Sunteți pe pagina 1din 8

FARMACOLOGIE

CURS 3 FARMACOTOXICOLOGIA reprezint o parte a farmacologiei care studiaz reaciile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor . Reaciile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sntate, care apar la dozele obinuite folosite n terapeutic . Ele trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt duntoare sntii ( de ex. uscciunea gurii provocat de atropin ) , ct i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care apar la doze foarte mari, ce depesc pe cele utilizate n terapeutic . Intoxicaiile cu substane chimice nu intr n studiul farmacologiei, ci al toxicologiei ; pot interveni n mod accidental ( intoxicaia cu nicotin ) , n scop criminal, sau n cazurile de suicid ( de ex. coma barbituric ). Unele reacii adverse pot duce la moarte, altele la infirmiti sau pot genera o ntreag patologie ( patologie iatrogen ). Orice reacie advers la medicamente este foarte variat n funcie de : medicament, tipul de reacie advers, nivelul de pregtire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului . Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a medicamentului ; cela mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la medicamentele anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecvena este de peste 20% ). Frecvena reaciilor depinde i de tipul reaciilor adverse, adic unele sunt mai frecvente. Cnd frecvena este relativ mare, acestea sunt depistate naintea introducerii medicamentelor n terapeutic . Cele cu frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior printr-un sistem de supraveghere continuu a produselor medicamentoase . Acest sistem se numete farmacovigilen . n cadrul su, fiecare doctor are obligaia de a semnala orice reacie advers . Exemplu : Cloramfenicolul produce aplazie medular, cu mortalitate de aprox. 80 % ; frecvena acestei reacii adverse este de 2 4 cazuri la 100 000 de pacieni tratai . Se apreciaz c un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea n uz . n funcie de mecanismele de producere , exist 3 categorii de reacii adverse : A. Reacii adverse toxice B. Reacii adverse idiosincrazice C. Reacii adverse alergice La acestea se adaug toxicomania i dependena . A. Reacii adverse toxice sunt reacii dependente de doz ; sunt cu att mai frecvente i mai grave cu ct dozele sunt mai mari .
1

Acestea reacii adverse sunt cele care pot fi depistate nainte de introducerea n terapeutic, respectiv din faza de cercetare pe animale de laborator . Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea . Pe o populaie de animale se poate decela o relaie doz efect ; sensibilitatea animalelor se distribuie dup curba lui Gauss . Pentru evaluarea toxicitii acute se determin doz letal 50 ( DL50 ) este doza care omoar jumtate din animalele de laborator . DL 50 este un parametru prin care se determin toxicitatea unei substane . Este important compararea lui DL50 cu DE 50 , i se calculeaz , cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic ( este raportul dintre DL50 i DE50 ) . Normele internaionale stabilesc ca indicele terapeutic s fie mai mare dect 10 , adic, dac doza letal este de cel puin de 10 ori mai mare, dect doza eficace medicamentele se pot folosi n terapeutic. Pentru medicamentele anticanceroase, se accept indici < 10 . Exist situaii cnd nu se poate determina DL50 , i atunci se calculeaz ali parametrii ; doza letal minim DL1 ( doza care omoar 1% dintre animale ) i doza letal maxim DL 99 ( doza care omoar 99 % dintre animale ). Se determin i limitele mortalitii ( DL1 DL99 ) care permite aprecierea pantei curbei lui Gauss, astfel obinndu-se informaii despre riscurile medicamentelor . Toxicitatea cronic se determin pe animale de laborator astfel : se administreaz zilnic substana de cercetat pe o anumit perioad de timp ( perioad corelat cu durata tratamentului la om ) . Dac se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiene pe cel puin 2 specii de animale ( dintre care una nu trebuie s fie roztoare). Animalele se vor examina periodic i se studiaz funcionarea diverselor aparate i sisteme . Apoi se sacrific i examineaz organele anatomopatologic . Astfel de cercetri trebuiesc confirmate i la om, deoarece se pot ntlni efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de experien. Mecanisme de producere : 1. Exagerarea efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic . De ex. medicamentele care scad frecvena cardiac , folosite la tratarea tahicardiei ; la doze foarte mari apar reacii adverse, scznd tensiunea arterial sub valoarea normal . 2. Medicamentele care acioneaz prin intermediul acelorai receptori , dar n alt organ dect cel vizat de tratament . De ex. medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie ( folosite n astmul bronic ) ; acestea acioneaz i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd
2

consumul de O2 i activitatea inimii i putnd produce cardiopatie ischemic sau miocardit acut. 3. Medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin care produce efect terapeutic . De ex. aminoglicozidele ( Streptomicina, Kanamicina ) pot fi toxice pentru rinichi i pentru nervul VIII. Explicaii de apariie a toxicitii : a. Exist persoane mai sensibile la medicamente . Un organ bolnav este mai sensibil dect unul sntos ; de aceea nu administreaz medicamente care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave ( nu se administreaz medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficien hepatic ) . b. Mrirea dozei pentru a obine un efect mai intens . Pot aprea probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al medicamentului ( administrarea unui medicament la un bolnav cruia i este afectat organul de excreie pentru medicamentul respectiv, duce la creterea nivelului seric al medicamentului ; de asemenea, dac organul afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, i crete forma liber a medicamentelor care se leag de acestea ) . O reacie de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este acelai cu tratamentul intoxicaiei respective . Se iau urmtoarele msuri : 1. Oprirea tratamentului i nlturarea toxinei. Dac substana este ingerat i ingestia s-a realizat n mai puin de 8 ore, se provoac vrsturi sau se fac splturi gastrice . Acestea nu se realizeaz pentru ingerarea de substane caustice. 2. Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapid prin scaun. 3. Administrarea de crbune medicinal, care absoarbe medicamentul ; precede spltura gastric. 4. Administrarea de antidoturi medicamente care acioneaz invers dect toxicul , prin mecanism antagonist competitiv . Legarea antidotului, fiind competitiv, nltur toxicul de pe receptori . De ex. n intoxicaia cu organofosforice crete nivelul acetilcolinei ; de aceea se administreaz un blocant al receptorilor colinergici atropina . Sau, n intoxicaia cu atropin , se administreaz Pilocarpin. Se mai pot administra substane care inactiveaz chimic medicamentul toxic : n supradozarea de heparin, se administreaz protamin. 5. Grbirea eliminrii toxicului din organism se realizeaz prin creterea diurezei ( se administreaz diuretice ). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grbirea eliminrii : pentru o baz slab (amfetamina) se acidific urina.
3

Se poate grbi metabolizarea hepatic a medicamentului . De ex. n intoxicaia cu metanol se administreaz cantiti crescute de etanol pentru inactivarea competitiv a enzimei alcool dehidrogenaz , care transform metanolul n formaldehid . Se mai poate apela i la dializ, pentru medicamentele care se leag puin de proteinele plasmatice . Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaz medicamentul . De ex. digoxina, digitoxina . 6. Susinerea funciilor vitale ( respiraie artificial , etc.) i tratamentul specific manifestrilor intoxicaiei respective. De ex. n convulsii se dau anticonvulsivante. Aceste msuri se aplic n intoxicaiile propriu-zise. B. Reacii adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezint o sensibilitate crescut ( responsivitate ) la anumite substane. De regul, aceast sensibilitate este determinat genetic . n funcie de defectul genetic se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente , sau se pot manifesta complet diferit . Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz unui deficit de enzim care intervine n metabolismul medicamentului . De ex. Suxametoniu folosit n anestezie , este metabolizat de colinesteraz ; deficitul ei produce paralizie muscular striat . Unele medicamente se metabolizeaz prin acetilare . n funcie de viteza de acetilare ( metabolizare ) a medicamentului indivizii se mpart n acetilori leni i acetilori rapizi . La cei leni apar intoxicaii la doze terapeutice . Pot aprea reacii adverse i la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza ( enzim implicat n meninerea formei hematiei ) . Astfel, pot aprea anemii hemolitice la multe medicamente . C. Reacii alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. se produc la doze foarte mici de medicament dac persoana a fost sensibilizat la medicamentul respectiv . Aceste reacii implic un mecanism imun antigen anticorp ( Ag-Ac ) . De regul, medicamentele nu sunt antigenice . Cel mai adesea ele funcioneaz ca haptene , cuplndu-se cu proteinele organismului i modificndu-le structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca self ( devin antigene ) . Aceste proteine modificate determin sinteza de Ac . Ca hapten poate funciona i un metabolit al medicamentului respectiv . Reacia alergic nu se produce la primul contact cu medicamentul, dar se produce o sensibilizare generatoare de Ac . La un nou contact, dac Ac sunt n exces se produce o reacie alergic . Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de medicamente : cine este alergic la un medicament este alergic la mai muli produi nrudii structural din grupul respectiv . Pentru dezvoltarea alergiei trebuie ca medicamentul s formeze conjugai prin legarea
4

covalent cu o protein sau un polipeptid din organism . Reaciile alergice pot aprea prin cele 4 mecanisme imunologice : 1. Mecanism de tip I anafilactic presupune formarea de Ac Ig E care se fixeaz pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor ; cnd Ag ( medicamentul ) se cupleaz cu Ac. , aceste celule elibereaz o serie de substane tisular active ( histamina, leucotriene, prostglandine etc. ) care provoac simptome caracteristice. Manifestrile clinice sunt variate : apar leziuni urticariene, febr medicamentoas , bronhospasm. Cel mai sever este ocul anafilactic care se manifest prin :scderea tensiunii arteriale mult sub valoarea normal ( colaps ), bronhospasm sever, edem laringotraheobronic, cianoz, dispnee acut . Evoluia este letal dac nu se face n timp util tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i cortizon . 2. Mecanism de tip II citotoxic - medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe suprafaa celulelor , le modific i le transform n Ag . Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G mpotriva celulelor respective . Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrit reumatoid . De ex. Hidralazina . Un caz particular este cel al reaciilor citotoxice autoimune, n care sub influena unor medicamente se formeaz Ac fa de Ag nativi de pe suprafaa unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produse de metildopa , sau al hepatitei cronice active produse de fenilbutazon, sulfamide, izoniazid. 3. Mecanism de tip III presupune formarea de complexe imune Ag ( medicament ) -Ac , ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor. Se activeaz complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke. 4. Mecanism de tip IV const n sensibilizarea limfocitelor , producndu-se reacii adverse de tip ntrziat. Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de contact, provocat de exemplu de antibiotice cu aplicare local ( ex. neomicin, gentamicin ). Nu toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile ( atopice ) . Nu toate medicamentele sunt alergizante . Printre cele mai alergizante sunt penicilinele i sulfamidele . Alergia se poate dezvolta dup orice cale de administrare ( cea mai sensibilizant este cea cutaneo-mucoas de aceea nu se administreaz medicamente alergizante pe aceast cale ). Calea de prevenire a alergiilor o reprezint anamneza minuioas : dac a venit n contact cu medicamentul i cum l-a suportat : - a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine
5

a venit n contact , dar a fcut alergie a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l-a suportat bine. Acesta poate fi primul contact sensibilizant. - nu a luat niciodat medicamentul respectiv ( dar poate s ia contact cu un medicament din aceeai grup ). De aceea se impune pruden, iar prima administrare trebuie s se fac n prezena medicului. Toxicomania i dependena sunt cazuri particulare de reacii adverse toxice. n general, presupun 4 tipuri de manifestri : 1. Dependen psihic 2. Dependen fizic 3. Toleran 4. Psihotoxicitate Nu n toate cazurile se dezvolt toate 4 manifestrile, iar intensitatea manifestrilor depinde de caz . Dependena este o stare de intoxicaie cronic . Substanele capabile s provoace dependen au de cele mai multe ori aciuni psihofarmacologice ( euforizant, halucinogen, stimulant psihomotorie ) . Principalele medicamente sau substane toxice, care dau dependen sunt : morfina, opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, i n mai mic msur nicotina i cafeina. 1. Dependena psihic - este determinat de interaciunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social. Dependena psihic este influenat i de o serie de manifestri patologice nlturate prin administrare . Efectul plcut, direct sau indirect ( consecutiv calmrii unor simptome neplcute ca durerea sau anxietatea ) , l oblig pe toxicoman s recurg la repetarea administrrii drogului respectiv.Foarte frecvente sunt efectele plcute i favorabile pe care le are drogul . Ex . amfetaminele nltur oboseala i d o slab senzaie de bundispoziie ; benzodiazepinele dau o stare de linite . n anumite situaii, factorii sociali pot fi importani . Pentru unele toxice, ale cror aciuni pot avea iniial un caracter predominant disforic ( neplcut ), este necesar nvarea componentei plcute a efectului psihic fcnd abstracie de reaciile neplcute ; de exemplu, tutunul dezvolt dependen, dei provoac iniial fenomene neplcute . O contribuie important o au : influenele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea social i acceptarea social a drogului respectiv. 2. Dependena fizic - const n apariia unui sindrom caracteristic fiecrui drog la oprirea brusc a administrrii . Procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. Oprirea administrrii este urmat de sindromul de abstinen care const n manifestri clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmri periculoase . Sindromul de abstinen este 6

caracteristic pentru fiecare grup de medicamente care dezvolt dependen . Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate de drog . Exemple: la alcool i barbiturice, sindromul de abstinen se manifest prin : tremor, delir, convulsii ; la benzodiazepine prin anxietate sever ; la amfetamine prin oboseal exagerat i hiperfagie ; la opioide, manifestrile sunt severe producnd colaps i chiar moartea. 3. Tolerana - experimente pe animale i cercetri pe om au artat c tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte de la primele doze i se mresc progresiv n decurs de zile , sptmni sau luni , n funcie de cantiatea de medicament i de frecvena administrrii . Fenomenul prezint specificitate de grup chimic , dar mai ales farmacodinamic . Tolerana apare mai ales pentru efectele nervoscentrale cu caracter subiectiv, i mai puin pentru efectele periferice . Tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic . Astfel, administrarea repetat de alcool, barbiturice i alte hipnotice face ca aceeai doz s realizeze progresiv, concentraii sanguine mai mici datorit stimulrii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinducie enzimatic . De regul, ns, tolerana este n principal de natur farmacodinamic - se produce o scdere a reactivitii neuronilor respectivi, ca urmare a interveniei unor mecanisme adptative . Deci, aceleai concentraii de medicament produc progresiv rspunsuri mai slabe . Componenta farmacodinamic explic apariia sindromului de abstinen. Drogul determin efecte prin care organismul se opune aciunillor lui; cnd administrarea lui se oprete brusc, mecanismle opuse sunt n exces i determin manifestrile legate de sindromul de abstinen . 4. Psihotoxicitatea - se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu aspect psihotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de substane care dezvolt dependena . Psihotoxicitatea determin modificarea grosolan a ierarhiei valorilor, mergnd pn la acte antisociale. Tratamentul dependenei este foarte dificil ; urmrete 2 aspecte : A. Aspectul psihosocial B. Aspect medical - se refer la nturarea utilizrii drogului fr riscuri ( fr apariia sindromului de abstinen ) . Sunt necesare msuri profilactice : aciuni educative, folosirea judicioas a medicamentelor cu potenial de dependen, reglementri care s previn abuzul de medicamente . Tratamentul curativ al dependeei se face n condii de spitalizare, cu supraveghere medical strict, utiliznd medicamente simptomatice i psihoterapie . Se utilizeaz diverse metode : - scderea progresiv a dozelor - nlocuirea unui drog cu altul, la a crui oprire sindromul de abstinen este mai blnd, mai puin zgomotos ( ex. morfina , heroina se nlocuiete cu metadon ) . - tratament de aversiune - utilizeaz medicamnte care fac
7

neplcut folosirea unor toxice ( ex. terapia cu disulfiram la alcoolici ) . - utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau antidepresive, care contribuie la nlturarea unor simptome ce motiveaz folosirea toxicului .