ANEXA 1 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Un flacon conine trastuzumab 150 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs dintr-o suspensie de cultur de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) i purificat prin afinitate i cromatografie prin schimb ionic, incluznd proceduri de inactivare viral specific i de eliminare. Soluia reconstituit de Herceptin conine trastuzumab 21 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienilor, (vezi pct. 6.1). 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil. Herceptin este o pulbere liofilizat de culoare alb pn la galben pal. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Neoplasm mamar Neoplasm mamar metastatic (NMM) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm mamar metastatic, HER2 pozitiv: ca monoterapie n cazul pacienilor tratai anterior cu cel puin dou regimuri chimioterapice pentru boala lor metastatic. Chimioterapia anterioar trebuie s fi inclus cel puin o antraciclin i un taxan, cu excepia cazurilor n care aceste chimioterapice nu erau indicate. Pacienii cu receptori hormonali prezeni trebuie de asemenea s fi prezentat un eec la tratamentul hormonal, cu excepia cazurilor n care acest tip de tratament nu a fost indicat. n asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatic i pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline. n asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru afeciunea lor metastatic. n asociere cu un inhibitor de aromataz pentru tratamentul pacientelor n perioada postmenopauz, cu neoplasm mamar metastatic, cu receptori hormonali prezeni, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Neoplasm mamar incipient (NMI) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm mamar incipient, HER2 pozitiv: dup intervenie chirurgical, chimioterapie (neoadjuvant sau adjuvant) i radioterapie (dac este cazul) (vezi pct. 5.1). dup chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel sau docetaxel.
2

n asociere cu chimioterapia adjuvant constnd n docetaxel i carboplatin.

Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii cu neoplasm mamar metastatic sau incipient, ale cror tumori exprim HER2 n exces sau care prezint amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise i validate (vezi pct. 4.4 i 5.1). Cancer gastric metastatic (CGM) Herceptin n asociere cu capecitabin sau 5-fluorouracil i cisplatin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu adenocarcinom gastric metastatic HER2 pozitiv sau a jonciunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior tratament mpotriva cancerului pentru boala lor metastatic. Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii cu cancer gastric metastatic, ale cror tumori exprim HER2 n exces, definite printr-un scor IHC 2+ i confirmate printr-un rezultat SISH sau FISH sau un scor IHC 3+. Trebuie utilizate metode de testare precise i validate (vezi pct. 4.4 i 5.1). 4.2 Doze i mod de administrare

Testarea HER2 este obligatorie nainte de iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4 i 5.1). Tratamentul cu Herceptin trebuie iniiat numai de ctre un medic cu experien n administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4). NMM Schema terapeutic alternativ la trei sptmni Doza iniial de ncrcare recomandat este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat la intervale de trei sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. Schema terapeutic sptmnal Doza iniial de ncrcare de Herceptin recomandat este de 4 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere sptmnal de Herceptin recomandat este de 2 mg/kg greutate corporal, ncepnd la o sptmn dup administrarea dozei de ncrcare. Administrarea n asociere cu paclitaxel sau docetaxel n studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel au fost administrate n ziua care urmeaz primei doze de Herceptin (pentru doze, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru paclitaxel sau docetaxel) i imediat dup dozele urmtoare de Herceptin, dac doza precedent a fost bine tolerat. Administrarea n asociere cu un inhibitor de aromataz ntr-un studiu clinic pivot (BO16216), Herceptin i anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au fost restricii privind intervalele de administrare ntre Herceptin i anastrozol (pentru doze, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru anastrozol sau ali inhibitori de aromataz). NMI Schema terapeutic sptmnal i la trei sptmni n schema terapeutic la trei sptmni, doza iniial de ncrcare recomandat de Herceptin este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat de Herceptin la intervale de trei sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. n schema terapeutic sptmnal (doza iniial de ncrcare de 4 mg/kg, urmat de 2 mg/kg n fiecare sptmn) concomitent cu paclitaxel dup chimioterapia cu doxorubicin i ciclofosfamid. (Vezi pct. 5.1 pentru chimioterapia cu dozare asociat).
3

CGM Schema terapeutic la trei sptmni Doz iniial de ncrcare recomandat este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat la intervale de trei sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. Neoplasm mamar (NMM i NMI) i cancer gastric (CGM) Durata tratamentului Pacienii cu NMM sau CGM trebuie tratai cu Herceptin pn la apariia progresiei bolii. Pacienii cu NMI trebuie tratai cu Herceptin pe o perioad de un an (18 cicluri de trei sptmni) sau pn la recurena bolii, chiar dac apare prima. Reducerea dozei Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin n cursul studiilor clinice. Pacienii pot continua terapia n timpul perioadelor de mielosupresie reversibil indus de chimioterapie, dar n tot acest timp trebuie monitorizai cu atenie pentru decelarea complicaiilor neutropeniei. A se studia Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataz, pentru informaii privind reducerea dozelor sau ntrzierea administrrii. Omiterea dozelor Dac se omite administrarea unei doze de Herceptin, n interval de o sptmn sau mai puin, atunci doza uzual de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg) trebuie administrat ct mai curnd posibil. Nu se ateapt pn la ciclul urmtor planificat. Urmtoarele doze de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; respectiv, schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg) trebuie administrate conform schemei terapeutice iniiale. Dac se omite administrarea unei doze de Herceptin, pentru un interval de timp mai mare de o sptmn, medicamentul trebuie s se administreze n doz de re-ncrcare cu o durat de aproximativ 90 minute (schema terapeutic sptmnal: 4 mg/kg; schema terapeutic la trei sptmni: 8 mg/kg). Din acest moment, trebuie administrate urmtoarele doze de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; respectiv, schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg), (schema terapeutic sptmnal: se administreaz n fiecare sptmn, schema terapeutic la 3 sptmni: se administreaz la fiecare 3 sptmni). Grupe speciale de pacieni Datele clinice arat c cinetica Herceptin nu se modific n funcie de vrst sau de valoarea concentraiei plasmatice a creatininei (vezi pct. 5.2). n studiile clinice, pacienilor vrstnici nu li s-au administrat doze mai mici de Herceptin. Studiile de farmacocinetic la vrstnici i la pacienii cu insuficien renal sau hepatic nu au fost finalizate. n orice caz, ntr-o analiz populaional a farmacocineticii, vrsta i insuficiena renal nu au afectat distribuia trastuzumab. Copii i adolesceni Herceptin nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vrsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind eficacitatea i sigurana. Mod de administrare: Doza de ncrcare de Herceptin trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas cu durata de 90 minute. A nu se administra intravenos rapid i nici n bolus. Perfuzia intravenoas de Herceptin trebuie administrat de personalul sanitar specializat n controlul anafilaxiei i trebuie s fie disponibil un kit de urgen. Pacienii trebuie supravegheai cel puin ase ore dup administrarea primei perfuzii i timp de dou ore dup administrarea urmtoarelor perfuzii, pentru decelarea apariiei febrei, frisoanelor sau a altor simptome legate de perfuzie (vezi pct. 4.4 i 4.8). ntreruperea sau administrarea

lent a perfuziei pot ajuta la controlul unor astfel de simptome. Perfuzia poate fi reluat cnd simptomele dispar. Dac doza iniial de ncrcare este bine suportat, dozele urmtoare pot fi administrate sub form de perfuzii cu durata de 30 de minute. Pentru instruciuni privind utilizarea i manipularea Herceptin, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murine sau la oricare dintre excipieni. Dispnee sever de repaus datorat complicaiilor afeciunii maligne avansate sau care necesit terapie suplimentar cu oxigen. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Testarea HER2 trebuie efectuat ntr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvat a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1). n prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind readministrarea la pacienii tratai anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant. Cardiotoxicitate La pacienii tratai cu Herceptin n monoterapie sau n asociere cu paclitaxel sau docetaxel, n special dup chimioterapia coninnd antraciclin (doxorubicin sau epirubicin), a fost observat insuficien cardiac (clasa II-IV NYHA). Aceasta poate fi moderat pn la sever i a fost asociat cu deces. (vezi pct. 4.8). Toi pacienii candidai la tratament cu Herceptin, n special cei expui anterior la o antraciclin i ciclofosfamid (AC), au nevoie de o evaluare cardiac iniial care s includ anamneza i examinarea fizic, ECG, echocardiogram, scintigrafie cardiac (MUGA) sau imagistic prin rezonan magnetic. nainte de a decide iniierea tratamentului cu Herceptin, trebuie fcut o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Herceptin i antraciclinele nu trebuie asociate n mod curent, cu excepia studiilor clinice bine controlate, care includ monitorizarea cardiac. Pacienii tratai anterior cu antracicline prezint, de asemenea, risc de cardiotoxicitate n cazul tratamentului cu Herceptin, dei riscul este mai redus dect n situaia utilizrii terapiei asociate de Herceptin i antracicline. Deoarece timpul de njumtire plasmatic al Herceptin este de aproximativ 4-5 sptmni, Herceptin poate persista n circulaie timp de 20-25 sptmni dup oprirea tratamentului. Pacienii tratai cu antracicline dup oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de cardiotoxicitate. Dac este posibil, medicii trebuie s evite tratamentele bazate pe antracicline o perioad de pn la 25 sptmni dup oprirea terapiei cu Herceptin. Dac sunt utilizate antraciclinele, funcia cardiac a pacientului trebuie monitorizat cu atenie (vezi seciunea de mai jos). La pacienii cu NMI a fost observat o cretere a incidenei evenimentelor cardiace simptomatice i asimptomatice atunci cnd Herceptin a fost administrat dup chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care conine docetaxel i carboplatin fr antracicline i a fost mai marcat atunci cnd Herceptin a fost administrat concomitent cu taxani dect atunci cnd nu a fost administrat concomitant cu taxani. Indiferent de schema terapeutic utilizat, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au aprut n primele 18 luni. n unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, n care a fost disponibil un timp median de urmrire de 5,5 ani (BCIRG006) a fost observat o cretere continu a frecvenei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de FEVS la pacienii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan dup tratamentul cu antracicline pn la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% n dou brae comparative (antracicline plus ciclofosfamid urmate de taxan i taxan, carboplatin i Herceptin).

Au fost exclui urmtorii pacieni cu NMI din studiul HERA, nu exist date despre raportul riscbeneficiu i, ca urmare, tratamentul nu este recomandat la pacienii cu: antecedente de insuficien cardiac congestiv confirmat aritmii necontrolate cu risc crescut angin pectoral care necesit tratament tulburare valvular semnificativ clinic dovada unui infarct transmural pe ECG hipertensiunea arterial slab controlat

Evaluarea cardiologic formal trebuie luat n considerare la pacienii la care exist riscuri cardiovasculare dup screening-ul iniial. Funcia cardiac trebuie monitorizat n continuare, n timpul tratamentului (de exemplu la fiecare 12 sptmni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienilor care dezvolt disfuncie cardiac. n cazul pacienilor cu neoplasm mamar incipient, evaluarea cardiac, aa cum a fost realizat iniial, trebuie repetat la fiecare 3 luni n timpul tratamentului i la fiecare 6 luni dup ntreruperea tratamentului o period de pn la 24 luni de la ultima administrare. La pacienii la care se administreaz chimioterapie cu antracicline este recomandat monitorizarea ulterioar anual o perioad de pn la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dac este observat o scdere continu a FEVS. La pacienii care dezvolt disfuncie cardiac asimptomatic se recomand evaluri mai frecvente (la 6-8 sptmni). Dac pacienii prezint o diminuare progresiv a funciei ventriculului stng, dar rmn asimptomatici, medicul trebuie s ia n considerare ntreruperea medicaiei, dac nu s-a observat un beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin. Se recomand precauie n tratamentul pacienilor cu insuficien cardiac manifest, cu hipertensiune arterial n antecedente sau boal coronarian dovedit i la pacienii cu neoplasm mamar incipient la care fracia de ejecie a ventricului stng (FEVS) este de 55% sau mai puin. Dac FEVS scade cu 10 puncte fracie de ejecie (FE) sub valoarea iniial I sub 50%, tratamentul trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS ntr-un interval de 3 sptmni. Dac FEVS nu se amelioreaz, sau continu s scad, ntreruperea definitiv a tratamentului trebuie avut serios n vedere, cu excepia cazurilor n care se consider, individualizat, c beneficiile pentru pacient depesc riscurile. Toi aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un cardiolog pentru evaluare i monitorizati ulterior. Dac n timpul tratamentului cu Herceptin se dezvolt insuficien cardiac simptomatic, aceasta trebuie tratat cu medicaia standard. La pacienii care dezvolt insuficien cardiac semnificativ clinic, trebuie avut serios n vedere ntreruperea tratamentului, cu excepia cazurilor, n care se consider, individualizat, c beneficiile pentru pacient depesc riscurile. Sigurana continurii sau relurii tratamentului cu Herceptin la pacienii care au prezentat cardiotoxicitate nu a fost studiat prospectiv. Totui, majoritatea pacieniilor care au dezvoltat insuficien cardiac n cursul studiilor clinice pivot (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006) au beneficiat de tratamentul medical standard. Acesta a inclus diuretice, glicozide cardiace, beta blocante i/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Majoritatea pacienilor cu simptome cardiace i beneficii clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia cu Herceptin fr evenimente clinice cardiace suplimentare. Reacii la administrarea perfuziei, reacii anafilactoide i de hipersensibilitate Reaciile adverse grave la administrarea perfuziei cu Herceptin, care au fost raportate rar, includ dispnee, hipotensiune arterial, wheezing, hipertensiune arterial, bronhospasm, tahicardie supraventricular, reducere a saturaiei n oxigen, anafilaxie, tulburri respiratorii, urticarie i angioedem (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor evenimente apar n timpul sau ntr-o perioad de pn la 2,5 ore de la nceputul primei perfuzii. Dac apar astfel de reacii, perfuzia trebuie ntrerupt sau viteza de perfuzare trebuie ncetinit i pacientul trebuie monitorizat pn la dispariia tuturor simptomelor observate (vezi pct. 4.2). La majoritatea pacienilor, simptomele dispar i perfuziile de Herceptin se pot administra n continuare. Reaciile adverse grave au rspuns cu succes la terapia de susinere cu oxigen, beta-agoniti i corticosteroizi. n cazuri rare, aceste reacii sunt asociate cu o evoluie clinic letal. Pacienii care prezint dispnee de repaus, determinat de complicaiile malignitii avansate sau
6

comorbiditii, pot prezenta un risc mai mare de reacii finalizate cu deces la administrarea perfuziei. Ca urmare, aceti pacieni nu trebuie tratai cu Herceptin (vezi pct. 4.3). De asemenea, a fost raportat o ameliorare iniial urmat de deteriorare clinic i reacii ntrziate cu deteriorare clinic rapid. Au aprut decese n cteva ore sau n timp de pn la o sptmn de la administrarea perfuziei. Pacienii au experimentat n cazuri foarte rare un debut al simptomelor asociate perfuziei i al simptomelor pulmonare la mai mult de ase ore de la nceperea perfuziei cu Herceptin. Pacienii trebuie avertizai asupra posibilitii unui asemenea debut tardiv i trebuie s fie instruii s se adreseze medicului dac apar aceste simptome. Evenimente pulmonare Dup punerea pe pia, au fost raportate evenimente pulmonare severe la utilizarea de Herceptin (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale. n plus, au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial incluznd infiltrate pulmonare, sindrom de detres respiratorie acut, pneumonie, pneumonit, revrsat pleural, tulburri respiratorii, edem pulmonar acut i insuficien respiratorie. Factorii de risc asociai cu apariia bolii pulmonare interstiiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabin, vinorelbin i radioterapie. Aceste evenimente pot s apar ca parte a reaciilor adverse legate de perfuzie sau a reaciilor cu debut tardiv. Pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de complicaiile malignitii avansate sau comorbiditilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Ca urmare, aceti pacieni nu trebuie tratai cu Herceptin (vezi pct. 4.3). Se recomand precauie pentru cazurile de pneumonit, n special la pacienii tratai concomitent cu taxani. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente si alte forme de interaciune

Nu s-au efectuat studii privind interaciunile. Nu poate fi exclus riscul privind interaciunile cu alte medicamente administrate concomitent. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina Studii privind reproducerea, efectuate la maimue cynomolgus, utilizndu-se doze de Herceptin de pn la 25 ori mai mari dect doza de ntreinere sptmnal la om, de 2 mg/kg nu au evideniat afectarea fertilitii sau efecte nocive asupra ftului. S-a observat c trastuzumab traverseaz bariera placentar n cursul dezvoltrii fetale timpurii (zilele 20-50 de gestaie) i tardive (zilele 120-150 de gestaie). Nu se cunoate dac Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere. Pentru c studiile la animale privind reproducerea, nu sunt ntotdeauna predictive pentru reactivitatea uman, trebuie evitat administrarea de Herceptin n timpul sarcinii, cu excepia cazurilor cnd beneficiul potenial pentru mam depete riscul potenial pentru ft. n perioada dup punerea pe pia, la gravidele crora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de oligoamnios, unele asociate cu hipoplazia pulmonar letal a ftului. Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze o metod contraceptiv eficace n timpul tratamentului cu Herceptin i timp de cel puin 6 luni dup ce au ncetat tratamentul. Femeile care rmn gravide trebuie avertizate asupra posibilitii de lezare a ftului. Dac o femeie gravid este tratat cu Herceptin, este oportun monitorizarea atent de ctre o echip multidisciplinar. Alptarea Un studiu desfurat la maimue cynomolgus n perioada de lactaie utilizndu-se doze de Herceptin de 25 ori mai mari dect doza de ntreinere sptmnal la om, de 2 mg/kg, a demonstrat c trastuzumab este excretat n lapte. Prezena trastuzumab n plasma puilor de maimu nou-nscui nu a fost asociat cu nici o reacie advers asupra creterii sau asupra dezvoltrii de la natere pn la vrsta de o lun. Nu se cunoate dac trastuzumab se excret n laptele uman. Avnd n vedere c IgG este secretat n laptele uman i potenialul de a duna nou-nscutului este necunoscut, femeile nu trebuie s alpteze n timpul terapiei cu Herceptin i 6 luni dup ultima doz.

4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienii care prezint simptome legate de administrarea perfuziei trebuie atenionai s nu conduc sau s utilizeze utilaje pn la dispariia simptomelor. 4.8 Reacii adverse

Printre cele mai grave i/sau frecvente reacii adverse raportate ca urmare a administrrii de Herceptin se numr cardiotoxicitate, reacii la administrarea perfuziei, hematotoxicitate (n particular neutropenie) i evenimente adverse pulmonare. La acest punct, au fost utilizate urmtoarele categorii de frecvene: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i foarte rare (< 1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Lista reaciilor adverse Reaciile adverse prezentate n tabelul urmtor sunt cele care au fost raportate ca urmare a administrrii de Herceptin n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie n studiile clinice pivot i n perioada de dup punerea pe pia. Studiile clinice pivot includ: H0648g i H0649g: Herceptin ca monoterapie sau n asociere cu paclitaxel pentru neoplasm mamar metastatic. M77001: Docetaxel, cu sau fr Herceptin pentru neoplasm mamar metastatic. BO16216: Anastrozol cu sau fr Herceptin pentru neoplasm mamar la pacienii cu neoplasm mamar metastazat, cu status-ul receptorilor HER2 i al receptorilor hormonali pozitiv. BO16348: Herceptin ca monoterapie pentru neoplasm mamar HER2 pozitiv, dup administrarea chimioterapiei adjuvante. BO18255: Herceptin n asociere cu o fluoropirimidin i cisplatin, comparativ cu chimioterapia singur ca tratament de prim linie, la pacienii cu cancer gastric avansat HER2 pozitiv. B-31, N9831: Herceptin administrat secvenial cu chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel. BCIRG 006: Herceptin administrat secvenial cu chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu docetaxel sau Herceptin administrat n asociere cu chimioterapia adjuvant coninnd docetaxel i carboplatin.

Toi termenii inclui au la baz cel mai mare procent observat n studiile clinice pivot. Aparate, sisteme i organe Infecii i infestri Reacia advers + Pneumonie Sepsis neutropenic Cistite Herpes zoster Infecie Grip Nasofaringit Sinuzit Infecie cutanat Rinit Infecie la nivelul tractului respirator superior Infecie la nivelul tractului urinar Erizipel Celulit
8

Frecvena Frecvente (< 1%) Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Aparate, sisteme i organe Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Tulburri hematologice i limfatice

Reacia advers Sepsis Progresie a tumorii maligne Progresie a tumorii Neutropenie febril Anemie Neutropenie Trombocitopenie Scdere a numrului de leucocite/leucopenie Hipoprotrombinemie Hipersensibilitate + Reacie anafilactic
+

Tulburri ale sistemului imunitar

oc anafilactic

Tulburri metabolice i de nutriie Tulburri psihice

Scdere ponderal Anorexie Hiperkaliemie Anxietate Depresie Insomnie Gndire anormal 1 Tremor Ameeli Cefalee Neuropatie periferic Parestezie Hipertonie Somnolen Disgeuzie Ataxie Parez Edem cerebral Xeroftalmie Cretere a secreiei lacrimale Edem papilar Hemoragie retinian

Tulburri ale sistemului nervos

Tulburri oculare

Tulburri acustice i vestibulare Tulburri cardiace

Surditate Hipotensiune arterial Hipertensiune arterial 1 Bti neregulate ale inimii 1 Palpitaii 1 Flutter cardiac + Insuficien cardiac (congestiv) +1 Tahiaritmie supraventricular Cardiomiopatie
1 1

Frecvena Mai puin frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecven necunoscut Frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecvente Frecvente Frecven necunoscut Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Rare Frecven necunoscut Frecvente Frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente (2%) Frecvente Frecvente

Aparate, sisteme i organe

Reacia advers Scdere a fraciei de ejecie* Exsudat pericardic oc cardiogen Pericardit Bradicardie Zgomot de galop prezent

Tulburri vasculare Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

Hipotensiune arterial Vasodilataie +1 Wheezing +* Dispnee Astm bronic Tuse Epistaxis Tulburri pulmonare Faringit Rinoree + Revrsat pleural Pneumonie + Fibroz pulmonar
+

+1

Detres respiratorie Insuficien respiratorie Infiltrate pulmonare Edem pulmonar acut Sindrom de detres respiratorie acut Bronhospasm Hipoxie Scdere a saturaiei n oxigen

Edem laringian Ortopnee Edem pulmonar Tulburri gastrointestinale Diaree Vrsturi Grea 1 Edem al buzelor Durere abdominal Pancreatit
10

Frecvena Foarte frecvente Mai puin frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (14%) Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puin frecvente Rare Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Aparate, sisteme i organe

Tulburri hepatobiliare

Reacia advers Dispepsie Hemoroizi Constipaie Xerostomie Hepatit Sensibilitate hepatic Icter Insuficien hepatic Afectare hepatocelular Eritem Erupie cutanat tranzitorie 1 Edem facial Acnee Alopecie Xerodermie Echimoze Hiperhidroz Erupie cutanat maculopapular tranzitorie Modificri ale unghiilor Prurit Angioedem Dermatit Urticarie

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

Tulburri renale i ale cilor urinare

Artralgie 1 Contractur muscular Mialgie Artrit Durere lombar Durere osoas Spasme musculare Durere cervical Tulburri renale Glomerulonefrit membranoas Glomerulopatie Insuficien renal

Afeciuni congenitale, familiale i genetice Tulburri ale aparatului genital i snului Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

Oligohidramnios Inflamaie a snilor/Mastit Astenie Durere toracic Frisoane Fatigabilitate Simptome asemntoare gripei Reacii asociate perfuziei Durere Febr
11

Frecvena Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Rare Frecven necunoscut Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecven necunoscut Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Aparate, sisteme i organe

Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate + Denot reaciile adverse care au fost raportate n asociere cu o evoluie letal. 1 Denot reaciile adverse care au fost raportate n mare msur n asociere cu reaciile asociate perfuziei. Nu sunt disponibile procente specifice. * Observate n terapia asociat dup antracicline i n asociere cu taxani. Not: Procentele specifice frecvenelor au fost prevzute n paranteze pentru termenii care au fost raportai n asociere cu o evoluie letal cu frecvena desemnat ca frecvente sau foarte frecvente. Procentele specifice frecvenelor se refer la numrul total al acestor evenimente, att letale ct i nonletale Urmtoarele reacii adverse au fost raportate n studiile clinice cu o frecven 1/10 n fiecare bra de tratament (n HERA, BO16348 1% la 1 an) i fr nicio diferen semnificativ ntre braul n cadrul cruia se administreaz Herceptin i braul comparator: letargie, hipoestezie, durere la nivelul extremitilor, durere orofaringian, conjunctivit, limfedem, cretere n greutate, toxicitate la nivelul unghiilor, durere musculo-scheletic, faringit, bronit, disconfort toracic, durere la nivelul etajului abdominal superior, gastrit, stomatit, vertij, bufeuri, hipertensiune arterial, sughi, sindromul eritrodiestezic palmar-plantar, mastodinie, onicorexis, dispnee de efort i disurie. Descrierea reaciilor adverse selectate Cardiotoxicitate Cardiotoxicitatea (insuficiena cardiac), clasa II-IV NYHA este o reacie advers frecvent care a fost observat la administrarea de Herceptin i a fost asociat cu deces (vezi pct. 4.4). n 3 studii clinice pivot n care s-a administrat trastuzumab adjuvant n asociere cu chimioterapie, incidena disfunciei cardiace de grad 3/4 (Insuficien Cardiac Congestiv simptomatic) a fost similar cu cea observat la pacienii la care s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (de exemplu nu li s-a administrat Herceptin) i la pacienii la care Herceptin a fost administrat secvenial cu un taxan (0,3-0,4%). Incidena a fost crescut la pacienii la care Herceptin a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). Sigurana continurii sau relurii tratamentului cu Herceptin la pacienii care au prezentat cardiotoxicitate nu a fost studiat prospectiv. Totui, majoritatea pacieniilor care au dezvoltat insuficien cardiac n cursul studiilor clinice pivot (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006) au beneficiat de tratamentul medical standard. Acesta a inclus diuretice, glicozide cardiace, beta blocante i/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Majoritatea pacienilor cu simptome cardiace i beneficii clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia cu Herceptin fr evenimente clinice cardiace suplimentare (pentru informaii referitoare la identificarea i controlul factorilor de risc, vezi pct. 4.4). Reacii la administrarea perfuziei, reacii anafilactoide i hipersensibilitate Se estimeaz c aproximativ 40% dintre pacienii tratai cu Herceptin vor prezenta unele forme de reacii legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reaciilor legate de perfuzie sunt de intensitate uoar pn la moderat (clasificarea NCI-CTC) i tind s apar mai devreme n timpul tratamentului, adic n timpul primei, celei de a doua sau a treia perfuzii i mai puin frecvent la perfuziile urmtoare. Reaciile includ, dar nu sunt limitate la, frisoane, febr, erupie cutanat tranzitorie, grea i vrsturi, dispnee i cefalee (vezi pct. 4.4). n timpul administrrii primei sau celei de a doua perfuzii cu Herceptin au aprut reacii anafilactice severe care au necesitat o intervenie suplimentar imediat i au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.4).

Reacia advers Edeme periferice Stare general de ru Inflamaie a mucoaselor Edem Contuzii

Frecvena Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

12

Hematotoxicitate Neutropenia febril a aprut foarte frecvent. Reaciile adverse care au aprut frecvent includ anemie, leucopenie, trombocitopenie i neutropenie. Nu se cunoate frecvena cu care a aprut hipoprotrombinemia. Riscul de apariie a neutropeniei poate fi uor crescut atunci cnd trastuzumab este administrat cu docetaxel dup tratamentul cu antracicline. Evenimente pulmonare n asociere cu utilizarea Herceptin au aprut reacii adverse pulmonare severe, care au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindromul de detres respiratorie acut, pneumonie, pneumonit, revrsat pleural, detres respiratorie, edem pumonar acut i insuficien respiratorie (vezi pct. 4.4). Detalii privind msurile de reducere ale riscului, care sunt n concordan cu Planul de management al riscului sunt prezentate la punctul Atenionri i precauii speciale pentru utilizare (pct. 4.4). 4.9 Supradozaj

n studiile clinice la om nu exist experien privind utilizarea unei doze mai mari dect cea recomandat. n studiile clinice la om nu s-a administrat Herceptin n monoterapie la o doz unic mai mare de 10 mg/kg. Dozele pn la aceast valoare au fost bine tolerate. 5. 5.1. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: Ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01X C03 Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor 2 al factorului de cretere epidermal uman (HER2). Exprimarea n exces a HER2 este observat n 20-30% din cazurile de cancere primare de sn. Studiile privind procentele prezenei HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) i hibridizarea florescent in situ (FISH) sau hibridizarea cromozomic in situ (CISH), au demonstrat c exist o variaie larg a prezenei HER2 pozitiv, cuprins ntre 6,8% i 34,0% pentru IHC i ntre 7,1% i 42,6% pentru FISH. Studiile indic faptul c pacienii cu neoplasm mamar ale cror tumori prezint exprimare n exces a HER2, au o durat mai mic de supravieuire fr semne de boal dect cei ale cror tumori nu au HER2 n exces reprezentai. Poriunea extracelular a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberat n circuitul sanguin i msurat n eantioane plasmatice. Mecanism de aciune Trastuzumab se leag cu afinitate i specificitate nalt de subdomeniul IV, o regiune juxtamembranar a poriunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumab de HER2 inhib semnalizarea HER2 independent de ligand i previne clivajul proteolitic al domeniului su extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, n studiile in vitro i la animale s-a artat c trastuzumab inhib proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare n exces a HER2. n plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicitii mediate celular dependent de anticorpi (ADCC). n vitro, acest tip de citotoxicitate mediat de trastuzumab este orientat preferenial asupra celulelor neoplazice cu HER2 n exces n comparaie cu celulele tumorale care nu au aceast caracteristic. Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 n neoplasmul mamar Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii ale cror tumori prezint exprimare n exces a HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metod precis i validat. Excesul HER2 trebuie determinat utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectat prin utilizarea hibridizrii florescente in situ (FISH) sau a hibridizrii cromozomice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacienii sunt eligibili pentru
13

tratamentul cu Herceptin dac prezint o exprimare n exces a HER2 accentuat, exprimat printr-un scor IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH. Pentru asigurarea acurateii i reproductibilitii rezultatelor, testele trebuie efectuate n laboratoare specializate care pot asigura validarea metodei de testare. Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraie IHC este urmtorul: Scor Gradul de coloraie Nu se observ colorarea membranei sau aceasta intereseaz < 10% din celulele tumorale La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare membranar vag, abia perceptibil. Membrana acestor celule este colorat numai parial. La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare complet a membranei, slab pn la moderat. La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare complet a membranei, intens. Evaluarea exprimrii n exces a HER2 Negativ Negativ Echivoc Pozitiv

0 1+ 2+ 3+

n general, FISH este considerat pozitiv dac raportul dintre numrul de multiplicri al genelor HER2 per celul tumoral i numrul multiplicrilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2, sau dac exist mai mult de 4 multiplicri ale genelor HER2 per celul tumoral i nu a fost utilizat controlul cu cromozomul 17. n general, CISH este considerat pozitiv dac exist mai mult de 5 multiplicri ale genelor HER2 per nucleu la mai mult de 50% din celulele tumorale. Pentru instruciuni complete asupra performanelor testelor i interpretare, v rugm s verificai instruciunile testelor validate de tip FISH sau CISH. De asemenea, se aplic recomandrile oficiale pentru testarea HER2. Pentru oricare alte metode care pot fi utilizate pentru evaluarea proteinelor HER2 sau a exprimrii genei, aceste analize trebuie efectuate doar de laboratoare care pot furniza performan adecvat i metode validate. n mod obligatoriu aceste metode trebuie s fie precise i cu o acuratee suficient de mare pentru a demonstra exprimarea n exces a HER2 i trebuie s fie capabile s disting ntre un grad moderat (corespunztor cu +2) i un grad intens (corespunztor cu +3) a exprimrii n exces a HER2. Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 n cancerul gastric Pentru detectarea exprimrii n exces sau a amplificrii genei HER2 trebuie utilizate numai metode precise i validate. IHC este recomandat ca prim modalitate de testare i n cazurile n care status-ul amplificrii genei HER2 este, de asemenea, necesar, trebuie aplicat hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu argint (SISH) sau o tehnic FISH. Cu toate acestea, tehnologia SISH este recomandat pentru a permite evaluarea n paralel a histologiei i morfologiei tumorii. Pentru a asigura validarea procedurilor de testare i generarea de rezultate precise i reproductibile, testarea HER2 trebuie realizat ntr-un laborator prevzut cu personal instruit. Instruciuni complete privind performana metodei i interpretarea rezultatelor trebuie luate din informaiile din prospectul medicamentului furnizate de metodele de testare a HER2 utilizate. n studiul clinic ToGA (BO18255), pacienii ale cror tumori au fost fie IHC3+ sau FISH pozitiv au fost definii ca HER2 pozitiv i astfel inclui n studiu. Pe baza rezultatelor din studiile clinice, efectele benefice au fost limitate la pacienii cu valoarea cea mai mare a exprimrii n exces a proteinei HER2, definite printr-un scor IHC 3+ sau un scor IHC 2+ i un rezultat pozitiv la testarea FISH. Intr-un studiu de comparaie a metodelor (studiul D008548) a fost observat un grad mare de
14

concordan (>95%) ntre tehnicile SISH i FISH utilizate pentru detectarea amplificrii genei HER2 la pacienii cu cancer gastric. Exprimarea n exces a HER2 trebuie determinat utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) a blocurilor tumorale fixe; amplificarea genei HER2 trebuie detectat prin utilizarea hibridizrii in situutiliznd metoda SISH sau FISH a blocurilor tumorale fixe. Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraie IHC este urmtorul: Scor Specimen chirurgical gradul de coloraie Nicio reactivitate sau reactivitate membranoas la < 10% din celulele tumorale La 10% dintre celulele tumorale o reactivitate membranoas slab/foarte puin perceptibil; membrana acestor celule este reactiv numai parial La 10% dintre celulele tumorale o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, slab pn la moderat complet Specimen de biopsie gradul de coloraie Evaluarea exprimrii n exces a HER2

1+

Nicio reactivitate saureactivitate Negativ membranoas la niciuna din celulele tumorale Grup de celule tumorale cu o reactivitate membranoas slab/foarte puin perceptibil Negativ indiferent de procentul de celule tumorale colorate

2+

3+

Grup de celule tumorale cu o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, slab Echivoc pn la moderat complet, indiferent de procentul de celule tumorale colorate Grup de celule tumorale cu o La 10% dintre celulele reactivitate membranoas tumorale o reactivitate membranoas bazolateral sau bazolateral sau lateral, Pozitiv complet intens, indiferent de lateral, complet intens. procentul de celule tumorale colorate

n general, SISH sau FISH este considerat pozitiv dac raportul dintre numrul de multiplicri a genelor HER2 per celul tumoral i numrul multiplicrilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2. Eficacitate clinic i siguran NMM Herceptin a fost administrat n studii clinice n monoterapie (Herceptin singur) la pacienii cu neoplasm mamar metastazat, ale cror tumori exprim HER2 n exces i la care tratamentul bolii lor metastatice cu una sau mai multe scheme chimioterapice a fost ineficace. Herceptin a fost administrat, de asemenea, n asociere cu paclitaxel sau docetaxel, la pacienii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatic. Pacienii care au utilizat anterior chimioterapie adjuvant care conine antracicline, au fost tratai cu paclitaxel (175 mg/m2 n perfuzie cu durata de 3 ore) asociat sau nu cu Herceptin. ntr-un studiu clinic pivot cu docetaxel (100 mg/m2 administrat n perfuzie cu durata de o or), cu sau fr Herceptin, 60% dintre pacieni au utilizat anterior chimioterapie adjuvant care conine antracicline. Pacienii au fost tratai cu Herceptin pn la progresia bolii. Eficacitatea asocierii de Herceptin cu paclitaxel la pacienii care nu au utilizat anterior chimioterapie adjuvant cu antracicline nu a fost studiat. n orice caz, asocierea Herceptin cu docetaxel a fost eficace, indiferent dac pacienii au urmat sau nu tratament anterior adjuvant cu antracicline.
15

Metoda de evaluare a excesului HER2, utilizat pentru a stabili eligibilitatea pacienilor n studiile clinice pivot pentru tratamentul cu Herceptin n monoterapie i Herceptin plus paclitaxel, s-a bazat pe tehnici de colorare imunohistochimice pentru HER2 pe eantioanele din tumori mamare, utiliznd anticorpi monoclonali murini CB11 i 4D5. Aceste esuturi tumorale au fost fixate cu formol sau fixator Bouin. Evaluarea acestei investigaii s-a realizat ntr-un laborator central utiliznd o scal de la 0 la 3+. Pacienii clasificai ca nivel de coloraie 2+ sau 3+ au fost inclui n studiu, iar cei cu 0 sau 1+ au fost exclui. Mai mult de 70% dintre pacienii inclui au prezentat HER2 de grad 3+. Datele obinute sugereaz c efectele benefice au fost mai mari la pacienii cu grad mai mare de exprimare n exces a HER2 (3+). Metoda principal de testare utilizat pentru a determina pozitivitatea HER2 n testul pivot cu docetaxel, cu sau fr Herceptin, a fost imunohistochimia. Un numr mic de pacieni au fost testai utiliznd hibridizarea florescent in situ (FISH). n acest studiu clinic, 87% dintre pacienii inclui erau IHC3+ iar 95% dintre pacienii inclui erau IHC3+ i/sau FISH-pozitiv. Schema terapeutic sptmnal n NMM Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea n monoterapie i n terapie asociat sunt prezentate n tabelul urmtor: Parametru Monoterapie Herceptin1 Terapie asociat Herceptin Paclitaxel2 plus docetaxel3 N=77 17% (9 - 27) N=92 61% (50-71)

Herceptin plus paclitaxel2 N=68 49% (36 - 61)

Docetaxel3

N=172 Rata de rspuns (I 95%) Valoarea median a duratei rspunsului (luni) (I 95%) 18% (13 - 25)

N=94 34% (25-45)

9,1 (5,6-10,3)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

11,7 (9,3-15,0)

5,7 (4,6-7,6)

Valoarea 3,2 7,1 3,0 6,1 11,7 median a TTP (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (5,4-7,2) (9,2-13,5) (luni) (I 95%) Valoarea median a 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 duratei supravieuirii (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) (luni) (I 95%) TTP = timpul pn la progresia bolii ;ne indic faptul c nu s-a putut estima sau nu a fost atins nc. 1. Studiul H0649g: subpopulaia de pacieni IHC3+ 2. Studiul H0648g: subpopulaia de pacieni IHC3+ 3. Studiul M77001: Set de analiz complet (intenie de tratament), rezultate la 24 luni Tratament asociat cu Herceptin i anastrozol Herceptin n asociere cu anastrozol a fost studiat ca tratament de prim linie la pacientele n perioada postmenopauz, cu neoplasm mamar metastatic, cu receptori HER2 exprimai n exces, cu status-ul receptorilor hormonali (adic receptori de estrogen (ER) i/sau receptori de progesteron (PR)) pozitiv. Supravieuirea fr progresie a fost de dou ori mai mare n braul Herceptin plus anastrozol comparativ cu braul cu anastrozol (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Ali parametri pentru care s-au observat mbuntiri n cazul tratamentului asociat, sunt: rspunsul general (16,5% comparativ cu
16

6,7%); rata beneficiului clinic (42,7% comparativ cu 27,9%); timpul pn la progresie (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Nu s-a nregistrat nici o diferen ntre cele dou brae de tratament, privind timpul pn la rspuns i durata rspunsului. Valoarea median a supravieuirii generale a fost extins cu 4,6 luni pentru pacienii din braul cu tratament asociat. Diferena nu a fost semnificativ statistic, i totui, mai mult de jumtate dintre pacientele din braul cu anastrozol monoterapie, dup progresia bolii, au fost transferate n braul cu schema terapeutic cu Herceptin. NMM Schema terapeutic la trei sptmni Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea n monoterapie non-comparativ i n terapie asociat sunt prezentate n tabelul urmtor: Parametru Monoterapie Herceptin2 Herceptin1 N=105 24% (15 - 35) 10,1 (2,8-35,6) 3,4 (2,8-4,1) N=72 27% (14 - 43) 7,9 (2,1-18,8) 7,7 (4,2-8,3) Terapie asociat Herceptin plus Herceptin plus paclitaxel3 docetaxel4 N=32 N=110 59% 73% (41-76) (63-81) 10,5 (1,8-21) 12,2 (6,2-ne) 13,4 (2,1-55,1) 13,6 (11-16)

Rata de rspuns (I 95%) Durata median a rspunsului (luni) (limite) Valoarea median a TTP (luni) (I 95%)

ne ne Ne 47,3 Durata median a supravieuirii (32-ne) (luni) (I 95%) TTP = timpul pn la progresia bolii ;ne indic faptul c nu s-a putut estima sau nu a fost atins nc. 1. Studiul WO16229: doza de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de 6 mg/kg schem terapeutic la 3 sptmni 2. Studiul MO16982: doza de ncrcare de 6 mg/kg pe sptmn timp de trei sptmni; urmat de 6 mg/kg schem terapeutic la 3 sptmni 3. Studiul BO15935 4. Studiul MO16419 Localizri ale progresiei bolii Frecvena progresiei la nivel hepatic a fost semnificativ redus la pacienii tratai cu asocierea de Herceptin cu paclitaxel, comparativ cu administrarea de paclitaxel n monoterapie (21,8% comparativ cu 45,7%; p=0,004). Mai muli pacieni tratai cu Herceptin i paclitaxel au prezentat progresie a bolii la nivelul sistemului Nervos Central, comparativ cu cei tratai numai cu paclitaxel (12,6% comparativ cu 6,5%; p=0,377). NMI Neoplasm mamar incipient este definit ca un carcinom mamar primar, invaziv, fr metastaze Ca tratament adjuvant Herceptin a fost investigat n 4 studii clinice de amploare, multicentrice, randomizate: Studiul HERA a fost realizat cu scopul de a compara, pe o perioad de un an, tratamentul cu Herceptin, administrat o dat la trei sptmni comparativ cu observaie, la pacienii HER2 pozitivi, dup intervenie chirurgical, chimioterapie standard i radioterapie (dac a fost cazul). Pacienii desemnai pentru tratament cu Herceptin au primit o doz iniial de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de doze de 6 mg/kg o dat la trei sptmni pe o perioad de un an. Studiile NCCTG N9831 i NSABP B31 care cuprind analiza comun au fost efectuate pentru a investiga utilitatea clinic a asocierii tratamentului cu Herceptin cu paclitaxel dup
17

chimioterapia cu AC, n plus studiul NCCTG N9831 a investigat, de asemenea, adugarea secvenial de Herceptin la chimioterapia ACP la pacienii cu neoplasm mamar, n stadiu incipient, HER2 pozitiv, dup intervenie chirurgical. Studiul BCIRG 006 a fost efectuat pentru a investiga asocierea tratamentului cu Herceptin cu docetaxel fie dup chimioterapia cu AC sau n combinaie cu docetaxel i carboplatin la pacienii cu neoplasm mamar, n stadiu incipient, HER2 pozitiv, dup intervenie chirurgical.

n studiul clinic HERA, neoplasm mamar incipient a fost limitat la adenocarcinom mamar primar, invaziv, operabil, cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau fr afectarea ganglionilor limfatici axilari dac tumorile au diametrul de cel puin 1 cm. n analiza comun a studiilor clinice NCCTG N9831 i NSABP B31, neoplasmul mamar n stadiu incipient a fost limitat la femeile cu neoplasm mamar operabil cu risc ridicat, definit ca HER2 pozitiv i cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau HER2 pozitiv i fr afectarea ganglionilor limfatici axilari cu caracteristici de risc crescut (dimensiunea tumorii > 1 cm i RE negativi sau dimensiunea tumorii > 2 cm, indiferent de statusul hormonal). n studiul clinic BCIRG 006, neoplasm mamar n stadiu incipient, HER2 pozitiv a fost definit ca pacieni fie cu afectarea ganglionilor limfatici, fie cu risc crescut fr afectarea ganglionilor cu afectarea ganglionar definit ca negativ (pN0), i cel puin 1 din urmtorii factori: dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, receptor estrogenic i receptor pentru progesteron negativ, gradul histologic i/sau nuclear 2-3, sau vrsta < 35 ani). Rezultatele din studiul clinic HERA privind eficacitatea sunt rezumate n tabelul urmtor: Parametru Bra observaional N=1693 Herceptin 1 an N = 1693 Valoarea-P comparativ cu braul observaional Riscul relativ comparativ cu braul observaional

Supravieuirea fr semne de boal - Nr. pacieni cu 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) evenimente - Nr. pacieni fr 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) evenimente Supravieuirea fr recuren - Nr. pacieni cu 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) evenimente - Nr. pacieni fr 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) evenimente Supravieuirea fr semne de boal la distan - Nr. pacieni cu 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) evenimente - Nr. pacieni fr 1508 (89,1 %) 1594 (94,2 %) evenimente Studiul BO16348 (HERA): 12 luni perioad de urmrire

< 0,0001

0,54

< 0,0001

0,51

< 0,0001

0,50

Pentru obiectivul primar al studiului, SFSB, riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut i anume rata supravieuirii fr semne de boal la 2 ani, a fost de 7,6% (85,8% comparativ cu 78,2%) n favoarea braului cu Herceptin.

18

n studiile clinice NCCTG N9831 i NSABP B31, Herceptin a fost administrat n asociere cu paclitaxel, dup chimioterapia cu AC. Doxorubicina i ciclofosfamida au fost administrate concomitent dup cum urmeaz: doxorubicin administrat intravenos n bolus, 60 mg/m2, la fiecare 3 sptmni timp de 4 cicluri de tratament. ciclofosfamida administrat intravenos, 600 mg/m2 n decurs de 30 minute, la fiecare 3 sptmni timp de 4 cicluri terapeutice.

Paclitaxel n asociere cu Herceptin a fost administrat dup cum urmeaz: sau paclitaxel administrat intravenos - 80 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. continu, n fiecare sptmn, timp de 12 sptmni paclitaxel administrat intravenos - 175 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. continu, la fiecare 3 sptmni pentru 4 cicluri terapeutice (n ziua 1 a fiecrui ciclu)

Rezultatele privind eficacitatea din analiza comun a studiilor clinice NCCTG 9831 i NSABP B-31 sunt prezentate n tabelul de mai jos. Durata median a perioadei de urmrire a fost de 1,8 ani pentru pacienii din braul ACP i de 2,0 ani pentru pacienii din braul ACPH. Parametru ACP (n=1697) ACPH (n=1672) Riscul relativ comparativ cu ACP (I 95%) Valoarea p 0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001 0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001 0,67 (0,48, 0,92) p=0,014

Supravieuirea fr semne de boal Nr. pacieni cu evenimente (%) Recurena la distan Nr. pacieni cu evenimente

261 (15,4)

133 (7,9)

174

90

Deces (eveniment SG): Nr. pacieni cu evenimente 92 62 (%) A: doxorubicin; C: ciclofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Pentru criteriul de evaluare final principal al studiului, SFSB, adugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scdere cu 52% a riscului de recuren al bolii. Riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut i anume rata de supravieuire fr semne de boal la 3 ani, a fost de 11,8% (87,2% comparativ cu 75,4%) n favoarea braului cu ACPH (Herceptin). La momentul actualizrii datelor de siguran, dup un timp median de urmrire de 3,5-3,8 ani, o analiz a SFSB reconfirm amplitudinea beneficiului demonstrat prin analiza definitiv a SFSB. n pofida trecerii Herceptin n braul de control, adugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scdere cu 52% a riscului de recuren al bolii. De asemenea, adugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scdere cu 37% a riscului de deces. n studiul clinic BCIRG 006, Herceptin a fost administrat fie n asociere cu docetaxel, dup chimioterapia cu AC (ACDH), fie n asociere cu docetaxel i carboplatin (DCarbH).

19

Docetaxel a fost administrat dup cum urmeaz: docetaxel administrat intravenos - 100 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. n decurs de 1 or, la fiecare 3 sptmni timp de 4 cicluri de tratament (ziua 2 a primului ciclu de docetaxel, apoi ziua 1 a fiecrui ciclu urmtor). sau docetaxel administrat intravenos - 75 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. n decurs de 1 or, la fiecare 3 sptmni timp de 6 cicluri terapeutice (ziua 2 a ciclului 1, apoi ziua 1 a fiecrui ciclu urmtor). care a fost urmat apoi de: carboplatin ASC int = 6 mg/ml i min administrat sub form de perfuzie i.v. n decurs de 30-60 minute, repetat la fiecare 3 sptmni pentru un total de 6 cicluri terapeutice Herceptin a fost administrat sptmnal cu chimioterapie i ulterior la 3 sptmni un total de 52 sptmni. Rezultatele privind eficacitatea din studiul BCIRG 006 sunt prezentate n tabelul de mai jos. Durata median a timpului de urmrire a fost de 2,9 ani pentru pacienii din braul ACD i de 3,0 ani pentru fiecare din braele ACDH i DCarbH. Sumar al analizei eficacitii n studiul BCIRG 006 ACD comparativ cu ACDH Parametru ACD ACDH Riscul relativ comparativ cu ACD (N=1073) (N=1074) (I 95%) Valoarea p Supravieuirea fr semne de boal Nr. pacieni cu evenimente 195 134 0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001 Recurena la distan Nr. pacieni cu evenimente 144 95 0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001 Supravieuirea general (deces): Nr.pacien i cu evenimente 80 49 0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024 ACD = doxorubicin plus ciclofosfamid, urmate de docetaxel; ACDH = doxorubicin plus ciclofosfamid, urmate de docetaxel plus trastuzumab; I = interval de ncredere Sumar al analizei eficacitii n studiul BCIRG 006 ACD comparativ cu DCarbH Parametru ACD DCarbH Riscul relativ comparativ (N=1073) (N=1074) cu ACD (I 95%)a Supravieuirea fr semne de boal Nr. pacieni cu evenimente 195 145 0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003 Recurena la distan Nr. pacieni cu evenimente 144 103 0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008 Deces (eveniment OS): Nr. pacieni cu evenimente 80 56 0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182 ACD = doxorubicin plus ciclofosfamid, urmate de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin i trastuzumab; I = interval de ncredere n studiul clinic BCIRG 006, pentru criteriul de evaluare final principal al studiului, SFSB, riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut i anume rata de supravieuire fr semne de boal la 3 ani, a
20

fost de 5,8 puncte procentuale (86,7% comparativ cu 80,9%) n favoarea braului cu ACDH (Herceptin) i de 4,6 puncte procentuale (86,5% comparativ cu 80,9%) n favoarea braului cu DCarbH (Herceptin) comparativ cu ACD. n studiul clinic BCIRG 006, 213/1075 pacieni din braul DCarbH (TCH), 221/1074 pacieni din braul ACDH (ACTH) i 217/1073 pacieni din braul ACD (ACT) au avut un indice de performan fizic Karnofsky 90 (80 sau 90). n acest subgrup de pacieni nu a fost observat ca beneficiu supravieuirea fr semne de boal (SFSB) (riscul relativ = 1,16, I 95% [0,73, 1,83] pentru DCarbH (TCH) comparativ cu ACD (ACT); riscul relativ 0,97, I 95% [0,60, 1,55] pentru ACDH (ACTH) comparativ cu ACD). n plus, a fost efectuat o analiz exploratorie retrospectiv a seturilor de date din analiza comun a studiilor clinice NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006 care combin evenimentele SFSB i evenimentele cardiace simptomatice i prezentat sumar n tabelul urmtor: ACPH (comparativ cu ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831) Analiza de eficacitate primar SFSB Riscul relativ (I 95%) Valoarea p Analiza exploratorie retrospectiv cu SFSB i evenimente cardiace simptomatice Riscul relativ (I 95%) 0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001 ACDH (comparativ cu ACD) (BCIRG 006) DCarbH (comparativ cu ACD) (BCIRG 006)

0,61 (0,49, 0,77) p< 0,0001

0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003

0,64 (0,53, 0,77)

0,70 (0,57, 0,87)

0,71 (0,57, 0,87)

A: doxorubicin; C: ciclofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab; D: docetaxel; Carb: carboplatin; H: trastuzumab; I = interval de ncredere CGM Herceptin a fost investigat ntr-un studiu clinic randomizat, deschis, de faz III, ToGA (BO18255) n asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia singur. Chimioterapia a fost administrat dup cum urmeaz: capecitabin - 1000 mg/m2 administrat oral de dou ori pe zi, timp de 14 zile, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri (seara n ziua 1 pn dimineaa n ziua 15 a fiecrui ciclu terapeutic)

sau 5-fluorouracil administrat intravenos 800 mg/m2 i zi sub form de perfuzie i.v. continu, timp de 5 zile, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri terapeutice (zilele 1 pn la 5 ale fiecrui ciclu). Fiecare dintre aceste tratamente a fost administrat cu: cisplatin - 80 mg/m2, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri, n ziua 1 a fiecrui ciclu terapeutic.

21

Rezultatele din studiul BO18225 privind eficacitatea sunt rezumate n tabelul urmtor: Parametru Supravieuirea general, valoarea median n luni Perioada de supravieuire fr progresia bolii, valoarea median n luni Timpul pn la progresia bolii, valoarea median n luni Rata de rspuns general, % FP N = 290 11,1 5,5 5,6 34,5% FP+H N = 294 13,8 6,7 7,1 47,3% 6,9 RR (I 95%) 0,74 (0,60-0,91) 0,71 (0,59-0,85) 0,70 (0,58-0,85) 1,70a (1,22, 2,38) 0,54 (0,40-0,73) Valoarea p 0,0046 0,0002 0,0003 0,0017 < 0,0001

Durata rspunsului, valoarea 4,8 median n luni FP+H: Fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin FP: Fluoropirimidina/cisplatin a.raportul riscului

Pacienii care au fost recrutai n studiul clinic nu au fost anterior tratai pentru adenocarcinom gastric HER2 pozitiv, inoperabil, avansat local sau recurent i/sau metastatic sau a jonciunii gastroesofagiene, neinfluenat de tratamentul curativ. Criteriul final de evaluare principal a fost supravieuirea general care a fost definit ca durata de timp de la data randomizrii pn la data decesului din orice cauz. La momentul analizei un total de 349 pacieni randomizai au decedat: 182 pacieni (62,8%) din braul de control i 167 pacieni (56,8%) din braul de tratament. Majoritatea cazurilor de deces au fost datorate evenimentelor legate de afeciunile asociate cancerului. Analizele retrospective de subgrup arat c efectele pozitive ale tratamentului sunt limitate la tumorile int cu valori mai mari ale proteinei HER2 (IHC 2+/FISH+ sau IHC 3+). Pentru FP, respectiv FP+H, valoarea median a perioadei de supravieuire general pentru grupul cu exprimare mare a HER2 a fost de 11,8 luni, comparativ cu 16 luni, RR 0,65 (0,51-0,83 I 95%) i valoarea median a perioadei de supravieuire fr progresia bolii a fost de 5,5 luni fa de 7,6 luni, RR 0,64 (0,51-0,79 I 95%). Pentru supravieuirea general, RR a fost de 0,75 (0,51-1,11 I 95%) n grupul IHC 2+/FISH+ i de 0,58 (0,41-0,81 I 95%) n grupul IHC 3+/FISH+. ntr-o analiz exploratorie de subgrup efectuat n studiul clinic TOGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supravieuirea general la administrarea suplimentar de Herceptin la pacienii cu ECOG PS 2 la momentul iniial [RR 0,96 (0,51-1,79 I 95%)], la cei cu boal necuantificabil [RR 1,78 (0,87-3,66 I 95%)] i la cei cu boal avansat local [RR 1,20 (0,29-4,97 I 95%)]. Imunogenitate Producerea de anticorpi a fost evaluat la 903 pacieni cu neoplasm mamar, tratai cu Herceptin n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie. Anticorpii anti-trastuzumab umani au fost detectai la un singur pacient; acesta nu a prezentat manifestri alergice. Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea pentru Herceptin n cancerul gastric. Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a suspendat obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Herceptin la toate subgrupurile de copii i adolesceni n neoplasm mamar i cancerul gastric. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.

22

5.2

Proprieti farmacocinetice

Farmacocinetica trastuzumab a fost studiat la pacienii cu neoplasm mamar metastatic, neoplasm mamar incipient i la pacienii cu cancer gastric avansat. Nu au fost efectuate studii specifice cu Herceptin privind interaciunile formale medicament-medicament. Neoplasm mamar S-a demonstrat c perfuziile intravenoase de scurt durat cu 10, 50, 100, 250 i 500 mg trastuzumab administrate o dat pe sptmn determin o farmacocinetic non-liniar, n care clearance-ul scade cu creterea dozei. Timp de njumtire plasmatic Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este de 28-38 zile i, consecutiv, perioada de eliminare este de pn la 27 sptmni (190 zile sau 5 timpi de njumtire plasmatic prin eliminare). Farmacocinetica la starea de echilibru Starea de echilibru trebuie atins n aproximativ 25 sptmni. La evaluarea farmacocineticii populaiei (modelul dependent, dou compartimente) la pacienii cu neoplasm mamar metastatic inclui n studii de faz I, II i III, valoarea median a ASC estimat o perioad de peste trei sptmni la starea de echilibru a fost de trei ori 578 mgzi/l (1677 mgzi/l) cu administrarea unei doze de 2 mg/kg la 3 sptmni i de 1793 mg zi/l cu o doz de 6 mg/kg n fiecare din cele trei sptmni; valoarea median estimat a concentraiilor maxime a fost de 104 mg/l i de 189 mg/l i a concentraiilor plasmatice naintea administrrii urmtoarei doze a fost de 64,9 mg/l, respectiv de 47,3 mg/l. La pacienii cu neoplasm mamar incipient, la care s-a administrat Herceptin cu doza de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de doze de 6 mg/kg la fiecare trei sptmni, utiliznd modelul independent sau analiza non-compartimental (NCA) media concentraiei minime la starea de echilibru, msurat la ciclul 13 (sptmna 37) a fost de 63 mg/l, care a fost comparabil cu cea raportat anterior la pacienii cu neoplasm mamar metastatic tratai cu schema terapeutic sptmnal. Clearance(Cl) Clearance-ul caracteristic al trastuzumab (pentru o greutate corporal de 68 kg) a fost de 0,241 l/zi. S-a evaluat influena particularitilor pacientului (de exemplu vrsta sau concentraia plasmatic a creatininei) asupra distribuiei trastuzumab. Datele obinute evideniaz c aceasta nu este modificat la nici unul din aceste grupuri de pacieni (vezi pct. 4.2), totui studiile nu au fost create specific pentru a investiga impactul insuficienei renale asupra farmacocineticii. Volumul de distribuie n toate studiile clinice, volumul de distribuie n compartimentul central (Vc) i periferic (Vp) la pacientul caracteristic a fost de 3,02 l, respectiv 2,68 l. Antigen liber circulant La unii pacienii cu neoplasm mamar cu HER2 exprimat n exces, s-au gsit concentraii plasmatice detectabile ale poriunii extracelulare circulante de receptor HER2 (antigen liber). Determinarea valorilor iniiale ale acestui antigen liber n eantioanele de plasm a artat prezena antigenului la 64% dintre pacieni (286/447), cu valori de pn la 1880 ng/ml (medie 11 ng/ml). Pacienii, care au avut concentraii iniiale de antigen circulant superioare, au dovedit o probabilitate mai mare de a avea valori sczute ale concentraiei plasmatice minime la starea de echilibru. Totui, n condiiile administrrii de doze sptmnale, la majoritatea pacienilor cu concentraii plasmatice superioare de antigen liber s-au realizat concentraii plasmatice terapeutice de trastuzumab n sptmna a 6-a i nu s-a observat o relaie semnificativ ntre valorile de baz ale concentraiei plasmatice a antigenului liber i rspunsul clinic.

23

Cancer gastric avansat Farmacocinetica la starea de echilibru A fost utilizat un model farmacocinetic populaional bicompartimental, non-linear, pe baza datelor din studiul de faz III BO18255, pentru a estima profilul farmacocinetic la starea de echilibru la pacienii cu cancer gastric avansat, administrnd trastuzumab cu o doz de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de o doz de ntreinere de 6 mg/kg timp de 3 sptmni. Concentraiile plasmatice de trastuzumab observate au fost sczute i astfel, clearance-ul total a fost estimat ca fiind mai ridicat la pacienii cu cancer gastric avansat, comparativ cu pacienii cu neoplasm mamar la care s-a administrat acelai regim de dozare. Nu este cunoscut explicaia pentru aceast observaie. La concentraii crescute, clearance-ul total este dominat de clearance-ul linear, iar timpul de njumtire plasmatic la pacienii cu cancer gastric avansat este de aproximativ 26 zile. Valoarea median estimat a ASC la starea de echilibru (o perioad de peste 3 sptmni la starea de echilibru) este egal cu 1213 mgzi/l, valoarea median a Cmax la starea de echilibru este egal cu 132 mg/l i valoarea median a Cmin la starea de echilibru este egal cu 27,6 mg/l. Nu exist date privind valoarea domeniului extracelular circulant al receptorului HER2 (antigen liber) din plasma pacienilor cu cancer gastric. 5.3 Date preclinice de siguran

n studii cu durat de pn la 6 luni, nu s-a evideniat toxicitate dup administrarea de doz unic sau dup administrarea de doze repetate i nici fenomene toxice asupra funciei de reproducere n studiile de teratogenitate, de fertilitate feminin sau de toxicitate n gestaia avansat/traversarea placentei. Herceptin nu este genotoxic. Un studiu referitor la trehaloz, un excipient major din compoziia produsului nu a dovedit nici un fel de toxicitate. Nu s-au realizat studii pe termen lung la animale pentru stabilirea potenialului carcinogen al Herceptin sau pentru determinarea efectelelor sale asupra fertilitii masculine. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Clorhidrat de L-histidin L-histidin , - trehaloz dihidrat Polisorbat 20 6.2 Incompatibiliti

Herceptin nu se amestec sau dilueaz cu alte produse cu excepia celor menionate la pct. 6.6. A nu se dilua cu soluii de glucoz, deoarece acestea pot produce agregarea proteinelor. 6.3 4 ani Dup reconstituirea cu ap pentru preparate injectabile, soluia obinut este stabil fizic i chimic timp de 48 de ore la 2C -8C. Orice soluie reconstituit rmas, trebuie nlturat. Perioada de valabilitate

24

Soluiile perfuzabile de Herceptin sunt stabile fizic i chimic timp de 24 ore la temperaturi care nu depesc 30C, n pungi din clorur de polivinil, polietilen sau polipropilen, care conin soluie injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Din punct de vedere microbiologic, soluia reconstituit de Herceptin i soluia perfuzabil de Herceptin trebuie utilizate imediat. Produsul nu este destinat depozitrii dup reconstituire i diluare, dect dac aceasta se realizeaz n condiii aseptice controlate i validate. Dac soluiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea n ceea ce privete timpul i condiiile de folosire revine utilizatorului. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C-8C). 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Herceptin flacon Flacon cu capacitatea de 15 ml din sticl transparent de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rezin coninnd 150 mg de trastuzumab. Fiecare cutie contine un flacon. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Trebuie utilizat o tehnic de asepsie adecvat. Fiecare flacon de Herceptin se reconstituie cu 7,2 ml de ap pentru preparate injectabile (cutia nu conine i fiola cu solvent). Trebuie evitat utilizarea altor solveni de reconstituire. Se obin 7,4 ml soluie pentru o doz de unic utilizare, care conine trastuzumab aproximativ 21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depire de volum de 4% asigur extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg de Herceptin precizat pe etichet. n timpul reconstituirii, Herceptin trebuie manipulat cu atenie. Dac la reconstituire sau la agitare se formeaz o cantitate excesiv de spum, pot s apar probleme n ceea ce privete cantitatea de Herceptin care se poate extrage din fiecare flacon. A nu se congela soluia reconstituit. Instruciuni pentru reconstituire 1) Cu ajutorul unei seringi sterile se injecteaz lent 7,2 ml ap pentru preparate injectabile n flaconul care conine Herceptin sub form de liofilizat, direcionnd jetul ctre masa de liofilizat. 2) Rotii uor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluiei. NU AGITAI! Uoara spumare n timpul reconstituirii nu este neobinuit. Flaconul trebuie lsat nemicat timp de aproximativ 5 minute. Herceptin reconstituit const dintr-o soluie transparent, incolor pn la galben pal, care trebuie s fie complet lipsit de particule vizibile. Determinarea volumului de soluie necesar se face: n funcie de doza de ncrcare de 4 mg trastuzumab /kg sau de doza sptmnal de 2 mg trastuzumab /kg: Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (4 mg/kg pentru ncrcare sau 2 mg/kg pentru ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite) n funcie de doza de ncrcare de 8 mg trastuzumab/kg sau de dozele urmtoare de 6 mg trastuzumab/kg o data la 3 sptmni

25

Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (8 mg/kg pentru ncrcare sau 6 mg/kg pentru ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite) Cantitatea necesar de soluie trebuie extras din flacon i se adaug ntr-o pung de perfuzie, care conine 250 ml soluie de clorur de sodiu 0,9%. Nu se utilizeaz soluii care conin glucoz (vezi pct. 6.2). Punga trebuie ntoars uor pentru omogenizarea soluiei i pentru a evita spumarea. Perfuzia preparat trebuie administrat imediat. Dac diluia a fost realizat aseptic, soluia poate fi pstrat timp de 24 de ore (a nu se pstra la temperaturi de peste 30C). Medicamentele cu administrare parenteral trebuie s fie verificate vizual nainte de utilizare, pentru decelarea oricror particule sau modificri de culoare. Herceptin este pentru administrare unic, deoarece medicamentul nu conine conservani. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. Nu s-au observat incompatibiliti ntre Herceptin i pungile din clorur de polivinil, polietilen sau polipropilen. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/00/145/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 28 august 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 4 Septembrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/

26

ANEXA II A. FABRICANTUL(FABRICANII) SUBSTANEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE I DEINTORUL(II) AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

B.

27

A.

FABRICANTUL(FABRICANII) SUBSTANEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE I DEINTORUL(II) AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricantului (fabricanilor) substanei(lor) biologic active Roche Diagnostics GmBH, Pharma Biotechnology Production Nonnewald 2 82372 Penzberg Germania Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 SUA Numele i adresa fabricantului (fabricanilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA IMPUSE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical restrictiv (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA UTILIZRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul. ALTE CONDIII

Planul de management al riscului DAPP se angajeaz s efectueze studiile i activitile de farmacovigilen suplimentare detaliate n Planul de farmacovigilen, conform celor stabilite n versiunea 8.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat n modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe pia i orice actualizri ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. Conform recomandrilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul Raport periodic actualizat referitor la siguran (RPAS). n plus, versiunea actualizat a PMR trebuie depus: Cnd se primesc informaii noi care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minimum a riscului n decurs de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului) La cererea Ageniei Europene a Medicamentului
28

DAPP va continua s depun, o dat la 6 luni, raportul periodic actualizat referitor la sigurana medicamentului (RPAS).

29

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

30

A.ETICHETAREA

31

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil Trastuzumab 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Un flacon conine trastuzumab 150 mg. Dup reconstituire, 1 ml concentrat conine trastuzumab 21 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Clorhidrat de L-histidin, L-histidin, polisorbat 20, , -dihidrat de trehaloz 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 1 flacon 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Pentru administrare intravenoas, dup reconstituire i diluare A se citi prospectul nainte de utilizare 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP 9.

DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider (2C 8C).

32

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1//00/145/001 13. Lot 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille

33

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil Trastuzumab Administrare intravenoas 2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. EXP 4. Lot 5.

DATA DE EXPIRARE

SERIA DE FABRICAIE

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

34

B. PROSPECTUL

35

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil trastuzumab Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reactie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: 1. Ce este Herceptin i pentru ce se utilizeaz 2. nainte s utilizai Herceptin 3. Cum s utilizai Herceptin 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Herceptin 6. Informaii suplimentare 1. CE ESTE HERCEPTIN I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Herceptin conine ca substan activ trastuzumab, care este un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali se ataeaz de proteine specifice sau antigeni. Trastuzumab este conceput pentru a se lega selectiv de un antigen numit factorul de cretere epidermal uman 2 (HER2). HER2 se gsete n cantiti mari pe suprafaa anumitor celule canceroase, stimulnd creterea acestora. Legarea Herceptin de HER2 oprete creterea acestor celule i le cauzeaz moartea. Medicul dumneavoastr poate prescrie Herceptin pentru tratamentul pacienilor cu cancer de sn i gastric atunci cnd: Avei cancer de sn incipient, cu niveluri crescute ale unei proteine numite HER2. Avei cancer de sn cu metastaze (de exemplu, cancer de sn care a diseminat dincolo de tumora iniial) cu niveluri crescute ale HER2. Herceptin poate fi prescris n asociere cu medicamentele chimioterapice paclitaxel sau docetaxel ca prim tratament pentru cancerul de sn metastazat sau poate fi prescris singur n condiiile n care alte tratamente s-au dovedit fr succes. Este utilizat, de asemenea, n asociere cu medicamentele chimioterapice paclitaxel sau docetaxel ca prim tratament pentru cancerul de sn metastazat. Este utilizat, de asemenea, n asociere cu medicamente numite inhibitori de aromataz, pentru tratamentul pacientelor cu cancer de sn metastazat cu niveluri crescute ale HER2 i receptori hormonali prezeni (de exemplu, cancerul care este sensibil la prezena hormonilor sexuali feminini). Avei cancer de stomac metastazat cu niveluri crescute ale HER2, situaie n care este utilizat n asociere cu alte medicamente pentru tratamentul cancerului, capecitabin sau 5-fluorouracil i cisplatin. 2. NAINTE S UTILIZAI HERCEPTIN

Nu utilizai Herceptin Dac suntei alergic la trastuzumab, la proteine murinice (de oarece) sau la oricare dintre celelalte componente; Dac, n repaus fiind, avei probleme severe de respiraie din cauza bolii dumneavoastr sau dac avei nevoie de tratament cu oxigen.
36

Spunei medicului dumneavoastr nainte de a utiliza Herceptin Medicul dumneavoastr va supraveghea ndeaproape tratamentul dumneavoastr. Trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr nainte de a utiliza Herceptin: dac ai fost diagnosticat cu insuficien cardiac, boal coronarian ischemic, boal a valvelor inimii (murmur cardiac) sau tensiune arterial crescut. Discutai cu medicul dumneavoastr despre acestea, deoarece Herceptin poate cauza insuficien cardiac. dac avei senzaie de lips de aer. Herceptin poate cauza dificulti de respiraie, n special la prima administrare. Aceste probleme se pot agrava dac avei deja senzaie de lips de aer. Foarte rar, pacienii cu dificulti de respiraie severe nainte de nceperea tratamentului au decedat n timpul administrrii Herceptin. dac vi s-a fcut vreodat chimioterapie cu un medicament numit doxorubicin sau un medicament nrudit cu doxorubicina (aici v poate ajuta medicul dumneavoastr). Dac utilizai Herceptin aceste medicamente pot duna muchiului inimii i pot crete riscul apariiei problemelor de inim.

Dac vi se administreaz Herceptin n asociere cu paclitaxel, docetaxel, un inhibitor de aromataz, capecitabin, 5-fluorouracil sau cisplatin trebuie s citii i prospectele acestor medicamente. Tratamentul cu Herceptin v poate afecta inima. De aceea, funciile inimii v vor fi controlate nainte i n timpul tratamentului cu Herceptin. Dac apar orice semne de insuficien cardiac (pompare insuficient a sngelui de ctre inim), s-ar putea s fie necesar s ntrerupei tratamentul cu Herceptin. Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Eliminarea Herceptin din organism poate dura pn la 6 luni. De aceea, dac ncepei oricare alt tratament nou n primele 6 luni dup ntreruperea terapiei cu Herceptin, trebuie s v anunai medicul sau farmacistul c ai utilizat Herceptin. Utilizarea la copii si adolescenti n prezent, Herceptin nu este recomandat persoanelor cu vrsta sub 18 ani, deoarece nu exist suficiente informaii pentru aceast categorie de vrst. Sarcina i alaptarea nainte de nceperea tratamentului trebuie s v informai medicul dac suntei gravid, dac credei c suntei gravid sau dac intenionai s rmnei gravid. Trebuie s utilizai o metod contraceptiv eficace n decursul tratamentului cu Herceptin i timp de cel puin 6 luni dup ce ai ncetat tratamentul. n cazuri rare s-a observat la pacientele care primesc Herceptin, o reducere a cantitii de lichid (amniotic) care nconjoar ftul n dezvoltare n interiorul uterului. Medicul va discuta cu dumneavoastr despre riscurile i beneficiile tratamentului cu Herceptin n timpul sarcinii. Nu v alptai copilul n timpul tratamentului cu Herceptin i nici n perioada de 6 luni dup ultima doz de Herceptin. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu se cunoate dac Herceptin v poate afecta abilitatea de a conduce maini sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, dac manifestai simptome precum frisoane i febr, care sunt legate de perfuzia de Herceptin (vezi punctul 4), nu trebuie s conducei sau s folosii utilaje pn la dispariia acestor simptome.
37

3.

CUM S UTILIZAI HERCEPTIN

Herceptin se administreaz sub form de perfuzie intravenoas (picurare) direct ntr-una dintre vene. Prima doz a tratamentului dumneavoastr este administrat ntr-o perioad de 90 minute iar n timpul administrrii vei fi urmrit de ctre un profesionist n domeniul sntii, pentru a depista dac avei vreo reacie advers. Dac doza iniial este bine tolerat, durata de administrare a urmtoarelor doze poate fi de 30 minute (vezi punctul 2. sub Spunei medicului dumneavoastr nainte de a utiliza Herceptin). nainte de nceperea tratamentului, medicul dumneavoastr va determina cantitatea de HER2 de la nivelul tumorii dumneavoastr. Numai pacienii care prezint cantiti mari de HER2 vor fi tratai cu Herceptin. Medicul curant va prescrie doza i schema terapeutic potrivite pentru dumneavoastr. Doza de Herceptin depinde de greutatea corporal. Numrul de perfuzii care vi se administreaz va depinde de modul cum rspundei la tratament. Medicul va discuta acest aspect cu dumneavoastr. n cancerul de sn incipient, cancerul de sn metastatic i cancerul gastric cu metastaze, Herceptin se administreaz la fiecare 3 sptmni. n cancerul de sn cu metastaze, Herceptin poate fi administrat, de asemenea, o dat pe sptmn. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Herceptin poate provoca reacii adverse, cu toate c acestea nu apar la toate persoanele. Unele dintre aceste reacii adverse pot fi grave i pot necesita spitalizare. n timpul perfuziei cu Herceptin, pot s apar frisoane, febr i alte simptome asemntoare gripei. Acestea sunt foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10). Alte simptome legate de perfuzie sunt: senzaie de ru (grea), vrsturi, durere, creterea tensiunii musculare i tremurturi, dureri de cap, ameeli, dificulti n respiraie, respiraie uiertoare, tensiune arterial mic sau mare, tulburri ale ritmului inimii (palpitaii, vibraii ale inimii i bti neregulate ale inimii), umflarea feei i a buzelor, erupie trectoare pe piele i senzaie de oboseal. Unele din aceste simptome pot fi grave i unii pacieni au decedat (vezi punctul 2. sub Spunei medicului dumneavoastr nainte de a utiliza Herceptin). Aceste reacii adverse apar n principal la prima perfuzie (picurare ntr-o ven) i n primele cteva ore dup nceperea acesteia. Acestea sunt, n general, temporare. n timpul perfuziilor vei fi inut sub observaie de ctre personal medical timp de cel puin ase ore dup nceperea primei perfuzii i timp de dou ore dup nceperea urmtoarelor perfuzii. Dac prezentai o reacie advers, personalul medical va reduce viteza de administrare a perfuziri sau o va opri i vi se va administra tratamentul necesar pentru contracararea reaciilor adverse. Perfuzarea poate fi reluat dup ameliorarea simptomelor. Ocazional, simptomele apar mai trziu de ase ore de la nceperea perfuziei. Dac se ntmpl acest lucru, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Uneori simptomele se pot ameliora i se agraveaz mai trziu. Alte reacii adverse pot apare oricnd n timpul tratamentului cu Herceptin, fr a avea legtur imediat cu perfuzia. Pot s apar uneori n timpul tratamentului i ocazional dup terminarea tratamentului probleme ale inimii i pot fi grave. Acestea includ slbire a muchiului inimii, care poate duce la insuficien cardiac, inflamaie a nveliului inimii (adic se tumefiaz, se nroete, este fierbinte i dureros) i tulburri ale ritmului inimii. Acestea pot provoca simptome precum: senzaie de lips de aer (inclusiv senzaie de lips de aer n timpul nopii), tuse, reinere de lichide (umflare) la nivelul picioarelor sau braelor,
38

palpitaii (zbateri ale inimii sau bti neregulate).

Medicul dumneavoastr v va monitoriza inima n mod regulat n timpul tratamentului, dar trebuie s-i spunei imediat dac observai oricare dintre simptomele de mai sus. Dac prezentai oricare dintre simptomele de mai sus dup ce tratamentul cu Herceptin a fost oprit, trebuie s v adresai medicului dumneavoastr i s-i spunei c ai fost tratat anterior cu Herceptin. Reacii adverse foarte frecvente la administrarea de Herceptin (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10): diaree, slbiciune, erupii la nivelul pielii, durere n piept, durere abdominal, durere articular neutropenie febril i durere muscular. Alte reacii adverse frecvente ale Herceptin (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100): reacii alergice valori anormale ale numrului celulelor din snge (anemie, numr mic de trombocite i numr mic de celule albe) constipaie senzaie de arsuri n capul pieptului (dispepsie) infecii, incluznd infecii ale vezicii urinare i pielii herpes inflamaie a snilor inflamaie a pancreasului sau ficatului tulburri la nivelul rinichilor tonus/tensiune muscular crescut (hipertonie) tremurturi amoreal sau furnicturi la nivelul degetelor de la mini sau picioare tulburri la nivelul unghiilor cdere n exces a prului incapacitatea de a adormi (insomnie) somnolen sngerri ale nasului vnti hemoroizi mncrimi uscciune a gurii i a pielii ochi uscai sau lcrimare exagerat transpiraie senzaie de slbiciune i de ru general tem fr motiv depresie tulburri de gndire ameeli pierdere a poftei de mncare scdere n greutate tulburri ale gustului astm bronic tulburri pulmonare durere de spate durere la nivelul gtului durere osoas acnee crampe la nivelul membrelor inferioare

Alte reacii adverse rare la Herceptin (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) sunt: Slbiciune Inflamaie/cicatrizare la nivelul plmnilor Icter

39

Alte reacii adverse care au fost raportate la administrarea de Herceptin (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): Valoare anormal de mic a factorului de coagulare Reacii anafilactice Concentraii mari de potasiu Edem la nivelul creierului Inflamaie/sngerare n spatele ochilor oc Inflamaie a nveliului inimii Bti lente ale inimii Ritm cardiac anormal Tulburri respiratorii Insuficien respiratorie Acumulare anormal de lichid n plmni ngustare acut a cilor respiratorii Valori anormal de sczute ale oxigenului n snge Umflare a gtului Dificultate la respiraie cnd stai ntins Leziuni la nivelul ficatului/insuficien hepatic Umflare a feei, buzelor i gtului Erupie trectoare pe piele (mncrime, umflturi roii) Leziuni la nivelul rinichilor/insuficien renal Cantitate anormal de sczut a lichidului (amniotic) care nconjoar ftul n uter

O parte din reaciile adverse pe care le observai se pot datora cancerului de sn de care suferii. Dac luai Herceptin n asociere cu chimioterapie, o parte din acestea pot fi provocate de chimioterapie. Dac prezentai oricare dintre reaciile adverse menionate n acest prospect sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. 5. CUM SE PSTREAZ HERCEPTIN

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. A nu se utiliza dup data de expirare, care este inscripionat pe cutie sau pe eticheta flaconului, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2oC - 8oC) Soluiile perfuzabile trebuie utilizate imediat dup diluare. Nu utilizai Herceptin dac observai orice particule strine sau modificri de culoare nainte de administrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Herceptin Substana activ este trastuzumab. Fiecare flacon contine trastuzumab 150 mg care trebuie dizolvat n 7,2 ml ap pentru preparate injectabile. Soluia rezultat conine trastuzumab aproximativ 21 mg/ml.
40

Celelalte componente sunt clorhidrat de L-histidin, L-histidin, ,-trehaloz dihidrat, polisorbat 20.

Cum arat Herceptin i coninutul ambalajului Herceptin se prezint sub form de pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil i este disponibil ntr-un flacon din sticl cu un dop din cauciuc, coninnd 150 mg trastuzumab. Aceast pulbere este o pelet de culoare alb pn la galben pal. Fiecare cutie conine 1 flacon cu pulbere. Deintorul autorizaiei de punere pe pia Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie Fabricantul Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 : +359 2 818 44 44 esk republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti O Tel: + 372 - 6 177 380 Roche (Hellas) A.E. : +30 210 61 66 100 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarorszg Roche (Magyarorszg) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 sterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

41

Espaa Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tl: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 sland Roche a/s c/o Icepharma hf Smi: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 K .. & . : +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 67 039831 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}.

Portugal Roche Farmacutica Qumica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 Romnia Roche Romnia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska druba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovensk republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/ Urmtoarele informaii sunt destinate numai medicilor i personalului medical: Pstrai ntotdeauna acest medicament n ambalajul original n frigider la temperatura de 2C -8C. Soluia de Herceptin reconstituit cu ap pentru preparate injectabile (cutia nu conine i fiola cu solvent) este stabil 48 ore la 2C -8C dup reconstituire i nu trebuie congelat. Se folosete o tehnic de asepsie adecvat. Fiecare flacon de Herceptin se reconstituie cu 7,2 ml ap pentru preparate injectabile (cutia nu conine i fiola de solvent). Trebuie evitat utilizarea altor solveni de reconstituire. Se obin 7,4 ml de soluie pentru o doz unic, care conine aproximativ 21 mg/ml trastuzumab. O depire de volum de 4% asigur extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg de Herceptin precizat pe etichet. n timpul reconstituirii, Herceptin trebuie manipulat cu atenie. Dac la reconstituire sau la agitare se formeaz o cantitate excesiv de spum, pot s apar probleme n ceea ce privete cantitatea de Herceptin care se poate extrage din flacon.

42

Instruciuni pentru reconstituire: 1) Cu ajutorul unei seringi sterile, se injecteaz lent 7,2 ml ap purificat pentru preparate injectabile n flaconul care conine Herceptin sub form de liofilizat, direcionnd jetul ctre masa de liofilizat. 2) Rotii uor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluiei. NU AGITAI! Uoara spumare n timpul reconstituirii nu este neobinuit. Flaconul trebuie lsat nemicat timp de aproximativ 5 minute. Herceptin reconstituit const dintr-o soluie transparent, incolor pn la galben pal, care trebuie s fie complet lipsit de particule vizibile. Determinarea volumului de soluie necesar se face: n funcie de doza de ncrcare de 4 mg trastuzumab/kg greutate corporal sau de doza sptmnal de 2 mg trastuzumab/kg greutate corporal: Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (4 mg/kg pentru doza de ncrcare sau 2 mg/kg pentru doza de ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite) n funcie de doza de ncrcare de 8 mg trastuzumab/kg greutate corporal sau de dozele urmtoare de 6 mg trastuzumab/kg greutate corporal o dat la 3 sptmni:

Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (8 mg/kg pentru doza de ncrcare sau 6 mg/kg pentru doza de ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite) Cantitatea necesar de soluie trebuie extras din flacon i adugat n pungi de perfuzie din clorur de polivinil, polietilen sau polipropilen, care conin 250 ml soluie de clorur de sodiu 0,9%. Nu se utilizeaz soluii care conin glucoz. Punga trebuie ntoars uor pentru omogenizarea soluiei i pentru a evita spumarea. nainte de administrare, soluiile parenterale trebuie controlate vizual privitor la particule i modificarea culorii. Perfuzia preparat trebuie administrat imediat. Dac diluia a fost realizat aseptic, soluia poate fi pstrat timp de 24 de ore (a nu se pstra la temperaturi de peste 30C).

43