Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr.

Liliana Taru

CURS II
CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE, ANTIFUNGICE, ANTIVIRALE
A. CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE I. Clasificarea agenilor antibacterieni 1. Dup tipul efectului asupra bacteriei
a) Bactericide - omoar microorganismele la concentraiile plasmatice terapeutice, dar

intervin i mecanismele imune naturale ale organismului pentru a elimina bacteria. Agenii bactericizi sunt mai eficieni cnd celulele se divid activ, de aceea nu se pot administra concomitent cu un bacteriostatic. b) Bacteriostatice - inhib creterea bacteriei dar nu distrug celula la concentraiile plasmatice de terapeutice. Mecanismele imune naturale ale organismului vor elimina microorganismul respectiv oprit din cretere. Astfel de medicamente sunt mai puin eficiente la organismele (pacient) imunodeprimate. 2. Dup mecanismul de aciune

a.
b. c.

d. e.

ageni care inhib sinteza peptidogliconilor din peretele bacterian sau activeaz enzimele care rup peretele bacterian. Ex. antibioticele beta lactamice ageni care acioneaz direct pe membrana fosfolipidic celular i afecteaz permeabilitatea ei ducnd la pierderea constituenilor intracelulari. Ex. polimixinele ageni care altereaz funcia rizobomilor cauznd inhibarea ireversibil a sintezei proteice. Ex. aminoglicozide, macrolide. Acestea au o selectivitate mare pentru bacterii, deoarece ribozomii bacterieni sunt diferii cu cei umani ageni care blocheaz ci metabolice eseniale pentru supravieuirea bacteriei. Ex. trimetoprim ageni care interfer cu replicarea ARN bacterian, interfernd cu helicarea ADN-ului. Ex. quinolone

3.

Dup spectrul antibacterian - ageni cu spectrul ngust - ageni cu spectrul larg. Rezistena microorganismelor la ageni antibacterieni Exist patru mecanisme prin care un microorganism se poate proteja mpotriva agenilor antibacterieni. 1.- modificarea organismului care produce enzime ce inactiveaz antibioticul.
1

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Ex.: - beta lactamazele inactiveaz penicilinele 2.- modificarea organismului astfel ca penetrarea medicamentului este redus sau este pompat afar cu viteza mai mare dect cea cu care intr. 3. Modificri structurale n moleculele int pentru ageni antibacterieni. Ex.: afinitatea sczut pentru proteina bacterian care leag penicilina la peretele bacterian, 4. Producerea unei ci derivate anuleaz efectul agenilor antibacterieni. Ex.: - organisme care dezvolt mutante de dehidrofolatreductaz rezistente la efectul inhibitor al trimetoprimului. I. AGENI CARE AFECTEAZ PERETELE BACTERIAN Acest grup de medicamente au un nucleu beta-lactamic comun care este responsabil de activitatea lor. Peniciline, Cefalosporine 1. PENICILINE Peniciline Aminopeniciline Ureidopeniciline Carboxipeniciline - BENZILPENICILINA, FENOXIMETIL PENICILINA - AMPICILINA, AMOXICILINA - PIPERACILINA - TICARCILINA

Antibioticele beta-lactamice inhib sinteza stratului peptidoglicani din celula care nconjoar unele bacterii i este esenial pentru supravieuirea bacteriei. Efectul antibacterian are consecine asupra diviziunei celulei, care este incapabil de a-i menine pacientul osmotic transmembranar. Acest fapt conduce la umflarea celulei, ruptura membranei i moartea celular. Se leag specific la unele proteine (receptor) numite proteine care leag penicilina (PBP) i determin liza peretelui celular. Spectrul de activitate: Penicilinele se deosebesc ntre ele n ceea ce privete spectrul antibacterian. Benzilpenicilina (penicilina G) este activat mpotriva: Bacterii Gram pozitive aerobe, Coci Gram negativi, Microorganisme anaerobe Bacilii Gram negativi nu sunt sensibili la peniciline. AMPICILINA i AMOXICILINA sunt aminopeniciline care au un spectru antibacterian mai larg care include mai multe bacterii Gram negative. Acestea sunt distruse de lactamaz i de aceea, sunt mai puin eficiente dect benzilpenicilina mpotriva cocilor gram negativi. Alte peniciline cu spectrul foarte larg cuprind ureidopanicilinele (PIPERACILINA) care sunt active mpotriva Pseudomonas aeruginosa. Carboxipenicilinele (TICARCILINA) sunt mai puin folosite n prezent, dar posed activitate mpotriva Pseudomonas specie. Farmacocinetic: BENZILPENICILINA i FENOXIMETILPENICILINA

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Numai 1/3 din doza administrat oral de benzilpenicilin se absoarbe, n rest se distruge n stomac. Benzilpenicilina este indicat strict pentru calea parenteral. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) este mai stabil n mediul acid i mai bine absorbit dein intestin. Concentraia maxim n snge o atinge n 30-60 min. Penicilinele sunt larg distribuite n organism, dei traversarea meningelui este mai redus. n cazul meningelui inflamat penetrarea este crescut. Timpul de njumtire al penicilinelor este scurt deoarece sunt foarte repede eliminate prin rinichi, mai ales prin secreie tubular. Meninerea unei concentraii plasmatice eficiente constant este realizat prin administrarea penicilinelor la intervale mici (4-6 ore) sau n perfuzie intravenoas. AMPICILINA i AMOXICILINA: Amoxicilina este rapid i aproape complet absorbit din intestin. Ampicilina se absoarbe incomplet. Au timp de njumtire scurt. Pot fi administrate parenteral. Se elimin pe cale renal, prin acelai mecanism ca i penicilina. TICARCILINA este disponibil numai n combinaie cu acidul clavulanic pentru calea parenteral. Ca pro-medicament este condiionat pentru calea oral, unde se poate absorbi. Aceste medicamente se elimin pe cale renal. PIPERACILINA este deasemenea disponibil n combinaie cu inhibitor de beta-lactamaz. Reacii adverse

reacii de hipersensibilitate, alergii. Exist alergii ncruciate ntre peniciline care se poate extinde i la cefalosporine. rash, febr, vasculit, boala serului, oc anafilactic, sindromul Stevens-Johnson neutropenie, euzinofilie la doze mari (reversibile) crize epileptice la doze mari (n caz de concentraie crescut a penicilinei n lichidul cefalorahidian). diaree (prin distrugerea florei intestinale normale) n special la penicilinele cu spectrul larg. - CEFADROXIL, CEFALEXIN - CEFACLOR, CEFUROXIM - CEFOTAXIMA, CEFTAZIDINA

2. CEFALOSPORINE I-a generaie II-a generaie III-a generaie

Mecanism de aciune: Cefalosporinele inhib sinteza peretelui bacterian n acelai mod ca i penicilinele. Spectrul antibacterian Membrii aceleeai generaii au aceeai activitate antibacterian. Ei se pot deosebi doar prin proprietile farmacocinetice. Succesiunea generaiilor de cefalosporine tinde spre o activitate crescut mpotriva bacililor gram negativi, spre a-i reduce activitatea mpotriva generaiilor gram-pozitivi i spre a-i crete capacitatea de a traversa bariera hematoencefalic. Generaia I-a sunt active pe: - stafilicoci, - streptococi (cu excepia enterococilor)

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Traverseaz spre bariera hematoencefalic Generaia II-a sunt active, n plus pe: bacterii gram negative (specii de Heamophilus) se administreaz oral i parenteral Generaia III-a sunt mult mai stabile la beta lactamaz traverseaz bariera hemato-encefalic au activitate antibacterian mpotriva bacteriilor gram negative (inclusiv Proteus, Klebsiella). nu au activitate mpotriva stafilococilor se administreaz oral i parenteral Rezistena la cefalosporine este legat de sensibilitatea acestor antibiotice la hidroliza enzimatic. Cefalosporinele din ultimile generaii sunt mai puin sensibile.
-

Farmacocinetica Cefalosporinele de generaia I, cu administrarea oral, se absorb bine din intestin. Medicamentele din II-a i III-a generaie de exemplu, CEFUROXIMA, CEFOTAXIMA, sunt mai puin stabile n tubul digestiv i de aceea trebuie administrate pe cale parenteral. Cele mai multe cefalosporine sunt excretate mai ales pe cale renal. Efecte adverse: - greuri, vrsturi, hipersensibilizare (reacii alergice ncruciate cu penicilinele). - diaree prin perturbarea florei microbiene intestinale (n cazul administrrii orale) 3. Ali ageni care inhib peretele bacterian a. GLICOPEPTIDE: - VANCOMICINA Mecanismul de aciune: - inhibarea sintezei peretelui bacterian, peptidoglicani eseniali. afecteaz de asemenea sinteza ARN. are proprieti bactericide. prin inhibarea creterii constituienilor

Spectrul de activitate - bacterii n particular pe stafilococi, deoarece ele nu pot penetra peretele celulei bacteriilor gram-negative. Sunt rezervate n mod obinuit pentru infecii severe cu stafilococi sau pentru endocardit bacterian care nu rspunde la alte antibiotice. - Clostridium dificile. Farmacocinetica

este foarte slab absorbit dup administrare oral, de aceea se administreaz intravenos

administrarea oral a vancomicinei este util numai n tratamentul colitei post antibioterapie (Clotridium difficile). - este excretat prin rinichi. Efecte adverse:

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

ototoxicitate (la doze mari), nefrotoxicitate (mai puin obinuit i mai ales dac se asociaz cu aminoglicozide) tromboflebit rash cutanat, eritem -sindromul omului rou (n caz de administrare intravenoas rapid) leucopenie, trombocitonie tulburri gastrointestinale
-

b. POLIMIXINE: - COLISTIN Mecanism de aciune Polimixinele se leag de fosfolipidele membranei bacteriene alternd permeabilitatea la K+, Na+. Bariera osmotic celular se altereaz i organismul devine susceptibil la liz. Spectrul de activitate Efect bactericid pe bacterii gram negative (Pseudomonas), dar este inactiv pe bacterii gram pozitive i fungi. Farmacocinetic - este foarte slab absorbit din intestin i obinuit se administreaz prin inhalare sau topic pe piele. penetrarea n spaiul articular sau lichid cefalorahidian este slab. se excret nemodificat prin rinichi. uneori se administreaz oral pentru sterilizarea intestinului. Efecte adverse:
-

nefrotoxicitate, neurotoxicitate, convulsii, parestezii

II. AGENI CE AFECTEAZ AND-ul BACTERIAN QUINOLONE (FLUOROQUINOLONE): CIPROFLOXACIN, NORFLOXACIN Mecanism de aciune - inhib replicarea ADN-ului bacterian

blocheaz activitatea ADN-girazei bacteriene, esenial pentru replicarea ADN sau repararea lui. efectul este bactericid.

Spectrul de activitate spectrul larg pe mai multe organisme rezistente la peniciline, cefalosporine i aminoglicozide; bacterii gram-negative inclusiv: - Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa, Nisseria gonorrheae, enterobacterii, Camphylobacter - are efect slab pe streptococi i stafilococi. Farmacocinetic

absorbia oral a ciprofloxacinei este variabil dar suficient. Este larg distribuit n esturi i fluide.
5

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

penetrarea n lichidul cefalorahidian este slab dac meningele nu este inflamat. aproape tot medicamentul se elimin nemodificat prin rinichi, prin secreie tubular, 20% se elimin prin bil. - exist i forme pentru administrare parenteral (i.v.); timpul de njumtire este scurt.
-

Efecte adverse:
-

greuri, vrsturi, diaree ameeli, cefalee, tremor,

convulsii,

fotosensibilizare

cutanat 2. METRONIDAZOL, TINIDAZOL Mecanismul de aciune Metronidazolul este bactericid numai dup ce este degradat ntr-un produs intermediar tranzitar, care inhib sinteza ADN bacterian i l distruge pe cel existent. Numai unele bacterii Gram negative i unele protozoare conin nitroreductaz care convertete metronidazolul n derivai antibacterieni. Spectrul de activitate - bacterii anaerobe i protozoare, inclusiv: Bacteroides, clostridii, Helicobacter pylori, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica. Este un medicament important pentru tratamentul colitei incluse de antibiotic (colit pseudomembranoas) cauzat de Clostridium difficile. Poate fi utilizai profilactic anterior interveniilor chirurgicale. Farmacocinetic - este bine absorbit pe cale oral i poate de asemenea, fi administrat pe cale intravenoas, precum i ca ovule sau supozitoare. Absorbia rectal este mare - penetreaz bine n fluidele corpului i traverseaz bariera hematoplachetar. - este mai ales metabolizat n ficat. Efecte adverse: - simptome gastrointestinale uoare, gust metalic, efect disulfiram-like, rash cutanat 3. NITROFURANTOIN Mecanism de aciune - produce metabolii instabili n interiorul bacteriei, producnd ruperea ADN - are efect bactericid mai ales pe microorganismele din urina acid. Spectrul de activitate
-

germeni gram pozitivi coci Escherichia coli, Proteus.

Farmacocinetic: - se absoarbe foarte bine din intestin, timpul de njumtire este scurt - se excret nemodificat prin urin att prin filtrare glomerular ct i prin secreie tubular, dar apare i n bil. - concentraiile urinare sunt suficient de mari pentru a trata infeciile tractului genitourinar.
6

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Efecte adverse: - anorexie, grea,vrsturi, fibroz intestinal cronic III. AGENI CARE AFECTEAZ SINTEZA PROTEINELOR BACTERIENE
-

MACROLIDE: CLARITROMICINA

ERITROMICINA,

AZITROMICINA,

Mecanismul de aciune:
-

macrolidele interfer cu sinteza proteinelor bacteriene, prin legarea ireversibil la subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, efectul este bacteriostatic. asemntor cu cel al penicilinelor germeni gram pozitive Legionella, Mycoplasme, Chlamydia, Campylobacter, Helicobacter pylori

Spectrul de activitate:
-

Mycrobacterii,

la doze mari au efect bactericid pentru speciile gram pozitive (streptococi gr. A, pneumococi).

Farmacocinetic: - este distrus la ph acid, de aceea este condiionat sub form de comprimate enterosolubile, stabile n mediul acid. este metabolizat hepatic Eritromicina are timp de njumtire scurt. Azitromicina lung. Efecte adverse: - greuri, vrsturi, diaree. Azitromicina este mai bine tolerat. - rash cutanat, icter colestatic dup 2 sptmni de tratament cu eritromicin - este inhibitor enzimatic al metabolizrii hepatice a medicamentelor. 2. AMINOGLICOZIDE: - GENTAMICINA, KANAMICINA, STREPTOMICINA, NEOMICINA TOBRAMICINA, AMIKACINA Mecanism de aciune - inhib sinteza proteic bacterian prin legarea ireversibil la subunitatea 30 S a ribozomilor. - inhib translaia ARNm i crete frecvena greelilor citirii codului genetic. - sunt bactericide. Spectrul de activitate: - bacterii gram negative (inclusiv Pseudomonas) - unele bacterii gram pozitive Streptomicina este mai ales utilizat pentru tratamentul infeciei cu Microbacterium tuberculosis.

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Farmacocinetic nu se absorb din intestin se administreaz parenteral au timp de njumtire scurt, se elimin prin urin. nu traverseaz bariera hematoencefalic, nu traverseaz esutul de fibroz din jurul abceselor, nu se concentraz n os traverseaz placenta
-

Efecte nedorite: sunt corelate cu doza - ototoxicitate. - leziuni renale prin retenia aminoglicozidului n celulele tubulare proximale renale, reversibil - efect de tip curarizant (n asociere cu anestezicele sau miorelaxante neuro-musculare). 3. TETRACICLINELE: - TETRACICLINA, OXITETRACICLINA, DOXICICLINA Mecanismul de aciune - au efect bacteriostatic - inhib sinteza proteic bacterian prin legarea reversibilitii la subunitatea 30 S a ribozomilor. Spectrul de activitate - larg bacterii gram positive i gram negative ricketii, amoebae, chlamydia psitaci i trachomatis vibrionul holeric, mycoplasme, Legionella, Brucellae - sunt utile n tratamentul acneei.
-

Farmacocinetic - sunt incomplet absorbite n intestin, mai ales dac sunt luate cu alimente. Absorbia scade n caz de asociere cu lapte, sruri de aluminiu (antiacide), calciu, magneziu fier. - difuzeaz bine n sput, urin, fluid peritoneal, pleural i placent. - au timp de njumtire lung, se concentreaz n ficat, se elimin prin bil. - se elimin nemodificate prin urin, cu excepia doxicilinei care se elimin prin bil. Efecte adverse: - greuri, vrsturi, dureri epigastrice, colorare galben cenuie a dinilor la copii - uremie la pacienii cu insuficien renal - hipertensiune intracranian, cefalee, tulburri vizuale. 4. CLORAMFENICOLUL Mecanismul de aciune - inhib sinteza proteic bacterian prin legarea reversibil la subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni Spectrul de activitate - larg - coci gram pozitivi (aerobi i anaerobi), unii stafilococi i streptococi - germeni gram-negativi, E. coli, H.influenzae, N. meningitides, Bordetela pertusis, Salmonella, Shigella, Vibrionul holeric Datorit toxicitii sale, cloramfenicolul este rezervat pentru tratamentul infeciilor cu Hinfluenzae i n febra tifoid. Se administreaz topic n conjuctivit.
8

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Farmacocinetica: - absorbie bun dup administrare oral; se prefer parenteral pe cale i.v. - se distribuie larg n esturi, se elimin prin lapte - este metabolizat n ficat. Efecte adverse: toxicitate medular: anemie, trombocitopenie, neutropenie, n caz de administrri prelungite. la copii prematuri, sugari, din cauza imaturitii enzimatice hepatice apare sindromul cenuiu (depunere n unele zone din creier, cu convulsii, insuficien respiratorii, coloraia cenuie a pielii, deces) greuri, vrsturi, cianoz, hipotermie, colaps, coloraie cenuie a pielii.
-

IV. AGENI CARE AFECTEAZ METABOLISMUL BACTERIAN

1.

SULFAMIDE: - SULFAMETOXAZOL

Importana sulfamidelor a sczut datorit spectrului ngust i a instalrii rapide a rezistenei bacteriene. Au indicaii limitate (mai ales n combinaie cu trimetoprim - Biseptol). Spectrul de activitate - au aciune bacteriostatic - germeni - gram-pozitivi i gram-negativi - Toxoplasme, Clamydii, Nocardia. - pentru c rezistena apare frecvent, sulfamidele se administreaz singure numai n nocardioz i toxoplasmoz. Farmacocinetic:
-

sunt bine absorbite oral, sunt larg distribuite n organism traverseaz bariera hemato-encefalic i placentar sunt metabolizate n ficat, se elimin renal.

Mecanism de aciune:

sulfamidele sunt structural asemntoare cu acidul paraaminobenzoic bacterian (PABA) PABA bacterian Sulfamide (analogi PABA) ACID DIHIDROFOLIC dihidrofolat reductaz ACID TETRAHIDROFOLIC Trimetoprim

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

PURINE PIRIMIDINE SINTEZA ADN-ului bacterian Efecte adverse: - greuri, vrsturi, - reacii de hipersensibilitate rash, vasculit, sindrom Stevens Johnson - cristalurie la doze crescute i n caz de ph acid al urinii - se evit n ultimul trimestru de sarcin i la nou-nscui pentru c competiioneaz cu bilirubina la proteinele de legare plasmatice (albumina). Cresc bilirubina neconjugat producnd icter nuclear.
-

TRIMETOPRIM - se administreaz combinat cu sulfametoxazol (Co trimoxazol, Biseptol, Sumetrolim, Biseptrim).

Spectrul de activitate: - are efect bacteriostatic spectrul larg - bacterii gram positive i gram negative - Pneumocistis carinii (care cauzeaz pneumonia la pacieni imunodeprimai; ex. cu SIDA) indicaie major - infecii urinare, respiratorii Farmacocinetic:
-

are absorbie bun din intestin i este excretat renal

nemodificat
2.

ALTE CHIMIOTERAPICE

METRONIDAZOL - este un antiinfecios cu spectru larg de aciune. - activ fa de Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamoeba hystolitica i bacterii anaerobe. Indicaii: - tricomoniaza vaginal i uretral, lambliaza, abcese hepatice amebiene, - infecii cu anaerobi. Reacii adverse: - grea, vrsturi, gust metalic, limba ncarcat, diaree, uscciunea gurii, jen epigastric, - cefalee (relativ frecvent), erupii cutanate, ameeli, somnolen, Contraindicaii i precautii: - boli sangvine (tratamentul se face sub controlul hemoleucogramei), - psihoze, boli neurologice active, - sarcin; alptare. Interaiuni: asocierea bauturilor alcoolice este contraindicat, deoarece pot aprea reacii de tip disulfiram (greuri, vrsturi, congestia feei, stare de ru general).

10

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

B. ANTIFUNGICE NISTATIN, STAMICIN Mecanism de aciune: - interfer (prin legarea sterolilor, n principal a ergosterolului) cu permeabilitatea membranei celulare a fungilor sensibili. Spectrul de activitate: - mai ales pe Candida albicans, Asperigillus, Cryptococcus neoformans Indicaii: - candidoze superficiale ale mucoase (bucal, gastro-intestinal, vaginal) i cutanate; - se poate asocia antibioticelor cu spectru larg, administrate timp ndelungat, pentru prevenirea producerii dismicrobismului cu suprainfecii fungice. Reacii adverse - grea, vrsturi, diaree (la dozele mari), rar reacii alergice. Contraindicaii afeciuni hepatice. C. ANTIVIRALE ACICLOVIR - este un analog aciclic sintetic al unui nucleozid purinic. Mecanism de aciune: - interfer cu ADN polimeraza viral i inhib replicarea ADN-ului viral. Aciclovirul este puin toxic pentru celulele neinfectate din cauz c: acestea l utilizeaz ntr-o msur mai mic; l transform mai puin n forma activ i ADN-polimeraza uman este mai puin sensibil la forma lui activ. Spectrul de activitate: - Herpes simplex tip 1 i 2, Varicella zoster, Epstein-Barr i citomegalovirus. Indicaii: - infeciile diseminate ale nou-nscuilor, genitale, encefalit cu Herpes simplex, - herpesul muco-cutanat, herpes zoster, varicella. - keratitele i alte afeciuni oftalmice provocate de Herpes simplex. - profilaxia recidivelor de Herpes simplex la pacienii imunodeprimai. Efecte adverse: - grea, vrsturi, diaree, colici intestinale, erupii cutanate, cefalee, oboseal, - creterea tranzitorie a transaminazelor hepatice, bilirubinei i creatininei n snge. - n aplicarea pe conjunctiv - iritaie local, keratopatie, blefarit, conjunctivit; - n aplicarea pe piele iritaie, durere acut, descuamaie, eritem.

11

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru

Contraindicaii: - afeciuni neurologice, - la copii mai mici de 3 luni - precauii n afeciuni renale, copii i la btrnii cu clearance-ul creatininei sczut.

12