Sunteți pe pagina 1din 7

GENETICA UMAN I IMPORTAN A EI N MEDICINA MODERN A. CON INUTUL GENETICII UMANE 1. GENETICA  TIIN A EREDIT II I VARIABILIT II 2.

GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL , CLINIC I MEDICO-SOCIAL . CON INUTUL GENETICII UMANE GENETICA  TIIN A EREDIT II I VARIABILIT II EREDITATEA proprietatea unui individ de a transmite la urma i caracterele personale precum i cele ale speciei sale. Se transmit informa iile pentru realizarea caracterelor. Ereditatea = proces informa ional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informa iei necesare pentru realizarea caracterelor unui individ. Ereditatea este o FUNC IE. CON INUTUL GENETICII UMANE GENETICA  TIIN A EREDIT II I VARIABILIT II Substratul molecular al eredit ii: acidul deoxi-ribonucleic (ADN) 3 func ii majore: de ine informa ia ereditar . exprim informa ia ereditar . transmite informa ia ereditar . y ADN de ine informa ia ereditar macropolimer de nucleotide codificat - unitate de cod: CODON (3 nucleotide nvecinate) AMINOACID GENOM = totalitatea informa iei din ADN. GENA = unitatea de informa ie ereditar "o gen p un caracter " MUTA IE (modificare a structurii genice) p variant genic normal sau anormal . Muta iile = cauze majore de boal sau predispozi ie la boal ADN + proteine cromosomi (= fibre de cromatin ) cromosomi substratul morfologic al eredit ii; n celulele somatice 46 de cromosomi (2n= num r diploid); n celulele sexuale 23 de cromosomi (n= num r haploid). cromosom = succesiune caracteristic de gene ADN exprim informa ia ereditar Transcrip ie - copierea informa iei genetice corespunz toare unei gene molecul de ARNm (mesager): Transla ie decodificarea informa iei genetice dintr-o molecul de ARNm secven peptidic VARIABILITATEA fenomenele care produc diferen ele genetice dintre indivizii unei popula ii, precum i ntre popula ii diferite . 3 surse de variabilitate: Recombin rile genetice fenomene normale n meioz i fecundare. Muta iile genetice fenomene anormale n cursul diviziunilor celulare; Migra iile popula ionale fiecare individ are o structur genetic unic i specific . GENETICA UMAN Genetica uman baz ale eredit ii. Ereditatea controleaz toate procesele vie ii GENETICA UMAN Genetica uman rela ia ereditate boli. Genetica medical - specialitate distinct : DISCIPLIN FUNDAMENTAL , CLINIC I MEDICO-SOCIAL DISCIPLIN FUNDAMENTAL disciplin fundamental studiul structurilor, mecanismele i legile de genetica uman baza medicinii moderne. DISCIPLIN FUNDAMENTAL , CLINIC I MEDICO-SOCIAL DISCIPLIN CLINIC genetica medical boal - importan a muta iilor n producerea bolilor sau predispozi iei la

diagnosticul i ngrijirea pacien ilor cu boli genetice; ngrijirea familiilor bolnavilor prin: sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal , diagnostic presimptomatic. Importan n asisten a medical a popula iei p strarea st rii de s n tate a genera iilor viitoare. bolile genetice = problem major de s n tate public : afecteaz peste 5% din noun scu i, intereseaz orice ORGAN si orice VRSTA, boli cronice i invalidante, cheltuieli importante de asisten medical i social pot fi prevenite genetica comunitar . INDIVIDUALITATEA GENETIC totalitatea informa iei genetice a unui individ = GENOTIP = 2n cromosomi. genotipul se formeaz n timpul fecund rii: n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs (zigot) COMBINA IE GENETIC NOU , UNIC , CONSTANT I IREPETABIL genotipul programul ontogenetic: succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact, diferite calitativ i precis delimitate temporal INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC FENOTIP ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interac iunea permanent propor ii diferite dintre genotip i mediu Caractere fenotipice: ereditare (factori genetici); multifactoriale (factori genetici + de mediu); ecologice (factori de mediu). OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE EREDITARE NORMALE determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale: grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice (fosfataz acid , etc.), grupe tisulare (antigenele HLA); majoritatea polimorfe > variante n popula ie: pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O; fiecare individ posed numai o anumit variant dintr-un sistem; o combina ie specific de variante unicat biologic OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE EREDITARE ANORMALE determinate de muta ii, prezente la unii indivizi BOLI GENETICE: boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice (hemofilia .a.), boli mitocondriale (atrofia optic Leber), NB nu toate bolile genetice sunt ereditare unele boli genetice pot fi influen ate de mediu posibilit i de profilaxie i terapie ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz ) retard mental sever; eliminarea din alimenta ie a fenilalaninei dezvoltare intelectual normal OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE MULTIFACTORIALE i n

determinate de interac iunea ereditate mediu pot fi: normale; anormale. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE numeroase caractere normale: talia; greutatea; inteligen a; tensiunea arterial ; contribu ia ereditar este poligenic ; genotipul determin : un procent din caracter = HERITABILITATE; limita maxim de dezvoltare a caracterului; norme de reac ii la factorii de mediu. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE boli multifactoriale (B) tipuri: anomaliile congenitale izolate anencefalia, DSV; bolile comune ale adultului HTA, DZ; boli prin muta ii somatice cancere, boli autoimune; contribu ia ereditar este poligenic au caracter familial, f r transmitere mendelian ; genotipul PREDISPOZI IE LA BOAL (PG); B = PG + M m suri de profilaxie: identificare persoanelor cu predispozi ie genetic ; evitarea factorilor nocivi de mediu OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE ECOLOGICE agen i fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparent negenetice. efectele agresiunilor exogene influen ate de GENOTIP mod specific de r spuns la agresiuni ECOGENETICA studiaz varia iile individuale determinate genetic la ac iunea factorilor externi; alergenii, alcoolul, fumatul, infec iile efecte diferite la persoane diferite manifestarea i gravitatea mboln virilor FARMACOGENETICA studiaz diferen ele genetice individuale n r spunsul organismelor la ac iunea medicamentelor; medicamente oxidante la persoane cu deficien a n G6PD (asimptomatice) anemie hemolitic factorii de mediu Fenocopii: manifest ri de boal similare cu boli genetice importante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex., microcefalia). DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII GENOTIP FENOTIP MEDIU

ADN transmitere ereditar ADN

ARNm transcrip ie

PROTEIN transla ie

Descifrarea structurii ADN = singura cale pentru n elegerea naturii i func iei GENEI: stocarea, expresia i transmiterea informa iei genetice STRUCTURA ADN n anul 1962, James Watson i Francis Crick au primit premiul Nobel Modelul structurii ADN universal valabil n lumea vie. ADN devine nu numai esen a geneticii ci i un veritabil simbol al vie ii * i al medicinii moleculare* STRUCTURA PRIMAR I SECUNDAR A ADN STRUCTURA PRIMAR ADN este un macro-polimer de dezoxiribonucleotide; [P 5dR1 - N]n Polimerizarea nucleotidelor: leg turi covalente (puternice) 3 - 5 fosfodiester* Se formeaz o caten (lan ): continu , linear (neramificat !) o parte "constant " (ax) fosfo-glucidic o parte variabil bazele azotate *, polaritate 5 3

Aceast caten = structura PRIMAR a ADN - ce de ine informa ia ereditar codificat Informa ia genetic codificat = secven a (ordinea) nucleotidelor determin ordinea aminoacizilor n proteine. 5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2-aa3- aa4 alfabet nucleic = patru "litere": A, T, G, C "cuvinte" de trei litere = triplet sau codon aminoacid ATG M et asamblate ntr-o "fraz " = o gen = unitatea de informa ie genetic ; secven a nucleotide secven a AA n protein . ATG TGT AAA CCA Met cis lys pro Sensul de "citire" al informa iei genetice este determinat de polaritatea 5' p 3' a catenei de ADN 5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2 -aa3-aa4 Informa ia genetic Muta ia genei substitu ia unui nucleotid modificarea unui codon * aminoacid modificarea structurii i func iei proteinei sintetizate. ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA Met cis lys pro Met ser lys pro 1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN dou catene polinucleotidice, legate ntre ele prin bazele azotate, n mod complementar : b. purin. b. pirimid. A T i G C * nlocuirea unui

cele dou catene sunt strict codeterminate. De exemplu: 5'-ACGTCAG-3 3'-TGCAGTC-5 * Legea complementarit ii bazelor explic mecanismele prin care se realizeaz func iile genetice ale ADN: transcrip ia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea Pentru aceste func ii catenele se pot desface par ial matri e pt sinteza unor noi molecule complementare (ARNm sau ADN). catenele ADN sunt antiparalele ( ) catenele ADN se nf oar plectonemic dubl spiral elicoidal coaxial dextrogir . Structura ADN este perfect regulat ! ( 2 nm; pas=3,4nm) Dou an uri laterale: mic ( histone) i mare ( proteine reglatoare) n condi ii fiziologice - molecula ADN are o mare stabilitate metabolic . 1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN n condi ii experimentale (tratare termic sau chimic ) ruperea (desfacerea) leg turilor de hidrogen = denaturare monocatene *. monocatenele de ADN r cite lent se pot reasocia pe baza complementarit ii = renaturare sau hibridizare. r cire brusc monocatene separate DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN Monocatenele ADN separate se pot uni, pe baz de complementaritate, cu alte monocatene de ADN sau ARN formnd hibrizi moleculari; HM folosi i n diagnostic i tratament: hibridizare ntre o monocaten de ADN nativ i o "sond de ADN (secven de ADN ob inut artificial) ce corespunde unei gene, marcat fluorescent: hibridizarea sondei prezen a semnalului prezen a genei; absen a semnal = dele ia genei B. STRUCTURA GENOMULUI UMAN Genomul uman (GU) = con inutul ADN celular sau ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 n nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un genom mitocondrial (simplu i mic, 0,5%). 1. PROIECTUL GENOM UMAN (1990 2005) Obiectivele majore ale PGU: descifrarea secven ei nucleotidice i structurii GU ( harta genetic a omului), identificarea genelor umane ( cartea vie ii ). PROIECTUL GENOM UMAN (1900 2005) februarie 2001: schi a ini ial a GU, octombrie 2004: versiunea finisat , de nalt precizie, a secven ei nucleotidice aproape complete a GU (2,85 miliarde de pb sau ~ 99% din eucromatin ). GENOMIC STRUCTURAL ( patru comentarii majore) Num rul genelor umane este surprinz tor de mic (~25.000).

Reprezint mai pu in de ... 5 % din GU Genele sunt distribuite inegal ntre i n interiorul cromozomilor Cine face diferen a dintre OM i alte specii * ? Pozi ia genelor n genom Structura mai complex (modular ) a genelor i proteinelor. Modul n care lucreaz genele (mai intens, mai complex); GENOMIC STRUCTURAL Genomul a dou persoane nenrudite, din popula ii diferite, are n comun 99,9% din secven ele nu-cleotidice din ADN. Ce deosebe te atunci un om de altul, f cndu-ne pe fiecare dintre noi UNIC? diferen a de 0,1% (3 mil pb) = POLIMORFISM INDIVIDUAL POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN O,1 % din genom = 3 milioane pb. Aceast mic parte din genom este alc tuit din diferite secven e polimorfice de ADN: CNP: copy number repeats = secven e mari de ADN MINISATELI II HIPERVARIABILI: secven e foarte scurte (14-65 pb), SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb (n total 1,4 miliarde) Num rul, secven a i pozi ia acestor markeri polimorfici sunt caracteristice fiec rui individ POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN O,1 % din genom = 3 milioane pb. Markerii genetici individuali determin (dar nc nu tim cum): r spunsul la agresiuni (boal ), predispozi ia / vulnerabilitatea la boal ; efectele medicamentelor (farmacogenomica) coordonarea fizic , abilit ile, memoria, creativitatea GENOMIC STRUCTURAL (1900-2005) Descifrarea secven ei GU i identificarea genelor nu explic : cum este structurat i func ioneaz o fiin uman ; rolul genelor n starea de s n tate i boal . Ce se va ntmpla n epoca postgenomic (2006 ?) ? se va stabili func ia precis a fiec rei gene ( adnotare func ional ) Se vor descifra rela iile func ionale dintre gene: la nivelul trasnscrip iei ( transcriptom ) la nivelul proteinelor ( proteom ) 4. Care vor fi consecin ele descifr rii GU asupra medicinii clinice ? ...publicarea schi ei GU va schimba cu siguran practica medical n urm toarele decenii; medicina genomic va transforma profund medicina clinic PRECIZ RI: 1. Transform rile profunde. Medicina genomic (molecular ) poten iale ale practicii clinice se vor face TREPTAT, vor fi lente dar

2. Vom traversa o perioad de TRANZI IE ce implic dou categorii de ac iuni: mbun t irea trainingului medical s fim preg ti i s n elegem i aplic m medicina genomic . ... n stadiul actual avem nevoie de cuno tin e, vocabular i, mai ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a evita RISCUL DE A NU N ELEGE MEDICINA VIITOARE (Dumont-Driscoll - 2002)

PRECIZ RI: Schimbarea treptat a gndirii clinice i ngrijirii medicale

(3 concepte fundamentale): n medicina clasic pe primul plan este BOALA, n medicina genomic important este BOLNAVUL (medicina personalizat ) Se va trece de la diagnostic i tratament la predic ie i profilaxie personalizat bazate pe susceptibilit ile genetice individuale; ...p strarea s n t ii va deveni mai important dect tratarea bolii .