Mutatiile si factorii mutagen

In cadrul bolilor genetice exista eredopatii = maladii genetice ereditare, care au o concentrare familiala, si maladii neereditare. Toate acestea sunt rezultatul mai indepartat sau mai apropiat istoric al mutatiilor - fenomen prin care se produc modificari in materialul genetic, modificari ce nu sunt provocate de recombinarea genetica. Cunoasterea fenomenului de mutageneza si a rolului mutatiilor in evolutie este deosebit de importanta pentru biologie si medicina. Intrucat fenomenul mutational este universal, el nu exclude specia omului, care din punct de vedere structural si fiziologic este, in linii generale, alcatuita dupa schema de organizare a animalelor. Mutatiile pot aparea in mod spontan (= mutatii naturale), sau pot fi induse experimental (= mutatii artificiale); ele pot afecta diferite unitati ale materialului genetic si astfel pot fi clasificate in: - mutatii genice, cand afecteaza genele; - mutatii cromozomiale; - mutatii genomice, in cazul in care afecteaza intreg genomul. Dupa modul de exprimare fenotipica, mutatiile pot fi dominante, recesive, semidominante.

Daca mutatiile afecteaza celulele liniei germinale, atunci ele pot fi transmise ereditar prin gameti la noile generatii si vor fi mostenite de acestea atat in celulele germinale, cat si in celulele somatice. In situatia mutatiilor din celulele din care nu rezulta gameti, ci numai anumite tesuturi si organe, vom putea spune ca vom avea mutatii somatice manifeste numai la tesuturile si organele respective; acest gen de mutatii nu sunt transmisibile, ereditare.

Cercetarile experimentale care urmaresc lamurirea problemelor legate de procesul mutational se realizeaza pe diferite specii animale, intrucat din motive etice, pe

om nu se pot efectua. Totusi, prin extrapolarea unor rezultate obtinute experimental pe animale si prin observatiile realizate pe culturi de celule, tesuturi, sau cele culese in urma unor iradieri terapeutice, sau efectele mutagene induse accidental, se poate estima valoarea mutatiilor la om. Date foarte pretioase in acest sens sunt furnizate de studiul maladiilor ereditare umane, ale caror cauze sunt constituite de diferite mutatii daunatoare, aparute spontan, natural.. Astazi se cunosc peste 4500 de maladii umane a caror cauza este alterarea materialului genetic. De aceea in prezent aceste mutatii sunt considerate drept agenti etiologici ai unor boli genetice, asa cum bacteriile sau virusurile sunt factori patogeni ai altor maladii.

I. FACTORII MUTAGENI CHIMICI

In perioada celui de-al doilea razboi mondial (Ch.Auerbach, cit. P.Raicu, 1997), in Anglia, au fost semnalate primele cercetari privind capacitatea unor substante chimice de a produce modificari ale materialului genetic. Pe masura acumularii de observatii asupra mutagenezei chimice s-a conturat ideea ca unele substante chimice pot fi importanti factori mutageni si pentru om. Unele substante chimice produse de industrie, ingrasaminte chimice, erbicide, fungicide, insecticide, unii aditivi alimentari, medicamente cu care omul vine in contact direct sau indirect, pot afecta aparatul genetic celular. Se aproximeaza ca in mediul inconjurator, cel al civilizatiei industriale, exista cca 4 000 000 de substante diferite, dintre care cel putin 60 000 sunt de uz comun. Pe plan mondial, cca 1000 de substante noi sunt create si introduse in mediul ambiant, in fiecare an. y Este bine cunoscut cazul medicamentului thalidomida care a determinat, prin folosirea lui de catre femeile insarcinate, unele fenomene teratogene puternice la copiii nou-nascuti (deformari ale sistemului osos, digestiv, circulator, uro-genital etc.). Unele substante alchilante (iperita, azoriperita, alchilmetansulfanatii etc.), care prin actiunea lor citostatica, mutagena si carcinogena sunt asemanatoare cu efectele razelor X; ele sunt numite si substante radiomimetice.Ele pot alchila guanina (gruparea cloretil a acestor substante se leaga de macromolecula de ADN) si astfel, aceasta se poate detasa din structura ADN-ului, lasand o lacuna apurinica; de asemenea, guanina alchilata devine complementara timinei, si nu citozinei, producand aberatii structurale cromozomiale, mutatii. Unele substante policiclice (hidrocarburi policiclice) si alifatice (cu punct inalt de fierbere) produc erori in transmiterea informatiei genetice, inducand cancerul pielii.

y y y y

Nichelul, bromul, azbestul produc cancerul pulmonar. Benzolul produce anemie si leucemie. Fungicidul ciran induce fragmentari, restructurari cromozomiale. Unele produse farmaceutice, ca de exemplu:

- aminopterina (drog tranchilizant), utilizata in trimestrul I de sarcina, produce avort cu produsi malformati: hidrocefalie, anencefalie, spina bifida, "buza de iepure" etc.; - consumul preparatelor halucinogene (spre exemplu LSD-ul) pentru tratarea alcoolismului, nevrozelor, psihozelor, folosite drept catalizatori ai suferintelor psihice, determina rupturi cromatidiene, translocatii cromozomiale etc.; - medicamentele psihotonice (cofeina, teobromina) produc, in culturi de celule umane, fragmentari cromozomiale; - aproape toate citostaticele, inhibitori ai sintezei ADN-ului, atrag dupa ele aberatii cromozomiale ale celulelor sanguine; - unii hormoni au si actiuni in procesul malformativ; insulina, cortizonul, pot induce malformatii congenitale; androgenii, steroizii anabolizanti, induc pseudohermafroditismul feminin la noul nascut, masculinizarea mamei; - unele antibiotice (tetraciclina, teramicina) au efect teratogen la nou-nascuti; - consumul de sulfamida la inceputul sarcinii poate induce microcefalie, leziuni ale tesutului nervos, retard mintal. Influenta acestor substante asupra genitorilor poate fi clasificata in trei grupe: - efecte sterilizante (substantele contraceptive, hormonii); - efecte abortive (medicamente anticanceroase, citostatice, dozele mari ale unor droguri care provoaca intoxicatii generale, substante care provoaca saturnismul mercurul, plumbull) - orice intoxicatie grava poate sa aiba un efect nociv asupra mentinerii sarcinii; - efecte teratogene. Mecanismele alterarii chimice a materialului genetic prin factori mutageni chimici pot fi sintetizate in:

- modificarea structurii macromoleculei de AND, prin deletia sau aditia uneia sau mai multor nucleotide in macromolecula de AND; - substitutia uneia sau mai multor nucleotide din macromolecula de ADN; - inversia unei secvente de nucleotide in macromolecula de ADN; - inhibarea sintezei nucleozidelor sau nucleotidelor, adica privarea noilor molecule de ADN de anumite baze azotate; - inlocuirea bazelor azotate prin compusi analogi (2-aminopurina; 2-6 diaminopurina; 5-bromuracilul); - inlocuirea unei baze purinice din structura ADN sau ARN cu o alta baza purinica (de exemplu A <---> G) sau a unei baze pirimidinice cu o alta baza pirimidinica (T <---> C; U <---> C), proces numit tranzitie; - schimbarea unei baze purinice cu o baza pirimidinica sau invers, proces numit de transversie (A <---> T; G <--->T; A <---> C; G <---> C); - imperecherea neobisnuita a bazelor azotate (G-T, A-C); - inhibarea duplicarii ADN-ului (replicatia, sinteza AND); - dezaminarea bazelor azotate etc.

II.ALCOOLISMUL SI ACTIUNEA ALTOR FACTORI IMPLICATI IN BOLILE GENETICE

Din cercetarile efectuate, s-a constatat ca alcoolismul parintilor se poate repercuta asupra fatului, lezand fie celulele germinale, fie embrionul. Alcoolul a devenit unul din factorii teratogeni bine cunoscuti. Consumul de alcool in perioada de sarcina determina avortul spontan, intarzierea cresterii fetusului, dezvoltarea faciala anormala, intarzierea mintala etc., cunoscute sub numele de sindrom fetal alcoolic. Unul din mecanismele de actiune a alcoolului consta in constrictia vaselor sanguine ale placentei si cordonului ombilical, prin care se reduce aprovizionarea cu oxigen a fetusului. Efectele cele mai negative ale consumului de alcool se produc in ultimul trimestru de sarcina; de aceea se recomanda evitarea totala a acestuia in perioada sarcinii.

Pana prin anii '70 se considera drept determinanta, in geneza alcoolismului, doar actiunea factorilor externi. Exista totusi date care infirma acest punct de vedere si care sustin ca tendinta sau excesul in consumarea bauturilor alcoolice ar avea un determinism genetic. Erikson referindu-se la aspectul ereditar al alcoolismului, mentioneaza ca ar exista la nivelul sistemului nervos central un mecanism care ar regla consumul de alcool - mecanism influentat de factori genetici. Studiile efectuate asupra copiilor cu parinti naturali alcoolici si asupra unor copii cu parinti adoptivi alcoolici au evidentiat ca factorul biologic (genetic) este dominant fata de cel socio-familial, educational. Un alt factor de risc implicat in actul procreerii este si varsta inaintata. S-a observat ca imbatranirea este asociata cu complexe tulburari metabolice celulare. Un ovar imbatranit, afirma Carr (1970), poate predispune la o tulburare cromozomiala. Conform multor specialisti romani (Milcu, Maximilian, Scripcaru, Harmanski etc.), apare deosebit de evident faptul ca varsta materna inaintata este un factor ce contribuie la etiologia sindromului Langoon-Down, Patau etc. Cercetarile intreprinse imediat dupa cel de-al II-lea razboi mondial au evidentiat faptul ca subnutritia cronicasau periodica creeaza fondul pe care se realizeaza multe tulburari morfo-functionale de ordin celular sau supracelular. Astfel, s-a constatat ca in familiile cu o situatie materiala precara, frecventa malformatiilor congenitale, cat si a celor letale, este de cca 3 ori mai mare decat in familiile cu un nivel de trai corespunzator spre foarte bun (Baird, 1945-1952 - cit. C.Zolyneak, 1973). Si alte lucrari au scos in evidenta faptul ca lipsa unei alimentatii corespunzatoare atat din punct de vedere cantitativ, cat si calitativ, dar mai ales carentele vitamino-minerale care apar in urma unor calamitati naturale sau socialistorice, constituie factori etiopatogenetici determinanti in numeroase malformatii congenitale. In perioada 1940-1970 s-a observat ca deficientele alimentare la om maresc incidenta defectelor congenitale de 2 pana la 5 ori. Aceste observatii facute asupra omului s-au dovedit valabile si in experimentele de laborator realizate cu microorganisme si alte specii animale; factorii carentali de hrana, prin modificarile endogene ale metabolismului, provoaca aberatii, defecte cromozomiale marcante, care vor induce anomalii genetice metabolice, malformatii speciei umane aflate in faze timpurii timpurii ontogenetice. Influenta teratogena a factorului alimentar are la baza, in principal, o tulburare metabolica. Avand in vedere nevoile foarte mari ale embrionului pentru dezvoltarea si cresterea lui rapida, orice deficit plastic sau energetic, dezechilibrul trofinelor si al biocatalizatorilor, duce la aparitia anomaliilor la nastere.