CANCERUL PULMONAR

BRONHO-

CC. PULMONAR este principala cauza de deces prin cancer in lume, la barbati, si printre cele mai importante la femei ! Comparativ cu inceputul secolului 20,cand cazurile de cc.pulmonar erau rare, in prezent, numarul de cazuri a crescut semnificativ odata cu productia de masa a tigarilor
Aproximativ 60% din pacientii diagnosticati cu cancer pulmonar mor in mai putin de un an de la diagnostic si aproape 75% mor in cursul a doi ani de la diagnostic, situatie care nu s-a imbunatatit in ultimii 10 ani.

Ratele de supravietuire la 5ani raman foarte scazute -6-7 % in Marea Britanie si sub 15% in S.UA. Incidenta pe glob continua sa creasca acolo unde fumatul de tigari este prevalent

EPIDEMIOLOGIE Inciden Cancerul bronho-pulmonar este una din cele mai frecvente boli maligne din lume , fiind in permanent cretere. Incidena cancerului pulmonar este 70 per 100.000 loc . n S.U.A.

EPIDEMIOLOGIE n anii 80-90, n rile dezvoltate cum sunt SUA i Canada, rata mortaliti a

crescut de trei ori dar, n ultimii 5 ani se nregistreaz o scdere continu a acesteia

timp ce

EPIDEMIOLOGIE Ca urmare a masurilor sustinute de combatere a fumatului , in ultimii 5 ani incidenta a inceput sa scada la barbati in tarile occidentale,in la femei si in tarile in curs de dezvoltare continua sa creasca alarmant.

Barbatii au un risc usor mai mare- 1/12 de a dezvolta un cc.pulmonar comparativ cu femeile la care riscul este de 1/17. Cancerul pulmonar va ajunge sa reprezinte 12% din toate cazurile noi de cancer

Aparatul respirator este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea schimburilor de gaze dintre organism si mediul extern ANATOMIE Aparatul respirator este alcatuit din: caile respiratorii -cavitatea nazala si faringele formeaza caile respiratorii superioare, -iar laringele trahea si bronhiile caile respiratorii inferioare -plamanii, organe la nivelul carora au loc schimbul de gaze(oxigen si dioxid de carbon).

 TRAHEEA este un conduct fibro cartilaginos, intins de la marginea anterioara a laringelui pana la bifurcarea ei in cele doua bronhii principale. Este situata anterior de esofag. La exterior se afla tesut conjunctiv, iar la interior mucoasa traheala, formata dintr-un epiteliu pseudostratificat cilindric ciliat, avand si celule care secreta mucus.

BRONHIILE PRINCIPALE Sunt doua conducte fibrocartilaginoase, rezultate din bifurcarea traheei la locul de bifurcare, in interiorul traheei se afla pintenele traheeal. Bronhiile principale ajung la lobul pulmonar prin care patrund in plaman, ramificandu-se si formand astfel arborele bronsic. Structura bronhiilor este aceeasi cu a traheei.

Bronhiile intra lobulare se ramifica, la randul lor dand nastere bronhiilor terminale Bronhiile terminale dau nastere bronhiilor acinoase care se continua cu canalele alveolare.

n esutul pulmonar, drenajul limfatic urmrete calea bronhoarterial, n ganglionii limfatici situai la originea acestor ramificri.

Vasele limfatice fuzioneaz, drennd n ggl . limfatici situai n jurul bronhiilor lobare i segmentare. Din lobul inferior vasele limfatice dreneaz mai departe n ganglionii din mediastinul posterior i ,de aici,

n ganglionii subcarinali

Circa 87%din cancerele pulmonare sunt determinate de produsele de tutun,fie prin fumatul direct, fie prin expunerea pasiva la fumat. Numarul de tigari fumate/zi si durata de timp de fumat pentru o persoana au un impact ca factori de risc pentru dezvoltarea cancerului pulmonar.

In secolul XX fumatul a ucis 100 milioane de oameni pe intreg globul ! Boala cauzeaza mai multe decese decat cancerele colo-rectale, si ale prostatei impreuna !

Nu numai fumatorii activi se imbolnavesc si sunt ucisi de tutun ; si fumatul pasiv poate avea consecinte serioase asupra sanatatii , adesea fatale.

Alti factori de risc: Compui anorganici din mediul industrial: Arsenul Se gsete n mediul din metalurgia neferoas i poate proveni din arderea crbunilor care conin i arsen. Ptrunderea prin inhalare determin creterea riscului de cancer pulmonar. Cromul se coreleaz cu cancerul bronho-pulmonar prin expunerea celor ce lucreaz n industria cromului. Beriliul-se coreleaza cu aparitia cc.respiratorii Azbestul se coreleaza cu aparitia cancerului bronho-pulmonar, mezoteliomului pleural Nichelul favorizeaz deasemenea apariia cancerelor pulmonare

Carente nutritionale in vitamine si oligoelemente cu rol protector ( vit.A,C,E, Zinc ,Seleniu ) Numeroase modificari genetice ( mai mult de 20)

au fost asociate cu cancerul pulmonar

Cele mai comune dintre acestea includ : A. Activarea de oncogene : 1. mutatie punctiforma a MYC si RAS ceea ce determina activarea cailor de transductie a semnalelor

2. Supraexprimarea receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR), conducand la stimularea proliferarii ( 70% in SCLC si 40% in NSCLC -in particular adenocarcinomul. Legarea ligandului la receptorul EGFR este cauza dimerizarii receptorului, activandu-se tirozin-kinaza de la nivelul domeniului intracelular al receptorului. Atat EGFR, cat si liganzii sunt tintele terapiei moleculare anti neoplazice Autofosforilarea receptorului declanseaza o cascada de evenimente intracelulare ce conduc la : proliferarea celulara, inhibitia apoptozei, angiogeneza si invazia, rezultand cresterea tumorala si extensia procesului tumoral .

Inhibitia acestor mecanisme legate de EGFR are ca efect apoptoza si regresia tumorala.

B. Inactivarea genelor supresor tumorale de pe cromozomul 3

alterarea p53 este frecventa ( peste 80 % dintre pacientii cu cancer pulmonar microcelular-SCLC si 50% cu NSCLC expresia inalta a BCL2 in SCLC ceea ce nu permite apoptoza

Angiogeneza-progresia tumorala si metastazarea Receptorul pentu factorul de crestere endotelial (VEGFR ) nivele crescute detectate in 50% din toate cancerele pulmonare
MODALITI DE EXTINDERE Dup o perioada variabil de timp, tumora primar crete n interiorul parenchimului pulmonar sau peretele bronsic, apoi intravazeaz in vasele sanguine i limfatice, invadand ganglionii limfatici regionali i,ulterior, determinand metastazarea.

Tumora primar se poate extinde local, invadnd structurile din vecintate, inclusiv : pleura mediastinal pericard peretele toracic diafragm

Odat invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatic la distan este aproape regula. Cele mai frecvente determinari secundare sunt: osoase, hepatice cerebrale suprarenaliene

O problema importanta in cancerul bronho-pulmonar este depistarea precoce,cand ,adesea acest cancer este asimptomatic. Nu exista un test screening de rutina pentru diagnosticarea precoce a acestei neoplazii,cancerul pulmonar fiind diagnosticat, cel mai frecvent, in stadii avansate. In momentul in care pacientii prezinta simptomatologie, boala este, frecvent,extinsa.

MANIFESTRILE CLINICE Manifestri locoregionale Tumorile care se dezvolta n cile aeriene largi produc simptome care sunt n corelaie cu mrimea tumorii Frecvent, pacienii se prezint cu o tuse permanent, stridor i wheesing.

Odat cu creterea tumorii, apare hemoptizia, de cele mai multe ori, sub forma de striaii sangvinolente la inceput.

Simptomatologia obisnuita a cancerului pulmonar include - tusea persistenta, hemoptizii dispnee pneumonia si infectiile respiratorii durerea toracica scaderea ponderala astenia, fatigabilitatea n tumorile situate apical, Sd. clasic Pancoast-Tobias (plexopatie brahial inferioar -cu durere n umr ) este determinat de invazia locala a plexului brahial inferior (rdcinile nervilor T1 i C8), peretelui toracic i ganglionului stelat

Structurile adiacente tumorii primare, cum sunt peretele toracic sau mediastinul, pot fi ulterior invadate direct, instalandu-se durerea radicular.

Odata cu obstruarea endobronsica i deteriorarea ventilaiei n anumite segmente sau lobi sau chiar unui ntreg plmn (atelectazie ) Se instaleaz insuficienta respiratorie , progresiva !

Odata cu creterea tumorii, cile aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie i, ocazional, abcese. Din aceste complicaii obstructive rezult adesea febr i semnele i simptomele unei infecii pulmonare. Dac este afectat i suprafaa pleural, apare durerea pleuritic cu sau fr formare de lichid pleural.

In cadrul invaziei mediastinale, tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultnd funcionarea anormal a organelor respective (diafragm, corzi vocale). Bolnavii se pot prezenta iniial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie i disfagie cricofaringian. Sindromul de vena cava superioar este de obicei determinat de adenopatia mediastinal care invadeaz aceast structur mai mult decat tumora primar nsai. Invadarea pericardului direct sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele i semnele tamponadei cardice.

Interesarea ganglionar sau invazia tumoral a mediastinului posterior, de obicei n tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea parial sau total a esofagului, rezultand disfagie i, prin extindere ulterioar, aparitia fistulei traheoesofagiene.

In afara acestor simptome specifice determinate de prezena tumorii sau adenopatiei locoregionale, durerea vag nespecific, n general implicnd hemitoracele ipsilateral, este frecvent la pacienii cu cancer pulmonar.

Aceast durere este de origine visceral i nu are legtur cu invadarea structurilor din vecintate.

Manifestri la distan

Aproape toi pacienii cu cancer pulmonar n stadiul avansat, inoperabil, prezint : fatigabilitate si astenie fizic (80%) tuse, dispnee pierderea apetitului i scdere ponderal.

Dei, cancerul pulmonar poate metastaza n orice organ, cele mai frecvente locuri de extensie, evideniate i clinic, sunt : pleura, plmanul osul, creierul pericardul i ficatul Acuzele pacienilor cu metastaze sunt determinate de organul invadat.

Alte manifestrii clinice Sindromul de anorexie-caexie, starea general alterat i fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestri. De asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.

Cand exista suspiciunea de cancer pulmonar,explorarile necesare pentru diagnostic sunt: -radiografia pulmonara -tomografia computerizata -rezonanata magnetica nucleara - PET -scintigrafia osoasa se efectueaza pentru stabilirea extensiei reale a bolii.

Exista doua tipuri distincte de cancer pulmonar: cancerul non-microcelular si cancerul microcelular. Tipul de cancer este important pentru stabilirea tratamentului. Cele mai multe cazuri sunt cele de cancer non-microcelular.

HISTOLOGIE Tipuri histologice de cancer pulmonar Cancerul pulmonar non-microcelular ( 80-85%din carcinoamele pulmonare) include mai multe tipuri histologice care prezinta anumite aspecte biologice,clinice si terapeutice similare:

I.Carcinom scuamocelular (50%) -epidermoid -cu celule fusiforme II.Adenocarcinom ( 15% ) : -papilar -acinar -mucinos -bronhiolo-alveolar

III. Cu celule mari ( anaplazic ) -cu celule mari -cu celule mici -cu celule clare IV. Adenoscuamos

STADIALIZAREA TNM Categoria T-Tumora primar TX Celule maligne pozitive; fara leziune vizibila T1: <3cm,inconjurata de plaman sau pleura viscerala,fara extensie la bronsia lobara principala la bronhoscopie T2: >3cm ,sau intereseaza bronhia principala la >2cm de carena,sau invadeaza pleura viscerala,sau se asociaza cu atelectazie partiala sau pneumonita obstructiva care se extinde in regiunea hilara ,dar nu intereseaza intregul plaman

T3: Tumora,indiferent de dimensiuni,care invadeaza direct peretele toracic,diafragmul,pericardul parietal,pleura mediastinala,sau tumora in bronhia principala la <2cm de carena, sau atelectazia totala sau pneumonita asociata a intregului plaman T4 :tumora indiferent de dimensiune care invadeaza una din urmatoarele structuri: mediastin,cord,vase mari,trahee,esofag,corp vertebral,carena;pleurezia maligna;noduli multipli in acelasi lob.
Categoria N

Nx:ganglionii regionali nu pot fi apreciati N0 :fara adenopatie regionala N1: adenopatie peribronsica si/sau hilara ipsilaterala N2 :adenopatie mediastinala si/sau subcarinara ipsilaterala. N3 :adenopatie mediastinala sau hilara controlaterala,adenopatie scalenica sau supraclaviculara homolaterala sau controlaterala.

Categoria M Mx: prezenta metastazelor la distanta nu poate fi determinata Mo: Fara metastaze la distanta M1: Metastaze la distanta Clasificarea stadiala Stadiul: IA T1 N0, M0 IB T2N0,M0 II A T1 N1, M0 II B T2N1,M0 T3, N0,M0 III A T3, N1, M0 T1-3,N2,M0 IIIB T4 ,orice N,M0 orice T, N3, M0 IV Orice T,orice N, M1

Stadializarea clinica defineste operabilitatea,stabileste tipul de tratament combinat si estimeaza prognosticul. Se considera boal avansat -stadiul III i IV nerezecabil. Se estimeaz c la pacienii cu cancer pulmonar avansat cei mai importani factori de prognostic sunt : statusul de performan scderea ponderal i tratamentele anterioare.

TRATAMENTUL CANCERUL PULMONAR NON-MICROCELULAR Stadiul I Lobectomia este tratamentul de prima linie cu rate de curabilitate intre 60-80%. La pacientii cu contraindicatii medicale pentru interventia chirurgicala,dar cu o functie pulmonara adecvata,radioterapia in doze mari se coreleaza cu 20% curabilitate.

Pacientii cu boala - T2N0( st.IB) nu au o evolutie la fel de buna ca cei cu T1N0(IA). La acestia,studiile au demonstrat un beneficiu semnificativ in ceea ce priveste supravietuirea, dupa chimoterapia adjuvanta. Se folosesc combinatii de citostatice in care baza o reprezinta sarurile de platina.

Stadiul II Rezectia chirurgicala este tratamentul standard in acest stadiu. Chiar in situatia T3N0, la pacientii cu invazia peretelui toracic, rezectia coastelor invadate si a plamanului afectat este optiunea principala. Radioterapia postoperatorie este adesea indicata, ratele de supravietuire ajungand la 50%. Asocierea chimioterapiei adjuvante a crescut supravietuirea globala la 5 ani

Boala local avansataStadiul IIIA i IIIB Tratamentul in aceste stadii este una dintre cele mai controversate probleme in cancerul pulmonar. In stadiul IIIA tratamentul este directionat in asigurarea controlului local al bolii ( chirurgie sau radioterapie), dar vizeaza si micrometastazele (chimioterapia).

Totusi,chiar daca este posibila o rezectie completa, rata de curabilitate este dezamagitoare. Radioterapia postoperatorie s-a dovedit benefica in ceea ce priveste scaderea ratei de recidive in cazul carcinomului scuamo-celular, fara a prelungi supravietuirea. Chimioterapia adjuvanta creste ,insa, semnificativ supravietuirea la 5 ani, conferind si un status de performanta bun pacientilor . Stadiul IIIA (N2) si stadiul IIIB fara efuziune pleurala- sunt n general considerate nerezecabile. In aceste situatii asocierea -chimioterapie + radioterapie este optiunea terapeutica care a demonstrat o imbunatatire a supravietuirii. Combinatiile citostatice utilizate pot fi: Etoposid+Cisplatin, Carboplatin+Paclitaxel, Docetaxel+Cisplatin

Chimio-radioterapia concomitent. Utilizarea simultan a chimioterapiei i a radioterapiei a fost bazat pe considerente similare : chimioterapia vizeaza boala sistemic, in timp ce radioterapia- boala locoregionala. Abordarea concomitent asigur beneficiul teoretic n creterea controlului loco-regional prin interaciunea direct a celor doua modaliti terapeutice.

Stadiul IV-Chimioterapia poate prelungi supravietuirea ,scopul tratamentului fiind ameliorarea simptomatologiei i imbunatatirea, chiar modesta, a duratei de viaa. Ocazional, cnd apar metastaze solitare (de exemplu cerebrale), tumora primar i determinarea metastatic pot fi tratate radical (chirurgical + radioterapie).

Principalii factori predictivi ai raspunsului la chimioterapie sunt statusul de performanta si extensia bolii. Cei cu status de performanta de la 2 la 4 tolereaza prost terapia,avand un beneficiu foarte scazut. Factorii de prognostic favorabil includ: sexul feminin, valoare normala a LDH-ului seric, lipsa scaderii ponderale, absenta metastazelor osoase,hepatice.

Combinatiile citostatice utilizate: Cisplatin +Vinorelbine, Cisplatin/Carboplatin +Gemcitabine, Cisplatin /Carboplatin+Docetaxel. La aceste combinatii se poate asocia terapia antiangiogenetica,bazata pe constatarea neovascularizatiei prezenta in tesutul tumoral.

Inhibitorii de tirozin-kinaza Gefitinib (Iresa)-indicat in NSCLC avansat care prezinta evolutie dupa chimioterapie-ca linia a treia de tratament. Erlotinib(Tarceva)-folosit ca unic agent in NSCLC st.IIIB/IV in linia a doua/a treia de terapie. Studiile clinice care au urmarit eficienta acestui tratament arata un beneficiu evident in ceea ce priveste rata de raspuns (supravietuire,calitatea vietii)

Angiogeneza ce are loc sub actiunea TAF este un proces caracteristic intalnit atat la tumora primara cat si la nivelul metastazelor. In acest proces un rol important il are factorul de crestere endotelial vascular (VEGF) circulant care determina cresterea vaselor sanguine,actionand prin intermediul receptorilor pentru acest factor (VEGFR).

Rolul de blocare a actiunii acestui factor il are Bevacizumab-ul (AVASTIN) care se leaga de factorul de crestere endotelial vascular,impiedecandu-l sa-si produca efectul. Tumorile maligne nu-si mai pot crea propriile vase sanguine,fiind private de oxigen si elemente nutritive,ceea ce duce la incetinirea evolutiei procesului neoplazic.

Acest tratament si-a dovedit eficienta in cancerul pulmonar metastazat ceea ce a condus la cresterea duratei de supravietuire ,dar si a calitatii vietii. Cancerul pulmonar microcelular(SCLC) difera de NSCLC. In primul rand,el are o istorie naturala si o evolutie clinica mult mai rapida,cu dezvoltarea rapida de metastaze si deces. Netratat,durata medie de supravietuire pentru pacientii cu boala localizata este de12-15 saptamani,iar in cazul celor cu boala avansata durata este de 6-9 saptamani.

Este o forma sensibila la chimioterapie si radioterapie,cu rate de raspuns intre 75-90%. In ciuda acestei rate inalte de raspuns supravietuirea medie in boala limitata este de 14 luni,in timp ce in stadiile avansate supravietuirea nu depaseste 7-9 luni.

Chimioterapia si radioterapia loco-regionala la care se adauga iradierea profilactica la nivel cerebral este tratamentul cc.pulmonar microcelular in stadiul limitat.

Chimioterapia si radioterapia paleative se indica in stadiile avansate in functie de statusul de performanta si factorii de prognostic ai pacientului. In cazul pacientilor casectici, cu pleurezie si status de performanta intre 2 si 4 tratamentul este numai simptomatic. Dupa toate investitiile uriase facute in cercetare si in terapia cancerului bronhopulmonar, OMS a ajuns la concluzia ca singura rezolvare,in

cea mai mare masura, a problemei cancerului pulmonar o reprezinta profilaxia !