BOLILE MONOGENICE

Boli monogenice - date generale

 Bolile monogenice sunt produse prin muta ii care afecteaz o singur pereche de gene alele. alele.  Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri anormale, anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari. ereditari.  Ele reprezint o parte important a patologiei genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de entit i clinice distincte,  Per ansamblu sunt relativ frecvente afectnd 1-2% dintre nou-n scu ii vii nou Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor lui Mendel. Mendel.  Investiga ia genetic presupune n primul rnd efectuarea anamnezei familiale i a arborelui genealogic. genealogic.
2

Boli monogenice - date generale

 Pe baza arborelui genealogic se poate stabili modul de transmitere monogenic al afec iunii (vezi LP): LP):
 dominant autosomal cromosomul X. sau legat de

 recesiv autosomal sau legat de cromosomul X.

3

No iuni generale
Dominant autosomale A"n AA, An nn Dominant legat de crs. X A"n XAXA, XAXn XnXn XAY X nY

BOLI MONOGENICE
Recesiv autosomale N"a aa NN, Na XaXa XNXN ,XNXa Recesiv legat de crs. X N"a XaY XN4 Y

Boli monogenice - no iuni generale

 transmiterea monogenic = cel mai simplu mod de transmitere recunoa tere u oar  numeroase dificult i de diagnostic i evaluare a riscului de recuren variabilitatea expresiei fenotipic a muta iilor (interrela ii genice i influen a factori de mediu):
      penetran a incomplet , expresivitatea variabil , pleiotropia, eterogenitatea genetic specificitatea de organ, consanguinitatea.
Vezi curs FUNC IA GENEI

Boli monogenice - no iuni generale

SPECIFICITATEA DE ORGAN  no iune calitativ tipul i localizarea efectelor fenotipice ale genei mutante.  boli dominante care afecteaz mai multe organe sau esuturi. esuturi.  boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic Renduereditar ) hemoragii n diferite organe prin ruperea unor hemangioame.
6

Boli monogenice - no iuni generale

CONSANGUINITATEA
probabilitatea ca descenden ii s mo teneasc aceea i muta ie genic recesiv i s fie homozigo i afecta i.  fiecare individ are 3-4 gene recesive 3cuplu consanguin RISC pentru o boal recesiv grav .  coeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi dintrhomozigot (afectat) pentru o gen la nivelul unui locus specific, mo tenit de la genitorul comun al cuplului parental  coeficientul de nrudire (R) - propor ia medie de gene comune a membrilor unui cuplu consanguin 
7

BOLILE MOLECULARE
 Studiul bolilor moleculare a relevat existen a mai multor tipuri de efecte ale muta iilor genice asupra fenotipului:
    muta ii cu pierderea func iei; iei; muta ii cu c tig de func ie; ie; muta ii cu dobndirea de func ii noi; noi; muta ii cu expresie genic ectopic sau heterocronic .

BOLILE MOLECULARE
 Pentru unele maladii monogenice se patogenic: cunoa te ntregul mecanism patogenic:
     Gena mutant Muta ia care determin afec iunea Modific rile proteice Modific rile celulare Modific rile la nivelul unor organe sau a ntregului organism.

 Aceste boli

boli moleculare. moleculare.

9

 > 2000 de afec iuni moleculare.

BOLILE MOLECULARE
 n raport, cu tipul de deficit func ional, bolile ional, moleculare pot fi mp r ite n:
 defecte enzimatice,  defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor structurale,  defecte ale proteinelor implicate n homeostazia organismului;  defecte ale proteinelor implicate n expresia genic ,  defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare,  defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i comunicarea intercelular
10

DEFICITE ENZIMATICE  Erori nn scute de metabolism  Intereseaz toate metabolismele.  350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).  De obicei transmitere recesiv (autosomal sau legat de cromosomul X).
 majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic > necesit ile fiziologice ale organismului. organismului.  la heterozigo i (Na sau XNXa) activitate proces metabolic normal. normal. enzimatic 50%  la homozigo i (aa) + heterozigo ii compu i (a1a2) + aa) hemizigo i (XaY) activitatea insuficient bloc

metabolic. metabolic.

11

DEFICITE ENZIMATICE

 Efectele blocului metabolic pot fi diferite: diferite:

 acumularea substratului; substratului;  absen a produsului final de metabolism;  metabolizarea secundar a produsului primar al reac iei;  activarea unui mecanism de feed-back feednegativ
12

NORMAL SUBSTRAT

ENZIM PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSEN A ENZIMEI

ACTIVARE C LE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 13

DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului  absen a enzimei blocarea metaboliz rii acumulare; acumulare; produsului primar al reac iei
 cnd substratul este o molecul mic (difuzibil ) snge efecte negative n majoritatea esuturilor
 de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozogalactozo1-fosfat uridil transferaz );

 cnd substratul este o macromolecul acumulare local efecte nocive n esutul unde se formeaz
 (de exemplu acumularea de glicozaminoglicani n mucopolizaharidoze);

14

NORMAL SUBSTRAT

ENZIM PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSEN A ENZIMEI

ACTIVARE C LE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 15

GALACTOZEMIA
 cea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz zaharidelor. metabolismul zaharidelor.  1/55.000 de nou-n scu i nou transmitere de tip recesiv autosomal. autosomal.  forma clasic de boal muta ie n gena galactozogalactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
 > 150 de muta ii,  trei frecvente:
 Gln188Arg,  Lys258Asn  Ser135Leu
16

Toxic cristalinian 5 4

Acid galactonic

Galactoz
1

Galactiol

2 UDP-glucoz
+ Galactozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfat Toxic cerebral + hepatic

2 3 Glucozo-6-fosfat UDP-galactoz Glicoproteine

Glicolipide

Metabolismul galactozei 1 galactokinaz ; 2 - galactozo-1-fosfat uridil transferaz ; 3 - uridin difosfat galactozo-4epimeraza; 4 aldolaz ; 5 - oxidaz

17

GALACTOZEMIA
Diagnostic. Diagnostic.  Manifest rile clinice sugar alimenta ia lactat .  simptome ini iale: v rs turi i dificult i de hr nire. iale: nire.  Ulterior:
    

deficit de cre tere, tere, deficit de dezvoltare neuro-psihic , neuroretard mental, cataract semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit).

 Diagnosticul de certitudine
 galactozurie  galactozemiei  activitate GALT. GALT.

teste biochimice: biochimice:

18

Administrarea de lapte modific ri cerebrale, hepatice, renale i oculare

19

GALACTOZEMIA
 Tratament.
 ndep rtarea galactozei i lactozei din alimenta ie  folosirea de formule speciale de lapte praf,  evitarea produselor lactate.

 Profilaxie. Profilaxie.
 screening-ul neonatal al galactozemiei screeningdeterminarea activit ii GALT ntr-o pic tur uscat de snge, recoltat ntrprin punc ie capilar .

 Prognosticul. Prognosticul.
 La pacien ii netrata i insuficien hepatic , retard mental i cataract .  Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal ,
20

DEFICITE ENZIMATICE

absen a produsului final de metabolism

 efectele negative ale blocului metabolic absen a substan ei metabolizate de enzima implicat  de exemplu, deficitul de tirozinaz determin absen a transform rii tirozinei n oculomelanin cu apari ia albinismului oculocutanat; cutanat;
21

NORMAL SUBSTRAT

ENZIM PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSEN A ENZIMEI

ACTIVARE C LE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 22

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT
2

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
TIROZIN FENILACETIL-CoA

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

hipotiroidie

FENILACETAT FENILACETIL -GLUTAMIN

HOMOGENTIZAT

alcaptonurie
MALEILACETOACETAT FUMARILACETOACETAT
6

albinism

HORMONI TIROIDIENI DOPA

tirozinemie

MELANIN

FUMARAT

ACETOACETAT

23

ALBINISM OCULO-CUTANAT OCULO-

24

DEFICITE ENZIMATICE

 metabolizarea secundar a produsului primar al reac iei

 n absen a enzimei activare c i secundare de metabolism formare de produ i metabolici toxici;  de exemplu, n absen a fenilalanilfenilalanilhidroxilazei activare cale secundar metabolic acid fenilpiruvic + acid fenillactic efecte toxice nervoase;
25

NORMAL SUBSTRAT

ENZIM PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSEN A ENZIMEI

ACTIVARE C LE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 26

FENILCETONURIA
 boal recesiv autosomal muta ii ale genei care codific fenilalanin hidroxilaza, hidroxilaza,  enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n tirozin .  1/10.000 de nou-n scuti n popula ia caucazian . nou Gena PAH: PAH:
    localizat 12q24.1. 12q24.1. eterogenitate alelic > 400 de muta ii. 6 muta ii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie. majoritatea bolnavilor heterozigo i compu i variabilitate a nivelurilor reziduale ale activit ii enzimatice.

27

FENILCETONURIA  Mecanism patogenic. patogenic.

 blocarea transform rii fenilalaninei (un aminoacid esen ial) n tirozin  acumulare de substrat hiperfenilalaninemie  activare cale secundar de metabolizare acid fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic efecte toxice SNC. SNC.  efecte secundare: secundare:
  melaninei hipopigmenta ia producerii de dopamin convulsii. convulsii.
28

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT
2

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
TIROZIN FENILACETIL-CoA

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

hipotiroidie

FENILACETAT FENILACETIL -GLUTAMIN

HOMOGENTIZAT

alcaptonurie
MALEILACETOACETAT FUMARILACETOACETAT
6

albinism

HORMONI TIROIDIENI DOPA

tirozinemie

MELANIN

FUMARAT

ACETOACETAT

29

FENILCETONURIA
 manifest ri clinice dup primul trimestru de via aportul de fenilalanin din laptele matern. matern.  indicii posibile la nou-n scut: hipopigmenta ie nou- scut: cutanat , p r blond i culoarea albastr a ochilor. ochilor.  forme netratate
 tulbur rile neurologice (anomalii de mers, postur edere),  retard somatic  retard mintal (de obicei sever). sever).  miros anormal al urinei (de oarece)  crize comi iale  dermatit eczematiform . i

30

FENILCETONURIA

 Diagnosticul paraclinic: paraclinic:

de

certitudine

 dozarea plasmatic (peste 20 mg/dl) mg/dl)

a fenilalaninei

 nivelul urinar al acizilor fenil-piruvic fenili orto-hidroxi-fenil acetic. orto-hidroxiacetic.

31

FENILCETONURIA

 fenilcetonuria matern :
 forme grave de fenilcetonurie (manifeste din momentul na terii) la copiii femeilor cu fenilcetonurie  n absen a restric iei severe de fenilalanin n timpul gesta iei. iei.  Simptome asociate: asociate:
 microcefalie  anomalii congenitale cardiace. cardiace.
32

FENILCETONURIA  Tratament. Tratament.

 dieta restric ionat pentru fenialalnin nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl. mg/dl.  tratament din prima lun de via i men inut a. pentru toat via a.  dup adolescen relaxarea restric iei fenilalaninemie < 10-12 mg/dl. 10- mg/dl.  restric ie sever preconcep ional i gesta ional la paciente gravide prentmpin boala la copiii bolnavelor. bolnavelor.
33

FENILCETONURIA  Profilaxie afec iunii: iunii: screening-ul neonatal al screening-

 Screening generalizat depistare > 99% din 99% cazuri  Aplicare zilele 3-7 dup na tere. tere.  Dou metode de screening: screening:
 metoda Gthrie - inhibi ia cre terii coloniilor de bacil subtilis de c tre fenilalanina din snge numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative. negative.  teste fluorimetrice - mai exacte stabilirea diagnosticului n 99,9% din cazuri. 99, cazuri.

34

S n to i

Bolnavi

Test Guthrie
35

DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ feed absen a produsului func ional activarea unui mecanism de feed-back negativ feedaccentuarea efectelor negative ale blocului metabolic;  de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz 21absen a form rii de cortizol , stimularea secre iei de ACTH-RH ACTH(n hipotalamus) stimularea secre iei de ACTH (n hipofiz ) activare n exces a corticosuprarenalei hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n hormoni androgeni

36

NORMAL SUBSTRAT

ENZIM PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSEN A ENZIMEI

ACTIVARE C LE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 37

SINDROMUL ADRENO-GENITAL ADRENO transmitere recesiv autosomal  inciden a bolii este 1/8.000 1/20.000 de nounou-n scu i.  muta ii ale genei CYP21A2, care codific CYP21A2, 21-hidroxilaza: 21-hidroxilaza:
 muta ii punctiforme la nivelul exonilor sau intronilor,  dele ii complete sau par iale,  nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.

38

SINDROMUL ADRENO-GENITAL ADRENO Absen a enzimei perturb metabolismul colesterolului n corticosuprarenal

    deficit de glucocorticoizi (cortizol) deficit de mineralocorticoizi (aldosteron) hipersecre ie de androgeni (testosteron) Hipocortizolemia feed-back negativ feedhiperplazie hipersecre ie de ACTH suprarenalian .

39

Hipofiz
Secre ie crescut de ACTH
Mecanism de feed-back negativ

Hiperplazie suprarenalian

SUPRARENAL
Deficit de 21-hidroxilaz

Blocarea sintezei de glucocorticoizi

Blocarea sintezei de mineralocorticoizi

Conversia cvasicomplet a colesterolului n androgeni

Deficit de cortizol

Deficit de aldosteron

Exces de androgeni

R spuns inadecvat la infec ii i stress

Pierdere renal de NaCl i ap . Hipotensiune arterial

Masculinizare prenatal a organismelor masculine i feminine

40

SINDROMUL ADRENO-GENITAL ADRENODiagnostic. Diagnostic.  Manifest rile clinice: clinice:

 v rs turi,  oc  virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual ) la feti e  pubertate precoce i hipostatur la b ie ii afecta i  deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism; hipocorticism;

 Diagnosticul paraclinic: paraclinic:

    nivel nivel nivel nivel cetosteroizi urinari, pregnantriolului urinar, 17 -hidroxiprogesteron seric ACTH-ului seric. ACTHseric.

41

Stare intersexual

Hipertrofie corticosuprarenalian

42

SINDROMUL ADRENO-GENITAL ADRENO Tratament. Tratament.

 hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate vrstei, per kilogram corp, dependent de condi iile vie ii  Corec ia chirurgical a st rii intersexuale

 Prognosticul. Prognosticul.
 Speran de via i fertilitate normal n tratament corect i aplicat imediat dup na tere.

43

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii  grup de afec iuni, caracterizate printr-un printrdeficit de transport intraeritrocitar al oxigenului. oxigenului.  Inciden a global 1/20 de persoane  certificat de depistarea unei anomalii de migrare electroforetic a hemoglobinei
44

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii  > 700 de muta ii 500 cauzeaz hemoglobinopatii. hemoglobinopatii.  muta iile pot afecta: afecta:  muta iile pot avea transmitere recesiv sau dominant .  muta iile pot cauza modific ri :
 gena -globinei (localizat 11p) 11p)  gena -globinei (localizat 16p) 16p)

 calitative - hemoglobina este constituit din dou lan uri i dou , dar unul din aceste lan uri au func ie modificat substitu ii, dele ii, inser ii, muta ii cu afectarea cadrului de lectur , muta ii la nivelul codonului terminal  cantitative afecteaz producerea de lan uri ( -talasemie) sau lan uri ( -talasemie) cantitate sau absen a de HbA .
45

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii efecte patogenice  Muta iile n situsuri de fixare ale hemului sau de interconectare a lan urilor hemoglobine instabile precipitare intraeritrocitar anemie hemolitic .
 Exemple de astfel de hemoglobine sunt: anormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun Hill etc. etc.
46

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii efecte patogenice  Muta iile n situsurile de fixare a oxigenului
 methemoglobinemii (hemoglobina este stabil n forma redus ) - Hb Boston sau Hyde Park;  hemoglobine cu afinitate sc zut pentru oxigen - Hb Kansas;  hemoglobine cu afinitate crescut pentru oxigen Hb Chesapeake sau Heathrow.
47

 

 

Fibroza chistic Mucoviscidoza/ fibroza chistic = transmitere recesiv autosomal muta ia genei CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) canal transmembranar pentru clor. clor. 1/2000-2500 de nou-n scu i bolnavi n 2000noupopula ia caucazian , heterozigo i Na - 1/25. 25.
48

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chistic

 Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni. 31) exoni.  Gena protein cu func ie de canal transmembranar de clor. clor.  Proteina = 5 domenii: domenii:
 dou domenii de legare a ATP  dou domenii transmembranare (cu func ie de canal de clor)  un domeniu reglator

 > 1000 de muta ii (majoritatea rare) - dele ii, muta ii missense, missense, muta ii nonsense, muta ii cu decalarea cadrului nonsense, de lectur , muta ii ce afecteaz situsurile de matisare. matisare.  Cea mai frecvent muta ie - 70% dintre pacien i - muta ia 70% F508, F508, absen a fenilalaninei n pozi ia 508 a proteinei. proteinei.
49

Gena CFTR

50

Fibroza chistic mecanism patogenic  proteina anormal deficit de excre ie a clorului din celul acumulare intracelular de clorur de sodiu ngreunarea secre iei celulare de mucus efecte negative respiratorii (infec ii bron ice cronice) i digestive (insuficien exocrin digestiv ). ).  Corela ii muta ie func ie: ie:
 o activitate proteic < 3% N form sever complet de boal  func ie proteic 3-8% forme de boal limitate la pancreas  conservare a func iei proteice de 8-12% 12% forme u oare de boal infertilitate masculin .

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

51

NORMAL

FIBROZ CHISTIC

intracelular
2

NaCl normal

intracelular
2 3 3

NaCl

Na+

Na+
1 1 1 1

Cl-

Cl-

1 domeniul transmembranar; 2 domeniul reglator; 3 domeniul de fixare al ATP-ului

52

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chistic diagnostic

 Forme severe - debut neonatal sau n copil rie. rie.  forme u oare - perioada adult sterilitate congenital bilaterale a vaselor deferente. deferente.  Simptomatologia clinic clasic :
 pulmonar - infec ii recurente cronice bron ic. ic.  digestiv: digestiv:
   

absen a

staza secre iilor la nivel

deficit de cre tere. tere.

maldigestia deficit de absorb ie alimentar tulbur ri de tranzit intestinal, ileus meconial neonatal crize biliare. biliare.

 Paraclinic: Paraclinic:

 testul sudorii - Na + Cl n secre ii sudorale (peste 60mEq/L) 60mEq/L)  analiza molecular care atest prezen a muta iei. iei.

53

FIBROZA CHISTIC

Pancreas normal

Pancreas cu infiltra ie gras si leziuni fibrotice

54

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chistic

 Tratament.  Prognosticul. Prognosticul.  Profilaxie.
 combaterea infec iilor pulmonare - antibioticoterapie agresiv i adecvat ,  cre terea fluidit ii secre iilor bron ice  administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.  ameliorat n ultimele decenii ar .  Screeningul neonatal speran a de via 2525-50 ani, dependent de

 - testare molecular a nou-n scu ilor pentru 10-30 dintre muta iile cele mai nou10frecvente.  rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi heterozigo i compu i, avnd o alel mutant rar .

 diagnosticul prenatal molecular - p rin ii heterozigo i + muta ie cunoscut

55

DEFICITE ALE PROTEINELOR STRUCTURALE

 Proteinele structurale constituie elementele de baz ale oric rei celule. celule.  Exemple de boli produse prin defecte ale proteinelor strcuturale sunt:
 sindromul Marfan - defect al fibrilinei, component a esutului conjunctiv,  distrofiile musculare Duchenne i Becker - defect al distrofinei, component a fibrei musculare)  osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen  sferocitoza ereditar - defect al ankyrinei, component a membranei eritrocitare
56

OSTEOGENESIS IMPERFECTA GENERALIT I Boala oaselor de sticl Un grup larg de afec iuni ce se manifest prin fragilitate i plasticitate anormale ale osului, cu fracturi recurente prin traumatisme banale Inciden global - 1/10.000 indivizi Generat de modific ri ale colagenului de tip I mp r it n 4 grupe clinice

 

  

57

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENERALIT I transmitere ereditar de tip dominant autosomal majoritatea pacien ilor sunt heterozigo i An majoritatea cazurilor sunt spontane (f r istoric familial pozitiv) n muta ii germinale de novo persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare sarcin - de a avea copii afecta i au fost identificate peste 200 de muta ii diferite la nivelul genelor COL1A1 i COL1A2
58

    

OSTEOGENESIS IMPERFECTA i GENELE COL 1A1 I 1A2 STRUCTURA COLAGENULUI

Modalit Modalit ile de asamblare ale fibrilelor de colagen colagen (A) normal (B) muta ia Gly748Cys din Osteogenesis imperfecta

(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991)

59

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I Form u oar de afectare Simptomatologie: Fragilitate osoas p fracturi la traumatisme minore Fracturile recurente n copil rie i reduc frecven a n perioada adult Sclere albastre Dentinogenesis imperfecta (A sau B) De obicei f r deforma ii scheletice Uneori surditate presenil
60

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II Form letal de afectare Simptomatologie: Fracturi produse prenatal Sclere albastru intens Deforma ii scheletice importante

61

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III Form nonletal grav de afectare Simptomatologie: Fracturi produse prenatal Sclere albastru intens Hipostatur Tulbur ri ale denti iei Deforma ii scheletice progresive Surditate
62

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV Form nonletal grav de afectare Simptomatologie: Risc de fracturi postnatal Sclere normale Tulbur ri ale denti iei Deforma ii scheletice u oare sau moderate Surditate
63

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Deforma ii osoase severe

64

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Osteogenesis imperfecta tip II

65

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Denti ie anormal

Sclere albastre
66

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Fracturi intrauterine. F - femur. S geata groas indic locul de fractur . S ge ile mici indic reducerea densit ii osoase

67

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Deforma ie humeral post fractur intrauterin

68

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tratament. imobilizare gipsat dispozitive protetice. biofosfona i resorb ia osoas fixarea osoas a calciului densit ii minerale osoase. Prognosticul. n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacien ii au speran de via normal , dar prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vie ii. Forma II de boal este letal n perioada neonatal . Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cre tere, fracturi frecvente i deforma ii osoase multiple, de multe ori fiind necesar imobilizarea la pat sau n scaun mobil. Profilaxie. Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu tipul II de boal . n aceste condi ii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal prin examinarea radiologic a f tului n trimestrul II de sarcin sau analiza molecular a amniocitelor cnd se cunoa te muta ia.
69

BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE METABOLISMUL I COMUNICAREA INTERCELULAR surditatea neurosenzorial nonsindromic recesiv autosomal muta ia genei conexinei 26) hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant autosomal -muta ia genei parathormonului sindromul Morris - muta ia genei receptorului pentru androgen hipercolesterolemia familial - muta ia genei receptorului pentru lipoproteinele cu densitatr sc zut sindroamele Crouzon, Apert i Pfeiffer - muta ii ale genei receptorului tip 2 al factorului de cre tere fibroblastic acondroplazia - muta ia genei receptorului tip 3 al factorului de cre tere fibroblastic neurofibromatoza tip I - muta ia genei neurofibrinei)
70

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENELOR RECEPTORILOR FACTORILOR DE CRE TERE FIBROBLASTIC

Receptorii factorilor de cre tere fibroblastic FGFR: 4 receptori membranari de tip tirozinkinaz ; fixeaz factorii de cre tere fibroblastic FGF 1, 2, 4, 8, 9 codificat de o gen localizat 4p16.3, ce con ine 19 exoni
71

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

Arg248Cys, Ser249Cys Pro250Arg Gly346Glu, Gly375Cys, Gly380Arg Gly370Cys, Ser371Cys. Tyr373Cys Ala391Glu Ile538Val Asn540Lys Lys650Glu Lys650Met stop807Gly, Arg, Cys

TDI Craniosinostoz Muenke ACH TDI Crouzon + AN HCH Thr: HCH TD II SADDAN TD I

MUTA II FGRF3

72

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

Manifest rile clinice acoper un spectru de severitate ce variaz de la formele medii (hipocondroplazia) i forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia tanatoforic )

73

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
Cea mai frecvent form de nanism la om: inciden 1/15.000-1/40.000 de indivizi boal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 90% din cazuri sunt sporadice muta ii de novo n cursul spermatogenezei: asociere cu vrsta patern crescut n momentul concep iei persoanele afectate - An - sunt fertile i transmit muta ia la 50% din descenden i formele homozigote - AA - letale n perioada neonatal n 25% din sarcinile unui cuplu de acondroplazici 99,9% cazuri - muta ie n codonul 380: GGGp AGG (CGG) np GlypArg
74

50%

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
semne clinice: nanism cu scurtarea rizomelic a membrelor macrocefalie r d cin nazal turtit bose frontale mn n trident oase tubulare scurte lordoz accentuat i cifoz toracolombar
75

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA

Diego Velazquez (1599-1660) Bufonul Diego de Acedo (Muzeul Prado, Madrid)

76

ACONDROPLAZIA

77

ACONDROPLAZIA

Mn n trident

Profil facial
78

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA

Metafize l ite i scurtarea oaselor lungi. Cifoz toracolombar medie. Aripi iliace scurte i ngustarea regiunii sciatice; Scurtarea gtului femural.

79

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA
Manifest ri clinice i radiologice similare celor observate n acondroplazie, dar mai pu in severe Manifest ri clinice: nanism micromelie lordoz lombar Transmitere autosomal dominant Numeroase muta ii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic
80

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Lordoz lombar

81

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Frunte proeminent R d cin nazal turtit

82

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Nanism. Membre inferioare ncurbate. Mini i picioare scurte i groase.

83

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA
Scurtare u oar a metacarpianului I (A); Oase iliace p trate i gt femural scurt (B); Tibie scurt i ngro at cu metafiz l it i fibul disproportionat de lung (C); Distan a interpediculat la nivelul coloanei lombare inferioare mai mic dect la nivelul coloanei lombare superioare (D); .
84

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC
Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal 1/60.000 na teri Dou forme clincie DT I i DT II Aspecte clinice comune: scurtare micromelic a membrelor; macrocefalie platispondilie cavitate toracic redus DT I - femur ncurbat DT II - femur drept i deforma i cranian n trifoi
85

BOLILE OSOASE I MUTA IILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRE TERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC

Scurtare micromelic a membrelor, macrocefalie, hipoplazie toracic cu coaste scurte A, DT tip II. Femur drept. B, DT tip I. Femur ncurbat.

86

Boli prin anomalii ale proteinelor structurale

EHLERS - DANLOS (AR sau AD):

- Gena COL5A1 (9q34) colagen

-1: 20.000 nn - hiperelasticitate cutanat - hiperlaxitate / mobilitate arrticular

87

Boli prin anomalii ale receptorilor HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD):

- Gena FH (19q13) - receptor

LDL -1: 500 nn - hipercolesterolemie - ateroscleroz coronarian

88

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD)

Boli prin anomalii ale receptorilor

89

Hipercolesterolemia familial

90

Boal

coronarian

91

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transduc ia semnalelor

NEUROFIBROMATOZAA

NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1

neurofibrina (protein supresoare a cre terii tumorale) -1:3.000 NN - afectarea celulelor derivate din creasta neural : - melanocite pete cafe au lait; pistrui axilari - schwann neurofibroame

- noduli irieni (Lish)

92

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transduc ia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Noduli irieni

Pete cafe au lait pistru axilari

i
93

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transduc ia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Pete cafe au lait

94

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transduc ia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Neurofibroame
95

96