Sunteți pe pagina 1din 13

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDELOR

Lipidele au n structura lor acizi grai sau pot forma esteri cu acetia: Acizi grasi liberi( AG) Trigliceride sau lipide neutre (TG) Fosfolipide( FL) Colesterol( Col) Din punct de vedere chimic, principalul component al TG i al FL este reprezentat de acizii grai, care sunt acizi organici cu lanuri lungi de atomi de carbon. Dei Col nu conine acizi grai, nucleul su sterolic este sintetizat din produii de degradare ai acizilor grai, ceea ce i confer multe din proprietile altor substane lipidice. n general, TG sunt utilizate pentru obinerea de energie pentru diferite procese metabolice, n egal msur ca i carbohidraii. Col i FL, precum i nivele mici de TG sunt utilizate pentru sinteza membranelor celulare sau ale organitelor celulare. AG (12-36 mg/dL) sunt substane formate din lanuri lungi de atomi de carbon la care sunt ataai atomi de hidrogen. Ei se gsesc sub dou forme: saturat: miristic (C-14), palmitic (C-16), stearic (C-18) i nesaturat: monosaturat: acidul oleic. polinesaturai: linoleic, linolenic, arahidonic. AG nesaturai se mai numesc i eseniali, deoarece sunt indispensabili vieii i organismul nu i poate sintetiza. AG sunt transportai n plasm pe proteine. Ei provin din dou surse: din TG alimentare, prin hidroliza acestora de ctre LPL din endoteliul capilar, enzim activat de heparin. n perioadele interdigestive prin hidroliza TG din esutul adipos, prin aciunea LPLhormonodependente, activat de hormonii care cresc lipoliza: glucagon, glucocorticoizi, catecolamine. AG ndeplinesc urmtoarele roluri: surs de energie pentru muchi i miocard, sunt resintetizai n esutul adipos pentru a forma TG, pentru de corpi cetonici n ficat (CC < 2 mg/dL). CC pot fi folosii ca substrat energetic de ctre muchi i miocard. Structura chimic de baz a TG (50-150 mg/dL) este reprezantat de trei molecule de acizi grai ataai prin legturi de tip ester la o molecul de glicerol. TG umane conin ca acizi grai acidul stearic, oleic i palmitic. Ele sunt sintetizate de ctre celula intestinal, hepatic i adipoas. O alimentaie hiperglucidic este nsoit de utilizarea imediat a carbohidrailor pentru formarea de energie sau stocarea sub form de glicogen; excesul este transformat n TG de depozit n celula adipoas. Prima etap n sinteza TG este transformarea carbohidrailor n acetil- CoA care va fi polimerizat n acizi grai , trecnd prin dou etape intermediare: malonil- CoA i NADPH. Glicerolul este furnizat de ctre alfa- glicerofosfat, care este un produs al cii glicolitice. Sinteza de TG din carbohidrai este important din dou motive: puine celule din organism au capacitatea de a depozita excesul de glucoz sub form de: glicogen n hepatocit i celula muscular; TG n celula adipoas. fiecare gram de TG furnizeaz de dou ori mai mult energie dect fiecare gram de glicogen, ceea ce demonstreaz eficiena superioar a TG. Absena insulinei face imposibil sinteza TG datorit scderii alfa- glicerofosfatului precum i a acetil- CoA i a NADPH, toate provenind din catabolismul glucozei.

n plasm, TG circul sub form de lipoproteine (chilomicroni i VLDL). n cantitate mare dau lactescen serului. FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataeaz dou molecule de acizi grai i o molecul de acid fosforic. La aceasta se ataeaz o baz azotat (colina, serina sau etanolamina). Cele mai importante FL din organism sunt: lecitina, cefalina i sfingomielina. Dei stuctura lor chimic este variabil, proprietile fizice sunt asemntoare, toate fiind liposolubile i transportate de ctre lipoproteine. Sunt sintetizate de ctre toate celulele din organism, n special n ficat i creier. Principalele funcii ale FL sunt: reprezint elemente eseniale pentru sinteza de lipoproteine, absena lor determinnd anomalii n transportul colesterolului i a altor lipide plasmatice; Tromboplastina, important n mecanismul coagulrii, conine colin; Sfingomielina este o component a tecii de mielin, cu rol de protecie pentru celula nervoas, FL sunt donori de radicali fosfai, necesari pentru diferite reacii chimice, cel mai important rol a FL este participarea la sinteza membranelor celulare i ale organitelor celulare. Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol, provenind dintr- o surs exogen (aproximativ 500mg zilnic) i endogen, fiind sintetizat din acetil-CoA de ctre orice celul animal. Plantele nu sintetizez Col. Factorii care influeneaz concentraia de colesterol plasmatic sunt: cretera Col din diet determin creterea uoar a Col cu numai 15%, datorit modificrii adaptative ale unor enzime implicate n sinteza endogen de Col, creterea acizilor grai saturai din diet determin creterea Col cu 15- 25%, creterea acizilor grai nesaturai determin scderea Col printr- un mecanism necunoscut. absena insulinei i a hormonilor tiroidieni determin creterea Col plasmatic, probabil prin modificarea activitii enzimelor implicate n catabolismul Col. Sinteza endogen de Col este controlat de o enzim, 3- hidroxi- 3-metilglutaril CoA reductaza, care reprezint treapta limitant n sinteza endogen de Col i care previne, printr- un mecanism de feed- back negativ, creterea Col plasmatic.

Reglarea sintezei endogene de Col. (dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994) Nucleul sterolic al Col poate suferi mai multe modificri pentru a forma: - acid colic n ficat n proporie de 80% (sub aciunea alfa-hidroxilazei, activate de vitamina C); acesta va fi conjugat pentru a forma sruri biliare, importante pentru digestia i absorbia lipidelor, - hormoni steroizi, secretai de ctre glandele suprarenale, testicul i ovar.

Col este un constituient fundamental al organelor celulare. O cantitate mare de Col este precipitat n stratul cornean al pielii, ceea ce confer pielii rezistena la absorbia substanelor hidrosolubile i la aciunea unor solveni organici, precum i prezervarea de cldur prin mpiedicarea evaporrii apei. Pentru a- i justifica rolul de generatori de energie, AG sunt transportai de la nivelul celulei adipoase spre alte celule sub forma acizilor grai liberi, formai prin hidroliza TG. Cel puin doi stimuli promoveaz aceast hidroliz: - scdera disponibilitii glucozei n absena insulinei, determin scderea alfaglicerofosfatului, necesar pentru sinteza TG, ceea ce modific echilibrul in favoarea hidrolizei; - lipaza hormono-senzitiv (dependent) din celula adipoas, care iniiaz rapid degradarea TG. Eliberai din celula adipoas, acizii grai se ionizeaz rapid i se combin imediat cu moleculele de albumin: n condiii normale o molecul de albumin poate fixa 3 molecule de acizi grai, dar atunci cnd necesarul de transport al acizilor grai este extrem, o molecul de albumin poate fixa 30 de molecule de acizi grai. Acizii grai transportai n aceast manier se numesc acizi grai liberi , pentru a-i deosebi de cei esterificai cu glicerol sau cu Col. Concentraia lor n plasm este foarte mic, totui ei reprezint una din cele mai importante forme de transport energetic intre celulele organismului, din urmtoarele motive: au un tourn-over plasmatic foarte rapid, putnd fi complet nlocuii din plasm n cteva minute, toate condiiile care cresc rata de utilizare a lipidelor ca substrat energetic determin i cretera acizilor grai liberi de aproximativ 5- 8 ori; aceste condiii sunt asociate n special cu diabetul zaharat i postul prelungit .

Structura general a unei LP n perioada postprandial, peste 95% din lipidele plasmatice sunt sub form de lipoproteine. Lipoproteinele sunt particule sferice, ce contin un nucleu hidrofob, format din TG i Col esterificat, i un nveli hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL i Col neesterificat (Fig.61) Apoproteinele reprezint aproximativ 1/3 - 1/4 din structura lipoproteinelor i au urmtoarele funcii n cadrul metabolismului lipidic: - asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei, - sunt cofactori enzimatici (de exemplu, apo CII pentru lipoproteinlipaza endotelial), - sunt liganzi pentru diferii receptori (de exemplu, apo B100 pentru receptorul LDL). Unele apoproteine au o greutate molecular mare i nu migreaz de la o lipoprotein la alta (apo B). Exist dou tipuri de apo B: apo B48, sintetizat n intestin i ntlnit n chilomicroni; apo B100, sintetizat n ficat i ntlnit n particulele VLDL, IDL, LDL i lipoproteinele LP(a). Apoproteinele mici, din grupa apo A sunt interschimbabile de la o lipoprotein la alta.

Lipoproteinele (LP) au fost clasificate n cinci grupe n funcie de densitatea lor i de migrarea electroforetic: - chilomicronii, care nu migreaz electroforetic, - VLDL (very low density lipoprotein), sau banda prebeta, - IDL (intermediate density lipoprotein), a cror cretere determin banda beta larg la electroforez, - LDL( low density lipoprotein), sau banda beta, - HDL (high density lipoprotein), sau banda alfa. Aproape toate lipidele din diet, cu excepia acizilor grai cu lan scurt, sunt absorbii din intestin n limf, dispersai sub form de picturi numite chilomicroni. n timpul digestiei, cele mai multe TG sunt transformate n monogliceride i acizi grai. Cnd trec prin epiteliul intestinal, ele sunt resintetizate n noi molecule de TG; ele adsorb Col alimentar i apoproteine din grupul A i B48, care determin creterea stabilitii n suspensie n circulaia limfatic i mpiedic aderena lor de peretele vaselor limfatice. Chilomicronii sunt transportai pin canalul toracic n circulaia venoas. Chilomicronii sunt deci formai n proporie de 90 % din TG, dar conin i FL, Col i apoproteine B. Au densitatea cea mai mic i nu migreaz electroforetic.

Metabolismul LP plasmatice. CM=chilomicroni. (dup Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry, Second Edition, de Pamela C. Champe i Richard A. Harvey, 1994) La aproximativ 1 or dup un prnz bogat n lipide, concentraia plasmei n chilomicroni crete, i datorit mrimii lor determin opalescena plasmei. Ea devine clar n cteva ore datorit catabolismului relativ rapid al acestor particule lipoproteice. n circulaia sanguin, chilomicronii primesc apo E i apo CII de la particulele HDL i cedeaz apoproteinele cu greutate molecular mic particulelor HDL. Cei mai muli chilomicroni sunt catabolizai odat cu trecerea lor prin capilarele din esutul adipos i din ficat, prin hidroliza TG i a FL sub aciunea lipoproteinlipazei endoteliale, ancorat de lanurile de heparan-sulfat i avnd drept activator apo CII.

Aproape toate TG endogene sintetizate n ficat, sunt transportate de particulele VLDL. Ele sunt particule lipoproteice cu aproximativ 90% lipide, din care majoritatea (60 %) sunt TG endogene, precum i apoproteine din grupele apo B100 i apo E. Rolul lor este de a transporta lipidele de la ficat la esuturile periferice. Migreaz electroforetic la banda prebeta. n circulaia sanguin primesc apoCII de la HDL. Lipoproteinlipaza endotelial, hepatic i adipoas, activat de apo CII, determin hidroliza TG din VLDL, cu formarea acizilor grai, utilizai ca surs energetic; depleia continu de TG produce IDL. O parte din IDL sunt captate de ctre ficat, prin intermediul receptorului pentru apo E. Cealalt parte este transformat n LDL prin hidroliza permanent a TG datorit lipazei hepatice i prin preluarea de Col sub aciunea enzimei Col-ester- transfer-proteina (CEPT). Aceasta explic fenomenul de beta- shift: creterea LDL n ser secundar creterii de TG. IDL sunt particule lipoproteice cu greutate molecular foarte mic, formate dup hidroliza TG din VLDL, astfel nct concentraia Col i a FL este crescut, raportat la aceea a TG. migreaz sub forma unei benzi de lipoproteine situate ntre banda prebeta i beta, ceea ce determin lrgirea benzii beta( broad beta) atunci cnd concentraia lor seric este crescut. IDL reprezint sursa major i principal a LDL, dup degradarea aproape complet a TG de ctre lipoproteinlipaza endotelial i astfel concentraia Col i a fosfolipidelor devine foarte crescut. LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide din care aproximativ 50 % este colesterol esterificat cu acid linoleic. Particulele LDL au dou surse: prin mbogirea cu Col a IDL i prin catabolizarea la nivelul ficatului a VLDL. Principala lor funcie este de a asigura Col necesar metabolismului celulelor periferice. Catabolismul LDL se realizeaz pe dou ci: majoritatea LDL (70-80%) este catabolizat n hepatocite i n alte celule nucleate printr-o endocitoz mediat de un receptor reglabil de mare specificitate. La nivelul hepatocitelor (70%) i a celulelor extrahepatice (celulele glandei corticosuprarenale, limfocite, fibroblati, celula muscular neted) exist receptori care recunosc lizina i arginina din apoproteina cu greutate molecular mare (apo B100). Complexul LDL- receptor este internalizat n celul prin pinocitoz, unde sub aciunea enzimelor lizozomale se produce degradarea componentelor sale. Receptorul revine pe suprafaa membranei, fiind reutilizat, apo B100 este hidrolizat n aminoacizi iar colesterolul esterificat i fosfolipidele sunt eliberate. Colesterolul este eliberat din legtura de tip ester sub aciunea enzimei colesteril- esteraza. Colesterolul liber inhib transcripia genic a enzimei 3- hidroximetil-3-glutaril-CoA reductaza, inhibnd astfel prin feed-back negativ sinteza endogen de colesterol. Deasemeni el va inhiba sinteza de receptori, prevenind astfel suprancrcarea celulei cu colesterol. Excesul de Col din celul este reesterificat de ctre acil- Colacil transferaza (ACAT) i este depozitat sub forma esterilor de colesterol n celul. 30 % din Col, n special cel inclus n particulele de LDL modificate chimic (glicate, oxidate, acetilate), este catabolizat pe calea nespecific a celor patru tipuri de receptori scavenger ai celulelor sistemului fagocitelor mononucleate i a celulelor musculare netede aflate ntr-un fenotip secretant. Aceti receptori nu prezint proprietatea de down- regulation (numrul lor nu este reglabil de cantitatea de Col intracelular) i nici capacitatea de a inhiba prin feed- back negativ sinteza endogen de Col; astfel celulele suprancrcate cu Col devin celule spumoase, componente eseniale ale plcii de ateroscleroz i ale xantoamelor. Particulele LDL migreaz electroforetic la banda beta i nu dau opalescen serului. Lipoproteina Lp(a) este format dintr-un miez LDL-like i o protein LP(a) legat prin puni bisulfidice. Proteina LP(a) prezint o mare omologie structural cu plasminogenul, dar nu prezint abilitatea de a fi activat de activatorii tisulari ai plasminogenului. Exist ntr-o mare varietate de izoforme cu greuti moleculare diferite. Nivelul plasmatic variaz n mare parte sub aciunea factorilor genetici. Lipoproteina LP(a) se gsete n plcile de ateroscleroz, contribuind la formarea lor i la apariia complicaiilor plcii prin inhibarea procesului de fibrinoliz. Apoproteinele din particulele HDL sunt sintetizate de ctre ficat i intestin. Cele mai multe lipide din HDL provin din captarea lor din alte lipoproteine (chilomicroni, VLDL). HDL sunt particule lipoproteice care conin 50% lipide i 40-50% proteine. HDL capteaz colesterolul ce provine din tournover-ul celulelor periferice, protejnd homeostazia Col acestor celule.

Metabolismul HDL; FC = fosfatidilcolin; liso-FC=liso-fosfatidilcolin (dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994) Col periferic este adsorbit de pe membranele celulare de ctre o particul mic numit HDL-1. Col este esterificat de ctre enzima lecitin-Col aciltransferaza (LCAT) activat de apoAI ,

determinnd formarea unor particule HDL mai mari i sferice. Col este apoi transferat la VLDL, IDL, LDL cu ajutorul enzimei colesteril ester transfer proteinei (CEPT); Col- HDL este captat direct de ctre ficat printr-un receptor scavenger special (SR- BI), de unde este eliminat prin bil ntr-o form solubilizat sau transformat n acizi biliari. Particulele HDL cedeaz apoproteine cu greutate molecular mic (apoAI, cofactor al lipoproteinlipazei endoteliale) particulelor lipoproteice bogate n TG, participnd astfel la clarifierea serului. Astfel HDL poate fi considerat o particul antiaterogen.

Circuitul lipoproteinelor (dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)

HIPERLIPOPROTEINEMIILE Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt diagnosticate prin msurarea profilului lipidic la 10 ore dup prnz. Ele au fost clasificate n primare i secundare. HLP primare Sunt afeciuni ereditare n metabolismul lipoproteinelor i au fost clasificate de Friederickson: dup aspectul fenotipic, respectiv examenul macroscopic al serului, metodele de separare ale lipoproteinelor (ultracentrifugare i electroforez) i examenul biochimic al serului (concentraia lipidelor totale, a Col i a TG)- tabel XXXI Clasificarea HLP primare dup aspectul fenotipic (modificat dup Frederickson) cu utilitate practic i tendin actual de abandonare (dup N. Hncu i col., 1998)

Fenotipul I II a II b III IV V VI

Aspectul biochimic Hiper TG Hiper Col Hiper Col+TG Hiper Col+TG Hiper TG Hiper TG Hiper Col moderat

Separare prin ultracentrifugare Hiperchilomicronemie Hiper-LDL Hiper LDL+VLDL Hiper IDL Hiper VLDL Hiper Chilo+VLDL Hiper HDL

Mecanismul genetic de transmitere a determinat clasificarea HLP n afeciuni monogenice i poligenice. Clasificarea hiperlipoproteinemilor dup mecanismul genetic implicat (Harrison, 1998)

Afeciuni monogenice Deficit de lipoprotein-lipaz Deficit de apo CII Prezena fenotipului apo E2 Deficit al receptorilor LDL Hipertrigliceridemia familial Hiperlipoproteinemia familial combinat

Afeciuni multifactoriale Hipercolesterolemia poligenic Hipertrigliceridemia sporadic Hiper- -lipoproteinemia familial

n prezent, HLP primare se clasific dup examenul biochimic al serului n hipertrigliceridemii primare i hipercolesterolemii primare. Hipertrigliceridemiile primare Hipertrigliceridemiile sunt legate epidemiologic de creterea riscului aterogen, fr ns s fie considerate un factor de risc major. Deoarece clearance-ul TG prin lipoproteinlipaza endotelial este saturat la concentraii ale TG de aproximativ 800 mg/dL, pacienii cu nivele mai mari de TG prezint opalescena serului. 1. Hiperchilomicronemia primara (HLP tip I) Afeciunea este determinat de deficiena genetic de lipoproteinlipaz sau de cofactorul su, apo CII. Scderea secundar a catabolismului chilomicronilor determin acumularea lor n plasm la peste 12 ore dup un prnz bogat n lipide. Clinic, boala se caracterizeaz prin: crize repetate de pancreatit acut: chilomicronii sunt degradai nespecific de ctre lipaza pancreatic; liza incomplet a TG i a FL elibereaz acizi grai i lizolecitina, capabili s iniieze autodigestia pancreasului;

Hepatosplenomegalie, prin acumularea de chilomicroni n sistemul fagocitelor mononucleate din aceste organe; Xantoame multiple i xantelasme: depozite lipidice determinate de acumularea de chilomicroni n histiocite; Lipemia retinalis, la examenul oftalmoscopic: aspectul palid al vaselor din retina, datorit aspectului cremos al sngelui, cnd TG depesc 2000 mg/dL. Dieta fr grsimi amelioreaz simptomatologia. Hiperlipemia este agravat de consumul de estrogeni sau de ali factori care cresc sinteza hepatic de TG endogene, ceea ce determin apariia intremitent a unui fenotip mixt (tipul V). Paraclinic, afeciunea prezint: testul chilomicronilor pozitiv: serul pstrat la 4 grade, formeaz n eprubet un supernatant cremos i un infranatant clar; ultracentrifugarea evideniaz fenotipul I, cu cretera chilomicronilor; nivelul TG serice este crescut, nivelul Col fiind normal; activitatea clarifiant a serului dup injecie de heparin (activator al lipoproteinlipazei) este sczut, exprimat ca activitate a lipoproteinlipazei serice; electroforeza apoproteinelor serice difereniaz cele dou tipuri genetice, evideniind un nivel normal, respectiv sczut de apo CII. 2. Hipertrigliceridemia familiala A. forma sever (hipertrigliceridemia mixt, endogen i exogen) Afeciunea se caracterizeaz prin creterea nivelului TG exogene (chilomicroni) i a TG endogene (VLDL), datorit unui defect genetic n catabolismul lipoproteinelor bogate n TG. Afeciunea devine manifest n condiiile asocierii unor factori care cresc nivelul VLDL, datorit faptului c VLDL i chilomicronii reprezint substrate competitive pentru lipoproteinlipaz. Clinic, afeciunea devine manifest n condiiile unor factori precipitani care cresc nivelul seric al TG: (obezitate sau scderea toleranei la glucoz): xantoame eruptive i crize de pancreatit acut. Paraclinic, aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin prezena unui supernatant cremos i a unui infranatant opalescent. Nivelul seric al TG este foarte crescut (fenotipul V). B. forma moderat (hipertrigliceridemia endogen) Este o afeciune transmis autosomal dominant, rezultnd din mutaia unei singure gene. Nu se cunoate gena mutant i nici mecanismul responsabil de apariia hipertrigliceridemiei. Este posibil, ca n condiiile prezenei unor factori adiionali care cresc nivelul VLDL (obezitate sau hiperglicemie diabetic), s devin manifest un defect genetic al catabolizrii TG din VLDL. Clinic, afeciunea se caracterizeaz prin: asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, hipertensiune arterial i hiperuricemie; exacerbarea hipertrigliceridemiei n prezena unor factori precipitani: hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale; Paraclinic: serul este opalescent, nivelul TG serice este crescut, iar electroforiza arat o band beta intens (fenotipul IV).

3. HLP familial combinat Caracterizat fenotipic prin creterea LDL, VLDL sau a ambelor (fenotipul II b), aspectul se poate modifica n timp. Afeciunea pare transmis dup un model semidominant. Creterea nivelului seric al Col i a TG este n general moderat i nu se nsoete de apariia xantoamelor. Riscul aterogen este crescut. Paraclinic: serul este opalescent difuz,
8

nivelele TG i a Col sunt crescute iar electroforeza evideniaz benzile beta i prebeta intense, dar distincte. 4. Disbetalipoproteinemia (HLP fenotipul III) Afeciunea rezult din acumularea n plasm a particulelor rezultate din catabolismul parial al VLDL (IDL) i al chilomicronilor (chilomicroni restani). Acumularea acestor particule care conin TG i esteri de Col, rezult din scdearea captrii lor de ctre ficat, prin intermediul receporului pentru apo E. Apoproteina E mediaz captarea hepatica rapid a chilomocronilor restani i a IDL, datorit afinitii sale deosebite pentru receptorul specific dar i pentru receptorul pentru apo B 100. Cele 3 alele ale genei (denumite E2, E3 i E4) creeaz 6 genotipuri: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/ E3, E2/E4 i E3/E4. Dintre acestea, genotipul E2/E2 este asociat cu HLP tip III, sugernd c produsul genic este ineficient funcional. Frecvena gnotipului E2/E2 n populaia general este de 1/100; frecvena afeciunii este de 1/10.000, deci numai 1% din indivizii monozigoi E2 prezint boala. Aceasta sugereaz c defectul genic poate fi compensat prin legarea altor apoproteine la receptorii specifici. Indivizii care nu compenseaz aceast anomalie sau au alte defecte n metabolismul lipidelor (hiperlipoproteinemie familial combinat, obezitate, diabet zaharat, hipotiroidie), vor dezvolta boala clinic manifest: xantoame cutanate sub form de xanthoma striata palmaris (depuneri lipidice pe palme i plante) sau sub form de xantoame tuberoase mari i nodulare, localizate la cot i genunchi; ateroscleroz precoce, coronarian, carotidian intern, pe aorta abdominal i pe arterele periferice. Paraclinic: - ser lactescent, uneori cu test chilomicronic pozitiv; - biochimic: nivele cerscute de TG i de Col; - electroforez: prezena unei benzi beta largi, din poziia prebeta pn n poziia beta (broad beta); - evidenierea compoziiei chimice a fraciei VLDL obinute prin ultracentrifugare: n acest caz, fracia VLDL conine IDL i chilomicroni restani - evidenierea homozigoilor E2/ E2, prin teste genetice

HIPERCOLESTEROLEMIILE PRIMARE

1. Hipercolesterolemia familial Este o afeciune transmis dup un model autosomal dominant, care afecteaz 1/500 dintre persoane, determinat de mutaii ale genei care codific receptorul pentru LDL. Studierea ADN- ului persoanelor afectate a artat c pot exista cel puin 150 de mutaii alelice, grupate n 4 tipuri: mutaie receptor- negativ: este forma cea mai comun, n care produsul genei este absent sau sczut; mutaie receptor-defectiv: produsul genei are o afinitate de legare cu receptorul de 1/10 din cea normal, produsul genic este sintetizat normal dar nu poate fi transportat la aparatul Golgi, defect de internalizare: receptorul leag normal particulele LDL, dar este incapabil de internalizare. Scderea activitii receptorului LDL are dou consecine: blocarea catabolismului LDL creterea sintezei endogene de colesterol, prin anularea mecanismului de feedback negativ Nivelul LDL plasmatic crete astfel la persoanele homozigote la peste 6-8 ori valoarea normal, ntr-o manier invers proporional cu scderea receptorilor LDL. Aceasta determin acumularea Col n histiocite, cu formarea de xantoame cu diferite localizri (tendinoase, subperiostale, tuberoase). Scderea tournover-ului plasmatic al LDL creeaz condiiile penetrrii LDL n peretele arterial i ncorporrii sale n celulele spumoase; de asemenea, pasajul mai ndelungat n torentul circulator, permite posibilitatea unor modificri ale LDL prin oxidare, acetilare sau glicare. LDL oxidat are un
9

potenial citotoxic pentru endoteliul vascular i posibiliti mai mari dect LDL normal de a fi metabolizat pe calea receptorilor scavenger nespecifici. n acest fel este explicat potenialul aterogen a particulelor LDL. Clinic, afeciunea poate deveni simptomatic n decadele 3-4 de vrst prin: manifestri de ATS coronarian. ncorporarea LDL n histiocite determin formarea de xantoame tendinoase, xantelasme sau arc cornean, prin depunerea de colesterol n cornee. Paraclinic: aspectul macroscopic al serului este clar, biochimic: creterea colesterolemiei, cu un nivel normal al TG, electroforeza arat fenotipul II a, cu intensificarea benzii , numr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite n cultur, evidenierea direct a defectului genic prin reacia de polimerizare n lan. O parte din indivizii HLP cu tipul IIa se pot manifesta ca aparinnd tipului genetic de hipercolesterolemie poligenic; 10 % din heterozigoi prezint o cretere concomitent a TG, realiznd tipul IIb.

2. Defect de legare familial a apoproteinei B100 Modificarea structural a domeniului de legare a apoB100 mpiedic endocitoza particulelor LDL determinnd o hipercolesterolemie moderat. O hipercolesterolemie manifestat fenotipic ca tipul IIa poate fi determinat i de deficitul cantitativ al apoB100. 3. Hipercolesterolemia familial combinat este determinat de o interaciune complex dintre factorii de mediu i factorii genetici. Normal, n populaia general exist un polimorfism genetic a proteinelor implicate n absorbia colestrolului, sinteza de acizi biliari, sinteza de colesterol, sinteza sau catabolismul LDL. O combinaie dintre mai multe defecte minore a cestor ci enzimatice poate genera o hipercolesteroemie moderat.
4. Hiperproteinemia Lp(a) este o afeciune familial asociat cu creterea riscului aterogen, fiind determinat de creterea expresiei genei care controleaz sinteza Lp(a). Deasemeni, factorii care scad catabolismul LDL par s creasc nivelul plasmatic al Lp(a). Secundar, acest tip de HLP este asociat cu deficitul hormonal ntlnit la menopauz.

5. Hiper lipoproteinemia se caracterizeaz prin creterea HDL i creterea moderat a colesterolemiei. Fenotipul VI este adesea o afeciune monogenic transmis autosomal dominant; n alte familii este suspectat un determinism poligenic sau multifactorial. Deasemeni, creterea HDL a fost asociat cu consumul moderat de alcool sau de estrogeni. Afeciunea este asociat cu creterea moderat a longevitii i cu scderea riscului aterogen.
HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE Reprezint tulburri dobndite n metabolismul lipoproteinelor. Tabel XXXIII: Tipuri de hiperlipoproteinemii secundare Diabet zaharat Alcoolism Stres Hipertiroidie Hipotiroidie Acromegalie Sindrom Cushing Feocromocitom Patoalimentaia

10

Obezitatea Sindrom nefrotic Hiperlipoproteinemiile secundare din DZ Deficiena de I sau rezistena la I poate induce creterea VLDL prin dou mecanisme: scderea acut i absolut de I se nsoete de creterea sintezei hepatice de VLDL, secundar mobilizrii acizilor grai din esutul adipos (I inhib lipaza hormono-sensibil prin defosforilare); Scderea cronic a I determin un declin al catabolismului VLDL prin intermediul lipoproteinlipazei endoteliale (I stimuleaz sinteza, transportul extracelular i ancorarea pe lanurile de heparansulfat a lipoproteinlipazei. Clinic hipertrigliceridemia din DZ se manifest sub trei forme: clasica hiperlipemie diabetic (fenotip I sau V) secundar unei deficiene cronice de I. Nivelul TG crete progresiv i este nsoit de xantoame eruptive, lipemia retinalis, hepatomegalie, cetoz; hipertrigliceridemie cu cetoacidoz: deficiena absolut de I determin mobilizarea AG din esutul adipos, ceea ce permite att creterea sintezei hepatice de VLDL ct i formarea de corpi cetonici. Hipertrigliceridemie familial la pacieni diabetici obezi; meninerea unui nivel crescut al TG n condiiile unei glicemii normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect genetic n metabolismul LP. Creterea nivelului Col n condiiile DZ este secundar urmtoarelor mecanisme: deficiena de I determin ineficiena ciclului Krebs i permite transformarea acetil-CoA n Col; modificarea oxidativ sau prin glicare a apo B 100 din particulele LDL determin catabolismul preferenial al LDL pe calea receptorilor scavenger n defavoarea celor reglabili, favoriznd creterea sintezei endogene de Col. i procesul de ATS. Apariia unei apoproteine specifice (apo a) care se leag prin puni disulfurate de apo B 100 formnd Lp(a) care, deasemeni favorizeaz sinteza endogen de Col. prin modificarea ligandului. Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolism Metabolizarea alcoolului se realizeaz prin dou sisteme enzimatice: alcooldehidrogenaza gastric, mai sczut la femei, ceea ce explic susceptibilitatea crescut la efectele ingestiei de etanol; complexul de dehidrogenaze hepatice (alcool-dehidrogenaza i acetaldehid-dehidrogenaza) a crui activitate poate fi suplimentat de sistemul oxidativ microsomal dependent de P450. Metabolizarea hepatic prin complexul de dehidrogenaze este preferenial cu acumularea secundar de metabolii reductori i creterea raportului NADH2/NAD. Aceasta are urmtoarele consecine: acumularea de acid piruvic prin lipsa de transformare a sa n acid lactic. Aceasta determin acidoz lactic i scderea gluconeogenezei hepatice; creterea raportului malat/oxalacetat cu scderea activitii ciclului Krebs; scderea -oxidrii acizilor grai datorit acumulrii de acetat rezultat din metabolizarea alcoolului i ineficiena ciclului Krebs. Excesul de AG este transformat n TG endogene. Ele pot fi ncorporate n VLDL. Sindromul pluricarenial existent n alcoolismul cronic este obiectivat prin deficiena de colin i de fosfolipide precum i de scderea sintezei hepatice a apoproteinelor. Acestea determin scderea ncorporrii TG endogene n VLDL cu acumularea lor n ficat i apariia steatozei hepatice. Ingestia unei cantiti moderate de alcool stimuleaz sinteza apo A I, ceea ce favorizeaz creterea sintezei hepatice de HDL cu efect antiaterogen. Hiperlipoproteinemiile din stres Stresul, ca reacie defensiv a organismului la solicitri, induce un rspuns endocrin caracterizat prin: creterea nivelului de glucagon, cortizol i catecolamine

11

scderea nivelului I i rezisten periferic la I prin creterea concentraie hormonilor de contrareglare, antiinsulinici. Catecolaminele stimuleaz sinteza de cAMP n celula adipoas, activnd protein-kinaza cAMP dependent care activeaz lipaza hormono-dependent prin fosforilare. Cortizolul stimuleaz sinteza unei lipaze cu acine independent de cAMP. Scderea I diminu transportul intracelular al glucozei scznd cantitatea de -glicerofosfat. Acesta favorizeaz degradarea TG adipocitare cu creterea AGL care, n ficat, sunt reesterificai n TG endogene. Hiperlipoproteinemia din stres este favorizat de asocierea altor factori hiperlipemiani (sedentarismul, patoalimentaia, consumul de alcool, cafea, tutun, obezitate). Hiperlipoproteinemiile din hipertiroidie n hipertiroidie, toate reaciile biochimice implicate n metabolismul lipidic sunt exagerate. Hormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra lipazei hormono-dependente adipocitare. Aceasta determin mobilizarea lipidelor din esutul adipos cu creterea nivelului AGL n plasm. n acelai timp este accelerat -oxidarea lor la nivel hepatic i ncorporarea n VLDL. Hipertrigliceridemia este moderat. Nivelul Col scade prin creterea excreiei biliare a Col i prin scderea sintezei endogene de Col. Hiperlipoproteinemiile din hiportiroidie Scderea hormonilor tiroidieni determin diminuarea ratei de metabolizare a lipidelor, cu creterea concentraiei plasmatice a tuturor fraciilor lipidice, n special a Col. Hipercolesterolemia din mixedem este explicat prin urmtoarele mecanisme: scderea excreiei biliare a Col n form solubilizat sau sub form de acizi biliari, scade transcripia genei care codific receptorul LDL, ceea ce diminu eficiena mecanismului de control prin feed-back negativ a sintezei endogene de Col. Clinic, mixedemul se nsoete de xantoame, xantelasme i ATS precoce. Hiperlipoproteinemiile din acromegalie Somatotropul este considerat un hormon antiinsulinic deoarece determin utilizarea preferenial a AG pentru generarea de energie. Intensificarea -oxidrii AG contracareaz efectul lipolitic al STH. Mobilizarea excesiv a AG din esutul adipos favorizeaz, ns, formarea de corpi cetonici i apariia steatozei hepatice. Hiperlipoproteinemiile din boala Cushing Cortizolul este un hormon lipolitic i antiinsulinic. Aceasta favorizeaz creterea AGL plasmatici i transformarea lor hepatic n TG endogene. Cortizolul favorizeaz transformarea acetil-CoA n Col accelernd procesul de arterioscleroz. Hiperlipoproteinemiile din feocromocitom Creterea tranzitorie a nivelului catecolaminelor favorizeaz lipoliza adipocitar cAMC dependent. Nivelul AGL liberi plasmatici este crescut; hipertrigliceridemia este moderat. Hiperlipoproteinemiile din patoalimentaie Efectele patoalimentaiei hipercalorice depind de raportul dintre principiile alimentare, perioda de consum i de prezena unor modificri minore, subclinice, n metabolismul LP. HLP din alimentaia excesiv n lipide. AG saturai de origine animal cresc Col-emia, prin sintez de novo. AG polinesaturai, de origine vegetal (AG eseniali: linoleic, linolenic i arahidonic) scad Col-emia prin intensificarea excreiei biliare i creterea ratei de catabolizare prin creterea sintezei de receptori LDL. Susceptibilitatea AG polinesaturai la peroxidarea indus de stresul oxidativ, face inoperant o diet bogat n AG vegetali (msline sau floarea soarelui) cu scopul de a normaliza nivelul Col-emiei. HLP din alimentaia excesiv n glucide . Zaharurile rafinate stimuleaz celulele -pancreatice cu apariia unui hiperinsulinism secundar. Aceasta favorizeaz stocarea surplusului energetic sub

12

form de TG adipocitare. De asemenea, excesul de glucide favorizeaz sinteza TG endogene i respectiv, a VLDL. HLP din alimentaia excesiv n proteine. Lipidele sunt considerate principii nutritive prin a cror degradare este cruat hipercatabolismul proteic n scopul generrii de energie. Alimentaia bogat n proteine, n special n aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) este nsoit de stimularea sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) i de creterea sintezei de novo de Col. Hiperlipoproteinemiile din obezitate Surplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilan energetic pozitiv; astfel, fiecare exces de energie de 9,3 calorii se transform n 1 g de lipide de depozit. Astfel, obezitatea este considerat o afeciune a mecanismelor de control a ingestiei de alimente. Obezitatea de cauz psihogen i neurogen se nsoete de o patoalimentaie excedentar. Aceasta favorizeaz stimularea secreiei de I. Predispoziia genetic n obezitate este obiectivat prin: creterea sensibilitii celulei -pancreatice la stimulii I-secretori; anomalii genetice a enzimelor implicate n catabolismul lipidic (scderea lipazei hormonodependente adipocitare). Astfel, obezitatea se nsoete de hiperinsulinism, hipertrofie adipocitar i, n final, rezisten periferic la I prin down-regulation. Hiperlipoproteinemiile din sindromul nefrotic Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor, SN se nsoete de creterea permeabilitii membranei glomerulare cu proteinurie i hipoalbuminemie. Aceasta are urmtoarele consecine: scderea presiunii coloidosmotice i stimularea nespecific a sintezei hepatice de apoproteine, LP, Col. AGL netransportai de albumine inhib LP-lipaza determinnd diminuarea degradrii TG.

HIPOLIPOPROTEINEMII Sunt afeciuni caracterizate prin scderea nivelului plasmatic a lipoproteinelor. Ele pot fi att de cauz ereditar ct i dobndit. Hipolipoproteinemii de cauz ereditar Abetalipoproteinemia este o afeciune caracterizat prin defect de sintez a apoproteinei B, ceea ce determin absena din plasm a chilomicronilor, a fraciilor LDL i VLDL. Clinic se caracterizeaz prin malabsorbia lipidelor, acantocitoz, neuropatie, ataxie i retinita pigmentosum. Paraclinic, nivelele de TG i Col sunt sczute. Boala Tangier este determinat de absena HDL cu generarea de resturi de chilomicroni care sunt stocai sub form de esteri de colesterol n celulele fagocitare. Clinic, afeciunea se caracterizeaz prin hipertrofia amigdalian, opaciti corneene, polineuropatie. Dei exist anomalii de stocaj ale lipidelor, totui afeciunea nu se nsoete de ATS prematur.

Hipolipoproteinemiile dobndite, nsoesc de obicei afeciunile hepatice prin lipsa de sintez

13