Bolile Cromozomiale

Caractere generale
 

-46 cromozomi -44 somatici sau autozomi (n perechi de cte 2) -2 sexuali sau gonozomi (xx/xy)

Anomalii
 

Pot fi de numar/ structura Pot fi echilibrate ( desi n marea lor majoritate nu modifica fenotipul, pot determina tulburari de reproducere= blocarea gametogenezei sau producerea de gameti anormali) neechilibrate ( determina un fenotip anormal al embrionului, care frecvent este letal si se elimina ca avort spontan sau nou nascut mort)

Graviditatea afectarii fenotipice depinde de mai multi factori: factori:

  

Marimea dezechilibrului genetic Tipul de anomalie cromozomiala Continutul genic si cantitatea de eucromatina/ heterocromatina implicata Numarul de celule implicat (aneuploidii omologe sau n mozaic)

Trisomii autozomale
  

Sd Down sau trisomia 21 Sd Edwars sau trisomia 18 Sd Patau sau trisomia 13

Sd Down sau trisomia 21



Daca ai vazut un copil cu Sd. Down i-ai ivazut pe toti Frecventa 1:650-1:800 nou nascuti vii (n 1:650realitate frecventa e mult mai mare 1: 200 dar sunt eliminati ca avorturi spontane) Mai frecvent la sexul masculin : raport de 3 baieti la 2 fete

Simptomatolgie
Nou nascut si sugar: -talie si greutate mai mici decit normal -microcefalie cu occiput turtit (la nn. fontanele largi) -fata rotunda, plana -fante palpebrale oblice n sus si orientate inafara -epicantus (un repliu n unghiul intern al ochiului) -iris pestrit (cu pete Brushfield) -nas mic cu radacina turtita si narine mici anteversate -gura deschisa si protuzie linguala (dat. cavitatii orale mici)


-urechi mai jos inserate, mici si displazice -git scurt, cu exces de piele pe ceafa -maini scurte si late -brahidactilie si clinodactilia auricularului (angulare degetul 5) -dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic, exces de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) -spatiu interdigital I la picior este mult mai larg -Inconstant : malformatii viscerale( defecte cardiace, atrezie duodenala, imperforatie anala)

Copil dupa al 2-lea an de viata/Adult: 2-

-Evidenta intarziere de dezvoltare psiho-motorie; psiho-motorie; -Achizitiile copilariei se fac cu 2-3 ani mai tarziu 2-Intotdeauna asociere cu RETARD MINTAL care variaza de la moderat la sever; nivel maxim de cunostinte ce poate fi acumultat = copil de 6-8 ani (nu e capabil de viata 6independenta) -Ritmul de crestere este redus (talia va fi cu 2DS sub media normala varstei; talia maxima la adult 140-160 cm) 140-Tulburari de fertilitate:barbati sunt frecvent sterili iar femeile au fertilitate redusa

Diagnostic
 Clinic completat de Analiza Citogenetica (Cariotip) Cariotip) Ex: -trisomie 21 libera si omogena (cea mai frecventa n 929295% din cazuri) -trisomie 21 libera si n mozaic ( de tip 47/46) -trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre cr.21 si un alt cr. acrocentric:14, 22, 21) -trisomie 21 partiala  Diag diferential: se impune rar; ex. diferential: macroglosie/microstomie din hipotiroidia congenitala sau din sd Beckwith-Wiedemann Beckwith-

Evolutie si Prognostic
 

Cele mai importante sunt cele determinate de malformatiile viscerale prezente. Infec ii respiratorii frecvente (dat unei imunodeficiente nespecifice) Risc de a dezvolata leucemie de 15-20 de 15ori mai mare decit n populatia generala Dupa 40 de ani se instaleaza frecvent o dementa senila precoce si exista o predispozitie pentru accidente vasculare

Sfat genetic
Riscul nasterii unui copil cu sd. Down depinde de varsta mamei  Riscul de recurenta , dupa ce s-a nascut un copil scu sd Down, depinde de tipul de trisomie: ex: -n trisomia 21 libera si omogena risc n medie de 1%; la femeile peste 30 de ani riscul este acelasi ca cel determinat de varsta materna -n trisomiile n mozaic riscul este nesemnificativ <0,1% (deoarece anomalia este determinata de accident mitotic n primele etape embrionare) -n translocatie neechilibrata se impune efectuare cariotipului si la ambii parinti


Riscul in functie de virsta mamei

Depistare prenatala


Poate fi efectuata la orice varsta, dar mai ales dupa 35 de ani pe baza unor metode de screening biochimic si ecografic, urmate de confirmarea cazurilor de suspiciune prin cariotipare Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea n sngele matern (trimestrul 15II de sarcina) a E-fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (F(F hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down= (oAFP,o F-hCG quE3). (oAFP,o Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%; test= Dublu test = n primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A (Pregnancy PAPPAssociated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a F-hCG =acuratete de Protein85% Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala 11(edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului n a doua parte a sarcinii

Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor predictie:

(sapt 14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12) 149-

Sd Edwars (trisomia 18)

  

Incidenta 1/5000-8000 de nasteri 1/500080% fiind de sex feminin 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort

Simptomatologie
  

 

Greutate mai mica pentru vrsta gestationala Hipertonie Dismorfologie cranio-faciala craniosugestiva: cap alungit (dolicocefalie), occiput proeminent, frunte tesita, microretrognatism, urechi jos implantate si hipoplazice (de faun) Degetele sunt strins flectate si incalecate n mod caracteristic : degetele 2 si 5 acopera 3 si 4 Stern scurt Picior n piolet (proeminenta calcaneului) + var equin (picior rotat anormal) Frecvent malformatii cardiace, renale, cerebrale, vertebrale

Diagnostic
 

Clinic + citogenic Suspiciunea clinica mai poate fi data de evidentierea anamnestica a polihidroamniosului (n 60% din cazuri) Diag diferential : secventa de akinezie fetala/ sd Penar-Shoker tip I/ artrogripoza Penardistala tip I Evolutie si prognostic: speranta de viata foarte mica (90% mor n primele 6 luni datorita malformatiilor viscerale grave)

Sfat genetic
Riscul de recurenta dupa nasterea unui copil cu trisomie 18 completa este de 1%; n cele partiale riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti.  Depistarea prenatala: -ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezen a de malformatii majore


-triplul test:qAFP, qF-hCG, quE3 test:q qF-Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale

Sd Patau (trisomia 13)

Incidenta 1/10000-20000 1/10000nasteri  Simptomatologie: -intirziere n crestere -microcefalie cu suturi largi deschise -frunte tesita -microoftalmie/anoftalmie -colobom irian -despicaturi orofaciale -pumn strins cu degete incalecate +polidactilie postaxiala la maini si picioare -malformatii: 1)SNC (holoprosencefalie), 2) cord, 3) sistem urogenital


Diagnostic


Clinic :despicatura labio-palatina/ labiomicro,anoftalmie/polidactilie postaxiala; PostPost-mortem: holoprosencefalia,displazia chistica renala si pancreatica Citogenetic :80% trisomie completa, libera si omogena/ 20% trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau t(13q,13q)/mozaicuri sunt rare

Evolutie, prognostic, sfat genetic



 

50% deces din prima luna datorita malformatiilor viscerale multiple si severe (doar 3% peste 1 an, cu retard mental sever) o rata de supravietuire n cazul trisomiilor partiale Riscul de recurenta n cazul trisomiilor libere e foarte mic (<1%) Riscul de recurenta n cazul translocatiilor ~10 % si pina la 100% n cazul t(13,13) Triplul test NU edificator (doar analiza citogenetica)

Sindroame cu deletii autozomale

 

Sd Cri du chat (del brat scurt cr.5) Sd Wolf- Hirschhorn (del brat scurt Wolfcr. 4)

Sd Cri du chat (del brat scurt cr.5)

Incidenta 1/50000 nasteri  Simptomatologie: -plns caracteristic ce se atenueaza dupa vrsta de 2 ani ingreunind diagnosticul -microcefalie -facies rotund -hiperterolism (marirea distantei dintre globii oculari) -epicantus -micrognatie -urechi jos inserate uneori cu tuberculi preauriculari -retard mental sever -malformatii cardiace si genito urinare


Evolutie, prognostic si sfat genetic



Prezenta retard mental sever Supravietuire variabila n functie de malformatiile prezente Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil pentru cele n care unul din parinti are translocatii Diagnostic: clinic= suspiciune; de certitudine= FISH/cariotip

Sd Wolf- Hirschhorn (del brat scurt Wolfcr. 4)

Incidenta :1/50000 de nasteri  Simptomatologie : -hipotrofie staturo-ponderala staturomarcata -microcefalie -hiperterolism -arcade sprincenare proeminente si radacina nazala largita=aspect de casca de luptator grec -urechi anormale (jos inserate, helix plat) -retard mental -malformatii cardiace


Evolutie, prognostic si sfat genetic



Speranta de viata limitata, 1/3 mor din primul an Riscul de recurenta la cele de novo e foarte mic, crescnd n cazul translocatiilor Diagnostic: clinic=suspiciune, confirmat prin FISH

Sindroame cu microdeletii si microduplicatii cromozomiale

 

 

Sd Williams del 7 (q11.23) Sd DiGeorge sau Velo-Cardio-Facial del Velo-Cardio22 (q11.2) n 85% din cazuri sau del 10 (p13) n 15% din cazuri Sd Prader Willi del 15 (q11-q13) (q11cromozomul patern Sd Angelman del 15 (q11-q13) (q11cromozomul matern Sd WAGR del11 (p13) Sd Cat-eye dup 22 (q11) Cat-

Sd Williams del 7 (q11.23)

Boala multisistemica: necesita participarea mai multor specialitati  n segmetul deletat se afla genele pt elastina, pt kinaza tip I fapt ce duce la modificari ale tesutului conjunctiv  Fenotip: -dismorfologie faciala caracteristica (facies elfin spiridus); nas crn, filtru lung (buz superioar lung ), gur larg , buze pline, b rbie mic i mici umfl turi (pernu e) n jurul ochilor -stenoza aortica, supravalvulara -laxitate articulara -hipercalcemie -hipostatura -retard mental


Evolutie, prognostic si sfat genetic



Diagnostic clinic =suspiciune, certitudine =FISH Trebuie evaluare cardiologica, neurologica, functia tiroidiana, determinarea calcemiei Risc de recurenta <1% (cazuri sporadice, cu parinti neafectati); riscul creste daca vreun parinte e afectat Prognosticul depinde de complicatiile individuale

Sd DiGeorge sau Velo-CardioVelo-CardioFacial



Incidenta: 1/2000-4000 nasteri 1/2000Microdeletie 22q11.2 CATCHCATCH-22 (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 2222cromozomul afectat) nu e foarte acceptata

Simptomatologie


Spectru larg si variabil ca intensitate si varsta de debut a manifestarilor fenotipice Malformatii cardiace : tetralogie Fallot (40%), -arc aortic intrerupt, -defect septal conoventricular, -stenoza/atrezie artera pulmonara si trunchi arterial

Dismorfologie cranio-faciala cranio(nu e foarte evidenta la sugari, accentundusugari, accentundu-se cu o varstei: varstei: -microcefalie, -fata lunga, -arii malare sterse, -nas lung si proeminent, -retrognatism, -despicatura palatina +insuficienta velofaringiana (=refulare lichide pe nas n timpul suptului, si ulterior vorbire nasonala)


Simptomatologie
Anomalii endocrine si imunologice: hipoparatiroidism congenital p hipocalcemie neonatalapconvulsii, tremor, neonatalap rigiditate  Aplazie timicap mare susceptibilitate la timicap infec ii grave  Dezvoltare somatica si psihomotorie: -statura mica, anomalii scheletice, urogenitale,neurologice -retard mental usor/moderat si comportament variabil (timidphiperactiv) (timidp


Diagnostic, evolutie, prognostic, sfat genetic



 

Diagnostic dificil datorita spectrului larg si variabil de manifestari fenotipice (poate varia de la forme letalepforme usoare cu letalep anomalii faciale subtile; unele caractere sunt dependente de varsta) Circa 8% dintre pacienti decedeaza din primele 6 luni, pentru restul exista posibilitati de interventie medicala, psihologica care pot corecta unele manifestari ale bolii Diagnostic de certitudine =FISH Risc de recurenta: microdeletii de novo=nesemnificativ, prezenta de microdeletie la parinti50%

Sd Prader Willi del 15 (q11-q13) (q11cromozomul patern

  -

Incidenta:1/10000Incidenta:1/1000015000 Simptomatologie: hipotonie neonatala, dismorfologie craniocraniofaciala caracteristica, obezitate, hipogonadism, retard mental moderat, tulburari de comportament

Sd Angelman del 15 (q11-q13) (q11cromozomul matern



Incidenta:1/10000Incidenta:1/1000040000 Simptomatologie: microcefalie/ retard mental sever/ tulburari de mers si echilibru/ absenta vorbirii/ tulburari caracteristice de comportament

Sd WAGR del11 (p13)



Simptomatologie: tumora Wilms, aniridie, malformatii genito-urinare, genitoretard mental

Sd Cat-eye dup 22 (q11) Cat

Simptomatologie:colobom irian/sau coroidian, despicatura palatina, malformatii cardiace, renale, hernii, atrezie anala

Sindroame cu anomalii ale cromozomilor sexuali

   

Sd Turner (monosomia X) Sd Klinefelter (trisomia XXY) Trisomia X sau alte polisomii X Sd 47,XYY

Sd Turner (monosomia X)
Incidenta: 1/2500-3000 din 1/2500nascutii de sex feminin (95% din embrioni sunt avortati)  Simptomatologie: PERIOADA NEONATALA -sex feminin cu talie si greutate mai mica decit varsta gestationala -limfedem maini si picioare: dur, nedureros, tranzitoriu -gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale a gatului) -distanta intermamelonara mare -insertie joasa a par pe ceafa -n 30-40% din cazuri malformatii 30renale sau cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)


 I)

Simptomatologie: POSTPUBERTAR Hipostatura: Hipostatura:

n absenta tratamentului cu hormon de crestere inaltime ~130~130-150cm; cu tratament cu STH, initiat inainte de 10 ani se cistiga 6-10cm la talia finala 6-

II)

Amenoreee primara si deficit de sexualizare

se dat disgenezie gonadice (degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitate primara si definitiva; Daca degenerescenta e incompleta:pubertate aproape normala, cicluri neregulate,menopauza precoce,posibilitate scazuta de sarcina
III)

Absenta secretiei hormonilor sexuali

determina II+dezvoltare insuficienta a caracterelor sexuale secundare (glande mamare slab dezvoltate, pilozitate axilara si pubiana redusa) si cresterea FSH si LH. Organe genitale externe cu aspect infantil si uter hipoplazic. Necesita terapie de supleere cu estrogeni pt corectare deficit de sexualizare (nainte de pubertate)

Diagnostic
 

Diagnostic clinic +citogenetictest Barr +citogenetic Diagnostic clinic diferential:

-n copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatie hipertrofica, DSV) -la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare -ecografic greu de pus (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale) -citogenetic de confirmare pe amniocite

 Diagnostic prenatal:

Evolutie, prognostic,sfat genetic



Probleme apar n cazurile malformatiilor cardiace si renale Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni Pot apare tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat nonnoninsulino dependent Risc de recurenta usor crescut fata de populatia generala

Sd Klinefelter (trisomia XXY)



Incidenta :1/600-1000 d nou-nascuti :1/600noude sex masculin Multe cazuri r mn nediagnosticate din cauza modificarilor fenotipice reduse Reprezinta principala cauza de hipogonagism la barbat

Simptomatologie


Diagnosticul clinic e posibil doar postpubertar

n copilarie poate fi doar suspectat n prezenta unei staturi inalte, aspect gracil si dificultatilor de adaptare scolara

La pubertate: -talia creste pe seama membrelor inferioare -testiculele ramin mici (L<3cm, l<1,5cm, volum<3ml), ferme, nedureroase la palare -disgenezia gonadica (nedezvoltarea celulelor germinale si hialinizarea tubilor seminiferi), degenerescenta leydigiana det. absenta spermatogenezei si a secretiei de testosteron si valori oFSH si oLH -caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate:pilozitate faciala, axilara, tronculara absente, pilozitate pubiana redusa, voce inalta, adipozitatea are dispozitie de tip ginoid, ginecomastie (30%din cazuri) -penisul se dezvolta normal si activitatea sexuala e normala -sterilitate primara si definitiva (=10% din cazurile de azospemie; fertilitatea poate fi pastrata n cazurile de mozaicism) -dezvoltare intelectuala aproape normala (la limita inferioaraa normalului sau usor peste); tulburari de invatare dat. dislexiei; deficitul intelectual o odata cu nr de cromozomi X suplimentari -insertie sociala dificila


Diagnostic
Clinic la pubertate  Diferential cu sd Kallman (hipogonadism+anosmie)  Citogenetic (de certitudine): -testul cromatinei X si a cromatinei Y pozitive -85% din cazuri trisomie 47,XXY libera omogena -12-13% din cazuri sunt mozaicuri 12(46,XY/47,XXY) -rar cariotip 46,XX (barbati XX) la care un mic segment de Yp e translocat pe cromozomul X


Evolutie, prognostic si sfat genetic



Speranta de viata normala Pot aparea probleme de adaptare sociala si tulburari de comportament Riscul de recurenta nu e mai mare ca n populatia generala, fiind dependent de virsta materna doar n 30% din cazuri

Trisomia X sau alte polisomii X

Incidenta 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin nou Diagnosticul clinic e dificil, prin lipsa unor modificari majore; poate fi sugerat de: -talie peste medie -IQ la limita inferioara a normalului (tulb. de vorbire, dificultati de invatare); deficitul o cu o-rea nr. de cr. X suplimentari -dismorfie faciala necaracteristica (facies rotund, cu fante palpebrale oblice n sus si inafara) -tulburari menstruale (cicluri neregulate, menopauza precoce) -sterilitate, avorturi spontane repetate, dar pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie X sau XXY  Diagnostic citogenetic: testul Barr pozitiv si Cariotip (cel mai frecvent trisomie 47,XXX libera omogena)


Sd 47,XYY


 

Relativ frecvent 1/1000 nou nascuti de sex masculin Diagnostic clinic dificil: talie inalta, IQ cu 101015 puncte mai mic decit al rudelor, dificultati de invatare, probleme educationale, hiperactivitate si impulsivitate Fertilitate de obicei normala Diagnostic de certitudine: Cariotip 47, XYY testul cromatinei Y pozitiv (2 sau mai multi corpusculi F) Speranta de viata normala