- Ghid privind procedura care trebuie urmata de autoritatile competente la desfasurarea activitatii de farmacovigilenta 1.

Baze legale si scopuri Prezentul ghid este o traducere si o adaptare n limba romana a ghidului CPMP/PhWP/108/99 "Ghidul privind procedura care trebuie urmata de detinatorii autorizatiei de punere pe piata la desfasurarea activitatilor de Farmacovigilenta" Solicitarile explicate n acest ghid se bazeaza pe ghidurile ICH, dar sunt specificate suplimentar si cerinte aditionale conform cu legislatia Uniunii Europene. Activitatile de farmacovigilenta se desfasoara n conformitate cu scopul criteriilor de calitate, siguranta si eficacitate, pe masura ce se acumuleaza noi informatii despre produsul medicamentos, n conditii normale de utilizare dupa punerea lui pe piata. Obligatiile privind farmacovigilenta se aplica tuturor produselor medicamentoase autorizate, inclusiv celor autorizate nainte de 1 ianuarie 1995. Reglementarile Consiliului (EEC) Nr. 2309/93 si Directiva Consiliului 75/319, asa cum au fost amendate, descriu obligatiile detinatorilor autorizatiei de punere pe piata (DAPP) si ale autoritatilor competente de a-si organiza un sistem de farmacovigilenta cu scopul de a colecta , corela si evalua informatii despre reactiile adverse suspectate. Toate informatiile relevante trebuie sa fie distribuite ntre autoritatile competente si DAPP cu scopul de a permite tuturor partilor implicate n activitatile de farmacovigilenta sa-si asume obligatiile si responsabilitatile proprii. Aceasta necesita un schimb intens de informatii ntre DAPP, statele membre ale Uniunii Europene si EMEA precum si existenta unor proceduri care sa evite duplicarea, sa mentina confidentialitatea si sa asigure calitatea sistemelor si datelor. 1.1 Rolurile si responsabilitatile DAPP si ale ANM 1.1.1 DAPP DAPP trebuie sa garanteze ca are un sistem de farmacovigilenta corespunzator capabil sa asigure responsabilitatea si obligatia pentru produsele sale existente pe piata si sa garanteze ca pot fi luate masurile corespunzatoare cand este necesar. DAPP trebuie sa aiba la dispozitia sa n permanenta o persoana calificata, responsabila cu activitatile de farmacovigilenta. Aceasta persoana trebuie sa aiba experienta n domeniul activitatilor de farmacovigilenta si daca nu are calificare medicala trebuie sa raporteze la o persoana calificata medical sau sa aiba acces la aceasta.Numele persoanei responsabile cu activitatile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM, iar n cazul produselor autorizate, prin procedura centralizata si la EMEA. In unele state membre ale Uniunii Europene reglementarile cer sa fie numita o persoana n acea tara care are obligatii legale specifice privind farmacovigilenta la nivel national. O astfel de persoana poate de asemenea actiona ca persoana calificata, responsabila cu activitatile de farmacovigilenta pentru Uniunea Europeana. Ca alternativa, persoana calificata, responsabila cu activitatile de farmacovigilenta poate fi o alta persoana decat cea care are obligatii legale specifice privind farmacovigilenta la nivel national. Prin urmare trebuie sa existe ntotdeauna o persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta la nivelul UE, dar poate fi nevoie sa se numeasca suplimentar alte persoane la nivel national daca produsele sunt autorizate pentru a fi comercializate n state membre ale Uniunii Europene unde exista aceasta cerinta. Responsabilitatile persoanei calificate sunt: - stabilirea si mentinerea unui sistem care sa garanteze ca informatiile despre toate reactiile adverse suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentantilor medicali, sunt colectate si corelate astfel ncat sa poata fi accesate ntr-un centru unic. - elaborarea pentru, ANM a rapoartelor la care se refera Directiva 75/319 asa cum a fost amendata , iar pentru produsele autorizate prin procedura centralizata elaborarea pentru EMEA si autoritatile competente ale statelor membre a rapoartelor la care se refera Reglementarile Consiliului (EEC) nr. 2309/93 si care sunt detaliate n acest ghid: - rapoarte de reactii adverse - rapoarte periodice actualizate privind siguranta (RPAS) - rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie - continuarea evaluarii farmacovigilentei n perioada post-autorizare - garantarea ca orice solicitare a ANM privind furnizarea informatiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor permise unui produs medicamentos este solutionata complet si prompt; este inclusa si furnizarea informatiilor despre volumul vanzarilor sau prescriptiilor produsului medicamentos implicat. DAPP trebuie sa garanteze ca toate informatiile relevante privind raportul ntre beneficiu si risc al produsului medicamentos sunt communicate ANM complet si prompt iar n cazul produselor

autorizate prin procedura centralizata - EMEA. Cand DAPP este implicat n diferite relatii incluzand cele contractuale, masurile pentru ndeplinirea obligatiilor n domeniul farmacovigilentei trebuie adresate clar n scris catre ANM n momentul n care este acordata autorizatia si ulterior cand sunt propuse orice alte modificari ale acestor masuri. Daca doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice n toate privintele cu exceptia denumirii comerciale sunt comercializate n acelasi teritoriu de DAPP diferiti, fiecare DAPP este obligat sa ndeplineasca obligatiile de farmacovigilenta descrise mai jos. Daca exista ntelegeri de co- marketing, pentru a-si ndeplini obligatiile, DAPP pot sa ncheie o colaborare practica. Astfel de colaborari trebuie declarate n scris la ANM n momentul n care este acordata autorizatia si ulterior cand sunt propuse orice alte modificari ale acestor masuri. Astfel de ntelegeri pentru colectarea si analiza informatiilor comune de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM,cu conditia ca DAPP sa confirme n scris la ANM faptul ca si asuma responsabilitatea legala n privinta farmacovigilentei. DAPP separati pot considera adecvat sa aleaga aceeasi persoana ca persoana calificata responsabila cu farmacovigilenta pentru produsele carora li se aplica colaborarile mentionate anterior. 1.1.2 Autoritatile competente 1.1.2.1 ANM ANM este autoritatea competenta pentru produsele medicamentoase autorizate pe plan national prin procedura nationala. Responsabilitatea pentru farmacovigilenta revine ANM pentru autorizatiile emise. 1.1.2.2 Comisia Europeana Comisia Europeana este autoritatea competenta si responsabila pentru adoptarea hotararilor CPMP privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata cat si pentru produsele care constituie subiectul procedurii din Art. 13 si 14 din Directiva 75/319 asa cum a fost amendat. 1.1.3 Rolul diferitelor parti implicate n activitatile de farmacovigilenta. 1.1.3.1 Rolul ANM n cazul produselor autorizate prin procedura nationala In concordanta cu legislatia, ANM a stabilit un sistem de farmacovigilenta pentru colectarea si evaluarea informatiilor relevante privind raportul risc-beneficiu pentru produsele medicamentoase. ANM monitorizeaza continuu profilul sigurantei produselor disponibile n teritoriul sau si actioneaza si ia masurile corespunzatoare atunci cand este necesar. 1.1.3.2 Rolul raportorului n cadrul procedurii centralizate ANM este responsabila pentru monitorizarea produselor autorizate prin procedura centralizata aflate pe teritoriul ei. Raportorul din perioada de pre-autorizare preia conducerea n actiunea de farmacovigilenta n afara cazului cand CPMP decide altfel. Raportorul este responsabil pentru evaluarea si elaborarea rapoartelor de evaluare privind problemele de farmacovigilenta pentru produsul autorizat prin procedura centralizata n cadrul unui program prestabilit. 1.1.3.3 Rolul EMEA n cadrul procedurii centralizate Rolul secretariatului EMEA este unul de coordonare a supravegherii, n conditii de utilizare practica a produselor medicamentoase care au fost autorizate n cadrul Comunitatii si de a furniza recomandarile privind masurile necesare pentru a garanta utilizarea lor eficienta si n siguranta, n special prin evaluarea si punerea la dispozitie ntr-o baza de informatii cu reactiile adverse ale produselor medicamentoase aflate n discutie (farmacovigilenta). Comitetul stiintific al EMEA , CPMP-ul , ajutat de Grupul sau de lucru n farmacovigilenta este responsabil pentru evaluarea dovezilor si formularea Opiniilor (pe baza raportului de evaluare a raportorului) privind diferitele probleme de siguranta care pot apare n utilizarea produselor medicamentoase autorizate prin procedura centralizata. Secretariatul EMEA este responsabil pentru comunicarea cu DAPP referitor la produsele autorizate prin procedura centralizata. 1.1.3.4 Rolul EMEA n legatura cu produsele autorizate prin procedura nationala Rolul secretariatului EMEA este unul de coordonare a trimiterilor facute catre CPMP pentru aplicarea procedurilor mentionate n art. 13 a Directivei 75/319/EEC asa cum a fost amendat. CPMP ajutat de Grupul de lucru n farmacovigilenta este responsabil pentru evaluarea dovezilor si formularea Opiniilor n problema la care se refera. 1.2 Ghiduri pentru activitatea de farmacovigilenta n acord cu legislatia europeana, ghidul pentru activitatea DAPP n acord cu legislatia acopera urmatoarele aspecte: - raportarea reactiilor adverse - cerinte pentru raportari n situatii speciale

- rapoarte periodice actualizate privind siguranta (RPAS) - studii de siguranta n perioada post-autorizare sponsorizate de catre firma - continuarea evaluarii raportului risc/beneficiu n perioada post-autorizare 2. Raportarea reactiilor adverse DAPP este responsabil pentru raportarea ractiilor adverse suspectate ANM-ului si EMEA-ei. 2.1 Scop Pentru produsele medicamentoase autorizate prin procedura centralizata sau nationala, trebuie raportate reactiile adverse primite de la medici. Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate n timpul studiilor post-autorizare si cele raportate n literatura de specialitate. O reactie este suspectata daca fie medicii fie DAPP considera ca exista o relatie cauzala posibila ntre reactia adversa raportata si produsul medicamentos implicat. Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la specialisti trebuie raportate chiar daca DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila, sau chiar daca raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii. Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de catre medici a fi n relatie cu produsul medicamentos, nu trebuie raportate decat daca DAPP are motiv sa creada ca este posibila o relatie cauzala. Daca DAPP este nstiintat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale , acesta (DAPP) trebuie totusi sa raporteze reactia , informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior. In aceasta situatie este esential ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzand orice numar de nregistrare furnizat de catre ANM medicului care raporteaza , cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat. Trebuie ca DAPP sa valideze si sa urmareasca toate reactiile adverse grave raportate de catre ei ANM. Trebuie furnizate toate informatiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie. Asa cum preconizeaza recomandarile acestui ghid reactiile adverse trebuie considerate raportabile indiferent daca produsul medicamentos a fost sau nu utilizat n concordanta cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului aprobat (incluzand de ex. prescrierea unor doze mai mari decat cele recomandate). 2.2 Cerinte privind raportarea urgenta (rapida) Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat si nici un caz mai tarziu de 15 zile calendaristice de la primire. Timpul pentru raportarea urgenta ncepe din momentul n care informatiile minime necesare pentru prezentarea unui raport de reactie adversa au fost primite de: - oricine din personalul DAPP incluzand agentii de vanzare, - persoana calificata responsabila cu farmacovigilenta sau persoanele care lucreaza pentru sau cu aceasta, cand DAPP colaboreaza cu o a doua firma pentru vanzarea sau cercetarea produsului suspectat, timpul ncepe de ndata ce orice persoana a DAPP primeste un minimum de informatii; totusi , cand este posibil, timpul cadru pentru o prezentare legala nu trebuie sa fie mai mare de 15 zile de la prima primire de catre a doua firma si trebuie sa existe proceduri explicite si acorduri detaliate ntre DAPP si a doua firma, pentru a facilita realizarea acestui scop, - n cazul existentei unor date de literatura relevante perioada ncepe odata cu aflarea de catre personalul DAPP a publicatiei, este de asteptat ca DAPP sa fie la curent cu posibilele publicatii prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura si o baza de date de referinta precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai putin de o data pe saptamana, ori realizand aranjamente contractuale formale cu o a doua parte pentru a ndeplini acest scop; este de asemenea de asteptat ca DAPP sa garanteze ca publicatiile relevante sunt analizate corespunzator n fiecare stat membru. 2.2.1 Rapoartele de caz ale reactiilor adverse raportate spontan - pentru produsele autorizate prin procedura nationala: DAPP trebuie sa raporteze ANM-ului n regim de urgenta reactiile adverse suspectate de medici - pentru produsele autorizate prin procedura centralizata: DAPP trebuie sa raporteze n regim de urgenta statelor membre ale Uniunii Europene n teritoriul carora a aparut incidentul, toate reactiile adverse grave suspectate aparute n cadrul Uniunii Europene si supuse atentiei sale de catre specialisti.Toate reactiile adverse grave si neasteptate aparute pe teritoriul Romaniei (si al altor tari n afara UE) si supuse atentiei DAPP de catre medici trebuie sa fie raportate statelor membre ale Uniunii Europene si EMEA. Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este neaparat necesar a fi raportate n regim de urgenta dar trebuie raportate la cerere sau introduse ntr-o lista. Orice crestere suspectata a frecventei ractiilor adverse grave trebuie de asemenea comunicata n regim de urgenta. Trebuie sa

fie furnizata baza pe care s-a facut evaluarea frecventei. Rapoartele individuale ale reactiei adverse provenite de la autoritatile competente din Uniunea Europeana trebuie sa fie incluse n urmatorul raport periodic actualizat privind siguranta si nu neaparat n maniera de urgenta. Daca aceste rapoarte ale autoritatii competente pot duce la o modificare n evaluarea raportului risc-beneficiu pentru produsul respectiv, aceasta posibilitate trebuie sa fie comunicata autoritatii competente fara ntarziere. Reactiile adverse grave si neasteptate din tarile aflate n afara Uniunii Europene trebuie raportate n conditii de urgenta. 2.2.2 Rapoarte de caz din literatura de specialitate Este de asteptat ca DAPP sa cerceteze literatura de specialitate din lume si sa raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate asociate cu utilizarea substantei active a produsului sau medicamentos. O copie a articolelor relevante publicate trebuie sa fie furnizata n limba romana sau engleza. 2.2.3 Rapoarte din studiile efectuate n perioada post-autorizare Definitia unui studiu efectuat n perioada post- autorizare se regaseste n Glosar. Reactiile adverse grave suspectate care apar n studiile efectuate n perioada post- autorizare si sunt cunoscute de DAPP trebuie sa fie raportate n regim de urgenta asa cum se precizeaza mai jos: - pentru produsele medicamentoase autorizate prin procedura nationala DAPP trebuie sa raporteze ANM reactiile adverse grave suspectate aparute n studiile efectuate n perioada post- autorizare. - pentru produsele medicamentoase autorizate prin procedura centralizata DAPP trebuie sa raporteze statelor membre ale Uniunii Europene pe teritoriul carora s-a produs incidentul, reactiile adverse grave suspectate aparute n studiile efectuate n perioada postautorizare n tarile Uniunii Europene. Toate reactiile adverse grave neasteptate suspectate aparute pe teritoriul unei tari n afara Uniunii Europene trebuie sa fie raportate tuturor statelor membre ale Uniunii Europene si EMEA. Cazurile din studiile de tip orb si evenimentele adverse care nu sunt suspectate a fi datorate produsului(elor) aflat(e) n studiu nu trebuie sa fie raportate ca si cazuri individuale. In cazurile de reactii grave si neasteptate sponsorul trebuie sa dezvaluie codul respectivului subiect naintea raportarii. Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate n maniera de urgenta daca caracteristica tip orb a fost deja ntrerupta din anumite motive. Altfel cazurile de reactii adverse grave asteptate aparute n studiile de tip orb trebuie sa fie supuse decodificarii imediat ce studiul sa ncheiat. Evenimentele adverse care nu sunt grave trebuie sa fie incluse n tabelele rapoartelor finale ale studiului si nu trebuie anuntate separat. Pentru rapoarte provenite din studiile clinice n desfasurare conduse n alte conditii decat cele specificate n RCP trebuie sa fie urmate cerintele existente n Regulile de Buna Practica n Studiul Clinic. ANM poate avea cerinte specifice suplimentare. 2.3 Continutul rapoartelor de reactii adverse suspectate Este esential pentru DAPP sa furnizeze cat mai multe elemente pentru cazurile de reactii adverse grave suspectate, facilitand astfel procesul de evaluare al acestora. Informatiile trebuie sa fie cat mai complete. Minimum de informatii necesare care permit trimiterea unui raport initial este dupa cum urmeaza: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata si un produs medicamentos suspectat. In fiecare raport individual de caz de reactie adversa, substanta activa sau numele produsului trebuie furnizat asa cum a fost raportat de primul raportor. Trebuie utilizate cuvintele originale folosite de raportor pentru descrierea reactiei adverse, traduse acolo unde este necesar n limba romana. Cand este disponibila MedDRA versiunea 2.0 sau urmatoarea, este recomandabil sa se utilizez Termenii Nivelului cel mai de Jos. Este de dorit ca DAPP sa urmareasca toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la produsele sale pentru a obtine informatii cuprinzatoare acolo unde este posibil. Informatiile suplimentare care nu sunt disponibile atunci cand se face raportul initial, trebuie furnizate sub forma unor rapoarte ulterioare. DAPP poate face comentarii daca apreciaza ca exista o legatura cauzala ntre produsul(le) suspectat(e) si reactia(iile) raportata(e) si trebuie sa furnizeze criteriile pe baza carora au facut aceasta evaluare. 2.4 Formularele de raportare Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM si de EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata. Companiile farmaceutice sunt ncurajate sa trimita rapoarte electronice daca este posibil, utilizand formatul acceptat international (ICH E2B partea I 3.2), MedDRA pentru termenii medicali, utilizand standardele ICH pentru transmitere daca s-au stabilit si implementat.

Formularele computerizate sunt acceptabile daca sunt usor de citit si daca respecta un continut si o prezentare care au fost acceptate. 2.5 Impactul reactiilor adverse raportate asupra profilului total al sigurantei produsului si al rezumatului caracteristicilor produsului In cazuri exceptionale cand o reactie adversa raportata are impact semnificativ asupra profilului de siguranta al produsului, DAPP trebuie sa indice acest lucru n raport. Exemplele pot fi cazurile n care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau legate care sunt raportate simultan sau daca exista o evidenta la prima vedere n favoarea unei relatii cauzale pentru o reactie grava si neasteptata. Alte situatii includ sugerarea unei schimbari n natura, gravitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc. Informatiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele de baza pe care s-a facut estimarea frecventei, incluzand date privind numarul total de rapoarte de reactii adverse si numarul pacientilor expusi. In situatiile n care reactiile adverse raportate influenteaza profilul de siguranta stabilit, DAPP trebuie sa indice ce actiune propune n legatura cu autorizatia de punere pe piata si rezumatul caracteristicilor produsului. 3. Cerintele raportarii n situatii speciale Exista unele situatii care nu sunt acoperite direct de cerintele raportarii detaliate n sectiunea 2. Recomandarile de mai jos se refera la experienta generala cu un produs medicamentos. 3.1 Raportarea n perioada cuprinsa ntre depunerea cererii de autorizare si acordarea autorizatiei de punere pe piata In aceasta perioada deci nainte de autorizare nu este necesara raportarea urgenta a cazului unic obisnuit decat n acord cu legislatia nationala unde produsul este utilizat n studiu clinic. Totusi n perioada de pre-autorizare informatiile care influenteaza raportul risc-beneficiu pot deveni disponibile de la solicitant sau de la statul membru al Uniunii Europene unde produsul este deja n uz pe baza de ntelegere sau de la tari unde produsul este comercializat. Aceste informatii trebuie sa fie imediat prezentate la ANM de catre solicitant daca este n curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura nationala si la EMEA- raportorului si co- raportorului n cazul existentei unei cereri de autorizare prin procedura centralizata. Ceea ce constituie subiectul scimbarii raportului risc-beneficiu este o problema de rationament a firmei care depune un dosar dar solicitantului i se poate cere sa justifice decizia de a nu raporta.De exemplu n mod normal un nou raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neasteptate sau noi care este suspectata, si care are o relatie cauzala bine dovedita sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relatie cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbari a frecventei sau gravitatii unui efect cunoscut. Ar putea fi importante rezultatele similare obtinute din studii si care influenteaza evaluarea eficacitatii. 3.2 Raportarea efectelor utilizarii n timpul sarcinii Este de asteptat ca DAPP sa urmareasca ndeaproape toate rapoartele venite de la specialisti si care se refera la gravide al caror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale. In cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie facute ncercari rezonabile de urmarire a cazurilor prin intermediul medicilor care ngrijesc pacientul. Trebuie luata n calcul si situatia n care se considera ca foetusul ar fi putut sa fie expus la actiunea unei substante active sau metabolit cu timp de njumatatire prelungit (de ex. un produs medicamentos care a fost administrat naintea perioadei de gestatie). Daca o sarcina se termina cu un rezultat anormal considerat de medicul care raporteaza ca ar putea fi datorat produsului medicamentos, acesta trebuie sa fie tratat ca un raport de urgenta si trebuie sa respecte cerintele specificate n sectiunea 2.2.1 a) si b). Aceste cazuri mpreuna cu alte rapoarte de anomalii n timpul sarcinii trebuie de asemenea sa fie incluse n raportul periodic actualizat privind siguranta mpreuna cu toate datele ntregii expuneri si detaliile rezultatelor normale sau anormale. In rapoartele periodice actualizate privind siguranta trebuie incluse si evaluate si rapoartele din nregistrarile prospective. Daca n perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate privind siguranta, DAPP devine constient de aparitia unui posibil efect teratogen (de ex. un grup de efecte anormale similare)

acesta trebuie sa informeze imediat toate autoritatile competente unde este detinuta autorizatia de punere pe piata si EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata. 3.3 Raportarea n perioada de dupa punere pe piata utilizand alte surse cum sunt registre (arhive), anchete (supravegheri) DAPP poate fi implicat n perioada de dupa punere pe piata n actiuni care au ca rezultat colectarea de informatii n legatura cu produsele sale. In aceste situatii exista o distinctie care trebuie sa fie facuta ntre existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse catre DAPP si inexistenta acestui proces. Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit produs constituie subiectul unei raportari n regim de urgenta. Cerintele raportarii si apoi rapoartele trebuie sa fie administrate n acelasi mod ca si rapoartele urgente din cadrul studiilor post-autorizare. DAPP trebuie sa urmeze pe cat este posibil ndeaproape cerintele specificate n sectiunea 2.2.1 si 2.2.3. 3.4 Alegerea pacientilor Utilizarea produsului medicamentos de catre un anumit pacient trebuie sa fie controlata strict de catre compania farmaceutica responsabila cu furnizarea medicamentului si trebuie sa fie n mod ideal subiectul unui protocol. Protocolul trebuie sa asigure ca pacientul este nregistrat si informat despre natura produsului medicamentos si ca atat medicului cat si pacientului le sunt furnizate informatiile disponibile referitoare la proprietatile produsului, cu scopul de a mari siguranta n utilizarea acestuia. Protocolul trebuie sa ncurajeze medicul sa raporteze firmei si ANM daca este cerut la nivel national, orice reactie adversa suspectata a fi n legatura cu utilizarea produsului medicamentos. Firmele trebuie sa monitorizeze n permanenta raportul risc- beneficiu pentru produsele utilizate n astfel de conditii si sa respecte reglementarile de raportare catre ANM. 3.5 Lipsa eficacitatii Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie sa fie n mod normal considerate urgente dar trebuie discutate n raportul periodic actualizat privind siguranta. In anumite circumstante rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie sa fie considerate cazuri urgente pentru raportare. Produsele medicamentoase utilizate pentru tratamentul bolilor care pun n pericol viata, vaccinurile si contraceptivele sunt exemple de clase de produse medicamentoase la care lipsa eficacitatii trebuie sa fie considerata subiect al rapoartelor de urgenta. Procesul de raportare trebuie facut rational (Raportarea trebuie facuta cu discernamant). De ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun n pericol viata dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie sa fie raportate. In cazul infectiilor care pun n pericol viata iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltarii unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat -situatia trebuie sa fie raportata n regim de urgenta. Lipsa eficacitatii la agentii anti-neoplazici nu trebuie raportata de obicei ca raport urgent decat daca lipsa eficacitatii indica o schimbare a raportului risc-beneficiu cum ar fi o eficacitate mai mica decat cea asteptata sau un numar mai mare sau o rata mai mare decat s-a asteptat a deceselor datorate progresiei bolii. 3.6 Raportarea supradozajului DAPP trebuie sa raporteze n regim de urgenta ANM cazurile de supradozaj (accidental sau intentionat) care duc la aparitia reactiilor adverse grave suspectate (pentru tarile Uniunii Europene) sau grave si neasteptate (pentru tarile din afara Uniunii Europene). Aceasta trebuie sa includa rapoartele care indica faptul ca administrarea produsului medicamentos a dus la o intentie de suicid si la o supradoza ulterioara cu produsul suspectat sau alt produs medicamentos. Rapoartele privind supradozaje care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse. Acestea trebuie urmarite ntr-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informatia este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului si rezultatului supradozei. 4. Rapoartele periodice actualizate privind siguranta 4.1 Introducere Un raport periodic actualizat privind siguranta are intentia de a furniza ANM informatii aduse la zi privind experienta internationala a produsului medicamentos la un anumit timp dupa autorizare. Este de asteptat ca n aceasta perioada DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informatii

mpreuna cu o evaluare critica a raportului risc-beneficiu al produsului medicamentos n contextul informatiilor noi sau a informatiilor modificate din perioada post-autorizare. Aceasta evaluare trebuie sa stabileasca daca sunt necesare investigatii ulterioare si daca trebuie facute modificari ale autorizatiei de punere pe piata, ale rezumatului caracteristicilor produsului si prospectului pentru pacient sau ale publicitatii produsului. Odata ce produsul medicamentos a fost autorizat n Uniunea Europeana, chiar daca nu este comercializat, DAPP este solicitat sa depuna pentru examinare raportul periodic actualizat privind siguranta. In mod normal rapoartele periodice actualizate privind siguranta trebuie elaborate la fiecare 6 luni n primii doi ani dupa ce produsul a fost autorizat n Uniunea Europeana, apoi anual n urmatorii 2 ani, la prima reautorizare, si apoi la fiecare 5 ani odata cu reautorizarile ulterioare. Exista situatii cand ciclul poate fi renceput sau cand se poate admite o scutire a cerintei privitoare la intervalul de 6 luni si anual. Aceasta este explicat n sectiunea 4.2.5.2. In cazul produselor medicamentoase autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate privind siguranta trebuie supuse autoritatilor competente ale tuturor statelor membre ale Uniunii Europene si EMEA n concordanta cu Reglementarile n domeniu. Pentru produsele autorizate prin procedura nationala rapoartele periodice actualizate privind siguranta trebuie depuse la ANM n concordanta cu "Reglementarile privind activitatea de farmacovigilenta". Cerintele mentionate mai jos se bazeaza pe ghidul ICH E2C dar sunt mentionate si specificari suplimentare sau cerinte aditionale. 4.2 Principii generale 4.2.1 Un raport pentru produse continand o substanta activa autorizata a unui DAPP In mod normal toate formele si formularile de dozaj precum si indicatiile pentru o substanta activa farmacologic a produselor medicamentoase autorizate de un DAPP pot fi acoperite ntr-un singur raport periodic actualizat privind siguranta. In cadrul unui singur raport periodic actualizat privind siguranta poate fi potrivita prezentarea separata a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicatii terapeutice sau categorii de populatie (copii fata de adulti). Daca este acordata DAPP o autorizatie de punere pe piata ulterioara, pentru un produs care contine aceeasi substanta activa ca cea pentru care s-a acordat autorizatia anterioara aceluiasi DAPP, datele folosite n rapoartele periodice actualizate privind siguranta pentru primul produs trebuie n mod normal sa fie utilizate si pentru urmatoarele RPAS acoperind primul si urmatoarele produse. Ciclul propus(prezentat) va fi renceput n mod normal odata cu acordarea urmatoarei autorizatii de punere pe piata daca nu sunt stabilite alte conditii n termenii acordarii autorizatiei de punere pe piata(sectiunea 4.2.5.2).In acest caz RPAS prezentate pentru ultima autorizatie de punere pe piata conform ciclului cuprinde datele pentru toate produsele anterioare. 4.2.2 Produse continand combinatii Pentru combinatii de substante care sunt autorizate individual, informatiile privind siguranta utilizarii combinatiei fixe poate fi raportata fie ntr-un RPAS separat fie incluse ca prezentari separate n raport pentru fiecare dintre componenti separat, n functie de circumstante. Este considerata esentiala referirea ncrucisata la toate RelePAS. 4.2.3 Scopul general al informarii Toate datele clinice relevante si non-clinice privind siguranta trebuie sa acopere numai perioada raportului (informatiile intervalului) cu exceptia informatiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare si reautorizarilor, precum si date despre reactiile adverse grave nelistate (sect. 4.2.6). Acestea trebuie sa fie furnizate atat pentru perioada n cauza cat si ca tabele rezumative continand informatii cumulative ncepand de la Data Primei Autorizari Internationale. Centrul acestui raport trebuie sa-l constituie reactiile adverse. In afara de cazul cand este indicat altfel de medici, toate evenimentele adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice si cele din literatura acestea pot fi excluse numai daca se considera si de catre raportor si de catre producator sau sponsor ca nu sunt n legatura cu produsul. Rapoartele privind lipsa eficacitatii mai ales n cazul produselor utilizate pentru tratamentul situatiilor care pun n pericol viata precum si a altor catorva produse medicamentoase (contraceptive, vaccinuri) pot prezenta un risc semnificativ si n acest sens pot fi o problema de siguranta. Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate n cadrul RPAS (sectiunea 4.3.8.1). O crestere a frecventei rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost considerata n mod traditional ca o informatie noua, relevanta. Desi astfel de cresteri ale frecventei de raportare trebuie sa fie comentate n RPSA, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitor la ce reprezinta cresterea raportarii sau ce metode trebuie sa fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri.DAPP trebuie sa furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate n aceasta problema. In astfel de situatii trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia daca datele reflecta o

schimbare semnificativa n aparitia reactiilor adverse sau a profilului de siguranta si daca poate fi propusa o explicatie pentru o astfel de modificare (ex. populatia expusa, durata expunerii). 4.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP Daca un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea RPAS comune este acceptata cu conditia ca produsele sa ramana identice asa cum s-a aratat la pct. 1.1.1 si numai daca RPAS sunt propuse independent de sau n numele DAPP respectiv pentru produsul sau. Informatiile trebuie sa se bazeze pe data nasterii utilizata pentru primul produs autorizat. Cand datele primite de la o companie(ii) partenera(e) pot contribui semnificativ la analiza sigurantei si pot influenta orice modificari propuse sau efectuate pivind raportarea de informatii despre produsul DAPP, aceste date trebuie sa fie incluse (indicand sursa lor) si discutate n RPAS, chiar daca se stie ca sunt incluse n RPAS al altui DAPP. 4.2.5 Frecventa reexaminarii si raportarii 4.2.5.1 Cerintele de raportare privind RPAS RPAS trebuie depuse la urmatoarele intervale de timp de la Data Primei Autorizari Europene pentru toate produsele medicamentoase, exceptand cazul n care autorizatia de punere pe piata are prevederi diferite (sect. 4.2.5.2 si 4.2.5.3), dupa cum urmeaza: - imediat dupa solicitare - la fiecare 6 luni n primii doi ani dupa autorizare - la prima reautorizare - la fiecare al cincilea an o data cu reautorizarea Data punctului de oprire (limita) poate fi stabilita n acord cu Data Primei Autorizari Europene sau Data Primei Autorizari Internationale a produsului medicamentos. Fiecare RPAS trebuie sa acopere perioada de timp de la ultimul raport actualizat si trebuie depus n termen de 60 zile de la ultima data a punctului de oprire (limita). DAPP trebuie sa depuna cererea de rennoire a autorizatiei cu cel putin trei luni nainte de expirarea autorizatiei de punere pe piata n Uniunea Europeana. Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS. DAPP trebuie sa-si definitiveze datele nu mai tarziu de 60 zile nainte de depunerea cererii de reautorizare. RPAS trebuie sa acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS. 4.2.5.2 Circumstante care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS Depunerea RlorPAS este parte a conditiilor autorizatiei de punere pe piata. Depunerea mai frecventa poate fi solicitata ca o conditie a autorizarii. In anumite circumstante poate fi adecvata depunerea mai putin frecventa a acestora. Daca este propus un amendament, solicitantul trebuie sa depuna, ca parte a cererii pentru autorizatia de punere pe piata, o cerere motivata pentru amendamentul care, daca se aproba, devine parte a conditiilor autorizarii. Daca se solicita un amendament dupa autorizare, o astfel de cerere trebuie sa urmeze procedurile pentru variatie tip II. Daca este acceptata cererea pentru un amendament, ANM va specifica amendamentul. Depunerea RlorPAS cu o frecventa mai mica decat o data la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrala a cererii de rennoire a autorizatiei. Pot exista circumstante cand ANM solicita un amendament al acestui ciclu. Domeniile n care poate fi luat n considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ: - noi indicatii, forme de dozare, cai de administrare sau grupuri de populatie fata de cele de la autorizarea initiala pentru substanta activa; - autorizatie noua pentru un produs medicamentos care are : - aceeasi compozitie cantitativa si calitativa n termenii substantei active si a excipientilor si - aceeasi forma farmaceutica si aceeasi cale de administrare ca produsul medicamentos autorizat anterior Produsul medicamentos autorizat anterior trebuie sa fi fost utilizat pe scara larga ntr-unul sau mai multe state membre ale Uniunii Europene cu aceeasi indicatie(i) si ar trebui sa aiba o eficacitate bine recunoscuta si un nivel de siguranta acceptabil pentru aceleasi indicatii terapeutice. - daca a existat o perioada mare de timp ntre lansarea produsului oriunde n lume si data autorizarii (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuita. Aniversarea datei de nastere n timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasa pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RlorPAS. 4.2.5.3 Elaborarea RlorPAS n acord cu Data Primei Autorizari Internationale Produsele medicamentoase care sunt autorizate de asemenea n afara Uniunii Europene vor avea o Data a Primei Autorizari Internationale. Aceasta este data primei autorizatii de punere pe piata pentru produs acordata DAPP n orice tara din lume. Pentru produsele medicamentoase autorizate pentru prima data n Uniunea Europeana, Data Primei Autorizari Europene este Data Primei Autorizari Internationale. Pentru considerente administrative, daca este dorit de DAPP, Data Primei

Autorizari Internationale poate fi desemnata ultima zi a aceleasi luni n care a fost autorizat produsul. Cu scopul de a armoniza RlePAS la nivel international, DAPP poate utiliza Data Primei Autorizari Internationale pentu a determina data punctului de oprire (limita) n Uniunea Europeana mai degraba decat Data Primei Autorizari Europene. Daca este utilizata Data Primei Autorizari Internationale, prima data a punctului de oprire (limita) trebuie sa fie n 6 luni de la Data autorizatiei de punere pe piata n Uniunea Europeana, daca nu au fost stabilite alte solicitari la momentul acordarii autorizatiei. Indiferent daca este utilizata Data Primei Autorizari Internationale sau Data Primei Autorizari Europene, RPAS trebuie depus ntotdeauna n 60 zile dupa data punctului de oprire (limita). 4.2.6 Informatii privind siguranta Obiectivul unui RPAS este de a stabili daca datele nregistrate n timpul perioadei de raportare sunt n concordanta cu informatiile anterioare privind siguranta produsului si de a indica daca trebuie sa fie facute modificari ale informatiilor produsului. Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informatii de referinta. Existenta unei surse de informatii de referinta ar usura abordarea practica, efcienta si consistenta a evaluarii sigurantei si ar face RPAS un raport unic acceptat n toate zonele. Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul"Document al Companiei cu Informatii Esentiale" (DCIE) care sa cuprinda materialele referitoare la siguranta, indicatiile, dozarea, farmacologia si alte informatii privind produsul. O optiune practica pentru fiecare DAPP n vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referinta, informatiile privind siguranta continute n propriile documentele centrale (DCIE), la care se va face referire ca "Document al Companiei cu Informatii privind Siguranta" (DCIS). In scopul raportarii periodice de siguranta, DCIS constituie baza pentru a aprecia daca o reactie adversa la produsul medicamentos este deja "nregistrata" (listata) sau "nu a fost nca nregistrata" (nelistata), termeni care au fost introdusi pentru a-i distinge (diferentia) de terminologia uzuala a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata n asociere cu informatiile produsului aprobat. Rezumatul caracteristicilor produsului din Uniunea Europeana sau informatiile produsului aprobat la nivel local continua sa fie documentul de referinta pe care este bazata caracteristica reactiei adverse de a fi asteptata n vederea raportarii locale de urgenta privind siguranta n perioada postautorizare. 4.2.7 Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale 4.2.7.1 Surse de informare Informatiile privind cazurile de reactii adverse de care dispun DAPP si care trebuie incluse n RPAS provin din urmatoarele patru surse: - rapoarte directe de la DAPP (sau sub controlul DAPP) - semnalari spontane de la medici - studii clinice sponsorizate de DAPP sau alegerea pacientilor b) Date din literatura c) Sistemele de raportare a reactiilor adverse ale ANM - semnalari spontane si nespontane d) Date din alte surse - raportari de reactii adverse, schimbate ntre parteneri contractuali date din registre speciale asa cum sunt cele pastrate n centrele de monitorizare a toxicitatii de organ rapoarte elaborate de catre centrele de control a intoxicatiilor bazele de date epidemiologice 4.2.7.2 Descrierea reactiei Pana cand terminologia de codificare stabilita la nivel international (ICH) devine disponibila si este implementata la scara mare, DAPP va utiliza pentru descrierea reactiilor adverse din cadrul RPAS termeni apartinand oricarei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dictionar de codificare"). Oricand e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizati termenii folositi de raportor. Cand termenii utilizati de raportor pentru definirea reactiei nu sunt corespunzatori si semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie sa foloseasca cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reactiei din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exacta reprezentare posibila a termenilor originali. In astfel de circumstante trebuie sa se aiba n vedere urmatoarele: pentru ca informatiile sa fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvant cu cuvant) furnizate de catre raportor trebuie sa fie pastrata n arhiva (n limba originala si/sau sensul medical tradus n engleza daca este posibil)

n absenta diagnosticarii de catre medicul care raporteaza, poate fi facuta de catre DAPP o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome care sa fie utilizata pentru a descrie cazul, prezentand n plus semnele individuale raportate, simptomele si datele de laborator daca DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de catre semnalarea medicului, acesta si poate exprima dezacordul n cadrul enumerarii cazurilor (sect.4.2.7.3.) DAPP trebuie sa raporteze si sa ncerce sa nteleaga toate informatiile furnizate n raportul de caz. De ex. anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de catre semnalarea raportorului. Daca este necesar si relevant pot fi prezentate n enumerarea cazurilor doua tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: ntai reactia asa cum a fost raportata n original; apoi daca este diferita, interpretarea medicala facuta de DAPP (identificata prin asterix sau alta metoda). 4.2.7.3 Inregistrari prin enumerarea cazurilor si/sau tabele rezumative In functie de tipul sau sursa lor, cazurile de reactii adverse disponibile trebuie sa fie prezentate sub forma de enumerare a cazurilor si/sau tabele rezumative. O nregistrare sub forma enumerarii cazurilor furnizeaza informatii cheie dar nu neaparat toate detaliile colectate n mod obisnuit n cazuri individuale; acest mod de nregistrare este de folos ANM pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori sa le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz. DAPP trebuie sa elaboreze aceasta enumerare a cazurilor cu o structura si un continut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) precum si pentru cazurile primite de la ANM. Ei ar trebui n mod obisnuit sa faca acelasi lucru si pentru cazurile publicate (obisnuit bine documentate; daca nu, poate fi posibil urmarirea mpreuna cu autorul). Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali si registrele speciale (vezi 4.2.7.1d) ar putea sa nu fie - (1) posibila fara o standardizare a componentelor datelor sau - (2) potrivita datorita lipsei informatiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informatii de catre DAPP ar putea fi inutila. De aceea n aceste circumstante tabelele rezumative sau o posibila revizuire (trecere n revista) narativa a acestor date sunt considerate acceptabile. In plus fata de nregistrarile prin enumerare a cazurilor individuale, tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome si diagnostice interesand toti pacientii trebuie sa fie n mod obisnuit prezentate pentru a furniza o vedere de ansamblu. Astfel de tabele trebuie sa fie bazate pe datele din enumerarea cazurilor (de. ex. toate reactiile adverse grave si toate reactiile adverse care nu sunt grave si nu sunt trecute pe lista), dar de asemenea si pe alte cazuri pentru care trecerea n enumerare nu este solicitata (de ex. reactii adverse care nu sunt grave si care sunt trecute pe lista). Detalii se gasesc n sectiunea 4.3.6.3 si 4.3.6.4. 4.3 Model pentru RPAS Urmatoarele sectiuni sunt organizate ca un simplu RPSA. In fiecare sectiune sunt furnizate recomandarile referitoare la ce informatii trebuie incluse. 4.3.1 Introducere DAPP trebuie sa faca o prezentare scurta dar completa a produsului n legatura cu rapoartele si circumstantele anterioare. Trebuie facuta referire nu numai la produsul(ele) acoperite de raport ci si la cele excluse. Excluderile trebuie sa fie explicate; de ex. ele pot fi cuprinse ntr-un raport separat (de ex. un produs format dintr-o combinatie). Daca este cunoscut ca un RPAS pentru acelasi(easi) produs(e) va fidepus de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse n raport, trebuie avuta n vedere posibilitatea aparitiei duplicatelor. 4.3.2 Statutul autorizatiei de punere pe piata la nivel mondial Aceasta sectiune a raportului furnizeaza informatii cumulative. Urmatoarele informatii trebuie furnizate sub forma unor tabele pentru toate tarile n care a fost luata o decizie reglementatoare privind comercializarea n legatura cu: - datele autorizatiei de punere pe piata si rennoirea ulterioara; - orice amendament (modificare) al autorizatiei cum ar fi limitarea indicatiilor daca este relevant pentru siguranta; indicatii de tratament si grupuri speciale de populatie acoperite de autorizatia de punere pe piata, cand sunt relevante; - lipsa aprobarii, incluzand explicatii din partea autoritatii competente; - retragerea de catre companie a unei cereri de autorizare depusa daca este n legatura cu siguranta sau eficacitatea; - data lansarii; - denumirea comerciala. In mod specific indicatiile de utilizare, populatia tratata (ex. copii fata de adulti) si formele de dozaj

vor fi aceleasi n multe sau chiar cea mai mare parte a tarilor n care produsul este autorizat. Cand exista diferente importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informatii trebuie anuntate. Aceasta este exact n special daca sunt diferente semnificative n informatiile despre siguranta nou raportate care sunt n relatie cu astfel de expuneri diferite. Daca este mai convenabil si mai util poate fi considerat potrivit depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizari sau forme ale produsului. Inregistrarea tarilor se face n ordinea cronologica a autorizatiilor reglementatoare. 4.3.3 Actualizarea actiunilor ntreprinse de autoritatea competenta sau de DAPP din motive de siguranta Aceasta sectiune ar trebui sa includa detalii ale urmatoarelor tipuri de actiuni n legatura cu siguranta care au fost luate n timpul perioadei acoperite de raport si ntre data punctului de oprire si depunerea raportului: - retragerea sau suspendarea autorizatiei de punere pe piata; - nerennoirea autorizatiei de punere pe piata; - restrictii n distributie; - suspendarea studiului clinic; - modificarea dozajului; - modificari ale populatiei tinta sau a indicatiilor; - modificari ale formularii. Rationamentele privind siguranta care au condus la aceste actiuni trebuie sa fie descrise si adaugate n documentatie; trebuie descrisa de asemenea n copii adaugate, orice comunicare cu medicii (ex. scrisorile "Draga Doctore") ca rezultat al unei astfel de actiuni. 4.3.4 Modificari ale informatiilor de referinta privind siguranta In legatura cu nceputul perioadei acoperite de raport trebuie utilizata ca referinta versiunea DCIE cu DCIS. Trebuie numerotata, datata si adaugata la RPAS si cuprinde data ultimei revizuiri. Modificarile DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atentionari, reactii adverse sau interactiuni facute deja n timpul perioadei acoperite de raport trebuie sa fie descrise clar cu prezentarea sectiunilor modificate. DCIS revizuit trebuie sa fie utilizat ca referinta pentru viitorul raport si viitoarea perioada. Cu exceptia situatiilor de urgenta, poate fi necesar ceva timp nainte de a introduce modificarile ce se intentioneaza a fi facute la nivelul materialelor cu informatii despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor si consumatorilor. De aceea n timpul acestei perioade documentul de referinta amendat (DCIS) poate contine mai multe informatii "listate" decat informatiile despre produs existente n multe tari. Cand exista diferente semnificative ntre informatiile din DCIS si cele din rezumatul caracteristicilor produsului din Uniunea Europeana(sau informatiilede baza oficiale/documentele cuprinzand informatiile despre produs aprobate n tara), DAPP trebuie sa elaboreze un scurt comentariu n care sa descrie diferentele locale si consecintele lor asupra ntregii evaluari a sigurantei si asupra actiunilor propuse sau initiate. Acest comentariu poate fi furnizat n ntr-o scrisoare explicativa sau alta anexa care nsoteste depunerea locala a RPAS. 4.3.5 Expunerea pacientului Cand este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie sa acopere aceeasi perioada ca cea a datelor provizorii privind siguranta.Desi este recunoscut ca de obicei este dificil de obtinut si validat date exacte (corecte) privind expunerea trebuie sa fie furnizata o estimare a numarului de pacienti expusi alaturi de metoda utilizata pentru a obtine estimarea Daca este imposibil de apreciat numarul pacientilor trebuie sa fie prezentata o explicatie si o justificare. In locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zilele-pacientului, numarul de prescriptii sau numarul de unitati de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata. Daca acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile poate fi utilizat volumul vanzarilor. Conceptul doza zilnica definita poate fi utilizata n realizarea evaluarii expunerii pacientului. Cand este posibil si relevant, trebuie furnizate date despre sex si varsta (n special pediatric fata de adult). Cand un tip de rapoarte indica o problema potentiala, trebuie prezentate daca sunt disponibile detalii de tara (cu doza zilnica recomandata local) sau alte date (ex. indicatii, forme de dozaj). Cand n RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul(ii) relevant(ti). Pentru studiile n desfasurare si/sau oarbe trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului. 4.3.6 Prezentarea istoricului cazurilor individuale 4.3.6.1 Consideratii generale Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obtinute dupa includerea lor n RPSA. Daca astfel de informatii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informatii trebuie sa fie prezentate n urmatorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea initiala a cazului.

Cu privire la literatura, DAPP trebuie sa monitorizeze reviste medicale si stiintifice recunoscute cu informatii privind siguranta care sunt relevante pentru produsele lor si/sau sa faca uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii n acest scop. Cazurile publicate pot de asemenea sa fi fost primite ca si cazuri spontane, sa provina din studii clinice sponsorizate sau din alte surse. Trebuie avuta grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data. De asemenea nu are importanta care este "sursa primara" a cazului, daca exista o publicatie aceasta trebuie sa fie notata si mentionata ca referinta bibliografica. Desi n Uniunea Europeana nici o tara nu solicita depunerea rapoartelor spontane neconfirmate medical care vin de la consumatori sau de la alt personal nemedical, astfel de rapoarte pot fi acceptate sau solicitate. Rapoartele neconfirmate medical trebuie, de aceea, sa fie depuse ca anexa prin enumerare/tabele rezumative numai cand este solicitat de catre ANM. Se considera ca astfel de rapoarte nu sunt discutate n cadrul RPAS. 4.3.6.2 Prezentarea cazurilor sub forma de enumerare In aceasta enumerare trebuie incluse urmatoarele tipuri de cazuri(permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura si din sursele autoritatilor competente): - toate reactiile adverse grave si reactiile care nu sunt grave si nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane; - toate reactiile grave(atribuite medicamentului fie de catre investigator fie de catre sponsor) disponibile din studii sau utilizarea la pacienti stabiliti; - toate reactiile grave si reactiile care nu sunt grave si nu sunt trecute pe lista(nelistate) provenite din literatura; - toate reactiile grave provenite de la autoritatile competente. Colectarea si raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave pot sa nu fie solicitate n toate tarile Uniunii Europene. De aceea prezentarea prin enumerare a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave si care au fost colectate trebuie sa fie depusa ca o anexa la RPAS numai atunci cand se solicita de catre ANM. 4.3.6.3 Prezentarea prin enumerarea cazurilor Trebuie sa includa fiecare pacient numai o singura data indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz. Daca este mai mult de o reactie, acestea trebuie sa fie mentionate toate dar cazul trebuie sa fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP. Este posibil ca acelasi pacient sa manifeste reactii adverse diferite n ocazii diferite (saptamani separate n timpul studiilor clinice). Astfel de experiente vor fi probabil tratate ca rapoarte separate. In astfel de circumstante, acelasi pacient poate apoi sa fie inclus n enumerare mai mult decat o data si enumerarea trebuie sa fie cu referinte ncrucisate cand este posibil. Cazurile trebuie sa fie organizate (tabelate) dupa sistemul pe organe (schema standard de clasificare pe sisteme de organ). Cand sunt depuse RelePAS comune (reunite) pentru produsele comercializate de doi sau mai multi DAPP, enumerarea cazurilor ar trebui sa reflecte ntotdeauna numele substantei active/produsului medicamentos asa cum a fost raportat de catre primul raportor. Urmatoarele titluri trebuie incluse n mod obisnuit n enumerarea cazurilor: - numarul de referinta al cazului DAPP - tara n care s-a produs cazul - sursa (de ex. studiu clinic, literatura, spontan, autoritate competenta) - varsta si sexul - doza zilnica a produsului suspectat (si daca este relevant forma de dozaj sau calea de administrare) - data nceperii reactiei; daca nu este disponibila, se trece o estimare optima a timpului dintre nceperea reactiei si initierea tratamentului. Pentru o reactie cunoscuta ca aparand dupa oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de ntarziere a reactiei. - datele tratamentului; daca nu sunt disponibile se trece cea mai buna estimare a duratei tratamentului. - descrierea reactiei asa cum a fost raportata si cand este necesar asa cum a fost interpretata de catre DAPP(traducere n engleza cand este necesar). - rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut. Acesta trebuie sa indice consecintele reactiei(ilor) pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reactii cea mai grava urmare. - comentarii daca sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalitatii daca producatorul nu este de acord cu raportorul; medicatia concomitenta suspectata a juca un rol direct sau prin interactiuni n generarea reactiei; indicatiile de tratament pentru produsul(e) suspectat(e); rezultatele ntreruperii administrarii/reluarii administrarii daca sunt disponibile).

In functie de produs sau circumstante, poate fi util sau practic de a avea mai mult decat o enumerare a cazurilor asa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicatii, daca asfel de diferentieri faciliteaza prezentarea si interpretarea datelor. 4.3.6.4 Tabele rezumative Trebuie prezentat n mod obisnuit un rezumat ntreg pentru fiecare enumerare de caz. Aceste tabele contin n mod obisnuit mai multi termeni decat pacienti. Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave si pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate si cele nelistate. Tabelele rezumative trebuie sa fie furnizate atunci cand este necesar pentru reactiile raportate spontan, listate care nu sunt grave. Termenii utilizati n aceste tabele trebuie sa fie n mod obisnuit termenii folositi de DAPP pentru a descrie cazul. Cu exceptia cazurilor obtinute de la ANM, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse trebuie sa fie prezentate n mod normal numai sub forma tabelelor rezumative. Daca este util tabelele pot fi clasificate dupa sursa informatiei sau tara. Cand numarul cazurilor este foarte mic sau informatia inadecvata pentru orice tip de tabele este considerata ca fiind mai potrivita descrierea narativa decat un tabel formal. Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie sa fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat.Pentru reactiile adverse care sunt si grave si nelistate trebuie sa fie furnizata o reprezentare cumulativa (de ex. toate cazurile raportate la zi) n tabel(e) sau narativa. 4.3.6.5 Analiza istoricului cazului individual efectuata de catre DAPP Aceasta sectiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale. De exemplu pot fi prezentate discutii asupra unor rezultate particulare grave sau neasteptate (natura lor, semnificatia medicala, mecanismul, frecventa raportarii, etc). Aici atentia trebuie sa fie concentrata asupra discutiei privind cazul individual si nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globala n cadrul evaluarii complete a sigurantei. 4.3.7 Studii Trebuie sa fie discutate toate studiile ncheiate (non-clinice, clinice si epidemiologice) care produc informatii privind siguranta, cu impact potential asupra informatiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau n desfasurare si studiile publicate care se adreseaza problemelor de siguranta. 4.3.7.1 Studii analizate recent Trebuie sa fie descrise toate studiile relevante care contin informatii importante privind siguranta si studiile recent analizate n perioada raportarii incluzand informatiile provenite din investigatiile epidemiologice, toxicologice si de laborator. Rezultatele si tipul studiului trebuie sa fie prezentate clar si concis acordandu-se atentie standardelor uzuale pentru descrierea si analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic si non-clinic. Trebuie sa fie anexate copii ale rapoartelor complete numai daca se considera adecvat. 4.3.7.2 Planificarea unor studii noi privind siguranta Trebuie sa fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problema de siguranta (reala sau ipotetica) (de ex. obiective, date de nceput, data de ncheiere stabilita, numarul subiectilor, rezumatul protocolului). Cand este posibil si relevant, daca o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie sa fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului n desfasurare. Cand studiul este ncheiat si analizat, rezultatele finale trebuie sa fie prezentate n urmatoarele RePAS. 4.3.7.3 Studiile publicate Rapoartele din literatura medicala si stiintifica, incluzand rezumatele relevante publicate ale ntalnirilor, continand constatari importante privind siguranta (pozitive sau negative), trebuie sa fie redate concis iar bibliografia trebuie mentionata. 4.3.8 Alte informatii 4.3.8.1 Informatii n legatura cu eficacitatea Pentru un produs utilizat n prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun n pericol viata, raportarea lipsei de eficienta relevanta medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populatiei tratate, trebuie sa fie descrisa si explicata. 4.3.8.2 Informatii recente In aceasta sectiune trebuie prezentata orice informatie importanta noua, primita dupa ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea si elaborarea raportului. Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante. Aceste date noi trebuie sa fie luate n consideratie n cadrul evaluarii complete a sigurantei. 4.3.9 Evaluarea globala a sigurantei

DAPP trebuie sa furnizeze o analiza concisa a datelor prezentate, tinand cont de orice informatie recenta urmata de evaluarea importantei datelor colectate n timpul perioadei respective. DAPP trebuie de asemenea sa analizeze experienta cumulata si sa evidentieze orice noua informatie privind: - o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. gravitate, rezultat, populatie tinta) - reactii grave nelistate, situate n perspectiva rapoartelor cumulate - reactii care nu sunt grave si nu sunt listate - o crestere a frecventei raportarii reactiilor listate, incluzand comentarii daca se considera ca datele reflecta o modificare semnificativa a aparitiei reactiei adverse. Raportul trebuie de asemenea sa se refere explicit la orice noua problema de siguranta privind(lipsa informatiilor noi semnificative trebuie mentionata pentru fiecare): interactiunile medicamentoase experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental si tratamentul lui abuzul de medicamente sau ntrebuintarea gresita a acestora experiente pozitive sau negative n timpul sarcinii sau al alaptarii experiente la nivelul grupurilor speciale de pacienti(copii, varstnici, nsuficienta de organ) efectele tratamentului de lunga durata. 4.3.10 Concluzii Concluziile trebuie sa: - indice care date privind siguranta nu raman n concordanta cu experienta anterioara cumulata si cu informatiile de referinta despre siguranta; - specifice si justifice orice actiune recomandata sau initiata. Luand decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie sa depuna cerere de variatie n acelasi timp cu RPAS sau daca nu este posibil trebuie sa stabileasca un program pentru depunere. 5. Studii privind siguranta efectuate n perioada post-autorizare si sponsorizate de catre companie Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a sigurantei medicamentelor asa cum sunt utilizate n practica clinica. Schemele de raportare spontana furnizeaza precoce importante semnale de atentionare privind riscul potential si de asemenea furnizeaza o metoda de supraveghere continua. De asemenea pot fi necesare studii formale pentru a evalua siguranta, n special pentru confirmarea, caracterizare si cuantificarea riscului posibil identificat ntr-un stadiu precoce al dezvoltarii produsului sau n timpul utilizarii pe piata. Astfel de studii pot de asemenea fi utile n identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau n confirmarea profilului sigurantei medicamentului n conditiile de comercializare. Recomandarile regulilor de Buna Practica n Studiul Clinic nu se aplica la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observatie. 5.1 Scopul ghidurilor Aceste ghiduri se folosesc pentru conducerea studiilor sponsorizate sau partial sponsorizate de catre industria farmaceutica care evalueaza siguranta la om a produselor cu autorizatie de punere pe piata: Ele includ toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea sigurantei produselor autorizate. Aceasta include studiile n care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza si n care este prescris n mod normal, atat n practica generala cat si n conditii de spitalizare. Ele furnizeaza un cadru cu ajutorul caruia varietatea datelor colectate poate fi utilizata pentru a evalua siguranta produselor autorizate. In timp ce este recunoscut ca proiectul studiului utilizat necesita ajustari n cazul produselor si riscurilor speciale, ghidurile definesc principiile esentiale care sa fie aplicate ntr-o varietate de situatii. Metodele studiului n acest domeniu continua sa se dezvolte si de aceea va fi nevoie de o revizuire a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele facute n evaluarea sigurantei produsului. Ghidurile sunt destinate acelor studii n care exista probleme de siguranta cunoscute n investigare si/sau cand numarul pacientilor care vor fi inclusi n studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranta ale produsului(elor) existente deja. In cursul desfasurarii studiului pentru un produs autorizat care n mod normal ar iesi n afara scopului acestor ghiduri poate fi identificat n mod neasteptat un risc. n acest caz este de asteptat ca DAPP sa informeze imedit ANM si sa furnizeze un scurt raport privind evolutia la anumite intervale si la sfarsitul studiului asa cum este solicitat de catre ANM. Dupa ce un produs a fost pus pe piata, studiile clinice care exploreaza de ex. noi indicatii, noi metode de administrare sau noi combinatii, sunt considerate a fi studii pentru produse

medicamentoase noi si nu sunt acoperite de acest capitol. In caz de dubiu daca un studiu are sau nu loc sub jurisdictia ghidurilor, compania trebuie sa discute protocolul de intentie cu autoritatile competente ale statelor unde se va desfasura studiul. 5.2 Obiectivele si extinderea studiilor privind siguranta din perioada post-autorizare Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranta nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigand riscurile posibile(testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau pentru a confirma profilul de siguranta asteptat al produsului n conditiile de comercializare.Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite si pentru a identifica factorii de risc. Situatiile n care studiile pot fi considerate adecvate includ : - produse cu o structura chimica noua sau un nou mod de actiune - atunci cand exista o incertitudine cu privire la relevanta clinica a unui efect toxic observat la animale - atunci cand exista o incertitudine cu privire la profilul de siguranta - atunci cand este necesara o mai buna cuantificare a efectelor adverse identificate n studiile clinice si o elucidare a factorilor de risc - atunci cand exista o utilizare mare care solicita monitorizarea de catre un specialist. Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzand studiile observationale tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control. Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de ex. randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranta produselor autorizate. Astfel de studii clinice trebuie de asemenea sa respecte recomandarile Regulilor de Buna Practica n Studiul Clinic. Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie sa fie clar definite n protocolul studiului. In protocol trebuie identificata orice problema specifica privind siguranta, care trebuie solutionata cu ajutorul metodelor propuse. 5.3 Proiectul studiilor 5.3.1 Studiile observationale de tip cohorta Pacientilor nu trebuie sa li se prescrie medicamente speciale n alt mod decat asa cum se face n practica medicala curenta. Pentru ca un studiu sa fie considerat observational, nu trebuie sa existe constrangeri ale prescriptiilor facute de medici sau influente asupra practicii clinice normale. Populatia studiata trebuie sa fie cat se poate de reprezentativa pentru populatia generala de utilizatori si sa fie neselectata exceptie facand cazul n care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de ex. un studiu pentru varstnici). Criteriile de excludere trebuie sa fie limitate la contraindicatiile din RCP. In studiile prospective medicilor implicati n studiu trebuie sa li se furnizeze RCPurile pentru toate produsele ce vor fi utilizate. Daca produsul este utilizat n afara indicatiilor din RCP la indicatia medicului, astfel de pacienti trebuie sa fie inclusi n analiza concluziilor studiului. Studiile observationale de tip cohorta trebuie sa includa n mod normal un grup(uri) de control adecvat. Grupul(rile) de control va(vor) include n mod normal pacienti cu boala/indicatia(iile) relevante pentru studiul initial al produsului si astfel de pacienti vor fi tratati n mod normal cu o terapie alternativa. Produsul(ele) medicamentos(ase) trebuie sa fie prescris(e) ntr-o maniera obisnuita, de ex. o forma scrisa de medicul responsabil sau prin proceduri obisnuite de spital. Decizia de a prescrie un produs trebuie sa fie separata clar de decizia de a include un pacient n studiu. Justificarea de a utiliza produsul trebuie sa fie mentionata de catre medic n fisa pacientului n cadrul documentelor studiului. Protocolul trebuie sa stipuleze numarul minim si maxim de pacienti ce vor fi inclusi de un singur medic. 5.3.2 Studii caz-control Studiile caz-control sunt conduse n mod obisnuit retrospectiv. Comparatia este facuta ntre expunerea la produs a cazurilor cu boala/eveniment de interes si grupul de control fara boala/eveniment. 5.3.3 Supravegherea cazului Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care anumite cazuri sunt probabil sa fie n relatie cu produsul si de a stabili expunerea la produs. DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie sa fie n legatura stransa n special cu ANM cu scopul de a determina cele mai adecvate masuri pentru raportarea cazurilor. 5.3.4 Studiile clinice Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse si pentru a identifica metodele pentru

prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamia sau farmacogenetica). Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru aprecierea problemelor de siguranta n perioada post-autorizare si acestea pot implica repartizare randomizata la tratament. Din alt punct de vedere, trebuie facut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil n conditii normale. Criteriile de excludere trebuie sa fie n mod obisnuit limitate la contraindicatiile din RCP n afara de cazul cand ele sunt strans legate de obiectivele speciale ale studiului. Studiile clinice trebuie de asemenea sa respecte ghidurile de Buna Practica n Studiul Clinic. 5.4 Conducerea studiilor Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu ar trebui sa fie asigurata de sponsor, n mod obisnuit departamentul medical al DAPP. Ar trebui sa fie supervizat de catre monitorul(ii) desemnat(ti) din tara n care studiul va fi condus si a carui nume trebuie sa fie mentionat n documentele studiului. Se va acorda atentie numirii unui grup independent de consultanta pentru monitorizarea datelor si supravegherea studiului. 5.5. Legatura cu autoritatile competente Detinatorii Autorizatiei de punere pe piata care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol ntr-un stadiu incipient, cu ANM si cu experti independenti. O atentie speciala trebuie acordata problemelor specifice de siguranta, care pot cere investigatii. Trebuie luate n consideratie reglementarile legislative sau ndrumarile nationale. Inainte de nceperea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile si obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica si justificarea dimensiunii mostrei) si evidenta care trebuie mentinuta. DAPP trebuie sa trimita protocolul si orice comunicari propuse pentru doctori, ANM, cu cel putin o luna nainte de nceperea planificata a studiului. ANM poate face comentarii/observatii daca e necesar. Responsabilitatea pentru conducerea studiului va ramane, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza. DAPP trebuie sa informeze ANM cand anume a nceput studiul si la fiecare 6 luni sau cand va cere ANM si va furniza n mod normal un raport asupra progresului facut. Pentru studii de tip cohorta, este recomandat urmatorul continut al rapoartelor privind evolutia studiului: - tabel cu numarul de pacienti identificati ca fiind corespunzatori criteriilor de includere n studiu, pacienti intrati si pacienti care au incheiat studiul - estimarea expunerii totale a pacientului la produsul (produsele) de studiat, n ani, luni sau zile ale pacientului - statutul tuturor pacientilor care au incheiat studiul, de ex. n tratament, dupa tratament, decedat, pierdut - tabel cu motivele pentru care s-a ncetat tratamentul n timpul studiului - listarea individuala a cauzelor pentru fiecare moarte si caz spitalizat - tabel cu toate evenimentele adverse importante (forma numerica si listarea pe domenii) N.B. Daca exista mai multe produse in studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare produs. In general, trebuie incluse numai datele listate mai sus. Alte informatii nu trebuie incluse fara o discutie in prealabil cu ANM. Dupa ce parcurge raportul, ANM poate cere informatii n plus. Trebuie ndeplinite cerintele legale obisnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate. DAPP trebuie sa garanteze ca sunt informati de aparitia reactiilor adverse grave suspectate si trebuie sa le raporteze ANM n termen de 15 zile de la primire. Reactiile adverse care nu sunt grave si evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie sa fie raportate individual, dar trebuie nsumate n raportul final. Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat n studiile post-autorizare trebuie incluse si ele n RPAS. Un raport final asupra studiului trebuie trimis ANM, n termen de 3 luni de la sfarsitul studiului. In cazul ideal, acesta ar trebui sa fie un raport complet, dar normal poate fi acceptat un raport preliminar scurt n termen de 3 luni, urmat de un raport complet n termen de 6 luni de la terminarea studiului. DAPP trebuie sa respecte prevederile Regulilor de Buna Practica n Studiul Clinic n ceea ce priveste continutul rapoartelor finale. Descoperirile facute de studiu trebuie naintate pentru a fi publicate. In cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evolutia studiului si rapoartele finale. Este posibil ca aceasta sa ceara o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale. 5.6 Promovarea medicamentelor Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse n scopul de a promova folosirea

medicamentelor. Reprezentantii si compania nu trebuie implicati n studiu ntr-o maniera care ar putea fi interpretata ca exercitiu promotional. 5.7 Participarea medicilor Plata poate fi oferita medicului ca recompensa pentru timpul acordat n plus si cheltuielile survenite, conform unei grile de salarii stabilita la scara nationala. Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu postautorizare. 5.8 Probleme etice Trebuie mentinute ntotdeauna cele mai nalte standarde profesionale de conducere a studiului si de confidentialitate si trebuie urmata legislatia nationala relevanta privind protectia datelor. Dreptul pacientului la confidentialitate este suprem. Identitatea pacientilor n documentele studiului trebuie sa fie codificata si numai persoane autorizate trebuie sa aiba acces la detalii personale de identificare, daca procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii. Detaliile personale de identificare trebuie tinute ntotdeauna secrete. Responsabilitatea pentru colectarea informatiilor din fisele medicale individuale revine medicului care ngrijeste pacientul. Astfel de informatii trebuie directionate catre medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru manuirea unor astfel de informatii. Trimiterea la un Comitet de etica este ceruta daca pacientii urmeaza a fi abordati pentru informatii, daca urmeaza a se efectua investigatii suplimentare sau daca se propune sa se repartizeze sistematic pacienti pentru tratamente. 5.9 Procedura pentru reclamatii Un studiu post-autorizare, care ofera motive de ngrijorare, trebuie trimis la ANM sau, daca e cazul, la alte organisme din cadrul statelor membre ale Uniunii Europene care sunt considerate a avea atributii n domeniu.

6. EVALUAREA PERMANENT A FARMACOVIGILENTEI IN TIMPUL PERIOADEI POSTAUTORIZARE Acordarea unei Autorizatii de Punere pe Piata pentru un produs medicamentos semnifica faptul ca este considerat a avea un raport multumitor beneficiu-risc, n conditiile definite de RCP, pe baza informatiilor disponibile n acea perioada. In timpul perioadei post-autorizare produsul va fi folosit n situatii diferite de cele din studiile clinice si este posibil ca un numar mai mare de oameni sa fie expusi. Vor fi generate mai multe informatii noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului produsului, si evaluarea acestor informatii trebuie sa fie un proces permanent, atat n cadrul companiilor farmaceutice cat si la ANM. Atat DAPP, cat si ANM trebuie sa fie la curent cu toate informatiile relevante, pentru a ndeplini urmatoarele responsabilitati: - sa asigure ca se iau masurile corespunzatoare ca reactie la noile dovezi care afecteaza raportul beneficii/riscuri; - sa informeze continuu pacientii si pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbari ale informatiilor produsului autorizat si prin comunicare directa. Responsabilitatile legale ale DAPP si n particular, ale persoanei calificate responsabila cu farmacovigilenta, sunt prevazute n sectiunea 1.1.1 a acestui ghid. In cazul cand devin accesibile informatii noi sau modificate, care pot influenta ntreaga evaluare a balantei beneficiu/risc a unui produs medicamentos, DAPP trebuie sa informeze imediat toate autoritatile competente din tarile n care produsul este autorizat si, n plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata. Acolo unde ANM identifica noi informatii sau informatii modificate care pot influenta ntreaga evaluare a balantei beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca acestea sa comunice problema DAPP ntr-o perioada de timp care sa permita ca astfel de informatii sa fie mpartasite cu alte autoritati competente. Un raport cuprinzator care evalueaza problema si riscurile n contextul beneficiilor, trebuie sa fie trimis cu prima ocazie si nu mai tarziu decat data convenita specificata n comunicarile scrise dintre ANM si DAPP. Trebuie sa se trimita catre toate autoritatile competente din statele membre ale Uniunii Europene n care produsul medicamentos a fost autorizat si, n plus, secretariatului EMEA, pentru produse care sunt autorizate prin procedura centralizata.

Autoritatile competente sunt responsabile de furnizarea rapoartelor privind reactiile adverse grave care au avut loc n respectivele state membre ale Uniunii Europene; rapoartele trebuie trimise DAPP n interval de 15 zile de la receptionarea lor. 6.1 Principiile evaluarii raportului beneficiu-risc Intreaga evaluare a raportului beneficiu-risc trebuie sa tina seama de toate beneficiile si riscurile la care se face referire mai jos. Evaluarea raportului beneficiu-risc trebuie realizata separat n contextul fiecarei indicatii care poate avea un impact asupra concluziilor si actiunilor. 6.1.1 Evaluarea riscurilor Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea si caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc) si cuantificarea riscurilor din punct de vedere al sigurantei produsului asupra populatiei expuse. Trebuie folosite surse multiple de date, n principal urmatoarele: - rapoarte spontane de reactii adverse, nationale si internationale; - date privind reactii adverse din studii observationale si, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie; - experimente de laborator in vitro si in vivo; - literatura stiintifica din toata lumea; - investigatii asupra calitatii farmaceutice; - date despre vanzari si utilizarea produsului. Cand sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al sigurantei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenta balanta beneficiul-risc, DAPP trebuie sa propuna studii corespunzatoare. Astfel de studii trebuie sa investigheze mai departe natura riscului(rilor) si frecventa cu care se produc, cu conditia ca astfel de studii sa nu produca un risc inacceptabil pentru pacientii implicati. Asemenea studii trebuie sa respecte normele prevazute n sectiunea 5 a acestui ghid. Evaluari totale ale riscului trebuie efectuate utilizand toate informatiile disponibile. Aspecte importante, care trebuie luate n calcul n evaluarea riscului, includ: evidenta pentru asocierea cauzala, gravitatea, frecventa absoluta si relativa si factori care pot permite masuri preventive. Trebuie luata n considerare calitatea diferitelor tipuri de evidenta a riscului. 6.1.2 Evaluarea beneficiilor Cand este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important sa se reevalueze beneficiul produsului medicamentos folosind toate datele disponibile. Beneficiul unui produs medicamentos poate fi vazut ca scaderea greutatii bolii n asociere cu folosirea sa. Beneficiul se compune din 3 parametri: - proportia n care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele; - frecventa raspunsului; - durata raspunsului. Trebuie sa fie luata n considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului. Eficacitatea si beneficiul trebuie sa fie exprimate, pe cat posibil, n termeni cantitativi, ntr-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor. 6.1.3 Evaluarea raportului beneficiu-risc Ori de cate ori e posibil, beneficiile si riscurile trebuie sa fie luate n considerare n termeni absoluti si n comparatie cu tratamente alternative. Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de importanta bolii care e tratata. De exemplu: - n tratamentul unei boli cu o frecventa mare a mortalitatii, un risc nalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au aratat a fi mai mari; - pentru medicamente utilizate n boli cronice sau n prevenirea bolilor care dau infirmitati, daca exista o mbunatatire substantiala n prognoza sau calitatea vietii, un risc mai mare poate fi acceptabil; - n situatii cand principalul beneficiu este usurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau cand subiectii sunt tratati nu numai pentru beneficiul lor propriu dar si pentru beneficiul comunitatii (ex. vaccinare), standardele de siguranta trebuie sa fie exceptional de nalte. 6.2 Imbunatatirea raportului beneficiu-risc DAPP trebuie sa aiba ca scop atingerea unui raport beneficiu-risc cat se poate de bun pentru un produs individual si sa asigure ca n cazul unui produs medicamentos, consecintele adverse nu depasesc beneficiile n populatia tratata. Profilul beneficiu-risc al unui produs medicamentos nu poate fi considerat izolat dar trebuie sa fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeasi boala.

Raportul beneficiu-risc poate fi mbunatatit fie prin cresterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (ex. prin contraindicatii n cazul pacientilor cu risc, sau reducand doza, introducand teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc, sau monitorizare n timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile). Cand se propun masuri pentru a mbunatatii raportul beneficiu-risc al unui produs (ex. restrictionand folosirea sa de catre un grup de pacienti la care beneficiu este sigur, sau unde nu exista alternativa), trebuie luata n calcul fezabilitatea acestor masuri n conditii normale de utilizare. Urmatoarele tipuri de masuri pot fi necesare si pot fi preluate voluntar de catre DAPP sau prin obligativitate de catre ANM conform legislatiei: - variatia autorizatiei de punere pe piata cu privire la indicatii, recomandari de dozaj, contraindicatii, atentionari sau efecte adverse si n consecinta: - modificarea RCP si a prospectului de informare pentru pacient, conform autorizatiei de punere pe piata modificarea materialului publicitar - furnizarea directa pentru medici a informatiilor importante privind siguranta, (ex. prin scrisori si/sau buletine) Daca exista noi motive de ngrijorare privind siguranta, DAPP trebuie sa trimita restrictii urgente de siguranta n concordanta cu legislatia europeana n domeniu. Aceste masuri trebuie comunicate imediat ANM. Daca nu se ridica nici o obiectie n 24 ore, restrictiile urgente de siguranta pot fi stabilite si cererea corespunzatoare pentru variatie poate fi trimisa fara ntarziere ANM si, n cazul produselor medicamentoase autorizate prin procedura centralizata, catre EMEA. O restrictie de siguranta poate fi initiata si de ANM. Cand apare orice modificare semnificativa a informatiei privind siguranta, continuta n RCP, medicii trebuie informati prompt si trebuie sa li se furnizeze noul RCP. Prospectul cu informatii pentru pacient trebuie de asemenea sa fie actualizat si facut disponibil o data cu produsul (vezi sectiunea 6.4). 6.3 Retragerea unui produs de pe piata, pe baza raportului risc-beneficiu In cazul n care raportul total risc-beneficiu este considerat a fi inacceptabil chiar dupa ce se ia n calcul efectul oricarei masuri adecvate, produsul medicamentos trebuie sa fie retras de pe piata, iar medicii trebuie sa fie informati (vezi sectiunea 6.4). Asemenea actiune poate fi ntreprinsa voluntar de DAPP. ANM trebuie sa fie informata naintea oricarei actiuni. Pentru produsele medicamentoase autorizate prin proceduri nationale, pentru a proteja sanatatea publica, ANM poate suspenda sau revoca o autorizatie acolo unde produsul se dovedeste a fi daunator n conditii normale de utilizare. ANM trebuie sa informeze prompt cealalta autoritate competenta si EMEA. Daca sunt implicate interesele Comunitatii, atunci autoritatea competenta a unui stat membru, Comisia Europeana sau DAPP pot ridica problema la CPMP. In cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, daca actiunea urgenta este esentiala pentru a proteja sanatatea umana sau animala ori mediul, ANM poate suspenda utilizarea produsului medicamentos pe teritoriul sau. Trebuie sa se informeze imediat Comisia Europeana, Secretariatul EMEA si alte state membre ale uniunii Europene, nu mai tarziu de urmatoarea zi lucratoare, n legatura cu motivele actiunii sale. Comisia Europeana trebuie sa ia imediat n considerare motivul dat de statul membru al Uniunii Europene si trebuie sa ceara opinia CPMP ntrun interval de timp limitat, pe care acesta trebuie sa o furnizeze avand n vedere urgenta problemei. In cazul n care retragerea unui produs de pe piata pare probabila, DAPP trebuie sa fie informat n faza incipienta despre orice posibila actiune avuta n vedere. In cazul produselor medicamentoase autorizate prin proceduri nationale, este responsabilitatea ANM sa informeze DAPP. Acolo unde un produs este autorizat prin procedura centralizata, EMEA se consulta cu Raportorul si trebuie sa informeze si sa tina legatura cu DAPP. 6.4 Comunicare Continutul comunicarii convenite catre medici si intervalul de timp pentru distribuirea acestei comunicari trebuie stabilite mpreuna cu ANM, dupa cum urmeaza: 1 - Pentru produsele autorizate prin procedura centralizata cu raportorul si secretariatul EMEA: DAPP trebuie sa conlucreze cu ANM pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicarii, nici vreo problema locala asociata cu distributia acelei comunicari nu vor afecta intervalul de timp stabilit. DAPP trebuie sa informeze raportorul si secretariatul EMEA n legatura cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit

2 - Pentru produsele autorizate la nivel national, cu ANM

Glosar Eveniment advers O experienta nedorita care apare dupa administrarea produsului medicamentos. Nu este obligatoriu ca un eveniment advers sa aiba o relatie cauzala cu tratamentul. Reactie adversa la medicament/Reactie adversa Termenul de reactia adversa la medicament n acest context este sinonim cu termenii reactie adversa si reactie adversa suspectata la medicament. Reactia adversa la medicament este o reactie daunatoare si neintentionata care apare la doze utilizate n mod normal la om pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea functiilor fiziologice. Reactia adversa, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizata prin faptul ca este suspectata o relatie cauzala ntre medicament si reactia aparuta. Daca o reactie este raportata spontan de catre medici aceasta implica o judecata pozitiva din partea acestora chiar daca raportorul da explicit o judecata negativa a relatiei cauzale. Reactia adversa grava Este o reactie adversa care: - se finalizeaza cu deces, - pune n pericol viata, - necesita spitalizarea persoanei sau prelungirea unei spitalizarii deja existente, - duce la infirmitate/incapacitate persistenta sau semnificativa sau la malformatii congenitale/defecte de nastere. Sunt incluse si consecintele clinice adverse grave aparute n cazul utilizarii produsului fara a respecta informatiile din RCP (incluzand prescrierea unor doze mai mari decat cele recomandate), supradozajul si abuzul. Rationamentul medical trebuie exersat n a decide daca o reactie este grava n alte situatii. Reactiile adverse importante care nu pun imediat n pericol viata sau care nu se finalizeaza cu deces sau spitalizare, dar pot pune n pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave. Reactia adversa neasteptata Este o reactie adversa care nu este n mod obisnuit inclusa ca efect advers suspectat n RCP. Aceasta include orice reactie adversa a carei natura, gravitate sau rezultat nu corespunde cu informatiile din RCP. Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de produse medicamentoase din care face parte produsul respectiv, care sunt mentionate n RCP dar care nu sunt descrise n mod special ca aparand dupa administrarea produsului n cauza. Pentru produsele aprobate prin procedura nationala RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competenta a statului n care reactia este raportata. Pentru produsele autorizate prin procedura centralizata, RCP relevant este cel autorizat de Comisia Europeana. Reactie adversa listata O reactie adversa a carei natura, gravitate, specificitate si rezultat corespund informatiilor din Documentul Companiei cu Informatii privind Siguranta (DCIS) Reactie adversa nelistata O reactie care nu este n mod specific inclusa ca efect advers suspectat n DCIS. Aceasta include o reactie adversa a carei natura, gravitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informatiile din DCIS. Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de produse medicamentoase din care face parte produsul respectiv care sunt mentionate n DCIS dar care nu sunt descrise n mod special ca aparand dupa administrarea produsului n cauza. Reactie adversa de raportat - minimum de informatii Pentru raportarea unei reactii adverse produsa de un produs medicamentos este nevoie de cel putin urmatoarele informatii: a) un raportor identificabil Raportorul poate fi identificat prin nume sau initiale, sau prin adresa sau calificare (ex. medic) b) un pacient identificabil Pacientul poate fi identificat prin initiale sau numarul sau ori prin data nasterii (sau informatii privind varsta daca data nasterii nu e disponibila) si sexul. Informatiile trebuie sa fie cat mai complete. c) cel putin un produs sau substanta medicamentoasa suspectata d) cel putin o reactie adversa suspectata Minimum de informatii este cantitatea cea mai mica de informatii cerute pentru a putea fi trimis un raport si trebuie facut orice efort pentru a obtine si a trimite informatii suplimentare, cand devin disponibile.

Cand informatiile sunt primite doar de la un pacient (sau o ruda) sugerandu-se ca este posibil sa se fi produs o reactie adversa grava, DAPP trebuie sa ncerce sa obtina informatii relevante de la medicul care ngrijeste pacientul. Dupa primirea unor astfel de informatii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Daca un pacient raporteaza o reactie adversa si trimite documentatie medicala, aceasta este considerata suficienta pentru a fi raportabila, daca furnizeaza minimum de informatii coraborate cu raportul pacientului. Raport spontan sau notificare/semnalare spontana O comunicare catre o companie, autoritate competenta sau alta organizatie care descrie o reactie adversa la un produs medicamentos, aparuta la un pacient caruia i s-au administrat unul sau mai multe produse medicamentoase si care nu deriva dintr-un studiu. Document al Companiei cu Informatii Esentiale (DCIE) Un document ntocmit de DAPP care contine pe langa informatii privind siguranta produselor si materiale referitoare la indicatii, doze, farmacologie si alte referinte privind produsul. Document al Companiei cu Informatii privind Siguranta (DCIS) Toate informatiile relevante referitoare la siguranta produsului continute n Documentul Companiei cu Informatii Esentiale, elaborat de catre DAPP si pe care DAPP cere a fi listate n toate tarile n care compania comercializeaza produsul medicamentos, cu exceptia cazului n care autoritatea locala competenta cere special o modificare. Exista informatii de referinta prin care se determina, n scopul raportarii periodice pentru produsul comercializat, ce trebuie sa fie listat si ce nu, dar nu exista informatii prin care se determina, pentru raportarea de urgenta, ce este asteptat si ce este neasteptat. Informatiile punctului de oprire (data de ncheiere a informatiilor) Data desemnata ca data de ncheiere pentru informatiile ce vor fi incluse n raportul periodic actualizat privind siguranta. Data Primei Autorizari Internationale Data primei autorizatii de punere pe piata pentru un produs medicamentos acordata DAPP n orice tara din lume. Data Primei Autorizari Europene Data primei autorizatii de punere pe piata pentru un produs medicamentos acordata DAPP n Uniunea Europeana: Pentru produsele medicamentoase autorizate prin procedura centralizata DNE este data acordarii autorizatiei de punere pe piata de catre Comisia Europeana (data Deciziei Comisiei) Pentru produsele autorizate prin procedura nationala DAPP poate propune o DNE care poate fi folosita pentru a raporta solicitarile n toate statele membre ale UE Studiu din perioada post-autorizare Este orice studiu condus cu respectarea conditiilor din RCPul aprobat sau n conditii normale de utilizare.Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori sa fie asimilat cu definitia unui studiu privind siguranta din perioada post-autorizare. In legatura cu raportarea reactiei adverse si cerintele raportului periodic actualizat privind siguranta, referirea la studiul din perioada postautorizare nseamna orice studiu din perioada post-autorizare despre care DAPP are cunostinta. Studiu privind siguranta efectuat n perioada post-autorizare Este un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat n concordanta cu RCP, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica riscul din punct de vedere al sigurantei n relatie cu un produs medicamentos autorizat. In legatura cu scopul acestui ghid va fi de asemenea considerat "studiu privind siguranta efectuat n perioada post-autorizare" orice studiu n care numarul pacientilor ce vor fi inclusi vor adauga informatii semnificative privind siguranta produsului la cele deja existente. Abuzul de produse medicamentoase Abuzul de produse medicamentoase este permanent (cronic) sau sporadic si consta n utilizarea intentionata excesiva a produsului medicamentos care este nsotita de efecte nocive la nivel fizic si psihic.