Sunteți pe pagina 1din 48

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIEANU

F c lta afa a ie a u te rm c
C te rafa a o g a d rm c lo ie Ge e la n ra L c red c rs u ra e u

M D A IAC C L I E IC IR U A IE C R B A E P R E IC E E R L I E IF R E

A efectuat: Adrian Srbu A Verificat:Cheptea Eduard

Chiinu 2011

2 INTRODUCERE Tulburrile circulaiei cerebrale i periferice, acute i cronice, constituie o problem stringent pentru medicina mondial datorit unui procent considerabil al invaliditii i letalitii nu numai a pacienilor de vrst naintat, dar i a contingentului activ al populaiei. Conform datelor OMS afeciunile cardiovasculare i cerebrovasculare, ca cauz a letalitii, se plaseaz pe locul trei. n structura tuturor perturbrilor circulaiei cerebrale 85% revin afeciunilor ischemice i 10% decurg dup apoplexie (hemoragii cerebrale i subarahnoidale). Conform unor date, cel mai mare indice al letalitii n decurs de o lun se constat dup hemoragiile cerebrale (83%), mai puin - dup cele subarahnoidale (65%) i doar n 27% cauza o constituie accidentele cerebrovasculare ischemice. Tulburrile circulaiei cerebrale de etiologie ischemic survin pe fondalul aterosclerozei vaselor extra- i intracraniene, tromboemboliilor, dereglrilor hematologice. Dezvoltarea ictusului ischemic este cauzat de un complex de tulburri

fiziopatologice, dintre care principalele sunt: ateroscleroza vaselor cerebrale cu stenoza i tromboza lor; modificarea proprietilor reologice ale sngelui cu influenarea vscozitii i microcirculaiei; tulburrile hemodinamicii sistemice determinate de unele patologii cardiace. n patogenia afeciunilor cerebrovasculare un rol primordial i revine endoteliului vascular, substanelor biologic active

endogene i strii microcirculaiei. Ca rezultat al ocluziei arterelor cerebrale se reduce fluxul sanguin i aprovizionarea cu substane energetice cu declanarea unui ir de reacii biochimice succesive, ce duc n cele din urm la lezarea neuronilor.

3 Dinamica fenomenelor patologice n focarul ischemic creeaz premise pentru administrarea oportun i adecvat a medicamentelor, ce vor restabili circulaia cerebral n zonele leziunilor ischemice, ce vor menine o corelaie optim a

metabolismului cerebral i a fluxului sanguin la diverse etape ale evoluiei focarului ischemic, i care vor spori rezistena creierului la ischemie. Diversitatea medicamentelor, utilizate actualmente n tratamentul dereglrilor circulaiei cerebrale, retiniene, cohleovestibulare i periferice, necesit o sistematizare i o informaie adecvat nu numai pentru specialitii respectivi, dar i pentru toi medicii practicieni. Aceasta este dictat de faptul c n piaa farmaceutic a rii continu s apar tot mai multe preparate de acest gen sub denumiri comerciale foarte variate care provoac un ir de dificulti nu numai clinicienilor, dar i farmacologilor. n aceast ordine de idei, scopul lucrrii date prezint acumularea i

sistematizarea datelor despre farmacologia clinic a preparatelor utilizate n tratamentul accidentelor vasculare cerebrale i periferice.

CLASIFICAREA PREPARATELOR FARMACOLOGICE

UTILIZATE

N TRATAMENTUL TULBURRILOR CIRCULAIEI CEREBRALE

4 Reieind din cele expuse mai sus, pot fi propuse urmtoarele grupe de

medicamente utile n tratamentul complex al accidentelor vasculare cerebrale i periferice:


I. VASODILATATOARELE ANTIISCHEMICE:

A) Vasodilatatoarele miotrope: 1. alcaloizii din Vinca minor - vincamina, vinprocetina, vincapanul; 2. derivaii xantinici - aminofolina, pentoxifilina, xantinolul nicotinat, cosaldonul; 3. blocantele canalelor de calciu - nimodipina, flunarizina, cinnarizina; antispasticele de profil larg - papaverina, papazolul, nicoverina, drotaverina, benciclanul, ciclandelatul, biflomedilul, preparatele acidului nicotinic etc. B) Vasodilatatoarele neutrope: 1. alcaloizii din ergot - ergotamina, dihidroergotamina; 2. -adrenoliticele - nicergolina, tolazolina; 3. -adrenomimeticele - izoxuprina, bufenina, bametanul; antiserotoninicele - cinarizina, metisergida, ciproheptadina, lizuridul etc.

II. PREPARATELE CE INFLUENEAZ METABOLISMUL CEREBRAL:

1. nootropele - piracetamul, piritinolul, acidul gama-aminobutiric i nicotinol gamaaminobutiric, meclofenoxatul, etimizolul etc.;

5 2. alte preparate ce influeneaz metabolismul cerebral - cerebrolizina, solcoserilul, tanakanul, fitovitul, fezamul, orocetamul, instenonul, citicolina etc.
III. PREPARATELE CE INFLUENEAZ COAGULABILITATEA I FIBRINOLIZA SNGELUI:

1. anticoagulantele: directe (heparina, nadropazina, dalteparina, reviparina, antitrombina III) i indirecte (acenocumarolul, warfarina, fenindiona, feprocumona etc.); 2. antiagregantele - acidul acetilsalicilic, dipiridamolul, sulfinpirazona, indobufenul, ticlopiridina, epoprustenolul, dextranii etc.; 3. fibrinoliticele - streptokinaza, urokinaza, alteplaza, prourokinaza etc.; 4. antifibrinoliticele - aprotinina (trasilol), acidul aminocapronic, tranexamic i aminometilbenzoic.

II. VASODILATATOARELE ANTIISCHEMICE Ctre aceast grup se refer medicamentele cu aciune vasodilatatoare mai mult sau mai puin selectiv, capabile s reduc deficitul circulaiei sanguine la nivelul creierului i membrelor (ndeosebi muchilor) fr a provoca modificri eseniale ale presiunii arteriale. Fluxul sanguin regional este dependent de presiunea arterial sistemic, care este destul de important pentru circulaia periferic i mai puin pentru cea cerebral,

6 datorit unui mecanism de autoreglare ce permite meninerea unei viteze constante a perfuziei creierului chiar i la valori ale tensiunii arteriale ntre 70 i 100 mm Hg. Influenele neuro-umorale asupra vaselor, ndeosebi celor cerebrale, sunt realizate printr-o mulime de substane biologic active cu aciune vasodilatatoare sau vasoconstrictoare. Aceste substane se pot sintetiza n esuturi, trombocite i endoteliul vascular. Ultimul joac un rol esenial n asigurarea difuziunii din lumen n esut i invers a neuromediatorilor, precum i stabilitatea vascular i a barierei hematoencefalice. Chiar cele mai mici leziuni ale endoteliului, ce nu sunt nsoite de dereglrile integritii lui, pot duce la modificri eseniale ale tonusului i permeabilitii capilarelor, la creterea agregrii trombocitelor. Preparatele vasoactive, utilizate ca vasodilatatoare antiischemice, dup mecanismul de aciune pot fi subdivizate n remedii cu efect neurotrop i miotrop.

2.1. Vasodilatatoarele miotrope Alcaloizii din Vinca minor Din alcaloizii din Vinca minor (merior) fac parte vincapanul, vincamina i vinprocetina. Acestea sunt ntructva nrudite cu rezerpina, alcaloid din Rauwolfia, iohimbina i alcaloizii din secara cornut i au structur indolic.

7 Preparatele provoac un efect vasodilatator cauzat de inhibiia fosfodiesterazei (FDE) cu creterea concentraiei adenozin monofosfatului ciclic (AMPc) n

musculatura neted a vaselor, care, posibil, influeneaz concentraia ionilor de calciu prin efluxul lor din celul i / sau inhibiia influxului sau eliberrii acestora din depourile intracelulare. O alt ipotez a mecanismului de aciune a alcaloizilor din Vinca minor presupune reducerea captrii adenozinei de diferite celule, inclusiv eritrocite, cu creterea concentraiei sanguine a acestuia. Adenozina provoac un efect de vasodilataie, precum i influeneaz funcia formelor figurate ale sngelui i poate fi responsabil de un ir de efecte hemodinamice i metabolice, caracteristice n special creierului. Medicamentele acestei grupe asigur efectul terapeutic prin 3 direcii de aciune: 1. creterea fluxului cerebral; 2. ameliorarea microcirculaiei cerebrale; 3. intensificarea metabolismului n creier. Influena asupra circulaiei cerebrale se caracterizeaz printr-o arteriodilatare selectiv i tonizarea venelor creierului. Dilatarea vaselor arteriale duce la creterea fluxului cerebral, reducerea rezistenei vasculare cu redistribuirea sngelui n

favoarea zonelor ischemice cu absena fenomenului de furt. Astfel de efecte practic nu se manifest la nivelul hemodinamicii sistemice, nemodificnd presiunea arterial, minut-volumul, rezistena periferic vascular. Tonizarea venelor cerebrale contribuie la creterea efluxului venos de la creier favorabil pentru reducerea presiunii

8 intracraniene i, posibil, a edemului cerebral, ndeosebi n perioada acut a ictusului ischemic. Un rol important n beneficiul terapeutic al alcaloizilor din Vinca minor l joac ameliorarea microcirculaiei. Efectul se datoreaz blocrii captrii adenozinei de eritrocite cu creterea elasticitii i deformrii lor ce favorizeaz trecerea acestora prin capilare cu oxigenarea mai adecvat a esuturilor. Preparatele inhib moderat adeziunea i agregarea plachetar cu ameliorarea proprietilor reologice ale sngelui. Datorit vasodilataiei, ameliorrii microcirculaiei i proprietilor reologice se restabilesc procesele metabolice i energetice n creier. Se intensific utilizarea oxigenului i glucozei, care contribuie la creterea rezistenei la hipoxie. Efectul antihipoxant face s predomine reaciile aerobe de scindare a glucozei cu prentmpinarea acidozei. Alcaloizii din Vinca minor sunt utilizai n dereglrile vasculare neurologice, oftalmice i vestibulocohleare. n neurologie acetea sunt indicai n toate formele de insuficien acut i cronic a circulaiei cerebrale: tulburri tranzitorii ischemice; ischemia neurologic reversibil; ictusul progresiv i acut; fenomene reziduale dup ictus; insuficiena cerebrovascular cronic. n acelai timp preparatele din acest grup pot fi folosite i ntr-un ir de dereglri neurologice de natur neischemic: encefalopatia hipertensiv acut;

simptoame neurostenice n neuroze; sechelele traumei cranio-cerebrale; tratamentul postoperator al bolnavilor neurochirurgicali; migren, cefalee, vertij; tulburri

psihocomportamentale la vrstnici cauzate de modificri trofice i / sau ateroscleroza cerebral; simptome neurologice i psihice ( afazie, ameeli,

9 dereglri de memorie, activitate motorie etc.); manifestri vegetative n perioada climacteric. n oftalmologie alcaloizii din Vinca minor pot fi folosii n: maladii oftalmice nsoite de ateroscleroz sau angiospasmul vaselor retinei (angio- i retinopatii sclerotice, hipertensive, diabetice etc.); tromboza i / sau embolia arterelor i venelor retiniene; modificri degenerative ale corpului galben i retinei; glaucom secundar; corioretinit seroziv central. n otorinolaringologie alcaloizii sunt utilizai n: nevrit cohlear; tulburri auditive (surditate de percepie sau de transmisie) de natur ischemic sau toxic; surditate la vrstnici; boala Menier; vjituri n urechi, cefalee de origine labirintic. Derivaii din Vinca minor sunt contraindicai sau impun pruden n: tulburri de ritm cardiac i sechele ale infarctului miocardic; cardiopatia ischemic grav; graviditatea; tumori cerebrale; hipertensiune intracranian. La administrarea preparatelor din acest grup se pot ntlni urmtoarele reacii adverse: hipotensiune tranzitorie; uneori tahicardie; reacii alergice cutanate.

10 Derivaii xantinici Din aceast grup se folosesc xantinolul nicotinat, aminofilina, pentoxifilina, cosaldonul. Derivaii xantinici posed un spectru larg de efecte farmacologice vasodilataie, bronhodilataie, inhibiia agregrii trombocitelor, excitarea SNC. Mecanismul de aciune al acestora se explic prin: blocada receptorilor adenozinici A1 i A2; inhibiia fosfodiesterazei cu creterea concentraiei AMPc i duratei lui de aciune; mobilizarea ionilor de calciu. Aceste mecanisme au roluri diferite pentru reprezentanii acestei grupe, ce determin domeniile i frecvena utilizrii de medicii practicieni. Nectnd divergenele preparatelor pentru ele este comun:

la

aciunea vasodilatatoare neselectiv asupra vaselor cerebrale cu creterea fluxului sanguin att n zonele ischemice ct i sntoase;

mbuntirea proprietilor reologice ale sngelui i ameliorarea microcirculaiei prin micorarea agregrii plachetare;

amplificarea potenialului energetic al creierului prin creterea ofertei de substane energetice (glucoz, fosfat) i intensificarea oxidrii lor;

ameliorarea circulaiei sanguine n alte regiuni vasculare ochiului, urechii interne i membre. Blocantele canalelor de calciu Este cert rolul ionilor de calciu n reglarea funciilor diferitor sisteme ale

organismului,

inclusiv

ca

mesager

n:

contracia

muscular,

activitatea

11 trombocitelor, enzimelor, eliberarea neurotransmitorilor, procesele energetice i de excitaie, stabilitatea i plasticitatea membranelor etc. Realizarea acestora este posibil doar la modificarea transportului calciului prin membranele celulare. Consecinele insuficienei i / sau surplusului lui pot avea urmri pozitive sau nefaste pentru starea funcional a miocitelor musculaturii netede, cardiomiocitelor i neuronilor. Penetrarea calciului n celule poate s aib loc prin: 1) fisurile membranare (reale doar n dereglrile patologice ale membranei); 2) schimbul natriu / calciu; 3) canalele lente ale calciului. Se disting 3 tipuri de canale: L - cu subtipurile Lm (n muchi) i Ln (n nervi) - cu o durat lung de activare (long lasting) care sunt uor fragile, sensibile la dihidropiridine, cadmiu, izoproterenol; T - tranzitorii (transient) cu o durat scurt de activare, nesensibile la cadmiu, dihidropiridine i izoproterenol; N - neuronali (neuronal) - cu o durat intermitent a strii de activare, prezente n miocard i celulele sistemului conductibil, sensibili doar la cadmiu. E necesar de menionat c selectivitatea canalelor este relativ, deoarece prin unele din ele mai pot ptrunde ionii de natriu, stroniu, hidrogen. n neuron canalele lente ale calciului sunt localizate n corp i nu n terminaiuni. n stri patologice (ischemie cerebral, hipoxie etc.) are loc micorarea vdit a calciului extracelular cu creterea celui intracelular. n rezultatul influxului brusc al acestora n celule are loc activarea fosfolipazei A i intensificarea sintezei acizilor grai, inclusiv celui arahidonic cu formarea excesiv a prostaglandinelor i leucotrienelor. Rolul unora

12 dintre acestea este destul de important n patogenia disfunciilor sistemului nervos central, mitocondriilor, ciclului acidului citric, glicogenolizei, formrii radicalilor liberi i superoxizilor, ce activeaz proteazele lizozomale. Totalitatea acestor modificri contribuie la dereglarea funciilor i structurii neuronilor. Acestea din urm au fost la baza studiului utilizrii substanelor ce blocheaz canalele lente ale calciului n neurologie. Ctre blocantele canalelor calciului (antagonitii calciului) se refer doar acele substane la care inhibarea transportului calciului prin canalele lente este principalul mecanism al aciunilor farmacodinamice. Dup structura chimic din aceast grup se evideniaz: 1. derivaii fenilalchilaminei (papaverinici) - verapamilul, galopamilul, tiapamilul etc; 2. derivaii dihidropiridinei - nifedipina, nitrendipina, nimodipina, nicardipina etc. 3. derivaii benzotiazepinei - diltiazemul; 4. derivaii piperazinei - lidoflazina, cinarizina, flunarizina, prenilamina etc.; 5. diverse - perhexilina, terodilina, bepridilul, caroverina. Pentru blocantele canalelor calciului (BCC) este caracteristic o diferit selectivitate de influenare a transportului acestui ion prin canalele lente. Din acest punct de vedere se disting: A) preparate cu selectivitate nalt (diltiazemul, nifedipina, verapamilul) ce acioneaz specific asupra canalelor calciului potenial dependente prin cuplarea cu receptorii;

13 B) substane mai puin selective cu o inhibiie specific a cuplrii dihidropiridinelor cu receptorii (bepridilul, cinarizina, fendelina,

tiapamilul) i fr inhibarea interaciunii dihidropiridinelor cu receptorii (prenilamina, perhexilina); C) antagonitii nespecifici ai calciului (clorpromazina). n dependen de organoselectivitate BCC se subdivizeaz n: 1. preparate cu influen conductibil al asupra miocardului, sistemului vaselor (verapamilul, tiapamilul,

cordului,

galopamilul, diltiazemul); 2. remedii cu efect vasodilatator: a) asupra vaselor periferice

(nifedipina, nitrendipina, nisoldipina etc.); b) asupra vaselor cerebrale (nimodipina); c) cu aciune mixt (cinarizina, flunarizina); 3. substane cu aciune farmacologic compus (lidoflazina,

bepridilul, perhexilina). O substan ideal, utilizat n afeciunile vasculare ale creierului ar trebui s corespund urmtoarelor cerine: 1) nepericuloas n ictusul hemoragic sau ischemic; 2) eficace la folosire peste cteva ore de la nceputul bolii (posibilitatea aa manifestri secundare ale maladiei ca edem cerebral, hemoragii i / sau procese destructive n zona ischemic). O bun parte din antagonitii calciului influeneaz presiunea arterial i hemodinamic sistemic, ce este nedorit. ntr-o msur mai mare corespund cerinelor de mai sus nimodipina, cinarizina, flunarizina.

14 Antispasticele de profil larg Inhibitorii fosfodiesterazei - papaverina, drotaverina, ciclandelatul, cetiedilul, benciclanul, buflomedilul - constituie una din cele mai cunoscute grupe de spasmolitice miotrope. Datorit blocadei acestei enzime preparatele cresc

concentraia i durata de aciune a AMPc cu micorarea coninutului calciului intracelular i relaxarea musculaturii netede vasculare. 2.2. Vasodilatatoarele neurotrope Preparatele din aceast grup au cptat o ntrebuinare larg n cardiologie, ce este cauzat de particularitile reglrii tonusului vaselor cerebrale. Tonusul arterelor cerebrale de diametru mare este crescut prin excitarea alfareceptorilor (mediator norepinefrina), iar a celor de diametru mic - a receptorilor serotoninergici. Inervaia vasodilatatoare este mai slab i se efectueaz prin epinefrin (beta-2-receptorii) i dopamin. O vasodilataie local a vaselor cerebrale pot provoca de asemenea histamina i serotonina, precum i diferite prostaglandine cu efect nedefinit. Tentativele de a elabora vasodilatatoare neurotrope cu aciune selectiv nu s-au soldat cu succese deosebite. ns s-a stabilit c alcaloizii din ergot, utilizai nc din anii 30 n tratamentul migrenei, posed aciune alfa-adrenolitic. Mai trziu, n farmacoterapia maladiilor neurologice au nceput a utiliza fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina i proroxanul, iar mai recent nicergolina, care posed o aciune mai selectiv asupra circulaiei cerebrale. Preparatele cu aciune alfa-adrenolitic sunt mai efective n tulburrile circulaiei periferice, dar i n acest caz ele nu sunt de selecie din cauza eficacitii

15 comparativ slabe i prezena reaciilor adverse ce limiteaz utilizarea pe un termen lung. Tabelul 2.1.

Caracteristica comparativ a vasodilatatoarelor miotrope, utilizate n dereglrile circulaiei cerebrale (CC)


Selectivitatea aciunii asupra CC Creterea CC n zona ischemic n poriunile sntoase

Preparate

potenialului energe -tic al creierului

Influena asupra hemodinamicii TA CC total

Influena asupra sngelui reologi a agregaia plachetar (inhibiie)

Devincan Cavinton Complamin Trental Stugheron Nicergolin Eufilin Papaverin 9. Dibazol

+ + + -

++ ++ + + + + + + +

+ + + + + + ++ ++ ++ NJ

++ ++ ++ ++ 0 + 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

0 0 + ++ 0 0 0 0 0

+ + ++ ++ 0 + + + 0

16 Alcaloizii din ergot Secara cornut (Secale cornutum) paraziteaz pe secar i, mai rar, pe alte specii din familia Graminee. Pe lng multe substane biologic active (histamina, acetilcolina, tiramina, steroizii, compuii cuaternari de amoniu) ea conine alcaloizi, care se mpart n 3 grupe: 1. Amidele acidului lizerginic (ergotamina, ergozina i ergotoxina), care constau din ergocristin, ergocornin i ergocriptin. 2. Amidele semisintetice dihidratate ale acidului lizerginic (dihidroergotamina i dihidroergotoxina). 3. Alcaloidul azotat - ergometrina. Toi alcaloizii naturali pot provoca contracia musculaturii netede a uterului, vasodilataie prin aciune adrenolitic i vasoconstricie prin aciune direct asupra peretelui vascular. Alcaloizii din ergot sunt antagonitii puternici ai serotoninei. n practica neurologic n afeciunile cerebrovasculare au gsit aplicaie ergotamina, dihidroergotamina i dihidroergotoxina. Alfa-adrenoliticele Din aceast grup de preparate mai des se ntrebuineaz nicergolina, care duce la dilatarea vaselor cerebrale, inhibarea agregrii trombocitelor, ameliorarea microcirculaiei, mrete potenialul energetic al creierului, intensific captarea glucozei i oxigenului de ctre esuturile nervoase, transformarea adenilailor n nucleotide macroergice, mbuntete funcia membranelor celulare, influeneaz pozitiv metabolismul hidroelectrolitic, crete nivelul AMPc etc.

17 Beta-adrenomimeticele Din aceast grup de preparate fac parte izoxuprina, bufenina i bametanul, nrudite cu izoprenalina. Mecanismul aciunii se datoreaz relaxrii directe a musculaturii netede vasculare i, n msur mai mic, stimulrii beta-adrenergice. Medicamentele acestea mai posed i efect tocolitic.

Beta-2-adrenomimeticele sunt indicate n:

tulburrile

circulaiei

periferice

(angiopatie

diabetic,

endarteriit

obliterant, boala Raynaud, spasme vasculare etc.);

insuficien cerebral cronic de genez aterosclerotic; afeciuni vasculare retiniene (ateroscleroza arterelor retiniene etc.). Ca contraindicaii servesc: hemoragii recente, tahicardii, aritmii, hipotensiune

arterial, angin pectoral; hipertiroidoz. n timpul graviditii se indic cnd efectul pozitiv depete posibilul risc la mam i ft. Nu se vor asocia cu glicozidele cardiace din cauza riscului de aritmii severe. Reaciile adverse cele mai frecvente pot fi: tahicardie, aritmii, hipotensiune arterial, ameeli, bufeuri de snge n fa, dureri anginoase, nelinite, tremor, grea, vom, erupii cutanate. Antiserotoninicele Serotonina este o amin biologic important, ce influeneaz diferite procese n organism i se gsete n: celulele enterocromafine din tractul gastrointestinal (90%); trombocite , SNC.

18 Influena serotoninei asupra celulelor musculare i nervoase este nsoit de modificarea permeabilitii membranelor pentru ionii de sodiu, calciu i potasiu, pe cnd eliberarea ei din celulele enterocromafine este cauzat de influxul calciului; aceasta duce la o vasoconstricie puternic n majoritatea teritoriilor, mai ales pulmonar, renal i la nivelul venelor. Se produce bradicardie reflex; serotonina este implicat n patogenia migrenei, dereglrilor circulaiei cerebrale, proceselor alergice i antiinflamatorii etc. Reieind din cele expuse, este cert, c prezint interes substanele cu aciune antiserotoninic, ce i pot gsi aplicare clinic n domeniile medicinii: cinarizina, naftidrofurilul etc.

PREPARATELE CE INFLUENEAZ METABOLISMUL CEREBRAL Afeciunile ischemice i hipoxice se ntlnesc frecvent n clinica neurologic, datorit creterii frecvenei aterosclerozei, proceselor obstructive n vasele intra i extracraniene, ictusurilor i encefalopatiei discirculatorii. n aceste situaii, spre deosebire de tulburrile hipoxice difuze la bolnavii aflai n stri grave critice

(moartea clinic, ocuri etc.), dereglrile patologice ce survin n complexele neuronale i gliale, se deosebesc printr-un ir de particulariti ca: afeciuni mai marcate i frecvent ireversibile, leziuni grave n focar i mai puin difuze la periferia lui, ns cu implicarea n proces a esutului nervos departe de acesta. Posibilitile coreciei att n dereglrile ischemice i hipoxice difuze i de focar, vor depinde de:

19 gradul afeciunilor produse de factorii patogenici (tulburrile metabolismului energetic, electrolitic, modificrile sintezei i schimbului neuromediatorilor i mesagerilor, manifestrile edemului local i / sau difuz intra- i extracelular, dimensiunile focarului ischemic, dereglrile microcirculaiei i sistemului autoreglrii circulaiei cerebrale); starea proceselor de reabilitare, restituire a funcionalitii structurilor cerebrale i homeostazei organismului. Este cert, c n majoritatea cazurilor e vorba de intercalarea diferitor verigi patogenetice, influenarea asupra crora ne-ar permite de a realiza un beneficiu terapeutic. De aceea posibilitile coreciei farmacologice includ un numr impuntor de substane medicamentoase, care pot fi subdivizate n etiotrope, patogenetice i simptomatice. Accelerarea proceselor de restabilire a funciilor SNC poate fi efectuat prin utilizarea: activatorilor stimulatorilor amelioreaz nespecifici ai metabolismului bioenergetic, nootropelor, aminoacizilor, preparatelor ce

metabolismului, antihipoxantelor,

neurotransmisia,

antioxidantelor,

inhibitorilor

enzimelor proteolitice, remediilor vasoactive. Reieind din cele expuse mai sus, putem conchide c aciunea benefic asupra verigilor patogenetice n afeciunile cerebrovasculare poate fi atins doar prin utilizarea substanelor cu mecanisme polivalente, ceea ce i predomin, mai ales n grupa remediilor cu influen asupra metabolismului cerebral. M voi referi n continuare la preparatele nootrope, cele de origine animalier, vegetal i sintetice mono- sau combinate.

20

3.1. Nootropele
La aceast grup se refer diferite substane dup structura chimic, puncte de aplicare i mecanismul de aciune, care exercit o influen pozitiv asupra metabolismului neuronal, activeaz procesele integrale n creier ce in de memorie i instruire, cresc rezistena SNC la aciunea factorilor nefavorabili de diferit genez. Componena acestei grupe nu este stabilit definitiv. Actualmente nootropele se subdivizeaz n urmtoarele grupe:

derivaii pirolidonei (piracetamul, aniracetamul, oxiracetamul, dipracetamul etc.); derivaii piridoxinei ( acidul gama-aminobutiric, acidul nicotinoil gamaaminobutiric, calciul homopantotenat, oxibatul de sodiu, fenibutul etc.);

derivaii euclidanul);

dimetilaminoetanolului

(dimetilaminoetanolul,

meclofenoxatul,

antioxidanii (dibunolul, gutimina, ionolul, mexidolul); substanele nicergolina); cerebrovasculare (vinprocetina, pentoxifilina, cinarizina,

diverse substane (orotatul de potasiu, etimizolul etc.). n cazul dereglrilor circulaiei cerebrale o ntrebuinare mai larg au cptat n

prezent preparatele primelor 4 grupe. Nootropele acioneaz asupra proceselor ce asigur aprovizionarea creierului cu energie. Ele intensific transferul glucozei n creier i metabolismul ei, cresc formarea de ATP, contribuie la modificri pozitive n

21 lanul respirator i utilizarea oxigenului, mbuntesc circulaia cerebral, reduc influxul kaliului n SNC, intensific includerea fosforului n fosfolipidele neurogliei.

3.2. Alte preparate ce influeneaz metabolismul cerebral Din aceast grup de preparate fac parte: cerebrolizina - protejeaz neuronii de acidoza metabolic, prentmpin formarea radicalilor liberi i micoreaz concentraia produselor stimuleaz diferenierea neuronilor, menine viabilitatea lor; cerebrolizatul - este indicat n encefalopatia discirculatorie pe fondalul aterosclerozei, stri n urma ictusului acut, traumelor cerebrale, encefalitei; solcoserilul - este indicat n insuficiena cerebrovascular acut i cronic; tratamentul intensiv al traumelor cerebrale i consecinelor lor; dereglri ale circulaiei periferice arteriale i venoase; combustii i degerturi; boala ulceroas a duodenului i stomacului; afeciuni oftalmice; procese inflamatorii ale mucoasei cavitii bucale, gingiilor, buzelor, dureri dentare, paradontite etc. preparatele din ginkgo biloba - reprezint un extract din frunzele acestei plante, standardizat prin coninutul n heterozide i ginkgo bilobalid. Din acestea fac parte tanacanul, gingogink, bilobil, revaitl ginko etc. Aciunea lor este ndreptat asupra tonusului vascular, proprietilor reologice ale sngelui, membranelor celulare, metabolismului cerebral. peroxidrii lipidelor;

22 PREPARATELE CE INFLUENEAZ COAGULABILITATEA I

FIBRINOLIZA SNGELUI n afeciunile vasculare ale creierului survin unele sau altele dereglri ale coagulabilitii sngelui i fibrinolizei. Acestea sunt caracteristice pentru ictusuri. n patogeneza dereglrilor circulaiei cerebrale de tip ischemic se observ creterea coagulabilitii sngelui, a activitii agregaionale a trombocitelor, dereglarea proprietilor reologice ale sngelui cu tendin spre trombogenez. Aceasta impune folosirea remediilor, care diminuiaz coagubilitatea sngelui, agregarea trombocitelor sau care favorizeaz liza trombuilor formai cu ameliorarea proprietilor reologice ale sngelui. n ictusurile hemoragice se recomand utilizarea procoagulanilor i inhibitorilor fibrinolizei. Practica clinic a artat, c coagulanii, disponibili actualmente, sunt puini efectivi i n cazul dat practic nu se folosesc. n ictusurile hemoragice din aceast grup de preparate se ntrebuineaz substanele antifibrinolitice. Medicamentele cu aciune asupra coagulabilitii sngelui i fibrinolizei pot fi subdivizate n 2 grupe de baz: substanele ce inhib hemostaza i intensific fibrinoliza (preparatele antitrombotice) i preparatele, care intensific

coagulabilitatea sngelui i inhib fibrinoliza (remediile hemostatice). Preparatele, care mpiedic hemocoagularea la diferite stadii ale procesului i care supun lizei trombuii recent formai, au primit denumirea de substane

antitrombotice. Formarea trombusului este favorizat de aa factori, ca lezarea peretelui vascular (inclusiv i de natur aterosclerotic), intensificarea adeziunii i agregrii trombocitelor, dereglarea procesului coagulrii sngelui i fibrinolizei,

23 ncetinirea circulaiei sanguine, majorarea sau micorarea brusc a tensiunii arteriale, dereglarea microcirculaiei. n sistemul arterial se formeaz preponderent trombui albi, rolul principal aparinnd adeziunii i agregrii plachetelor, la ce contribuie contactul ultimelor cu fibrele de colagen ale peretelui vascular n rezultatul lezrii endoteliului vascular. n vasele cu viteza circulaiei reduse, n vene, se formeaz trombui roii, care includ preponderent fibrina cu amestec de eritrocite i, ntr-o msur mai mic, trombocite. Lezarea intimei vaselor n cazul dat, nu joac rol att de mare, ca n generarea trombuilor arteriali. Diverse substane antitrombotice n dependen de mecanismul i orientarea aciunii asupra diferitor verigi ale patogenezei trombozelor se mpart n trei grupe: antiagregante, anticoagulante, fibrinolitice.

4.1. Antiagregantele
Preparatele, care prin diferite ci influeneaz adeziunea i agregarea tormbocitelor, induse de lezarea endoteliului cu inhibiia stadiului iniial de formare a trombusului alb, constituie grupa de antiagregante. Dup cum s-a stabilit, n baza cercetrilor din ultimul timp, rolul principal n hemostaz i formarea trombuilor n vasele arteriale mici revine trombocitelor. Aceste celule mici ale sngelui au o organizare destul de complicat i capacitatea de a interaciona ntre ele i cu peretele vascular lezat. Plachetele conin ADP, Ca++, fosfolipide, serotonin, enzimele sintezei tromboxanului A2, trombostenin (asemntoare actomiozinei musculare ce asigur capacitatea contractil a trombocitelor), factorul trombogenic al creterii endoteliului i celulelor musculare ale peretelui vascular i un ir de alte substane. O

24 particularitate deosebit a trombocitelor este afinitatea nalt ctre colagen, alte elemente subendoteliale ale peretelui vascular, precum i cele lipsite de potenial negativ. Aceast proprietate asigur plachetelor capacitatea exclusiv de adeziune la poriunea vasului cu endoteliul lezat. n acest timp ele se stratific i formeaz pseudopode, care pot s se cupleze unul cu altul i cu peretele vascular. Crete permeabilitatea membranelor vaselor i din trombocite se elimin intensiv Ca++, ADP, serotonina, tromboxanul i unii factori ai coagulrii, adsorbii pe suprafaa lor. Aceste substane acioneaz asupra receptorilor specifici ai membranelor plachetare, provocnd agregarea acestora (la nceput - reversibil). Procesul se induce prin intermediul unor factori umorali ai irului reglator. Stadiile adeziunii i agregrii reversibile se schimb cu al III stadiu - agregarea ireversibil, care se realizeaz prin intermediul trombosteninei ce duce la constricia (cu participare de ATP, Ca++, Mg++) agregantului i formarea trombusului alb. Procesul dat brusc se activeaz de ctre factorul XII (Hageman), colagen, norepinefrin. Faza respectiv poate fi ntrerupt , iar trombusul alb proaspt format dizolvat de ctre fibrinolizin, parial de heparin. Un rol deosebit n susinerea homeostazei hemocoagulaionale n arterii le revine produselor cu via de scurt durat ale transformrii prostaglandinelor tromboxanului A2 (se formeaz din prostaglandina H2, T0,5 + 30 sec.) i prostaciclinei (Pg I2, T 0,5 - 3-5 min.). Multe prostaglandine de asemenea posed aciune pro- i antiagregant, ns ea este cu mult mai slab (de 10-20 ori i mai mult), dect la tromboxanul A2 i prostaciclina. Sub aciunea colagenului i altor factori, ce induc agregarea trombocitelor (de exemplu, serotonina i histamina

25 expulsate de trombocite), n acestea are loc activarea fosfolipazei, care elibereaz acidul arahidonic din fosfogliceride. Sub influena lipooxigenazei i ciclooxigenazei are loc formarea endoperoxizilor cu sinteza prostaglandinelor. Tromboxanul A2, interacionnd cu receptorii Trx A2/Pg H2 provoac agregarea trombocitelor, vasoconstricie i bronhospasmul. Aciune analogic posed i Pg H2. Proprieti vasoconstrictoare posed, de asemenea, Pg T2, Pg E2 i Pg D2. Antagonistul lor este Pg I2. Mecanismul aciunii vasoconstrictoare al Trx A2 i a altor prostaglandine este necunoscut. Posibil, c n acest proces, un mare rol revine schimbrii coninutului i activitii ionilor de Ca++, nivelul crora crete la activarea funciei secretoare a trombocitelor. Perioada de njumtire a Trx A2 este de 30 sec. Acesta este supus hidrolizei i transformat n Trx M, Trx B2. Ultimul, sub influena enzimelor plmnilor, ficatului i rinichilor se transform n Trx M. Timpul de semiexisten a Trx B2 este de 5-7 min. Trx M timp de 15-60 min se elimin prin rinichi. Indicaiile antiagregantelor. n legtur cu particularitile mecanismului de aciune a inhibitorilor agregaiei trombocitelor, este mai adecvat ntrebuinarea lor pentru prentmpinarea apariiei i progresarea trombozelor arteriale. n terapia i profilaxia trombozelor venoase sunt mai efective anticoagulantele. Antiagregantele sunt indicate n profilaxia i tratamentul dereglrilor circulaiei cerebrale, bolii ischemice a cordului, circulaia extracorporal, bolnavilor cu insuficien renal cronic aflai la hemodializ. n practica chirurgical sunt folosite n profilaxia complicaiilor tromboembolice, la pacienii cu valvulele protetice ale cordului,

26 precum i n profilaxia trombozelor venelor profunde. Rezultate pozitive s-au obinut la ntrebuinarea combinat a antiagregantelor cu diferite mecanisme de aciune: acidul acetilsalicilic cu sulfinpirazona, inhibitorii fosfodiesterazei (dipiridamol) cu prostaciclina etc. Unul i acelai inhibitor al agregaiei trombocitelor acioneaz diferit asupra patologiei diferitor organe. Spre exemplu, acidul acetilsalicilic e mai efectiv n calitate de remediu de profilaxie i tratament al dereglrilor circulaiei cerebrale, dect a bolii ischemice a cordului. Sulfinpirazona, invers, manifest activitate nalt n boala ischemic a cordului (micoreaz mortalitatea bolnavilor cu infarct miocardic n decursul primului an) i mai puin efectiv n dereglrile circulaiei cerebrale. 4.2. Antocoagulantele Din aceast grup de remedii medicamentoase fac parte substanele de

provenien natural i sintetic, care mpiedic formarea fibrinei. n dependen de mecanismul i condiiile aciunii deosebim: 1. Anticoagulantele directe, dup care efectul apare foarte repede, ei sunt activi att n organism, ct i n eprubet. 2. Anticoagulantele indirecte, care acioneaz lent, ndelungat, fiind activi numai n organism. Anticoagulantele cu aciune direct. Preparatele principale ale acestei grupe sunt heparina i preparatele heparinei cu masa molecular mic (nadroparina, dalteparina, reviparina, enoxaparina). Mecanismul aciunii anticoagulante al heparinei este complicat. Fracia foarte activ a acesteia are o verig din 12-16 monozaharide sulfatate, care determin

27 capacitatea polimerului de a forma un complex cu antitrombina III. Crearea complexului reprezint condiia obligatorie de deprimare a activitii factorilor

cascadei de coagulare att la etapele precoce, ct i timpurii. Numai heparina n doze mari, necomasat cu antitrombina, rar folosit n clinic, e capabil s inhibe aciunea trombinei. Pe de alt parte, antitrombina, fr heparin, poate numai foarte lent s inactiveze trombina sngelui. Indicaiile heparinei, ca anticoagulant, pot fi condiional mprite n 3 grupe: 1. pentru tratamentul ictusului ischemic, infarctului miocardic i n stri de preinfarct, n tromboza arteriilor cerebrale, tromboza i tromboembolia arterei pulmonare i ramurilor ei; 2. pentru prentmpinarea sau limitarea trombozelor n diferite regiuni vasculare dup intervenii chirurgicale (mai ales asupra organelor bazinului, membrelor inferioare), nateri, combustii i degerturi, i n diferite stri patologice cu tendin spre hipercoagulare (sepsis, oc traumatic etc.); 3. pentru prentmpinarea trombozelor n intervenii chirurgicale asupra vaselor (proceduri diagnostice n boli cardiovasculare, cateterizarea vaselor, intervenii pe cord i vase, aplicarea circulaiei extracorporale, hemodializei, transplantarea organelor etc.). Complicaiile tratamentului cu heparin, de obicei, sunt cauzate de aciunea ei de baz - hemoragie (pn la 5-10%). Ele apar (mai des n a 3 zi de utilizare), cnd unii factori de risc, care n-au fost luai n consideraie, contribuie la hemoragie (hipertensiunea arterial, boala ulceroas, vase neligaturate n timpul operaiei, trombocitopenia etc.).

28 Reacii adverse sunt osteoporoza, la tratament ndelungat, necroze ale pielii i reacii alergice (tahicardie, hipotensiune arterial, oc anafilactic). Contraindicaii absolute pentru folosirea heparinei sunt: hemoragiile, endocardita septic, leziunile ulceroase ale organelor interne, alte afeciuni caracterizate prin sngerare mrit, afeciunile parenchimului rinichilor,

macrohematuria, interveniile chirurgicale asupra SNC, sensibilitate la preparat, hipertensiune arterial (PAs peste 200 mm Hg i PAd - 110-120 mm Hg). Contraindicaiile relative (heparina se introduce numai n indicaiile vitale) sunt: maladiile grave, afeciunile ficatului, ateroscleroza pronunat, folosirea altor anticoagulante i antiagregante. Exist o singur indicaie, cnd heparina e util pe fondalul hemoragiei - coagulopatia intravascular diseminat. De rnd cu efectul anticoagulant heparina posed un spectru larg de aciune biologic condiionat de proprietatea nalt de a reaciona ca polianion. Inhib multe enzime, mai cu seam plasmina, calicreina, tripsina, hialuronidaza, fosfataza acid i alcalin, ribonucleaza, catepsina B, pepsina; leag n complexe inactive aminele biogene (serotonina, histamina, epinefrina). La nivel celular heparina nu numai c stabilizeaz membranele celulare endoteliale, dar micoreaz i numrul

trombocitelor, provoac eozinofilie i limfocitoz, activeaz macrofagii i accelereaz migrarea B-limfocitelor, inhib cooperarea T- i B-limfocitelor. Preparatul, de asemenea, manifest efect antiproliferativ asupra celulelor musculaturii netede a arterelor i celulelor epiteliale. Datorit acestor efecte la medicament se constat aciune antiinflamatoare, imunodepresiv slab, cicatrizant i analgezic. Sub form de unguent heparina se folosete n tratamentul leziunilor cutanate, soluia de dimexid

29 se aplic local n artrite, iar parenteral uneori se utilizeaz n terapia complex a reumatismului i glomerulonefritei. Heparina reduce coninutul lipoproteinelor n snge, prentmpinnd n aa mod progresarea i dezvoltarea aterosclerozei. Heparinele cu mas molecular mic (HMMM). Heparinele din aceast grup sunt obinute prin fracionare i depolimerizare chimic sau enzimatic a preparatelor standard i conin mai puin de 16 uniti monozaharide. Principala particularitate a acestor medicamente se reduce la o afinitate mare fa de factorul Xa, pe cnd inhibarea trombinei este slab sau nul, deoarece aceasta nu se poate lega cu heparina de dimensiune mic. Activitatea preparatelor de acest fel se estimeaz n uniti internaionale sau uniti antifactor Xa. Heparinele cu mas molecular mic inhib funciile trombocitelor, stimulate n primele zile dup interveniile chirurgicale, ceea ce poate contribui la efectul antitrombotic. Preparatele amelioreaz proprietile reologice ale sngelui prin creterea deformrii plachetelor i micorarea vscozitii. O alt particularitate important a heparinelor cu mas molecular mic este captarea lor n proporie mic de celulele reticuloendoteliale la administrarea subcutanat, ce determin mrirea timpului de njumtire la 3-4 ore i respectiv a duratei de aciune pn la 24 ore. Heparinele cu mas molecular mic sunt indicate n: profilaxia trombozelor i emboliilor n perioada pre- i postoperatorie, ndeosebi n chirurgia general, cardiovascular, ortopedic etc.; tromboze ale venelor profunde; tromboembolia arterei pulmonare;

30 profilaxia tromboemboliilor n cazul circulaiei extracorporale, hemodializei; profilaxia trombozelor, emboliilor i accidentelor letale n diferite patologii i stri patologice (ictus cerebral, valvulopatii cardiace etc.). Heparinele cu mas molecular mic sunt contraindicate n: afeciuni eroziv-ulceroase ale tractului gastrointestinal n acutizare; endocardit septic; traume i / sau intervenii chirurgicale asupra SNC, ochilor, aparatului vestibulocohlear; rahianestezia i anestezia epidural; maladii organice i cu predispoziie la hemoragii (hemofilia, hemoragii cerebrale etc.); trombocitopenie i alte dereglri ale sistemului de coagulare; sensibilitate la preparat; graviditate, n deosebi trimestrul I. Reaciile adverse sunt similare pentru heparin, ns frecvena lor este minor fa de preparatul standard. Hemoragiile sau predispoziia la ele se constat mai frecvent la supradozare, pe cnd la dozele recomandate sunt foarte rare. Local se pot manifesta hematome, ndeosebi la nerespectarea regulilor administrrii, i necroze ale pielii. E posibil dezvoltarea unei trombocitopenii reversibile, dar durabile ce necesit suspendarea tratamentului. Se pot remarca i reacii alergice locale sau sistemice.

31 Nadroparina de calciu (fraxiparina, tedegliparin) - reprezint o HMMM, cptat prin depolimerizare n condiii speciale cu o mas molecular medie de 4500 daltoni. Concentraia maxim a nadroparinei se constat peste 3 ore dup administrarea subcutanat. Circa 98% preparat este prezent n snge sub form activ. Activitatea anti factor Xa se menine timp de 18-24 ore, iar cea fa de IIa este nensemnat (4:1) i atinge platoul peste 3 ore. Perioada de semieliminare este de 3,5 ore. Medicamentul se injecteaz subcutanat n pliul format n regiunea abdomenului, care se menine pe tot parcursul administrrii. Regimul de dozare depinde de scopul propus. Pentru profilaxia tromboemboliilor n chirurgia general se recomand dozele de 0,3 ml cu 2-4 ore naintea interveniei chirurgicale. Durata administrrii, de regul, este determinat de riscul tromboemboliilor i trebuie efectuat pn la restabilirea activitii motorii. Anticoagulantele indirecte. Din aceast grup de substane sintetice fac parte: 1) Derivaii cumarinici: etilbiscumacetatul (neodicumarina, pelentan, tromexan etc.), fepromarona, nitrofarina, acenocumarolul (sincumar, trobostop etc.),

warfarina (cumadin, panwarfin etc.), fenprocumona (marcumar, falitrom). 2) Derivaii indandionici: fenindiona (fenilina, trombosol etc.), omefina, difenadiona (depaxin etc.). Anticoagulantele indirecte dup durata de aciune i capacitatea de cumulare se subdivizeaz n:

32 1. preparate cu aciune de scurt durat - efectul maxim se dezvolt peste 12-48 ore, cu o durat de 36-72 ore dup suspendare i T0,5 aproximativ 2-11 ore acenocumarolul, etilbiscumacetatul, fenindiona; 2. preparate cu aciune de durat medie - efectul maxim se dezvolt peste 48-72 ore, cu o durat de 48-96 ore dup suspendare i T 0,5 de 8-12 ore - omefina; 3. preparate cu aciune de lung durat - efectul maxim se dezvolt peste 48-96 ore, cu o durat dup suspendare de 5-20 zile i T 0,5 14-47 ore - fepromarona, feprocumona, warfarina, difenadiona. Mecanismul de aciune al anticoagulantelor indirecte, considerat ca un antagonism direct ntre acestea cu vitamina K e mai complicat. Actualmente se consider c interaciunea ntre aceste dou grupe de preparate se realizeaz prin mpiedicarea modificrilor postribozomale a unor proteine procoagulante sintetizate n ficat (factorul II, VII, IX i X), precum i a anumitor proteine anticoagulante (proteinele C i S). S-a constatat c pentru sinteza acestor factori e necesar forma redus de vitamin (vitamina KH2), care activeaz carboxilaza K-dependent. Ultima catalizeaz gama-carboxilarea protrombinei i ali factori prin ntroducerea a 1-2 grupri carboxilice la nivelul resturilor de acid glutamic din regiunile N-terminale a proteinelor interesate. n urma acestei reacii vitamina K redus se oxideaz n vitamina K epoxid inactiv, care poate fi reactivat prin intervenia unei epoxi reductaze specifice, ca n continuare vitamina K sub influena unei reductaze s se transforme n vitamina KH2.

33 Anticoagulantele indirecte inhib sinteza proteinei C care este responsabil de oprimarea activitii factorilor V-a i VIII-a. Aceasta ns nu are pn cnd o relevaie clinic. Anticoagulantele indirecte se ntrebuineaz n scopul reducerii ndelungate a coagulabilitii sngelui, ceea ce permite de a micora probabilitatea apariiei trombuilor, iar n cazul apariiei - de a opri creterea lor ulterioar. n afeciunile cerebrovasculare preparatele acestei grupe se utilizeaz n tratamentul acceselor ischemice tranzitorii, ictusului progresiv i n cazul emboliei vaselor cerebrale de genez cardiac, de obicei asociat cu aritmia cardiac. La prescrierea anticoagulantelor indirecte este necesar de a exclude ictusul hemoragic. n afar de aceasta ele se recomand n angina pectoral, infarctul acut de miocard, tromboflebite i flebotromboze, embolia vaselor diferitor organe, precum i n profilaxia trombozelor n leziuni valvulare reumatice, ateroscleroza vaselor coronariene i cerebrale, n perioada postoperatorie (chirurgie, ortopedie, ginecologie) cu nivelul ridicat de fibrin i protrombin. nainte de a ncepe tratamentul cu anticoagulantele indirecte este necesar de a determina timpul protrombinic dup Cvic, care la o dozare optimal trebuie s se lungeasc aproximativ de 2 ori (1,5-2,5). Anticoagulantele indirecte sunt contraindicate n: sindroamele hemoragice; leziunile susceptibile de sngerare; intervenii operatorii neurologice sau oculare; perioada post-partum cu indicele protrombinei sub 35%; ulcer gastroduodenal n evoluie sau recent;

34 accidente cerebrovasculare hemoragice; insuficien hepatic sau renal grav; alergie la preparate; graviditate, lactaie; lipsa posibilitii controlului periodic al coagulabilitii. Precauii sunt necesare n caz de intervenii chirurgicale sau extracii dentare, injecii intramusculare, puncii seroase (sau chiar sunt interzise), boli intercurente, asocierea altor medicamente. Reaciile adverse. Cele mai fercvente la ntrebuinarea anticoagulantelor micro- i macrohematuriile (pe lng determinarea timpului tromboplastinic dup C vic sunt necesare analizele sistematice ale urinei), hemoragii nazale i gingivale, hematoame subcutanate i alte manifestri ale diatezei hemoragice. n caz de supradozare preparatul se suspendeaz i se prescriu preparatele vitaminei K, angioprotectoarele (vitamina P, acidul ascorbic, etamzilatul etc.), iar n lipsa efectului se efectueaz transfuzii de snge. Sunt posibile, de asemenea, fenomene dispeptice, vom, leucopenie, reacii alergice, cderea prului. n ultimul caz o influen favorabil exercit prescrierea vitaminei D. Anticoagulantele indirecte n timpul sarcinii pot provoca hemoragii letale la ft, iar utilizarea lor n primul trimestru poate fi cauza de malformaii (hipoplazie nazal, calcificri epifizare punctate), inclusiv a SNC. Embriopatiile provocate de derivaii cumarinici au o frecven de circa 45%, iar malformaiile SNC - 27%.

4.3. Fibrinoliticele

35 Fibrinoliticele sau tromboliticele sunt medicamente capabile s acioneze direct sau s activeze formarea plasminei endogene pentru lizarea chiagului de fibrin. Aceast grup include substane, ce contribuie la liza trombuilor fibrinici. n organism, concomitent cu sistemul de coagulare, exist i sistemul fibrinolitic, ce realizeaz dizolvarea fibrinei. nsemntatea funcional a acestuia const n protecia de coagularea intravascular a sngelui, limitarea rspndirii trombozei, recanalizarea vaselor. n trombogenez funcia sistemului n cauz se inhib. Fibrinoliza reprezint un sistem enzimatic, care provoac scindarea asimetric a fibrinei (fibrinogenului) n fragmente din ce n ce mai mici. Principalul component al acestuia este plasmina (fibrinolizina) ce se conine n plasm sub form de plasminogen. Ultimul, n sngele circulant, exist n dou forme predecesoare: nativ - gluplasminogen i parial supuse proteolizei - lisplasminogen. Lisplasminogenul are o afinitate cu mult mai mare fa de fibrin, mai repede se metabolizeaz i de 10-20 de ori mai repede dect gluplasminogenul, se transform de ctre activatorii fiziologici n plasmin. n organism activarea sistemului fibrinolitic, ca i celui de coagulare a sngelui, poate s se efectueze att pe calea intrinsec, ct i extrinsec. Activarea intrinsec este condiionat de complexul factorului XII-a (puin important) sau X-a cu calicreina i chininogenul macromolecular. Activarea extrinsec a fibrinolizei se realizeaz prin activatorul tisular ce se sintetizeaz n endoteliul vascular i prin urokinaza, format de celulele renale. Activatori identici sau foarte asemntori cu factorul tisular se conin n multe esuturi i lichide ale organismului, ns din endoteliul vascular el mai uor ptrunde n snge. n toate strile de embolii vasculare are loc eliberarea lui intensiv. Fenomene analogice se observ n eforturi fizice i sub influena

36 preparatelor vasoactive - acidului nicotinic, epinefrinei, norepinefrinei, analogilor vasopresinei etc. Activatorii plasminogenului se conin, de asemenea, n urin, lapte, saliv, bil etc. Majoritatea din ei sunt identici factorului vascular endotelial. De ali activatori, se deosebete urokinaza, ca un activator specific, ce se formeaz n aparatul juxtaglomerular al rinichilor i se elimin preponderent prin urin. n snge difuzeaz o cantitate comparativ mic de urokinaz, pe seama creia revine doar 15% din activitatea fibrinolitic total. Tradiional fibrinoliticele se subdivizeaz n enzimele cu aciune fibrinolitic sau fibrinoliticele directe (fibrinolizina, tripsina, chimotripsina) i activatorii fibrinolizei sau fibrinoliticele indirecte (tromboliticele - streptokinaza, antistreplaza, urokinaza, prourokinaza, alteplaza). Fibrinoliticele directe n prezent practic cu acest scop nu sunt folosite n medicin, cele mai utile fiind fibrinoliticele indirecte.

4.4. Antifibrinoliticele
Inhibitorii fibrinolizei sunt preparatele sintetice i de origine animalier, ce diminueaz activitatea fibrinolitic a sngelui i esuturilor. n unele stri patologice are loc o activare a proceselor fibrinolitice i firele de fibrin formate imediat se supun lizei. Cele mai posibile cauze ale fibrinolizei generalizate sunt: hiperactivitatea sistemului fibrinolitic fiziologic de protejare, ca rspuns la creterea neadecvat a coagulabilitii sngelui; eliberarea lizokinazelor tisulare n afeciuni vaste ale esutului pulmonar, renal, pancreasului, prostatei, glandei tiroide, peretelui venelor etc.; septicemie de tip streptococic.

37 n toate cazurile de fibronoliz generalizat este indicat terapia de urgen cu inhibitorii acestui proces. n afeciunile cerebrale acute inhibitorii fibrinolizei se folosesc numai n cazul unei depline sigurane de caracter hemoragic al dereglrilor cerebrale. Aceste stri includ hemoragia subarahnoidal i ictusul hemoragic. n lipsa siguranei depline a patologiei ntrebuinarea inhibitorilor fibrinolizei este inadmisibil. Antifibrinoliticele dup structura chimic i mecanismul de aciune se clasific n 2 grupe: 1. inhibitorii sintetici ai activrii plasminogenului n plasmin acidul

aminocapronic, acidul aminometilbenzoic, acidul tranexamic; 2. inhibitorii polivaleni ai proteinazelor serice de provenien animalier aprotinina.

V. ANGIOPROTECTOARELE
Angioprotectoarele sau capilaroprotectoarele reprezint o grup de preparate ce normalizeaz permeabilitatea vaselor, micoreaz edemul i amelioreaz

microcirculaia i procesele metabolice n peretele vascular n tulburrile capilare de origine infecioas, toxic, hipoxic i metabolic. Medicamentele angioprotectoare i-au gsit aplicaie n tratamentul diferitor angiopatii: diabetice (nefropatii, retinopatii, afeciuni ale vaselor cerebrale, coronariene, periferice); aterosclerotice; dereglri ale permeabilitii vasculare n bolile reumatoide; ulcere trofice; maladiile venelor cu staz i inflamaie etc.

38 Aciunea substanelor din aceast grup este ndreptat asupra capilarelor, i anume asupra funciei destul de importante n schimbrile dintre spaiile intra- i extracelular, care la rndul su este determinat de rezistena i permeabilitatea vaselor. Acestea din urm, de regul, sunt dereglate concomitent n anumite stri patologice i sub influena diferitor substane biologic active (corticosteroizi, catecolamine, vasopresin, histamin, bradichinin) etc. Angioprotectoarele pot fi subdivizate dup provinien: 1) preparate sintetice - piricarbatul, dobesilatul de calciu, etamsilatul, acidul ascorbic; 2) preparate de origine vegetal - rutosidul, cvercetina, venorutonul; 3) preparate de origine animalier - sulodexidul. Aciune angioprotectoare posed i remediile antiinflamatorii, n deosebi cele nesteroidiene. n afar de aceste grupe exist un ir de preparate ce amelioreaz circulaia periferic (n membre) prin influena sa preponderent asupra venelor, nlturnd staza venoas i simptomele cauzate de ea (tribenozidul, escina, venitan, vene gel doctor Tais, troxerutina, esflazidul, detralex, endotelon, gincor etc.). Angioprotectoarele sintetice Mecanismul aciunii capilaroprotectoare este complex. Preparatele manifest un antagonism cu bradichinina (piricarbatul, dobesilatul de calciu) ce se relev prin micorarea contraciei celulelor endoteliale ale arteriolelor cu reducerea spaiului intracelular i prentmpinarea infiltrrii n intima vascular a lipoproteinelor aterogene.

39 Etamsilatul i dobesilatul de calciu exercit o aciune direct asupra endoteliului, manifestnd un antagonism cu hialuronidaza i de stabilizare a acidului hialuronic cu prevenirea scindrii mucopolizaharidelor din peretele vascular. Acidul ascorbic i ascorutina particip la sinteza colagenului i precolagenului, formeaz un sistem antioxidant natural, esenial pentru procesele metabolice. Piricarbatul, i mai puin dobesilatul de calciu, posed o aciune antiinflamatoare, micornd edemul celulelor endoteliale cu reducerea infiltraiei lipidice a intimei i regresia acesteia n ateroscleroz. n afar de aciunea angioprotectoare preparatele mai posed efecte: hipocolesteremic moderat - piricarbatul; antiagregant cu micorarea vscozitii sngelui i ameliorarea microcirculaiei piricarbatul, etamsilatul, dobesilatul de calciu; fibrinolitic - piricarbatul; procoagulant prin stimularea formrii tromboplastinei tisulare fr a influena nivelul fibrinogenului i indicele protrombinic - etamsilatul. Medicamentele din aceast grup sunt indicate n:

ateroscleroza vaselor cerebrale, coronariene, periferice; strile dup ictus cerebral; angiopatii diabetice; endarterita obliterant, ulcere trofice ale gambei; tromboza venelor retinei; insuficiena venoas i consecinele ei.

40 Angioprotectoarele de origine vegetal Din aceast grup fac parte flavonoizii cu aciune de vitamina P. Mecanismul aciunii capilaroprotectoare este complex. Rutozidele, ndeosebi n asociere cu acidul ascorbic, particip la reaciile de oxido-reducere, inhib aciunea hialuronidazei cu stabilizarea cimentului intercelular. Flavonoizii posed, de asemenea, efect antioxidant, antiinflamator i antiagregant cu creterea plasticitii eritrocitelor i ameliorarea microcirculaiei. Pot potena efectele catecolaminelor asupra vaselor. Preparatele sunt indicate n: retinopatiile diabetice, hemoragii retiniene; insuficiena venoas cronic a membrelor inferioare; maladii nsoite de creterea permeabilitii capilarelor; hipo- i avitaminoza P; ulcerele gambei n varice; diateze hemoragice; capilarotoxicoze; endocardit septic, reumatism; glomerulonefrit; boala actinic; tratamentul simptomatic n hemoroizi; boli infecioase cu tulburri capilare; purpura trombocitopenic etc. Angioprotectoarele de origine animalier SULODEXILUL (vesel due F) este un extract din mucoasa intestinului subire de animale i reprezint un amestec natural din 80% fracie asemntoare heparinei i 20% dermatan sulfat; exercit o aciune antitrombotic complex. Datorit inhibiiei factorului X, iar n doze mari i a factorului II manifest efect anticoagulant, iar prin

41 stimularea sintezei i secreiei prostaciclinei - antiagregant. Aciunea fibrinolitic este determinat de creterea nivelului activatorului tisular al plasminogenului i reducerea inhibitorului acestui factor. Mecanismul efectului angioprotector const n: restabilirea structurii i funciei endoteliului vascular, sarcinii electronegative a porilor membranei bazale; ameliorarea proprietilor reologice ale sngelui prin micorarea vscozitii i nivelului trigliceridelor. n nefropatia diabetic reduce proliferarea celulelor mesangiului i, respectiv, a membranei bazale. Sulodexinul este indicat n: - angiopatii cu risc de tromboz; - macro- i microangiopatii n diabet zaharat. Sulodexinul este contraindicat n: - diateze hemoragice i alte maladii cu dereglrile coagulabilitii; - graviditate; - sensibilitate la preparat. n timpul tratamentului se pot dezvolta grea, vom, dureri n epigastriu, erupii cutanate, dureri, hematoame i usturime n locul injectrii.

VI. ANTIMIGRENOASELE Migrena este un tip de cefalee vascular, patogenia creia nc nu este complect cunoscut, dar, posibil, include fenomene vasculare, neuronale i inflamatorii, semnificaia crora se stabilete. Dezvoltarea crizei migrenoase n forma sa clasic se caracterizeaz printr-o aur subiectiv sau fenomene neurologice prodromale, care urmeaz apoi cu faza de cefalee. Mecanismul patogenetic al acestor

42 procese include iniial o vasoconstricie a arterelor extra- i intracraniene, declanat prin stimulare neurogen n urma unor situaii de stres sau de alte cauze. n continuare are loc agregarea plachetar cu eliberarea de serotonin, care susine spasmul vascular. Aceasta din urm influeneaz peretele vascular i esutul perivascular, provocnd inflamaie i sensibilizeaz receptorii din vase la durere. Micorarea ulterioar a concentraiei locale de serotonin duce la dilatarea arterelor extra- i intracraniene, deschiderea anastomozelor arterio-venoase cu untarea sngelui din artera carotid ctre vena jugular cu dezvoltarea hipoxemiei cerebrale i fazei de cefalee. Tratamentul medicamentos al migrenei urmrete calmarea crizei de cefalee i profilaxia crizelor dac frecvena lor depete 3 pe lun. n crizele migrenoase pot fi utilizate: 1. agonitii serotoninergici (sumatriptanul); 2. analgezicele-antipiretice (acidul acetilsalicilic, paracetamolul, metamizolul, ibuprofenul etc.); 3. alcaloizii din ergot (ergotamina, dihidroergotamina); 4. metilxantinele (cafeina); 5. preparatele antiserotoninergice (ciproheptadina). Pentru profilaxia migrenei pot fi folosite: o o o alcaloizii din ergot i preparatrele nrudite; preparatele antiserotoninergice (ciproheptadina, lizuridul, divascanul, metisergida, sandomigranul); beta-adrenolitice (propranololul, metoprololul, atenololul);

43 o o o o blocantele canalelor de calciu (verapamilul, nimodipina, flunarizina, cinarizina); alfa-2-adrenomimeticele centrale (clonidina); antidepresivele triciclice (amitriptilina, protriptilina, doxepina); preparate combinate (vazobralul, cafergotul).

Agonitii serotoninergici
SUMATRIPTANUL (imigran) - agonist specific i selectiv al 5-HT1 d receptorilor, localizai preponderent n vasele cerebrale. Stimularea acestora duce la o vasoconstricie n bazinul carotidian, care reduce distensia dureroas a vaselor extrai intracraniene cu diminuarea crizei migrenoase. Efectul preparatului se dezvolt peste 10-15 minute dup administrarea subcutan i 30 minute dup cea oral. Sumatriptanul se folosete numai pentru cuplarea crizelor migrenoase, dar nu pentru profilaxia lor. Trebuie accesului. Sumatriptanul este contraindicat n: cardiopatia ischemic, angina pectoral, infarct miocardic n anamnez; hipertensiunea arterial necontrolat; utilizarea concomitent a ergotaminei sau preparatelor ce o conin; folosirea antidepresivelor din grupul inhibitoarelor MAO; sensibilitate la preparat. La administrarea sumatriptanului se pot ntlni aa reacii adverse ca dureri temporare n locul injeciei, senzaii de nepturi, cldur, greutate, presiune n orice parte a corpului. Din partea SNC se pot constata ameeli, senzaie de oboseal, de cldur, de regul tranzitorii. Sunt remarcate uneori somnolen i convulsii, ultimele utilizat ct mai precoce, dar este efectiv indiferent de faza

44 prevalnd la epileptici cu afeciuni structurale ale creierului. Din partea sistemului cardiovascular au fost semnalate o cretere tranzitorie a presiunii arteriale iniial cu hipotensiune ulterioar, palpitaii sau bradicardie. Uneori pot fi grea, vom, mai des la comprimate, care nu s-au dovedit cert cauzate de imigran, precum i modificri nensemnate ale probelor hepatice. S-au constatat manifestri alergice cu erupii cutanate, prurit, eritem pn la anafilaxie. Pn n prezent nu s-au evideniat interaciuni ntre sumatriptan i propranolol, flunarizin, ergotamin, dihidroergotamin, pizotifen sau etanol. Analgezicele antipiretice i antiinflamatorii Aceste remedii sunt utilizate mai frecvent n cazurile uoare de accese migrenoase. Au fost semnalate rezultate bune n migrena menstrual, n migrena comun (lipsit de aur), mai puin n migrena clasic. Cel mai frecvent n crize se folosesc acidul acetilsalicilic, paracetamolul sau preparate combinate, n deosebi cafein. Sunt date c acidul acetilsalicilic n doze mici (antiagregante) 0,5 g de 2 ori pe sptmn sunt utile n profilaxia migrenei prin inhibarea agregrii trombocitelor. Actualmente se discut posibilitatea administrrii intravenoase a

metamizolului. Analgezicele antipiretice trebuie considerate ca preparate de selecie cnd ele sunt eficace, pentru evitarea antimigrenoaselor specifice, n general mai agresive pentru organism.

Antiserotoninicele
La nceputul anilor 70 s-a presupus, c serotonina joac un rol esenial n patogenia migrenei n baza urmtoarelor argumente:

45 1. ergotamina, preparatul cu aciune antimigrenoas posed activitate

antiserotoninic; 2. eliberarea serotoninei sub influena rezerpinei sau paraclorfenilalaninei provoac n multe cazuri cefalee. Reieind din aceste fapte, s-a propus preparatul antiserotoninic metisergida n calitate de remediu profilactic n migrena i nevralgia migrenoas. A fost demonstrat eficacitatea ei n aceast patologie - la 60-90% bolnavi s-a observat un rezultat bun sau excelent. Peste un timp a fost stabilit rolul serotoninei n patogenia migrenei. Vasodilatarea regional cu dereglarea permeabilitii vaselor i scderea pragului transmiterii impulsurilor dolore n sistemele nocicepiei centrale este cauzat de disbalansul paroxistic al substanelor vasoneuroactive i-n primul rnd al serotoninei. Ultima este reglatorul activ al tonusului vascular i particip n mediaia central a durerii. Deoarece n accesul de migren nivelul serotoninei brusc scade, mecanismul aciunii antagonitilor serotoninei se explic prin cteva momente. Aceste substane n experiene amplific efectul vasoconstrictor al serotoninei. Probabil, la bolnavi, antagonitii serotoninei joac un rol de agoniti pariali ai receptorilor serotoninergici ai aminei biogene i poteneaz aciunea ei, provocnd ngustarea vaselor bazinului arterei carotide externe i micoreaz oscilarea lor. Posibil, aceste substane, ca mediatori fali ocup receptorii serotoninergici i asigur protecia funcional a vaselor la schimbrile concentraiei serotoninei n snge.

46

Beta-adrenoliticele
Pentru profilaxia migrenei se folosesc beta-adrenoliticele neselective

(propanololul sau anaprilina, obzidan, inderal) i cele selective (atenololul i metoprololul), pe cnd cele cu activitate simpatomimetic intrinsec (pindololul, oxprenololul) nu au fost efective ca antimigrenoase. Iniial efectul pozitiv se explic prin blocarea beta-receptorilor din vasele cerebrale cu prentmpinarea vasodilataiei ce are loc n timpul crizelor migrenoase. Actualmente beneficiul terapeutic ar mai fi cauzat de blocarea receptorilor serotoninergici cu micorarea vasodilataiei i normalizarea proceselor nociceptive, precum i unei aciuni antiagregante. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt cele caracteristice i cunoscute pentru beta-adrenolitice.

Blocantele canalelor de calciu


Blocantele canalelor de calciu sau antagonitii calciului, ndeosebi cele cu influen asupra circulaiei cerebrale, sunt preparate de perspectiv n afeciunile cerebrovasculare, inclusiv n migren. Din aceste preparate fac parte flunarizina i nimodipina. Blocnd canalele lente de calciu ele nltur spasmul vaselor,

amelioreaz circulaia cerebral i prentmpin hipoxia creierului.

Alte preparate antimigrenoase


AMITRIPTILINA (triptizol, amizol) este unul din cele mai frecvent antidepresive triciclice utilizate n profilaxia migrenei, mai ales cea nsoit de tensiune muscular. Cel mai frecvent sunt reaciile adverse de tip atropinic, care i stau mai des la baza contraindicaiilor.

47 Din preparatele combinate se pot utiliza cafergotul i vazobralul, care conin ergotamina i dihidroergocriptina cu cafeina. Se consider c cafeina crete

disponibilitatea alcaloizilor din ergot i sunt prioritare cnd acestea prezint greuri i vome. CAFERGOTUL se indic la nceputul acceselor de migren, dar nu se recomand pentru profilaxia migrenei. VAZOBRALUL este utilizat pentru profilaxia migrenei.

GENERALITI I CONCLUZII
n baza analizei datelor obinute, putem face unele concluzii, viznd medicaia tulburrilor circulaiei cerebrale. Afeciunile SNC sunt diverse din punct de vedere ale etiologiei, patogeniei, manifestrilor clinice. Tratamentul acestora prezint dificulti determinate de varietatea larg a manifestrilor clinice i diversitatea preparatelor medicamentoase utilizate n procesul curativ. Actualmente exist puine preparate cu aciune selectiv asupra circulaiei cerebrale. Totodat, n practica neurologic se utilizeaz multiple medicamente, care exercit activitate spasmolitic miotrop, dilat vasele sanguine i amelioreaz circulaia sanguin n diverse organe i sisteme, astfel influennd salutifer n tratamentul dereglrilor circulaiei cerebrale i periferice. Reieind din informaia expus n lucrare, este clar, c vasodilataia i mbuntirea proprietilor reologice ale sngelui vor fi primordiale n tratamentul accidentelor vasculare neurologice ischemice.

48 Preparatele cu influen asupra metabolismului vor avea, de asemenea, un loc de frunte n tratamentul ictusului cerebral, ntru-ct reducerea fluxului sanguin i aprovizionarea cu substane energetice declaneaz un ir de reacii biochimice, ce conduc n cele din urm la lezarea neuronilor. Un punct strategic al farmacoterapiei ictusului ischemic const n utilizarea preparatelor, care influeneaz coagulabilitatea i fibrinoliza sngelui. n ncheiere, doresc s menionez, c cunoaterea i posedarea arsenalului larg al preparatelor, care amelioreaz circulaia cerebral va contribui la reducerea incidenei invaliditii i letalitii nu numai a pacienilor de vrst nalt, dar i a contingentului activ al populaiei.