Sunteți pe pagina 1din 4

practica tErapEutic

corelaii clinico-paraclinice n intoXicaia acut cu FenoBarBital


ruxandra avram1, gina caragea1, M. ionic1, r. Macovei1,2
1. 2.

Centrul de Cercetri tiinifice Medico-Militare, Bucureti Clinica ATI II Toxicologie, Spitalul Clinic de Urgen, Bucureti

introducere: Intoxicaia acut cu barbiturice, nc larg utilizate ca sedativ-hipnotice i anticonvulsivante rmne o problem redutabil, mai ales fenobarbital, toxicitate, monitorizare n cazurile compuilor cu durat lung de aciune, care se acumuleaz lent n esuturi, au timp de njumtire de peste 40 de ore i produc intoxicaii grave ce necesit msuri complexe de monitorizare i tratament. caz clinic: Pacient tnr cunoscut cu epilepsie i parez sechelar postencefalitic este internat n Clinica toxicologie dup aproximativ 24 de ore de la ingestia unei cantiti neprecizate de fenobarbital. Starea general a fost foarte grav necesitnd msuri complexe de terapie intensiv. Monitorizarea zilnic a nivelului fenobarbitalului sanguin a stabilit o corelaie direct ntre scderea concentraiilor plasmatice ale acestuia i evoluia favorabil a pacientului. concluzii: Determinarea n dinamic a concentraiilor serice i urinare ale fenobarbitalului este foarte util n vederea stabilirii oportunitii instituirii unor msuri mai agresive de accelerare a eliminrii toxicului cum ar fi hemodializa, hemoperfuzia sau plasmafereza, n cazul pacienilor care nu rspud la metodele clasice de tratament. Keywords phenobarbital, toxicity, monitoring clinical and paraclinical corellations in acute poissoning with phenobarbital Introduction: The acute intoxication with barbiturates, still widely used in medical practice, is a redoubtable matter, especially when long acting compounds are involved; because they have a long half time, slowly accumulate at the tissue level and lead to severe poisoning which require promptly intensive care measures. Case report: male patient 34 years old with a history of epilepsy and postencephalytic paralysis was admitted in the toxicology Department 24 hours after the ingestion of a barbiturate overdose. The clinical state was very severe and required complex intensive care therapy. Daily measurements of plasmatic Phenobarbital levels settled a direct correlation between the positive outcome trend and decreasing barbiturates values. Conclusion: The active screening of the plasmatic phenobarbital levels is very useful especially when it comes to decide if more aggressive therapeutic measures are necessary.

cuvinte cheie

Barbituricele sunt o clas larg de substane depresoare ale sistemului nervos central, derivate ale acidului barbituric, utilizate mai ales ca sedativhipnotice, anxiolitice i anticonvulsivante, dar i n anestezie. n prezent, utilizarea lor a sczut foarte mult datorit nlocuirii lor cu benzodiazepinele, mult mai puin periculoase n special cnd este vorba de o supradoz.
Anul XII, Vol.12, Nr. 3/2008

Barbituricele deprim reversibil activitatea tuturor esuturilor excitabile, cel mai sensibil fiind sistemul nervos central, dar n doze mari produc tulburri grave cardio-respiratorii att prin deprimarea centrilor respiratori i vaso-motori centrali ct i prin deprimare direct a contractilitii cardiovasculare i a tonusului vascular.
445

practica tErapEutic

Din punct de vedere funcional barbituricele se pot clasifica n patru clase: barbiturice cu durat lung de aciune (6-9ore) - ex. fenobarbital barbiturice cu durat medie de aciune (3-6ore) - ex. amobarbital barbiturice cu durat scurt de aciune (sub 3ore) - ex. ciclobarbital barbiturice cu durat foarte scurt de aciune - ex. tiopentalul. Compuii cu durat scurt de aciune sunt mai solubili n lipide, au un grad mai mare de legare de proteinele plasmatice, un pKa crescut i sunt metabolizai complet n ficat n compui inactivi excretai apoi prin urin. Spre deosebire de ei, compuii cu durat lung de aciune se acumuleaz mai lent n esuturi i sunt eliminai urinar pn la 30-40% ca substan activ, funcie de pH-ul urinar. Metabolizarea se realizeaz prin aciunea enzimelor microsomale hepatice. Mecanismul de aciune al barbituricelor este legat de afinitatea lor pentru receptorul gABAA de care se fixeaz n situri distincte att fa de benzodiazepine ct i de gABA (principalul neurotransmitor inhibitor din SNC), potennd efectul acestuia. totodat barbituricele blocheaz un receptor al glutamatului - principalul neurotransmitor excitator din SNC. n cazul fenobarbitalului, absorbia postingestie este complet dar oarecum ncetinit datorit scderii motilitii gastrice. Datorit duratei lungi de aciune i a timpului de njumtire de peste 40 de ore, intoxicaia acut cu fenobarbital este una dintre cele mai serioase mai ales datorit complicaiilor numeroase i foarte grave care apar n aceste cazuri. n marea majoritate a cazurilor grave moartea survine prin tulburri cardio-respiratorii. Nivelul maxim al concentraiei plasmatice este atins la cteva ore de la ingestie. toxicitatea sever apare de la doze sanguine de peste 70mcg/ml (fa de doza terapeutic de 14-40mcg/ml ). Valoarea concentraiilor plasmatice la care apar efectele adverse variaz n funcie de dezvoltarea toleranei. Deoarece nu exist antidot specific, scopul terapiei rmne accelerarea eliminrii toxicului i susinerea funciilor vitale. n ultimii ani cele mai frecvente intoxicaii acute cu barbiturice n Secia de toxicologie Clinic au fost cele cu amobarbital i cele cu fenobarbital. Ponderea intoxicaiilor acute cu barbiturice n cadrul Seciei de toxicologie Clinic n anul 2007 a
446

fost de 18.7%. Repartiia n funcie de sex, n cazul intoxicaiei acute cu barbiturice, este de 70.3% femei i respectiv 29.3% brbai. Foarte util n stabilirea oportunitii instituirii unor msuri mai agresive de accelerare a eliminrii toxicului hemodializa, hemoperfuzia i plasmafereza este determinarea concentraiilor urinare i serice ale fenobarbitalului corelate cu starea clinic a pacientului. Aceste msuri se aplic n cazul pacienilor care nu rspund la celelalte metode de tratament, cei cu insuficien renal, tulburri hidro-electrolitice sau acido-bazice severe, edem pulmonar acut. Pentru determinrile n dinamic ale fenobarbitalului plasmatic i urinar s-au folosit dou metode de analiz i anume metoda imunofluorescenei ((FPIA) i cromatografia de gaze cuplat cu spectrometria de mas, ca metod analitic de confirmare. Prin utilizarea acestor metode se obin informaiile despre medicamente/toxice i/sau metaboliii lor din prob. Determinrile plasmatice s-au efectuat pe un sistem Axsym Abbott care utilizeaz ca metod de determinare metoda FPIA, pe o curb de calibrare standard (6 puncte). Punctele de calibrare sunt: 0.00, 5.00. 10.00, 20.00, 40.00, 80.00; s-au folosit 2 replicate pentru trasarea curbei standard. Volumul de prob utilizat a fost de 150 l ser. Identificarea urinar a fenobarbitalului s-a realizat prin gaz cromatografie - gC cuplat cu spectrometria de mas - MS. Metoda cuplajului gaz-cromatografie - spectrometrie de mas, metod aplicat n laboratorul nostru, se realizeaz utiliznd un sistem computerizat gC/ MS Varian SAtURN 2000: gaz-cromatograf Varian model StAR 3800 CX spectrometru de mas Varian SAtURN 5 cu detector cu trap ionic - ItD. Probele de urin sunt analizate utiliznd extracia cu solveni organici. Amestecul este centrifugat 3min/5000 rot/min; extractul este adus la sec i reluat cu volume mici din aceeai solveni; se injecteaz 0.4l din reluat. Pentru controlul extraciei a fost utilizat ca standard intern midazolamul (500l dintr-o soluie apoas 1:20), o benzodiazepin nehalucinogen, al crei timp de retenie este situat ntr-un domeniu diferit de cel al fenobarbitalului. S-au utilizat biblioteci de spectre Pfleger - Maurer - Weber (bibliotec specializat pentru toxicologie), NISt 98 i Wiley 6. Intoxicaia acut cu fenobarbital se caracterizeaz printr-un debut gradual: deprimare respiratorie, a SNC i deprimare direct a contractilitii cardiovasculare i a tonusului vascular
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

practica tErapEutic

Un pacient n vrst de 34 de ani cunoscut cu epilepsie i parez sechelar postencefalitic de la 2 ani, n tratament cu fenobarbital este trimis de Spitalul Judeean Dambovia la spitalul Bagdasar n com gCS=3, cu suspiciunea de hematom subdural posttraumatic. La Spitalul Bagdasar, n urma consultului neurochirurgical i a examenului Ct cerebral se infirm hematomul subdural i se ridic suspiciunea unei intoxicaii medicamentoase care se confirm prin examen toxicologic (din urin) i pacientul este transferat la Spitalul de Urgen Floreasca. La internare n AtI II toxicologie: stare general extrem de grav, gCS=3, pupile miotice areactive, tegumente i mucoase palide, extremiti reci, intubat oro-traheal, raluri bronice diseminate bilateral, PA=120/60mmHg, AV=68/min, abdomen suplu, diurez prezent la sondajul vezical. Examenul toxicologic relev valori mari ale fenobarbitalului n snge - la internare - 276,02g/ml. n cazul intoxicaiei cu fenobarbital (barbiturice) motilitatea gastric este diminuat iar din aceast cauz decontaminarea se efectueaz i la 8 ore postingestie; n acest caz nu a fost util administrarea de crbune activat vegetal deoarece pacientul ingerase fenobarbital cu aproape 24 de ore anterior. Atitudinea terapeutic a vizat n primul rnd susinerea funciilor vitale (suport ventilator), reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic, tratamentul complicaiilor bronhopulmonare (antibioterapie intit funcie de antibiogram, nursing respirator), nutriie enteral i parenteral, accelerarea eliminrii toxicului prin diurez alcalin (administrarea de bicarbonat de sodiu 1-2mEq/kgc pentru meninerea pH-ului urinar ntre 7,55 i 8 valoare la care crete fraciunea ionizat a fenobarbitalului la nivel renal, mpiedicnd reabsorbia tubular). S-a monitorizat zilnic nivelul fenobarbitalului sanguin i s-a observat corelaia ntre scderea valorilor plasmatice ale fenobarbitalului i evoluia favorabil a pacientului. Concentraiile plasmatice ale fenobarbitalului n cadrul cazului clinic prezentat au fost stabilite prin metoda FPIA i sunt prezentate n dinamic n graficul de mai jos. S-au nregistrat valori ridicate ale concentraiei plasmatice de fenobarbital, mai ales n primele 9 zile de la internare (276.02l/ml la internare, 152.3l/ml dup 9 zile), dup acest interval de timp, acestea scznd pn aproape de zero pn la sfritul perioadei.
Anul XII, Vol.12, Nr. 3/2008

mg/l

300 200 100 0

300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 zile


0 18

grafic 1. Variaia concentraiei de fenobarbital plasmatic la 12 ore (ora recoltrii: ora 0:00 i ora 18:00), n primele 9 zile de la internare.

La 11 zile de la internare pacientul devine contient, iar la 14 zile este extubat. De remarcat c deoarece pacientul era n tratament cronic cu fenobarbital ameliorarea net a strii generale a aprut la valori mai crescute ale fenobarbitalului plasmatic dect 70g/ml. Pe parcursul internrii s-au monitorizat strict valorile electroliilor sanguini, echilibrul acido-bazic, valorile glicemiei, ureei, creatininei i enzimelor hepatice. De remarcat creterea enzimelor hepatice prin procesul de inducie enzimatic declanat de fenobarbital.
250 200 150 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
zile
U/L

300 200 100 0 -100

ALT

AST

grafic 2 Variaia valorii transaminazelor hepatice n primele 13 zile de la internare

discuii Avantajele metodei FPIA constau n: cantitatea mic de produse biologice necesar analizei (zeci de microlitri); timp scurt pentru obinerea rezultatelor (aproximativ 15 minute); aparatur cu un pre nu foarte ridicat; specializare rapid a personalului de laborator. Ca metod de confirmare este indicat metoda cuplajului gaz-cromatografie - spectrometrie de mas. Intoxicaia cu fenobarbital poate cpta aspecte clinice de o gravitate extrem n funcie de doz ingerat, timpul scurs de la ingestie pn n momentul internrii i complicaiile consecutive deprimrii respiratorii i a SNC i prin deprimare direct a contractilitii cardiovasculare i a tonusului vascular.
447

practica tErapEutic
C h ro m a to g ra m
P lo t 1 : P lo t 2 : P lo t 3 :

P lo ts
R I C a ll R I C a ll R I C a ll
2 3 .1 6 7 m in . S c a n : 1 3 9 1 2 0 4 C h a n : 1 Io n : 4 5 9 u s R IC : 7 6 6 6 8 1 E B C

d :\... \B D 4 - 2 3 - 0 8 6 ;4 4 ;2 6 p m .s m s d :\... B D 4 - 2 4 - 0 8 2 ;5 9 ;4 5 a m .s m s d :\... \B D 5 - 4 - 0 8 1 2 ;2 8 ;5 4 a m .s m s


S p e c t 1

1 0 0 % 7 5 % 5 0 % 2 5 % 0 % M C o u n ts 2 .0 5 1 5 0 7 7 1 0 0

1 1 7

1 4 6 1 5 0

1 6 1

1 7 4

1 8 9 2 0 0

2 3 3 2 5 0 3 0 0 R IC a ll B D 3 5 0 4 -2 3 -0 8 6 ;4 4 ;2 6 P M .S M S m /z

1 .5

F e n o b a r b ita l

M id a z o la m

[S I]

1 .0

0 .5

R e s u l t: 1 .0 0 0 0 0

0 .0 k C o u n ts 3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0 0 k C o u n ts R IC a ll B D 4 -2 4 -0 8 2 ;5 9 ;4 5 A M .S M S

R IC

a ll B D

5 -4 -0 8 1 2 ;2 8 ;5 4

1 5 0

A M .S M S R e s u l t: 1 .0 0 0 0 0

1 0 0

5 0

0 2 0 .0 2 2 .5 2 5 .0 2 7 .5 3 0 .0 3 2 .5 3 5 .0 m in u te s

Figura 1 Picurile cromatografice aparinnd fenobarbitalului i midazolamului (standard intern) cu punerea n eviden a liniilor spectrale principale ale fenobarbitalului (204 si 233) n cazul a trei eantioane de urin recoltate la interval de 5 zile de la internare

Bibliografie
1. catlin d, cowan d, donike M, Fraisse d, oftebro h, rendic s - testing urine for drugs. J.-Autom.-Chem., MayJun 1992, 14 (3), 85-92 2. ellenhorn M, Barceloux d - Medical toxicology, 1988

3. goodman ls, gillman a - The pharmacological basis of the therapeutics; Mac Millan Publ., 1992, New York

4. ionic M, caragea g, Forje M, Macovei r - Diagnosticul analitic al intoxicaiilor cu substane neuropsihotrope. Conferina naional de farmacologie, terapeutic i toxicologie clinic, 2002, Constana

8. Macovei r, ionic M, caragea g, dnescu i - gas Chromatographic - Mass Spectrometric Method for Quantitative Determination of Methadone and Methadone Metabolite

7. lillsunde p, Korte t - Comprehensive drug screening in urine using solid-phase extraction and combined tLC and gC - MS identification. J.-Anal.-toxicol., Mar-Apr 1991, 15 (2), 71-81

6. ionic M, Florea d, creu g, ciornei l, Macovei r, ardeleanu d, srbulescu c, subiric r - Diagnosticul paraclinic al intoxicaiei polimedicamentoase prin gC-MS. Congresul National de toxicologie Clinic, 13 - 15 noiembrie 1996, Bucureti

5. ionic M, caragea g, Forje M, Macovei r, dnescu i - Identificarea substanelor de abuz. Conferina de Farmacologie i toxicologie Clinic - mai 2001, Iai

2-Ethylidine-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine (EDDP) in Urine Samples, European Association of Poisons Centres and Clinical toxicologists XXVII International Congress 1-4 May 2007, Athens, greece 9. Macovei r, caragea g, tudosie M, Marin d, ionic M, creu g., Forje M - Intoxicaia acut cu cocain. Determinarea cocainei i a metaboliilor acesteia. Prezentare de caz. A III-a Conferin Naional a Societii Romne de Farmacologie, terapeutic i toxicologie Clinic, 24-27 mai 2001 Iai 10. smith nB - Automated identification by computer of the mass spectra of drugs in urine or serum extracts. J.-Anal.toxicol., Jan-Feb 1994, 18 (1), 16-21 11. voicu va, Macovei r, ardeleanu d, Mirescu r, Miclea l, ionic M - Utilizarea sistemului gC/MS pentru diagnosticul analitic toxicologic n toxicologia Clinic. Zilele Medicale Prahovene (Asistenta bolnavului Critic), 5 - 7 noiembrie 1998, Sinaia 12. voicu va, Macovei r, ardeleanu d, srbulescu c, creu g, ionic M - Increasing performance of positive diagnosis in multiple drug overdoses. EAPCCt XVII International Congress 1997 Oslo 13. WMa niessen, Current Practice of gas Chromatography Mass Spectrometry, Series Chromatographic Science, Vol. 86, Marcel Dekker, New York (2001) 14. Wilson JF, Williams J, Walker g, toseland pa, smith Bl, richens a, Burnett d - Performace of techniques used to detect drugs of abuse in urine: study based on external quality assessment. Clin.-Chem. (Winston-Salem,-N.-C.), Mar 1991, 37 (3), 442-447

448

Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic