Absorbia medicamentelor pe cale oral

Absorbia medicamentelor pe cale oral

Absorbia medicamentelor este prima etap farmacocinetic, reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor Substanele medicamentoase strbat una sau dou membrane biologice. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administarii realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie este mai mare i vascularizaia este mai bogat. Formele farmaceutice sunt specifice cii de administrare i scopului terapeutic. Substanele medicamentoase administrate sunt: -

substane biologic active (eritromicina, hidrocortizon etc.); prodroguri (substane inactive biologic, care sunt metabolizate la substane active medicamentoase, dup administrare): cloramfenicol palmitat, ulei de ricin etc. Absorbia pe cale oral este numit i cale enteral. Calea oral este utilizat pentru aciune general (sitemic), la nivelul diferitelor

esuturi, organe i sisteme i pentru aciune local (topic), la nivelul tubului digestiv, exemplu:antiacide, purgative, antidiareice, antihelmintice etc. Particularitile cii orale: Modul de administrare nghire. Mucoasele la nivelul crora se face absorbia sunt mucoasele gastric i intestinal. Membranele biologice strbtute sunt: epiteliul mucoasei i endoteliul reelei capilare din mucoas. Mucoasa gastric are epiteliul unistratificat, cilindric, glande secretoare numeroase, suprafa relativ mare, vascularizaie bogat, pH= 1- 3, sucul gastric conine HCl i enzime proteolitice, timpul de contact este n funcie de motilitatea gastric i coninutul alimentar. Mucoasa intestinului subire este adaptat pentru absorbie, reprezentnd locul principal de absorbie al cii orale, are epiteliul unistrtificat cilindric i suprafaa foarte mare, realizat de preyena valvulelor conivente cu viloziti i microvili, vascularizaie foarte bogat

(sanguin i limfatic) pH-ul variaz ntre 4,8 i 8,2, n funcie de segment, sucul intestinal conine NaHCO3 iar enzimele epiteliului intestinal n perie sunt enyime proteolitice, lipolitice, amilolitice, secreiile pancreatic i biliar se vars n lumenul intestinal, timpul de contact este n funcie peristaltismul intestinal. Mucoasa intestinului gros este mai puin adaptat pentru absorbie, are epiteliul unistratificat, cilindric, este mai groas i prezint pliuri, pH= 7,0 7,5. Caracteristic pentru mucoasa gastro intestinal este faptul c vascularizaia venoas dreneaz sngele spre vena port n ficat, apoi prin venele suprahepatice spr vena cavinferioar, inim, mica circulaie pulmonar, inim i numai n final, prin crja aortic, spre marea circulaie arterial. Deci substanele absorbite per os, dup c trec direct prin filtrul enzimatic intestinal, trec direct i prin filtrul enyimatic hepatic i pulmonar, uferind astfel biotransformri n funcie de structura chimic, nainte de a intra n circulaia generali de a ajunge la locul aciunii. Acest efect repreyint un mare deyavantaj al cii orale. Factorii specifici ce influeneaz absorbia i biodiponibilitatea pe cale oral: factori fiziologici specifici factori corelai cu stri fiziologice particulare (sarcin) stri patologice asocieri (medicament aliment). Factorii fiziologici: factorii locali: pH-urile extreme (acid gastric i bazic intestinal) favorizeaz gradul de disociere i defavorizeaz absorbia motilitatea gastric i intestinal influeneaz timpul de contact cu mucoasele absorbante timpul de golire a stomacului este factor limitat pentru absorbia intestinal sistemele enzimatice din secreiile salivar, gastric, pancreatic i de la nivelul marginii n perie pot degrada unele structuri chimice

 bacteriile intestinale pot provoca degradarea unor medicamente

circulaia venoas de la nivelul mucoaselor stomacului i intestinuluidreneaz direct n

sistemul venos port, ce intr direct n ficat, enzimele hepatice reduc cantitatea de substan medicamentoas activ, a priori atingerii circulaiei anguine sistemice arteriale i esutului int pentru locul de aciune. Absorbia prin sistemul limfatic nu contribuie substanial la absorbia total a moleculelor de medicament, deoarece debitul limfei este lent, excepie fac moleculele mari i cele intens liposolubil. Efectul primului pasaj. Primul pasaj intestinal se soldeaz cu biotransformarea unor medicamente, sub aciunea enzimelor peretelui intestinal. Primul pasaj hepatic provoac biotransformrile medicamnetelor, sub aciunea sistemelor enzimatice hepatice. Primul pasaj pulmonar const n biotransformarea unor medicamente, sub aciunea enzimelor din esutul pulmonar. Efectul primului pasaj poate fi:
-

nedorit, atunci cnd biotransformarea este n sensul inactivrii unei structuri active terapeutic, n acest caz calea oral nu este activat; util, atunci cnd structura chimic adminstrat este inactiv i poate fi biotransformat la o structur activ, la primul pasaj intestinal sau hepatic, n acest caz, calea oral este indicat. Stri fiziologice particulare, ce influeneaz absorbia oral:

starea de graviditate este nsoit de hiposecreie de suc gastric i hipomotilitate a tubului digestiv, cu prelungirea timpuluide golire a stomacului, rezult modificri ale absorbiei la nivel gastric i intestinal;

nou- nscutul are un pH gastric neutru la natere, care care scade progresiv pn la 2 3 ani, cnd se ating valorile de la adult, n cosecin absorbia unor medicamente acide este diminuatla nivel gastric;

vrstnicul prezint o reducere a secreiei gastrice acide, o ntrziere a golirii stomacului i tranzitului intestinal i o reducere a sistemelor de transport activ cu reducerea procesului de absorbie. Stri patologice care infuleneaz absorbia oral: 1. Stri patologice ale cii orale.

Aclorhidria influeneaz negativ absorbia unor medicamente acide. Spasmul sfincterului pirolic ntrzie evacuarea coninutului gastric, cu ntrzierea absorbiei intestinale a medicamentelor, dar influeneaz pozitiv absorbia gastric a medicamentelor acide. Tranzitul intestinal accelerat reduce absorbia intestinal, prin micorarea timpului de contact cu mucoasa intestinal, influeneaz negativ special absorbia medicamentelor efectuat n partea superioar a intestinului, la nivel duodenal (ex. riboflavina). 2. Stri patologice sistemice, ce influeneaz absorbia per os.

Febra reduce aciditatea gastric (cu 1//3) i reduce motilitatea gastric, cu ntrzierea evacurii coninutului gastric, avnd consecine negative asupra absorbiei medicamentelor acide i bazice, la nivel gastric i intestinal. Anumite boli, precum insuficiena cardiac, pot diminua debtul saguin local, cu diminuarea absorbiei. Asocierea medicamentelor cu alte substane medicamentoase sau cu alimente poate influena absorbia: medicamentele care modific pH-ul gastric modific i absorbia gastric i intestinal a medicamentelor acide i bazice. Exemplu: antiacidele alcalinizante (ca NaHCO3) ridic pH-ul gastric, artificial, i cresc absorbia gastric a substanelor acide, prin creterea hidrosolubilitii lor. medicamentele ce influeneaz motilitatea gastric pot modifica timpul de evacuare a coninutului stomacal i deci viteza absorbiei intestinale. Exemplu: antispastice,

parasimpatolitice ce ntrzie absorbia; antiacide, prasimpatomimtice ce mresc absorbia.

-

ionii bi- i trivaleni pot forma chelai cu substanele medicamentoase active, reducnd solubilitatea acestora i absorbia. Exemplu: tetraciclinele formeaz chelai greu absorbabili cu ioni metalici bi- i trivaleni (Ca2+, Al3+) i de aceea este contrindicat asocierea lor cu antiacide i cu lactate.

substanele cu proprieti adsorbante pot adsorbi o parte din substana activ, diminund astfel doza absorbabil. Exemplu: caolin. substanele mucilaginoase reduc absorbia substanelor medicamentoase active, prin reducerea contactului cu mucoasa.

Alimentele: influeneaz negativ absorbia medicamentelor, pentru c reprezint o barier fizic spre suprafaa de absorbie; ntrzie absorbia intestinal, prin ntrzierea golirii stomcului, n funcie de cantitatea alimentelor, vscozitatea, compoziia i temperatura lor; cres absorbia n cazul medicamentelor puin solubile: ex. griseofluvina; scad absorbia pentru medicamentele degradate n stomac: ex. peniciline. n general este indicat administrarea medicamentelor pe nemncate. Prezena alimentelor este util n cazul substanelor medicamentoase iritante ale mucoaselor, care se adminstreaz, n general, dup mese sau asociate cu lapte.

Substanele medicamentoase absorbite per os Substanele medicamentoase absorbite prin mucoasa gastric. Mucoasa gastric, fiind o membran lipidic, este permeabil pentru substanele nedisociate i lipofile, care se absorb prin difuziune simpl. n conformitate cu teoria pH-partiiei se vor absorbi bine substanele acide: acizi organici slabi, cu pKa mai mare ca 2,5-3 i n funcie de coeficientul de partiie lipide ap al formei nedisociate. Example: sulfamide, peniciline, acid folic, acid acetilsalicilic, acid ascorbic, barbiturice.

Substanele medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului subire. Intestinul subire este locul principal al absorbiei per os. Mucoasa intestinului subire (duoden, jejun i ileon), fiind o membran lipidic, cu pori i avnd sisteme membranare de transport activ, este permeabil pentru: substane nedisociate lipofile, n funcie de coeficientul de liposolubilitate, prin difuziune simpl substanele hidrosolubile, prin filtrare; ioni, substane polare i substane disociate cu structuri analoage compuilor alimentari absorbabili (ca aminoacizi monozharide, hexoze), prin transport activ; macromolecule, n cantiti foarte mici, prin pinocitoz (invaginarea mucoasei cu preluarea macromoleculei i interiorizarea ei ntr-o vezicul, ce se deplaseaz spre interiorul mucoasei. n conformitate cu teoria pH-partiiei, se absorb mai bine substanele bazice: baze organice slabe cu pK mai mic dect 8. Exemple: alcaloizi (papverin, atropin, reserpin, morfin, efedrin, tetraciclin). Dar se absorb i acizi slabi, n partea superioar a duodenului, unde pH-ul este variabil ntre 4,8-7 i uneori chiar mai bine dect prin mucoasa gastric, datorit confiiilor speciale favorabile absorbiei la acest nivel. Exemplu: acidul acetil-salicilic (aspirina) care se absoarbe bine n mediu bazic, datorit creterii hidrosolubilitii, prin disociere. Absorbia ionilor scade cu creterea valenei. Se absorb mai bine cei monovaleni . Exemplu: Mg2+ se absoarbe mai geru prin mucoasa intestinal, iar MgSO4 se concentreaz n intestin (avnd astfel efect purgativ, prin mecanism osmotic); Fe2+ se absoarbe, iar Fe3+ nu se absoarbe (doar redus la Fe2+, n prezena HCl din sucul gastric). Substanele organice hidrosolubile, dar polare, disociate, sunt greu absorbabile. Exemlpe: streptomicina (antibiotic aminoglicozid) nu se administreaz pe cale oral pentru efect sistemic, deoarece nu se absoarbe; guanetidina (antihipertensiv neurosimpatolitic) se absoarbe incomplet i variabil n funcie de individ (3-30%); neostigmina (anticolinesterazic) trebuie administrat oral n doze de cca 15 ori mai mari dect pe cale injectabil; derivaii cuaternari de amoniu (gaglioplegice, curarizante i parasimpatolice) se absorb i incomplet; ei se absorb numai dac formeaz cu fosfolipidele.

Substanele organice, a cror form nedisociat nu este liposolubil, nu se absorb. Exemple: sulfaguanidina i ftalilsulfatizol (sulfamide antimicrobiene intestinale). Unele substane insolubile n ap se pot absorbi la acest nivel, datorit emulsionrii i solubilizrii cu ajutorul acizilor biliari i srurilor biliare, din secreia biliar, ce au proprieti tensioactive. Prodrogurile (promedicamente) sunt derivai chimici ai substanelor medicamentoase active; ei sunt inactivi farmacologic i devin activi numai dup ce sufer n organism o biotransformare enzimatic, la substana activ. Se folosesc prodrogurile pentru obinerea unor medicamente cu proprieti farmaceutice i farmacocinetice superioare, optimizate din punct de vedere al biodisponibilitii, funcie de scopul terapeutic. Astfel: pentru realizarea de medicamente retard (cu efect de lung durat); exemple: hormonii steroizi i neurolepticele sub form de esteri; n cazul substanelor instabile i degradabile n sucurile digestive; exemplu: eritromicina propionat; n cazul substanelor cu gust sau miros dezagreabil; exemplu: cloramfenicol palmitat. Extractele fitoteraputice prezint o absorbie uneori superioar, comparativ cu principiul activ vegetal izolat (pur), obinndu-se efecte farmacologice superioare pentru extracte. Se presupune c este vorba de o aciune complex a substanelor din extract, prin care se obine o cretere a solubilizrii substanelor active sau/i un sinergism de potenare a aciunii principiului activ. Un exemplu l reprezint cafeina extras din ceai sau cafea. Astfel n produsul vegetal ceai exist o cantitate mai mare de cafein dect n produsul cafea. Totui, la aceeai cantitate de produs vegetal, n soluiile apoase extractive, situaia se inverseaz, i anume n ceai este o cantiate mai mic de cafein dect n cafea. Cauza: n ceai se afl cafein sub form de tanat, iar n cafea sub form de clorogenat care este mai solubil dect tanatul de cafein. Substanele medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului gros. Mucoasa intestinului gros (colon, sigmoid i rect), fiind o mucoas lipidic cu pori, absoarbe: ap i substane hidro- sau liposolubile, prin transfer pasiv.

Se absorb la acest nivel substanele neabsorbite la nivelul intestinului subire. Forme farmaceutice specifice cii orale Forme farmaceutice cu cedare: rapid accelerant prelungit (forme retard) sistemele cu eliberare controlat (programat), cum este minipompa osmotic pentru calea oral, denumit OROS; sistemul OROS este un comprimat nvelit cu un film semipermeabil care are un orificiu, dizolvarea avnd loc n interiorul comprimatului i apoi cedarea substanelor active dizolvate se face programat, prin oficiul calibra; exemplu: minipompe osmotice cu beta-blocante adrenergice ca oxperonolol, cu durat de aciune mai mare de 24 ore; formele cu transportori la int: lipozomi, anticorpi monoclonali pentru anumite celule (anticorpi antiidiotip). Biodisponibilitatea formelor farmaceutice scade n ordinea: soluii emulsii suspensii capsule comprimate drajeuri comprimate retard. Variabilitatea formulrii poate face totui aceast ordine destul de relativ, modificnd-o. Semnificaia clinic a diferenelor de biodisponibilitate ntre diferitele produse este evident pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic. Exemple: digoxina (cardiotonic), chinidina (antiaritmic). Avantajele i dezavantajele cii orale Avantaje: reprezint calea natural, fiziologic de aport, cu o autoadministrare comod a medicamentelor; poate fi util mai ales pentru administrri repetate i tratament de ntreinere precum i pentru medicamente cu efect retard; poate fi locul activrii unor substane medicamentoase. Ex: uleiul de ricin inactiv este transformat prin intermediul lipazei pancreatice n acid ricinoleic, activ pe chemoreceptorii intestinali, avnd astfel aciune purgativ;

Forme farmaceutice moderne:

substanele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra pe stomacul plin, asociate cu mucilagii sau n forme farmaceutice enterosolubile; substanele cu gust sau miros neplcut se pot ncorpora n forme farmaceutice orale, care le mascheaz sau pot fi transformate n esteri, ex.: cloramfenicol palmitat. Dezavantaje:

Latena (debutul aciunii) este relativ mare i deci nu reprezint o cale pentru urgenele medicale; Biodisponibilitatea este mai mic dect pe ci paranterale, pentru c absorbia depinde de foarte muli factori i poate fi uneori incomplet i variabil; de aceea, uneori dozele administrate per os sunt cu mult mai mari n comparaie cu calea injectabil; de exemplu: neostigmina se afl n produsul Miostin comprimate 15 mg i n fiole 0,5 mg/ml;

Biodisponibiliatea este n mod particular influenat negativ de efectele primului pasaj intestinal (biotranformarea de ctre enzimele peretului intestinal i bacteriile intestinale) i hepatic (biotransformarea de ctre sistemele enzimatice hepatice);

Viteza absorbiei intestinale este influenat i limitat de timpul de glorie a stomacului, acest timp reprezentnd un factor limitant al absorbiei intestinale; Absorbia este dependent de funcionalitatea tractului gastro-intestinal; Este inutilizabil la bolnavii incotieni (n com), cu stare de vom, n crize convulsive i la sugari; Calea oral nu este utilizabil pentru:

substanele medicamentoase ce nu se absorb digestiv (exemplu: streptomicina); substanele medicamentoase inactive n mediu acid (exemplu: penicilina G); substanele inactivate de enzimele proteolitice (medicamente cu structur polipeptidic, ca de exemplu: heparina, insulina, ACTH); substanele medicamentoase inactivate n ficat mai mult de 50-75%, prin efectul primului pasaj hepatic (exemplu: hormonii steroizi).