Radio terapia

La radioterapia una branca della medicina che si interessa delluso delle radiazioni ionizzanti nel trattamento delle malattie neoplastiche, ma anche non neoplastiche. Noi parleremo di radiobiologia (essa studia linterazione delle radiazioni ionizzanti RI- e esseri umani, e come questa possa essere utilizzata in radioterapia), radioprotezione, e radioterapia (apparecchiature e tecniche). Le radiazioni elettromagnetiche hanno uno spettro continuo, e variano per la lunghezza donda (), la frequenza (f) e lEnergia che trasportano (E). E ed f sono direttamente proporzionali; inversamente proporzionale ad E ed f (se diminuisce allora aumentano f ed E).

Tipi di radiazioni ionizzanti: si distinguono RI elettromagnetiche (raggi X e ) e ri corpuscolate (particelle cariche come elettroni [o particelle ], protoni, particelle [costituite da 2protoni e 2neutroni], oppure fasci di neutroni, oppure ioni leggeri cio nuclei di carbonio, neon, silicio, o argo. La differenza tra raggi x e risiede nella loro origine, infatti i primi originano da un tubo a raggi X, oppure da acceleratori lineari che producono i cosidetti raggi x ad alta energia, i secondi vengono emessi dal nucleo di elementi spontaneamente radioattivi (radium), o resi artificialmente tali (isotopi radioattivi come Co60): lemissione di energia rappresenta la modalit attraverso cui il nucleo eccitato si libera dellenergia in eccesso. Le radiazioni corpuscolate originano dal decadimento radiattivo; il decadimento, si verifica quando un elemento non ha lo stesso numero di protoni e neutroni, ci lo rende instabile e causa lemissione di particelle atomiche. Linterazione delle ri con la materia riconosce tre fasi: la fase fisica (10-18 10-12 s fenomeni di ionizzazione ed eccitazione), la fase chimica (10-10 ore azione diretta ed indiretta), e la fase biologica (ore-anni lesioni del materiale genetico, alterazioni metaboliche). Interazioni RI-materia: Nella collisione con la materia le radiazioni cedono tutta o parte dellenergia alle molecole ed agli atomi che la assorbono, con conseguenze che variano a seconda della quantit di energia da esse ceduta ed assorbita dagli atomi bersaglio. Sulla base di queste osservazioni le radiazioni vengono divise in eccitanti (con energia inferiore a 10eV e lenergia ceduta inferiore a quella necessaria ad espellere dallatomo uno dei suoi elettroni di valenza) ed in ionizzanti (con energia superiore a 10eV dove lenergia ceduta supera quella di legame e lelettrone di valenza viene espulso dallatomo che diviene uno ione positivo); radiazioni con energia inferiore a 1eV hanno solo un effetto termico sui tessuti. I raggi x e cedono energia alla materia attraverso 3 meccanismi: - Effetto fotoelettrico il fotone incidente cede tutta la sua energia ad un elettrone di un orbita pi interna; il fotone scompare, e lelettrone viene fuori dallatomo con una certa energia cinetica. Ci causa ionizzazione. - Effetto Compton il fotone cede allelettrone urtato (di solito posto nelle orbite pi esterne) solo parte della sua energia; il fotone continua il suo cammino deviato e con minor energia, lelettrone viene espulso con una certa energia cinetica. - Effetto coppia si verifica solo per fotoni con energia superiore a 1,02MeV che colpiscono il nucleo liberando un elettrone negativo e uno positivo (detto anche positrone il quale poi colpendo un elettrone da origine a due raggi perpendicolari di 511KeV ciascuno ).

Questi effetti si verificano in base allenergia dei fotoni incidenti; cio per fotoni poco energetici leffetto fotoelettrico il pi probabile, molto meno probabile leff Compton, inesistente leff coppia. Allaumentare dellenergia aumenta la probabilit delleff coppia, e diminuisce quella per leff fotoelettrico. Ad es fotoni con pi di 1,02MeV50%eff Compton, 50% coppia,0 % fotoelettrico. I 3 meccanismi sopra detti portano sempre alla formazione di un elettrone secondario, il quale a sua volta in grado di dissipare energia e produrre altre ionizzazioni. La densit media di ionizzazione nei tessuti biologici di 60coppie di ioni/m di percorso per i raggi x, 7,5 coppie/m per i raggi . Con i raggi x convenzionali il massimo della dose depositato alla superficie della porta di ingresso del fascio; invece per i raggi prodotti dal Co60, il massimo della dose deposto a 5mm di profondit. Utilizzando raggi x con energia maggiore si pu progressivamente spostare il massimo della dose pi in profondit, con un certo risparmio degli strati superficiali. Il meccanismo di interazione degli elettroni lurto anelastico: linterazione a distanza tra il campo elettrico dellelettrone primario, e il campo elettrico dellatomo porta a ionizzazione. Inoltre si vengono a formare elettroni secondari, terziari.ecc dopo le varie interazioni. La densit di ionizzazione di 7-9coppi/m. Le modalit di interazione dei protoni (simile per le particelle ) sono sovrapponibili a quelle degli elettroni, cio i protoni hanno urti anelastici con gli elettroni degli atomi inducendo ionizzazione. La densit di ionizzazione di 20coppie/m, per c una particolarit; con laumentare della profondit la velocit del protone diminuisce, a seguito delle interazioni. Diminuendo la velocit di progressione aumenta la densit di ionizzazione, prima in modo lento, poi in maniera brusca (cio si ha un picco di densit di ionizzazione) in corrispondenza del tratto finale del percorso. In breve i protoni danno un picco di ionizzazione quando la loro velocit pi bassa, questo perch a basse velocit diventano pi probabili le interazioni con gli elettroni degli atomi. Levento pi probabile per i neutroni la collisione con un nucleo di idrogeno, il neutrone ne risulta deviato, e il protone che costituisce il nucleo dell H viene messo in movimento e produce numerose ionizzazioni lungo il suo percorso. Se il fascio di neutroni molto energetico pu interagire con nuclei di carbonio e O, liberando particelle densamente ionizzanti. La densit di ionizzazione di 600coppie/m. Azione diretta e indiretta: leccitazione e la ionizzazione di un atomo induce tipicamente la rotture di questo dalla molecola di cui fa parte. Poich linterazione tra RI e molecola un evento casuale, la probabilit che ci coinvolga una determinata molecola proporzionale alla presenza di questa molecola nel tessuto irradiato. Lacqua la molecola pi rappresentata nei tessuti, ecco perch rappresenta la molecola costantemente colpita dalle RI. La molecola di acqua ionizzata va incontro ad una serie di reazioni definite nellinsieme radiolisi ionizzativa. Si formano radicali liberi (hanno un elettrone spaiato) come H e OH, che possono danneggiare il DNA. In assenza di O 2 e di biomolecole ( es. irradiazione di acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo prodotti molecolari: H2O, H2 e H2O2, questo ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato presente, in sufficiente concentrazione, O2, questo, per lelevata elettroaffinit, catturer radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO2 (ad alto potere ossidante ) Questo leffetto indiretto. Leffetto diretto quando la RI danneggia direttamente il DNA. Per azione indiretta agisce anche la molecola di ossigeno; infatti essa di per s in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole formando ROS che possono danneggiare il DNA o altri componenti della cell. Ci spiega perch a parit di dose somministrata leffetto biologico indotto 2-3 volte superiore in presenza di ossigeno (effetto dellossigeno). Quindi lossigeno funziona da radio sensibilizzante.

Le RI a bassa DI agiscono pi per fenomeni indiretti che diretti, opposto per quelle ad alta DI. Grandezze fisiche e unit di misura: 1. DOSE di ESPOSIZIONE: serve a misurare la dose in aria prima che arrivi al paziente, si utilizza il Roengter come cariche elettriche che si generano nellunit di massa (nella pratica 1 R = 1C/1Kg di aria). 2. DOSE ASSORBITA: la quantit di energia erogata per unit di massa di tessuto indipendentemente dal tipo di radiazione. 1 Gray (Gy) = 1 Joule/Kg. Di solito in radioterapia si da una dose di 70Gy dilazionata in pi sedute 3. DOSE EQUIVALENTE: il prodotto della dose assorbita per il fattore Q. Esprime la capacit di indurre un danno biologico equivalente da parte di radiazioni con diverso LET. 1 Sievert (Sv) = 1Gy*Q. Il fattore qualitativo Q permette il confronto degli effetti di radiazioni con stessa energia ma con LET diversi (per i raggi alfa 20 volte pi grande di quelli X e gamma). 4. LET: la capacit di trasferire energia delle radiazioni, ovvero il numero di ionizzazioni per unit di percorso che conseguenza della densit di ionizzazione. 1 LET=1J/m ATTIVITA RADIOATTIVA: misurata in Bequerel (1 Bq=1 disintegrazione al secondo) ma in passato misurata in Curie (1Ci=3,7*1010 Bq). Effetto biologico: a parit di dose somministrata, leffetto biologico indotto varia in base al tipo di RI. Le radiazioni a bassa DI (x,, elettroni) distribuiscono le ionizzazioni in maniera sparsa, spesso non riuscendo a localizzarle nel bersaglio; sono per molto sensibili al potenziamento indotto dallO2. Le RI a alta DI (neutroni, protoni) concentrano le ionizzazioni nello spazio, e non sono sensibili al potenziamento indotto dallO2. Lefficacia biologica espressa in forma relativa a una radiazione di confronto: EBR (efficacia biologica relativa)efficacia biol della radiazione considerata/ EB della radiazione di riferimento. La radiazione di riferimento quella del Co60. Ad es i protoni EBR 2. LEBR varia in base alla dose, al frazionamento, alla composizione del fascio (energia e numero atomico della particelle), alla profondit, e al tessuto (dipende dalla capacit di riparazione del tessuto). Un altro parametro biologico che viene considerata il LET (linear Energy transfer): energia trasferita per unit di percorso, misurata in J/m. Il LET pu essere concettualmente assimilato alla DI. Oltre un certo LET lEBR non aumenta pi, anzi diminuisce; questo perch la cell muore (schema qui sopra). Il danno causato dalle RI pu essere letale, sub letale (pu essere riparato dai sistemi enzimatici che agiscono sul DNA; lo stesso tipo di danno pu essere subletale in una cellula normale che ripara il DNA normalmente e letale in una cellula tumorale che non in grado di riparare il danno.), o potenzialmente letale (danno che in una cellula normale sarebbe letale ma che non lo pi in particolari condizioni metaboliche (come lipossia e lipometabolismo). La morte della cell pu avvenire per morte mitotica (danni ai cromosomi come delezioni, duplicazioni, ponti tra cromosomi compromettono la mitosi inducendo la morte della cell. levento pi frequente), apoptosi (danni a carico del DNA o di altre strutture cell attivano lapoptosi prima che la cell si dividi. Nei tessuti irradiati responsabile del 10% delle morti cell), necrosi.

Curve di sopravvivenza cellulare: Le curve dose effetto sono state analizzate per elaborare modelli matematici con i quali interpretare il meccanismo di azione delle radiazioni. Queste curve presentano in ascissa la dose, e in ordinata la frazione di cellule sopravvissute in scala logaritmica. La curva che descrive leffetto ha una spalla iniziale e una seconda parte esponenziale. Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico a bersagli multipli e colpo unico, il che significa in termini biologici presenza in ogni cellula di pi (n) bersagli sensibili in ognuno dei quali devono verificarsi almeno un evento per avere la perdita della capacit riproduttiva. La spalla indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta laccumulo del danno sub-letale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto. La larghezza della spalla dipende dal numero di bersagli che devono essere colpiti prima di determinare la morte della cellula. La linea retta del grafico o pendenza esponenziale indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacit riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare. Quindi per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale. N un numero che viene ottenuto per estrapolazione e rappresenta il numero di bersagli. Dq = dose dopo la quale la curva assume andamento esponenziale. Le cellule che hanno dopo la esposizione un numero di bersagli colpiti inferiore a (n) possono riparare il danno entro alcune ore. La larghezza della spalla condiziona leffetto del frazionamento della dose.

Quindi: Grafico per dose singola: Per radiazioni ad alto LET (come i neutroni) non c differenza tra tessuti a lento rinnovamento (risposta lenta) e tessuti a rapido rinnovamento (risposta rapida) perch come se ci fosse un unico bersaglio [linea tratteggiata nel grafico]. Per le radiazioni a basso LET come i raggi X si ha una notevole differenza tra i due tessuti: in quelli a rapido rinnovamento si ha un andamento quasi rettilineo con proporzionalit diretta tra morte cellulare e dose di radiazione (come se ci fosse un unico bersaglio da colpire), per quelli a lento rinnovamento si ha una proporzionalit con il QUADRATO della dose e questo genera una spalla iniziale della curva come se dovessero essere inattivati pi bersagli nella cellula (capacit di riparare i danni). - Grafico per dose frazionata: Se si fraziona la dose nei tessuti a rapido rinnovamento non cambia molto ma per quelli a risposta lenta per ogni irradiazione (distanziata almeno 6-8 ore) ci sar una spalla e le curve tra dose singola e frazionata differiranno per la somma delle spalle. Questo fondamentale! Il frazionamento della dose in radioterapia porta ad un maggior

scarto di risposta tra i tessuti a lento e a rapido rinnovamento; i tessuti a risposta LENTA devono essere preservati mentre si vuole attaccate principalmente quelli a risposta RAPIDA come i tumori. Le 5 R del frazionamento della dose in radioterapia: - Riparazione del danno subletale tra una frazione di dose e laltra, le cellule hanno la possibilit di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose isoefficace) deve essere tanto maggiore quanto maggiore il numero delle frazioni. La riparazione del danno sub letale condiziona anche la pendenza della curva di sopravvivenza. - Riossigenazione delle cell ipossiche le cell ipossiche sono meno sensibili al danno da radiazioni rispetto a quelle ben ossigenate. Tutti i tumori di discrete dimensioni presentano cell ipossiche (di solito a livello centrale), a causa dei irregolari processi di neoangiogenesi. Per i tessuti sani sono tutti ben ossigenati, e ci comporterebbe un maggior danno ai tessuti sani rispetto a quelli tumorali per ogni singola dose. Ma nellintervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche: ecco perch il frazionamento migliora la terapia, perch ad ogni frazione si beccano le cell ipossiche, andate incontro a riossigenazione, che sono fuggite alla frazione precedente. - Ridistribuzione delle cell ciclanti le fasi G2 ed M sono le pi sensibili alleffetto delle radiazioni. Ci comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi pi radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicch le successive frazioni hanno minore probabilit di trovarsi di fronte a una popolazione resistente. La fase S la pi radio resistente. - Ripopolazione tessutalela popolazione tumorale in crescita viene irradiata e diminuisce; le cellule impiegano un certo numero di giorni per tornare al numero iniziale e se la seconda dose viene data prima di questi giorni, la popolazione diminuisce sensibilmente. - Radiosensibilit la radiosensibilit dei vari tessuti viene misurata valutando la frazione di sopravvivenza cellulare a 2Gy, per ogni tessuto considerato. Una cellula tanto pi radiosensibile quanto pi intensa la sua attivit mitotica e minore la sua differenziazione. I tessuti a rapido rinnovamento (midollo, epiteli di rivestimento) saranno pi radiosensibili rispetto a tessuti a lento rinnovamento (connettivi, tess nervoso). Quindi il frazionamento della dose in radioterapia comporta un guadagno terapeutico: infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione). Tipi di frazionamento: - Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane. Alcuni tumori richiedono frazionamenti particolari. Ad es il melanoma risponde meglio a frazioni singole elevate (4Gy) e in tempi pi brevi (3-

4sett), questo perch la curva di sopravvivenza per questo tumore ha una spalla ampia e le piccole dosi singole hanno un effetto modesto. - Frazionamento multiplo quotidiano 2-3 frazioni al giorno, intervallate di 4-6ore, 5 giorni alla settimana. in base alle dosi singole e totali adottate si distingue:

Iperfrazionamento frazione singola di 1,2Gy circa, dose totale pi alta di quella del frazionamento standard, tempo totale non diverso. Con questo schema si mira a somministrare una dose maggiore al tumore aumentando linattivazione cellulare, senza aumentare il danno tardivo poich i tessuti responsabili di questo sono pi sensibili allentit della singola dose pi che alla durata del trattamento. Frazionamento accelerato dosi singole di 1,5Gy, dose totale non diversa da standard, tempo totale pi breve rispetto a standard. Mira a ridurre il numero di raddoppi cellulari tumorali durante il trattamento, cos che sia pi probabile ottenere la cura della lesione. Anche in questo caso essendo la singola dose bassa i danni tardivi sono limitati.
- Ipofrazionamento si aumenta lentit della dose nella singola frazione, riducendo il tempo totale. Non sono utili nel trattamento terapeutico ma solo a fine palliativo. Quindi i tessuti possono essere suddivisi in base alla loro radio responsivit in: - Tessuti che rispondono pi lentamente perch hanno turnover cellulare basso=> maggiore capacit di riparare il danno (spalla della curva pi ampia ):tessuti late responders. Ad es SNC, rene, polmone; in questi tessuti non chiara separazione tra il compartimento delle cellule staminali e quello delle cellule mature funzionali, con interscambio continuo. - Tessuti che rispondono pi rapidamente perch hanno turnover elevato=> minore capacit di riparare il danno (spalla della curva pi stretta ): tessuti acute responders. ad es midollo, cute, mucose; in questi tessuti ci sono 3 compartimenti cell staminali, amplificazione, cell funzionali mature. Prendendo in considerazione i tessuti sani, i danni delle radiazioni sui tessuti a rapido turn over sono responsabili degli effetti acuti (eritema cutaneo, mielotossicit, mucosite), i danni a carico dei tessuti a lento turn-over sono invece responsabili degli effetti tardivi (fibrosi cutanea, cataratta). I tessuti a rapido turn over sono sensibili alla durata totale del trattamento, e poco sensibili allentit della singola dose. Invece i tessuti a lento turn over sono pi sensibili alla singola dose che al tempo totale di trattamento. Quindi per la tossicit acuta, maggiore il tempo di trattamento maggiore la tossicit. Per la tossicit tardiva maggiore lentit della singola dose maggiore la tossicit. Va sottolineato che i tumori in genere sono tessuti a rapido turn over quindi risentono pi della durata del trattamento che della singola dose.

Modello matematico lineare quadratico: si basa sul principio che la inattivazione della capacit riproduttiva pu avvenire sia per un singolo evento in un singolo target, che per pi eventi nello stesso target. La prima modalit di danno (componente alfa) ha un andamento lineare con la dose, corrisponde al danno direttamente letale non riparabile, prevalente nelle cell con scarsa capacit di riparazione, prevalente con le radiazioni ad alto LET, risente poco del frazionamento. La seconda (componente beta) ha un andamento quadratico (leffetto proporzionale al quadrato della dose), corrisponde al danno riparabile, prevalente nelle cell con alta capacit di riparazione, e risente molto del frazionamento. Il rapporto / la dose (in Gy) alla quale la contribuzione del danno di tipo lineare corrisponde a quella del danno di tipo quadratico. Questo rapporto viene calcolato dalle curve di sopravvivenza. Se Alfa / beta alto vuol dire che prevale il danno non riparabile e la curva dose effetto tende ad essere rettilinea dallorigine. Se Alfa / beta basso prevale il danno riparabile e la curva dose effetto ha una spalla iniziale pi evidente. In generale si indica un tessuto a risposta lenta se ha rapporto <5 Gy o a risposta rapida se ha rapporto >5 Gy. I tessuti a risposta rapida ed elevato turn-over sono caratterizzati da valori di alfa/beta alti, range 7-20 (maggior parte dei parte dei tumori, e tessuti normali come midollo, cute, mucose); i tessuti a risposta tardiva e basso turn-over sono caratterizzati da valori di alfa/beta bassi, range 0.6-6 ( tumori a lento ritmo proliferativo ex. Prostata, tessuti sani come SNC, fegato, rene). Il rapporto / permette di valutare la sensibilit al frazionamento dei tessuti radio trattati. Limpiego di dosi per seduta elevate pi dannoso per i tessuti ad alfa/ beta basso rispetto a quelli ad alfa/beta alto. Il frazionamento della dose protegge i tessuti ad alfa/beta basso rispetto a quelli ad alfa/beta alto. Dose biologica efficace: BED = nd[1 + d / (alfa/beta)] n= numero frazioni d= dose per frazione nd equivale alla dose totale. Serve per calcolare di quanto modificare la dose totale quando si modifica il frazionamento o viceversa, per ottenere lo stesso effetto. Adroni (Hadrons): Sono la nuova frontiera della radioterapia; si usano particelle corpuscolare: Protoni: vanno in profondit con un picco di Bragg. Cos facendo la dose rilasciata in superficie molto bassa ma aumenta e di molto ad una profondit di circa 25 cm (in acqua) e, facendo corrispondere il picco di Bragg con il tumore, si pi colpire esclusivamente questultimo. Utilizzando pi fasci di protoni si pu creare un plateau in corrispondenza del tumore. Neutroni: stesso andamento dei fotoni ma EBR pi elevato e regressione rapida del tumore ma con peggiori effetti collaterali. Elettroni: ideale per tumori che si trovino a pochi cm di profondit (massimo 3-4) con energia che cade rapidamente a zero.

Ioni: andamento uguale ai protoni, ma c una coda data dal frammento del nucleo che continua. Per i protoni hanno basso LET (1,2) mentre i neutroni hanno alto LET (3,1) e quando il LET basso c dipendenza dallossigeno e dal ciclo cellulare. Le radiazioni ad alto LET sono particolarmente utili nei tumori radioresistenti! Ci sono diversi studi genetici volti a comprendere se esistono determinate alterazioni geniche o polimorfismi che rendano il tumore pi radiosensibile. Ad es mutazioni in p53 o ATM rendono il tumore pi radiosensibile. Test predittivi: poich ogni pz rispondeva in modo diverso alla radioterapia, si cercato di capire come questo potesse avvenire. Questo ha fatto nascere i test predittivi, cio test che possono predire la risposta al trattamento. In questo modo ogni tumore verr trattato con la dose e la frazione pi efficaci. Ci sono alcuni test predittivi che si usano in studi clinici per valutare: 1. RADIOSENSIBILIA: cercano di predire il rapporto / dei tumori anche se molto variabile. Il test pi semplice la frazione di sopravvivenza a 2Gy. Si pu ancora predire la radiosensibilit con valutazione della percentuale di apoptosi (marcando lannessina V con Tc99m o con F18-DGH alla PET); ancora pi complicato usare microarrays individuando sequenze geniche particolari in tumori che hanno o non hanno risposto alla radioterapia. 2. VELOCITA DI PROLIFERAZIONE:si cerca di valutare la ripopolazione dopo la radioterapia, anche dopo la singola seduta. Prima si guardava il tempo di raddoppiamento potenziale (si metteva timidina marcata e.v. nel paziente e dopo un certo lasso di tempo di guardava quanta timidina era stata incorporata, che era funzione della crescita tumorale). Oggi invece quasi di routine si valuta con anticorpo MIB1 il Ki67, indice nucleare di cellule in mitosi. 3. PRESENZA DI COMPONENTE IPOSSICA: si possono fare misurazioni dirette con microelettrodi, misurando la tensione di ossigeno(invasive), oppure chiedendo allanatomopatologo di valutare la distanza inter-capillare. Oggi per si preferisce la PET con F18-misonidazolo che si concentra nei tessuti ipossici, o con RMN a spettroscopia valutando il lattato prodotto dalle cell ipossiche. Luso di anticorpi a scopo anti-angiogenetico (Ig anti-VEGF) porta ad una organizzazione migliore dei vasi intra-tumorali, riducendo cos lipossia. In questa fase (periodo finestra) si pu utilizzare la radioterapia aumentandone leffetto, grazie alla riduzione dellipossia. Purtroppo difficile individuare il periodo finestra e sfruttarlo nella terapia. Radioprotezione: Insieme dei mezzi destinati a proteggere gli individui contro lesposizione a radiazioni ionizzanti; pu riguardare il paziente ma soprattutto il personale sanitario. Fonti di esposizione: 1. NATURALI: luomo , fin dalle sue origini, esposto a radiazioni di fondo. Crosta terrestre: uranio, materiali di costruzione. Aria: radon soprattutto (55% dellesposizione delluomo) deriva da decadimento di materiale radioattivo Raggi cosmici: neutroni, protoni, ioni, particelle alfa sono bloccati dallatmosfera ma se aumenta laltitudine possono non essere frenati. A livello del mare la radiazione cosmica di 0,03Sv/h, a 2000m 0,1 Sv/h, a 12000m ben 5 Sv/h e 20000 13 Sv/h! 2. ARTIFICIALI: radiodiagnostica, televisori, monitor, orologi luminosi. Nellesposizione alle radiazioni, l80% circa esposizione naturale (di cui 55% radon) e solo il 20% artificiale. Impiego delle radiazioni: Per sterilizzare prodotti medicali (siringhe, cateteri, piastre, pipette) Per sterilizzare e aumentare la conservazione di alcuni alimenti (patate, cipolle, cereali) Per trattare rifiuti che potrebbero essere inquinati da batteri.

 Per sintetizzare prodotti chimici che richiederebbero altrimenti trattamenti lunghi, costosi ed estremamente inquinanti. Effetti delle radiazioni ionizzanti: gli effetti delle radiazioni possono essere 2, stocastici o non stocastici. I primi sono dovuti a fenomeni la cui frequenza probabilistica (effetti genotossici) mentre quelli non stocastici sono soprattutto gli effetti citotossici. Effetti stocastici: fenomeni che avvengono a basse dosi, il cui rapporto dose/effetto legato a termini probabilistici (tutto o nulla), e non c una dose soglia. Sono gli effetti genotossici: mutazioni causa di neoplasie e mutazioni della linea germinale causa di malattie ereditarie e malformazioni congenite. Non esiste una graduazione quantitativa! Di solito hanno lunghi periodi di latenza e coinvolgono una o poche cellule, e sono danni irreversibili. Gli effetti stocastici vengono studiati osservando popolazioni esposte e popolazioni di controllo, e proprio perch ci possono essere numerosi confondenti, gli studi sono spesso molto complicati, anche perch esiste un fondo di radioattivit ambientale dato dalla radioattivit del terreno e dai raggi cosmici. 1. Mutazioni ed effetti genetici: le cellule germinali maschili e femminili sono altamente radiosensibili. Le conseguenze dellesposizione possono variare dalla morte cellulare alle mutazioni recessive che possono rimanere silenti per diverse generazioni. Risultati in studi animali indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 1 Sv con basso dose-rate con radiazioni a basso LET. Gli studi su uomini riguardano i sopravviventi alle esplosioni atomiche e indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 3.12 Sv. 2. Conseguenze dellesposizione nella vita fetale e infantile: Aumento di incidenza di mutazioni; Rischio pro-capite per disordini ereditari radio-indotti: 0.6 x 10 -2 / Sv. Poich le divisioni e la differenziazione cellulare sono caratteristiche dominanti della vita pre- e post-natale, let fetale e infantile sono particolarmente a rischio per lo sviluppo di danni radio-indotti. Le manifestazioni del danno

dipendono non solo dalla dose, ma anche dalla fase di sviluppo in cui si verificano. Dopo la fecondazione , prima dellimpianto leff pi probabile delle radiazioni il non impianto. Nel periodi dellorganogenesi c rischio di malformazioni. Dopo lorganogenesi rischio di microcefalo e ritardo mentale.

3. Riduzione della durata di vita: la valutazione complessa per la scarsa conoscenza dei meccanismi di invecchiamento spontaneo. I sopravviventi giapponesi alla bomba atomica con <40 anni hanno avuto un aumento significativo in mortalit non-tumore correlata con esposizioni >= 2 Gy. I radiologi americani hanno avuto una riduzione dellaspettativa di vita che nettamente migliorata dal 1945 al 1960 quando sono state introdotte migliori misure di radioprotezione. 4. Radiazioni e meccanismi di difesa: Impiego delle radiazioni a scopo immunosoppressivo per il trapianto di organi o il trattamento di malattie autoimmune. Infezioni che spesso accompagnano lesposizione corporea globale. Possibile ruolo di una carente immunosorveglianza correlabile alla insorgenza di tumori maligni. 5. Oncogenesi da radiazioni: 3% di tutti i tumori, studiata in pazienti che facevano RT per spondilite anchilosante, Leucemia, tumori polmonari, esofagei, ossei. Fluoroscopia per tubercolosi Tumori della mammella (1 Gy). Tempo di latenza per tumori solidi 10-15 anni, emolinfopatie 2-3 anni. Anche la radioterapia predispone alla formazione di tumori: il rischio < 0.5 %, Tempo di latenza di 10-15 anni, Sede nella zona irradiata e listologia pi frequente: sarcomi. Per la popolazione generale dei due sessi e di tutte le et (0-90 anni) la probabilit di morte : 5 / 100 per Sv o 50 / 1.000.000 per mSv. Il detrimento (danno materiale o morale) deriva da 4 componenti: Probabilit di tumori letali nei vari organi; Anni di vita perduti a causa del diverso tempo di latenza dei tumori indotti; Probabilit di tumori non letali, pesata per la morbilit ad essi correlata (abbassamento qualit di vita); Probabilit di malattie ereditarie gravi, a loro volta causa di anni di vita perduti nei discendenti della persona irradiata. Effetti non stocastici o graduati: hanno una dose soglia oltre la quale non si manifestano, insorgono a dosi elevate, con gravit legata alla dose secondo una curva sigmoide. Esistono effetti precoci: Tessuti a rapido rinnovamento (midollo osseo, epiteli), e effetti tardivi: Parenchimi, connettivi, tessuto nervoso (danno vascolare, fibrosi, TGF-beta). Questi effetti hanno unazione citotossica diretta sul tessuto e sono effetti pi o meno reversibili ma possono portare anche a morte; hanno insorgenza precoce ma con un periodo di latenza pi breve (da ore a settimane) e c una modalit pi o meno costante negli individui colpiti dalla stessa dose. Bisogna ricordare che il volume dellorgano irradiato influenza la tossicit da radioterapia. Quando si irradia un organo bisogna considerare come le sub unit funzionali di cui composto sono organizzate. Ad es il polmone costituito da tante sub unit messe in parallelo; se irradiassi tutto il polmone prenderei tutte le sub unit e quindi bastano basse dosi per avere una polmonite. Ma se irradio piccole zone, la dose per indurre danno molto pi alta perch vengono interessate solo alcune sub unit, mentre le altre rimangono funzionanti. Invece in organi come il SNC in cui le unit sono in serie, un danno anche piccolo, e in una piccola zona, pu compromettere la funzione dellorgano. La tossicit da radioterapia anche in relazione al frazionamento o meno della dose.

Le patologie indotte possono essere radiodermiti, ma anche altre lesioni come cataratta, lesioni emolinfopoietiche, al polmone, stenosi intestinale, ecc Nelle radiodermiti si ha una risposta come per le ustioni (arrossamento, bolle o flittene, necrosi tissutale per morte degli strati basali e frequentemente difficolt alla guarigione per scomparsa delle cellule staminali proliferanti); sono le pi comuni tra le lesioni non stocastiche. Se lintero organismo esposto si pu arrivare ad un quadro detto Sindrome da Irradiazione acuta con esposizione a dosi elevate: Forma subclinica: dose inferiore a 2Gy, con danni clinici aspecifici e linfocitopenia (sopravvivenza sicura); Forma emopoietica: dose tra 3 e 8 Gy, nausea e vomito; petecchie, emorragie; diminuzione importante dei neutrofili e delle piastrine (2 settimane), linfocitopenia (<1000/mm3), infezioni, atrofia midollare che pu richiedere trapianto. Forma gastrointestinale: dose tra 8 e 10Gy, alterazioni emopoietiche gravi, emorragie intestinali, malassorbimento, complicanze renali e morte in 10-14 giorni anche con terapia di sostegno. Coinvolgimento del SNC: dose di 50-100 Gy con coinvolgimento dei tessuti radioresistenti, edema cerebrale con riduzione dei seni venosi, compressione e scomparsa dei ventricoli, erniazione degli emisferi sotto il tintorio del cervelletto e nel forame occipitale con coinvolgimento dei centri della respirazione e morte dei neuroni, coma e morte in 15 minuti - 3 ore. TD5=tollerant dose. Dose che nel 5%dei casi da leffetto.

Giustificazione ed esposizione individuale in radioterapia: Obiettivo della radioprotezione: Preservare lo stato di salute e di benessere dei lavoratori e della popolazione, Ridurre i rischi sanitari da radiazioni ionizzanti nella realizzazione di attivit umane che siano giustificate dai benefici che ne derivano alla societ ed ai suoi membri e attenta valutazione del rapporto rischio / beneficio. I tre principi della radioprotezione: 1. Giustificazione della dose: Indicazione clinica motivata e riconosciuta I benefici attesi non possono essere ottenuti con altri mezzi a parit di rischio iatrogeno I mezzi e i risultati devono essere sottoposti a verifica continua nel tempo Occorre tenere conto dei risultati della ricerca 2. Ottimizzazione della dose: lesposizione alle radiazione deve essere mantenuta al livello pi basso ragionevolmente ottenibile (as low as reasonably achievable), tenuto conto dei fattori economici e sociali. 3. Limitazione della dose (solo per popolazione e lavoratori) Tre livelli di giustificazione nellimpiego medico delle radiazioni ionizzanti (ICRP) :

- evidenza del beneficio nel corso degli anni - vantaggio, sia diagnostico sia terapeutico, in molti settori nosologici - vantaggio nella valutazione del beneficio individuale Principi per ridurre lesposizione a radiazioni: 1. DIMINUIRE IL TEMPO DI ESPOSIZIONE: questo si ottiene con una minuziosa programmazione del lavoro 2. AUMENTARE LA DISTANZA DI ESPOSIZIONE: lesposizione inversamente proporzionale al quadrato della distanza dalla sorgente, diminuisce quindi sensibilmente allaumentare della distanza. 3. INTERPORRE SCHERMATURE: frapporre tra medico e sorgente. Dose = dose senza spessori / 2^n con n=spessore di dimezzamento. 4. ABITI PROTETTIVI: camici, guanti piombati, 5. RISPETTARE NORME DI RADIOPROTEZIONE: per la diagnostica il fascio massimo di KeV per cui bastano schermature in piombo (alto numero atomico) o anche bario e tungsteno; per la RT sono necessari bunker di calcestruzzo con muri di 2 m.

Radioterapia oncologica R.O. quella disciplina clinica della medicina che ha a che fare con la creazione e la conservazione delle conoscenze riguardanti le cause, la prevenzione e il trattamento del cancro e di altre malattie, coinvolgendo esperti nellapplicazione terapeutica delle radiazioni ionizzanti. una disciplina che riguarda la fisica e la biologia; RO indirizza gli usi terapeutici delle radiazioni ionizzante da sole o in combinazione con altre modalit di trattamento, per esempio chirurgia, farmaci, ossigeno. Inoltre, RO riguarda la ricerca dei principi fondamentali della biologia dei tumori, dellinterazione biologica delle radiazioni con i tessuti sani e tumorali, e le basi fisiche delle radiazioni con uso terapeutico. Tumori curabili a 5 anni (le recidive avvengono nei primi anni, dopo sono pi rare): Chirurgia 22% Radioterapia 12% Chirurgia + Radioterapia 6% Chemioterapia (linfomi) 5% Totale 45% Alla diagnosi i 58% dei tumori localizzato mentre il 42% presenta gi MTS e il trattamento diventa palliativo e non curativo. Lincidenza dei tumori 4 ogni 1000 persone allanno e si stima che per il 50-60% di questi si possa utilizzare la radioterapia (RT). Curve Dose-Risposta La probabilit di controllare localmente la malattia tumorale dipende dalla dose erogata: dando alte dosi di radiazioni possiamo

idealmente eliminare ogni tumore ma questo circondato da tessuto sano che va preservato. Importante sono le dimensioni del tumore: su un tumore piccolo possiamo concentrare meglio la dose con un controllo della malattia migliore. La curva ha un andamento sigmoide: ad un aumento della dose corrisponde un importante aumento della probabilit di scomparsa del tumore (alta pendenza) ma per valori elevati tende a raggiungere un asintoto. Quindi, se non ci fossero effetti collaterali, si potrebbe dare una dose molto alta in una singola somministrazione per far scomparire il tumore; peccato che esistano importanti effetti collaterali sui tessuti sani. Nel grafico sotto si prendono in considerazioni i due opposti: un tumore radiosensibile ed uno radioresistente. Nel caso di tumori radiosensibili la TCP (Probabilit di Controllare il Tumore) a sinistra della curva rispetto alla NTCP (Probabilit di Complicazioni per i Tessuti Normali) ma, per tumori radioresistenti le due curve si scambiano e le complicanze sono maggiori rispetto alla possibilit di controllare la malattia. Quindi in questi casi sarebbe controindicata la radioterapia; ci sono possibilit di spostare verso sinistra la TCP? S, combinando la RT con: 1. Chemioterapia 2. Frazionamento della dose: aumenta la selettivit biologica 3 Utilizzando sostanze che proteggano i tessuti sani

Tipi di radiazioni impiegate in RT Raggi X di bassa energia (ortovoltaggio): 50-400 KV, che depositano la dose negli strati superficiali, ma sono sempre meno usati. Raggi gamma: cobalto-60, iridio-192 (oggi solo nella brachiterapia) Raggi X di alta energia: 4 25 MV (pi usati, prodotti da acceleratori lineari) Elettroni: 6 18 MeV (utilizzati per trattare lesioni superficiali) Adroni: protoni, neutroni, ioni (ancora molto di nicchia perch occorrono apparecchiature complesse). Il reparto di RT organizzato con un simulatore (di solito TC, RM, PET-TC ed ECO per definire i volumi di trattamento) che acquisisce immagini e le trasmette attraverso la rete a stazioni di lavoro (TPS treatment planing station) con programmi di rielaborazione delle immagini che simulano lentrata di fasci di radiazioni con curve di isodose (dosimetria) prevedendo la dose per il tumore e gli organi circostanti. Cos si pianifica una sorta di intervento chirurgico con RT a cielo coperto usando la diagnostica per immagini.

Queste informazioni vengono poi mandate agli acceleratori che genereranno le radiazioni. Considera che la distanza tra sterno e dorso di 23cm circa, e ci sono radiazioni che a tale profondit continuano ad avere molta energia. Ecco perch non si utilizza un unico raggio incidente bens pi raggi affinch la dose data ai tessuti sani sia poca, a confronto di quella depositata nella lesione dove convergono i raggi. Volumi di trattamento: Quando si identifica una lesione con il simulatore occorre disegnare dei volumi di trattamento: 1. GTV (Gross Tumor Volume): il volume centrale che corrisponde alla malattia tumorale macroscopica che si vede con TC, RM, ECO. 2. CTV (Clinical Target Volume): il volume di infiltrazione microscopica ed equivale al margine di resezione chirurgico di un tumore operato; ovviamente dipende dallistotipo del tumore e dallorgano interessato. In questa zona ci sono quindi gruppi di cellule tumorali non visibili nemmeno con tecniche di diagnostica per immagini sofisticate. 3. PTV (Planning Target Volume): un volume tecnico perch ogni trattamento prevede un frazionamento e ad ogni riposizionamento sul lettino ci sono piccoli movimenti dei quali occorre sempre tenerne conto, anche in relazione al grado di pienezza degli organi cavi (vescica per la prostata ad esempio), e al loro eventuale movimento. Questi volumi vengono definiti con il mouse sulle immagini acquisite, e sono stati definiti dalla ICRU (Commissione Internazionale delle unit di RT) nel comunicato n 50, per uniformare la terminologia in tutti i tipi di trattamento [IRCU 50]. GTV e CTV si basano soprattutto sullesperienza del radioterapista e sono presenti entrambi solo nel trattamento esclusivo con RT (o neoadiuvante) mentre nel trattamento adiuvante, se la chirurgia stata radicale, non c pi il GTV ma solo il CTV (e si fa RT se il rischio di recidiva post-intervento > di 10-15%). Con il comunicato n 62, la ICRU ha suddiviso il PTV in: 1. Internal Margin: nel tempo che intercorre tra una seduta e laltra di RT, o anche allinterno della stessa seduta, i tessuti molli si muovono e con essi anche il tumore. 2. Set Up Margin: incertezza nel posizionamento del paziente. Il PTV deve ovviamente essere ridotto al minimo per evitare di irradiare i tessuti sani! Ci sono sistemi di immobilizzazione per minimizzare il PTV: Poggiatesta e maschera termoplastica modellata sul singolo paziente in fibra di carbonio (modellata al calore) per contenere i movimenti dei pazienti con tumori del capo-collo. Posizionamento per RT della mammella (poggiatesta con poggiabraccio dietro il capo). Cuscini avuoto (sacchi con polistirolo che si irrigidiscono sotto vuoto) che prendono la forma del busto del paziente, ai quali pu essere aggiunta una pellicola che fissa ulteriormente il paziente. Sistemi di immobilizzazione per interventi in stereotassi con fissaggio mediante viti alla teca cranica (RT in unica seduta meglio chiamata Radiochirurgia). Per individuare i volumi di trattamento, ed in particolare il GTV, sono indispensabili strumenti di imaging morfologico: TC: consente la visualizzazione di organi profondi con elevata risoluzione spaziale e possibilit di visualizzazione in 3D ma fondamentale per la RT la possibilit di

calcolare la dosimetria studiando come un fascio di radiazioni viene attenuato prima di arrivare al tumore. RM: elevata risoluzione anatomica con migliore visualizzazione dei tessuti molli (in particolare la pelvi e il SNC) e possibilit di fusione con immagini TC. La fusione ha ridotto il volumi di trattamento. Esiste un Biological Target Volume? Ci sono metodiche che danno informazioni sulla biologia del tessuto tumorale identificando aree ipossiche (F18-misonidazolo alla PET) o le zone ad alta attivit metabolica che proliferano (FDG alla PET): c migliore precisione perch le zone ipossiche sono radioresistenti e occorrono dosi pi elevate di radiazioni. Si usano in questo campo: RM in Spettroscopia: si basa sul mappaggio delle varie sostanze (inositolo, N-acetil aspartato, colina, lattato per le zone ipossiche) potendo meglio scegliere i bordi del tumore ma per contro ci sono lunghi tempi di acquisizione. PET: usa FDG che si accumula nella cellula perch si blocca a livello del ciclo di Krebs e ci dice il consumo metabolico del tumore; oggi c la possibilit di fondere e sovrapporre immagini TC e PET con localizzazione morfo-funzionale. Questa tecnica molto usata nello studio del capo-collo e per definire il GTV (che con la PET maggiore nel 20% dei casi rispetto alla sola TC). Definisce meglio le metastasi linfonodali rispetto a TC e RM e migliora la definizione del GTV. La delineazione dei volumi nei tumori capo-collo pu essere difficoltosa per la presenza di aree avide di FDG come la tonsilla, base lingua, muscoli masticatori, tiroide e parotidi. Inoltre la PET/TC Pu sottostimare il tessuto tumorale in presenza di bassa attivit metabolica (tumori a lento accrescimento e aree necrotiche). Per PET/TC ha unacquisizione pi veloce rispetto RM in spettro. E prevedibile che nel prossimo futuro la fusione di immagini morfo-funzionali diventer essenziale oltre che per lelevata accuratezza diagnostica anche per la definizione dei piani di trattamento. Pochi centri attualmente utilizzano tale metodica. I maggiori ostacoli sono: gli elevati costi, la necessit di collaborazioni strette, il tempo necessario per la fusione. Limplementazione di queste nuove metodiche di imaging funzionale non deve dimenticare la metodologia di validazione in studi clinici che possano anche offrire un riscontro patologico. Limpiego di imaging multimodale non deve prescindere dalle conoscenze sulla storia naturale della malattia, delle sue vie di diffusione e dalla valutazione clinica. necessario segnalare inoltre la necessit di training sulle metodiche di imaging morfologiche e funzionali e una stretta collaborazione fra le figure professionali dellarea radiologica. Procedimento della RT: 1. Preparazione del sistema di contenzione personalizzato: il paziente viene immobilizzato con un particolare sistema sul letto di simulazione. 2. Acquisizione di immagini: di solito si usano la TC abbinata ad altre tecniche (RM nellencefalo) con successiva fusione di immagini e loro elaborazione. 3. Treatment planning: le immagini vengono elaborate con un software di calcolo che permette di valutare quale dose assumono i diversi organi e le strutture corporee creando delle curve di Isodose delle strutture irradiate. La forma del fascio diversa in base al volume da irradiare e la forma determinata dalluso di lamelle di tungsteno di 10-12cm di spessore presenti nella macchina che emette il fascio radiante. 4. Irradiazione: i dati impostati nellapparecchio di trattamento vengono utilizzati per lirradiazione. Radioterapia a fasci esterni con raggi X Si passati dalle apparecchiature di telecobaltoterapia (usata ultimamente per trattamenti palliativi ma ora non pi usata) agli acceleratori lineari (filamento di tungsteno che viene surriscaldato ed emette elettroni che

vengono accelerati da campi magnetici per essere frenati e generare raggi X, con valori di 4-20 MV). Il fascio che si genera pu essere modificato nella forma rilasciando una dose pi o meno grande. Sotto il lettino c uno schermo che raccoglie limmagine radiologica in megavolt come controllo di qualit mentre il braccio laterale ruotando consente di fare una TC; cio si confronta limmagine TC e quella in corso di trattamento per vedere se la dose data correttamente. Sul collimatore ci sono pi di 100 lamelle che si muovono e modulano il fascio, sia per intensit che per diametro. Si passati dalla RT in 2D (30 anni fa) a quella conformazionale in 3D (volumetrica con pi fasci da pi direzioni) alla RT con modulazione di intensit (IMRT) per il trattamento di tumori vicini ad organi ad altro rischio. Con questa tecnica si possono stabilire i punti a cui dare pi o meno dose ed a seconda della posizione si usa un collimatore extralamellare: da ogni direzione della fonte di irradiazione non arriva la stessa dose in ogni punto. Si usa questa tecnica in situazioni particolari, quando necessario usare alte dosi. Quindi grazie allutilizzo di questi collimatori si pu depositare la dose con molta precisione, modulando anche la quantit di dose per ogni area tumorale. Altri sviluppi particolari della RT a fasci esterni sono: 1. RT stereotassica: si mette un casco e lo si fissa alla teca cranica con delle viti in anestesia locale e si fa una TC per determinare le coordinate della lesione sui 3 assi (x, y e z) del sistema casco-encefalo. Si pu erogare la RT in una unica seduta ( in questo caso si parla di radiochirurgia; per MTS al SNC o MAV [malformazione artero-venose] con il razionale di causare una trombosi del vaso con occlusione se una lesione non raggiungibile dalla neurochirurgia) o frazionare la dose, RT stereotassica frazionata (si utilizza quando la lesione vicino a tess cerebrali sensibili. No casco). Con questa tecnica stereotassica si individua il centro della lesione e si fanno fare archi di radiazione dallacceleratore lineare (nella pratica 7 di 120, cio la macchina si sposta descrivendo i vari archi) intorno al centro con dose molto elevata in una piccola area causando la necrosi del tessuto (ma ovviamente la lesione deve essere < 3-4cm, il pz deve essere in buone condizioni generali e con un numero piccolo di MTS <3); nei giorni successivi si danno cortisonici ad effetto anti-edemigeno. Questo trattamento dura circa 30 minuti ed preceduto da un periodo di 30 minuti in cui occorre fare controlli di qualit per verificare lisocentro. Quindi questa tecnica permette di depositare la dose in un punto preciso, con risparmio dei tessuti sani. Indicazioni della radiochirurgia: tumori benigni (adenomi ipofisari, meningiomi, neurinoma acustico), maligni (GBM o MTS) e MAV; controindicata in lesioni a stretto contatto con strutture anatomiche come nervi ottici o chiasma. Da qualche anno la RT stereotassica stata adattata per altre parti del corpo: diventata ormai lo standard per il fegato ed il polmone che, a differenza del SNC, si muovono e per questo sono necessari provvedimenti per ridurre i movimenti, come la compressione delladdome (che riduce escursioni diaframma, per trattare lesione polmone) e lampliamento del GTV (anche se oggigiorno localizzando un tumore con la PET che ci mette alcuni minuti, si tiene gi conto dei movimenti). Si visto che possono essere dati 10-25 Gy a seduta per un minimo di 60 Gy totali in 3 sedute con buoni risultati. Essendo elevate le dosi meglio darle in pi sedute. 2. Gamma Knife: nata per fare RT stereotassica. Si utilizza sempre un casco ma la macchina ha 2020 sorgenti al Cobalto 60 che possono essere orientate sulla lesione. Rispetto a prima non si sposta per descrivere gli archi. 3. IGRT (Image Guided RT): permette di poter controllare prima e durante la posizione del paziente e del tumore; le immagini in tempo reale (con RX , ultrasuoni (prostata), raggi infrarossi- controllano solo la posizione esterna del pz) guidano la

RT perch il paziente pu cambiare posizione tra le varie sedute, gli organi interni si muovono (fegato, polmone, prostata, ecc) e ci sono dei cambiamenti volumetrici del tumore che risponde alla RT. Quindi in questo caso la RT non basata sulle immagini (uso dellimmagini per definire i volumi di trattamento), ma guidata (le immagini servono per monitorare e modificare il trattamento). 4. Cyber Knife: consiste di 3 componenti principali: un acceleratore lineare con fasci da 6 MV, un braccio meccanico, su cui montato lacceleratore, che pu guidare la posizione della testa con unampia variet di angoli e un portal vision con un software che analizza le immagini radiologiche correlandole alla posizione del pz (telecamere a raggiX acquisiscono immagini istantanee confrontandole con le immagini Tc/RM fatte precedentemente dal pz). Vengono raccolte numerose immagini radiologiche durante il trattamento e il software usa tali immagini per guidare il fascio di radiazioni. Il braccio robotizzato lo strumento chiave: quando il pz si muove durante il trattamento i movimenti vengono letti dalle camere e il braccio si sposta ri-allineando il fascio alla nuova posizione dellisocentro. Precisione: 0,3+ 0.1 mm; durata di un trattamento: 60 90. Il problema che il raggio piccolo e colpisce solo una parte del tumore. Non richiede lutilizzo del casco; meglio per il pz. 5. Tomoterapy: una tecnica di RT rotazionale (elicoidale come la TC) che impiega fasci a intensit modulata con unapparecchiatura derivata dalla TC. E dotata di collimatore multileaf rettangolare le cui lamelle si muovono durante lerogazione e la testata dellacceleratore ruota attorno al paziente. Cio come se si irradiassero fettine diverse della lesione ad ogni rotazione. Si utilizzano due tecniche diverse: Serial tomotherapy il pz viene spostato longitudinalmente (movimento del lettino) fra una rotazione e laltra. Helical tomotherapy il pz spostato longitudinalmente durante la rotazione. Durante la rotazione ogni 5 gradi viene modificata lapertura delle lamelle per modulare lintensit del fascio. Con questo sistema si pu fare un Total Marrow Irradiation invece del Total Body Irradiation. 6. IGRT adattativa: il tumore pu modificarsi in dimensioni durante le varie sedute. Quindi tra ogni seduta si ripetono TC o PET per vedere se ci sono delle modifiche, e se necessario ripianificare il trattamento. Per essere molto precisi con il fascio di radiazioni si possono utilizzare gli ultrasuoni per identificare la posizione dellorgano con paziente gi disteso sul lettino di trattamento fondendo queste immagini ecografiche con quelle della simulazione TC; ci viene fatto solo per alcuni organi come la prostata. Altro sistema il Vision-RT con videocamera ad infrarossi che consente di avere immagini del profilo corporeo e cos sovrapporle con quelle precedenti per ottimizzare il fascio (anche se solo un profilo esterno). Ancora ci sono sistemi per ridurre il movimento con il Respiratory Gaiting in cui il pz viene irradiato solo in una fase respiratoria accoppiando lemissione delle radiazioni con la meccanica respiratoria. Questo allunga i tempi per via delle fasi morte. IORT - Intra-Operative Radiation Therapy Tecnica di radioterapia (integrata o no con radioterapia a fasci esterni) che consente di erogare una dose significativa durante lintervento chirurgico al fine di ridurre lincidenza di recidive locali e di migliorare il controllo della malattia. Se non si radicali si pu irradiare la zona ovviamente in

seduta unica senza coinvolgere tessuti sani per diminuire il rischio di recidiva. Si danno dosi alte e la ricerca radiobiologia ha detto che dosi di 10 Gy con IORT (a volte anche fino a 20-25) sono molto pi potenti che con la classica RT (equivalgono a 70 Gy frazionati) con effetto sullendotelio, secrezione di citochine e morte in apoptosi con effetto molto maggiore di quello lineare quadratico. Sono utilizzati gli elettroni poich la loro energia decade velocemente (2-5cm) risparmiando i tessuti circostanti. Le indicazioni sono pi su carcinomi avanzati del retto, del pancreas, della mammella (per il quale si sta studiando di sostituire la RT post operatoria con un unico intervento di IORT) e sarcomi dei tessuti molli; a Novara stato sperimentato con successo il trattamento del carcinoma della prostata. Si somministrano mediamente 10 Gy al minuto. Strutture dose-limitanti sono: Nervi periferici (non tollerano >20Gy) con rischio di neuropatie persistenti irradiando lapice polmonare o lo scavo pelvico. Vasi (arterie pi delle vene) con rischio di formazione di aneurismi per valori > di 17Gy. Pareti di organi cavi (ad es. vescica, retto, ureteri) in particolare si a rischio di idronefrosi. Anastomosi chirurgiche. Nei tumori in fase avanzata (es. K pancreas) lirradiazione pu causare anche imponenti emorragie se il tumore avvolgeva e infiltrava un vaso perch la necrosi porta alla formazione di una breccia vascolare. Per questa terapia esistono vari collimatori (da 3 a 10cm di diametro) con diversi angoli di inclinazione. RT con protoni e ioni: Ancora abbastanza pionieristico, si utilizzano ioni carbonio ( 12C) e protoni con tecnica IMRT sfruttando il picco di Bragg anche se linghippo maggiore sono le grosse e costose apparecchiature che servono. Il trattamento viene fatto strato per strato, punto per punto: bisogna identificare molto bene il tumore e il GTV! Con gli ioni 12C si trasferisce una energia tale da fare emettere positroni che si vedono con la PET e cos si verifica il fascio durante il trattamento. Su quali tumori si pu fare? Il melanoma delluvea (controllo del tumore nel 95% dei casi e mantenimento della vista nel 70% dei casi a fronte di una enucleazione certa), il cordoma della base cranica, il condrosarcoma, il nodo periferico polmonare, lHCC e il K prostata, il K adenoideo-cistico (con 12C) e i sarcomi. Campo interessante quello pediatrico: il medulloblastoma del verme cerebellare da MTS per via liquorale e dopo chirurgia necessaria lirradiazione di tutti gli spazi liquorali che possono essere bersagliati in modo selettivo con queste tecniche. Brachiterapia: Termine che origina dal greco vicino e con il quale si intende il rilascio di radiazioni direttamente allinterno o sulla superficie di un area di malattia mediante sorgenti radioattive posizionate all interno di un applicatore introdotto nell organo o sulla/nella cute corrispondente alla sede da irradiare. una tecnica radioterapica di esclusiva competenza del medico oncologo radioterapista che prevede il posizionamento di sorgenti radioattive sigillate a contatto con il tessuto da irradiare. Si definisce sorgente brachiterapica un determinato radionuclide opportunamente sigillato, emittente radiazioni fotoniche (). Il trattamento si svolge generalmente in 2 fasi: la prima, di tipo interventivo, comprende le manovre necessarie per predisporre la via attraverso la quale le sorgenti radioattive possono essere portate nella sede desiderata; la seconda comprende il trasferimento delle sorgenti radioattive nella sede predisposta. La brachiterapia richiede risorse tecnologiche ed ambientali specificatamente ad essa dedicate e di personale addestrato. Devessere previsto un carico di lavoro sufficiente a garantire lacquisizione ed il mantenimento di un livello adeguato desperienza.

Figure professionali: medico oncologo, radioterapista, fisico specialista, tecnico sanitario di radiologia medica, infermiere professionale. Vantaggio della BRT: rapida caduta della dose intorno alla sorgente radioattiva e pertanto la possibilit di trattare con dosi elevate il tumore, risparmiando le strutture adiacenti. Le sostanze radioattive sono costituite da atomi instabili che decadono e liberano energia sotto forma di radiazioni ionizzanti. Alla fine del decadimento questi atomi formano nuovi elementi. Esistono 3 forme di radiazione: particelle alfa, beta e raggi gamma. Le particelle alfa possono essere fermate dalla carta, quelle beta dall'alluminio; i raggi gamma possono essere fermati solo da uno spessore di piombo. Tempo di dimezzamento (T1/2): tempo necessario perch lattivit del radionuclide si riduca alla met del suo valore iniziale. AT 1/2 = (1/2) A0 con T1/2 = (ln2)/, dove = costante di decadimento del radionuclide. Si usava il Radium 226 (1600 anni di tempo di dimezzamento) o il Cesio 137 (30,2 anni) ma oggi si preferiscono lIridio 192 (74 giorni) e lo Iodio 125 (60 giorni) o il Palladio. La BRT indicata nelle neoplasie aggredibili in quanto superficiali, in cavit naturali o raggiungibili con tecniche particolari, chirurgia compresa. Condizione indispensabile che lestensione della neoplasia sia accertabile con precisione. Generalmente possibile per lesioni di dimensioni limitate (< 4 cm). IMPIANTO PERMANENTE: le sorgenti sono impiantate a permanenza. I pi comuni radionuclidi per impianti permanenti sono lo Iodio, il Palladio e i semi dOro. IMPIANTO TEMPORANEO: le sorgenti sono lasciate per un tempo definito e poi rimosse. I principali radionuclidi usati sono lIridio 192 e il Cesio 137. Il DOSE RATE la dose erogata nellunit di tempo: 1. LDR (low dose-rate) utilizza sorgenti che emettono 0.5-2 Gy/h fino ad un massimo di 10 Gy /die, con impianto permanente o temporaneo per 7 giorni in ambiente protetto. 2. HDR (high dose-rate) con pi di 12 Gy/h fino ad un massimo di 10 Gy/min, occorre non dare tutta la dose ma frazionarla in 5Gy 2 volte alla settimana in un bunker (assistenza ambulatoriale) con protezione del personale assoluta. 3. PDR (pulsed dose-rate)brevi impulsi di radiazione 0.5-2 Gy/h, 1 volta allora con lo stesso quantitativo del LDR (ma cos permette lassistenza del pz). LDR e PDR richiedono trattamento in degenza protetta (3-6 giorni), impianto afterloading e remote loading, migliore radioprotezione operatore con PDR. HDR invece un trattamento in bunker (pochi minuti), ambulatoriale, remote-loading con ottima radioprotezione operatore. Le due tecniche sono: AFTER-LOADING: La tecnica after-loading prevede: 1 tempo = impianto di applicatori non radioattivi e 2 tempo = caricamento con le sorgenti radioattive manuale . Elevata qualit dellimpianto ma problematiche legate alla radioprotezione delloperatore.

REMOTE - AFTER-LOADING: La tecnica remote-after-loading prevede: 1 tempo = impianto di applicatori non radioattivi e 2 tempo = caricamento automatico delle sorgenti radioattive agli applicatori, grazie congegno meccanico o elettronico. Esposizione operatori molto limitata se non del tutto eliminata. BRT interstiziale LDR: lintroduzione, con tecnica chirurgica, di sostanze radioattive nel contesto della massa neoplastica. Indicazioni: neoplasie cute, neoplasie labbro, neoplasie cavo orale (guancia, lingua mobile), neoplasie mammella (raro) e neoplasie vulva ano. Aghi guida precedentemente fissati secondo rigide regole geometriche(vanno messi distanti 1 cm per coprire il volume al meglio evitando zone sotto/sopra dosate), vengono caricati con i fili di Iridio grazie a particolari pistole o siringhe. La BRT interstiziale pu essere temporanea (data la dose desiderata si toglie tutto), permanente. Si possono eseguire RX per valutare la correttezza dellimpianto, prima di introdurre la sorgente radioattiva. BRT endocavitaria LDR: questa tecnica utilizzata nei tumori del collo dellutero in pz che di solito non possono essere operate (3 fili: 2 nei fornici, rispettivamente a dx e sx, e uno nel canale cervicale) che creano una sfera radioterapica con risparmio delle zone critiche come vescica e retto; a volte la si usa per sterilizzare dopo isterotomia. BRT intraprostatica transperineale (TPIB): accesso transperineale ECO-rettale guidato con inserimento di semi radioattivi (Iodio o Palladio 103 con 7cGy/h) e dose finale di 100-200 Gy. Lindicazione in pazienti con T1-T2a, <15ng/mL di PSA e GS<7 ma con >70 anni (se <70 anni preferita la chirurgia). BRT intraoperatoria: impianto dei fili con lintervento chirurgico (tipico nei sarcomi). Ormai stato abbandonato il mammositeHDR con palloncino posizionato nel tumore dove si metteva una sorgente radioattiva.