Sunteți pe pagina 1din 20

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.

1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori


(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 1 / 20

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIA FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Medicamente, derivai ai purinei

Indicaia metodic pentru studenii anului IV

CHIINU 2011

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 2 / 20

INTRODUCERE La derivaii purinei se refer o grup mare de substane medicamentoase cu aciune farmacologic variat: excitante a SNC, cardiotonice, bronhodilatatorii, diuretice, citostatice etc. n practica medical cel mai des sunt folosii alcaloizii purinei: cafeina, teobromina i teofilina. Dup studierea proprietilor lor fizice i chimice, relevarea proprietilor comune i particulare se elaboreaz metoda comun de analiz a substanelor medicamentoase din aceast grup. Scopul: De a se nva de caracterizat proprietile substanelor medicamentoase, derivai ai purinei n corelaie cu structura chimic, pentru soluionarea sarcinilor profesionale la analiza preparatelor medicamentoase. Sarcini: De a putea efectua analiza substanelor medicamentoase din tema dat, pe cale de apreciere comparativ a proprietilor lor fizice, chimice i fizico-chimice conform datelor din DAN. 2. De a putea determina calitatea substanelor studiate conform prevederilor DAN, cu oformarea buletinului de analiz. 1. Planul studierii temei: Pentru studierea temei se preconizeaz o lucrare de laborator. Planul lucrrii de laborator Controlul i corecia nsuirii materialului dup subiectele pentru pregtirea de sine stttoare. Lucrul practic al studenilor. Recapitulare. Material informativ Purina - este o sistem heterociclic condensat din 2 cicluri: pirimidinic i imidazolic. Formula chimic a acestui heterociclu poate fi redat sub form 9H - purina i 7H - purina.
6 1 2 6 5

N N
3

NH 7 N
9 8

1 2

N N
3

N N H
9 8

7H - purina

9H - purina

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 3 / 20

Purina sistem aromatic cu o puternic delocalizare a -electronilor, care joac un rol important n formarea compuilor compleci. Are proprieti de electrodonor. Purina este o baz slab solubil n ap (pKa=2,4), care formeaz cu acizii sruri instabile. Pe baza atomului mobil de hidrogen n grupa NH, posed proprieti slab acide (pKa=8,9) i formeaz sruri cu metalele. Substanele medicamentoase derivai ai purinei dup structura chimic se divizeaz n urmtoarele grupe: 1. Derivai ai xantinei: cafeina, teobromina, teofilina, cafein benzoat de sodiu, aminofilina (eufilina), nicotinat de xantinol, pentoxifilina. 2. Nucleozidele i nucleotidele purinei: inozin (riboxina), acidul adenozintrifosforic (ATP, fosfobion). 3. Derivaii guanidinei: aciclovir (zovirax). 4. Derivai de sintez ai purinei i compui nrudii cu purin: azatioprina, alpurinol.

Tabelul 1 Substanele medicamentoase derivai de purin (7-purin ) Denumirea latin, romn i chimic, formula de structur Coffeinum Cafein
H3C N O N CH3 N O N CH 3

Descriere i solubilitate Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust amar, eflorescent, puin solubil n ap (1:60), uor solubil n ap fierbinte i cloroform, greu solubil n alcool. r = 212,12

H2O

1,3,7-trimetilxantin Coffeinum-natrium benzoas Cafein benzoat de sodiu


O O H3C N O N CH3 N N CH3 C

Pulbere alb, fr miros, cu gust slab amar. Uor solubil n ap, greu solubil n alcool.

ONa

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 4 / 20

Theophyllinum Teofilin
H3C N O

O NH N CH3 N

H2O

1,3-dimetilxantin

Pulbere cristalin alb sau cu nuana glbue fr miros. Foarte puin solubil n alcool, ap i clofororm, practic insolubil n eter, uor solubil n ap fierbinte. Se dizolv n soluii de acizi minerali i hidroxizi alcalini i amoniac. r = 198,18

Aminophyllinum (Euphyllinum) Aminofilin (Eufilin)


O H3C N O N CH3 N N
+

Pulbere cristalin alb, cu gust slab amar cu miros slab amoniacal. Fixeaz dioxidul de carbon din aer, devinind mai puin solubil n ap. Solubil n ap. Soluiile apoase au reacie alcalin. r teofilinei = 180,17 (80,0-85,0%) r etilendiaminei=60,10 (14,0-18,0%)

H2C

NH3

H2C NH2

teofilin u 1,2-etilendiamina

Xantinoli nicotinas Nicotinat de xantinol


O H3C N O N CH3 N N CH -CH-CH -N-CH -CH -OH 2 2 2 2 OH CH3 O C N OH

Pulbere cristalin alb. Uor solubil n ap, puin solubil n alcool.

7-[2-hidroxi-3-(N-metil- -hidroxietil-mino)-propil]teofilina

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 5 / 20

Pentoxyfyllinum Pentoxifilin
O CH3 - C - (CH2)4 N O N CH3 N O N CH 3

Pulbere cristalin alb, practic fr miros, cu gust amar. Uor solubil n cloroform, solubil n ap prin nclzire, greu solubil n alcool i eter. Mr = 278,3

3,7-dimetil-1-(51-oxihexil)-xantina sau 1-(5-oxohexil)teobromina

PROPRIETI FIZICO-CHIMICE Substanele medicamentoase derivai ai purinei, n mare parte reprezint pulberi cristaline de culoare alb, cu excepia aminofilinei care are miros slab amoniacal datorit prezenei etilendiaminei. Substanele s deosebesc dup solubilitate, au temperatur de topire caracteristic i spectre de absorbie n IR - i UV - (maximum de absorbie la lungimea de und 272 nm). PROPRIETI CHIMICE Reacii cu reactivii comuni de precipitare. La metilarea atomilor de azot a purinei solubilitatea ei considerabil crete comparativ cu purina. Solubilitatea diferit a derivailor purinei (cafeina, teofilina, teobromina) se explic prin asociaia lor intermolecular diferit. Cafeina baz organic slab (pKa=0,61); solubil n acizi minerali, ns sruri stabile nu formeaz; interacioneaz cu reactivii comuni de precipitare. Cu soluia de iod reacioneaz numai la acidulare (ceea ce e caracteristic pentru o aa baz slab) cu formare precipitatului periodur de culoare brun, solubil n exces de hidroxid de sodiu:
O H3C N
+ +

H N CH + 3 N CH3 N I

3I-

Teofilina formeaz n codiii asemntoare precipitat cafeniu-ntunecat. Cu tanina, cafeina formeaz precipitat, solubil n exces de reactiv. n comparaie cu alte baze, cafeina nu precipit cu reactivul Mayer, ceea ce se folosete la determinarea puritii preparatului. Reacii de formare a compuilor compleci cu metale grele. Teobromina i teofelina sunt compui amfoteri. Proprietile lor bazice snt condiionate de prezena perechii nedevizabili a electronilor atomului de azot n poziia 9. Proprietile acide a teobrominei (pKa=9,9) sunt legate de mobilitatea hidrogenului grupei imide (N1), iar teofelinei (pKa=8,8) de mobilitatea atomului de hidrogen la N7. Proprietile acide ale teofelinei snt mai pronunate

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 6 / 20

dect cele a teobrominei. Aceasta este legat de faptul c teobromina n soluiile bazice formeaz doar forma lactimic, iar teofelina anion mezomeric stabil.
O HN O N CH3 N N CH3 OH N O N CH3 N OH N CH 3

H+

forma lactamic

forma lactimic

Avnd proprieti acide mai pronunate dect la teobromin, teofelina este solubil nu numai n baze, dar i n soluie de amoniac.
O H3C N O N CH3 N NH OH H +

O H3C N O N CH3 N N H3C N O

O N N CH3 N H3C N O

N N CH3 N

anion mezomeric stabil

Pe baza proprietilor acide teofelina i teobromina formeaz sruri solubile nu numai cu bazele alcaline, dar i cu bazele organice. Cu srurile metalelor grele (Ag+, Co2+, Cu2+) se obin sruri complexe insolubile, de culoare diferit, folosite la identificarea substanelor medicamentoase din aceast grup. Substanele mai nti se transform n sruri de sodiu sub aciunea hidroxidului de sodiu, apoi se adaog soluiile metalelor grele. Teobromina formeaz precipitat de culoare albastru-cenuie la interaciunea cu soluia de clorur de cobalt, dup apariia coloraiei violete, ce dispare rapid:
O HN O N CH3 N N CH3 NaOH O N N CH3 N ONa N CH3 CoCl2 O N N CH3 N
2

ON CH3 Co 2
+

Teofilina n condiii asemntoare formeaz precipitat alb cu nuan roz. Sarea de argint a teofilinei la nclzire pe baia de ap pn la 60 0 formeaz o mas gelatinoas de culoare cafenie. Sarea de argint a teobrominei prezint precipitat gelatinos semitransparent, ce se lichefiaz la nclzire i iari se solidific la rcire. Proba murexid. Pentru xantin i derivaii ei metilai, reacia comun de grup este proba murexid. Aceast reacie este bazat pe descompunerea oxido-hidrolitic a substanelor pn la derivai ai pirimidinei. Interacionnd ntre ei formeaz derivai metilai ai aloxantinei

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 7 / 20

(acidul purpuric), care n exces de amoniac trece n anion mezostabilizat (murexid), colorat n rou-violet. Cafeina d reacia murexidic conform schemei:
O H3C N O H3C N O N CH3 N H3C N O N CH3 N CH [O] 3 O N CH3 O H N CH3 O C NH2 O H3C N O N CH3 O H NH2 O O O

1,3-dimetilaloxan

acid 5-amino-1,3dimetilbarbituric
O

O H H3C N O N CH3
O H3C N O N CH3 O H3C N O N CH3 ON O N O

O NH2 O + O O N CH3
O N OH O N CH3 O N CH3 O H3C N O N N CH3 O

O H N CH3 O H3C N O N CH3 O N O

N CH3 N CH3 O

NH3

O N O O N CH3 N CH3 NH + 4 O

CH3

CH3

murexid Reacia substituiei electrofile dup hidroliza bazic. La nclzirea derivailor purinei cu soluie concentrat de alcali, are loc deschiderea ciclului pirimidinic, ceea ce poate fi folosit pentru identificarea, de exemplu a teofelinei, deoarece teofilina este o baz slab, instabil n mediu bazic la nclzire. La nclzirea teofelinei cu soluie de alcali, se formeaz teofilidina, care apoi poate fi identificat prin reacia de azocuplare cu sarea de diazoniu cu formare de azocolorani:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 8 / 20

O H3C N O N CH3 N NH 30% NaOH; t 0 H3C HN

O NH N

H3C HN

teofilina
+

teofilidina
O N N

. Cl -

H3C HN H3C HN N

NH N N R

azocolorant Reaciile specifice. Teofelina cu 2,6-diclorchinonclorimid n soluie tampon borat (pH=8,5) n rezultatul combinrii formeaz colorant merocianic de culoare albastru- intens:
O H3C N O N CH3 N NH N Cl Cl O

Aminofilina reacioneaz cu soluia de sulfat de cupru (II) cu formare de compus complex de culoare violet aprins (reacia pentru identificarea etilendiaminei):
NH2 Cu NH2 H2N H2N
2+

H2C H2C

CH2 CH2

SO4 2 -

Aminofilina poate fi identificat dup precipitarea teofilinei din soluia apoas cu acid clorhidric (la nclzire). Teofilina precipitat se spal, se usuc i se determin punctul de topire271-2740. Din filtrat, n mediu bazic, la interaciunea cu clorur de benzoil, se precipit dibenzoiletillendiamina cu punctul de topire 250-2150:
O H2C H2C NH2 + NH2 2 Cl O C H2C N-C O H2C N-C + 2 HCl

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 9 / 20

Restul de acid benzoic n cafein-benzoat sodiu se identific cu reacia cu clorura de fer (III); se formeaz precipitat de culoare galben-roz.

Metodele de dozare
Titrarea acido-bazic n mediu anhidru. Substanele-baze i srurile substanelor se determin n mediu anhidridei acetice (cafeina) sau amestec de acid acetic glacial i anhidrida acetic (nicotinat de xantinol). S titreaz cu soluia acid percloric 0,1 mol/l. Teofilina, teobromina,care manifesta proprieti acide condiionate de prezena grupei imide se dizolv n solveni protofili (dimetilformamida, piridina) i se titreaz cu soluie metoxid de sodiu (potasiu). Metoda indirect de neutralizare. La interaciunea teobrominei i teofilinei cu soluie de nitrat de argint se obine o cantitate echivalent de acid azotic, care se titreaz cu soluie titrat de hidroxid de sodiu.
O HN O N CH3 HNO3 + NaOH NaNO3 + H2O N N CH 3 + AgNO3 O N N CH3 N OAg N CH 3 + HNO3

Titrarea acido-bazic n mediu apos. Cafeina benzoat de sodiu se determin dup titrarea benzoatului de sodiu cu soluie titrat de acid clorhidric n prezena eterului dietilic. Aminofilina se determin cantitativ dup etilendiamina prin titrarea cu acid clorhidric. Iodometria. Se aplic la titrarea cafeinei n cafein benzoat de sodiu. Metoda se bazeaz pe formarea periodurii cafeinei n mediu acid (cafeina HI I4) sub form de precipitat, care se filtreaz i se determin excesul de iod. Metodele fizico-chimice Pentru dozarea preparatelor din grup purinei, preparate la uzine se aplic spectrofotometria n UV, cromatografia gaz-lichid i cromatografia de lichide sub presiune. Metoda refractometric se aplic n farmacie pentru dozarea cafein benzoatului de sodiu sub form de soluii.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 10 / 20

belul 2 Substanele medicamentoase nucleozidele i nucleotidele ai purinei (9-purinei) Denumirea latin, romn i chimic, formula de structur Inosinum (Riboxinum) Inosin (Riboxin)
N N HO - H2C O N OH N

Descriere i solubilitate

Pulbere cristalin alb sau cu nuan galben, fr miros. Greu solubil n ap, foarte puin solubil n alcool. r =

OH OH

9- -D-ribofuranozilhipoxantin Acidum adenosinotriphosphoricum (Phosphobion) Acid adenosintrifosforic (Fosfobion)


NH2 N O O O N O N N

Pulbere cristalin alb, higroscopic.

HO - P - O - P - O - P - O - H2C OH OH OH

OH OH

acid adenozin-5 -trifosforic Natrii adenosintriphosphoric Sarea sodica a acidului adenosintrifosforic


NH2 N O O O N O N N

NaO - P - O - P - O - P - O - H2C ONa OH OH

OH OH

sarea disodic acidului adenozin-51-trifosforic

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 11 / 20

Proprietile fizico-chimice Toate substanele din grupa nucleozidelor i nucleotidelor sunt pulberi albe cristaline, care au o solubilitate diferit n ap i n ali solveni organici. Preparatele se identific dup spectrele n UV i IR. Soluia apoas de inosina (riboxin) 0,001% are maximum de absorbie la 249 nm, iar n mediu alcalin la 253 nm. Proprietile chimice Riboza n inozin i ATP se identific cu soluie de 0,1 % FeCl3 n HCl concentrat i soluie alcoolic 10% de orcin. La nclzirea n baia de ap la fierbere timp de 20 min se obine o coloraie albastr-verzue.
HO - H2C
4 3 2 5

OH
1

HCl

HO 4 HC H2C HO
5

OH CH CH - C OH
2 1

CH3 O H - 3 H2O O O C H H + 2 HO

H OH

OH OH

O CH3 - H2O HO CH OH HO CH3 -2 H OH HO CH3

O CH3 C OH HO O

Adenosintrifosfatul de sodiu d o reacie pozitiv la ionul de sodiu i fosfat (dup hidroliz): PO43- + Mg2+ + NH4+ NH4MgPO4 alb precipitat Dozarea adenosintrifosfatului sodic distribuit se bazeaz pe folosirea concomitent a 3 metode de analiz: poteniometria, cromatografia pe coloan prin schimb ionic i spectrofotometria n UV. Se determin spectrofotometric n eluat la 260 nm. Coninutul de adenosintrifosfat de sodiu trebuie s fie cel puin 78%. Mai nti cu ajutorul poteniometrului se controleaz pH mediului, apoi se determin pe coloan cu anionit, impuritile de adenosin, adenosinmonofosfat, adenosindifosfat. ATP se elueaz cu soluie de 0,2 mol/l clorur de sodiu n soluie 0,01 mol/l de acid clorhidric i se citete absorbana.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 12 / 20

belul 3 Substanele medicamentoase, derivai de guanidin Denumirea latin, romn i chimic, formula de structur Aciclovirum (Zovirax) Aciclovir Zovirax) O
HN H2N N N CH2 - O - CH2 - CH2 - OH N

Descriere i solubilitate Pulbere cristalin alb, solubil n ap, foarte uor solubil n alcool, solubil n acizi minerali i hidroxid de sodiu. Mr = 225,2

9-(2-hidroxi)-etoximetilguanin sau 2-amino-1,9dihidro-9-(2-hidroxi)-etoximetil-6-purin-6-on

Proprieti fizico-chimice Substanele medicamentoase derivai de guanidin prezint pulberi cristaline albe, n general solubile n ap cu spectre caracteristice n UV i IR. Impuritile se determin prin metoda CSS. Dozarea se efectueaz prin metoda spectrofotometric i titrarea acido-bazic n mediu anhidru. Ca solveni se folosesc solvenii protogeni. De exemplu aciclovirul se dizolv n acid acetic glacial i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie titrat de acid percloric. Punctul de echivalent se determin poteniometric. Tabelul 4 Derivaii de sintez ai purinei i compui nrudii Denumirea latin, romn i chimic, formula de structur Azathioprinum Azatioprin
S N N N N H N N NO2 CH3

Descriere i solubilitate Pulbere cristalin de culoare galben-pal, cu nuan verzue. Practic insolubil n ap i n alcool, uor solubil n soluii de hidroxizi alcalini. Mr = 277,3 Pulbere microcristalin alb sau cu

6-(1- metil-4-nitraimidazolil-5)-mercaptopurina Allopurinolum


N N N H N OH

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 13 / 20

nuan cafenie. Alopurinol Practic insolubil n ap i n alcool. Mr = 136,1 4-oxipirazolo[3,4-d] pirimidina sau 1-pirazolo-[3,4-d]pirimidina-4-ol

Proprietile fizice Se identific dup spectrele n UV. Soluia de azatioprin 0,001 %. n acela solvent circ 280 nm. Spectrul de absorbie a soluiei de alopurinol, obinut dup adugtoarea soluiei de hidroxid de sodiu, apoi a acidului clorhidric, trebuie s aib un maximum de absorbie la 256 nm i un minimum la 231 nm. Proprietile chimice Pentru determinarea nitrogrupei n azatioprin ea se reduce cu zinc n prezena acidului clorhidric. Dup 5 minute soluia se nglbenete. Apoi amino grupa se diazoteaz i se cupleaz cu -naftol (soluie alcalin). Azocolorantul obinut e de culoare roz:
Zn + 2 HCl S N N N N N NH2 R N N N CH3 Cl + N H N N NO2 CH3 R N N N R HO NaOH N NaO N N N CH3 CH3 + 3 H2 N N N ZnCl2 + H 2 S N H N N NH2 CH3 + 2 H2O

NaNO2 2 HCl

CH3

Cl + NaCl + 2 H2O

Alopurinolul n mediu alcalin la nclzire pn la fierbere formeaz un precipitat galben sub form de fulgi. Dozarea azatioprinei se efectueaz prin metoda de titrare n mediu neapos (solvent-.dimetilformamida, soluie titranta-tributilamoniu hidroxid). Punctul de echivalen se determin poteniometric.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 14 / 20

Dozarea alopurinolului se efectueaz prin metoda de titrare n mediu neapos n solveni protofili (dimetilformamida i dimetilsulfoxid). Se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l n amestec de metanol i benzen. Punctul de echivalen se determin poteniometric ori cu indicatorul albastru de timol.

Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare: 1. Caracteristica general a purinei i derivailor si. Clasificarea. 2. Derivaii xantinei: cafeina, cafein benzoat de sodiu, teobromina, teofilina, aminofilina (eufilina), nicotinat de xantinol, pentoxifilina. Obinerea i metode de analiz. 3. Derivaii guaninei: aciclovir (zovirax). 4. Nucleozidele i nucleotidile purinei: inozina (riboxina), acid adinozintrifosforic (ATP, fosfobion). 5. Derivaii de sintez i nrudii dup structur ai purinei: azatioprin, alopurinol.

Partea practic
Sarcina 1. De efectuat aprecierea comparativ a calitii substanelor medicamentoase dup indicii: Descriere i Solubilitate. Datele de consemnat n tabel i de a face concluzia despre calitate. Not: Solvenii se aleg dup prevederile DN. Sarcina 2. De efectuat reacia de formare a complecilor, cu reactivii alcaloidali de precipitate: Datele de le introdus n tabel: Denumirea preparatului Reactivul Lugol Reactivul i rezultatul Reactivul Reactivul Dragendorff Mayer

Sol. de acid picric

Metoda. La 1ml sol.substan (1:100) se adaug 1-2 picturi acid clorhidric i 2-3 picturi de reactiv. Sarcina 3. De efectuat analiza calitativ a substanelor medicamentoase din grupa purinelor. 3.1. Cafeina 3.1.A. Proba murexid: 0,01g preparat se amestec n capsula de porelan cu 0,5 ml soluie peroxid de hidrogen, 0,5 ml acid clorhidric diluat i se evapor la baia de ap pn la sec. Reziduul se umecteaz cu 1-2 picturi soluie de amoniac; apare o coloraie roie-purpurie. 3.1.B. Reacia cu tanin. 0,01g preparat se dizolv n 10 ml ap. La 5ml soluie obinut se adaug cu pictura soluie tanin 0,1%; se formeaz un precipitat alb, solubil n exces de reactiv. 3.1.C. Reacia cu soluie de iod. 0,05 g preparat se dizolv n 5ml ap fierbinte, se rcete, se adaug 10 picturi de soluie iod 0,1 mol/l; nu trebuie s se formeze precipitat i nici

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 15 / 20

opalescen. La adugarea ctorva picturi de acid clorhidric diluat, se formeaz precipitat brun, solubil n exces de baz. 3.2. Cafein benzoat de sodiu 3.2.A. Reacia pentru identificarea cafeinei. 0,5 g preparat se dizolv n 3ml ap, se adaug 1 ml sol. hidroxid de sodiu, 10 ml cloroform i se agit timp de 1-2 min. Stratul de cloroform se filtreaz prin filtru cu sulfat de sodiu anhidru i se evapor cloroformul la baia de ap. Reziduul d reaciile, indicate n punctele 3.1.A., 3.1.B., 3.1.C. i dup uscare la 80C pn la masa constant, se determin temperatura de topire 234-237 C. 3.2.B. Reacia pentru identificarea benzoatului. La 2 ml soluie a preparatului (1:100) se adaug 0,2 ml soluie de clorur fer (III); se formeaz precipitat de culoare galben-roz. 3.2.C. Reacia pentru identificarea sodiului. Preparatul coloreaz flacra incolor n galben. 3.3. Teobromina 3.3.A. Proba murexid. Vezi 3.1.A. 3.3.B. Reacia cu clorura de cobalt. La 0,1 g preparat se adaug 2 ml soluie hidroxid de sodiu 0,1mol/l, se agit 2-3 min. i se filtreaz. La filtrat se adaug 3 picturi soluie 2% clorur de cobalt i se amestec; se obine culoarea violet intens care repede dispare i ndat se formeaz un precipitat albastru-suriu. 3.3.C. Reacia cu nitratul de argint. 0,05 g preparat se dizolv n amestec de 3 ml ap i 6 ml soluie hidroxid de sodiu, se adaug 1 ml soluie amoniac i 2 ml soluie de nitrat de argint 5%. Dup agitare se formeaz o mas gelatinoas dens, care se lichefiaz la nclzire pn la 80C i din nou se solidific la rcire. 3.4. Teofilina 3.4.A. Proba murexid. Vezi 3.1.A. 3.4.B. Reacia cu clorura de cobalt. La 0,5 g preparat se adaug 2 ml soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, se agit timp de 2 min. i se filtreaz. La filtrat se adaug 3 picturi soluie de 2% clorur de cobalt i se amestec; se formeaz un precipitat alb cu nuan roz. 3.5. Aminofilina (eufilina) 3.5.A. Proba murexid. Vezi 3.1.A. 3.5.B. Reacia cu sulfatul de cupru pentru identificarea etilendiaminei. La 3 ml soluie a preparatului (1:40) se adaug 5 picturi soluie de sulfat de cupru; apare o coloraie violet-deschis. 3.5.C. Determinarea teofilinei. Soluia 1 g preparat n 10 ml de ap se neutralizeaz cu acid clorhidric diluat dup indicatorul universal la pH 4-5. Precipitatul alb, format, se filtreaz, se spal cu ap i se usuc la 100-105C. Temperatura de topire a precipitatului obinut este de 269-274C. 3.6. Nicotinat de xantinol 3.6.1. Proba murexid. Vezi 3.1.A. 3.6.2. Reacia cu acetatul de cupru (II). 0,2 g preparat se dizolv n 5 ml adaug 1 ml soluie acetat de cupru; se formeaz precipitat albastru.

ap i se

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 16 / 20

3.7. Inozina (riboxina) 3.8.A. Determinarea restului de riboz. 0,01 g preparat se dizolv n 2 ml ap, se adaug 5ml soluie 0,1% clorur de fer (III) n acid clorhidric concentrat, 0,5 ml soluie 10% orcin n 95% alcool i se nclzete la baia de ap timp de 20 min; se obine o coloraie verde. 3.8. Azatioprin 3.9.A. Reacia de formare a azocoloranilor. 0,02 g preparat se nclzete cu 100 ml de ap, se filtreaz. La 5 ml filtrat se adaug 1 ml acid clorhidric, 0,01 g pulbere de zinc i se las 5 min.; soluia se coloreaz n galben. Soluia obinut se filtreaz, se rcete la ghea, se adaug 0,06 ml soluie nitrit de sodiu i 0,1 g uree, se agit pn la dispariia bulelor, se adaug 1 ml soluie bazic de -naftol; se formeaz un precipitat roz. 3.9. Pentoxifilina 3.10.A. Determinarea maximului de absorbie. Soluie 0,001% de preparat are maximul de absorbie la 274 nm. 3.10.B. Proba murexid: Vezi 31.A. Sarcina 4. De efectuat determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase din grupa purinei. 4.1. Cafeina 4.1.A. Titrarea n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (mas exact), prealabil uscat la 80C pan la mas constant, se dizolv n 10 ml anhidrid acetic la nclzire la baia de ap, se adaug 20 ml benzen, 5 picturi cristal violet i se titreaz cu soluie acid percloric 0,1 mol/l pn la apariia culorii glbui. Paralel se efectueaz proba de control: 1 ml soluie de acid percloric corespunde la 0,01942 g C8H10N4O2, care n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 99,0%. 4.2. Cafein benzoat sodiu 4.2.A. Determinarea cafeinei dup metoda iodometric. Circa 0,3 g preparat (mas exact) se dizolv n 30 ml ap n balon cotat de 100 ml. La soluie se adaug 10 ml acid sulfuric diluat, 50 ml soluie iod 0,1 mol/l, se aduce volumul soluiei, cu apa, pn la cot i se agit bine, se las n repaus timp de 15 min, apoi repede se filtreaz printr-un mic tampon de vat ntr-un balon uscat, astupnd balonul cu o sticla de ceas. Primele 10-15 ml de filtrat se ndeprteaz. n 50 ml filtrat excesul de iod se titreaz cu soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l, adugnd la sfritul titrrii soluie de amidon. Paralel se efectueaz proba de control: 1 ml soluie de iod 0,1 mol/l corespunde la 0,004855 g C8H10N4O2 care la recalculare n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 38% i nu mai mult de 40%. Determinarea benzoatului de sodiu prin metoda acidimetric. Circa 1,5 g preparat (mas exact) se dizolv n 20 ml ap n balon cu capacitatea de 250 ml, se adaug 45 ml eter, 34 picturi amestec de indicatori (1 ml soluie metiloranj i 1ml soluie albastru de metilen) i se titreaz cu soluie acid clorhidric 0,5 mol/l pn la apariia culorii liliachii n stratul apos. La sfritul titrrii coninutul balonului se agit bine. 1 ml soluie acid clorhidric 0,5 mol/l corespunde la 0,07205 g C7H5NaO2 , care la recalculare n substana uscat trebuie s fie nu mai puin de 58,0% i cel mult de 62,0%.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 17 / 20

Determinarea cafeinei prin metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,4 g preparat (mas exact) se extrage cu 20 ml cloroform la nclzire la 50C, apoi se filtreaz prin filtrul G4,. Filtrul se prelucreaz de trei ori cu cte 5 ml de cloroform nclzit la 50C. La filtrat se adaug 10 ml anhidrid acetic, 0,1 ml soluie Sudan G n cloroform i se titreaz cu soluie de acid percloric 0,1 mol/l n anhidrida acetic pn la culoarea albastr. 1 ml soluie acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,01942 g C8H10N4O2.

4.2.B. Determinarea benzoatului de sodiu prin metoda titrrii n mediu anhidru. 0,3 g preparat (mas exact) se dizolv n 30 ml metanol, la nclzire la temperatura 50C. Dup rcire, se adaug 0,2 ml soluie de albastru de timol n metanol i se titreaz cu soluie acid percloric 0,1 mol/l n dioxan pn la apariia culorii roz. 1 ml soluie acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,01441 g C7H5NaO2. 4.3. Teobromina 4.3.A. Metoda neutralizrii indirecte. Circa 0,3 g preparat (mas exact) se dizolv n 100 ml ap nclzit la aproximativ 70C i se rcete pn la 40-50C. Se adaug 25 ml soluie nitrat de argint 0,1 mol/l, se rcete, se adaug rou de fenol soluie (1-1,5 ml) i se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pn la culoraia rou-violet. 1 ml soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,018002 g C7H8N4O2, care la recalculare n substana uscat trebuie s fie nu mai mult de 99,0%. 4.4. Teofilina 4.4.A. Metoda de neutralizare indirect. Circ 0,4 g preparat (mas exact) n prealabil uscat se dizolv n 100 ml ap la fierbere (n prealabil fiart timp de 5 minute). La soluia rcit se adaug 25 ml soluie nitrat de argint 0,1 mol/l, se amestec, adugnd 1-1,5 ml soluie de rou de fenol i se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pn la apariia culorii rou-violet. 1 ml soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C7H8N4O2, care n preparat trebuie s fie nu mai mult de 99,0%. 4.5. Aminofilina (eufilina) 4.5.A. Determinarea 1,2-etilendiaminei. Circa 0,3 g de preparat (mas exact) se dizolv n 25 ml ap proaspt fiart i rcit i se titreaz cu soluie acid clorhidric 0,1 mol/l pn la coloraie roz-portocaliu (indicator metil-orang). 1 ml soluie acid clorhidric 0,1 mol/l corespunde la 0,003005 g C2H8NH2, care n preparat trebuie s fie 14,0-18,0%. 4.5.B.Determinarea teofilinei. Circ 0,4 g de preparat (mas exact) se introduce ntr-un balon conic cu gt larg cu capacitatea de 250 ml i se usuc n etuv la 125-130 0C pn la dispariia mirosului de etilendiamin (circ 2,5 ore), apoi se dizolv proba n 100 ml ap fierbinte proaspt fiart i se fierbe o minut. La soluia rcit se adaug 25 ml soluie nitrat de argint 0,1 mol/l, se amestec, se adaug sol. rou de fenol i se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pn la apariia culorii rou-violet. 1 ml soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C7H8N4O2, care n preparat trebuie s fie 80,0-85,0%.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 18 / 20

4.6. Alopurinol 4.7.A. Metoda de titrare n mediu neapos. Circa 0,120 g preparat (mas exact) n prealabil uscat se dizolv n 50 ml dimetilformamid i se titreaz cu soluie tetrabutilamoniu hidroxid 0,1 mol/l. Punctul de echivalent se determin poteniometric. 1 ml soluie tetrabutilamoniu hidroxid 0,1 mol/l corespunde la 0,01361 g C5H4N4O. 4.7. Azatioprin 4.8.A. Metoda de titrare n mediu anhidru. Circa 0,2 g preparat (mas exact) se dizolv n 25 ml dimetilformamid i se titreaz cu soluie tetrabutilamoniu hidroxid 0,1 mol/l. Punctul de echivalen se determin poteniometric. 1 ml soluie tetrabutilamoniu hidroxid 0,1 mol/l corespunde la 0,02773 g C9H7N7O2S . Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-4 de prezentat n tabel:
Denumirea substanelor medicamentoase n limba latin,romn; denumirea raional; formula de structur; descriere (pentru substane analizate) Identificarea substanelor medicamentoasetehnica de lucru (condiii, efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru substane analizate) Determinarea cantitativ: medoda de lucru, chimismul reaciilor metodelor chimice de analiz sau principiile metodelor fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea coninutului principiu activ; concluzia despre calitatea substanei analizate n baza rezultatelor obinute.

Control de totalizare 1. Controlul cunotinelor teoretice dup ntrebrile pentru pregtire de sine stttoare . 1. Controlul drilor de seam la lucrarea practic efectuat. ntrebri pentru recapitulare 1. Demonstrai corelaia nre structura chimic i solubilitate n ap, acizi, baze a substanelor medicamentoase din grupa purinei. 2. Care sunt metodele comune de analiz a derivailor purinei. 3. Reacia de grup proba murexid. Mecanismul reaciei. Specificitatea. 4. Particularitile efecturii reaciei cu reactivii comuni de precipitare. 5. Proprietile acido-bazice a derivailor purinei i reaciile de obinere a compuilor compleci cu srurile metalelor grele (cupru, argint, cobalt). 6. Explicai proprietile acido-bazice n dependena de structura electronic a preparatelor din grupa purinei. Demonstrai forme tautomerie posibile. 7. Descompunerea derivailor purinei n mediu acid i bazic.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 19 / 20

8. Se poate diferenia teofilina i azatioprina dup reacia de formare a azocolorantului. Argumentai. 9. Argumentai metodele de difereniere a aminofilinei de teofilin; cafeinei benzoat de sodiu de cafein; inosinei de adenosintrifosfat de sodiu disubstituit. Scrii unde e posibil, chimismul reaciei. 10. Se poate oare de difereniat dup reacia cu soluie de iod substanele medicamentoase: acid ascorbic, metamizol sodic, cafeina, fenobarbitalul. Argumentai procesele chimice ce decurg. De scris chimismul reaciei. 11. Utilizarea metodelor fizico-chimice n analiza derivailor purinei. 12. Metodele de dozare a derivailor purinei. 13. Scrii chimismul reaciei de dozare a teofilinei (Mr = 198,18) dup metoda de neutralizare indirect. De calculat volumul teoretic de soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l (K=1,01) ce se va consuma la titrarea 0,2001 g preparat. 14. Scriei chimismul dozrii cafeinei (r C8H10N4O2H2O = 212,2) dup metoda de titrare n mediu anhidru (vezi p.4.1.A.). Indicai indicatorul i virajul culorii n punctul de echivalen. De calculat masa molar echivalent a cafeinei (anhidre), titrul, masa ce trebuie de luat, ca la titrare s se consume 9 ml soluie acid percloric 0,1 mol/l (K=1,00). Pierderea n mas la uscare 8,3 %. Bibliografie 1.
2.

Conspectul leciei. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . 3. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. 4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, (F.E.-P. Tipografia central), 2010. 1296 p. 5. .. .- .: -, 2007. 624 . 6. : . 1, I ., .: , 1987. 336 . 7. : . 2, I ., .: , 1989. 400 8. . .: . 1986-1079 . 9. .. . .: , 2004. 844 . 10. .. . 15- ., .: , 2005. 1200 . 11. . . .. .: -, 2006. 640 . 12. . . .. .: , 2001. 384 . Reactivi i aparate folosite la tema Medicamente, derivai ai purinei Substanele medicamentoase: 1. Cafeina 2. Teofilina 3. Teobromina 4. Aminofilin (eufilina)

5. Nicotinat de xantinol 6. Pentoxifilina (trental) 7. Aciclovir (zovirax)

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 20 / 20

8. Adenozintrifosfat de sodium (fosfobion) 9. Inosin (riboxina) Reactivi: 1. Reactivul Lugol 2. Reactivul Dragendorf 3. Reactivul Mayer 4. Soluie acid picric 5. Soluie tanin 0,1 % 6. Soluie acid clorhidric diluat 7. Soluie amoniac 8. Soluie peroxid de hidrogen 9. Soluie hidroxid de sodiu 10. Cloroform 11. Soluie iod 0,1mol/l 12. Sulfit de sodiu anhidru 13. Soluie de clorur de fer (III) Reactivi pentru determinarea cantitativ: Acid acetic glacial 2. Anhidrida acetic 3. Benzen 4. Soluie cristalin violet 5. Soluie acid percloric 0,1 mol/l 6. Soluie acid sulfuric diluat 7. Soluie iod 0,1 mol/l 8. Soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l 9. Eter 10. Soluie metiloranj 11. Soluie albastru de metilen 12. Soluie de acid clorhidric 0,5 mol/l
1.

10. Azatioprin 11. Allopurinol

Soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l Soluie clorur de cobalt 2% Soluie azotat de argint 5% Soluie sulfat de cupru (II) Soluie acetat de cupru (II) Soluie acid clorhidric concentrat Soluie orcin 10% n alcool 95% 21. Zinc granulat 22. Soluie nitrit de sodiu 23. Uree 24. Soluie alcalin de -naftol
14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

13. Cloroform 14. Soluie Sudan G n cloroform 15. Metanol 16. Soluie albastru de timol n metanol 17. Soluie azotat de argint 0,1 mol/l 18. Soluie rou de fenol 19. Soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu 20. Soluie acid clorhidric 0,1 mol/l 21. Dimetilformamid 22. Soluie hidroxid de tetrabutilamoniu 0,1 mol/l

Vesel, aparatura: 1. Baie de ap 2. Plnii de filtrare 3. Creioane pe sticl 4. Riou 5. Eprubete 6. Hrtie de filtru 7. Balan analitic 8. Spectrofotometru 9. Aparatul pentru determinarea punctului de topire 10. Baloane cu dop rotat 11. Pipete 12. Etuva de uscare 13. Baloane cotate 50, 100 ml.