Disfunc ia endotelial Leg tura ntre insulinorezisten , diabet zaharat i Ateroscleroz

De mult timp se crede c la baza insulinorezisten ei, a diabetului zaharat i a aterosclerozei stau mecanisme patogenetice comune. n centrul acestei teorii unificatore st acum disfunc ia endotelial , care nu numai c ar putea explica apari ia fiec reia dintre aceste st ri patologice, ct i trecerea lor ulterioar n stadii mai avansate. M surarea func iei endoteliale ca marker timpuriu al aterosclerozei este una dintre marile provoc ri ale medicinii moderne.G sirea unor metode clinice aplicabile de evaluare a acesteia este ngreunat de multitudinea de investiga ii disponibile, ct i de lipsa unor valori normale clar definite. Varia iile fiziologice ale func iei endoteliale ntre diferite teritorii vasculare i mecanismele de reglare ale acesteia fac i mai dificil g sirea unor metode clinice de evaluare. Cu toate acestea, m surarea func iei endoteliale r mne un instrument foarte valoros pentru cercetare, avnd i un mare poten ial clinic. Pacien ii cu diabet zaharat tip 2 au n compara ie cu cei nediabetici un risc de dou pn la cinci ori mai mare de moarte printr-o complica ie cardiovascular . Aceasta se datoreaz n principal unui proces de ateroscleroz accelerat , modific rilor patologice n teritoriul microcircula iei, ct i riscului ridicat de tromboz . Un rol central n apari ia acestor modific ri l joac endoteliul vascular. Disfunc ia endotelial este un marker timpuriu al aterosclerozei i o cauz a permeabilit ii vasculare crescute, a riscului de tromboz , adeziune leucocitar , proliferare a musculaturii netede vasculare i, totodat , favorizeaz un status vasoconstrictiv i proinflamator. Disfunc ia endotelial este definit ca un dezechilibru ntre factorii vasodilatatori i cei vasoconstrictori produ i de celulele endoteliale, sau cu efect asupra acestora. Disfunc ia endotelial nso e te diferite st ri cu risc nalt cardiovascular, cum ar fi fumatul activ sau pasiv, hiperhomocisteinemia, boala coronarian , insuficien a cardiac , dislipidemia, hipertensiunea arterial i diabetul zaharat tip 1. Secven a clasic suprapondere, insulinorezisten , diabet zaharat tip 2 este nso it i ea de disfunc ie endotelial , de i mai exist i al i factori de risc ai diabetului: ovarul polichistic, diabetul gesta ional, sau anamnez familial pozitiv pentru diabet de tip 2. n ultimii ani a devenit tot mai clar c disfunc ia endotelial nu este doar o urmare a st rilor patologice amintite anterior, ci este i o cauz a unor boli cum ar fi insulinorezisten a i diabetul zaharat. n acest fel se formeaz un cerc vicios de condi ionare reciproc . Disfunc ia endotelial a fost pus n centrul "teoriei unificatoare", care explic dependen a ntre adipozitate, insulinorezisten , diabet zaharat i ateroscleroz Disfunc ia endotelial ca efect al adipozit ii, insulinorezisten ei i diabetului zaharat Mecanisme Adipozitatea conduce la dezvoltarea unui status inflamator subclinic, cre terea nivelului parametrilor disfunc iei endoteliale, insulinorezisten i dislipidemie. esutul adipos con ine un num r reprezentativ de macrofage, care se coreleaz n mod direct cu gradul adipozit ii. Macrofagele sunt modificate morfologic (sub forma celulelor gigante) i au un grad nalt de activare, cu producerea marcat de citokine. Markeri ai inflama iei de tipul TNF- i IL-6 se coreleaz n mod direct cu gradul adipozit ii i al insulinorezisten ei20.Macrofagele reprezint celulele cu cea mai mare produc ie de TNF-

sunt responsabile de aproximativ 50% din secre ia de IL-6. Adipocitele sunt celule secretoriu-active, unele din principalele proteine secretate fiind adiponectina, leptina, rezistina, adipsina i visfatina Adiponectina este citokina secretat de adipocite, care poate fi pus n eviden n cea mai mare concentra ie. Ea regleaz insulinosenzitivitatea,reduce exprimarea moleculelor de adeziune endotelial de tipul ICAM-1 i VCAM-1 i are ac iune antiinflamatorie. Acest ultim efect apare prin inhibarea factorului nuclear kB (NFkB), care conduce la sc derea sintezei de IL-62. Interesant este faptul c secre ia adiponectinei nu cre te odata cu gradul adipozit ii. Din contr , la pacien ii obezi s-a pus n eviden chiar o sc dere a concentra iei de adiponectin , pe cnd pacien ii suferind de anorexie au concentra ii mult crescute. TNFscade concentra ia de adiponectin i poate explica par ial efectul men ionat mai sus. n ansamblu, adiponectina mbun t e te insulinosenzitivitatea, ac ioneaz antiinflamator i reduce exprimarea markerilor disfunc iei endoteliale. Leptina joac un rol esen ial n reglarea comportamenului alimentar prin inhibarea apetitului. Pe lng aceasta are ac iune antiapoptotic asupra limfocitelor T i le regleaz proliferarea i activarea i stimuleaz fagocitoza i produc ia de citokine prin activarea monocitelor. Leptina ac ioneaz ca imunomodulator, un deficit al acesteia fiind asociat cu o susceptibilitate fa de infec iile bacteriene i virale.La nivelul celulelor endoteliale, leptina induce stres oxidativ i exprimarea moleculelor de adeziune. Supraponderea este caracterizat de o cre tere marcat a concentra iei de leptin . Rezistina este produs nu numai de adipocite, ct mai ales de c tre macrofage. Ea ac ioneaz proinflamator i conduce la insulinorezisten a asociat sepsisului sau altor st ri inflamatorii, n modele animale i la om33. Adipsina i visfatina sunt alte dou adipokine a c ror roluri nu sunt nc deplin n elese23. Acizii gra i liberi (AGL) sunt prezen i n concentra ii crescute asociat adipozit ii. Ace tia reduc transportul glucozei asociat insulinei n musculatura scheletic i inhib supresia gluconeogenezei hepatice, conducnd a adar la insulinorezisten . Aceasta este i mai mult accentuat datorit depuneriilor de esut adipos. S-a dovedit de asemenea c AGL induc disfunc ie endotelial att acut ct i cronic. Adipozitatea conduce a adar la un status inflamator subclinic i disfunc ie endotelial datorit secre iei crescute de leptin , rezistin i acizi gra i liberi i a concentra iei sc zute de adiponectin . Inflama ia i disfunc ia endotelial conduc la modific ri aterosclerotice n teritoriul macrocircula iei37.La nivelul microcircula iei mpiedic reglarea mediat de insulin a recrut rii de noi capilare, avnd drept urmare o nutri ie deficitar a celulelor musculare active metabolic. Tulbur rile de permeabilitate endotelial reduc i mai mult biodisponibilitatea insulinei i a altor factori nutritivi. n timp aceste modific ri conduc la insulinorezisten i mai trziu la diabet zaharat. Disfunc ia endotelial ca i cauz de insulinorezisten i diabet zaharat De-a lungul anilor 90 Baron a studiat efectele vasodilatatoare ale insulinei. Aceasta stimuleaz nitric oxid-sintetaza endotelial i determin astfel cre terea produc iei de NO, un factor deosebit de important care duce la cre terea fluxului sangvin la nivel muscular. Pe aceast cale este crescut disponibilitatea glucozei i a insulinei la nivel muscular, iar ac iunea insulinei n periferie cre te i ea. Insulina scade rezisten a vascular periferic cu consecin e la nivelul microcircula iei. La nivel muscular nu toate capilarele sunt perfuzate la fel. Arteriolele precapilare se contract n mod alternativ, astfel nct fluxul sangvin este dirijat nspre teritorii capilare diferite. Au fost descrise dou categorii de capilare: capilarele nutritive sunt mai lungi i spiralate si stau n strns contact cu miocitele pentru a asigura schimbul de substan e

nutritive i hormoni i capilarele nenutritive, f r contact cu celulele musculare, care irig esutul conjunctiv i adipocitele din vecin tate. Acestea reprezint o rezerv de flux sangvin, care poate fi folosit n caz de nevoie (activitate muscular , status postprandial). Receptorii pentru insulin se g sesc la suprafa a celulelor endoteliale, dar i a celulelor musculare netede din peretele vascular i a miocitelor. Cel mai probabil insulina ac ioneaz la nivelul tuturor acestor receptori determinnd schimbarea fluxului sangvin pe seama capilarelor nenutritive. P trunderea mediat de insulin a glucozei n celule se coreleaz mult mai bine cu concentra ia tisular a insulinei, dect cu cea plasmatic . Transportul transendotelial de insulin joac un rol esen ial n limitarea concentra iei intersti iale a insulinei. Celulele endoteliale au a adar un rol de barier , care n cazul disfunc iei endoteliale limiteaz accesul insulinei la celulele musculare, agravnd astfel insulinorezisten a. Disfunc ia endotelial n teritoriul microcircula iei reduce recrutarea mediat de insulin a noilor capilare i produce o alterare a permeabilit ii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei i a altor substan e la nivel muscular este redus i poate anun a instalarea insulinorezisten ei. Astfel se nchide un cerc vicios. Deoarece insulinorezisten a sistemic presupune i un grad de insulinorezisten a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este n continuare afectat i astfel fluxul sangvin i aportul de glucoz la nivel muscular sunt mult reduse. Hiperglicemia ap rut n acest fel reprezint o surs de radicali de oxigen cu ac iune toxic asupra celulelor endoteliale. S-a ar tat pe modele animale c arteriolele prezint o modalitate dubl de reglare prin intermediul insulinei. Aceasta stimuleaz att vasoconstric ia mediat de ET-1, ct i vasodilata ia mediat de NO. n arteriolele oarecilor supraponderali sinteza mediat de insulin a NO este redus , ceea ce conduce la vasoconstric ie mediat de ET-1. Un rol important l joac i adipocitele care nconjoar arteriolele i care prin secre ia de TNFcontribuie la realizarea acestor efecte. Efecte asem n toare au fost descrise i pentru adipocitele periarteriale i viscerale. Se tie c activitatea glucokinazei, o enzim cu rol central n secre ia de insulin stimulat de glucoz a celulelor pancreatice, este controlat de NO endotelial. Acest mecanism explic par ial de ce substan ele care restabilesc func ia vascular (de exemplu pravastatin, sau ramipril), reduc i riscul pentru diabet zaharat tip 2. Acest lucru este valabil i pentru tiazolidindione, care nu numai c mbun t esc func ia endotelial , ci i mpiedic progresia spre diabet zaharat manifest. Deci nu doar sinteza de NO este reglat de insulin , ci i invers. Un studiu al lui Bradley a ar tat c celulele endoteliale i NO afecteaz n mod decisiv metabolismul muscular. Prin inhibarea sintezei de NO s-a ob inut i inhibarea capt rii de glucoz n timpul activit ii musculare. Un rol decisiv n apari ia insulinorezisten ei i s-a atribuit i nitric oxid-sintetazei inductibile (iNOS), o enzim care apare n multiple esuturi i celule (printre care i adipocitele) i care este supraexprimat n caz de inflama ie. Aceasta duce la o sintez marcat de NO, care conduce la neutralizarea radicalilor liberi de oxigen. Se produce astfel peroxinitrit (ONOO-), care particip la nitrozarea diferitelor proteine (printre care i a receptorilor de insulin ) i faciliteaz astfel insulinorezisten a. Disfunc ia endotelial nu este nso it doar de sc derea vasodilata iei mediate de NO (ceea ce poate conduce la hipertensiune arterial ), sau de insulinorezisten , ci i de fibrinoliz , microalbuminurie i de disfunc ia lipoprotein lipazei insulino-dependente (ceea ce conduce la cre terea trigliceridelor i sc derea HDL). Toate aceste efecte se reg sesc i n caracteristicile sindromului de insulinorezisten . Metode de m surare a func iei endoteliale Deoarece func ia endotelial a devenit un punct central n explicarea mecanismelor

patogenetice ale adipozit ii, insulinorezisten ei, diabetului zaharat i aterosclerozei, a ap rut necesitatea determin rii ct mai exacte a acesteia. Pe de o parte, m surarea func iei endoteliale ar permite descoperirea precoce a pacien ilor la risc, iar pe de alt parte ar reduce timpul necesar investig rii efectelor diferitelor substan e asupra acesteia. Dac se urm resc de exemplu efectele statinelor asupra grosimii intim -medie sunt necesare 6 luni pentru a fi v zute rezultatele62, pe cnd efectele asupra func iei endoteliale sunt deja vizibile dupa 3 zile. Totu i m surarea func iei endoteliale nu a fost nc introdus ca metod de rutin din mai multe motive. n primul rnd func ia endotelial este un parametru cu o variabilitate foarte mare de la o zi la alta i prezint oscila ii semnificative chiar n cadrul unei singure zile sub influen a unor factori cum ar fi statusul hormonal, activitatea fizic , sau calitatea somnului. Totu i, cel mai important rol pare s l aib statusul postprandial, deoarece disfunc ia endotelial nu apare doar la pacien ii suferind de boli cardiace, sau diabet, ci a fost pus n eviden i la probanzi s n to i. Exist numeroase date care arat sumarea efectelor hiperglicemiei i hipertrigliceridemiei la disfunc ia existent postprandial. A adar pentru a genera rezultate reproductibile pentru m surarea func iei endoteliale este necesar ca statusul bazal al celor examina i s fie asem n tor, ceea ce nu este ntotdeauna u or de ob inut. O a doua problem este reprezentat de lipsa valorilor de referin bine definite pentru diferitele examin ri, ct i dificultatea de a standardiza examin rile n sine. O a treia problem este existen a a numeroase metode de examinare a func iei endoteliale diferite de la un sistem vascular la altul. Aceste sisteme sunt reglate prin mecanisme diferite i stau n mod diferit sub influen a proceselor aterosclerotice. De aceea se pune ntrebarea dac disfunc ia endotelial m surat la antebra are accea i relevan prognostic precum cea m surat la gamb , unde, se tie, c modific rile aterosclerotice apar precoce. Metode de laborator de m surare a disfunc iei endoteliale Cele mai importante propriet i ale endoteliului, adic proprietatea antitrombotic , cea de reglare a adeziunii i cele modulatorii vasculare pot fi cuantificate prin intermediul markerilor chimici determina i n laborator. Statusul protrombotic poate fi cauzat de inhibarea fibrinolizei, de exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care ac ioneaz asupra enzimelor fibrinolitice de tipul t-PA (tissue-type plasminogen activator), sau u-PA (urokinase-type plasminogen activator). PAI-1 este n mod fiziologic secretat de c tre celulele hepatice, celulele musculare netede ale vaselor, adipocite i trombocite. n condi ii patologice celulele endoteliale pot i ele s produc PAI-1, dac sunt activate de c tre citokine inflamatorii. Studiile in vivo au sugerat c nivelul de PAI-1 din circula ie se coreleaz cu inciden a complica iilor aterosclerotice i cu mortalitatea, i c reprezint un factor de risc independent pentru boala coronarian . La pacien ii cu diabet zaharat, concentra iile ridicate de PAI-1 pot fi r spunz toare de statusul protrombotic i de frecven a decesului prin complica ii aterosclerotice. Factorul von Willebrand (vWF) mediaz adeziunea trombocitelor la stratul subendotelial, ct i interac iunea ntre trombocite. Celulele endoteliale pot secreta vWF cu rol protrombotic sub ac iunea stimulului inflamator, a IL-1, TNF- , lipopolizaharidelor sau a LDL-ului oxidat. Astfel vWF reprezint un parametru de laborator al disfunc iei endoteliale. Factorul activator al plachetelor (PAF) poate fi sintetizat de c tre celulele endoteliale i faciliteaz procesul de activare i agregare a trombocitelor, ct i vasoconstric ia. Adeziunea leucocitar la celulele endoteliale i migrarea lor n peretele arterial este unul din factorii determinan i n apari ia aterosclerozei i este facilitat de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), sau E-Selectin (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele nalte ale concentra iei moleculelor de adeziune n plasm sunt considerate markeri ai disfunc iei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune celular (CAM) este crescut de

urm toarele substan e: citokine proinflamatorii (TNF- , IL-6, CRP), acizi gra i liberi, LDLoxidat, radicali liberi de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts). Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurat de balan a dintre substan ele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina i EDHF - endothelium derived hyperpolarizing factor) i cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1, tromboxanul A2 i prostaglandina H2). n timp ce m surarea concentra iei de prostaciclin se poate face direct, n cazul NO ea este mai dificil . Acesta elibereaz un radical cu un timp de njum t ire foarte scurt, iar cuantificarea metabolismului NO se poate face doar indirect prin m surarea metaboli ilor acestuia: nitri i, nitra i n urin i nitrotirozin n plasm . Nitrotirozina se formeaz prin ac iunea peroxinitri ilor (produ i n reac ia dintre radicalii de oxigen i NO) asupra aminoacidului tirozin . Astfel, nitrotirozina este un marker att al produc iei de NO, ct i al stresului oxidativ. Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternic substan vasoconstrictoare secretat de celulele endoteliale. Produc ia ei este n condi ii normale antagonizat i modulat de c tre NO. O disfunc ie endotelial este nso it de o concentra ie crescut de ET-1. Valori crescute ale dimetil argininei asimetrice (ADMA), un poten ial inhibitor al NOsintetazei, sunt ntlnite frecvent la persoanele cu risc cardiovascular crescut. ADMA reprezint n popula ii selec ionate un predictor independent al riscului cardiovascular i al mortalit ii totale. Mai multe studii au ar tat c ADMA este un marker circulator al aterosclerozei in stadiu subclinic. A fost f cut o corela ie ntre FAD i markeri serologici ai disfunc iei endoteliale. Metode clinice A. Tehnici neinvazive 1. Flow-mediated dilatation (FMD) vasodilata ia dependent de flux- m surat la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizat metod neinvaziv de estimare a disfunc iei endoteliale. A fost pentru ntia dat descris de Celermajer et al. Metoda presupune ischemierea la o presiune suprasistolic a antebra ului pentru 4,5 minute urmat de eliberarea de c tre celulele endoteliale ale arterei brahiale a NO datorit hiperemiei reactive. NO are ac iune relaxant asupra celulelor musculare netede din peretele vascular i conduce astfel la vasodilata ie. Gradul m surat de vasodilata ie reflect gradul de producere al NO. Cu ajutorul unui ecograf de nalt rezolu ie se m soar diametrul arterei brahiale n condi ii de repaus ct i la 60-90 de secunde dup desfacerea garoului care a produs ischemia. Modificarea procentual a diametrului arterial ntre cele dou faze este numit FMD. Vasodilata ia independent de flux (m surat la 5 minute dup administrarea a 0,4 mg nitroglicerin sublingual) se folose te n mod curent ca metod de control a capacit ii de dilatare a sistemului vascular examinat. Aceasta are ca rol excluderea modific rilor morfologice preexistente (pl ci aterosclerotice, mediascleroz ) drept cauz a limit rilor func ionale. Au fost publicate recent ndrum ri pentru folosirea FMD n cercetare. Se porne te de la premisa c vasodilata ia dependent de flux a arterei brahiale este produs n principal datorit eliber rii de NO. S-a stabilit de asemenea i o leg tur ntre FMD i gradul bolii cononariene. 2. Metoda Laser-Doppler presupune m surarea neinvaziv a microcircula iei la nivel cutanat. n mod normal se determin viteza de curgere i volumul sngelui. Reac ia ap rut la folosirea local a substan elor vasodilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu) ofer informa ii folositoare despre func ia endotelial n acest sector vascular. Dac este folosit curentul electric apare att o vasodilata ie nespecific mediat de c tre acesta, ct i o component mediat neuronal. A fost dezvolat o metod alternativ cu grad mai mare de reproductibilitate, care asem n tr metodei FMD, cuantific cre terea fluxului vascular la nivelul palmei dup o ischemiere de 4,5 minute a antebra ului. Aceast

valoare este calculat ca un raport ntre valoarea fluxului dup ischemiere i valoarea m surat bazal.

10
De i a fost ar tat o corela ie ntre aceast metod i FMD la artera brahial , exist dovezi c procesele evaluate prin cele dou metode au la baz aspecte relativ diferite ale func iei endoteliale. n timp ce FMD apare n principal datorit eliber rii de NO, reglarea microcircula iei este mai degrab cauzat de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare. 3. Pletismografia venoas computerizat m soar permeabilitatea n teritoriul microcircula iei membrelor inferioare. Metoda presupune aplicarea a dou garouri la nivelul coapselor pacientului aflat n clinostatism. Cu ajutorul acestora se creaz lent o ischemiere cu 10 mm Hg la fiecare 4 minute. La nivelul gambelor se plaseaz senzori foarte sensibili care determin n mod continuu cre terea n circumferin a membrului, datorit vasodilata iei i trecerii lichidului vascular n intersti iu. Garoul cauzeaz distal o cre tere a presiunii venoase i capilare, ceea ce are ca efect extravazarea lichidian n esuturile nconjur toare. Pentru fiecare nivel de cre tere a presiunii se va exprima modificarea circumferin ei membrului n ml/100 ml esut i valoarea ob inut va fi trecut ntr-o diagram n rela ie cu timpul exprimat n minute. Astfel se realizeaz un r spuns volumetric caracteristic, bifazic: o faz ini ial , rapid , ce prezint o curb de evolu ie exponen ial , corespunz toare umplerii venoase i o faz final , exprimat ca func ie liniar i dat de trecerea lichidului vascular din vase n esuturile perivasculare. 4. Metoda BOLD (Blood oxygen level dependent) are la baz principiul c hemoglobina dezoxigenat din snge modific n a a fel semnalul dat de protoni, nct gradul de oxigenare al esuturilor poate fi m surat prin intermediul rezonan ei magnetice nucleare. Astfel este posibil eviden ierea zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, dup injectarea de adenozin sau dipiridamol i m surarea cre terii oxigen rii miocardice. Aceast metod permite evaluarea oric rui areal vascular si astfel este posibil masurarea hiperemiei reactive dup ischemiere sau administrare intraarterial de substan e vasodilatatorii (acetilcolin ) att la antebra ct i la gamb . Metoda este cu siguran foarte interesant , dar nc nu i-a c tigat un loc sigur n practic . 5. Tomografia emisiei de protoni (PET) este o metod de m surare a perfuziei miocardice n condi ii bazale99 i folose te drept trasor amoniacul marcat N. Dup administrarea adenozinei este evaluat capacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: cre terea fluxului sangvin coronarian i indicele de rezisten vascular coronarian minim . Acest indice este calculat ca raportul ntre tensiunea arterial medie de perfuzie dup administrarea de adenozin ntre minutul 3 i 6 de perfuzie. Cre terea fluxului sangvin indus de adenozin reflect func ia celulelor endoteliale coronariene. 6. M surarea amplitudinii undei de puls (PWA) la deget se realizeaz cu ajutorul unui pletismometru i reprezint cre terea amplitudinii undei de puls n cadrul hiperemiei reactive dup ischemiere. B. Tehnici invazive 1. Injectarea intracoronarian de acetilcolin reprezint standardul de aur pentru determinarea direct a func iei endoteliale la nivel coronarian. Metoda conduce la modificarea diametrului coronarelor, a fluxului i a rezisten ei vasculare. Dac endoteliul este intact, administrarea intracoronarian de acetilcolin are un efect vasodilatator i duce la cre terea fluxului sangvin miocardic. n cazul unei disfunc ii endoteliale, administrarea duce la o reac ie paradoxal , vasoconstric ie i sc derea fluxului. Ac iunea acetilcolinei este a adar un marker al disponibilit ii NO, o reac ie patologic avertiznd asupra unei disfunc ii endoteliale.

2. Pletismografia este o alt metod frecvent utilizat de determinare a vasodilata iei dependente de endoteliu n teritoriul microcircula iei antebra ului. Sub anestezie local se realizeaz o cale de acces la artera brahial , prin care vor fi introduse diferite substan e agoniste respectiv antagoniste ale func iei entodeliale (acetilcolin , nitroprusiat de sodiu, fentolamin , N-monometil L-arginin ). Modific rile fluxului sangvin n teritoriul antebra ului vor fi cuantificate cu ajutorul pletismografiei venoase. Fluxul sangvin trebuie m surat bilateral i rezultatele trebuie exprimate n timp, astfel nct posibilele modific ri ale fluxului datorate varia iilor tensionale s fie eliminate. S-a demonstrat c m surarea vasodilata iei dependente de acetilcolin n teritoriul antebra ului este un factor de predic ie independent al evenimentelor cardiovasculare la pacien ii cu boal coronarian . 3. Metoda termodilu iei m soar vasodilata ia mediat de endoteliu la nivelul extremit ilor inferioare. n vena femural se introduce un cateter de termodilu ie, care m soar fluxul sangvin. n artera femural se introduce un cateter biluminal prin care se m soar invaziv tensiunea arterial i se injecteaz substan e vasodilatatoare (metacolin ). Cu ajutorul curbelor de termodilu ie se va exprima cre terea procentual a fluxului dup injectarea substan elor vasodilatatoare n raport cu valoarea bazal .

Bibliografie: http://www.medicina-interna.ro/articol.php?articol=50&lang=ro http://www.medicultau.com/boli-si-tratamente/boli/rolul-endoteliului-vascular-in-coagulare-sifibrinoliza.php