Sunteți pe pagina 1din 24

Clasificarea OMS a tumorilor tiroidiene

Carcinoame tiroidiene
Carcinom papilar Carcinom folicular Carcinom slab difereniat Carcinom nedifereniat (anaplazic) Carcinom cu celule scuamoase Carcinom mucoepidermoid Carcinom mucoepidermoid sclerozant cu eozinofilie Carcinom mucinos Carcinom medular Carcinom mixt medular i folicular Tumor cu celule fuziforme cu difereniere timoid Carcinom cu difereniere timoid

Alte tumori tiroidiene


Teratom Limfom primar i plasmocitom Timom ectopic Angiosarcom Tumori de muchi striat Tumori de teac a nervilor periferici Paragangliom Tumor fibroas solitar Tumor folicular cu celule dendritice Histiocitoz cu celule Langerhans Tumori secundare (metastaze)

Adenom tiroidian i tumori nrudite


Adenom folicular Tumor trabecular hialinizant

Clasificarea TNM a carcinoamelor tiroidiene


T tumora primar Tx Tumora primar nu poate fi evaluat T0 Nu exist eviden a tumorii primare T1 Tumor 2cm, limitat la tiroid T2 Tumor > 2cm dar 4cm, limitat la tiroid T3 Tumor > 4cm, limitat la tiroid sau tumor cu minim extensie extratiroidian (esutul peritiroidian, SCM) T4a Tumor de orice dimensiuni cu extensie n afara capsulei i invazie n laringe, trahee, esofag sau nerv larigeal recurent T4b Tumor cu invazia fasciei prevertebrale, artera carotid sau vasele mediastinale Toate tumorile anaplazice sunt clasificate T4. N ganglioni regionali Nx Ganglionii regionali nu pot fi evaluai N0 Fr metastaze n ganglionii regionali N1a Metastaze n ganglionii pretraheali, paratraheali, prelaringiani N1b Metastaze n ganglionii cervicali unilaterali, bilaterali sau contralaterali sau n ganglionii mediastinali superiori

M metastaze la distan Mx Metastazele la distan nu se pot evalua M0 Fr metastaze la distan M1 Metastaze la distan prezente

CARCINOMUL PAPILAR
Epidemiologie - reprezint aprox. 70-75% din neoplasmele tiroidiene - majoritatea apar la 20 50 de ani, cu frecven mai mare la femei F:M=4 :1 - rata de supravieuire este de > 90%, n special la pacienii sub 45 de ani Clinic se prezint de obicei ca un nodul iodo-radioactiv rece sau ca o limfadenopatie cervical. In zonele cu deficien de iod : nodul distinct la nivelul unei gui polinodulare determinat de deficitul de iod n zonele cu aport adecvat de iod : nodul solitar palpabil ntr-o tiroid relativ normal - rareori carcinomul papilar interfer cu capacitatea funcional a tiroidei - biopsia de aspiraie cu ac fin metod eficient de diagnosticare a carcinomului papilar ; citologia benign elimin 75% din pacienii cu noduli solitari de la alte studii, investigaii sau proceduri chirurgicale - trebuie puncionate i adenopatiile laterocervicale ntruct 25% din pacienii tineri cu carcinoma papilar, chiar i nepalpabil, se prezint cu metastaze ganglionare Macroscopie - carcinomul papilar prezint o varietate de aspecte macroscopice; cel mai frecvent se prezint ca o formaiune tumoral alb-cenuie cu margini neregulate sau cu infiltrarea parenchimului adiacent, cu dimensiuni de la sub 1 mm pn la civa cm, frecvent cu multicentricitate - uneori prezint calcificri distrofice i chiar zone de metaplazie osteoid (semn al vechimii leziunii) - numeroase tumori prezint modificri modificri chistice; altele sunt tumori solide cu metastaze chistice - invazia se produce predominant pe cale limfatic, de aceea n momentul prezentrii muli pacieni au metastaze ganglionare sau tumora este multicentric (invazie limfatic intraglandular) - prognosticul tumorii se realizeaz pe baza : vrstei, prezenei metastazelor, extensiei i dimensiunilor tumorii Citopatologie - numeroase celule grupate n structuri papiifere, ramificate, cu contur extern regulat i palisadare nuclear - celulele sunt de obicei cuboidale, dar pot fi i cilindrice, poligonale, fuziforme sau scuamoase - nucleii sunt tipic mrii i neregulai, cu cromatin pulverulent, creteri i pseudoincluzii nucleare - frevent n aspiratele citologice nucleii nu au caractere tipice de carcinom papilar !!

Structuri papilare cu nuclei mrii, uor pleomorfi, cu creteri nucleare Histopatologie - trsturi nucleare tipice: nuclei mari, alungii, ovalari, suprapui, nghesuii, clari sau cu aspect de sticl mat, frecvent cu contur neregulat, anuri sau pseudoincluzii nucleare (ngroare neuniform a membranei nucleare, creteri intranucleare). n tumorile fr structuri papilare, diagnosticul se bazeaz pe caracteristicile nucleare ce trebuie sa fie prezente ntr-o proporie semnificativ a tumorii. - arhitectura papilar : este complex, ramificat, ocazional cu papile marcat edemaiate, tapetate de epiteliu cu polaritate modificat i citoplasm palid/eozinofil. - metaplazia scuamoas este frecvent - rareori se observ un pattern de cretere pur papilar, care cel mai frecvent coxist i cu alte tipuri de structuri arhitecturale : foliculi de dimensiuni variate, dispoziie solid/trabecular, structuri chistice. - Corpii psamomatoi calcificri lamelare concentrice, se pot observa adiacent celulelor tumorale, n strom sau n vasele limfatice - Frecvent se ntlnesc scleroz i infiltrat inflamator peritumoral

Structuri papilare, cu nuclei nghesuii, clari, pleomorfi, HEx100

HEx100

HEx200

HEx400

Carcinom papilar arhitectur i caracteristici nucleare Imunohistochimie - carcinomul papilar este pozitiv pentru citokeratine, tireoglobulin, TTF-1 (factor tiroidian de transcripie) i negativ pentru sinaptofizin i cromogranin - Markeri propui pentru confirmarea diagnosticului: S100, HLA-DR, receptorul pentru estrogen, CK 19, RET - CK 19 este pozitiv i n tiroiditele cronice i ca rspuns la puncia-biopsie - HMBE-1 i galectina 3 sunt pozitive n numeroase cazuri de carcinom papilar, dar nu sunt specifice Variante histopatologice VARIANTA FOLICULAR - carcinom micro-mezofolicular cu foliculi neregulai, tapetai de celule cu nuclei mari, clari cu anuri i pseudoincluzii nucleare - foliculii conin o cantitate variabil de coloid, frecvent hipereozinofil i festonat - frecvent se pot observa celule gigante multinucleate intrafoliculare i ocazional fibroz stromal i corpi psamomatoi - 1/3 dintre tumori sunt ncapsulate - Puncie-biopsie : celule discoezive sau uneori dispuse n foliculi, cu nuclei tipici pentru carcinomul papilar, care permit stabilirea diagnosticului

Carcinom papilar varianta folicular VARIANTA MACROFOLICULAR - cea mai rar variant, alctuit din foliculi mari n peste 50% din masa tumoral - uneori foliculii sunt tapetai de celule cu nuclei tahicromi i conin coloid cu vezicule de resorbie, astfel nct carcinomul se poate confunda cu adenoame macrofoliculare sau cu noduli hiperplazici VARIANTA ONCOCITIC - carcinomul oncocitic se caracterizeaz printr-un aspect macroscopic caracteristic brunmahon, iar microscopic poate avea un aspect papilar sau folicular (carcinom papilar varianta folicular) : Tumorile papilare sunt alctuite din structuri papilare ramificate formate din axe conjunctivo-vasculare tapetate de celule oncocitice poligonale cu citoplasm abundent eozinofil, granular i nuclei tipici de carcinom papilar - frecvent este prezent marcat infiltrat inflamator cronic i se asociaz n multe cazuri cu tiroidita Hashimoto

Tumorile cu arhitectur folicular pot fi macro sau microfoliculare, cu o cantitate variabil de coloid intrafolicular ; ele pot fi bine delimitate sau chiar ncapsulate, dar la o examinare atent se observ un anumit grad de invazie capsular. Unele tumori sunt larg invazive. - diagnosticul se stabilete pe baza caracteristicilor nucleare

Carcinom papilar varianta oncocitar VARIANTA CU CELULE CLARE - att carcinoamele papilare tipice, ct i variantele foliculare pot fi alctuite predominant din celule clare, n unele cazuri acestea fiind intercalate cu celule de tip oxifil - diagnosticul pozitiv se stabilete pe baza trsturilor nucleare VARIANTA DIFUZ SCLEROZANT - tinde s afecteze pacienii tineri, cu implicarea difuz a unuia sau a ambilor lobi tiroidieni, fr a forma o mas tumoral dominant - aceste tumori se caracterizeaz prin: metaplazie scuamoas extensiv numeroi corpi psamomatoi marcat infiltrat inflamator limfocitar fibroz stromal - cnd este prezent un nodul dominant, acesta este alctuit din celule tipic papilare sau din celule clare - multe cazuri asociaz tiroidit cronic autoimun - se pot ntlni metastaze ganglionare masive, iar n 25% din cazuri se observ metastaze pulmonare VARIANTA CU CELULE NALTE - variant rar ce afecteaz n special pacienii n vrst de sex masculin i au un comportament clinic mai agresiv - sunt alctuite din celule a cror nlime este de cel puin 3 ori mai mare dect limea - celulele au citoplasm abundent eozinofil i nuclei tipic papilari i sunt dispuse n structuri papilare, trabeculare i n cordoane - necroza tumoral, mitozele i extensia extratiroidian sunt frecvente VARIANTA CU CELULE CILINDRICE

variant rar alctuit dintr-o mixtur de structuri papilare, trabecule, foliculi alungii fr coloid i grupuri solide de celule tumorale cilindrice pseudostratificate, unele dintre ele cu vacuole citoplasmatice supra sau subnucleare, cu nuclei predominant tahicromi i rari de tip papilar celulele tumorale sunt tipic pozitive pentru TTF-1 i variabil pozitive pentru tireoglobulin prezint frecvent extensie extratiroidian i o evoluie mai agresiv

Carcinom papilar varianta cu celule cilindrice MICROCARCINOAMELE PAPILARE - sunt reprezentate de carcinoamele papilare descoperite accidental i care msoar sub 1 cm, fiind cele mai frecvente tipuri de carcinom papilar - majoritatea sunt localizate subcapsular, nu sunt ncapsulate i nu prezint scleroz - tumorile mai mici de 1 mm prezint frecvent un pattern folicular i nu au arii de scleroz, n timp ce microcarcinoamele mai mari, cu un diametru mediu de 2 mm, prezint o strom marcat desmoplazic Modificri genetice 1. Rearanjamentele cromozomiale ale genelor ce codific expresia receptorului pentri tirozin-kinaz : Rearanjamentele genei RET-PTC apar n 20-30% din cazuri la aduli i pn la 60% la copii i la populaia expus la iradiere (pn la 80%) Rearanjamentele genei TRK se ntnesc n 10% din cazuri 2. Mutaiile punctiforme ale uneia din cele 3 oncogene RAS apar n mai puin de 10% din carcinoamele papilare ; n unele studii s-au identificat mutaii RAS n 43% din cazurile de carcinom folicular 3. Mutaiile BRAF s-au identificat n pn la 70% din cazurile de carcinom papilar i nu au mai fost identificate i n alte tipuri de carcinom papilar Nu s-au nregistrat suprapuneri ntre carcinoamele papilare cu mutaii RET/PTC, BRAF sau RAS. Prognostic i factori de predicie - prognosticul este excelent, supravieuirea la 10 ani este de peste 90%, iar pentru tineri este mai mare de 98% - factori de predicie negativi : invazia vascular, atipii nucleare, varianta cu celule nalte/cilindrice

CARCINOMUL NEDIFERENIAT (ANAPLAZIC)

Epidemiologie - carcinomul nedifereniat se dezvolt cu predilecie la pacienii n vrst, de peste 60 de ani (75%) - reprezint < 5% din carcinoamele tiroidiene - rata mortalitii este de > 90%, cu o supravieuire medie de 2,5-6 luni Etiologie - cele mai multe cazuri de carcinom anaplazic prezint dovezi histopatologice c se dezvolt prin dediferenierea unor carcinoame tiroidiene bine/slab difereniate preexistente => se observ frecvent asocierea ntre carcinomul anaplazic i un carcinom bine difereniat - exist i cazuri de carcinom anaplazic de novo Clinic se prezint de obicei ca o mas tumoral rapid extensiv situat la nivelul gtului simptome : disfonie, disfagie, paralizia corzilor vocale, dureri cervicale, dispnee frecvent se produce invazia esuturilor adiacente : muchi, trahee, esofag, nerv laringeal, laringe 40% din pacieni se prezint cu adenopatii cervicale i 40% au metastaze : pulmonare (50%), osoase (15%), cerebrale (10%) i chiar cardiace.

Macroscopie - tumori voluminoase, crnoase, alb-cenuii, prezentnd frecvent arii de necroz i hemoragie, infiltrative, cu nlocuirea ntregului parenchim glandular - invazia esuturilor adiacente: ganglioni, laringe, faringe, trahee, esofag Citopatologie - numeroase celule izolate sau dispuse n grupuri, cu marcat pleomorfism cellular i nuclear: celule fuziforme, celule epitelioide sau celule gigante cu unul sau mai muli nuclei bizari, cu cromatina grunjoas i nucleoli vizibili, numeroase mitoze - fondul aspiratului este alctuit din detritus necrotic i polimorfonucleare Histopatologie - tumori larg invazive alctuite din celule fuziforme cu dispoziie n fascicule sau dispoziie storiform, arii de celule epitelioide, uneori cu trsturi scuamoide i celule gigante, uneori de tip osteoid; aceste tipuri de celule se gsesc n proporii variabile - nuclei cu marcat pleomorfism, unii monstruoi, tahicromi, excentrici, cu nucleoli vizibili i frecvente mitoze - arii ntinse de necroz de coagulare, cu margini neregulate - frecvent se observ infiltrarea neoplazic a pereilor vasculari cu obliterarea lumenului - n unele cazuri se poate observa un marcat infiltrat inflamator cu PMN - frecvent se ntlnesc celule gigante de tip osteoclastic

Carcinom anaplazic aspect pleomorf, celule epitelioide i celule fuziforme dispuse n fascicule

Carcinom anaplazic arii de celule epitelioide, arii de carcinom papilar

Carcinom anaplazic celule epitelioide i celule fuziforme

Imunohistochimie - citokeratinele sunt exprimate cel mai frecvent (40-100%) => markeri epiteliali: AE1/AE3 (cocktail de citokeratine) pozitiv n 80% din cazuri - antigenul de membran epitelial pozitiv n 30-50% din cazuri - ACE pozitiv n < 10% din cazuri, mai frecvent n cazurile cutrsturi scuamoide - Tireoglobulina e negativ n aproape toate cazurile, iar cnd e pozitiv este rezultatul izolrii n cadrul tumorii a unor grupuri de celule bine difereniate - TTF-1 este rar pozitiv - Carcinomul anaplazic este puternic pozitiv pentru TP53 Imunohistochimia poate fi foarte util n diagnosticul diferenial cu alte tumori cu morfologie asemntoare: - desmina, miogenina, Myo-D1 fac diagnosticul diferenial cu rabdomiosarcomul - actina, desmina diagnostic diferenial cu leiomiosarcomul - Ag FVIII, CD31, CD34 diagnostic diferenial cu angiosarcoamele - S100, HMB-45, Melan A diagnostic diferenial cu melanoamele - CD45 diagnostic diferenail cu limfoamele cu celul mare Variante histopatologice RARE!! Varianta osteoclastic numeroase celule gigante multinucleate te tip osteoclastic, puternic pozitive pentru CD68; au origine histiocitar Varianta osteosarcomatoas prezena de cartilaj/os Varianta paucicelular proliferare hipocelular de celule fuziforme cu moderate atipii i moderat pleomorfism, dispuse ntr-o strom dens fibroas ~ tiroidita Riedel Varianta limfoepiteliomatoid ~ limfoepiteliomul nazofaringian, dar nu se asociaz cu infecie EBV Modificri genetice - carcinoamele nedifereniate se caracterizeaz prin alterri cromozomiale complexe i multiple, cu o medie de circa 10/caz, unele dintre ele putnd fi asociate cu tranziia de la carcinom slab difereniat n carcinom nedifereniat - studiile efectuate pe cazuri n care coexist un carcinom bine difereniat cu carcinom nedifereniat, studii n care s-a realizat o genotipare molecular a genelor tumorale supresoare implicate n procesul de carcinogenez au demonstrat c n majoritatea cazurilor exist anumite mutaii conservate n ambele tipuri de carcinom. Componenta nedifereniat demonstreaz n mod tipic o rat crescut a mutaiilor, n concordan cu teoria carcinogenezei n mai multe etape Prognostic i factori de predicie - carcinomul nedifereniat este o tumor nalt agresiv cu o rat de supravieuire la 5 ani de 0-14%, cu o durat medie de 2,5-6 luni din momentul diagnosticului - factorii de prognostic sunt reprezentai n principal de extensia tumorii la momentul prezentrii

CARCINOMUL FOLICULAR

Epidemiologie - reprezint 10-15% din neoplasmele tiroidiene - afecteaz mai frecvent persoanele de 50-60 de ani, predominant de sex feminin; varianta oxifil apare de regul dup 60 de ani - incidena e crescut n ariile geografice cu deficit de iod Etiologie - att deficitul de iod din alimentaie, ct i expunerea la radiaii au fost incriminate n dezvoltarea carcinomului folicular Clinic cel mai frecvent se prezint ca o formaiune tumoral asimptomatic, de obicei cu dimensiuni mai mari n momentul prezentrii dect carcinomul papilar disfonia, disfagia i dispneea sunt simptome rare n momentul prezentrii, dar se pot observa la pacienii cu carcinoame foliculare larg invazive adenopatiile ipsilaterale sunt mai puin frecvente dect la pacienii cu carcinom papilar metastazele la distan se pot observa n 20% din cazuri, cel mai frecvent n plmni i n os

Macroscopie - carcinomul folicular se prezint n general ca o tumor solid rotund-ovalar, ncapsulat, de regul cu dimensiuni de peste 1 cm - pe seciune aspectul este compact, variind n culoare de la galben-cenuiu la brun - capsula este mai groas i mai neregulat dect n cazul adenoamelor foliculare - carcinoamele larg invazive prezint o zon ntins de perforare a capsulei - n mod caracteristic, tumorile nu sunt multifocale i nu prezint metastaze n ganglionii regionali Citopatologie - aspiratele sunt hipercelulare, cu dispoziie microfolicular, dispersat a celulelor tumorale i o cantitate redus de coloid - microfoliculii sunt alctuii din grupuri de 6-12 celule - !! diagnosticul de carcinom folicular se bazeaz pe demonstrarea invaziei capsulare sau vasculare, care se poate realiza doar pe preparatele histopatologice i nu pe cele citopatologice Histopatologie - sunt tumori invazive ce nu prezint trsturile nucleare specifice din carcinomul papilar - prezint aspecte HP diferite ce variaz de la foliculi bine delimitai cu coninut coloid la o dispoziie solid/trabecular; frecvent coexist n cadrul aceleiai tumori mai multe tipuri arhitecturale - nici tipul dispunerii celulelor tumorale i nici atipiile citologice nu sunt criterii certe de malignitate deoarece acestea se pot ntlni i n adenoamele tiroidiene i n gua polinodular

Carcinom microfolicular cu coninut colid

- n funcie de extensia invaziei, carcinoamele foliculare se mpart n 2 categorii: carcinoame foliculare minim invazive invazie capsular i/sau vascular limitat, focal carcinoame foliculare larg invazive - penetrarea capsulei i extensia tumorii n esuturile adiacente i/sau n vasele capsulare Invazia capsular penetrarea capsulei fr a se asocia cu sediul unei puncii-biopsii anterioare

Carcinom folicular cu invazie capsular

Invazia vascular prezena de celule tumorale intravascular fie acoperite de endoteliu, fie asociate cu un tromb; vasele trebuie s fie situate intracapsular sau n exterioarul capsulei - probabilitatea unui comportament agresiv crete odat cu extinderea invaziei capsulare: tumorile cu invazie capsular/vascular minim prezint un risc minim de recidiv sau metastazare, n timp ce tumorile cu invazie vascular extins au risc crescut de metastazare Imunohistochimie - carcinomul folicular este pozitiv pentru: tireoglobulin, TTF-1, citokeratine cu Gm mic, galectin 3, HBME-1, CD 15 i CD 44 - prezint de obicei imunoreactivitate membranar pentru E-caderin i -catenin, ca i tiroida normal, leziunile foliculare benigne i carcinomul papilar varianta folicular - n carcinomul folicular are un fenotip Bcl-2+ i TP53Variante histopatologice VARIANTA ONCOCITAR - sunt alctuite n proporie de peste 75% din celule de tip oxifil - vrsta medie la momentul diagnosticului este de 61 de ani, mai frecvent la femei - carcinoamele tind s fie mai mari dect adenoamele de tip oxifil; spre deosebire de carcinoamele folicularede tip convenional, varianta oxifil se asociaz cu metastaze ganglionare n aproximativ 30% din cazuri; ocazional, pacienii pot prezenta metastaze la distan - Macroscopie: se caracterizeaz printr-un aspect brun-mahon; are tendina de a se infarctiza dup puncia-biopsie, asociaz hemoragii, transformri chistice, arii de scleroz - Microscopie: carcinomul folicular varianta oxifil prezint o varietate de tipuri arhitecturale, de la foliculi bine delimitai cu coninut colid la o dispoziie solid/trabecular cu coloid redus/absent; cnd exist coloid, acesta tinde s fie bazofil, frecvent cu calcificri concentrice asemntoare cu corpii psamomatoi; citoplasma celulelor tumorale este intens eozinofil i granular - Diagnosticul pozitiv al carcinomului folicular oxifil se bazeaz pe demonstrarea invaziei capsulare i/sau vasculare - IHC carcinomul folicular varianta oxifil e tipic pozitiv pentru tireoglobulin i TTF1 i frecvent e pozitiv pentru citokeratina 7 i negativ pentru citokeratina 20 - FNAB aspiratele din puncia-bbiopsie sunt n general imposibil de difereniat de adenoamele oxifile, sunt hipercelulare i sunt alctuite din celule oxifile cu coloid redus/absent

VARIANTA CU CELULE CLARE - carcinoamele foliculare pot fi alctuite predominant din celule ce conin glicogen, mucin, lipide sau mitocondrii dilatate Diagnostic diferenial Carcinomul folicular minim invaziv poate fi greu de difereniat de adenomul folicular sau de gua polinodular datorit evidenei limitate a invaziei capsulare sau vasculare Cnd nu exist certitudinea invaziei se poate utiliza termenul de tumor folicular cu potenial malign incert. Carcinomul folicular se poate diferenia cu dificultate uneori de carcinomul papilar varianta folicular. ntr-un numr redus de tumori foliculare cu invazie capsular cert, unii nuclei pot prezenta modificri sugestive pentru carcinomul papilar; n aceste cazuri se poate utiliza termenul de carcinom bine difereniat. Carcinom folicular larg invaziv - ocazional poate fi greu de separat de carcinomul slab difereniat Carcinomul folicular varianta oxifil trebuie difereniat de adenomul folicular varianta oxifil; numai Ki67 s-a dovedit util n diagnosticul carcinomului folicular, n special cel larg invaziv. - poate fi confundat cu carcinomul medular oxifil, care are n acest caz o arhitectur insular/trabecular, iar celulele sunt mai degrab poligonale dect fuziforme; nucleii carcinomului medular sunt rotund-ovalari, cu cromatina cu dispoziie n sare i piper. Diagnosticul carcinomului medular se confirm prin imunoreactivitatea la cromogranin, calcitonin i ACE i prin demonstrarea absenei reaciei pentru tireoglobulin Carcinomul folicular varianta cu celule clare trebuie difereniat de adenomul cu celule clare, adenomul sau carcinomul de paratiroid sau metastaze din carcinoame cu celule clare, n special de origine renal. Modificri genetice - Rearanjamentele PPAR ( receptor activat proliferator de peroxizom) se ntlnesc n 25-50% din cazurile de carcinom folicular, unde induc apoptoza celular i promoveaz proliferarea celulelor foliculare; ocazional au fost identificate i n unele adenoame. - Mutaiile punctiforme mutaiile genei RAS se ntlnesc n 25-50% din carcinoamele foliculare. Mutaiile RAS i rearanjamentele PPAR constituie ci independente n carcinogeneza folicular. Prognostic i factori de predicie - n general, carcinoamele foliculare minim invazive au o rat foarte sczut a mortalitii pe termen lung, de 3-5%, n timp ce carcinoamele larg invazive au o mortalitate de 50%, iar probabilitatea metastazrii este considerabil mai mare dect n cazul tumorilor minim invazive. - n general, carcinoamele foliculare oxifile au un comportament clinic mai agresiv dect carcinomul folicular convenional, cu o frecven mai mare a invaziei extratiroidiene, recidivelor locale i metastazelor ganglionare.

CARCINOMUL MEDULAR

Epidemiologie - carcinomul medular reprezint 5-10% din totalul cancerelor tiroidiene, pn la din cazuri fiind motenite genetic, cauzate de mutaii ale liniei germinale n protooncogenele RET (n cadrul sindromului MEN=neoplazie endocrin multipl); transmiterea este autozomal dominant. - n cazurile sporadice, vrsta medie n momentul diagnosticului este de 50 de ani cu o uoar predominan la femei Etiologie - etiologia este necunoscut pentru cazurile sporadice ; ocazional, carcinomul medular se poate dezvolta n asociere cu tiroidita Hashimoto, dar aceasta poate fi probabil o coinciden - incidena carcinomului medular nu e crescut la pacieniicu istoric de iradiere la nivelul capului/gtului Localizare - carcinomul medular este localizat n mod tipic n 1/3 medie sau cea superioar a lobului tiroidian, care reprezint aria cu cea mai mare densitate a celulelor C ; nu se dezvolt n 1/3 inferioar a lobului sau la nivelul istmului Clinic majoritatea pacienilor cu carcinom medular sporadic se prezint cu un nodul tiroidian nedureros rece ; pn la 50% pot prezenta metastaze ganglionare i pn la 15% pot avea metastaze la distan creterea local extensiv poate determina obstrucia CRS i disfagie teoretic, n toate carcinoamele medulare nivelurile serice de calcitonin sunt tipic crescute ; tumorile mari se asociaz frecvent cu diaree i roea datorate nivelului nalt de calcitonin se pot dezvolta sindroame paraneoplazice datorate secreiei unor substane peptidice ex. : sd. Cushing, determinat de producerea de adrenocorticotropin

Variante de carcinom medular 1. CM papilar /pseudopapilar 2. CM glandular (tubular sau folicular) 3. Varianta cu celule gigante 4. Varianta cu celule fuziforme 5. Varianta cu celule mici 6. CM paragangliom-like 7. CM cu celule oxifile 8. CM cu celule clare 9. CM angiosarcom-like 10. CM cu celule scuamoase 11. CM cu producere de melanin 12. CM amficrin In ultimii ani a crescut frecvena microcarcinoamelor medulare (<1cm) descoperite accidental la pacienii cu niveluri serice crescute de calcitonin. Macroscopie

tumora are consisten crescut, cu aspect de la alb-cenuiu la glbui, bine circumscris, dar nencapsulat, cu un diametru ce variaz de la sub 1 cm la civa cm tumorile sporadice sunt n mod tipic unilaterale, n timp ce cazurile familiale sunt n mod caracteristic multiple i bilaterale carcinomul medular tinde s metastazeze repede, particular n ganglionii cervicali metastazele la distan se ntlnesc la cca. 20% din pacienii cu CM palpabil metastazele pe cale hematogen survin n ficat, os, plmn, ocazional n creier, esuturile moi de la nivelul gtului i n mduva osoas metastazele la distan reprezint cel mai probabil cauza hipercalcitoninemiei peristente dup tiroidectomie total i disecie limfatic

Citopatologie - aspiratele din carcinomul medular sunt n mod tipic hipercelulare, cu celule discoezive, variabile ca form poligonale, ovalare, fuziforme. - Nucleii sunt n mod tipic tahicromi cu cromatin grunjoas i grade variate de plemorfism, frecvent excentrici, conferind astfel un aspect plasmacitoid celulelor - Depozitele de amiloid se observ n 50-70% din cazuri

1. Carcinom medular aspect macroscopic 2. Carcinom medular (FNAB) celule tumorale discoezive cu aspect plasmacitoid cu nucleu excentric i granule intracitoplasmatice Histopatologie - aspectul HP este variabil ; se caracterizeaz prin plaje, cuiburi sau trabecule de celule poligonale, rotunde sau fuziforme, separate de o cantitate variabil de strom fibrovascular, dnd astfel natere unui aranjament mai mult sau mai puin lobular sau trabecular - cuiburile de celule epiteliale variaz n dimensiuni i configuraie - celulele tumorale conin nuclei regulai, uniformi, rotund-ovalari, cu cromatin grunjoas (aspect sare i piper ) ; nucleolii nu sunt de obicei vizibili, cu excepia variantei oxifile, iar mitozele sunt rare - citoplasma este granular, eozinofil amfofil i nu are margini bine delimitate - discoezivitatea celular este frecvent - necroza i hemoragia se observ rar, de obicei n cadrul tumorilor mari - dei pot exista i tumori ncapsulate, celulele tumorale infiltreaz de obicei esutul tiroidia adiacent, izolnd frecvent foliculi tiroidieni normali

apectul stromei este de asemenea variabil : n unele cazuri este bogat vascular i conine frecvent arii de sclerohialinizare depozitele de amiloid de la nivelul stromei se observ n 80% din cazuri, asociinduse uneori cu o reacie granulomatoas de corp strin cu celule gigante i calcificri

Insule, cuiburi i trabecule de celule tumorale dispuse ntr-o strom amiloid Imunohistochimie - celulele tumorale sunt n general pozitive pentru calcitonin ACE i pentru numeroi markeri neuroendocrini precum cromogranina A, sinaptofizina - carcinomul medular este pozitiv pentru TTF-1 i citokeratine cu Gm mic - celulele tumorale pot de asemenea conine o varietate de substane neuroendocrine : somatostatina, neurotensina, histamina, serotonina, catecolamine Diagnostic diferenial - diagnosticul de carcinom medular trebuie luat n considerare n toate cazurile de tumor tiroidian cu trsturi neobinuite. Se face diagnostic diferenial cu: paragangliom tiroidian, carcinom folicular cu dispoziie trabecular, tumor trabecular hialinizant, carcinom slab difereniat cu dispoziie solid, trabecular sau solid, tumori oxifile, tumori de gland paratiroid intratiroidiene, metastaze tiroidiene din carcinoame neuroendocrine de la nivelul altor organe. - Pe de alt parte, carcinomul medular cu metastaze n ganglioni, fr o dovad a existenei tumorii primare, poate fi confundat cu melanomul malign metastazat sau carcinomul neuroendocrin

Caracteristicile citomorfologice ale celulelor tumorale, prezena septurilor fibrovasculare delicate, absena necrozei extensive i imunoreactivitatea pentru calcitonin, ACE i citokeratine cu Gm mic sunt utile n diagnosticul pozitiv al carcinomului medular

Leziuni precursoare Hiperplazia celulelor C parafoliculare reprezint precursorul carcinomului medular familial cu transmitere genetic. Hiperplazia celulelor C cuprinde 2 condiii patologice diferite cu potenial malign diferit: Hiperplazia neoplazic vizibil pe preparatele HE Hiperplazia reactiv necesit de obicei teste IHC pentru identificare Hiperplazia neoplazic a celulelor C (carcinom medular in situ) reprezint leziunea precursoare a carcinomului medular cu transmitere genetic, asociat cu mutaii ale liniei germinative ale pretooncogenelor RET. Hiperplazia cu celule C neoplazic se dezvolt de obicei n 2/3 superioare ale lobilor tiroidieni, adiacent unui carcinom medular invaziv motenit genetic, fie se descoper n tiroidectomia profilactic la pacienii asimptomatici purttori ai mutaiilor de linie germinal ale protooncogenelor RET. n aceste cazuri, hiperplazia de celule C (focal, difuz sau nodular) se caracterizeaz prin grupuri intrafoliculare de celule C atipice, care pot circumscrie foliculii i pot conduce la obliterarea parial/total a lumenelor foliculare. Se observ o cretere progresiv a indexului de proliferare concomitent cu o cretere a alterrilor moleculare, conducnd la dezvoltarea carcinomului medular. Rolul hiperplaziei celulelor C n dezvoltarea cazurilor sporadice de carcinom medular este nc necunoscut, dei s-au semnalat asocieri cu acestea. Diagnosticul diferenial al hiperplaziei neoplazice de celule C include: invazia intraglandular a carcinomului medular, cuiburile de celule C interfoliculare i tiroidita de palpare. Diferenierea de carcinomul medular microinvaziv poate fi dificil; prezena fibrozei n jurul insulelor tumorale poate fi util n acest sens. Hiperplazia reactiv a celulelor C - O cretere ca numr i mrime a celulelor C se asociaz cu o serie de condiii, printre care: vrsta naintat, hiperparatiroidismul, tiroidita limfocitar. Potenialul malign al acestei hiperplazii reactive a celulelor C nu a fost demonstrat. Hiperplazia reactiv a celulelor C se caracterizeaz printr-un numr crescut de celule C cu aspect normal; n mod ocazional se poate asocia cu obliterarea foliculilor. Modificri genetice - se cunosc puine date referitoare la etiologia cazurilor sporadice de carcinom medular - mutaiile RET se ntlnesc n 20-80% din cazurile sporadice de carcinom medular - diagnosticul diferenial al carcinom medular forma familial se face numai cu neoplazia endocrin multipl (MEN) Prognostic i factori de predicie - supravieuirea a 5, respectiv 10 ani este de peste 80%, respectiv 70%. Vrsta naintat, sexul masculin, invazia tumoral extins, precum i prezena metastazelor la distan sunt factori ce s-au asociat cu o durat redus a supravieuirii Prognosticul n cazurile familiale - pacienii cu MEN 2A operai naintea vrstei de 5 ani au o evoluie mai bun dect cei la care se intervine chirurgical ntre 6 i 20 de ani - metastazele la distan au fost asociate cu simptome sistemice diaree, dureri osoase, roea, iar aproximativ 1/3 dintre aceti pacieni mor n decurs de 5 ani

n studiile efectuate, vrsta, sexul, stadializarea TNM, statusul sporadic/familial, metastazele la distan i extensia tiroidectomiei sunt factori de prognostic semnificativi, din care numai vrsta i stadializarea s-au dovedit a fi cei mai importani. Aceast observaie subliniaz faptul c screeningul i tratamentul precoce prin tiroidectomia cu disecie limfatic central se asociaz cu o rat de curabilitate de 100% pacienii cu hipercalcitoninemie persistent fr dovezi clinice sau radiologice de tumor rezidual dup intervenia chirurgical se pot bucura de o supravieuire de lung durat n prezena unui carcinom medular ocult

Criterii histopatologice - necroza tumoral i metaplazia scuamoas sunt principalii factori cu un prognostic negativ - prezena ntr-un procent de <50% a celulelor imunoreactive la calcitonin i imunoreactivitatea la ACE n absena calcitoninei reprezint de asemenea factori de prognostic negativ

ADENOMUL FOLICULAR
Epidemiologie - frecvena adenomului folicular este greu de analizat datorit absenei unor criterii certe de difereniere ntre adenomul folicular i nodulul hiperplazic ; muli prefer s nu stabileasc diagnosticul de adenom n cadrul unei gui polinodulare, ncadrnd toate leziunile ca noduli - baza biologic pentru diagnosticul diferenial este dependent de clonalitatea acestora - nodulii tiroidieni solitari apar la 4-7% din aduli n zone cu aport suficient de iod ; n ariile deficitar, incidena nodulilor, de obicei multipli, poate ajunge pn la 50%, cu o afectare mai crescut a femeilor - rata transformrii maligne este similar pentru nodulii solitari i cei din cadrul guii polinodular, fiind mai crescut la brbai Etiologie - factorii implicai n dezvoltarea adenomului folicular sunt comuni cu cei ai carcinomului folicular, cu o asociere mai mare cu expunerea la radiaii i o perioad foarte lung de laten Clinic adenoamele foliculare mici sunt de obicei asimptomatice, fiind diagnosticate la o examinare palpatorie atent ; hemoragia spontan determin un episod dureros acut adenoamele foliculare se descoper de obicei ecografic, majoritatea sunt mici scintigrafia cu iod radioactiv identific de obicei hipofuncie n cazul nodulilor solitari

Macroscopie

adenoamele foliculare sunt de obicei tumori solitare rotund-ovalare, nconjurate de o capsul fin ; pe seciune sunt albicios-cenuii (pattern de cretere solid/trabecular) sau glbui-brune (pattern folicular, cu coninut coloid) se pot observa hemoragii, transformri chistice dimensiunile frecvente sunt de 1-3 cm adenoamele se pot dezvoltta ocazional pe un fond polinodular, de care se deosebesc prin aspectul adenomatos sau prin capsul

Citopatologie - aspiratele sunt celulare, cu numeroase celule foliculare i coloid redus/absent - de obicei, celulele foliculare sunt dispuse ntr-un pattern microfolicular, cu microfoliculi alctuii din 6-12 celule, uneori cu o pictur de coloid central - adenoamele macrofoliculare conin coloid abundent, cu grupuri de celule foliculare dispuse ntr-un singur strat - nu se poate face diagnostic diferenial ntre adenomul i carcinomul folicular pe praparatele citologice Histopatologie - adenomul folicular este n mod tipic delimitat de o capsul fibroas cu grosime variabil - poate prezenta aspecte histopatologice variate, cel mai frecvent folicular (micro/macro/mezofolicular) sau trabecular - celulele tumorale sunt cuboidale, cilindrice sau poligonale i frecvent prezint nuclei monomorfi, rotunzi, tahicromi ; mitozele sunt rare - stroma dede obicei redus, bogat vascularizat de capilare delicate ce pot fi mai puin vizibile n coloraiile uzuale - n regiunea subcapsular se pot observa modificri mixoide ; pot aprea la nivelul stromei edem, fibroz, hialinizri, hemoragie, calcificri, metapazie cartilaginoas, transformare chistic, infarctizare

Adenom folicular cu arii epiteliale microfoliculare i trabeculare

Imunohistochimie - adenomul folicular este imunoreactiv pentru citokeratine, tireoglobulin, TTF-1, dar nu i pentru CK 19, calcitonin sau markeri panneuroendocrini Diagnostic diferenial - diagnosticul diferenial cu nodulul adenomatoid (nodul coloid solitar) poate fi uneori arbitrar ; n general, nodulii adenomatoi sunt multipli, fr a avea o capsul fibroas net i sunt alctuii din foliculi morfologic similari cu cei din esutul tiroidian nconjurtor - singura trstur prin care se difereniaz de carcinomul folicular o reprezint invazia capsular/vascular ; invazia capsular trebuie diferenat de sediul unei puncii-biopsii, care cel mai frecvent are aspectul unor tracturi lineare perpendiculare pe capsular Proliferarea endotelial vascular poate fi difereniat de invazia vascular prin utilizarea markerilor endoteliali De obicei, capsula fibroas este mai subire dect la carcinomul folicular - carcinomul medular trebuie exclus atunci cnd o tumor presupus a fi adenoma follicular prezint trsturi histologice neobinuite precum septuri fibrovasculare proeminente, cretere solid sau celule fuziforme - adenomul de paratiroid dezvoltat intratiroidian poate mima un adenom folicular de tip oxifil sau cu celule clare

Variante histopatologice Adenomul oxifil se caracterizeaz printr-un aspect distinct brun-mahon , frecvent cu arie de fibroz cicatriceal central ; este predispus la infarctizare dup puncia-biopsie, dar acest fenomen se poate pruduce i spontan - tumora e alctuit din celule cu citoplasm abundent granular eozinofil i nuclei mari cu nucleoli vizibili - se pot ntlni numeroase patternuri de cretere, de la foliculi bine-delimitai la o dispoziie solid i/sau trabecular - coloidul este frecvent dens i poate forma structuri asemntoare cu corpii psamomatoi - focal se poate observa formarea de structuri papilare - diagnostic diferenial : carcinomul papilar varianta oxifil se exclude prin absena nucleilor de tip papilar carcinomul folicular lipsa invaziei vascular sau capsulare nodulii adenomatoizi oxifili se ntlnesc frecvent n asociere cu tiroidita Hashimot, se difereniaz cu greu de adenomul oxifil

Adenomul folicular cu hiperplazie folicular - de obicei tumora e ncapsulat i parial transformat chistic ; tumora este alctuit din papile delicate ramificate i din foliculi tapetai de celule columnare cu nuclei uniformi, rotunzi i tahicromi, aliniai regulat la polul bazal al celulei - tumora se dezvolt n special la copii i adolesceni i poate fi multifocal Adenomul folicular cu celule n inel cu pecete - se caracterizeaz prin celule tumorale n inel cu pecete coninnd o vacuol citoplasmatic discret ce mpinge nucleul la periferia celulei - vacuolele sunt imunoreactive la tireoglobulin Adenomul folicular mucinos - se caracterizeaz prin acumulare abundent de mucus extracelular, frecvent nsoit de o dispoziie microchistic, reticular sau multichistic Lipoadenomul - este adenomul folicular cu celule adipoase mature dispersate la nivelul ntregii tumori

Adenomul folicular cu celule clare - se caracterizeaz prin celule tumorale cu citoplasma clar fie datorit balonizrii mitocondriilor, fie acumulrii de lipide/glicogen sau depozite intracelulare de tireoglobulin ; imunoreactivitatea pentru tireoglobulin i TTF-1 este util pentru diagnosticul diferenial cu metastazele din carcinomul renal

Adenom folicular cu celule clare Adenomul toxic (hiperfuncional) - este un adenom folicular asociat cu simptome de hipertiroidism datorat produciei autonome de tiroxin ; foliculii sunt tapetai de celule nalte, frecvent prezentnd proiecii papilare intraluminal, similar foliculilor din boala Graves - tumora are aspectul unui nodul cald la scintigrafia cu iod radioactiv Adenomul atipic - se refer la tumorile foliculare cu celularitate crescut, atipii nucleare sau caracteristici histologice neobinuite (precum fascicule de celule fuziforme), dar fr semne de invazie capsular/vascular - n ciuda aspectului atipic, tumora are o evoluie benign

Adenomul follicular cu nuclei bizari - se caracterizeaz prin prezena de grupuri mici sau izolate de celule tumorale monstruoase cu nuclei mari tahicromi n cadrul unui adenom folicular de altfel tipic

Adenom cu nuclei bizari, monstuoi Modificri genetice - aberaiile citogenetice clonale au fost detectate n cca. 45% din adenoamele tiroidiene, cele mai frecvente fiind trisomia 7, singur sau n asociere cu alte trisomii - mutaiile genelor RAS au fost identificate n adenoamele foliculare, n guile polinodulare, dar nu i n adenoamele toxice n aceste cazuri au fost descrise mutaii ale genelor receptorului TSH - varianta oxifil prezint alteraii cromozomiale ; mutaiile somatice i variante secveniale ale ADN-ului mitocondrial se gsesc att n leziunile benigne i maligne i chiar n esuturile nontumorale adiacente tumorilor oxifile