c o n e c t n d a s n o centro d o t r o n c o e n c e f l i c o ( F i g u r a 7.7). C> L C K s a i n o s i s t e m a v e n t r i c u l a r e e n t r a no i v p a o s u b a r a c n i d e a t r a v s d e p e q u e n o s o r i f c i o s o u a b e r t u r a s , p e r t o d o local ond e o c e r e b e l o i m p l a n t a - s e n o l n ) n c o e n c e f l i c o , N o e s p a o s u b a r a c n i d e , o LCR a b s o r v i d o p e l o s vasos s a n g n e o s p o r m e i o d e e s t r u t u r a s e s p e c i a i s chamadas d e v i l o s i d a d e s a r a c n i d e . S c o f l u x o n o r m a l d e L C R f o s s e a l t e r a d o , i s l o poderia p r t ) V ( K a r l e s e s e n c e f l i c a s ( Q u a d r t ) 7.1 ).

Organizao Macroscpica do Sistema Nervoso (tos Mamtero 1 7 1

Figura 7.6 As meninges, (a) O crnio foi removido para mosirar a resistente membrana menngea externa, a dura-mter. (Fonte: Gluhbegoric e Williams, 1980.) (b) Apresentadas nesta ilustrao em seco coronal, as trs camadas menngeas que protegem o encfalo e a medula espinhal: a dura-mter, a membrana aracnide e a pia-mter.

Figura 7.7 O sistema ventricular no encfalo do rato. O lquido cefalorraquidiano (LCR) produzido nos ventrculos dos hemisfrios cerebrais pareados e flui atravs de uma srie de ventrculos impares no centro do tronco enceflico. O LCR drenado para o espao subaracnide por pequenos orifcios perto da base do cerebelo; deste espao. o LCR absorvido para o sangue.

172

Capihlo 7 / A Estrulura do Sistema Nervoso

DE

ESPECIAL

INTERESSE

gua no Encfalo
Se o fluxo do LCR do plexo coride atravs do sisleria ventricular ao espao subaracnide prejudicado, o fluido volla e causa uma dilatao dos ventrculos. Islo chamado de hidrocefalia, que significa (como diz a prpria expresso popular) -cabea-d gua". Ocasionalmente, os bebs podem nascer com hidrocefalia. Como o crnio mole e no est completamente formado, a cabea dilata-se para acomodar o aumento do liquido intracraniano. protegendo o encfalo de algum dano. Freqentemente, esta condio passa despercebida, at que o tamanho da cabea adquire grandes propores. Nos adultos, a hidrocefalia u m a situao muito mais sna, uma vez que o crnio no pode mais expandir-se, e. como resultado. a presso intracraniana aumenta. O tecido cerebral mole comprimido impedindo as funes e levando morte se no houver tratamento. Tipicamente, esta hidrocefalia 'obstrutiva' t a m b m acompanhada por graves dores de cabea causadas pela distenso das terminaes nervosas das meninges. O tratamento consiste na colocao de u m tubo no ventrculo dilatado para drenar o excesso de fluido (Figura A).

Tubo inserido no ventrculo lateral por meio de um , ortfi} no crnio

Tubo de drenagem, geralmente introduzido na cavidade pentoneal, e suficienlemente longo para pennitir o crescimento da criana.

Figura A

L o g o m a i s r e t o r n a r e m o s n osto t e m a p . i r n d a r m a i s a l g u n s d o l j l h e s acerca de s i s t e m a v e n t r i c u l a r . C o m o v i m o s , e n t e n d e r a o r g a n i z a o d o s i s t e m a ventricul a r d - n o s a c h a v e p a r a c o m p r e e n d e r m o s a o r g a n i z a o d o e n c f a l o dos mamferos.

Organizao Macroscpica do Sistema Nervoso (tos Mamtero 1 7 3

produzindo I m a g e n s do E n c f a l o V i v o
D u r a n l c sculos, os a n a l o m i s t a s s p o d i a m i n v e s l i g a r a o s t r u l u m do encfnlo rem o v e n d o - o da cabea, s e c c i o n a n d o - o o m diferentes planos, t i n g i n d o as seces u e x a m i n a d o os cortes c o r a d o s . M u i t o f o i a p r e n d i d o c o m esta abordagem, porm cia 6 t e m certas U m i l a e s . A m a i s b v i a q u e o encfalo r e m o v i d o esl m o r t o . Islo, para d i z e r o m n i m o , l i m i t a a u l i l i z a o d o m t o d o para examinar o encfalo c d i a g n o s t i c a r d i s t r b i o s n e u r o l g i c o s e m i n d i v d u o s vivos. A neuroanatomia foi r e v o l u c i o n a d a p e l a i n t r o d u o d e n o v o s p r o c e d i m e n t o s que p e r m i t e m pro* d u z i r i m a g e n s d o s e n c f a l o s v i v o s . Vamos, a q u i , i n t r i x l u z i r estas metodologias. Tomografia Computadorizada. A l g u n s tipos de radiaiws eletromagnticas,

como os raios X , p e n e t r a m n o c o r p o e so a b s o r v i d a s p o r vrios tecidos raJiopaCOS. A s s i m , u t i l i z a n d o - s e u m f i l m e sensvel aos raios X, pode-se obter imagens t-m duas d i m e n s e s d a s s o m b r a s f o r m a d a s pelas estruturas radiopacas d e n t r o do corpo. Este p r o c e d i m e n t o f u n c i o n a b e m c o m os ossos d o crnio, mas no com a massa enceflica. O e n c f a l o c u m v o l u m e t r i d i m e n s i o n a l complexo de escassa e v a r i v e l o p a c i d a d e , d e f o r m a q u e p o u c a i n f o r m a o p i x l e ser obtida de u m a imagem b i d i m e n s i o n a l d e raios X. U m a s o l u S o e n g e n h o s a , c h a m a d a d e lonio^rafia compiitadorizidii, o u TC, foi d e s e n v o l v i d a p o r C o d f r e y H o u n s f i e l d e A l l a n C o r m a c k , os quais g a n h a r a m o p r m i o N o b e l e m 1979, O o b j e t i v o d a T C gerar u m a i m a g e m de u m a falia de encfalo (a p a l a v r a tomo v e m d o g r e g o para " c o r t e " ) . Para tanto, u m a fonte de Mios X g i r a d a ao r e d o r d a cabea d e n t r o d o p l a n o da seco transversal desej.ida. Do l a d o o p o s t o da cabea, na t r a j e t r i a d o feixe do raios X, h sensores eletrnicos s e n s v e i s r a d i a o X, A i n f o r m a o a respeito da opacidade relativa obtida n o s d i f e r e n t e s n g u l o s d e " o b s e r v a o " e n v i a d a a u m c o m p u t a d o r que processa u m c o m p l e x o a l g o r i t m o m a t e m t i c o c o m os dados obtidos. O resultado final u m a r e c o n s t r u o d i g i t a l d a p o s i o e d a q u a n t i d a d e de material radiopaco d e n t r o d o p l a n o d a fatia. A s v a r r e d u r a s da TC constituem u m mtodo n o - i n v a s i v o q u e , p e l a p r i m e i r a v e z , m o s t r o u a organizao macroscpica das substncias c i n z e n t a e b r a n c a e a p o s i o d o s v e n t r c u l o s no encfalo v i v o .

Imagens p o r R e s s o n n c i a M a g n t i c a . nstico \ i s u a l , q u e o d e produzir inuif^cits*

E m b o r a a i n d a seja utilizada amplafvr resmincia magntica, o u IRM. As

mente, a T C est s e n d o g r a d u a l m e n t e s u b s t i t u d a p o r u m n o v o mtodo de diagvantagens d o I R M s o q u e elas m o s t r a m u m m a p a mais detalhado d o encfalo comparado c o m o T C . n o requer i r r a d i a o X e as imagens das fatias d o encfalo p i x l e m ser r e a l i z a d a s e m q u a l q u e r p l a n o desejado. A rt^.)<3Htw magntica (RM) u t i l i z a i n f o r m a o acerca d e c o m o os t o m o s de h i d r o g n i o no encfalo a-ipondem a m c x i i f i c a e s e m u m i n t e n s o c a m p o magntico ( Q u a d r o 7.2). C ^ sinais e l e t r o m a g n t i c o s e m i t i d o s p e l o s t o m o s so detectados p o r u m arranjo de sensores ao r e d o r d a cabea e e n v i a d o s a u m poderoso c o m p u t a d o r q u e constri um mapa d o e n c f a l o . A i n f o r m a o o b t i d a c o m o t-Siji/rtifnii/wmfH/o o u por RM ( n o ingl.s, M RI ciw) notavelmente d e t a l h a d a d o e n c f a l o i n t e i r o . Imagens F u n c i o n a i s d o E n c f a l o . A T C e o I R M so extremamente teis na ivrrcdura p o d e ser u s a d a para a construo de uma i m a g e m

deteco de m u d a n a s e s t r u t u r a i s n o encfalo v i v o , c o m o nos tumores cerebrais L' no w l e m a c e r e b r a l a p s u m a leso cerebral. Apesar disso, m u i t o d o q u e ocorre no encfalo - s a d i o o u d o e n t e - so processos d e natureza q u m i c a o u eltrica que no so v i s v e i s pela s i m p l e s i n s p e o da a n a t o m i a enceflica. Surpreendentemente. no e n t a n t o , t a m b m estes aspectos antes inacessveis comeam a ser visualizveis pelas m a i s n o v a s tcnicas d e " i m a g o a m e n t o " .

N ilf r. AlKunus dds nuis

jii^adj lcnicw di- iliafim>llai s^- basouni w 'li.miJao Jc mo^u-ns-, j pi>n-

prixliuif inviRcn,. amK'tu jii.d.Tia (por qui> n.1o?l ser Mnloti/.idi> no ^ crtn. -in.oK''" (ft'iWido como AsRla IKM jxxUtj, cnia., sor lida como "im.ino.iimTUo fx'r .HMiincia maniiflica"

174

Capitulo 7 / A Estrutura do Sistema Nervoso

ALIMENTO

PARA

CREBRO

Imagens por Ressonncia Magntica


O imageamento por ressonncia magntica (IRM) uma tcnica geral, que pode ser utilizada para determinar a quantidade de certos tomos em vrios locais do corpo. Tornou-se uma ierramenta importante nas neurocincias. porque pode ser empregada de forma no-invasiva para obter imagens detalhadas do sistema nervoso, particularmente do encfalo. Na verso mais comum do IRM, so quantificados os tomos de hidrognio - por exemplo, aqueles presentes na gua ou nos lipdios presentes no encfalo. Um fato importante da fsica que, ao colocarmos um tomo de hidrognio em um campo magntico, seu ncleo (que consiste de u m nico prton) pode existir em dois estados; um de alia energia ou um de baixa energia. Como os tomos de hidrognio so abundantes no encfalo. existem muitos protons em cada um destes estados. A base do IRf^ fazer os protons passarem de um estado para o outro. A energia adicionada aos prtons passando-se ondas elelromagniicas (no caso, sinais de rdio) atravs da cabea, que est posicionada entre os dois plos de um grande m. Quando o sinal de rdio est ajustado para a freqnaa correta, os protons em estado de baixa energia absorvem a energia do sinal e saltam para o estado mais energtico. A freqncia na qual os prtor\s absorvem energia chamada de freqnaa de ressonncia (dai o nome "ressonncia" magntica). Quando os sinais de rdio so desligados, alguns prtons voltam para o estado de baixa energia, emitindo seus prprios sinais de rdio em uma determinada freqncia. Esle sinal pode ser captado por um receptor de rdio. Quanto mais forte o sinal, mais tomos de hidrognio esto presentes entre os plos magnticos. Se utilizssemos este procedimento, somente obteramos a medida da quantidade total de hidrognio na cabea. Entret^ to. possvel medir a quantidade de hidrognio em uma escala espacial muito mais fina, fazendo uso do falo de que a requrv cia na qual os prtons emitem energia proporcional miertsidade do campo magntico. Nos equipamentos de IRM utilizados nos hospitais, os campos magnticos variam sua intensidade de um lado at o outro do magneto. Isto atribui um cdigo espacial aos sinais de rdio emitidos pelos prtons: sinais de alta freqncia provm dos tomos de hidrognio prximos ao plo mais forte do magneto, e os sinais de baixa freqncia, do lado mais fraco. O ltimo passo no processo do IRM orientar o gradiente dos magnetos e m diferentes ngulos com relao ci a e medir as quantidades de hidrognio. Gasta-se cerca de ts minutos para fazer o esquadrinhamento (ou varredura) comptela tpica de um encfalo. U m sofisticado programa de computador utilizado para criar uma nica i m a g e m a partir das medidas. resultando e m uma imagem da distribuio dos tomos de hidrognio na cabea. A Figura A uma i m a g e m de R M da vista lateral do encalo de u m ser humano vivo. Na Figura B. outra imagem de RM. est exposta uma seco do encfalo. Observe como nitida a diferena entre a substncia branca e a cinzenta. Esta diferenciao torna possvel observarem-se os efeitos de doenas desmielinizantes na substncia branca no encfalo. Imagens de RM t a m b m revelam leses no encfalo, pois tumores e inflamaes geralmente a u m e n t a m a quantidade de gua extracelular.

Figura A

Figura

CompreenderKk) a Estrutura do SNC Airavs tio Desem A s d u a s tcnicas d u " i m a g e m f u n c i o n a l " de uso d i f u n d i d o hoje c m dia so a lomo^nfia por emt$s de positrons, o u TEP. e o "inuixeamaito" por ressonncia mavuticn/unciomil, o u IRMf. A p e s a r d e os detalhes tcnicos diferirem, ambos os mlodos d e t e c t a m m u d a n a s n o f l u x o s a n g n e o regional e no metabolismo d e n t r o d o encfalo ( Q u a d r o 7.3). O p r i n c p i o simples; os neurnios mais aHvos, requerem m a i s g l i c o s e e o x i g n i o , o o a p o r t e vascular enceflico responde a t i v i d a d e n e u r o n a l d i r e c i o n a n d o m a i s s a n g u e s regies ativas. Assim, detectando m u d a n as n o fiux s a n g n e o , a T E P o o I R M f r e v e l a m as n.-gies enceflicas mais ativas e m d i f e r e n t e s situaes. O s u r g i m e n t o d a s tcnicas d e i m a g e n s tem oferecido aos neurocienlistas a o p o r t u n i d a d e d e e s t u d a r o i n t e r i o r d o encfalo v i v o e pensante. C o m o voc pode b e m i m a g i n a r , e n t r e t a n t o , at m e s m o as mais sofisticadas imagens enceflicas so i n t e i s caso n o se saiba o q u e est s e n d o observado. Examinemos, agora, c o m o o e n c f a l o se o r g a n i z a .

Autoava Ilao Mais uma vez. detenha-se por alguns minutos e assegure-se de que compreendeu o significado dos seguintes termos; sislema nen/oso central SNC encfalo medula espinhal crebro tiemlslrios cerebrais cerebelo tronco enceflico nervo espinhal raiz dorsal raiz ventral sistema nervoso perifrico SNP SNP somtico gnglios da raiz dorsal SNP visceral sistema nervoso aferente eerente nervo craniarK) meninges dura-mter membrana aracnide pia-mter lquido cefalorraquidiano LCR SN vegetativo Sistema ventricular

C O M P R E E N D E N D O A E S T R U T U R A DO SNC ATRAVS DO D E S E N V O L V I M E N T O
o S N C i n t e i r o d e r i v a d o d a s paredes d e u m t u b o q u e se f o r m o u c m u m estgio inicial d o d e s e n v o K - i m e n t o e m b r i o n r i o . O t u b o tninsformar-se- no sistema ventricular d o a d u l t o . A s s i m , e x a m i n a n d o c o m o este t u b o se m o d i f i c a d u r a n t e o curso d o d e s i - n v o l v i m e n t o fetal, p o d e m o s c o m p r e e n d e r c o m o o encfalo se organiza e c o m o as d i f e r e n t e s p a r t e s se r e n e m . Nesta seo, a b o r d a r e m o s o d e s e n v o l v i m e n t o c o m o u m m e i o d e c o n \ p r e e n d e r a organizao e s t m h j r a l d o encfalo. N o C a p t u l o 22, v o l t a r e m o s ao t p i c o d o d e s e n v o l v i m e n t o para v e r c o m o os neurnios se o r i g i n a m , c o m o eles e n c o n t r a m seu c a m i n h o e sua localizao final n o SNC, a l m d e c o m o estabelecem e n t r e si as conexes sinpticas apropriadas. m e d i d a q u e v o c avana f o r esta seo e p e l o d o resto d o l i v r i \ encontrar m u i t o s n o m e s u s a d o s pelos a n a t o m i s t a s para se referirem a g r u p o s relacionados de n e u r n i o s e d e a x n i o s . A l g u n s n o m e s c o m u n s usados para descrever agrupamentos n e u r o n a i s e a x n i o s so m o s t r a d o s nas Tabelas 7.1 e 7.2. Despenda alguns m i n u t o s para se f a m i l i a r i z a r c o m esta n o v a t e r m i n o l o g i a antes de c o n t i n u a r A a n a t o m i a e m s i p o d e ser u m a s s u n t o bastante r i d o . Ela r e a l m e n t e s passa a ter " v i d a " q u a n d o e n t e n d e m o s as funes d a s e s t r u t u r a s . O restante deste l i v r o est o r i e n t a d o p a r a e x p l i c a r a o r g a n i z a o f u n c i o n a l d o sistema ner\'oso. Apesar disto, s a l i e n t a r e m o s , a n t e c i p a d a m e n t e , a q u i , a l g o sobre as relaes m o r f o f u n c i o nais, c o m o o b j e t i v o d e a j u d - l o a c o n s t r u i r u m s e n t i d o g e r a l d e c o m o as d i f e r e n tes parles c o n t r i b u e m , i n d i v i d u a l e c o l e t i v a m e n t e , para a f u n o d o SNC,

Formao d o Tubo Neural


N o incio, o e m b r i o u m d i s c o p l a n o f o r m a d o p o r trs camadas celulares chamadas d e e n d o d e r m a . m e s o d e r m a e e c t o d e r m a . O emhyicrnia o r i g i n a , c m l t i m a

176

Capilulo 7 / A Esirutura do Sistema Nervoso

A
ALIMENTO PARA O CREBRO

Imagens Funcionais da Atividade do Encfalo: TEP e IRMf


Al h pouco tempo, a "leitura da mente" era algo fora do alcance da cincia. Entretanto, com a introduo da tomografia por emisso de psitrons (TEP) e do imageamento uncional por ressonncia magntica (IRMf), possvel observar-se e medir alteraes na atividade do encfalo assoctadas ao planejamento e execuo de tareias especificas. O imageamento TEP foi desenvolvido nos anos 1970 por dois grupos de fsicos, um da Universidade de Washington, liderado por M. Ter-pogossian e M. E. Phelps, e um segundo grupo da UCLA, liderado por 2. H. Cho, O procedimento bsico simples. Uma soluo radioativa contendo tomos que emitem psitrons (eltrons de carga positiva) introduzida na corrente sangnea. Os psitrons, emitidos em qualquer lugar onde o sangue estiver, interagem com eltrons para produzir ftons de radiao eletromagntica. A localizao dos tomos emissores de psitrons feita por detectores que captam estes ftons'. Uma poderosa aplicao para o TEP a medida da atividade metablica no encfalo. Com uma tcnica desenvolvida por Louis Sokolorf e seus colegas do Instituto Nacional para Sade Mental, nos Estados Unidos, istopos de flor ou oxignio emissores de positrons foram unidos 2-deoxiglicose (2-DG). Esta 2DG radioativa , ento, injetada na corrente sangunea, sendo transportada at o encfalo. Neurnios metaboicamenie ativos, que normalmente utilizam glicose, tambm captam 2-DG. A 2DG fosforilada por enzimas no intenor dos neurnios, e esta modificao impede que ela saia de volta Assim, uma certa quantidade de 2-DG radioativa acumu(a-se no interior dos neurnios, e o nmero de emisses de psitrons indica o nvel da atividade metablica neuronal. Em uma aplicao tpica da TEP, uma pessoa deita sua cabea em um aparelho rodeado por detectores (Figura A). Otilizando-se alguns algoritmos computacionais, os ftons resultantes da emisso dos psitrons atingem cada detector e so registrados. Com esta informao, nveis de atividade de populaes de neurnios podem ser calculados e m vrios locais do encfalo. Compilando estas medidas, produz-se uma imagem do padro de atividade do encfalo. Os pesquisadores monitoram a atividade do encfalo enquanto uma tarefa desenvolvida, como mover um dedo o u 1er e m voz alta. Diferentes tarefas "ligam* diferentes reas do encfalo. Para obter-se uma imagem da atividade induzida por um comportamento em especial ou por uma tarefa difcil, utiliza-se uma tcnica de subtrao. Mesmo na ausncia de qualquer estimulao sensorial, as imagens da TEP informaro muito a respeito da atividade do encfalo. Para seaiar uma imagem da atividade do encfalo resultante de uma tarefa especfica, como a de uma pessoa olhando uma fotografia, esta atividade de fundo precisa ser descontada (Figura B). Apesar de o imageamento TER ter-se mostrado uma tcnica muito preciosa, ela possui limitaes significativas. Como a resoluo espacial de apenas 5 a 10 m m ' , as imagens correspondem atividade de muitos milhares de clulas. Alm disso, para se obter uma simples varredura do encfalo podem ser necessrios de um a muitos minutos, o que, em funo dos cuidados que se deve tomar com exposio s radiaes ionizantes, limita o nmero de varreduras possveis de se obter de uma pessoa e m um tempo razovel. Deste modo, o trabalho de S. Ogawa nos laboratrios Bell, que mostrou q u e as tcnicas de IRM podem ser utilizadas para medir mudanas locais nos nveis sanguneos de oxignio e m funo da atividade enceflica, representam um importante avano O mtodo do IRMf tira vantagem do fato de que a oxiemoglobina (a forma oxigenada da hemoglobina no sangue) apresenta uma ressonncia magntica diferente daquela da desoxiemoglo-

' N. de T Esses tlons so de radiao gama, e o procewo do coliso entre um eltron e suas andpariiculas, o psrtron, recebe o nom de amqoilao. nesta, dois lons gama so emitidos soxe um masmo eixo ou direo, porm em sentidos opostos (a 160" um do outro], o que o<r9c a deteco espacial do local de emisso, fi que dos detectores em posio exalamenie opostas sobre aquele eixo detectaro fton coincidenies no tempo O diagrama da Figura A mostra asses dois VMor, apesar de somente dicar um deles

instticia, o

reveslimcnto

d o r r n i l t i p i o s r g o s (vsceras). D o iiicgtHhriiM originamectinicrnui.

so os ossos d o e s q u e l e t o e os m s c u l o s . O s i s t e m a n e r v o s o e n p e l e (epidormt;) deriv.m-se inteiramente d o F o c a l i z a r e m o s as m o d i f i c a e s na r e g i o d o e c t o d e r m a cjue o r i g i n a o sistcniii n e r v o s o : a plaai neurni. N t w estgios i n i c i a i s (cerca d e trs s e m a n a s d e gestao cm h u m a n o s ) , o enci^falo est f o r m a d o a p e n a s p o r u m a c a m a d a p a v i m e n t o s a de cl u l a s ( F i g u r a 7,8a). A p r x i m a etapa d e interesse ca n e u r a l , o sulco iiciiriil, p a r e d e s d o s u l c o , as prej^na iicuniis, a f o r m a o d e u m sulco na plaq u e a p e r c o r r e n o s e n t i d o c f a l o - c a u d a l ( F i g u r a 7.8b)- M m o v i m e n t a m - s e c o n j u n t a m e n t e e fundem- ih hU-nm

d o r s a l n i e n t e c o n s t i l u i t i d o o t u b o n e u r a l ( F i g u r a 7.8c). A totnliJnde

Compreendendo

a Estrutura do SNC Atravs do

(Quadro 7.3, c o n t i n u a o ) bina (a hemoglobina que doou seu oxignio). Regies mais alivas do encfalo recebem mais oxignio, e este sangue doa mais de seu oxignio. O IRM funcional detecta a localizao da atividade neural aumentada medindo a razo entre a oxi-hemoglobi-

na e a desoxi-hemoglobina. Este mtodo emergiu como uma interessante opo de imageamento lurxonal do erwalo. pois a varredura pode ser feita rapidamente (50 msec), possui uma boa resoluo espacial (3 mm') e totalmente no-invasva.

Figura A O procedimento de TER (Fonte: Posner e Raictile, 1994. p. 61.)

Figura B Uma imagem de TEP. (Fonte. Posner eRaichle, 1994, p.65.)

T S cftilral desi'inviiv-iv DO

a fHJrtir iia$ JHTN-ifs JD UX> iiwrij/. Q u a n d o as pregas neumiwnics ^

rais juntam-se, a l g u m i v l o d e r m a n o u r a l d e s p r c n d e - s c , i n d o liKaiizar-se lateralmonloao t u b o n e u r a l , Kste t e c i d o a c r i s t a n e u r a l ( R g u r a 7.8d). ToiUysos com 0$ cor;w tteuwiuiia no ahteniii nervoso fhri^rico si-nh dcriixitlof du crista neiml.

A crista n e u r a l d u s o n v o l v e - s e e m n t i m a associao c o m o m e s o d e r m a adjacente. O m e s o d e r m a . t i e s l e e s t g i o d o d e s e n v o l v i m e n t o , f o r m a pn>eminenles protuberncias e m c a d a l a d o d o t u b o n e u r a l , c h a m a d a s de somitos. A p a r t i r deste somitos d e s e n v o l v e m - s e as 33 v r t e b r a s d a c o l u n a v e r t e b r a l e os m s c u l o s esquelticos rclacionados. O s n e r \ \ s q u e iner%'am estes m s c u l o s esquelticos sero p o s t e r i o r m e n t e c h a m a d o s d e n e r v o s m o t o r e s somticos. O processo m e d i a n t e o q u a l a p l a c a n e u r a l se t r a n s f o r m a r e m t u b o n e u r a l chama-se d e n e u r u l a o , q u e o c o r r e m u i t o p r e c i K e m e n t e no d e s e n v o l v i m e n t o L'mbrionrio, a o r e d o r d o s 22 d i a s a p s a f e c u n d a o e m h u m a n o s . U m d e f e i t o fongnito c o m u m a falta d o f e c h a m e n t o a p r o p r i a d o d o t u b o neural. A f o r t u n a damente, recentes p e s q u i s a s s u g e r i r a m q u e a m a i o r i a d o s casos de defeitos d o tubo neural p o d e ser e\ i t a d a p o r u m a a d e q u a d a dieta d u r a n t e este p e r i i n l o (Quadm 7.4).

178

Captulo 7 / A estrutura do Sistema Nervoso

Tabela 7.1 A g r u p a m e n t o s n e u r o n a i s descrio e exemplo Substncia cinzenta Crtex Termo genrico de u m agrupamento de corpos neuronais no SNC. Quando um crebro fresco seccionado, as regies que contm os neurnios aparecem e m tons de cinza. Qualquer agrupamento neuronal formando u m a fina camada, freqentemente localizado rw superfcie enceflica. A palavra c d r r s x v e m do latim para ' c a s c a ' . Exemplo: crtex cerebral a camada de neurnios que se encontra logo abaixo da superfcie do crebro. Massa neuronal claramente distinguvel, localizada geralmente na profundidade do enctalo (no conlundtr com ncleo celular). A palavra ndeo origina-se do latim para ' n o z ' . Exemplo: ndeo geniculado lateral, grupo celular do tronco encelico q u e retransmite informao (to olho para o crtex cerebral. G n j p o de neurnios relacionados entre si e localizado profundamente no encfalo. geralmente com limites menos precisos que os d o s ncleos. Exemplo: substncia nigra, um grupo celular do tronco enceflico envovido no controe d o movimento voluntrio. Um pequeno grupo neuronal bem definido. Exemplo: locus cenjieus (do latim para "lugar azuT), um grupo celular do tronco enceflico envolvido no controle da viglia e do comportamenio de alerta (arousal). Agnjpamento neuronal no SNP. A palavra gnglio vem do grego para t u m o r ' . Exemplo: os gnglios da raiz dorsal, que contm os corpos celulares dos axnios sensoriais que entram na medula espinhal atravs da raiz dorsal. Somente u m g r u p o celular no SNC leva esse nome: os gnglios da base. estruturas q u e se localizam profundamente no encfalo e controlam o movimento.

Gnglio

A s Trs V e s c u l a s E n c e f l i c a s P r i m r i a s
o p r o c e s s o p e l o q u a l as e s t r u t u r a s t o m a m - s e m a i s e l a b o r a d a s e especiallzid d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o c h a m a d o d e d i f e r e n c i a o . O p r i m e i r o passonj d i f e r e n c i a r o d o e n c f a l o o d e s e n v o l v i m e n t o , na pt>ro n w i t r a l d o t u b o neural d o trs d i l a t a t X ' s d e n o m i n a d a s v e s c u l a s p r i m r i a s ( F i g u r a 7.9). O encfalo,m sua iotalidaJf, deriiM das trs vesculas primrias do lulxi twural. A v e s c u l a m a i s r o s t r a l c h a m a - s e prosencfalo ( d o g r e g o p a r a " a n t e s d o encfo u encfalo mroulvnc^h.c

l o " ) . A s s i m , o p r o s e n c a l o t a m b m c h a m a d o d e e n c f a l o a n t e r i o r . Detrs do p r o s e n c e f a l o e n c o n t r a - s e o u t r a v e s c u l a c h a m a d a d e mesaicfalo d i o . C a u d a l m e n t e a esta, s i t u a - s e a t e r c e i r a v e s c u l a p r i m r i a , o gina a medula espinhal.

e n c f a l o p o s t e r i o r . O r t > m b e n c f a l o c o n e c t a - s e a o t u b o n e u r a l c a u d a l , o qual ori-

Tabela 7.2 A g r u p a m e n t o s a x o n a t s NOME Nervo Substncia branca Tracto descrio e exemplo U m feixe de axnios no SNP. Dentro do SNC. somente u m agrupamento de axnios, o nervo ptico. 6 d e n o m i n a d o ' n e n ) ' . Termo genrico para u m agrupamento de axnios do SNC. Quando u m crebro resco seccionado, as regies que contm os axnios aparecem e m branco. U m a g r u p a m e n t o de axnios do S N C q u e possui uma m e s m a origem e u m mesmo destinoExemplo: tracto crtico-espinhal. que se origina no crtex cerebral e termina na medula espinhal. U m agrupamento de axnios que se projeta juntos, porm n i o necessanamente com a mesma origem e/ou o m e s m o destino. Exemplo: feixe prosencetlico medial, que conecta clulas espalhadas no crebro e no tronco enceflico. U m agrupamento de axnios que conecta o crebro c o m o tronco enceflico. Exemplo: cpsut interna, que conecta o tronco enceflico c o m o crtex cerebral. Qualquer agrupamento de axnios que conecta u m lado do encfalo com o outro lado. U m tracto q u e atravessa o encfalo, de aspecto semelhante a u m a lita. Exemplo: len)nisco medial, q u e leva informao tctil da medula espint)al atravs d o tronco enceflico.

Peixe

Cpsula Comissura Lemnisco

Compreendendo a Estrutura do SNC Atravs do Desenvotvimento

179

Endoderma Figura 7.8 Formao d o t u b o n e u r a l e da c r i s t a neural. Estas Ilustraes esquemticas mostram o desenvolvimento inicial do sistema nervoso no embrio. Os desentK e cima so vistas dorsais do embrio e os de ttaixo, seces coronais, (a) O SNC embnonro pnrmtivo inicia-se como uma fina camada do ectoderma. (b) A primeira etapa importante no desenvolvimento do sistema nervoso a formao do sulco neural, (c) As paredes do sulco, denominadas pregas neurais, aproximam-se e se fundem, formando o tubo neural, (d) A regio do ectoderma neural que se desprende quando o tubo se enrola, chama-se crista neural, da qual se desenvolver o SNR Os somilos so mesoderma, que dar origem a muito do sistema esqueltico e dos msculos.

c .

o i ^

- = - - 1

Diferenciao do P r o s e n c f a l o
o p r x i m o p a s s o s i ^ n i f c a t v u n o d e s e n v o l v i m e n t o d o c a ' b t u anterior o surgimento d e vesculas s e c u n d r i a s e m a m b o s os lados d o pntsencalo. As vesculas secundrias sSo as ivailas oi'lkits e as tekncefticai. A estrutura que permanece impar, l o g o a p s o " b r o t a m e n t o " d a s vesculas secundrias, chama-se diencfalo ( " e n t r v o s e n c f a l o s " - F i g u r a 7.10). A s s i m , o pnisencifalo, neste estgio, formado p<,r d u a s v e s c u l a s p t i c a s , d u a s vesculas telenceflicas e o diencfalo. A s vesculas p t i c a s c r e s c e m e i n v a g i n a m - s e para f o m i a r o p e d n c u l o (ou talo) p t i c o e o clice o p t i c o , q u e o r i g i n a r o , p o r f i m , os nrvos iplico e as duas irlims d o a d u l t o ( l i g i i r a 7.11) O p o n t o a assinalar q u e a rotina, na zona posterior do olho, e os n e r v o s p t i c o s q u e c o n e c t a m o o l h o ao diencalo, so parle integrante d o e n c f a l o , e n o d o SNP. D i t e r o n c i a o d o T e l e n c f a l o e d o D I e n c t a l o . As vesculas telencelicas, juntas, f o r m a m o t e l e n c f a l o , o u " e n c f a l o d i s t a n t e " , que est f o r m a d o pelas duas vesculas t e l e n c e l i c a s . t f telencfalo c o n t i n u a a desenvolver-se, ocorrendo q u a t r o e v e n t o s . (1) A s v e s c u l a s telencelicas crescem posteriormente, si-

180

Captulo 7 / A Esirulura do Sistema Nervoso

e
DE ESPECIAL INTERESSE

Nutrio e o Tubo Neural


A formao do tubo neural um evento crucial no desenvolvimento do sistema nervoso. Isto ocorre muito cedo - apenas trs semanas aps a concepo - , quando a mulher geralmente nem sabe que esta grvida. As falhas no fechamento correto do tubo neural so um defeito comum de nascimento, ocorrendo em aproximadamente 1 e m cada 500 nascimentos vivos. Uma descoberta recente, de grande impacto para a sade pblica, que muitos dos defeitos do tubo neural podem ser rastreados at uma deficincia da vitamina conhecida como cido fiico (ou hiato) na dieta materna nas semanas imediatamente seguintes concepo. Estima-se que a suplementao de d d o flico na dieta durante este perodo pode reduzir a incidncia dos defeitos no tubo neural e m 90%. A formao do tubo neural u m processo complexo (Figura A). Ela depende de uma srie precisa de mudanas nas formas tridimensionais de clulas individuais e de mudanas na adeso de cada clula s vizinhas. A durao da neurulao depende de uma seqncia especifica de mudanas no ectoderma noneural e do mesoderma. No nvel molecular, uma neurulao bem-sucedida depende da seqncia especfica de expresso gmea que controlada, em parte, pela posio e pelo ambiente qumico em que a clula se encontra. No surpreendente que este processo seja altamente sensvel a substncias qumicas ou deficincias de substncias qumicas na circulao materna. A fuso das pregas neurais para formar o tubo neural ocorre primeiramente no meio, e, ento, anterior e posteriormente (Figura B). Falhas no fechamento anterior do tubo neural resultam em uma condio chamada anencefalia. A anencefalia. caracterizada pela ausncia do prosencfalo e do crnio, sempre fatal. Falhas no fechamento da poro postenor do tubo neural resultam e m uma condio chamada espinha bifida. Na sua forma mais severa, a espinha bfida caracterizada F>ela falha na poro posterior da medula espinhal formada a partir da placa neural. Formas menos severas so caracterizadas por dficits nas meninges e vrtebras que recobrem a medula espinhal posterior A espinha bfida normalmente no fatal, porm exige longos e dispendiosos cuidados mdicos. O s gastos mdicos associados com a espinha bfida so estimados e m 200 milhes de dlares por ano somente nos Estados Unidos. O cido flico desempenha u m papel importante e m inmeras vias metablicas, incluindo a da biossntese do ADN, que naturalmente deve ocorrer durante o desenvolvimento normal medida que as clulas se dividem. Apesar de no compreendermos exatamente por q u e a deficincia de cido flico a u m e n t a a incidncia de defeitos do tubo neural, p o d e m o s facilmente imaginar

FIGURA A Micrografias eletrnicas de varredura da neurulao. (Fonte: Smith e S c h o e n w o l f , 1997.)

0.180 m "

Comp-eenaeno . Eslrutu,. do SNC Al,as do

Desenvolvimento

181

( Q u a d r o 7.4, c o n t i n u a o )

22 dias Rosltal

como ete poderia altefar a complexa coreografia da neurulao. O nome cido flico de origem lalina para folha", refletindo o falo de ter sido primeiramente isolado das folhas do espinafre. Atm das folhas das verduras, uma boa fonte nutricional de cido flico a carne de fgado, fermento, ovos. feijo e laranjas. Muitos cereais para desjejum so complementados com cido flico. Assim mesmo, a ingesta mdia de cido flico pela populao, na Amrica do Norte, de apenas a metade do recomendado para prevenir os defeitos do nascimento (0,4 mg/ dia). O Centro para Controle e Preveno de Doenas dos Estados Unidos recomenda que as mulheres Ingiram complexos multivifaminicos contendo 0.4 mg de cido flico antes de planejar sua gravidez.

- ' S

FIGURA B (a) Fechamento do tubo neural, (b) Defeitos do tubo neural.

Prosencfalo ou encfalo anterior

Mesencfato ou encfalo mdio

Rombencfalo ou encfalo postenor Caudal

aP^/s^vLculas primrias. A poro mais rostral do tubo neural dife^^ vesculas que originaro todo o encfalo. Nesta vista dorsal, as vesculas foram seccionadas horizontalmente, de forma que podemos visualizar o interior do tubo neural.

162

Capihlo 7 / A Estrulura do Sistema Nervoso

Figura 7.10 Vesculas enceflicas s e c u n d r i a s do prosencfalo. O prosencfalo diferenciase no diencalo nas vesculas telenceflicas pareadas e nas vesculas pticas. As vesculas pticas originam os olhos.

Rombencfak

t u a n d o - s e d o r s a l e l a t e r a l m e n t e a o d i e n c f a l o ( F i g u r a 7.12a). (2) O u t r o par devesculas s u r g e d a s u p e r f c i e v e n t r a l d o s h e m i s f r i o s c e r e b r a i s , d a n d o origem a b u l b o s o l f a t r o s e e s t r u t u r a s r e l a c i o n a d a s q u e p a r t i c i p a m d o o l f a t o (Figura 7.12b). (3) A s c l u l a s d a p a r e d e d o t e l e n c f a l o d i v i d e m - s e e se diferonciam em v r i a s e s t r u t u r a s . (4) A s u b s t n c i a b r a n c a d e s e n v o l v e - s e , c a r r e a n d o axniosd e p a r a os n e u r n i o s t e l e n c e f l i c o s . A F i g u r a 7.13 m o s t r a u m a seco c o r o n a l d o p r o s e n c f a l o p r i m i t i v o de manuf e r o , i l u s t r a n d o c o m o as d i f e r e n t e s p o r e s d o t e l e n c f a l o e d o diencfalo se dif e r e n c i a m e se a d a p t a m c o n j u n t a m e n t e . N o t e q u e os d o i s h e m i s f r i o s cerebrais s i t u a m - s e a c i m a e e m c a d a l a d o d o d i e n c f a l o , a l m d e a s u p e r f c i e ventral med i a l d o s h e m i s f r i o s f u n d i r - s e c o m as s u p e r f c i e s l a t e r a i s d o d i e n c f a l o (Figura 7.13a). O s e s p a o s d e n t r o d o s h e m i s f r i o s c e r e b r a i s s o c h a m a d o s d e ventrculos lat e r a i s , e o e s p a o n o c e n t r o d o d i e n c f a l o d e n o m i n a - s e d e t e r c e i r o ventrculo (Fig u r a 7.13b). O s v e n t r c u l o s l a t e r a i s p a r e a d o s s o u m p o n t o d e referncia-chavt n o e n c f a l o a d u l t o : s e m p r e q u e v o c o b s e r v a r v e n t r c u l o s p a r e a d o s c m uma secBorda seccionada do clice ptico o d e c r e b r o , s a b e r q u e o t e c i d o q u e os c i r c u n d a o t e l e n c f a l o . O aspecto d f e n d a a l o n g a d a d o t e r c e i r o v e n t r c u l o e m c o r t e s c o r o n a i s u m aspecto importante para identificar o diencfalo. O b s e r v e , n a F i g u r a 7.13, q u e as p a r e d e s d a s v e s c u l a s telencef lias parecem d i l a t a d a s d e v i d o p r o l i f e r a o n e u r o n a l . Estes n e u r n i o s f o r m a m d o i s tipos d s u b s t n c i a c i n z e n t a n o t e l e n c f a l o : o c r t e x c e r e b r a l e o t e l e n c f a l o basal. Igualm e n t e , o d i e n c f a l o d i f e r e n c i a - s e e m d u a s e s t r u t u r a s : o t l a m o e o hipotlamo ( F i g u r a 7.13c). O t l a m o , l o c a l i z a d o p r o f u n d a m e n t e d e n t r o d o proscncfalo, ps u i este n o m e q u e , e m g r e g o , s i g n i f i c a " l e i t o " . O s n e u r n i o s d o e n c f a l o e m d e s e n v o l v i m e n t o e s t e n d e m seus a x n i o s p J " Borda seccionada da parede do diencfalo Figura 7 . 1 1 D e s e n v o l v i m e n t o i n i c i a l d o o l h o . A vescula ptica diferencia-se no lalo ptico e no clice ptico. O talo ptico origina o nervo ptico e o clice ptico, a retina. c o m u n i c a r - s e c o m o u t r a s p a r t e s d o s i s t e m a n e r v o s o . Estes feixes axonaisjuntimse p a r a f o r m a r o p r i n c i p a l s i s t e m a d e s u b s t n c i a b r a n c a : a s u b s t n c i a branca c o r t i c a l , o c o r p o c a l o s o e a c p s u l a i n t e r n a ( F i g u r a 7 . 1 3 d ) . A substncia branca c o r t i c a l p o s s u i t o d o s os a x n i o s q u e v o d e u m n e u r n i o a o u t r o n o crtex cen.*b r a l . O c o r p o c a l o s o c o n t i n u a c o m a s u b s t n c i a b r a n c a c o r t i c a l e f o r m a uma ponte a x o n a l q u e u n e n e u r n i o s c o r t i c a i s d o s d o i s h e m i s f r i o s cerebrais. A substncia b r a n c a c o r t i c a l t a m b m se c o n t i n u a c o m a c p s u l a i n t e r n a , q u e uneocrtti' c o m o tronco enceflico, p a r t i c u l a r m e n t e c o m o tlamo.

Compreendendo a Eslnilura do SNC Atravs do Desenvolvrnienlo

183

Telenclalo (dois hemistros cerebrais)

Diencfalo - ' Mesencfalo Rombenclak)

Caudal (a) Diferertciao

Figura 7.12 Diferenciao d o telencfalo. (a) medida que o desenvoMmento prossegue, os hemisfrios cerebrais dilatam-se e crescem, lateral e posteriormenle. envolvendo o diencfalo. (b) Os bulbos olfatrios emergem da superfcie ventral de cada vescula telenceflica.

Crtex cerebral Tlarm Hipollamo Telencfalo basal

Corpo caloso Substncia branca cortical

(d) Figura 7.13 Caractersticas e s t r u t u r a i s d o prosencfalo. (a) Seco coronal atravs do prosencalo primitivo, mostrando as duas divises principais: o telencalo e o diencfalo. (b) Ventrculos do prosencfalo. (c) Substncia cinzenta do prosencfalo. (d) Substncia branca do prosencfalo.

IS'f R e l a e s e n t r e E s t r u t u r a e F u n o d o T e l e n c f a l o . Oprosencf.iloolo. cal das percepes conscientes, da cognio e da ao v o l u n t . r a . T u d o istod6 pende das ampJas interconexos c o m os n e u r n i o s sensoriais e motores do tnof. CO enceflico e da medula espinhal. Indi.sculivelmente, a estrutura mai.s i m p o r t a n t e d o p r o s e n c a l o o c r t e x rebral. C o m o se ver posteriormente neste c a p t u l o , o crtex a estrutura elceflica que mais se e x p a n d i u no curso da e v o l u o h u m a n a . O s neurnios corticais recebem informao sensorial. c o n s t r t K W as percepes d o m u n d o exterior e comandam os m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s . Os neurnios d o bulbo olfa trio recebem i n f o r m a o d e clulas que porceben substncias qumicas (odores) e e n v i a m esta i n f o r m a o a u m a parte caudal do crtex cerebral para posterior anlise. I n f o r m a e s q u e p r o v m d o s olhos, d ouvidos e da pele so t a m b m levadas ao crtex cerebral para serem analisadas. Todas as vias sensoriais relacionadas c o m a v i s o , a u d i o e sensaes somticas, no entanto, fazem estao sinptica e m n e u r n i o s d o t l a m o a caminho do crtex. Assim, o tlamo freqentemente c h a m a d o d e p o r t a l d o crtex cerebral (Figura 7.14). Os neurnios talmicos e n v i a m a x n i o s ao crtex atravs d a cpsula intemi C o m o regra geral, os axnios de cada cpsula i n t e r n a l e v a m i n f o r m a o ao ctex d o lado contralateral d o corpo. A s s i m , se u m p e r c e v e j o penetra no p dirtili. o crtex esquerdo i n f o r m a d o petos a x n i o s q u e p a s s a m pela cpsula intenu por intermdio d o t l a m o esquerdo. C o m o , p t i r m , o p d i r e i t o sabe o que o pesquerdo est fazendo? U m a i m p o r t a n t e v i a d e c o m u n i c a o entre os hemisrioi se faz atravs dos axnios d o corpo caloso. Os neurnios corticais t a m b m e n v i a m a x n i o s pela c p s u l a interna ao trorv co enceflico. A l g u n s axnios corticais p e r c o r r e m t o d o o c a m i n h o at a medul espinhal, c o n s t i t u i n d o o tracto c r t i c o - e s p i n h a l . Esta u m a i m p o r t a n t e viati; crtex que comanda o m o v i m e n t o v o l u n t r i o . O u t r a v i a c o m u n i c a os neurnia corticais c o m os neurnios d o s g n g l i o s d a base, q u e so a g r u p a m e n t o s de cl las d o telencfalo basal. O t e r m o biasal u t i l i z a - s e p a r a d e s c r e v e r estruturas pny fundas do encfalo, precisamente c o m o o caso d o s g n g l i o s d a base. A funk dos gnglios da base a i n d a p o u c o c o m p r e e n d i d a , p o r m sabe-se que as lese nestas estruturas destroem a c a p a c i d a d e d e se i n i c i a r m o v i m e n t o s voluntrios Outras estruturas, que c o n t r i b u e m para o u t r a s f u n e s enceflicas, tambm esto presentes no telencfalo basal. Por e x e m p l o , n o C a p t u l o 18 discutirem uma estrutura chamada d e amgdala, q u e est e n v o l v i d a c o m o m e d o e a emo^ A i n d a que o h i p o t l a m o esteja d e b a i x o d o t l a m o , f u n c i o n a l m e n t e ele se r ^ ciona de f o r m a m a i s n t i m a c o m certas e s t r u t u r a s telonceflicas, tais como; amgdala. O h i p o t l a m o executa m u i t a s f u n e s p r i m i t i v a s , e, portanto, nosc^ freu m u i t a s m o d i f i c s ao l o n g o d a e v o l u o d o s m a m f e r o s . "Primilivo",ca> t u d o , no significa p o u c o i m p o r t a n t e o u , m e s m o , desinteressante. O hipotlamo controla o sistema nervoso v e g e t a t i v o (visceral), q u e r e g u l a as funes corprw e m resposta s necessidades d o o r g a n i s m o . Por e x e m p l o , q u a n d o voc amado, o h i p o t l a m o articula a resposta v i s c e r a l d e luta-ou-fuga. O hipotlamom a n d a o SNV, que p r o v o c a (entre o u t r a s coisas) u m a u m e n t o d a freqnciactfdiaca e d o f l u x o sangneo aos m s c u l o s para a j u d a r n a f u g a , e at mesmo um piloereo. A o c o n t r r i o , q u a n d o se est r e l a x a d o a p s u m a arta refeio, ohtpotlamo assegura que o encfalo esteja b e m n u t r i d o m e d i a n t e comandosen^T*" dos ao SNV, que a u m e n t a r o o p e r i s t a l t i s m o ( q u e desloca os materiais ao lonp d o tracto gastrintestinal) e redireciona o sangue ao s i s t e m a d i g e s t i v o . O hipollu l a m o t a m b m tem u m p a p e l - c h a v e na m o t i v a o d o s a n i m a i s para a busca alimento, l q u i d o s e sexo e m resposta a suas necessidades. A l m de suascoflf xes c o m o SNV, o h i p o t l a m o t a m b m c o m a n d a as respostas corporais por l e r m d i o de conexes c o m a h i p f i s e , q u e se s i t u a v e n t r a l m e n t e ao diencfil^ Esta g l n d u l a comunica-se c o m m u i t a s partes d o o r g a n i s m o pela liberao'^' hormros na corrente sangnea.

CllB /'cerebral

i
Olho Ouvido Pele Figura 7.14 O tlamo: portal para o crtex cerebral As vias ser^soriais do dho. do ouvido e da pele estabelecem sinapses de retransmisso no tlamo antes de chegarem ao crtex cerebral, As setas indicam a direo do tluxo da iniormao.

Compreendendo a Eslnilura do SNC Atravs do Desenvolvrnienlo

210

Auto-avaliao
E s t o listadas, a seguir, as estruturas derivadas d o prosencalo q u e e s t a m o s e s t u d a n d o . C e r t i f i q u e - s e de q u e c o m p r e e n d e o significado de cada termo: Vescula Primria Prosencfaio Vescula Secundria Vescuia ptica Tlamo (diencalo) Telencfalo

Aiguns Derivados no Adulto Retina Nervo ptico Tlamo dorsal Hipotiamo Terceiro ventrculo Bulbo ollatrio Crtex cerebral Telencfalo basal C o r p o caloso Substncia branca cortical Cpsula interna

Diferenciao do Mesencfalo
D i f e r e n t e m e n t e d o t i n w i i u i-t.ilo. o mesencfalo diferencia-se relativamente p o u c o d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o s u b s e q e n t e d o c r e b r o ( F i g u r a 7.15). A s u p e r f cie d o r s a l d a vescula mesenceflica transforma-se e m u m a estrutura denominad a t e c l o . O a s s o a l h o d o e n c f a l o m d i o o r i g i n a o t e g m e n l o . O espao preenchid o p e l o L C R , l o c a l i z a d o e n t r e estas d u a s r e g i e s , c o n t r a i - s e f o r m a n d o u m c a n a l estreito c h a m a d o de a q u e d u t o cerebral. O aqii^ulo_conecta-se rostralmente c o m o terceiro v e n t r c u l o d o diencfalo. C o m o pequeno e c o m formato circular n a socflo t r a n s v e r s a l , o a q u e d u t o u m b t i m p o n t o d e r e f e r n c i a p a r a i d e n t i f i c a r o mesencfalo.

Relaes entre Estrutura e Funo do Mesencfalo.

Para u m a e s t r u t u r a

a p a r e n t e m e n t e t o s i m p l e s , as f u n e s d o m e s e n c f a l o s o n o t a v e l m e n t e d i v e r sificadas. A l m de c o n d u z i r i n f o r m a o da m e d u l a espinhal ao prosencfaio e v i c e - v e r s a , o m e s e n c f a l o p o s s u i n e u r n i o s e n v o l v i d o s c o m o s i s t e m a sensorial, no c o n t r o l e d o m o v i m e n t o e vrias o u t r a s funes.

PfoserKalo Mesenclahs - Rombencfak}

Aqueduto cerebral

Figura 7.tS Diferenciao d o mesencfalo. O mesencfalo diterencia-se no teclo e no tegmento. No espao preenchido com LCR no centro do mesencfafo, localiza-se o aqueduto cerebral. (Os desenhos no eslo em escala.)

166

Capitulo 7 / A Estrutura do Sistema Nervoso O m e s e n a f a l o c o n t m a x n i o s q u e d e s c e m d o c r l e x c e r e b r a l at o tronco^ c e f l i c o e a m e d u l a e s p i n h a l . P o r e x e m p l o , o t r a c t o c r t i o o - c s p i n h a l cursa, atr. vs d o m e s e n c f a l o , at c h e g a r na m e d u l a e s p i n h a l . U ' s e s neste tracto n n ^ ^ d o s l a d o s , a o r v e l d o m e s e n c f a l o . p r e j u d i c a o c o n t r o l o v o l u n t r i o dos mow mentos d o lado oposto d o corpo. O tecto d i f e r e n c i a - s e e m d u a s e s t r u t u r a s : o s c o l c u l o s * s u p e r i o r e s e oscoliculos i n f e r i o r e s . O colculo superior recebe a f e r n c i a s d i r e t a m e n t e d o olho. por iss t a m b m c h a m a d o d e t e c l o p t i c o . U m a d a s f u n e s d o t e c t o p t i c o controls os m o v i m e n t o s o c u l a r e s , r e a l i z a d a m e d i a n t e c o n e x e s s i n p t i c a s c o m neurni m o t o r e s q u e i n e r v a m a m u s c u l a t u r a o c u l a r . A J g u i d e s t e s a x n i o s que inervan a m u s c u l a t i i r a o c u l a r o r i g i n a m - s e n o m e s e n c f a l o e se r e n e m f o r m a n d o os nov o s c r a n i a n o s 111 e I V (Tabela 7.1). O colculo inferior t a m b m recebe i n f o r m a o s e n s o r i a l , p o r m , n o caso.doov i d o . O colculo inferior u m a i m p o r t a n t e estao retransmissora de ir^fo^Iu^ auditiva a caminho d o tlamo. O t e g m e n t o u m a d a s p o r e s m a i s " c o l o r i d a s " d o e n c f a l o . pois ccntun s u b s t n c i a nigra e o n c l e o r u b r o . Estes d o i s a g r u p a m e n t o s c e l u l a r e s esto envolv i d o s c o m o c o n t r o l e d o m o v i m e n t o v o l u n t r i o . O u t r o s g r u p o s dispersos n o w s e n c f a l o p o s s u e m a x n i o s q u e se p r o j e t a m a m p l a m e n t e p o r t o d o o SN e regul a m o alerta consciente, o h u m o r , o p r a z e r e a d o r .

Diferenciao do R o m b e n c f a l o
o r o m b e n c f a l o d i f e r e n c i a - s e e m t r s i m p o r t a n t e s e s t r u t u r a s : o cerebelo, a poste e o b u l b o r a q u d i o ( o u m e d u l a o b l o n g a ) - t a m b m c h a m a d o s i m p l e s m e n t e i b u l b o . O c e r e b e l o e a p o n t e o r i g i n a m - s e d a m e t a d e r o s t r a l d o rombencfalo ( c h a m a d o d e m e t e n c f a l o ) ; o b u l b o d e r i v a d a m e t a d e c a u d a l ( c h a m a d o de mit lencfalo)- A c a v i d a d e p r e e n c h i d a c o m L C R o r i g i n a r o q u a r t o ventrculo, q est e m c o n t i n u i d a d e c o m o a q u e d u t o c e r e b r a l d o m e s e n c f a l o . N o e s t g i o d a s trs v e s c u l a s , o r o m b e n c f a l o r o s t r a l u m s i m p l e s tubo quand o v i s t o e m seco c o r o n a l . N a s s e m a n a s s u b s e q e n t e s , o t e c i d o ao longo da pjrede d o r s a l l a t e r a l d o t u b o . c h a m a d o d e l b i o r m b i c o , cresce d o r s a l e mediawm e n t e a t f u n d i r - s e c o m s e u h o m l o g o d o o u t r o l a d o . A a b a resultante de teddc e n c e f l i c o t r a n s f o r m a - s e n o c e r e b e l o . A p a r e d e v e n t r a l d o t u b o diferencia-seedh lata-se p a r a c o n s t i t u i r a p o n t e ( F i g u r a 7.16 ). M o d i f i c a e s m e n o s p r o f u n d a s o c o r r e m d u r a n t e a d i f e r e n c i a o da por c a u d a l d o r o m b e n c f a l o e m m e d u l a e s p i n h a l . A s p a r e d e s v e n t r a l e lateral des regio d i l a t a m - s e . d e i x a n d o a p o r o s u p t M o r c o b e r t a .somente p o r uma fina om a d a d e c l u l a s e p e n d i m r i a s ( n o - n e u r o n a i s ) ( F i g u r a 7.17). A o l o n g o da superfcie v e n t r a l , d e c a d a l a d o d o b u l b o , e s t e n d e - s e u m i m p o r t a n t e sistema de subst n c i a b r a n c a . S e c c i o n a d o t r a n s v e r s a l m e n t e , este f e i x e d e a x n i o s exibe sua otm a t r i a n g u l a r , o q u e e x p l i c a s u a d e n o m i n a o d e pirmide bulhar.

R e l a e s e n t r e E s t r u t u r a e F u n o d o R o m b e n c f a l o . C o m o o mesenrff a l o , o r o m b e n c f a l o u m i m p o r t a n t e c o n d u t o d e i n f o r m a o q u e passa do pro* s e n c f a l o m e d u l a e s p i n h a l e d e s t a d e v o l t a a o p r o s e n c f a l o . A d e m a i s , os tw''' r n i o s d o r o m b e n c f a l o c o n t r i b u e m p a r a o p r o c e s s a m e n t o d a i n f o r m a o sai'^ rial, o c o n t r o l e d o s m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s e a regulao d o s i s t e m a nervoso tigela ti vo. O c e r e b e l o , o " p e q u e n o c r e b r o " , u m i m p o r t a n t e c e n t r o d e controle do n v i m e n t o . E l e r e c e b e a f e r n c i a s m a c i a s d a m e d u l a e s p i n h a l e d a ponte. Asai" r e n d a s m e d u l a r e s t r a z e m i n f o r m a e s a r e s p e i t o d a p o s i o d o c o r p o no espa' A s a f e r n c i a s p o n t i n a s l e v a m i n f o r m a o d o c r t e x c e r e b r a l especificando a iff ta d o m o v i m e n t o p r e t e n d i d o . O c e r e b e l o c o m p a r a este t i p o d e i n f o r m a o e f ^ c u i a as s e q n c i a s d e c o n t r a e s m u s c u l a r e s n e c e s s r i a s p a r a se atingir a tofU

N de T. Colculo latim pa -|w>ntculo", umareferreriaao a s ^ o da supi-rfoc dorsal do m n o ^

Compreendendo a Eslnilura do SNC Atravs do Desenvolvrnienlo

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y I
kS^

Figura 7.16 Diferenciao do rombencfalo rostral. O mesencfalo rostral dferenca-se no cerebelo e na ponte. O cerebelo forma-se pelo cresciniento e fuso dos lbios rmbcos. O espao preenchido por LCR no centro do rombencfalo o quarto ventrculo. (Os desenhos no esto em escala.)

d o m o v i m e n t o . Leses d o cerebelo r e s u l t a m e m m o v i m e n t o s descoordenados e imprecisos. D o s a x n i o s descendentes q u e passam pelo mesencfalo m a i s de 90% - cerca d e 20 m i l h e s d e a x n i o s n o ser h u m a n o - estabelecem sinapses e m neurnios da p o n t e . O s n e u r n i o s p o n t i n o s retran.smitem toda esta i n f o r m a o ao cerebelo, no l a d o o p o s t o . A s s i m , a p o n t e atua c o m o u m gigantesco q u a d r o d e d i s t r i b u i o o u p a i n e l d e c o n t r o l e , c o n e c t a n d o o crtex cerebral ao cerebelo. A p o n t e abaula a sup e r f c i e v e n t r a l d o t r o n c o enceflico para p o d e r alojar toda esta circuitaria.

Figura 7.17 Diferenciao do rombencfalo caudal, O rombencfalo caudal diferencia-se no bulbo. As pirmides bulhares so feixes axonais que se estendem caudalmente medula espinhal, O espao preenchido por LCR no centro do bulbo o quarto ventrculo. (Os desenhos no esto em escala.)

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Cap'hito 7/A Estrutura do S>Hem Nervoso Os axnios q u e n o t e r m i n a m na p o n t e , p r o s s e g u e m c a u d a l m e n t e e fa^u bulhares. A m a i o r i a destes a x n i o s o r i g i n a - s c no crtex, parte das pirmides rebra e integra o tracto c r t i c o - e s p i n h a l . P r x i m o n o n d e o b u l b o se unecooij' m e d u l a espinhai, cada tracto p i r a m i d a l c r u z a d e u m l a d o a o u t r o d a linha mdu O c r u z a m e n t o d e a x n i o s d e u m l a d o a o u t r o c h a m a d o d c i/tritssfao; esta,:^ caso,.i deciissao pironiidol. O c r u z a m e n t o a x o n a l n o b u l b o e x p l i c a porque,) crtex d e u m l a d o c o n t r o l a os m o v i m e n t o s d o l a d o o p o s t o d o c o r p o . A l m * p e r m i t i r a passagem d o s sistemas d e s u b s t n c i a b r a n c a , o b u l b o c o n t m neuii nios q u e e x e c u t a m m u i t a s / u n e s s e n s o r i a i s e m o t o r a s . P o r e x e m p l o , os axnm d o s n e n ' s a u d i t i v o s , q u e t r a z e m i n f o r m a e s a u d i t i v a s d o o u v i d o , estabelecd sinapses e m clulas d o n c l e o c i K l e a r d o b u l b o . O n c l e o c t K l e a r , p o r sua vq, projeta a x n i o s a v r i a s e s t r u t u r a s , d e n t r e elas o t e c t o d o m e s o n c f a l o (o coUculo inerioT, j d i s c u t i d o ) . Leses n o s n c l e o s c o c l e a r e s p r o v o c a m surdez. O u t r a s f u n e s s e n s o r i a i s d o b u l b o i n c l u e m o t a l o e a g u s t a o . O bulbo poj. sui n e u r n i o s q u e r e t r a n s m i t e m i n f o r m a o s e n s o r i a l s o m t i c a d a medula es|)|. n h a l ao t l a m o . A d e s t r u i o destes n e u r n i o s p r o v o c a u m a anestesia (perda di, s e n s i b i l i d a d e ) . O u t r o s n e u r n i o s r e t r a n s m i t e m i n f o r m a o g u s t a t i v a da lingia ao t l a m o . e n t r e os n e u r n i o s m o t o r e s d o b u l b o c s t d o c l u l a s q u e controlami m u s c u l a t u r a l i n g u a l a t r a v s d o n c r \ ' o c r a n i a n o X I I ( p o r t a n t o , p e n s e n o bulbors p r x i m a v e z q u e b o t a r sua l n g u a p a r a f o r a ! ) .

Figura 7.18 A decussao piramidal. O tracto crtico-espinhal cruza no bufo de um lado para o outro.

Auto-avallao
As estruturas derivadas do mesencfalo e do rombencfalo q u e estudamos so mostradas a segutr. Novamente, assegure-se d e q u e c o m p r e e n d e o significado de cada termo: Vesicula P r i m r i a Mesencfalo Alguns Derivados do Adulto Tecto Tegmento A q u e d u t o cerebral Cerebeio Ponte Quarto ventriculo Bulbo

Diferenciao da Medula

Espinhal

C o n f o r m e v i s t o n a F i g u r a 7.19, a t r . i n s t ) r m a o d o t u b o n e u r a l c a u d a l e m medula e s p i n h a l s i m p l e s , se c o m p a r > i i l . i c o m a d i f e r e n c i a o d o e n c f a l o . Comae*p a n s o d o t e c i d o n a s paa>des, a c a v i d a d e d o t u b o n e u r a l d i m i n u e f o r m a um peq u e n o c a n a l e p e n d i m r i o c e n t r a l p r e e n c h i d o c o m o m e s m o l q u i d o cefalorrtquidianoE m seco t r a n s v e r s a l , a s u b s t n c i a c i n z e n t a d a m e d u l a ( o n d e se localizam s o m a s n e u r o n a i s ) t e m u m a f o r m a i n c o n f u n d v e l d e b o r b o l e t a . A p o r o supcno d a s asas d a b o r b o l e t a o c o r n o d o r s a l , e a p o r o i n f e r i o r , o c o m o v e n t r a U s u b s t n c i a c i n z e n t a e n t a o s c o r n o s d o r s a l e v e n t r a l c h a m a d a d e zona diria. intfn O r e s t a n t e s u b s t n c i a b r a n c a , q u e c o n s i s t e d e c o l u n a s d e a x n i o s que

e s t e n d e m p a r a " c i m a " ( c e f l i c a m e n te) e p a r a " b a i x o " ( c a u d a l m e n t e ) ao longo m e d u l a e s p i n h a l . A s s i m , o s f e i x e s a x o n a i s q u e s e e s t e n d e m a o l o n g o d a superfr c i e d o r s a l d a m e d u l a s o d e n o m i n a d o s colunas n a s u p e r f c i e v e n t r a l , a s colunas ivntrnis. dorsais, o s f e i x e s d e axniosUtf laterais, e o s feixes axon r a i s s u b s t n c i a c i n z e n t a , d e c a d a l a d o , s o a s colunas

Relaes e n t r e Estrutura e F u n o d a M e d u l a .

De u m m o d o em geraL

clulas d o c o m o d o r s a l r e c e b e m a f e r n c i a s s e n s o r i a i s d a s f i b r a s d a raiz dorsal* clulas d o c o m o v e n t r a l p r o j e t a m a x n i o s s r a z e s v e n t r a i s q u e i n e r \ ' a m m ^ l o s e as c l u l a s d a z o n a i n t e r m e d i r i a s o i n t e m e u r n i o s m o d u l a n d o e c ' * *

Compreendendo a Eslnilura do SNC Atravs do Desenvolvrnienlo

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Figura 7.19 Diferenciao da meduia espinhai. O ceniro da medula espinhal, em forma de borboleta, de substncia cinzenta que se divide nos cornos dorsal e ventral e na zona intermediria. Envolvendo a substncia cinzenta eslo as colunas de substncia branca, estendendo-se pela medula no sentido rostrocaudal. O espao Uno preenchido por LCR o canal ependimrio central. (O desenho no est em escala.)

Substncia cinzenta espinhal

m o t o r a s e m resposta a aferncias sensoriais e a c o m a n d o s descendentes d o encfalo. A larga c o l u n a d o r s a l p o s s u i a x n i o s q u e t r a n s p o r t a m i n f o r m a o da sensibil i d a d e s o m t i c a (tato), d a m e d u l a e s p i r i a l a o e n c f a l o . u m a " \ ' i a expressa", que leva i n f o r m a o d o l a d o i p s i l a t e r a l d o c o r p o at ncleos n o b u l b o e m alta velocidade. O s n e u r n i o s p s - s i n p t i c o s b u l h a r e s o r i g i n a m axnios q u e decussam e asc e n d e m ao t l a m o . Este c r u z a m e n t o d e l a d o d o s axnios no b u l b o explica p o r que u m t o q u e n o l a d o e s q u e r d o d o c o r p o s e n t i d o p e l o l a d o d i r e i t o d o crebro. A c o l u n a l a t e r a l apresenta a x n i o s d o tracto c r t i c o - e s p i n h a l q u e t a m b m cruz a m d e u m l a d o a o u t r o n o b u l b o . Estes a x n i o s i n e r \ ' a m a zona i n t e r m e d i r i a e o c o m o v e n t r a l , a l m d e t r a n s p o r t a r e m s i n a i s q u e c o n t r o l a m os m o v i m e n t o s voluntrios. Existe p e l o m e n o s m e i a d z i a d e tractos q u e " v i a j a m " nas c o l u n a s e m cada lad o d a m e d u l a e s p i n h a l . A m a i o r i a deles v a i e m u m s s e n t i d o , c a r r e a n d o i n f o r m a o t a n t o d o q u a n t o p a r a o encfalo. A s s i m , a m e d u l a e s p i n h a l o p r i n c i p a l c o n d u t o d e i n f o r m a o d a pele, d a s a r t i c u l a e s e d o s m s c u l o s at o encfalo, e d a d e v o l t a pele, s a r t i c u l a e s e aos m s c u l o s . N o e n t a n t o , a m e d u l a espin h a l m u i t o m a i s d o q u e isso. O s n e u r n i o s da substncia cinzenta e s p i n h a l i n i c i a m a a n l i s e d a i n f o r m a o sensorial, t m u m p a p e l d e c i s i v o na c o o r d e n a o d o s m o v i m e n t o s e so capazes d e a r t i c u l a r reflexos s i m p l e s , c o m o aquele da ret i r a d a d o p d e c i m a d e u m percevejo.

J u n t a n d o as Peas do Q u e b r a - C a b e a
D i s c u t i m o s o d e s e n v o l v i m e n t o das d i f e r e n t e s partes d o S N C : telencfalo, d i e n cfalo, m e s e n c f a l o , r o m b e n c f a l o e m e d u l a espinhal- V a m o s , a g o r a , r e u n i r tod a s as peas i n d i v i d u a i s para q u e teixhamos u m sistema ner\'OSO central p o r inteiro. A F i g u r a 7.2 u m a i l u s t r a o a l t a m e n t e esquemtica q u e captura o p l a n o de o r g a n i z a o bsica d o S N C d o s m a m f e r o s , i n c l u s i v e d o s h u m a n o s . O s hemisf-

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Capitulo 7 / A Esirulura do Ssiema Nervoso rios p a a - a d o s d o telencfalo c i r c u n d a m os v c n l r c u l o s laterais. D o r s a l m e n t e aos I v e n t r c u l o s laterais, na s u p e r f c i e d o c r e b r o p r o p r i a m e n l e d i t o * , encontra-seo crtex. V e n t r a l e l a t e r a l m e n t e aos v e n t r c u l o s l a t e r a i s , l o c a l i z a - s e o telencfalo basal. O s v e n t r c u l o s laterais c o n t i n u a m - s e n o t e r c e i r o v e n t r c u l o dienceflico Este v e n t r c u l o est e n v o l v i d o p o l o t l a m o e p e l o h i p o t l a m o . O terceiro ventrc u l o , p o r sua vez, est e m c o n t i n u i d a d e c o m o a q u e d u t o c e r e b r a l . Dorsalmente ao a q u e d u t o , sitiia-se o tecto; v e n t r a l m e n t e , o l e g m e n t o m e s c n c o f l i c o . O aqued u t o p r o s s e g u e t r a n s f o r m a n d o - s e n o q u a r t o v e n t r c u l o , q u e esl n o centro do r o m b e n c f a l o . D o r s a l m e n t e ao q u a r t o v e n t r c u l o , e m e r g e o c c r e b e l o ; ventralmente, a p o n t e e o b u l b o . Voc j d e v e estar p e r c e b e n d o q u e se I c K a l i z a r n o e n c a l o f c i l desde que i d e n t i f i q u e q u a l p a r t e d o s i s t e m a v e n t r i c u l a r est n a s v i z i n h a n a s (Tabela 7.3). M e s m o n o c o m p l e x o e n c a l o h u m a n o , o s i s t e m a v e n t r i c u l a r a c h a v e para se c o m p a v n d e r a e s t r u t u r a enceflica.

Figura 7.20 A nave enceflica Enterprise. Lembrando o perfil da famosa nave espacial do seriado 'Jornada nas Estrelas", os diagramas mostram: (a) O plano bsico do encfalo dos mamferos com as principais estruturas assinaladas, (b) As principais estruturas dentro de cada diviso do encalo. Note que o telencfalo consiste de dois hemisfrios, mas somente um aparece aqui. (c) O sistema ventricular.

Mesenclalo (encfalo mdio)

Medula espinhal

(encfalo posterior)

Telencfalo

Cnex

Hipotlamo / Tegmento

Ponte

Ventrculo lateral

Terceiro ventrculo

Quarto ventrculo

N. dc T Mai$ uma vez. procure nJo confundir ' l r r t T i r cx>m -wfali'' (ver pnmeir mrtJ il^'"

Compreendendo a Eslnilura do SNC Atravs do Desenvolvrnienlo Tabela 7 . 3 Sistems1 ventricular enceflico COMPONENTES Ventrculos laterais Terceiro ventrculo Aqueduto cerebral Quarto ventrculo ESTRUTURAS ENCEFLICAS ENVOLVIDAS Crtex ceret>ral Telencfalo basal Tlamo Hipotlamo Tecto Tegmento mesenceflico Cerebelo Ponte Bulbo

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C a r a c t e r s t i c a s E s p e c i a i s do SNC Humano
A t iqui, e s t u d a m o s o p t a n o b s i c o d o S N C d a f o r m a c o m o ele se aplica a lodos os m a m f e r o s . A F i g u r a 7.21 c o m p a r a os encfalos de ratos e de h u m a n o s . Podese perceber i m e d i a t a m e n t e q u e h m u i t a s s i m i l a r i d a d e s , mas t a m b m a l g u m a s diferenas b v i a s . I n i c i e m o s r e v i s a n d o as semelhanas. A v i s t a d o r s a l d e a m b o s encfalos mostra os h e m i s f r i o s p a r e a d o s d o t e l e n c f a l o ( F i g u r a 7.21a). U m a vista m e d i a n a dos d o i s encfalos m o s t r a q u e o t e l e n c f a l o estende-se r o s t r a l m e n t e c o m relao ao diencfak). O d i e n c f a l o e n v o l v e o t e r c e i r o v e n t r c u l o , o mesencfalo circunda o a q u e d u t o c e r e b r a l e o cerebelo, a p o n t e e o b u l b o c i r c u n d a m o q u a r t o ventrculo. O b s e r v e c o m o a p o n t e d i l a t a - s e s o b o cerebelo e c o m o o cerebelo estruturalmente elaborado. C o n s i d e r e m o s , a g o r a , a l g u m a s d i f e r e n a s e s t r u t u r a i s enh-e os encfalos de ratos e d e h u m a n o s . A F i g u r a 7.21a apresenta u m a diferena i m p o r t a n t e : as m u i t a s c i r c u n v o l u e s na s u p e r f c i e cerebral. A s r a n h u r a s c h a m a m - s e de sulcos, e as salincias. d e g i r o s . L e m b r e - s e d e q u e a f i n a c a m a d a sobre a s u p e r f c i e d o crebro o crtex cerebral. S u l c o s e g i r o s r e s u l t a m da g r a n d e expanso da rea d a superfcie d o crtex c e r e b r a l d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o fetal. O crtex cerebral h u m a no m e d e cerca d e 1.100 c m ^ e d e v e se d o b r a r e f r a n z i r - s e p a r a caber d e n t r o d o s l i m i t e s d o c r n i o . O a u m e n t o n a rea d a s u p e r f c i e c o r t i c a l u m a d a s " d i s t o r es" d o e n c f a l o h u m a n o . E v i d n c i a s clnicas e e x p e r i m e n t a i s i n d i c a m q u e o crtex o local n i c o d e r a c i o c n i o e d e c o n h e c i m e n t o h u m a n o . Sem o crtex c e rebral, u m a pessoa seria cega, s u r d a , m u d a e i n c a p a z d e i r u c i a r u m m o v i m e n t o v o l u n t r i o . L o g o m a i s , v o l t a r e m o s a e x a m i n a r a e s t r u t u r a d o crtex cerebral e m maior detalhe. A s vistas l a t e r a i s d o s encfalos d e ratos e d e h u m a n o s , na F i g u r a 7.21c, m o s t r a m o u t r a s d i f e r e n a s n o encfalo. U m a delas o p e q u e n o t a m a n h o r e l a t i v o d o b u l b o o l f a t r i o h u m a n o se c o m p a r a d o c o m o d o rato. Por o u t r o lado, observa-se, mais u m a v e z , o c r e s c i m e n t o d o s h e m i s f r i o s cerebrais h u m a n o s . N o t a - s e t a m bm c o m o os h e m i s f r i o s cerebrais a r q u e i a m - s e p o s t e r i o r m e n t e , d e p o i s v e n t r o l a t e r a l m e n t e e, e n t o , a n t e r i o r m e n t e , a s s e m e l h a n d o - s e a u m c o m o de c a r n e i r o . A p o n t a d o " c o m o " situa-se b e m a b a i x o d o osso t e m p o r a l d o c r n i o (a t m p o r a ) , de m o d o q u e esta p o r o d o encfalo chama-se l o b o t e m p o r a l . Trs o u t r o s lobos d o crebro h u m a n o r e c e b e m sua d e n o m i n a o d e a c o r d o c o m os ossos d o c r n i o aos q u a i s esto adjacentes. A p o r o a n t e r i o r d o crebro, q u e se e n c o n t r a sob o osso frt)ntal, c h a m a - s e d e l o b o f r o n t a l . O p r o f u n d o s u l c o c e n t r a l marca a b o r d a posterior d o l o b o f r o n t a l ; c a u d a l m e n t e a ele, t e m o s o l o b o p a r i e t a l , sob o osso parietal. C a u d a l m e n t e a esse, n o crebro posterior, sob o osso occipital, encontrase o l o b o o c c i p i t a l . A p e s a r d o c r e s c i m e n t o d e s p r o p o r c i o n a d o d o crebro, o e n c f a l o h u m a n o ainda s e g u e o p l a n o b s i c o d o s m a m f e r o s e x i b i d o d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o e m b r i o n r i o . N o v a m e n t e , os v e n t r c u l o s so a chave. A i n d a q u e o sistema v e n t r i c u l a r seja d i s t o r c i d o , e s p e c i a l m e n t e p e l o c r e s c i m e n t o d o l o b o t e m p o r a l , as

192

Capilulo 7 / A Esirulura do Sisema Nervoso

Tamanho relativo

Telencfak) \

Terceiro ventrculo \

Aqueduto cerebral i '

venlrculo

^ Cerebelo

. Bulbo

Mesencfalo Ponte

Quia do Crtex Cerebral

193

Figura 7.22 Os lobos d o crebro h u m a n o . Lobo frontal

Figura 7.23 Sistema ventricular humano. Ainda que os venlrculos estejam distorcidos pelo crescimento do encalo, as relaes bsicas dos ventrculos com as regies circundantes do encalo permanecem as mesmas que aquelas mostradas na Figura 7.20.

Quarto' ventrculo

relaes bsicas q u e e x i s t e m e n t r e o e n c a l o e os v e n l r c u l o s a i n d a p e r s i s t e m ( F i g u r a 7.23).

GUIA DO C R T E X C E R E B R A L
D e v i d o h sua p r o e m i n n c i a n o encfalo h u m a n o , o crtex cerebral merece m a i s descries. C o m o v e r e m o s r e p e t i d a m e n t e nos c a p t u l o s seguintes, t o d o s os sistemas q u e , n o encfalo, so responsveis pelas sensaes, percepes, m o v i m e n tos v o l u n t r i o s , a p r e n d i z a d o , fala o cognio c o n v e r g e m neste n o t v e l rgo.

Figura 7.21 Comparao entre o encfalo d o rato e o onclalo humano, (a) Vista dorsal, (b) Vista sagital mdia, (c) Vista lateral. (Os enclalos no foram desenhados na mesma escala.)

194

Capihlo

7 / A Estrulura do Sistema Nervoso

Tipos de Crtex C e r e b r a l
o c r t f x o - ' r e b r a l n o e n c i f a l o d o k x i o s o s a n i m a i s v c r l c b r a d o s p o s s u i vriasc*. ' r a c t e r s t i c a s c o m u n s , m o se o b s i T v a n a l - i g u r a 7 . 2 4 . P r i m e i r o , o s c o r p o s cclu!. res d o s n e u r n i o s c o r t i c a i s e s t o s e m p r e a r r a n j a d o s e m c a m a d a s o u laminas, maioria dos quais situada paralelamente superfcie d o encfalo. Segundo,* c a m a d a s n e u r o n a i s m a i s p r x i m a s d a s u p e r f c i e e s l o s e p a r a d a s d a p i a p o r uma z o n a escassa e m n e u r n i o s , c h a m a d a d e c a m a d a m o l w u l a r o u s i m p l e s m e n t e de camada I. T e r c e i r o , p e l o m e n o s u m a c a m a d a c o n t m c l u l a s p i r a m i d a i s q u e emit e m d e n d r i f o s e x t e n s o s , d e n o m i n a d t s endritof: apicais, q u e s e d i r i g e m at a ca-

m a d a 1, d e o n d e f o r m a m m l t i p l a s r a m i f i c a e s . A s s i m , p c x i e - s e d i z e r q u e o crtex c e r e b r a l p o s s u i u m a c i t i v j r q u i t e l u r a c a r a c t e r s t i c a q u e o d i f e r e n c i a , p o r exemplo, dos ncleos telencefdiicos basais o u d o t l a m o . A F i g u r a 7.25 m o s t r a u m a s e c o c o r o n a l a t r a v s d o d i e n c f a l o d e r a t o adulb c o r a d o p e l o p r o c e d i m e n t o d e N i s s l . N o n e c i s s r i o s e r R a m o n y C a j a l para so c a p a z d e o b ^ r \ ' a r q u e o s d i f e r e n t e s l i p > s d e c r t e x s o c a r a t e r i z a d o s p o r suadt o a r q u i t e t u r a . M e d i a l m e n t e a o v e n t r c u l o l a t e r a l v e m o s u m a r e g i o d o crtex q u e est d o b r a d a s o b r e s i d e u m a f o r m a p e c u l i a r : e l a r e c e b e u o n o m e d e hipoc a m p o ( d o g r e g o p a r a " c a v a l o m a r i n h o " ) e , a p e s a r d e s u a s d o b r a s , p o s s u i so- ' m e n t e t r s c a m a d a s c e l u l a r e s . C o n e c t a d o v e n t r a l e l a t e r a l m e n t e a o hipocampo.

Figura 7.24 Caractersticas gerais do crtex cerebral. esquerda, a estrutura do crtex de um alglor, uma espoe de )acar; direila, a estrutura do crtex de um rato. Em ambas as espcies, o crtex situa-se logo abaixo da pia do hemistrio cerebral, que apresenta uma camada rrwiecular e possui clulas piramidais dispostas em camadas.

AllgAtor

i^.

Cama

(
' ^

. ,

-1

"

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-j

Quia do Crtex Cerebral

195

Figura 7. 25 Trs tipos de crtex em mamferos. Nesta seco do encfalo de rato, os ventrculos laterais situam-se entre o neocrtex e o tiipocampo, de cada lado. Os ventrculos no esto muito evidentes porque eles so muito compridos e finos nesta regio. Abaixo do lelencfalo localiza-se o tronco enceflico. Que regio do tronco enceflico esta, considerando-se a aparncia do espao preenchido por lquido cefalorraquidiano em seu centro?

existe o u t r o t i p o d e c r t e x q u e apresenta d u a s o u trs c a m a d a s celulares. Chama-se d e c r t e x o l f a t i v o , p o i s est e m c o n t i n u i d a d e c o m o b u l b o olfatrio, local i z a d o m a i s a n t e r i o r m e n t e . O c r t e x o l f a t i v o separa-se, m e d i a n t e u m sulco cham a d o dc fissura riml, d e o u t r o t i p o de crtex m a i s c o m p l e x o , o neocrtex, que apresenta m u i t a s c a m a d a s celulares. D i f e r e n t e m e n t e d o h i p o c a m p o e d o crtex o l f a t i v o , o rt>C(r/i'.r fiicontrado somente em mamiws. A s s i m , q u a n d o d i z a m o s , a n t e r i o r m e n t e , q u e o c r t e x cerebral e x p a n d i u - s e ao l o n g o d o c u r s o da evoluo h u m a n a , e s t v a m o s r e a l m e n t e q u e r e n d o s i g n i f i c a r q u e o neocrtex sofreu essa expanso. D e m a n e i r a s e m e l h a n t e , q u a n d o m e n c i o n a m o s q u e o t l a m o c o m o u m p o r t a l d e e n t r a d a p a r a o c r t e x , q u e r a m o s d i z e r u m p o r t a l de entrada para o H W r f i . A m a i o r i a d o s n e u r o c i e n t i s t a s (ns p r p r i o s i n c l u d o s ) to c h a u v i nista d o n e o c r t e x q u e , q u a n d o e m p r e g a o t e r m o crtex sem adjetivos qualificat i v o s , g e r a l m e n t e est se r e f e r i n d o a o neocrtex cerebral. N o C a p i t u l o 8, d i s c u t i r e m o s o crtex o l f a t i v o n o contexto d o sentido d o olfato. U m a d i s c u s s o p o s t e r i o r a r e s p e i t o d o h i p o c a m p o f o i d e i x a d a mais para o final d o l i v r o , q u a n d o se e s t u d a r seu p a p e l n o sistema l m b i c o ( C a p t u l o 18), na m e m r i a e na a p r e n d i z a g e m ( C a p t u l o s 23 e 24). C o m o o neocrtex aparecer d e s t a c a d a m e n t e ern nossas discusses concernentes viso, audio, s sensaes s o m t i c a s e a o c o n t r o l e d o s m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s ao longo de toda a Parie II, e x a m i n e m o s , a g o r a , sua e s t r u t u r a e m detalhes,

reas do N e o c r t e x
A s s i m c o m o a c i t o a r q u i t e t i i r a p o d e ser e m p r e g a d a para diferenciar o crtex cerebral d o telencfalo basal, e o neocrtex d o crtex o l f a t i v o , pode-se utiliz-la para classificar o n e o c o r t e x e m zonas. Isto p r e c i s a m e n t e o q u e fez o famoso neuro.) na t o m i s t a a l e m o K o r b i n i a n B r o d m a n n n o i n c i o d o sculo X X . Ele c o n s t r u i u u m m a p a c i t o a r q u i t e t n i c o d o neocrtex ( F i g u r a 7,26). Nesse m a p a , cada rea

196

Captulo 7 / A estrutura do Sistema Nervoso

Figura 7.26 Mapa citoarquiletnlco de Brodmann do crtex cerebral h u m a n o .

71

d o c r t e x q u e t e n h a u m a c i t o a r q u i t e t u r a e m c o m u m p o s s u i u m n m e r o quea j i d e n t i f i c a . A s s i m t e m o s a " r e a 1 7 " n o p i c e d o l o b o o c c i p i t a l , a " r e a 4 " anterior ao sulco central no lobo frontal, c assim p o r diante. O q u e B r o d m a n n s u p s , m a s n o p o d e d e m o n s t r a r , f o i q u e reas corticaisdif e r e n t e s e x e c u t a m f u n e s d i f e r e n t e s . H o j e , t e m o s e v i d n c i a s d e q u e isto verd a d e . P o r e x e m p l o , p o d e - s e d i z e r q u e a rea 1 7 o c r t e x v i s u a l , p o i s ela recebe s i n a i s d o n c l e o d o t l a m o q u e est c o n e c t a d o r e t i n a , D e f a t o , s e m a rea 17, u m ser h u m a n o cego. D e f o r m a s e m e l h a n t e , p o d e - s e d i z e r q u e a rea 4 o cr- ' tex m o t o r , p o r q u e os n e u r n i o s n e s t a rea p r o j e t a m s e u s a x n i o s dirotamenlt aos n e u r n i o s m o t o r e s d o c o m o v e n t r a l d a m e d u l a e s p i n h a l , q u e , p o r sua vei, c o m a n d a m os m s c u l o s a se c o n t r a i r . N o t e - s e q u e as d i f e r e n t e s funes d l i $ d u a s reas so e s p e c i f i c a d a s p o r suas c o n e x e s .

Evoluo Neocortical e Relaes Estrutura-Funo.

U m probk-moque

f a s c i n o u os n e u r o c i e n t i s t a s d e s d e a p o c a d e B r o d m a n n c o m o o neiKrtex a se m o d i f i c a n d o n o c u r s o d a e v o l u o . O e n c f a l o u m t e c i d o m o l e , p o r issonio h r e g i s t r o s fsseis d o c r t e x d o n o s s o s m a m f e r o s a n c e s t r a i s . A p e s a r disso, muito p d e ser c o m p r e e n d i d o c o m p a r a n d o - s e o c r t e x d e d i f e r e n t e s espcies vivas { F i g u r a 7.1). A rea d e s u p e r f c i e d o c r t e x v a r i a e n o r m e m e n t e e n t r e as e s p d a Por e x e m p l o , c o m p a r a n d o - s e os c r t i c e s d e c a m u n d o n g o , m a c a c o e h u m a n o , enc o n t r a m o s d i f e r e n a s d e t a m a n h o d a o r d e m d e 1:100:1.000. P o r o u t r o lado, Wiste p o u c a d i f e r e n a na espe.ssura d o n e o c r t e x e n t r e os m a m f e r o s , cuja variao d e n o m a i s q u e u m f a t o r d e d o i s . A s s i m , p o d e m o s c o n c l u i r q u e a quantidade ' d e c r t e x f o i m u d a n d o a o l o n g o d a e v o l u o , m a s s u a e s t r u t u r a bsica, nu. B r o d m a n n p r o p s q u e o n e o c r t e x se e x p a n d e p e l a i n s e r o d e novas reas. Jon Kaas e seus a l u n o s na U n i v e r s i d a d e d e V a n d e r b i l l p r { ) c u r a r a m abordaresti q u e s t o e s t u d a n d o a e s t r u t u r a e n u n S o d e d i f e r e n t e s reas c o r t i c a i s e m iiuiilas espcies ( Q u a d r o 7,5). Seus a c h a d o s s u g e r e m q u e o n e o c r t e x p r i m o r d i a l consiste p r i n c i p a l m e n t e e m trs t i p o s d e c r t e x - u m c r t e x q u e l a m b e m existe, cm alg u m g r a u , e m t o d a s as espcies v i v a s d e v e r t e b r a d o s . O p r i m e i r o t i p o consisf d e reas sensoriais primrias q u e so as p r i m e i r a s a receber s i n a i s d a s vias sensor i a i s a s c e n d e n t e s . P o r e x e m p l o , a rea 17 d e s i g n a d a c o m o c r t e x v i s u a l primr i o , o u V I , p o r q u e recebe a f e r n c i a s d o o l h o a t r a v s d e u m a v i a d i r e t a ; da r d i M a o t l a m o , e d a , a o c r t e x . O s e g u n d o t i p o d e n e o c r t e x c o n s i s t e d e rivs sfl'^ riais acessrias, a s s i m d e s i g n a d a s p o r suas a b u n d a n t e s i n t e r c o n e x e s com ^ reas s e n s o r i a i s p r i m r i a s . O t e r c e i r o t i p o , c o n s i s t e d e ms motoras q u e estio int i m a m e n t e e n v o l v i d a s c o m o c o n t r o l e d o m o v i m e n t o v o l u n t r i o . Estas reas cotticais r e c e b e m a f e r n c i a s d e n c l e o s t a l m i c o s q u e t r a z e m i n f o r m a o d o telenc f a l o basal e d o c e r e b e l o , e e n v i a m e f e r n c i a s a n e u r n i o s m o t o r e s n o troncov

Quia do Crtex Cerebral

197

A ROTA

DA

DESCOBERTA

A Evoluo da Evoluo do Neocortex


JON KAAS O neocortex varia tanto em tamanho e forma entre os mamferos que natural tentar imaginar como surgiu lai diversidade no processo de evoluo. Meu constante interesse pela evoluo do encfalo desenvolveu-se porque tive a oportunidade de haver sido treinado por dois ilustres cientistas que estudavam variaes corticais. Como ps-graduando, trabalhei com Irving Diamond. na Universidade Duke: estudei a funo do crtex audilivo em gatos, enquanto seus outros orientados tnvesligavam a organizao cortical em espcies selvagens como os musaranhos. os esquilos, os porcos-espinhos e os gambs. Prossegui com o pos-doutorado na Universidade de Wisconsin com Clinton Woolsey. que ilustrara muitos livros de neurocincias com suas representaes das reas sensoriais e motoras em macacos, galos e coelhos. Nesse tempo, os mtodos disponveis limitavam muito a compreenso da organizao cortical entre as espcies, O crtex tem sido dividido, durante muito tempo, em reas de suposta significncia funcional, de acordo com diferenas regionais na aparncia de cortes histolgicos onde foram corados os corpos celulares ou as fibras mielmizadas. mas somente algumas reas corticais eram hisloiogicamente distintas o suficiente para serem reconhecidas por caractersticas especficas. Woolsey incrementou nosso conhecimento sobre a organizao cortical mediante o registro de sinais da superfcie do crebro durante a estimulao sensorial e a estimulao eltrica do encfalo para evocar movimentos. Tais procedimentos revelaram muito sobre a organizao das representaes sensoriais e motoras pnmrias, porm mtodos de mapeamento mais precisos se faziam necessrios para se distinguir cada representao cortical. Ademais, inmeras reas do crtex sensorial falharam nas respostas aos estmulos e m decorrncia dos anestsicos utilizados. Como eu estava usando registros de superficie e anestsicos tradicionais, meus primeiros esforos para os estudos do crtex visual em macacos no foram muito produtivos Por sorte, do outro lado do corredor do laboratrio. Wally Welker estava fazendo um uso pioneiro de microeletrodos para mapear o crtex somalossensorial em guaxinins, castores e outros mamferos. Progresses sistemticas de registros obtidos com microeletrodos em diferentes regies do crtex revelaram a organizao das representaes somatossensoriais com grande preciso. Outro integrante do laboratrio de Woolsey. Vincent Montero, j vinha utilizando os microeletrodos para mapear o crtex visual em ratos. Assim, comecei a aplicar esses novos mtodos nos estudos soJon Kaas bre a organizao do crtex visual de porcos-espinhos. musaranhos e esquilos em colaborao com Bill Hall. Herb Killackey e In/ing Diamond. na Duke, Os resultados demonstravam claramente que poderamos aprender muito com a utilizao dos mtodos de mapeamento com microeletrodos. Retornei bastante otimista ao estudo da organizao do crtex visual de primatas. Tive muita sorte de poder trabalhar lunto com John Allman, um graduado em antropologia, recm-chegado ao laboratrio de Woolsey. Tivemos sucesso imediato em uma srie de expenmentos realizados no crtex visual de macacos-coruja (Figura A), Uma vasta extenso de crtex previamente inexplorado provou-se consistir de uma miscelnea de mapas sistemticos (ou representaes) da retina, O pnmeiro desses mapas que descrevemos foi chamado de rea temporal medial, r^T por sua localizao no lobo temporal A MT correspondia a uma regio densamente mielinizada do crtex que, surpreendentemente, tinha passado despercebida em estudos h i s t o k ^ cos anteriores do crtex, A rea MT hote uma das mais investigadas do crtex visual, alm de haver sido identificada em todas as espcies de primatas estudadas, incluindo os humanos. Prosseguimos nosso estudo para mostrar que o crtex visual em macacos inclui inmeras reas visuais distintas. Aps criar meu laboratrio na Universidade de Vanderbilt. expandi o alcance destes estudos mediante o emprego de novas tcnicas que revelam as conexes do encfalo. Tambm iniciei estudos acerca dos criices auditivo e somatossensorial, auxi(continua na prxima pgina)

ceflico e n.i m e d u l a e s p i n h a l . 1'or e x e m p l o , c o m o o rea 4 e n v i a afcrncias diret a m e n t e aos n e u r n i o s m o t o r e s d o c o r n o v e n t r a l da m e d u l a , ela recebe a denom i n a o d e crtex m o t o r p r i m r i o , o u M 1 , A anlise de Kaas sugere q u e o ancestral c o m u m d o s m a m f e r o s possua cerca d e 20 reas q u e p o d e r i a m estar d e n t r o destas trs catej;orias. A l - i g u r a 7.27 m o s t r a i m a g e n s d o crebro d c u m rato, d e u m a t o e d e u m h i i m a n o , c o m as reas sensoriais e m o t o r a s p r i m r i a s d e v i d a m e n t e identificadas. E m u i t o f c i l perceber q u e q u a n d o f a l a m o s d e e.vpanso d o crtex na e^ o l u o de m a m f e r o s , o q u e cresceu f o i a regio q u e se localiza " e n t r e " estas reas. Os estu-

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Cap'tuto 7 / A Estruhira do Sislema Nervoso

( Q u a d r o 7.5. c o n t i n u a o ) E s t e s e s f o r o s d e p e s q u i s a levaram a 8 n a s c o n c l u s e s i m p o r t a n t e s . Grandes pof!] e s d o c o r t e * d e m a c a c o s e d e outros ir feros e v o l u d o s q u e p o s s u e m g r a n d e s e los s o d e d i c a d o s a o p r o c e s s a m e n t o s e m ^ " nat. O s p e s q u i s a d o r e s d e h o j e esto amdi t e n t a n d o d e f i n i r r e a s c o r l i c a s e determinai s e u n m e r o , m a s } h u m a concordr>ci g n e r a l i z a d a s o b r e a i d e n t i d a d e de aigumof r e a s , c u / o n m e r o , p a r a a l g u n s mamtero. c l a r a m e n t e e l e v a d o . M a c a c o s , por exemple ' a p r e s e n t a m e n t r e 2 0 e 3 0 r e a s visuais, I 0 i t 5 r e a s a u d i t i v a s e B a 15 r e a s somaioii s e n s r i a s . A l m d o q u e . m u i t o s mamrlefQ|| c o m p a r t i l h a m u m g r u p o l i m i t a d o de r M s e n s o r i a i s e m o t o r a s h o m l o g a s , incluindo oi c a m p o s p r i m r i o s v i s u a i s , a u d i t i v o s e sorr ' t o s s e n s o n a i s . Tais r e a s t m sido mantidiii d e s d e o s p r i m e i r o s m a m f e r o s , o n d e elas ocup a m a m a i o r p a r t e d o n e o c r t e x e continuifl^ a o c u p a r g r a n d e p a r t e d o n e o c r t e x nas espc i e s vrvas d e m a m f e r o s c o m pequenos enc- ' falos e n e o c r t i c e s d i m i n u t o s . Outras reas dt p r o c e s s a m e n t o s e n s o r i a l t m emergido map e n d e n t e m e n t e e m v a r i a s linhagens da evolu o d o s m a m i l e r o s . Emt>ora n o saibamos so c e r t o c o m o n o v a s r e a s e m e r g i r a m na evolu o . s a b e m o s q u e o s m a m f e r o s comumenU a v a n a m n a s f u n e s d o e n c f a l o mais poi u m a u m e n t o n o n m e r o d e r e a s que por um aumento de tamanho no encfalo

Rgura A Algumas subdivises corticais proposias para o s m a c a c o s - c o f u j a . Abaixo, a esquerda: Diversas reas (em amarelo) e m uma vista lateral d o encfalo A c i m a , dreita: uma vista do crtex como uma estrutura achatada e m u m piano, o n d e a s fissuras foram abertas (linhas pontilhadas) As reas visuais esto a g r u p a d a s caudalmente ( direita), as reas auditivas esto a g r u p a d a s no lobo t e m p o r a l (r>o meio. embaixo) e as reas somatossensonais e reas m o t o r a s s o rostrais ( esquerda). (Fonte: Cortesia de Jon Kaas.) liado por estudantes e por Mike Merzenich, u m a m i g o d o s tempos de ps-doutorado em Wisconsin. Estudamos u m a grande variedade de espcies de primatas, assim c o m o musaranhos, esquilos e outros mamleros

U m a e x p l o s o d e n o v o s e poderosos mtod o s e s t o t r a n s f o r m a n d o s o n h o s e m reabdade. E s p e r o q u e o c o r r a m t a n t o s avar>os n o s p r x i m o s anos qm n o s s o c o n h e c i m e n t o a t u a l s o b r e a o r g a n i z a o , tuno e vana o cortical n o s p a r e c e r m u i t o p n m i t i v o . A verdadeira explorao apenas comeou.

Somatossenoonal

Bulbo olfalrlo

F i g u r a 7.27 Vista lateral d o c r t e x c e r e b r a l e m t r s e s p c i e s . Notar q u e a e x p a n s o do crte' mano no estritamente sensonal primria o u m o t o r a p n m r a .

ComentfK)8 Finais

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Figura 7.28 Uma varredura de IRM de u m encfalo humano viv . Quantas estruturas voc capaz de identificar? (Fonte: Cortesia do Dr. J.N. Sanes.)

d o s d u Kais e o u t r o s i i i o s t r o m m q u e m u i t o s d o s cortices " i n t e r m e d i r i o s " espeIhcim b i i s i c i i m e n t o i e x p a n s o d o n m e r o de reas sensoriais secundrias encarregadas da anlise da informa<o sensorial. Por e x e m p l o , e m p r i m a t a s a l t a m e n te d e p e n d e n t e s da v i s o , c o m o o caso d o s h u m a n o s , o n m e r o de reas visuais s e c u n d r i a s f o i e s t i m a d o c o m o al};o e n t r e 20 e 40. M e s m o aps l e r m o s a t r i b u d o f u n o s e n s o r i a l p r i m r i a , m o t o r a e sensorial s e c u n d r i a a extensas regies d o c r t e x , resta, n o e n t a n t o , u m a c o n s i d e r v e l q u a n t i d a d e de aMS n o crebro hum a n o , p a r t i c u l a r n i e n t e n o s lobos f r o n t a l e t e m p o r a l . Estas so as irfis corticiiis tie assciai;o. O c r t e x a s s o c i a t i v o u m desenvolv i m e n t o m a i s recente e m termos e v o l u t i v t i s , s e n d o u m a caracterstica p r o e m i n e n t e d o s crebros d e p r i m a t a s . O s u r g i m e n t o d a " m e n t e " - nossa h a b i l i d a d e n i c a e m i n t e r p r e t a r o c o m p o r t a m e n t o (o nosso p r p r i o e o d o s o u t r o s ) e m t e r m o s d e estados mentais no-observveis, tais c o m o desejos, inten4,-es e crenas - correlaciona-se da m e l h o r f o r m a c o m a e x p a n s o d o c r t e x f r o n t a l . D e fato, c o m o v e r e m o s n o C a p t u l o 18, leses do crtex frontal p o d e m alterar p r o f u n d a m e n t e a prpria personalidade.

COMENTRIOS FINAIS
E m b o r a t e n h a m o s a b o r d a d o n u m e r o s o s t p i c o s n o v o s neste c a p i t u l o , i m p o r tante ter ct)nscincia d e q u e apeiuis " a r r a n h a m o s " a s u p e r f c i e d a n e u r o a n a t o mia. O encfalo, s e m s o m b r a d e d v i d a , merece sua c o n d i o de pea mais c o m p l e x a d e m a t r i a n o u n i v e r s o . O q u e v i m o s at a q u i f o r a m , s o m e n t e , os conceitos bsicos d a a n a t o m i a d o sistema n e r v o s o . A c o m p r e e n s o da n e u r o a n a t o m i a necessria para e n t e n d e r m o s c o m o o encefalo f u n c i o n a . B t a a f i r m a o to venJadeira para u m estudante d e g r a d u a o q u e , pela p r i m e i r a v e z , estuda as neunxrincias q u a n t o o para u m neun>logista

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Capihlo 7 / A Estrulura do Sistema Nervoso

o u u m n c u r o d r u r g i o . LX? foto, a n e u t x w n a t o m i a a d q u i r i u n o v a importnciaco o a d v e n t o d o s m t o d o s di iimf^i-a/fwnto d o e n c f a l o v i v o ( F i g u r a 7.28). U m guia ilustrado de neuroanatomia h u m a n a acompanha, como esfe c a p t u l o . U t i l i z e - o c o m o u m atlas p a r a l o c a l i z a r e s t r u t u r a s de seu interesse Exerccios d c " r o t u l a g e m " sAo t a m b m f o r n e c i d o s p a r a a u x i l i - l o a aprender n o m e s d a s p a r t e s d o s i s t e m a n e r v o s o q u e s e r 3 o e n c o n t r a d a s ao l o n g o deste livro

apndia

N a P a r t e II, s o b r o os s i s t e m a s s e n s o r i a i s e m o t o r e s , a a n a t o m i a mostrada nev te c a p t u l o e e m s e u a p n d i c e t o m a r o v i d a m e d i d a q u e n o s aproundarm m w e s t u d o d e c o m o o e n c f a l o r e a l i z a o o l f a l o , a g u s t a o , a viso, a sensaJc t c t i l e os m o v i m e n t o s .

PALAVRAS-CHAVE

Organizao Macroscpica d o Sistema Nervoso dos Mamferos anterior (p. 164} rostral (p. 164) posterior (p. 164) caudal (p. 164) dorsal (p. 164) ventral {p. 164) linha mdia (p. 165) medial (p. 166) lateral (p. 166) ipsilateral (p, 166) contralateral (p 166) plano mediano (p. 166) plano sagital (p. 166) plano horizontal (p. 166) plano cororul (p. 166) sistema nervoso central (SNC) (p. 167) encfalo (p. 167) medula espint^al (p. 167) cretKO (p. 167) hemisfnos cerebrais (p. 167) ceretwlo (p. 167) tronco enceflico (p.166) nervo espinhal (p. 168) raiz dorsal (p. 166) raiz ventral (p. 166) sistema nervoso perifrico (SNP) (p. 169) SNP sonlico (p. 169) gnglK) da raiz dorsal (p 169) SNP visceral (p. 169) Sistema nervoso vegetativo (SNV) {p. 169) aferente (p. 169) eterente (p. 169) nervo craniano (p. 170) meninge (p. 170) dura-mter (p. 170) membrana aracnide {p. 170) pia-mter (p. 170) liquido cefalorraquidiano (LCR) (p. 170) sistema ventricular (p. 170) Compreendendo a Estrutura d o SNC atravs do Desenvolvimento tutx) neural (p. 176) cnsta neural (p-177) neurulao (p. 177) dilerenciao (p. 178) prosencfalo (p. 178)

mesenctalo (p. 178) romijerwfalo (p-178) substnoa anzenta (p. 178) crtex (p. 178) ncleo (p. 178) substncia (p. 178) lcus (p. 178) gnglio (p. 178) nervo (p-178) substncia branca (p. 178) tracto (p. 178) feixe (p. 178) cpsula (p. 178) comissura (p 178) lemnisco (p. 178) diencfalo (p. 179) telencfato (p, 179) bulbo olfatrre (p. 182) ventrculo lateral (p. 182) terceiro ventrculo (p. 182) crtex cerebral (p. 182) telencfalo basal (p. 182) tlamo (p. 182) hipotlamo (p. 182) substncia branca corlical (p. 182) corpo caloso (p. 182) cpsula interna <p. 182) tecto (p. 185) tegmento (p, 185) aquedulo cerebral (p, 185) ponte {p. 186) modula oblonga (bulbo) (p186) quarto venirculo (p. 186) canal e ependimrio central (p. 1M) corno dorsal (p. 188) corno ventral (p. 188) sulco (p. 191) giro (p. 191) lobo temporal (p. 191) lobo frontal (p. 191) sulco central (p.191) lobo parietal (p. 191) lobo occipital (p. 191) Gula do Crtex Cerebral hipocampo (p. 194) crtex olfativo (p. 195) neocrtex (p 195) mapa ciloarquitetnico (p. 195)

ComentfK)8 Finais

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O s gnglios dorsais esto no sistema nervoso centrai ou no perifrico? A bainha de mielina do nervo ptico origina-se das clulas de Schwann ou da Oligodendroglia? Por qu? Imagine que voc um neurocirurgio prestes a remover um tumor localizado p r o f u n d a m e n t e no interior d o encfalo. Aberta uma janela no osso do crnio, o q u e separa voc do tecido nervoso propriamente dito? Qual(is) camada(s) deve{m) ser cortada(s) c o m o bisturi antes de chegar ao LCR? Q u a l o destino d o tecido derivado do tubo neural? E da crista neural? N o m e i e as trs partes principais do rombencfalo. Quais delas so tambm parte do tronco enceflico? O n d e o LCR produzido? Q u e caminho ele percorre antes de ser abson/id o pela corrente sangnea? Nomeie as partes do SNC por onde ele passar e m s u a v i a g e m do encfalo ao sangue. Cite trs a s p e c t o s q u e caracterizam a estrutura do crtex cerebral?

QUESTES DE REVISO

GUIA ILUSTRADO DE NEUROANATOMIA H U M A N ^


INTRODUO ANATOMIA E X T E R N A DO E N C F A L O
Superfcie laleral d o e n c f a l o (a) C a r a c t e r s t i c a s m a c r o s c p i c a s (b) S e l e o d e giros, s u l c o s e f i s s u r a s (c) L o b o s c e r e b r a i s e n s u l a (d) C o r t i c e s s e n s o r i a i s , m o t o r e s e r e a s a s s o c i a t i v a s c o r t i c a i s Superfcie m e d i a l d o e n c f a l o (a) E s t r u t u r a s d o t r o n c o e n c e f l i c o (b) E s t r u t u r a s d o p r o s e n c f a l o (c) V e n t r c u l o s Superfcie ventral d o e n c f a l o Superfcie dorsal do encfalo (a) C r e b r o (b) C r e b r o r e m o v i d o (c) C r e b r o e c e r e b e i o r e m o v i d o s

A N A T O M I A DO E N C F A L O E M S E C E S T R A N S V E R S A I S ( C O R O N A I S )
S e c o C o r o n a l 1 : P r o s e n c f a l o n o nvel d a j u n o t l a m o - t e l e n c f a l o (a) C a r a c t e r s t i c a s m a c r o s c p i c a s (b) G r u p o s d e c l u l a s e f i b r a s s e l e c i o n a d a s S e c o C o r o n a l 2: P r o s e n c f a l o n o nvel d o t l a m o (a) C a r a c t e r s t i c a s m a c r o s c p i c a s (b) G r u p o s d e c l u l a s e fibras s e l e c i o n a d a s S e c o Coronal 3: Prosencfalo no nvel da j u n o mesencfalo-tlamo (a) C a r a c t e r s t i c a s m a c r o s c p i c a s (b) G r u p o s d e c l u l a s e f i b r a s s e l e c i o n a d a s S e c o C o r o n a l 4: fl/lesencfalo rostral S e c o C o r o n a l 5: M e s e n c f a l o c a u d a l S e c o Coronal 6: Ponte e cerebeio S e c o C o r o n a l 7 : B u l b o rostral S e c o Coronal 8: Bulbo medial S e c o C o r o n a l 9: J u n o b u l b o m e d u l a r

A MEDULA ESPINHAL
Superfcie dorsal da medula espinhal e nervos espinhais Superfcie ventrolateral Anatomia e m seces transversais

O SISTEMA NERVOSO VEGETATIVO OS NERVOS C R A N I A N O S APORTE VASCULAR


Vista v e n t r a l V i s t a lateral Vista m e d i a n a (tronco enceflico removido)

ENCEFLICO

AUTO-AVALIAO

Anatomia Externa o Enc>alo

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INTRODUO
C o m o v e r e m o s n o restante deste l i v r o , u m a f o r m a t i l d e se p r w e d e r e x p l o r a o d o s i s t e m a n e r v o s o d i v i d i - l o de a c o r d o c o m suas funes. A s s i m , o sisletna ol/uUvo c o n s i s t e n a q u e l a s p o r e s d o encfalo q u e esto e n v o l v i d a s c o m o sentid o d o o l a t o , o sisletnn visual i n c l u i as partes relacionadas c o m a viso, e assim p o r d i a n t e . A i n d a q u e esta a b o r d a g e m f u n c i o n a l n o e s t u d o da estrutura d o sislem.i n e r v o s o p o s s u a m u i t o s m r i t o s , ela p o d e t o m a r d i f c i l de se enxergar o " g r a n d e c e n r i o " - o d o c o m o t o d o s estes sislemas encaixam-se juntos d e n t r o d o v o l u m e q u e d e n o m i n a m o s encfalo. O o b j e t i v o deste guia i l u s t r a d o a u x i l i a r o leitor a a p r e n d e r i m e d i a t a m e n t e u m p o u c o d a a n a t o m i a q u e ser necessria nos captulos subseqentes. N o s s o e n f o q u e , a q u i , consiste e m d a r nomes s e s t r u t u ras e o b s e r v a r c o m o elas esto f i s i c a m e n t e relacionadas n o espao; seu significad o f u n c i o n a l o a s s u n t o d o restante d o v o l u m e . O g u i a est o r g a n i z a d o e m seis partes. A p r i m e i r a abrange a anatomia externa o u d e s u p e r f c i e d o e n c f a l o , as e s t r u t u r a s q u e p o d e m ser v i s u a l i z a d a s m e d i a n t e a inspe<;o d o e n c f a l o i n t e i r o , a l m d a q u e l a s visveis q u a n d o os d o i s hem i s f r i o s c e r e b r a i s so s e p a r a d o s m e d i a n t e u m a seco n o p l a n o m e d i a n o . A seg u i r , o b s e r \ ' a r e m o s seces transversais d o encfalo u t i l i z a n d o u m a srie de cortes c o n t e n d o e s t r u t u r a s d e interesse. A s terceira e a q u a r t a partes estudaro brev e m e n t e a m e d u l a e s p i n h a l e o sistema n e r v o s o v e g e t a t i v o . A q u i n t a p a r t e d o g u i a i l u s t r a os n e r v o s c r a n i a n o s e resume suas diversas funes, e n q u a n t o a l t i m a i l u s t r a o a p o r t e v a s c u l a r ao encfalo. O s i s t e m a n e r v o s o p o s s u i u m a s s o m b r o s o m i m e r o d e partes diferenciadas. N e s t e g u i a , v e r e m o s a q u e l a s e s t r u t u r a s q u e aparecero mais tarde ao l o n g o d o v o l u m e , q u a n d o e s t i v e r m o s d i s c u t i n d o os diferentes sistemas funcionais. Entret a n t o , m e s m o u m atlas r e s u m i d o d e n e u r o a n a t o m i a c o m o esle j i n t r o d u z u m v o c a b u l r i o n o v o d e d i m e n s e s f o r m i d v e i s . A s s i m , para a u x i l i - l o n o a p r e n d i zado d a t e r m i n o l o g i a , a c r e s c e n t a m o s u m a extensa reviso no f i m d o apndice: u m a a u t o - a v a l i a o na f o r m a d e exerccios de p r e e n c h i m e n t o de lacunas.

ANATOMIA DE SUPERFCIE DO ENCFALO (prxima pgina)


I m a g i n e - s e s e g u r a n d o , e m suas mos, u m encfalo h u m a n o r e c m - r e m o v i d o d o crnio. Ele m i d o , e s p o n j o s o e pesa 1,4 kg, a p r o x i m a d a m e n t e . Aobser\-ao da s u p e r f c i e d o r s a l d o e n c f a l o revela a s u p e r f c i e c o n v o l u t a , pregueada d o crebro. V i r a n d o o e n c f a l o d e ponta-cabea, o b s e r v a m o s a c o m p l e x a superfcie ventral q u e , n o r m a l m e n t e , fica r e p o u s a n d o sobre o assoalho d o crnio. E x a m i n a n d o o e n c f a l o d e l a d o ( v i s t a l a t e r a l ) p o d e m o s perceber o f o r m a t o d o crebro q u e l e m b r a u m " c o m o d e c a m e i r o " e m e r g i n d o d o t r o n c o enceflico, tronco enceflico m o s t r a - s e m a i s c l a r a m e n t e se seccionarmos o encfalo b e m ao m e i o ( p l a n o m e d i a n o ) e observ-armos sua s u p e r f c i e m e d i a l . N a parle q u e segue d o guia, nom e a m o s as e s t r u U i r a s i m p o r t a n t e s q u e so reveladas pela inspeo d o encfalo. A t e n t a r p a r a as m a g n i f i c a e s d o s desenhos; I X . o t a m a n h o real; 2 X, o d o b r o d o t a m a n h o real, 0,6 X 6()% d o t a m a n h o real, e assim p o r dianle.

204

Apndice do Captulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanalomia Humana

Vista dorsal

Anterior

Anterior

Posterior

Anterior

Posterior

(0,5X)

Anatomia Externa o Enc>alo

205

superfcie Lateral do Encfalo


(a) C a r a c t e r s t i c a s M a c r o s c p i c a s . E s t e u m d e s e n h o do encfalo e m tamanho real. U m a i n s p e o geral revela trs p o r e s principais: o grande crebro, o tronco e n c e f l i c o , q u e f o r m a seu talo, e o cerebelo, de aspecto ondulado. O minsculo b u l b o o l f a t r i o d o c r e b r o t a m b m p o d e ser observado nesta vista lateral.

206

Apndice do Captulo 7 / Guta llusirado de N

(b) S e l e o d e G i r o s , S u l c o s e F i s s u r a s .

Ocrebrodestaca-sepelasuasu-

p c r f c i e c o n v o l u t a o u e n r u g a d a . A s s a l i n c i a s so c h a m a d a s d e g i r o s , onquanto as reenh-ncias so d e n o m i n a d a s s u l c o s ; s u l c o s m u i t o p m f u n d o s so nominados fissuras. O p a d r o e x a l o d o s g i r o s e d o s s u l c o s p o d e v a r i a r consideravelmenie d e i n d i v d u o p a r a i n d i v d u o , m a s m u i t a s c a r a c t e r s t i c a s s o c o m u n s a lodosos crebros h u m a n o s . A l g u n s l i m i t e s i m p o r t a n t e s so a q u i i n d i c a d o s . O giro psc e n t r a i est s i t u a d o i m e d i a t a m e n t e p o s t e r i o r a o s u l c o c e n t r a l e a o g i r o pr<entrai. O s n e u r n i o s d o g i r o p s - c e n t r a l esto r e l a c i o n a d o s c o m a sensao somtica (tacto. C a p t u l o 12) e os d o g i r o p r < o n t r a l c o n t r o l a m os m o v i m e n t o s voluntrios ( C a p t u l o 14). O s n e u r n i o s d o g i r o t e m p o r a l s u p e r i o r esto relacionados a u d i o ( C a p t u l o 11).

Giro ps-ceniral

Anatomia Externa o Enc>alo (C) L o b o s C e r e b r a l s e I n s u l a . Por conveno, o crebro s u b d i v i d i d o c m lobos. n o m e a d o s c o m relao aos ossos d o c r n i o q u e eslo l o g o acima deles. O sulco c e n l r a l d i v i d e o l o b o f r o n l a l d o l o b o p . i r i o l a l . O l o b o t e m p o r a l IcKaliza-se v o n l r a l m c n t c p r o f u n d a fissura lateral (do S y l v i u s ) . O lobo occipital, localizado nn rugi/i o c a u d a l d o crebro, c i r c u n d a d o pelos lobos parielnl e t e m p o r a l . A nsula ( d o l a t i m p a r a " i l h a " ) u m a p o r o o c u l l a d o crtex c e w b r a l , q u e p<Kle ser v i s u a l i z a d a se as m a r g e n s d a fissura lateral f o r e m c u i d a d o s a m e n t e afastadas (detalhe). A n s u l a l i m i t a e separa os lobos t e m p o r a l e frontal.

207

(d) C r t i c e s S e n s o r i a i s , M o t o r e s e r e a s A s s o c i a t i v a s C o r t i c a s (prx i m a p g i n a ) . O c r t e x c e r e b r a l o r g a n i z a - s e c o m o u m colcha d e retalhos. A s d i s t i n t a s reas, i d e n t i f i c a d a s p r i m e i r a m e n t e p o r Brt>dmann, d i f e r e m u m a s das outras e m sua e s t r u t u r a m i c r o s c p i c a e e m sua f u n o . A s . r m s visuais 17,18 e I ' i ( C a p t u l o 10) e n c o n t r a m - s e n o l o b o cKcipitai, as reas sens^riais somticas 3, 1 e 2 ( C a p t u l o 12) l o c a l i z a m - s e n o lobt> p a r i e t a l e as reas a u d i l i v a ^ 41 e 42 (Cap t u l o 11 ) s i t u a m - s e n o lobt) t e m p o r a l . N a s u p e r f c i e i n f e r i o r d o l o b o parietal (o o p r c u l o ) e o c u l t o j u n t o c o m a n s u l a , est a rea g u s t a t i v a 43, e n v o l v i d a c o m o s e n t i d o d a g u s t a o ( C a p t u l o 8). A l m d a a n l i s e d a i n f o r m a o sensorial, o crtex cerebral apresenta u m papei i m p o r t a n t e n o c o n t r o l e d o s m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s . A s p r i n c i p a i s reas de c o n t r o l e m o t o r - c r t e x m o t o r p r i m r i o (rea 4), rea m o t o r a s u p l e m e n t a r e rea p r - m o t o r . i - l o c a l i z a m - s e n o l o b o f r o n t a l , a n t e r i o r m e n t e ao sulco c e n t r a l (Capl u l o 14). N o e n c f a l o h u m a n o , g r a n d e s extenses d e crtex n a o esto e n v o l v i d a s d i r e t a m e n t e c o m f u n e s m o t o r a s o u sensoriais: elas c o n s t i t u e m as reas assi>ciativas corticais. A l g u m a s d a s reas associativas m a i s i m p o r t a n t e s sAo o crtex p r - f r o n t a l ( C a p t u l o s 20 e 23), o crtex p a r i e t a l p i w t e r i o r ( C a p t u l o s 12, 20 e 23) e o crtex t e m p o r a l i n f e r i o r ( C a p t u l o 23).

208

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

Crtex pr-frontal

Crtex temporal inferior (reas 2 0 , 2 1 , 3 7 )

I reas moloras I reas sensoriais I reas associativas

Anatomia Externa o Enc>alo

209

Superfcie Medial do Encfalo


(a) E s t r u t u r a s d o T r o n c o E n c e f l i c o . Seccionando o crebro pelo p l a n o m e d i a n o , observa-se a sua s u p e r f c i e m e d i a l , m o s t r a d a , nesta ilustrao, e m taman h o real. Esla v i s l a t a m b m m o s t r a u m a seco m e d i a n a d o t r o n c o enceflico que est f o r m a d o p e l o d i e n c f a l o ( t l a m o e hipot.aino), o mesencfalo (tecto e tegmento), a p o n t e e o b u l b o r a q u d i o . ( A l g u n s anatomistas d e f i n e m o t r o n c o enceflico c o m o s e n d o f o r m a d o s o m e n t e p e l o mesencfalo, a p o n t e e o bulbo.)

210

Apndice do Captulo 7 / Guia lluslrado de Neuroanatomia Humana

(b)

E s t r u t u r a s d o P r o s e n c f a l o ( p r x i m a p g i n a ) A q u i se m o s t r a m as m.

p o r t a n t e s e s t r u t u r a s d o p r o s e n c f a l o . as q u a i s p o d e m ser o b s e r v a d a s examnand o - s e a s u p e r f c i e m e d i a l d o c r e b r o . N o t e - s e a s u p e r f c i e s e c c i o n a d a do corpo c a l o s o , u m i m e n s o f e i x e d e a x n i o s q u e c o n e c t a os d o i s l a d o s d o crebro. Acont r i b u i o n i c a d o s d o i s h e m i s f r i o s c e r e b r a i s a t u a n d o c o n j u n t a m e n t e na funo d o e n c f a l o h u m a n o p o d e ser e s t u d a d a e m p a c i e n t e s n o s q u a i s o c o r p o caloso (oi s e c c i o n a d o ( C a p t u l o 20). O f m i x ( d o l a t i m , p a r a " a r c o " ) o u t r o feixe proemin e n t e d e f i b r a s q u e c o n e c t a o h i p o c a m p o d e c a d a l a d o c o m o h i p o l l a m o . Alg u n s d o s a x n i o s d o f m i x p a r t i c i p a m d a r e g u l a o d o a r m a z e n a m e n t o da m^ m r i a ( C a p t u l o 23). N a i l u s t r a o i n f e r i o r , o e n c f a l o f o i l e v e m e n t e i n c l i n a d o p a r a m o s t r a r a poa o d a a m g d a l a e d o h i p o c a m p o . A m b a s as e s t r u t u r a s s i t u a m - s e , d e fato, sobo c r t e x , d e m o d o q u e a i l u s t r a o s i m u l a u m a " v i s o d e r a i o s X " d a s mesnus elas n o p o d e m ser o b s e r \ - a d a s d i r e t a m e n t e d a s u p e r f c i e . A a m g d a l a (do latim p a r a " a m n d o a " ) u m a i m p o r t a n t e e s t r u t u r a q u e r e g u l a os e s t a d o s emocionas ( C a p t u l o 18), e n q u a n t o o h i p i K a m p o i m p o r t a n t e p a r a a m e m r i a (Capituln 23e24).

Anatomia Externa o Enc>alo

211

Giro cingulado

M : ^

Fissura calcarina

Amgdala (abaixo, encoberto pelo crtex)

Tronco enceflico e cerebelo removidos e enctalo levemente girado

Hipocampo _ ^ (abaixo, encoberto pelo crtex)

212

Apndice do Caplulo

7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

(C) V e n t r c u l o s .

A s p a r e d e s l a t e r a i s d a s p o r e s m p a n ^ s d o s i s t e m a ventrioj.

l a r - o t e r c e i r o v e n t r c u l o , o a q u e d u t o c e r e b r a l , o q u a r t o v e n t r c u l o e o canal cmt r a i d a m e d u l a - p o d e m sor o b s e r v a d a s na v i s t a m e d i a n a d o crebro. So reft r e n c i a i s m u i t o p r t i c o s , p o r q u e o t l a m o e o h i p o t l a m o s i t u a m - s e prximos do t e r c e i r o v e n t r c u l o , o m e s e n c f a l o l o c a l i z a - s c p r x i m o a o a q u e d u t o , a ponte,e c e r e b e l o e o b u l b o r a q u d i o t a m b m se e n c o n t r a m p r x i m o s a o q u a r t o ventricul o e a m e d u l a e s p i n h a l f o r m a as p a r e d e s d o c a n a l m e d u l a r . O s \ entrculos lat^ r a i s s o e s t r u t u r a s p a r e a d a s q u e e m e r g e m d o t e r c e i r o v e n t r c u l o , abrindo-sccom o as g a l h a d a s d e u m v e a d o . U m a v i s t a " e m r a i o s X " d o v e n t r c u l o lateral, que se l o c a l i z a s o b c r t e x , m o s t r a d a na i l u s t r a o i n f e r i o r . A m b o s os hemisfrios cer e b r a i s c i r c u n d a m os v e n t r c u l o s l a t e r a i s . N o t e c o m o u m c o r t e c o r o n a l d o encf a l o n o n v e l d a j u n o t la m o - m e s e n c f a l o i n t e r c e p t a d u a s v e z e s os "comos" do v e n t r c u l o lateral d e cada h e m i s f r i o .

Terceiro ventrculo

Aqueduto cerebral

Quarto ventrculo Canal ependimrio central -

Ventrculo lateral (at>aixo. encoberto peto crtex) Tronco enceflico e cerebelo removidos e enctalo levemente girado

Anatomia Externa o Enc>alo

213

Superfcie Ventral do Encfalo


o l a d o i n f e r i o r d o c r e b r o p o s s u i m u i l a s caraclersticas anatmicas distintas. O b s e r v o os n e r v o s e m e r g i n d o d o t r o n c o enceflico; estes so os nervos cranianos, m o s t r a d o s p o s t e r i o r m e n t e c o m m a i s d e t a l h e neste guia. T a m b m se observa o q u i a s m a p t i c o e m f o r m a de X , i m e d i a t a m e n t e a n t e r i o r ao h i p o t l a m o . O q u i a s m a o n d e m u i t o s a x n i o s q u e p r o v m d o s o l h o s decussam, isto , atravessam de u m l a d o p a r a o o u t r o . O s feixes axonais anteriores ao quiasma, q u e emerg e m da r e g i o p o s t e r i o r d o o l h o . so os n e r \ ' o s pticos. Os feixes situados ptwter i o r m e n t e ao q u i a s m a , q u e desaparecem d e n t r o d o tlamo, so os tractos pticos ( C a p t u l o 10). O p a r d e c o r p o s m a m i l a r e s u m aspecto p r o e m i n e n t e da superfcie v e n t r a l d o encfalo. Estes ncleos d o h i p o t l a m o f o r m a m parte da circuitaria q u e a r m a z e n a a m e m r i a ( C a p t u l o 23) e so o m a i o r a l v o d o s axnios d o f o r n i x ( o b s e r v a d o s na v i s t a v e n t r a l ) . O b s e r \ ' e t a m b m os b u l b o s olfatrios ( C a p t u l o 8), alm d o mesencfalo, da ponte e d o bulbo.

Nervo ptico

Nenrtjs < cranianos

a lluslrado de Neuroanatoma Humana 214 Apndice do Capitulo 7/Gui

Superfcie Dorsal do
(a) C r e b r o .

Encfalo

A v i s t a d o r s a l d o e n c f a l o 6 d o m i n a d a p e l o grande

c r e b r o . O b s e r \ e o p a r d e h e m i s f r i o s c e r e b r a i s . E s t e s estSoconect a d o s p e l o s a x n i o s d o c o r p o c a l o s t i ( C a p t u l o 2 0 ) , q u e p o d e ser v i s t o se o s h e m i s f r i o s f o r e m a f a s t a d o s l e v e m e n t e ( d e t a l h e ) . A vista m e d i a n a d o c r e b r o , p r e v i a m e n t e m o s t r a d a , i n d i c a v a o corpo caloso e m seco m e d i a l .

Hemisfrio esquerdo

H e m i s f r i o direito

Sulco ceniral

Anatomia Externa o Enc>alo

215

(b) C r e b r o R e m o v i d o .

C o m o crebro r e t i r a d o e a pea levemente i n c l i n a d a

para a frente o c e r e b e l o q u e d o m i n a a vista d o r s a l d o encfalo. O cerebelo, u m a estrutura e n v o l v i d a n o c o n t r o l e m o t o r ( C a p t u l o 14), divide-se e m dois hemisfrios e e m u m a r e g i o c e n t r a l d e n o m i n a d a vermis.

Medula espinhai

216

AprKlK do Capnulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanalomia Humana

( c ) C r e b r o e C e r e b e l o R e m o v i d o s . A s u p e r f c i e d o r s a l d o t r o n c o cncefli. CO foi e x p o s t a a p s a r e m o o d o crebrt> e d o cerebeio. A s d i v i s e s principaisdo t r o n c o e n c e f l i c o esto i n d i c a d a s n o l a d o e s q u e r d o , e n q u a n t o o u t r a s eslruluraj especficas, a p o n t a d a s n o l a d o dinito. O c o r p o p i n e a l , l o c a l i z a d o dorsal mente ao t l a m o , secreta m e l a t o n i n a e est r e l a c i o n a d o c o m a r e g u l a o d o sono e o comp o r t a m e n t o s e x u a l ( C a p t u l o s 17 e 19), O c o l c u l o s u p e r i o r recebe aferencias diretas d o s o l h o s ( C a p t u l o 10) e r e l a c i o n a - s e c o m os m o v i m e n t o s oculares (Capt u l o 14), e n q u a n t o q u e o c o l c u l o i n f e r i o r u m c o m p o n e n t e i m p o r t a n t e do sistem a a u d i t i v o ( C a p t u l o 11). Colliculus o r i g i n r i o d o l a t i m e s i g n i f i c a "montcul o " . O s p e d n c u l o s c e r c b e l a r e s s a o l a r g o s f e i x e s d e a x n i o s q u e c o n e c t a m ocereb e l o c o m o t r o n c o e n c e f l i c o ( C a p t u l o 14).

Corpo pineal Colculo superior Colculo inferior

Pednculo cerebeiar (superfcie do corte)

Quarto ventrculo (assoalho)

A V

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

217

ANATOMIA DO E N C F A L O EM SECES TRANSVERSAIS (CORONAIS)


Para v o i n p r i - i - n d o r n i o s o e n c f a l o , necessiamos e s l u d - l o p o r d e n t r o , o q u e renlizado e x a m i n a n d o - s e seces transversais. O seccionamenlo p o d e ser feilo fisicamente, c o m a u x i l i o d e u m a l m i n a , o u m e d i a n t e i m a ^ e a m e n t o d i g i t a l noi n v a s i v o d o c r e b r o v i v o . p o r R M o u T C . Para se a p r e n d e r a organizao i n t e m a d o encfalo, a m e l h o r a b o r d a g e m realizar cortes coronais, perpendiculares ao eixo d e f i n i d o p e l o t u b o n e u r a l e m b r i o n r i o , o neurofixo, o q u a l se v a i i n c l i n a n d o com o c r e s c i m e n t o d o feto h u m a n o , especialmente no n v e l da juno d o mesoncalo c o m o t l a m o . C o n s e q u e n t e m e n t e , o m e l h o r p l a n o de corte d e p e n d e exatamente d e o n d e e s t a m o s o b s e r v a n d o ao l o n g o d o neuroeixo. Nesta p a r t e d o g u i a , e x a m i n a r e m o s deserios d e sries d e seces coronais d o cncfalo, m o s t r a n d o a e s t r u t u r a i n t e m a d o prosencfalo (cortes coronais 1 a 3), d o mesencfalo (cortes c o r o n a i s 4 e 5), d a p o n t e e ao cerebelo (corte coronal 6) e d o b u l b o (cortes c o r o n a i s 7 a 9). O s desenhtw so esquemticos e, s vezes, as estruturas d e n t r o d a fatia esto p r o j e t a d a s sobre a superfcie visvel da p r p r i a fatia.

Seces do prosencAlak)

218

Apndice do Capitulo 7 / Guia lluslrado de Neuroanatoma Humana

S e c o C o r o n a l 1: P r o s e n c f a l o no Nvel da Juno Tlamo-Telencfalo


( a ) C a r a c t e r s t i c a s M a c r o s c p i c a s . O t e l e n c f a l o c i r c u n d a os ventrculos 1. t e r a i s e o t l a m o e n v o l v e o t e r c e i r o v e n t r c u l o . N e s t e c o r l e , o \ e n t r c u l o lateri] p o d e ser o b s e r \ a d o e m e r g i n d o d o t e n r e i r o v e n t r c u l o . O h i p o U i l . u i u forma 03$. s o a l h o d o t e r c e i r o v e n t r c u l o , q u e u m c e n t r o v i t a l d o c o n t r o l e d e muitas funes c o r p o r a i s bsicas ( C a p t u l o s 15 a 17). A n s u l a ( C a p t u l o 8) situa-se na bas( d a f i s s u r a l a t e r a l { d e S y l v i u s ) , s e p a r a n d o a q u i o l o b o f r o n t a l d o l o b o U-mporaL A r e g i o h e t e r o g n e a d e l o c a l i z a o p r o f u n d a n o t e l e n c f a l o , m e d i a l nsula e lateral a o t l a m o d e n o m i n a - s e p r o s e n c f a l o basal.

Prosencfalo basal

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

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( b ) G r u p o s d e C l u l a s e F i b r a s S e l e c i o n a d a s . Vamos examinar e m m a i o r detalhe as e s t r u t u r a s d o proscnctolo. A cpsula interna u m i m p o r t a n t e a g r u p a m e n t o de a x n i o s q u e conecta a substncia branca cortical com o tlamo, enq u a n t o o c o r p o caloso u m e n o r m e c o n j u n t o de axnios q u e u n e o crtex cerebral de a m b o s os h e m i s f r i o s . O f m i x , j m o s t r a d o na vista mediana d o crebro, aparece a q u i e m corte c o r o n a l , est e n v o l v e n d o o haste d o v e n t r c u l o lateral. Os n e u r n i o s da v i z i n h a rea septal associada ( d o l a t i m para " d i v i s r i a " ) a p o r t a m axnios ao f m i x e esto i n v o i u c r a d o s n o a r m a z e n a m e n t o da m e m r i a ( C a p t u lo 23). Trs a g r u p a m e n t o s n e u r o n a i s i m p o r t a n t e s d o telencfalo basal t a m b m so i n d i c a d o s : o ndno c a u d a d o , o p u t m e n e o g l o b o plido. Coletivamente, estas e s t r u t u r a s so c h a m a d a s de " g n g l i o s da base" e c o n s t i t u e m u m a i m p o r t a n te regio d o s i s t e m a cerebral q u e c o n t r o l a o m o v i m e n t o ( C a p t u l o 14).

Agrupamentos de fibras

220

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana

S e c o C o r o n a l 2: P r o s e n c f a l o no N v e l d o Tlamo ^
(a) Caractersticas Macroscpicas. Q u a n d o se o b s e r v a u m p o u c o mais c a u d a l m e n t e do l o n g o d o n e u r o e i x o , v i s u a l i z a - s c o t l a m o ( d o g r e g o para "leito c o n j u g a l " ) , q u e p o s s u i u m f o r m a t o d e c o r a o e e n v o l v e o p e q u e n o terceiro vent r c u l o , l o c a l i z a d o n o c e n t r o d o e n c f a l o . V e n t r a l m e n t e ao t l a m o , localiza-se o h i p o t l a m o . O t e l e n c f a l o a p r e s e n t a u m a o r g a n i z a o s e m e l h a n t e quela most r a d a n o c o r t e c o r o n a l 1. I s t o se d e v e ao f a t o d e este c o r t e ser u m p o u c o mais caud a l q u e o a n t e r i o r ; a q u i a f i s s u r a l a t e r a l s e p a r a o l o b o p a r i e t a l d o l o b o temporal

Terceiro ventrculo

Ncleos da base

Hipollamo

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

221

(b) G r u p o s d e C l u l a s e F i b r a s S e l e c i o n a d a s . Vrios agrupamentos celulares e de ibrns . i p a r e c e m neste n v e l n o neuroeixo. U m a estrutura evidente no telencfalo c\ a m g d a l a ' . q u e est relacionada c o m as emoes (Captulo 18) e a memria ( C a p t u l o 23). O t l a m o d i v i d e - s e e m ncleos, entn.' os quais dois deles esto i n d i c a d o s , o n c l e o v e n t r a l p o s t e r i o r e o ncleo ventral lateral. O tlamo envia muitas aferncias ao crtex cerebral, p r o j e t a n d o axnios de diferentes ncleos a diferentes reas d o crtex, O n c l e o v e n t r a l posterior, u m a poro do sistema somatossenstmal ( C a p t u l o 12), projeta-se ao g i r o ps-central d o crtex. O ncleo ventral lateral e o n c l e o v e n t r a l a n t e r i o r ( n o - m o s t r a d o ) f o r m a m parte d o sistema m o t o r ( C a p t u l a 14), os q u a i s e n v i a m seus axnios ao g i r o pr-centrai d o crtex ^ m o t o r . A b a i x o d o tlamo localizam-se o subtlamo V ' f ^ y e os c o r p o s m a m i l a r e s hipotalmicos. O subl l a m o f o r m a parte d o sistema m o t o r (Cap t u l o 14), enquanto que os a>rpos mamilares recebem informao d o fornix e c o n t r i b u e m para a regulao da mem r i a ( C a p t u l o 23). C o m o este corte i n v a d e o mesencfalo, p o d e se visualizar u m a pequena poro da substrKia nigra na base d o tronco enceflico. A substncia nigra t a m b m pertence ao sistema m o tor ( C a p t u l o 14). A doena de Parkinson p r o d u t o d a degenerao desta estrutura. M

Crtex cerebral

Ncleo caudado

' N Ui. T. As coa^ dc-nh.i a . m o J e w. * amldalj nJo icm limili- ilcfinidi lo c^ idonu-.

para lin .dJlic.i Em u

222

Apndic do Capitulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanalom.a Humana

S e c o C o r o n a l 3: P r o s e n c f a l o no N v e l da Juno Mesencfalo-Tlamo j
( a ) C a r a c t e r s t i c a s M a c r o s c p i c a s . O n c u r o e i x o i n c l i n n - s e agudamente n v e l d a j u n o e n l r e o t l a m o e o m e s c n c / a l o . A seco c o r o n a l f o i realizado"" n v e l e m q u e o t e r c e i r o v e n t r c u l o , q u e p o s s u i f o r m a t o d e " l g r i m a " , comuni se c o m o a q u e d u t o c e r e b r a l A p o r o d o e n c f a l o q u e e n v o l v e o venlrculo tlamo, e a poro q u e c i r c u n d a o a q u e d u t o o m e s e n c f a l a O s ventrculosU terais d e cada h e m i s f r i o a p a r e c e m d u a s v e z e s n e s t e c o r t e . Pode-se observar i$. so r e v e n d o a i m a g e m d e " r a i o s X " d o v e n t r c u l o m o s t r a d a a n t e r i o r m e n t e . '

-,

t7'

y t }

Ventrculo w,

Aqueduto cerebral

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

223

( b ) G r u p o s d e C l u l a s e d e F i b r a s S e l e c i o n a d a s . Esta seco c o n t m d o i s n p o r t . i n l o s n c l e o s d o t l a m o : os ncleos g e n i c u l a d o s m e d i a l e lateral, G e n i c i i l a d o p r o v e m d o l a t i m p a r a " j o e l h o " . O n i i c i e o ^ e n i c u l a d o lateral e n v i a i n f o r m a o ao crtex v i s u a l ( C a p t u l o 10) e o n c l e o g c n i c u l a d o m e d i a l transmite i n f o r mao ao crtex a u d i t i v o ( C a p t u l o 11). Note-se t a m b m a localizao d o h i p o c a m p o , u m a f o r m a r e l a t i v a m e n t e s i m p l e s d o crtex cerebral que circunda o vent r c u l o l a t e r a l d o l o b o t e m p o r a l . O h i p t x a m p o ( d o g r e g o para " c a v a l o m a r i n h o " , pois l e m b r a sua s i l h u e t a ) d e s e m p e n h a u m p a p e l i m p o r t a n t e n o a p r e n d i z a d o e na m e m r i a ( C a p t u l o 23 e 24).

Ncleo geniculado medial

224

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

S e c o C o r o n a l 4: M e s e n c f a l o R o s t r a l
E s t a m o s , a g o r n . n o m e s e n c f a l o . O p l o n o d c seco m o d i f i c o u - s c , fazendo um n g u l o c o m relao aos c o r t e s d o p r o s o n c f a l o , d e m o d o a c o n t i n u a r perpendic u l a r a o n e u r o e i x o . O c e n t r o d o m e s e n c f a l o l o c a l i z a - s e n o p e q u e n o aqueduto cerebral. O t o p o d o m e s e n c f a l o , t a m b m c h a m a d o d e tecto, f o r m a d o pelos co l c u l o s s u p e r i o r e s p a r e a d o s . C o n f o r m e f o i d i s c u t i d o a n t e r i o r m e n t e , ocolculo s u p e r i o r p e r t e n c e ao s i s t e m a v i s u a l { C a p t u l o 10) e a s u b s t n c i a n i g r a formaparte d o s i s t e m a m o t o r ( C a p t u l o 14). O n c l e o r u b r o t a m b m u m a estrutura env o l v i d a n o c o n t r o l e m o t o r ( C a p h a l o 14), e n q u a n t o q u e a s u b s t n c i a cinzenta periaquedutnl t u l o 12), ( P A G ) i m p o r t a n t e n o c o n t r o l e d a sensao s o m t i c a d e d o r (Capi-

Substncia cinzenta periaquedulal

Substncia nigra

Ncleo rubro

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

225

Seco C o r o n a l 5: M e s e n c f a l o Caudal
o mesencfalo c a u d a l assemelha-se ao rostral. N o e n t a n t o , neste nvel, os coliculos i n f e r i o r i s ( p a r t e d o s i s t e m a a u d i t i v o - C a p t u l o 11) est<=io no topo, n o l u g a r dos colculos s u p e r i o r e s . Reveja a vista d o r s a l d o t r o n c o enceflico para observar como os c o l c u l o s s u p e r i o r e s e i n f e r i o r e s esto s i t u a d o s perto uns d o s outros.

Coiiculo inferior

Aqueduto cerebral

Substncia cinzenta^ periaquedutal

^ i ^

226

Apnarce do Capllulo 7 / Gula lluslredo de Nouroanalomia Humana

S e c o C o r o n a l 6: P o n t e e C e r e b e l o

Esta seco m o s t r a a p o n t e e o c e r e b e l o , p o r e s d o r o m b e n c f a l o rosirai quelj m i t a m o q u a r t o v e n t r c u l o . C o n f o r m e m e n c i o n a d o , o c e r e b e l o importante no controle d o m o v i m e n t o . M u i t a s das aferncias ao crtex ccrcbelar originam^ d o s n c l e o s p o n t i n o s , e n q u a n t o q u e as e f e r n c i a s d o c e r e b e l o e m e r g e m dosniicleos cerebelares p r o f u n d o s { C a p t u l o 14). A f o r m a o r e t i c u l a r distribui-se desd e o m e s e n c f a l o a t o b u l b o , p o s i c i o n a n d o - s e n o c e n t r o d o t r o n c o enceflico e x a t a m e n t e p o r b a i x o d o a q u e d u t o c e r e b r a l e d o q u a r t o v e n t r c u l o . Uma das f u n e s d a f o r m a o r e t i c u l a r r e g u l a r o s o n o e a v i g l i a ( C a p t u l o 19). Alm disto, o u t r a f u n o d a f o r m a o r e t i c u l a r p o n t i n n o c o n t r o l e d a p o s t u r a corpora] ( C a p t u l o 14).

Ncleos cerebelares profundos

Formao reticular ponlina Ncleos pontinos

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

227

S e c o C o r o n a l 7: Bulbo Rostral
A v a n a n d o na d i r e o c a u d a l d o n e u r o e i x o , o encfalo que aparece e n v o l v e n d o o q u a r t o v e n t r c u l o o b u l b o r a q u d i o . O b u l b o u m a regio complexa d o encfalo. A n a l i s a r e m o s , a q u i , s o m e n t e aquelas e s t r u t u r a s cujas funes sero m e n cionada p o s t e r i o r m e n t e n o l i v r o . N o assoalho d o q u a r t o ventrculo esto localizadas as p i r . i m i d o s b u l b a r e s , feixes grossos d e axnios que descem d o prosencfalo at a m e d u l a e s p i n h a l . A s p i r m i d e s c o n t m os tractos crtico-espinhais, que esto e n v o l v i d o s n o c o n t r o l e d o m o v i m e n t o v o l u n t r i o (Captulo 14). V r i o s ncleos q u e p e r t e n c e m ao sistema a u d i t i v o t a m b m se enconh-am na poro rostral d o b u l b o ; os n c l e o s cocleares d o r s a l e v e n t r a l (Captulo 11) e a oliva acessria o u p a r a - o l i v . ! ' , T a m b m a l i se e n c o n t r a m a o l i v a infurior, i m p o r t a n t e para o controle m o t o r ( C a p t u l o 14), e o n c l e o da rafo, relevante na m o d u l a o da dor, do h u m o r e da v i g l i a ( C a p t u l o s 1 2 , 1 9 e 21),

Ncleo coclear dorsal

Quarto ventrculo

Ncleo coclear ventral

Pirmide butoar

' .

iao, a oiiva superior, componen do sistem.itrar. ongin.ilmenf '1 ); nu veraaoe, a uiiva superior jniiioi uftuievciiu nesie corte,j/v ela esU posicionaIII, na verdade, d oliva superior jamais apareceria pois >s rwiralmenle (e dorsalmente) cm relao i oliva inferior, no tronco enceflico.

228

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

S e c o C o r o n a l 8: B u l b o M e d i a l
c o r o n a l 7. N o t a - s e t a m b m o l e m n i s c o ( d o l a t i m lemniscus

,^^
p a r a "fita). O Icmiuj.

o b u l b o m e d i a l a p r e s e n t a a l g u m a s d a s m e s m a s e s t r u t u r a s assinaladas na sVi CO m e d i a l c o n t m a x n i o s q u e l e v a m i n f o r m a o s e n s o r i a l somtica ao tlamo ( C a p t u l o 12). O n c l e o g u s t a t i v o . a o q u a l c h e g a m i n f o r m a e s gustativas(Capj. t u l o 8 ) , f o r m a p a r t e d o n c l e o d o t w c t o s o l i t r i o m a i o r , q u e regula aspectosiii f u n o v i s c e r a l ( C a p t u l o s 15 e 16). O s n c l e o s v e s t i b u l a r e s esto envolvidos c o m o s e n t i d o d o e q u i l b r i o ( C a p t u l o 11 ).

Ncleo vestibular Ncleo do tracto solitrio (ncleo gustativo)

Formao reticular bulbar

Lemnisco medial Pirmide bulbar

Analomia do Enclalo em Seces Transversais (Coronais)

229

Seco C o r o n a l 9: J u n o Bulbomedular
Onde i n i c i a a m e d u l a e s p i n h a l , desaparece o b u l b o e. j u n t o c o m ele, o q u a r t o ventrculo- N o t e m - s e os ncleos da c o l u n a d o r s a l , q u e recebem a i n f o r m a o soniatossensorial d a m e d u l a e s p i n h a l ( C a p t u l o 12). Os axnios que p r o v m de neurnios d o n c l e o da c o l u n a d o r s a l d e cada l a d o dirigem-se para o lado oposto d o encfalo ( d e c u s s a m ) e a s c e n d e m at o t l a m o p e l o lemnsco m e d i a l

Canal ependimrio central

Pirmide bulbar

230

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

A MEDULA ESPINHAL S u p e r f i c i e Dorsal da M e d u l a E s p i n h a l e N e r v o s Espinhais


A medula espinhal encontra-se no canal vertebral. C ^ n e r v o s e s p i n h a i s , u m a p o r o d o S N P s o m t i c o , comunicam-se com a medula p o m e i o dos formes interx-ertebrais. A s v r t e b r a s so d e s c r i t a s d e a c o r d o c o m sua localizao. N a r e g i o c e r \ ' i c a l , d e n o m i n a m - s e v r t e b r a s c c r v i c o i ^ e so n u m e r a d a s d e C l a C7. A s v r t e b r a s q u e se a r t i c u l a m c o m as costelas so c h a m a d a s d e vrtebra?, t o r c i c a s e t a m b m n u m e r a d a s d e T l a T12. A s c i n c o v r t e bras i n f e r i o r e s d e n o m i n a m - s e l o m b a r e s , e n q u a n t o a q u e l a s l o c a l i z a d a s d e n t r o d a rea p l v i c a so c h a m a d a s de-wcrai.. O s n e n ' o s e s p i n h a i s e os s e g m e n t o s a eles assoc i a d o s da m e d u l a e s p i n h a l a d o t a m o n o m e d a s v r t e b r a s . P o r e x e m p l o , os o i t o n e r v o s c e r \ ' i c a i s associam-se s sete vrtebras cervicais. A l m disto, a medula espinhal h u m a na a d u l t a t e r m i n a na terceira v r t e b r a l o m b a r . Esta d i f e r e n a s u r ge porque a m e d u l a espinhal n o cresce a p s o n a s c i m e n t o , enquanto que a coluna verteb r a l , s i m . O s feixes d o s n e r vos espinhais descem por dentro da coluna lombar e sacra, s e n d o , estes, c h a m a dos de cauda eqina. 1* vrtebra torcica (Tl) 1 nervo torcico 7* vrtebra cervical (C7) 8 nervo cervical i 1'nervo cervical 1" vrtebra cervical (Cl) / .

12* vrtebra torcica (Tt2l 12 nervo torcico l ' v r t e b r a lombar (LI) 1 nervo lombar

Cauda equina

5* vrtebra lombar (L5) 5' nervo lombar 1< vrtebra sacra (SI) 1 nervo sacral

A Medula Espinhal

231

Superfcie V e n t r o l a t e r a l
Esta f i g u r a m o s t r a c o m o os n e r v o s e s p i n h a i s i m p l a n t a m - s e na medula espinVial e de que m a n e i r a as m e n i n g e s esto organizadas. Q u a n d o o n e r v o atravessa o forame i n t e r v e r t e b r a l ( n o - m o s l r a d o a q u i ) d i v i d e - s e e m duas razes. A raiz dorsal transporta a x n i o s s e n s o r i a i s cujos c o r p o s celulares localizam-se nos g n g l i o s das razes d o r s a i s . A r a i z v e n t r a l t r a n s p o r i a axnios motores q u e e m e r g e m da substncia c i n z e n t a d a m e d u l a e s p i n h a l ventral. A regio central da m e d u l a espinhal, e m f o r m a d e b o r b o l e t a . 6 f o r m a d a d e substncia cinzenta, o n d e se localizam os c o r p o s n e u r o n a i s . A s u b s t n c i a c i n z e n t a d i v i d e - s e e m cornos dorsais, laterais e v e n l r a i s . N o t e - s e c o m o a o r g a n i z a o das substncias cinzenta e branca na m e d u l a e s p i n h a l d i f e r e d a o r g a n i z a o encontrada n o prosencfalo. N o p r o sencfalo, a s u b s t n c i a c i n z e n t a e n v o l v e a substncia branca, na m e d u l a espinhal o c o n t r r i o . A espessa c a m a d a d e substncia branca c o n t m axnios l o n gos q u e p e r c o r r e m a m e d u l a e m u m s e n t i d o o u e m o u t r o , d i v i d i n d o - a e m trs colunas: as c o l u n a s d o r s a i s , laterais e ventrais.

Pia-mler espinhal Espao subaracnde

Aracnide espinhal

Oura-mter espinhal

Filamentos da raiz ventral

232

Apndtce do Cap/lulo 7 / Guia Ilustrado de ^

Anatomia em Seces Transversais


A i l u s t r a o m o s t r a a l g u n s d o s t r a c t o s i m p o r t a n l c s d e a x n i o s ascendentes ou d e s c e n d e n t e s na m e d u l a e s p i n h a l . Do l a d o e s q u e r d o , i n d i c a m - s e as vias iensoriais a s c e n d e n t e s p r i n c i p a i s . A c o l u n a d o r s a l c o n s i s t e d o a p e n a s ax(^nios sensoriais q u e a s c e n d e m a o e n c f a l o . Esta v i a i m p o r t a n t e p a r a u m a a p r e c i a o consc i e n t e d o t a t o . O t r a c t o e s p i n o t a l m i c o t r a n s p o r t a i n f o r m a o acerca d o s ostiniulos d o l o r o s a e d a t e m p e r a t u r a . O s i s t e m a s t > m a t o s s e n s o r i a l t r a t a d o n o C a p h i l o 12. D o l a d o d i r e i t o e s t o a l g u n s t r a c t o s d e s c e n d e n t e s i m p o r t a n t e s para ocwv t r o l e d o m o v i m e n t o ( C a p t u l o 14). O s n o m e s d o s t r a c t o s d e s c r e v e m sua origem e o k K a l e m q u e t e r m i n a m { p o r e x e m p l o , o t r a c t o v e s t i b i i l o - c N p i n h a l origina- n o s n c l e o s v e s t i b u l a r e s b u l h a r e s e t e r m i n a n a m e d u l a e s p i n h a l ) . O s tractos desc e n d e n t e s o r m a m d u a s v i a s : as v i a s l a t e r a l e v e n t r o m e d i a l . A v i a lateral Irarasm i t e c o m a n d o s p a r a o s m o v i m e n t o s v o l u n t r i o s , e s p e c i a l m e n t e d a s extremidd e s . A v i a v e n t n i m e d i a l p a r t i c i p a p r i n c i p a l m e n t e n a m a n u t e n o d a postura? d e certos m o v i m e n t o s reflexos.

Vias sensonais ascendentes

Vias motoras descendentes

Tracto espinotalmico

Vias ventromediais

O S I S T E M A N E R V O S O V E G E T A T I V O (pgina

oposta)

A l m d o S N P s o m t i c o , q u e e s l a m p l a m e n t e i n v o l u c r a d o n o c o n t r o l e voluntr i o d o s m o v i m e n t o s e as s e n s a e s c o n s c i e n t e s q u e p r o v m d a p e l e , existe oSNP v i s c e r a l , q u e se r e l a c i o n a r e g u l a o d o s r g o s i n t e r n o s , g l n d u l a s e vasculariz a o . C o m o esta r e g u l a o n o e s t d i r e l a m e n t e c o o r d e n a d a p e l a conscincia, este s i s t e m a d e n o m i n a - s e s i s t e m a n e r v o s o v e g e t a t i v o * , o u S N V . O S N V possui d u a s p a r l e s , as d i v i s e s s i m p t i c a e p a r a s s i m p t i c a . A f i g u r a m o s t r a a c a v i d a d e c o r p o r a l c o m o e l a a p a r e c e q u a n d o o c o r p o secc i o n a d o s a g i t a l m e n t e n o n v e l d o o l h o . N o t e - s e q u e a c o l u n a v e r t e b r a l est env o l v i d a p o r u m a g r o s s a p a r e d e d e t e c i d o c o n j u n t i v o . O s n e r v o s e s p i n h a i s pod e m ser e n c o n t r a d o s e m e r g i n d o d a c o l u n a . A d i v i s o s i m p t i c a d o S N V inclui c a d e i a d e g n g l i o s q u e se e s t e n d e a o l o n g o d a c o l u n a v e r t e b r a l . Rstes gnglios c o m u n i c a m - s e c o m o s n e r v o s e s p i n h a i s , u m c o m o o u t r o , e c o m u m g r a n d e nm e r o d e r g o s i n t e r n o s . A d i v i s o p a r a s s i m p t i c a d o S N V e s l o r g a n i z a d a de ' N de T. Aind h quem se rdira a ete swlcma pria 'HiminA<;> orcajci de "SlsU-nu Ncnoco Aulflnow^ (SNA), eU fHwnenclalura, contudo, crrm.**. ^ue divisAu d<> it>.-nui nmoMi nAc> fKiMui "uUWM eletiva ivUq&o a relo liu isitrma ner>'0a Nm;) tradincSo, prefenmi d di-[U)inicui;ao "Sisimu Nro''' WRTUAvo". mapudv U m b ^ cr rtunudode "SuU-nu MU>r Visceral". Ver. tambm, tuita nCapitulo

o Sislema Nervoso Vegeialvo maneirn m u i t o diferonle. A maior parle da incrvao parassimplica das vsceras origina-se d o nervo vago, u m dos nervos cranianos que emerge d o bulbo. A outra fonle i m p o r t a n t e d e fibras parassimpHcas sSo os nervos espinhais sacrais. (A organizao funcional d o S N V ser discutida n o Captulo 15.) Nervo vago

233

Costelas do lado direito (seccionadas)

Gnglios simpticos

Fibras simplicas Fibras parassimpticas

234

ApictoCKjlo7/6uilk<sli<NJ'M'l""M"''"

OS NERVOS C R A N I A N O S
D o z e p a r e s c r a n i a n o s e m e r g e m d a base d o e n c f a l o . O s p r i m e i r o s dois "nenxi' so, na v e r d a d e , p a r t e d o S N C e esto e n v o l v i d o s c o m o o l f a t o e a viso. O s i t m a i s s o s e m e l h a n t e s a o s n e r v o s e s p i n h a i s , u m a v e z q u e c o n t m axiosdc SNP. C o m o m o s t r a a i l u s t r a o , n o e n t a n t o , u m n i c o n e r v o p o s s u i , s vezes,fi. b r a s c o m d i f e r e n t e s f u n f t e s . O c o n h e c i m e n t o d o s ner\'Os e suas diversas f u n ^ d e g r a n d e v a l o r p a r a a j u d a r n o d i a g n s t i c o d e d i f e r e n t e s d i s t r b i o s neurolis^ cos. E i m p o r t a n t e s a l i e n t a r q u e os n e r v o s c r a n i a n o s esto associados aos nude d e n e r v i s 4Taniani>> n o m e s e n c f a l o , n a p o n t e e n o b u l b o , E x e m p l o s disto s k a n c l e o s c o c l e a r e v e s t i b u l a r , q u e r e c e b e m i n f o r m a o d o n e r v o V I U . A maiona d o s n c l e o s d e n e r v o s c r a n i a n o s n o f o i i l u s t r a d a o u m a r c a d a nos cortes coto n a i s d o t r o n c o e n c e f l i c o p o r q u e s u a s f u n e s n o s o d i s c u t i d a s expticitamei* neste l i v r o .

VI. Abducenw VII. Facial VIII. VesiboKKOd

XII. Hipogk

Os Nervos Cranianos

235

Nmero e nome do nervo I. Olfativo

Tipos de axntos

Funes importantes Sentido do olfalo

II. ptico

Sentido da viso

Motor somtico Motor visceral

Movimentos ocular e palpebral Controle parassimptico do tamanho da pupila

iV.Troclear V.TrIgmeo

Motor somtico Somatossensorial Motor somtico Tato da lace Movimentos dos msculos da n

VI.AIjducenie Vii. Facial

Motor somtico Movimentos dos msculos da expresso facial Gustao nos dots teros anteriores da ingua Sentidos da audio e do equilbrk) Movimentos dos msculos laringeos e ianngeos {orofaringe) Controle parassimptico das glndulas salivares GustaAo do tero posterior da iingua Deieco de mudanas na presso anenal da aorta

Motor somtico Vin.Vestibulo-coclear IX.Glossofaringeo Sensonai especial Motor somtico Motor visceral Somatossensonal Sensonai especial

XVago

Motor visceral Somatossensorial Motor somtico

Controle parassimptico de corao, puimes e rgos atxjominais Dor visceral Movimentos dos msculos farngeos e laringeos (orofannge) Movimentos dos msculos laringeos e laringeos e da regio cervical (garganta e pescoo) Movimentos da Kngua

XI Espinhal acessrio

Xll.Hipoglosso

236

Apndice do Captulo 7 / Guta Ilustrado de Neuroanalomia Humana

APORTE VASCULAR ENCEFLICO Vista Ventral


D o i s p a i v s d e a r t r i . i s v a s c u l a r i z a m o o n c f a l o : as a r t r i a s v e r t e b r a i s e as artrias c a r n d a s i n l e r n . i v A s a r t r i a s v e r t e b r a i s c o n v e r g e m p e r t o d a base da ponte para f o r m a r u m a artria n o - p a r e a d a , a a r t r i a basilar. A s a r t r i a s vertebral e bsil a r v a s c u l a r i z a m o I r t m c o e n c e f l i c o e o c e r c b e l o . N o n v e l d o mesencfalo.aarteria b a s i l a r d i v i d e - s e e m a r t r i a s cerebelares s u p e r i o r e s d i r e i t a e esquerda eem a r t r i a s cerebrais p o s t e r i o r e s . A s a r t r i a s c e r e b r a i s p o s t e r i o r e s e m i t e m ramos, as a r t r i a s c o m u n i c a n t e s p o s t e r i o r e s , q u e se c o n e c t a m c o m as c a r t i d a s internas. As a r t r i a s c a r t i d a s r a m i f i c a m - s e p a r a f o r m a r as a r t r i a s c e r e b r a i s m d i a s e as artrias c e r e b r a i s a n t e r i o r e s . A s a r t r i a s cerebrais _ _ a n t e r i o r e s d e c a d a l a d o conectam-se atrav s d a a r t r i a c o m u n i c a n t e anieriot "' A s s i m , ^ Adna cerebral anlertor ^ as a r t r i a s cerebral posteas c a r t i d a s internas e as a r t r i a s cerebral anterior y e c o m u n i c a n t e anterior f o r m a m u m anel de a r t r i a s conectadas U, xl.y. na base dJ cncala o Este a n e l chama-se Artria cerebral mdia polj^otio de Willis. r i o r e c o m u n i c a n t e posterior,

Artria comunicante anterior

I \ 1 \

Artria cartida interna

Artria " comunicante postenor

Artria cerebelar superior Artria b a s i l a r - - ^

Artrias vertebrais

Aporte Vascular Enceflico

237

Vista Lateral
A m a i o r p a r t e d a s u p e r f c i e l a t e r a l d o crebro vascularizada pela artria cerebral m d i a , a q u a l t a m b m n u t r e e s t r u t u r a s p r o f u n d a s d o prosencfalo basal.

Ramos corticais terminais da artria cerebral anterior

Artria cerebral anterior

Ramos corticais terminais da artria cerebral posterior

238

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana

Vista M e d i a n a ( T r o n c o E n c e f l i c o R e m o v i d o )
tria c e r e b r a l a n t e r i o r . A a r t r i a c e r e b r a l p o s t e r i o r n u t r e a p a r e d e m e d i a l do lobo occipital e a poro inferior d o lobo temporal.

A m a i o r p a r t e d a p a r e d e m e d i a l d o h e m i s f r i o c e r e b r a l v a s c u i a r i z a d a pela aj. i j

Artria cerebral anterior

Auto-Avaliao

239

Auto-ava Iiao Estes exerccios de reviso foram projetados para aiud-lo a estudar a neuroanatomia que vimos. Reproduzimos, aqui. as imagens do guia. substituindo as indicaes por linhas numeradas (arranfadas no sentido horrio), apontando para as estruturas de Interesse. Teste seus conhecimentos preenchendo os espaos com os nomes corretos das estruturas. Para revisar o que voc tem aprendido, desafie-se cobrindo os nomes com sua mo e enunciando-os em voz alta. Esta tcnica facilitar muito a aprendizagem e a reteno dos termos anatmicos. O conhecimento da terminologia utilizada na neuroanatomia ser muito importante quando estudarmos a organizao funcional do encfaio em outras partes do livro.

240

Apndice do Caplulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanatomia Humana ^

AUTO-AVALIAO Superfcie lateral do encfalo

(a) Caractersticas macroscpicas

(b) Seleo de giros, sulcos e fissuras

(c) Lobos cerebrais e a nsula

Auto-Avaliao
AUTO-AVALIAO

241

Superfcie lateral do encalo

(continuao)

(d) Crtices sensoriais, motores e reas associativas corticais

242

Apndtce do Cap/lulo 7 / Guia Ilustrado de ^

AUTO-AVALIAO Suoerfcle mediana do encfalo

(a) Estruturas do tronco encelico

(b) Estruturas do prosencfalo

12..

13..

O tronco enceflico e o cerebelo esto removidos e o erKfalo levemente girado

Aulo-Avaliao auto-AVALIAO superfcie mediana do encfalo

243

(c) ventrculos

tronco enceflico e o cerebelo esto removidos e o encalo levemente girado

Superfcie ventral do encfalo (a) Caractersticas macroscpicas

244

Apndice do Capll^lo 7 / Guia iius.rado d . N,u,oana>on,ia Humana

AU T O - A V A L I A O

Supertcle dorsal do encfalo

(b) CrebfO removido

(c) Crebro e cerebelo removidos

Auto-Avaliao

245

AUTO-AVALIAO Prosencfalo no nvel da juno tlamo-lelencfalo

O Caractersticas macroscpicas

(b) Grupos selecionados de clulas e fibras

246

Apndice do Capilulo 7 / Guia Ilustrado de Neutoanatomia Humana

AUTO-AVALIAO Prosenctalo no nvel d o t l a m o

(a) Caraclenslicas macroscpicas

(b) Grupos selecionados de clulas e fibras

t9._

20, _

21._

22. _

23. _

Auto-Avallao AUTO-AVALIAO Prosencfalo no nvel da j u n o mesencfalo-tlamo

247

(a) Caractersticas macroscpicas

(b) Grupos selecionados de clulas e fibras

248

Apndice do Captulo 7 / Guia Ilustrado de Neuroanalomia Humana

AUTO-AVALIAO

Mesencfalo rostral

Mesencfalo caudal

Ponte e cerebelo

AUTO-AVAL I AO

Juno buibo-medular

51

250

Apndice do Capitulo 7 / Guia lluslrado de Neuroanalomia Humana

AUTO-AVALIAO

Medula espinhal, superfcie ventrolateral

Medula espinhal, anatomia de seco coronal

Auto-Avaliao AUTO-AVALIAO

251

Nervos cranianos

252

Apndice do Caplulo 7