MICROBIOLOGIE

STRUCTURA PERETELUI CELULAR AL DROJDIEI CU POTENIAL PATOGEN CANDIDA ALBICANS

The structure of the cell wall of the potentially pathogen yeast Candida albicans
Asist. Univ. Drd. Rusu Elena1, Prof. Univ. Dr. Vassu Tatiana2, Prof. Univ. Dr. Moldoveanu Elena1 1Disciplina de Biochimie, Facultatea de Medicin Dentar, Universitatea Titu Maiorescu 2Catedra de genetic, Facultatea de Biologie, Universitatea Bucureti

REZUMAT
Peretele celular este o structur important, att pentru biologia celulei, ct i pentru patogenitatea produs de Candida albicans. Considerat iniial ca o structur celular inert cu rol de aprare a protoplastului mpotriva ofensivei osmotice, peretele celular al speciei C. albicans este privit n prezent ca o structur organic dinamic. Componenii majoritari sunt glucanul i chitina, care sunt asociai ntr-o structur rigid, i manoproteinele. Componena proteic include att manoproteine, ct i alte tipuri de proteine neasociate cu manoza. Modificrile din structura peretelui celular determin forma ntregii celule; peretele celular este structura responsabil de morfologa acestui fung patogen. Proteinele din structura peretelui celular sunt implicate n adeziunea acestuia la celulele gazdei. Structura, compoziia i proprietile biologice ale peretelui celular influeneaz modificrile morfologice ale tulpinilor de Candida albicans. Cuvinte cheie: Candida, perete celular, patogen

ABSTRACT
The cell wall is an essential structure to almost every aspect of the biology and pathogenicity of Candida albicans. Initially, the cell wall was considered an almost inert structure that protect the protoplast against osmotic offensive. Today, Candida albicans cell wall is well established as a dynamic and organic structure. The major constituents of this yeast are glucans and chitin who are associated with mannoproteins and other unlinked proteins. The changes of cell wall structure determine the characteristic shape of the fungus. The cell wall proteins are implicated in C. albicans cells adhesion to host cells and tissues. The structure, composition and properties of cell wall influence the morphologic transitions of C. albicans strains. Key words: Candida, cell wall, pathogen

INTRODUCERE
Candida albicans este o specie de drojdie care face parte din microbiota normal a tubului digestiv i a zonei vaginale. n anumite condiii specifice poate deveni unul dintre cei mai patogeni fungi umani. Este un fung dimorf care are capacitatea de a adopta un spectru de morfologii; de aceea ea este considerat un organism polimorfic sau pleomorfic. Trecerea de la comensalism la parazitism se realizeaz cnd sunt ndeplinite anumite condiii favorizante. Factorii care predispun la apariia candidozelor sunt tratamentele imunosupresive, antibiotice i citotoxice, prezena cateterelor

venoase sau a altor dispozitive medicale implantate, greutate sczut la natere, SIDA, diabet i consumul de medicamente. Modificrile din structura peretelui celular determin forma ntregii celule; peretele celular este forma responsabil de morfologia acestui organism patogen. C. albicans se poate reproduce prin nmugurire, sub form de celule de drojdie (blastospori sau blastoconidia). Producerea de tubi germinativi rezult din conversia la faza filamentoas hifal. Formarea pseudohifei are loc n timpul diviziunii celulare, cnd celulele de drojdie se dezvolt prin nmugurire i se lungesc fr s se despart
245

REVISTA ROMN DE STOMATOLOGIE VOL. LIV, NR. 4, AN 2008

246

REVISTA ROMN DE STOMATOLOGIE VOL. LIV, NR. 4, AN 2008

de celulele adiacente. n anumite condiii de cretere, care sunt diferite de cele optime, C. albicans poate forma i chlamidospori, care au forma circular i un perete celular subire. Aceste tranziii morfologice reprezint rspunsul organismului fungic la modificrile condiiilor de mediu i i permit s se adapteze la diferite nie biologice. Patogenitatea tulpinilor de C. albicans depinde de complexitatea unor factori de virulen. Acetia includ tranziia de la forma de drojdie la forma hifal, variabilitatea antigenic, modificri fenotipice, adeziunea la esuturile gazdei, caracterul hidrofob al suprafeei celulare, precum i producerea de enzime extracelulare. Factorii implicai n patogenitate i virulen deriv din structura biologic a peretelui celular fungic. Proprietile biologice ale peretelui celular influeneaz direct modificrile morfologice.

PERETELE CELULAR
Peretele celular poate fi considerat ca o structur extern a membranei plasmatice; el prezint activitate plastic i dinamic. Prezena peretelui celular este esenial pentru mai multe aspecte biologice i este implicat, de asemenea, n patogenitatea tulpinilor de C. albicans. Peretele celular este o structur care controleaz meninerea formei care caracterizeaz fiecare stadiu de dezvoltare (drojdie sau hifa) i el acioneaz ca o barier permeabil care protejeaz protoplastul de aciunea agenilor fizici i osmotici. n plus, peretele celular joac un rol esenial n nutriia celulei i este o structur care mediaz iniierea interaciunilor dintre microorganism i mediu. Compoziia peretelui celular Componenii majoritari ai peretelui celular ai drojdiei C. albicans sunt polizaharidele n proporie de 80%-90 % (6): 1. Mananul sau polimeri ai manozei asociai covalent cu proteine care formeaz glicoproteine, n special manoproteine. 2. -Glucanii sunt polimeri ramificai ai glucozei care conin legturi -1,3 glicozidice i 1,6 glicozidice. Analizele chimice au artat c specia C. albicans are un procent mai ridicat de legturi -1,6 glicozidice n peretele celular dect specia Saccharomyces cerevisiae. 3. Chitina este un polimer neramificat al N-acetil D- glucozaminei (GlcNAc) care conine legturi -1,4 glicozidice. Cantitatea de chitin identificat n peretele celular al C. albicans este de 3 ori mai mare dect la drojdie. Unii cerecettori au afirmat chiar c aceasta joac un rol important n meca-

nismele de protecie a integritii celulare. Astfel, cnd peretele celular are o cantitate sau o calitate sczut a glucanilor, celulele compenseaz prin sporirea produciei de chitin. 4. Acidul sialic. Cu cteva excepii, acidul sialic a fost identificat doar la eucariotele evoluate (vertebrate i unele nevertebrate). n afar de acestea, acidul sialic a fost descoperit n embrionii de Drosophila i n materialul capsulat al unor specii de bacterii. Acidul sialic are n componena glicani O-glicozidici sau complexe tip glicani N-glicozidici. Exist cteva studii referitoare la prezena acidului sialic n peretele celular al C. albicans. nainte de aceste cercetri nu existau indicii c drojdiile (C. albicans sau S. cerevisiae) ar produce acid sialic, indiferent de cantitatea n care este acesta produs. Aalei i colab. (1993), precum i Wadsworth i colab. (1993) au dovedit ntmpltor prezena acidului sialic asociat glucanilor speciei C. albicans, n timp ce caracterizau sistemul complement (iC3b i CR2). Proteinele (6-20%) i lipidele (1-7%) sunt constitueni minori ai peretelui celular. Proteinele din peretele celular al celulei de drojdie au un rol structural important, realiznd conexiunea ntre manan, existent n stratul extern i glucanul din stratul intern; complexele formate, manoproteinele i glicoproteinele ndeplinesc funcia unor substane cimentante. De remarcat c formele hifale conin cu cca. 30% mai multe proteine comparativ cu forma de drojdie (9). Compoziia peretelui celular a formei de drojdiei este asemntoare cu cea a tubilor germinativi, cu toate ca proporiile componenilor structurali pot varia n funcie de stadiul morfologic. Polimerii microfibrilari (-glucanii i chitin) reprezint componenii structurali ai peretelui celular. Ei formeaz un schelet rigid care i confer proprieti fizice celulei. Din punct de vedere cantitativ, glucanii sunt constituentul principal din structura peretelui celular (47-60%). Cu toate c procentul de glucani legai prin legturi -1,3 i -1,6 glicozidice este asemntor n celulele de drojdie i cele hifale, la nceputul perioadei de formare a tubilor germinativi exist mai multe legturi -1,3 glicozidice dect n celulele mature de drojdie sau hif. Chitina (0,6-9%) este foarte important din punct de vedere structural; ea este asociat n special cu conexiunile celul-celul dintre celula fiic i celula mam, n timpul nmuguririi i n diviziunea septal (5). Polimerii manozei sunt asociai cu proteine sub form de manoproteine. Ei reprezint 40% din componena glucidic a peretelui celular i reprezint componenta principal a matrixului peretelui celular, n care se gsesc fixai polimerii structurali

REVISTA ROMN DE STOMATOLOGIE VOL. LIV, NR. 4, AN 2008

247

(-glucanii i chitina). Structura manoproteinelor peretelui celular al C. albicans este asemntoare cu a manoproteinelor peretelui celular a S. cerevisiae. Manoproteinele reprezint 30-40% din structura peretelui celular (3) i determin proprietile peretelui celular al celulelor de Candida albicans de a interaciona i ader la esuturile gazdei. n funcie de tehnica de extracie, manoproteinele pot fi mprite n trei grupuri. Un prim grup poate fi solubilizat n detergeni, ca SDS (sodiumdodecilsulfat) sau n uree i este format din manoproteine asociate liber cu ali componeni ai peretelui celular. Al doilea grup poate fi obinut prin extragerea cu ageni reductori DTT (ditiotreitol) sau -mercaptoetanol. Al treilea grup este format din enzime de degradare a -glucanilor i chitinei cu -glucanaze sau chitinaze. Manoproteinele din acest ultim grup sunt legate covalent de -glucani i chitin. Astfel, au fost identificate dou tipuri de protein-glicanaze: proteine dependente de GPI (glicozil fosfatidil inozitol) i proteine din familia Pir (proteine cu secvene repetitive interne). Proteinele primului tip sunt caracterizate de un coninut ridicat de Ser/Thr i au un situs de ataare GPI (10). Prezena GPI n structura peretelui celular a fost demonstrat pentru diferite specii de fungi. GPI poate juca un rol important n biologia Candida albicans n ceea ce privete compoziia, morfogeneza i virulena peretelui celular (7). Componentele proteice difer att cantitativ, ct i calitativ n structura peretelui celular al formei de drojdiei fa de forma hifal. Compuii structurali diferii interacioneaz ntre ei i dau o structur specific peretelui celular. n afar de legturile de hidrogen i de interaciunile hidrofobe a fost pus n eviden experimental i prezena legturilor covalente (legturi covalente ntre glucani i chitin n peretele celular nascent al Candida albicans). De asemenea, manoproteinele pot stabili asocieri covalente cu -1,3 i -1,6 glucanii prin intermediul legturilor fosfodiesterice. Aceste asocieri ntre diferii compui pot juca un rol important n structura final a peretelui celular, care este caracteristic pentru fiecare stadiu de dezvoltare a speciei Candida albicans (drojdie sau hifa). Mananul (fosfomanoproteine sau fosfopeptid mananul) conine polimeri ai D-manozei (component principal), 3-5% proteine i 1-2% acid fosforic. Polimerii manozei sunt legai de proteine prin legaturi N-glicozidice, care conin i dou resturi de N-acetilglucozamin (GlcNAc) la un rest de asparagin i prin legturi O-glicozidice la un rest de serin sau treonin. Lanul poliglucidic Nglicozidic are un schelet de resturi manopiranozil

legate -1,6 de oligozaharide ramificate care conin resturi manopiranozil legate prin legturi -1,2; 1,3; -1,2; -1,6 i -1,6 i prin legturi fosfodiesterice. Cu excepia mananului n peretele celular au fost identificate i alte resturi de zaharide, altele dect manoza (acid sialic, galactoz i fucoz). Structura peretelui celular a fost intens studiat pe Saccharomyces cerevisiae, iar acesta constituie un model pentru structura peretelui celular al Candida albicans. Klis F. i colab. (4) au identificat material organic care coninea toate cele patru componente majore ale peretelui celular: -1,3 glucani, -1,6 glucani, chitin i manoproteine. Analiza lor a artat c glucanii -1,3 care formeaz o ncrengtur se leag la captul reductor al chitinei, iar -1,6 glucanii i manoproteinele sunt legate ntre ele prin intermediul unui rest de GPI legat de manoproteine. Capetele reductoare ale -1,6 glucanilor pot fi ataate la capetele nereductoare ale -1,3 glucanilor. Structura ar fi urmtoarea:

MANOPROTEINE REST GPI -1,6 GLUCANI -1,3 GLUCANI CHITINA

Chitina i -1,3 glucanii sunt sintetizai la nivelul membranei plasmatice i eliberai n periplasm, manoproteinele sunt sintetizate n citoplasm i transportate pe ci secretoare, iar sinteza glucanilor -1,6 poate avea loc parial n reticulul endoplasmic sau n complexul Golgi. n complexul descris mai sus, nu sunt necesari ntotdeauna toi compuii, autorii sugernd c substana chitin este prezent n cantitate mai mare n stratul intern al peretelui celular, iar n cel extern se remarc prezena cantitativ a manoproteinelor. Prin studii de microscopie electronic s-a constatat c peretele celular al speciei Candida albicans este multistratificat. Numrul straturilor difer de la o tulpin la alta, de condiiile de cretere, precum i de morfologia celulei. Unii autori (2) au identificat prezena a 3 pn la 8 straturi n compoziia peretelui celular. Stratul extern apare ca o reea dens fibrilar sau floculent. Glucanii microfibrilari i chitina care confer rigiditate ntregii structuri se gsesc n stratul intern, adiacent la membrana plasmatic. Proteinele i manoproteinele sunt preponderente n stratul extern, cu toate c ele sunt prezente n ntreaga structur a peretelui celular, precum i n regiunea intern a acestuia. S-ar parea c stratificarea peretelui celular este rezultatul diferenelor cantitative ntre componentele individuale ale peretelui celular (-glucani, chitina i manoproteine). Proteinele i glicoproteinele speciei Candida albicans joac un rol structural i fiziologic n exteriorul

248

REVISTA ROMN DE STOMATOLOGIE VOL. LIV, NR. 4, AN 2008

membranei plasmatice. Ele pot fi mprite n dou categorii distincte: proteine a cror destinaie primar este considerat a fi peretele celular i proteine a cror destinaie final este mediul extracelular. Proteinele extracelulare sunt formate din enzime hidrolitice cum sunt proteinazele (aspartil proteinase), fosfolipaze, fosfataze acide, chitinaze, esteraze i glucoamilaze. S-a constatat experimental ca proteinazele extracelulare sunt carboxil-proteinaze. Dintre factorii viruleni implicai n candidoze, proteinele SAP (aspartil proteinase) au fost cel mai intens studiate deoarece s-a observat rolul major jucat de acestea n infeciile produse de Candida albicans (att n procesul de virulen, ct i n cel de patogenitate). Alte tipuri de proteine ntlnite sunt proteinele de oc termic (heat shock proteins) hsp: hsp 90 i hsp 70. Enzimele hidrolitice localizate n peretele celular i n periplasm sunt implicate att n biosinteza peretelui celular, ct i n modificrile aprute n timpul creterii i diviziunii celulare (exemplu: exo--1,3 glucanaza, 1,3 glucantransferaza, chitinazele, -N-acetilglucozamindaza).

IMPLICAREA COMPONENTELOR PERETELUI CELULAR N PATOGENITATE I VIRULEN

Candida albicans este un fung patogen care i-a dezvoltat o serie de factori de virulen care duc la invazia celular i tisular a gazdei i la evitarea mecanismelor de aparare ale acesteia. Factorii de virulen care contribuie la acest proces sunt enzimele hidrolitice, n mare parte sunt extracelulare. Asparil proteinazele (SAP) au fost proteinele cele mai studiate, datorit rolului major al acestora n patogeneza candidozelor. Proteinele SAP sunt implicate n invazia i adeziunea la esuturile gazdei, prin digestia sau distrugerea membranelor celulare i prin degradarea moleculelor celulelor acesteia. MacDonald i Odds (6) au comparat titrurile anticorpilor produi de proteinele SAP candidale i antigenii citoplasmici din serul unor indivizi sntoi cu ale unor pacieni cu candidoze i a altor pacieni spitalizai care nu erau infectai cu specii ale genului Candida. Nivelul anticorpilor anti-SAP n serul uman a fost crescut la pacienii cu candidoze, n timp ce titrul anticorpilor mpotriva antigenilor a fost aproape egal la ambele grupuri. Astfel, autorii au ajuns la concluzia ca SAP ar putea fi un antigen specific pentru diagnosticul serologic al candidozelor. La pacienii cu candidoze invazive s-au nregistrat nivele ridicate ale anticorpilor IgG la proteinele SAP. La pacientele cu infecii vaginale frecvente produse de specia Candida albicans s-au identificat valori crescute ale anticorpilor IgG

impotriva SAP, comparativ cu indivizi sntoi. Infecia vaginal produs de specia Candida albicans poate contribui la creterea nivelului anticorpilor anti-aspartil proteinaze. Producerea de anticorpi poate fi un rezultat al colonizarii gastrointestinale sau a altor tupuri de infecii produse de acest fung patogen. Aceasta ar fi explicaia pentru procentul de 13-18% din femeile sntoase i pacientele testate microbiologic (Candida negativ) care aveau anticorpi anti-SAP. Toate organismele vii au capacitatea de a rspunde modificrilor brute de temperatura prin creterea producerii unui set de proteine, proteinele de oc termic (hsp). Un aspect interesant al unor proteine hsp ale speciei Candida albicans este c ele nu sunt limitate doar n compartimentul celular, ci sunt prezente i n structura peretelui celular al acestui fung. Hsp sunt antigeni imunodominani i inta principal a rspunsului imun al gazdei n timpul diferitelor tipuri de infecii candidale. Enzimele glicolitice ale speciei Candida albicans sunt imunogeni n timpul candidozelor. Se pare c la oameni enolaza este cel mai important antigen imunodominant. Enolaza stimuleaz att rspunsul umoral, ct i rspunsul celular imun la oareci, ceea ce indic proliferarea coloniilor fungice n celulele gazdei. n serul unor pacieni cu diverse tipuri de candidoze au fost identificai anticorpi i alte enzime glicolitice: PYK (piruvat kinaza), ADH (alcooldehidrogenaza), PGK (fosfoglicerat kinaza), i GAPDH (gliceraldehidfosfatdehidrogenaza). O parte dintre acestea sunt, de asemenea, alergeni pentru pacienii alergici. Manoproteinele joac un rol important n procesul de adeziune a celulelor organismului patogen fungic la celulele gazdei, n imunomodulare i n variabilitatea antigenic. Legturile -1,2 glicozidice din manoproteine sunt mai puin ntlnite la alte microorganisme. Ele apar numai la cteva specii de bacterii i de drojdii. Acestea sunt implicate n adeziunea tulpinilor Candida albicans, la membrana celulelor macrofage. -1,2 oligomanozidele genereaz producerea de anticorpi i induc sinteza de citokine. Buurman i colab. (1) au realizat experimente cu tulpini mutante de Candida albicans care aveau modificri n procesul de O-glicozilare a glicanilor, modificri care duceau la apariia glicanilor fragmentai. Ei au observat o scdere a adeziunii celulelor fungice la celulele epiteliale bucale umane in vitro i la nivelul celulelor epiteliale vaginale la obolani in vivo. La porcuorii de Guinea i la oricei s-a constatat c a crescut capacitatea de supravieuire cnd s-au efectuat experimente cu aceleai tulpini mutante. Aceste rezultate combinate cu experi-

REVISTA ROMN DE STOMATOLOGIE VOL. LIV, NR. 4, AN 2008

249

mentele de adeziune in vitro au dus la concluzia c scderea adeziunii la nivelul esutului invadat i creterea capacitii de supravieuire duc la scderea adeziunii celulelor fungice la celulele gazdei. Compoziia peretelui celular i n special a glucanilor speciei Candida albicans sufer modificri care sunt asociate cu rezistena la medicamentele antifungice. Studii din anii 80 au artat c responsabilitatea pentru reducerea sensibilitii la amfotericina B este datorat modificrilor glucanilor. Caspofunginul este un agent antifungic care inhib sinteza glucanilor din peretele celular fungic. Dac are loc o inhibiie a sintezei unui polimer din structura peretelui celular fungic atunci are loc o cretere compensatorie a sintezei altui polimer structural. David Stevens i colab. (8) au artat c la izolatele speciei Candida albicans tratate cu concentraii foarte ridicate de caspofungin, se reduce cantitatea de -1,3 i -1,6 glucanilor n peretele celular i crete coninutul n chitin, determinnd supravieuirea izolatelor.

CONCLUZII
Infeciile produse de drojdiile cu potenial potogen sunt din ce n ce mai frecvente, n special la persoanele cu sistem imunitar slbit. Specia Candida albicans este unul dintre cei mai patogeni fungi umani i este responsabil de majoritatea infeciilor fungice diagnosticate. n ultimii ani s-au realizat cercetri n vederea identificrii unor metode de

tratament i a unor compui cu aciune antifungic specific tulpinilor de Candida albicans. Ca eukariote, fungii au o structur celular asemntoare cu cea uman, i este dificil de identificat doza letal pentru microorganism dintr-o substan, dar care s nu afecteze i pacientul. Patogenitatea speciei C. albicans depinde de complexitatea unor factori viruleni. Acetia includ tranziia de la forma drojdie la forma hifal, variabilitatea antigenic, modificrile fenotipice, adeziunea la esuturile gazdei, caracterul hidrofob al suprafeei celulare, precum i producerea de enzime extracelulare. Factorii implicai n patogenitate i virulen deriv din structura biologic a peretelui celular fungic. Proteinele din structura acestuia sunt implicate n adeziunea microorganismului la celulele gazdei. El conine, de asemenea, antigeni importani i alti compui care afecteaz echilibrul homeostatic al gazdei n favoarea agentului infecios. Structura i compoziia peretelui celular al speciei Candida albicans joac un rol important n comportamentul patogen al acesteia. n plus, peretele celular este esenial pentru nutriia celulei i este o structur care mediaz iniierea interaciunilor dintre microorganism i mediu. n viitor, prevenia i controlul infeciilor produse de speciile genului Candida se vor putea realiza prin intermediul tratamentelor farmacologice i imunologice care vor avea n vedere inhibarea factorilor de virulen, cum ar fi proteinele din familia SAP.

BIBLIOGRAFIE
1. Buurman, ET, C Westwater, B Hube, AJ A Brown, FC Odds, and N A R Gow Molecular analysis of CaMnt 1p, a mannosyltransferase important for adhesion and virulence of Candida albicans Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95. 1998. Chaffin W.L, JL Lopez-Ribot, M Casanova, D Gozalbo and JP Martinez Cell wall and secreted proteins of Candida albicans : identification, function and expression. Microbiology and Molec. Biology Reviews.vol. 62 nr.1.1998. Garsera A, AI Martinez, L Castillo, MV Elorza, R Sentandreu and V Eulogio Identification and study of a Candida albicans protein homologous to Saccharomyces cerevisiae Ssr1p, an internal cell- wall protein. Microbiology. 149. 2003. Klis, FM, LH P Caro, JH Vossen, JC Kapteyn, A RF J Ram, RC Montijn, MAA Van Berkel, and H Van Den Ende Identification and characterization of a major building block in the cell wall of Saccharomyces cerevisiae. Biochem. Soc. Trans. 25. 1997. Martinez, JP, ML Gil, JL Lopez-Ribot and L Chaffin Serologic response to cell wall mannoproteins and proteins of Candida albicans. Clinic. Microbiology Reviews. Vol. 11 nr. 1.1998. 6. Masouka, J Surface glycans of Candida albicans and other pathogenic fungi: physiological roles, clinical uses, and experimental challenges. Clinic. Microb. Reviews. Vol 17 nr. 2. 2004. 7. Richard, M, Ibata-Ombetta, S, Dromer, F, Bordon-Pallier, F, Jouault, T & Gaillardin, C Complete glycosylphosphatydilinositol anchors are required in Candida albicans for full morphogenesis, virulence and resistance to macrophages. Mol. Microbiol. 44. 2002. 8. Stevens, DA, M Ichiromiaya, Y Kosi, and H Horiuchi Escape of Candida from caspofingin inhibition of concentrations above the MIC ( paradoxical effect) accomplished by increased cell wall chitin; evidence for -1,6 glucan synthesis inhibition by caspofungin. 2006. Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 50 nr. 9. 2006. 9. Toma, N, I Anghel Citologie vegetala. Bucureti. 1985. 10. Van der Vaart, JM, Caro, LH, Chapman, JW, Klis, FM & Verrips, CT Identification of three mannoproteins in the cell wall of Saccharomyces cerevisiae. J. Bacteriol. 177. 1995. 11. Wadsworth, E, SC Prasad, and R Calderone Analysis of mannoproteins from blastoconidia and hyphae of Candida albicans with a common epitope recognized by anti-complement receptor type 2 antibodies. Infect. Immun. 61, 1993

2.

3.

4.

5.

Adres de coresponden: Asist. Univ. Drd. Rusu Elena, Universitatea Titu Maiorescu, Str. Gheorghe Petracu, Nr. 67A, Sector 3, Bucureti