H istiocitosis

Histiocitosis
J. Ferrando Barber, O. Cruz Martnez

Concepto
Entendemos por histiocitosis un grupo heterogneo de enfermedades de causa desconocida que se caracterizan por la proliferacin de clulas del sistema mononuclear fagoctico (SMF) (monocitos, macrfagos, clulas dendrticas) en diferentes rganos y sistemas. Dicha proliferacin puede ser localizada (lesin afectando nicamente piel o una lesin aislada en hueso) o bien generalizada, afectando varios rganos o sistemas. Son enfermedades poco frecuentes, de predominio en la edad infantil, con gravedad muy diversa y con caractersticas biolgicas limtrofes entre el campo de la Hematologa, la Inmunologa, la Oncologa y la Dermatologa. En el trmino de histiocitosis se excluyen las enfermedades en las se produce secundariamente la proliferacin histiocitaria, tales como la reaccin granulomatosa en las infecciones

crnicas, la enfermedad del injerto contra el husped, el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o las lipoidosis hereditarias, entre otras.

Clasicacin
Esta diversidad clnica da lugar a mltiples cuadros, la mayora de ellos con expresin cutnea precoz que permite orientar el diagnstico, por lo que en la prctica con frecuencia es el dermatlogo quien las diagnostica, aunque el pediatra dirige la teraputica, particularmente en los casos de compromiso sistmico. Clsicamente la Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) las clasica en tres grandes grupos (Tabla 1): 1. Histiocitosis tipo I o histiocitosis de clulas

Tabla 1. Clasicacin de las Histiocitosis (Histiocyte Society)

Histiocitosis Tipo I: Histiocitosis de clulas de Langerhans. Histiocitosis tipo II*: Histiocitosis de fagocitos mononucleares distintos a las clulas de Langerhans. Histiocitosis ceflica benigna. Xantogranuloma juvenil , Xantoma disseminatum, Xantoma papular, Xantogranuloma juvenil, Histiocitoma eruptivo generalizado, Reticulohistiocitoma Linfohistiocitosis hemofagoctica (familiar y reactiva) Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Histiocitosis tipo III: Histiocitosis malignas. Leucemia aguda monoctica (FAB M5) Histiocitosis maligna Linfoma histiocitario verdadero * En nuestra opinin en este grupo habra que aadir el histiocitoma nodular progresivo, la histiocitosis mucinosa hereditaria, el xantogranuloma necrobitico, el xantoma plano diseminado y la reticulohistiocitosis multicntrica.

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Tabla 2. Clasicacin de la Histiocitosis de clulas de Langerhans de acuerdo a la extensin de la enfermedad

1. Formas localizadas a. Afectacin cutnea exclusiva b. Lesiones seas monostticas, asociadas o no a diabetes inspida, afectacin ganglionar regional, o a lesiones cutneas. c. Lesiones seas poliostticas (varios huesos o ms de una o dos lesiones en el mismo hueso), asociadas o no a diabetes inspida, afectacin ganglionar regional o a lesiones cutneas. 2. Formas diseminadas a. Afectacin visceral en pulmn, hgado o sistema hematopoytico, pero SIN disfuncin orgnica. Puede estar asociada a lesiones seas, diabetes inspida, afectacin ganglionar regional o a lesiones cutneas. b. Afectacin visceral de pulmn, hgado o sistema hematopoytico, CON signos de disfuncin orgnica. Puede estar asociada a lesiones seas, diabetes inspida, afectacin ganglionar regional o a lesiones cutneas.

Figura 1. TC craneal en una nia con histiocitosis de clulas de Langerhans invasiva. Obsrvese la presencia de osteolisis y masa de partes blandas en mastoides izquierda.

de histiocitos cuyo fenotipo es diferente de la clula de Langerhans. Clnicamente se dividen en 3 grupos, las que afectan predominantemente la piel, otras que afectando la piel presentan una afectacin sistmica predominante, y el tercer grupo de enfermedades que son principalmente extracutneas. El prototipo del primer grupo es el xantogranuloma juvenil, y del tercer grupo la linfohistiocitosis hemofagoctica. 3. Histiocitosis tipo III o malignas. Ms recientemente se han reclasicado segn la clula que los produce (Tabla 3).

Histiocitosis de clulas de Langerhans sistmica (invasiva)

Suele tratarse de lactantes o nios menores de tres aos que presentan un cuadro de afectacin general (ebre, astenia, anorexia, prdida ponderal), asociado a signos de la inltracin difusa del SMF: adenopatas, hepatoesplenomegalia, inltracin de la mdula sea (pancitopenia, anemia, infecciones, hemorragias). Es habitual la existencia de mltiples lesiones seas lticas con afectacin de partes blandas contiguas, que en calota dan lugar al crneo geogrco, en los huesos de la base craneal a exoftalmos y diabetes inspida, en mastoides a exudacin y otorrea, en vrtebras a aplastamiento vertebral. Tambin es frecuente la

de Langerhans. Enfermedad antiguamente conocida como histiocitosis X, y que ha recibido diversos epnimos: enfermedad de Abt-Letterer-Siwe, enfermedad de HandSchuller-Christian, Hashimoto-Pritzker, que reejan la variabilidad de su presentacin. Sin embargo, en la actualidad se preere la denominacin de histiocitosis de clulas de Langerhans y su catalogacin en formas localizadas o sistmicas (Tabla 2). 2. Histiocitosis tipo II o histiocitosis de clulas no Langerhans. Incluyen un grupo muy variado de enfermedades por proliferacin

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Tabla 3. Clasicacin actual de las enfermedades histiocticas (adaptado del grupo de trabajo de la OMS y de la Sociedad del Histiocito)
ENFERMEDADES DE COMPORTAMIENTO BIOLGICO VARIABLE Enfermedades de clulas dendrticas Histiocitosis de clulas de Langerhans Enfermedades secundarias de clulas dendrticas Xantogranuloma juvenil y enfermedades relacionadas Histiocitoma solitario de fenotipo dendrtico Enfermedades de los macrfagos Sndromes hemofagocticos Linfohistiocitosis hemofagoctica primaria (formas familiares y espordicas) Sndromes hemofagocticos secundarios (a infeccin, a neoplasia, y a otras entidades) Enfermedad de Rosai-Dorfman (Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva) Histiocitoma solitario con fenotipo macrofgico ENFERMEDADES MALIGNAS De los monocitos Leucemias (segn clasicacin FAB revisada) Leucemia aguda monoctica (FAB M5A y B) Leucemia aguda mielomonoctica (FAB M4) Leucemia crnica mielomonoctica Tumor monoctico extramedular (Sarcoma granuloctico de tipo monoctico) De clulas dendrticas Sarcoma histioctico de clulas dendrticas (localizado o diseminado) Segn el fenotipo: Sarcoma de clula dendrtica folicular, de clula dendrtica interdigitante, etc Sarcoma histioctico de clulas macrofgicas (localizado o diseminado)

Figura 2. Histiocitosis de clulas de Langerhans. Mltiples lesiones cutneas mculo-papulares eritematosas y purpricas con reas de erosin del pliegue. Obsrvese la presencia de una gran adenopata inguinal.

los pliegues y en algunos casos a xantomizarse. El cuadro cutneo puede preceder al sistmico (Fig. 2).

Histiocitosis de clulas de Langerhans localizada (no invasiva)

Nos referimos a las formas de presentacin cutnea exclusiva o autoinvolutivas (en su forma papular: enfermedad de Illig-Fanconi, y en su forma nodular localizada o diseminada: enfermedad de Hashimoto-Pritzker), y a la afectacin exclusiva sea en una nica localizacin (granuloma eosinlo), causando una lesin osteoltica, habitualmente ubicada en huesos largos. En el primer caso se maniestan solamente con lesiones cutneas, semejantes a las formas invasivas en su primera fase, aunque poco extensas y que no progresan, sino que muestran un comportamiento involutivo en

afectacin pulmonar y los signos de inmunodeciencia con infecciones de repeticin, (Tabla 2) (Fig. 1). En la piel debuta con mnimas lesiones papulares, pseudovesiculares (en un inicio pueden simular una sudamina), que en pocos das adquirirn un aspecto purprico. Predileccin por afectar reas seborreicas (cuero cabelludo, pliegues cutneos). Tendencia a erosionarse en

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Figura 4. Histiocitoma eruptivo generalizado en un adolescente. Se caracteriza por la presencia de mltiples ppulas pigmentadas diseminadas.

Figura 3. Xantogranuloma juvenil micronodular diseminado. Es caracterstica la presencia de mltiples xantomas tuberosos normolipmicos.

varias semanas. Sin embargo, dado que esta forma de histiocitosis autoinvolutiva suele afectar a lactantes, es necesario un estrecho seguimiento para conrmar su regresin y descartar que las lesiones no progresan ni se asocian a una forma invasiva en su evolucin.

un mayor riesgo de desarrollar una leucemia monoctica, por lo que la presencia de manchas caf con leche asociadas al xantogranuloma debe hacer pensar en este diagnstico y obliga a un seguimiento evolutivo hematolgico. Se reconocen formas nicas localizadas de xantogranuloma juvenil y formas de compromiso sistmico (ocular, pulmn, pericardio, testculo) muy poco frecuentes (Fig. 3). Es excepcional tambin la presencia de xantoma plano diseminado en la infancia, que puede ser indicativo de paraproteinemia, mieloma o proceso linfoproliferativo.

Histiocitosis ceflica benigna/ histiocitoma eruptivo generalizado

Son cuadros prcticamente superponibles. Se observan mltiples lesiones papulares tipo maculopapular amarillento en el polo ceflico en el primer caso o bien mltiples histiocitomas generalizados crnicos, asintomticos en el segundo caso. En ambos cuadros no hay compromiso sistmico y el comportamiento es autoinvolutivo (Fig. 4). La variante xantomizada de los mismos es el xantoma papular que tanto se presenta en adultos como en nios. Excepcional en nios es la histiocitosis mucinosa hereditaria, de la cual se han descrito casos familiares y que hoy en da se considera una forma con degeneracin mucoide del histiocitoma nodular progresivo del adulto.

Xantohistiocitosis
Se caracteriza por la presencia de mltiples xantomas tuberosos (xantoma papular y xantogranuloma juvenil) normolipmicos, no familiares o bien xantomas de varios tipos, especialmente en placas extensas en los grandes pliegues y sobre todo en la cara, en el xanthoma disseminatum. Este ltimo suele cursar con diabetes inspida y afectacin mucosa, especialmente traqueolarngea. Los pacientes con neurobromatosis tipo I que presentan un xantogranuloma juvenil tienen
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Otras histiocitosis
En este apartado cabe sealar otras histiocitosis no Langerhans de comportamiento clnicamente agresivo, como son el sndrome hemofagoctico y la histiocitosis sinusal con linfoadenopata masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman). El sndrome hemofagoctico se caracteriza por la inltracin diseminada de histiocitos de aspecto benigno pero con una caracterstica eritrofagocitosis. Es un cuadro con grave afectacin general (ebre, adenomegalia, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hemofagocitosis, inmunodeciencia,), en la que se conoce una forma familiar, hereditaria con elevada mortalidad, y otras formas consideradas reactivas causadas por activacin macrofgica asociada a infecciones o enfermedades como la artritis reumatoide a sistmica juvenil. Pueden sospecharse estos cuadros ante una eritrodermia crnica inestable, desarrollo de exantemas fugaces, etc La enfermedad de Rosai-Dorfman se caracteriza por la existencia de adenopatas de predominio cervical, pero tambin pueden desarrollarse tumoraciones en otros rganos no linfoides, incluyendo la inltracin nodular cutnea.

Figura 5. Inltrado de clulas de Langerhans con tincin positiva para CD1a en una lesin cutnea tpica.

incluir la inmunohistoqumica que permite catalogar la etiologa celular de las lesiones. En raras ocasiones puede ser precisa la microscopa electrnica.

Histopatologa
En la histiocitosis de clulas de Langerhans se halla un inltrado denso de clulas de Langerhans (ncleo reniforme, indentado, caracterstico, y citoplasma denso). Dicho inltrado es epidermotropo en la piel o invasivo en otros rganos y sistemas, con inmunohistoqumica positiva para la protena S-100 y el anticuerpo monoclonal CD1a (Fig. 5). La microscopa electrnica permite observar en el citoplasma de dichas clulas los tpicos cuerpos en raqueta o grnulos de Birbeck. La histologa no distingue las formas agresivas de las localizadas, ya que el patrn es idntico en ambas y por tanto slo tiene un carcter diagnstico pero no pronstico. En las xantohistiocitosis se halla un inltrado de clulas espumosas y clulas gigantes multinucleadas de Touton, caractersticas de los xantomas. En realidad se trata de histiocitos cargados de grasa en diferentes estados de evolucin. En fases iniciales de estos procesos se aprecia mayor componente inamatorio (linfocitos, mastocitos). Las tinciones para grasas (oil-red, sudn) son positivas. En el grupo de histiocitosis no Langerhans autoinvolutivas

Histiocitosis malignas
Se trata de autnticas enfermedades neoplsicas entre las que se incluyen la leucemia monoctica aguda, la histiocitosis maligna y el sarcoma histioctico. En la leucemia aguda monoctica infantil no son excepcionales las formas con inltracin cutnea, especialmente en forma de xantomas (xantoleucemia).

Diagnstico
El cuadro clnico generalmente es muy orientativo, sin embargo el diagnstico debe de corroborarse por el estudio histopatolgico de las lesiones, tanto cutneas como sistmicas si las hubiere. En las formas de compromiso sistmico el estudio radiolgico (simple, TC o RM), conrma la presencia de las lesiones pulmonares y seas. El estudio histolgico debe

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Figura 6. Inltrado de clulas histiocitarias gigantes con presencia de eritrocitofagia.

emperipolesis (englobamiento de linfocitos en el citoplasma). Dentro del grupo de las histiocitosis malignas, en el raro sarcoma histioctico se halla un inltrado de macrfagos atpicos de gran tamao con abundantes mitosis y reas de necrosis. Estas clulas presentan una tincin difusa para esterasa. Afecta piel, ganglios, mdula sea y todos los dems rganos del SMF (hgado, bazo,). Antiguamente se haba confundido con el linfoma anaplsico de clulas grande CD30 positivo, entidad con caracterstica traslocacin entre los cromosomas 2 y 5 (gen NPM-ALK), que es en realidad un linfoma no Hodgkin de alto grado y no una histiocitosis.

el inltrado es histiocitario, monomorfo, no invasivo y sin xantomizacin. Como en ambos grupos de cuadros clnicos probablemente la clula proliferante sea el macrfago se presentan positividades frente a anticuerpos monoclonales propios de dichas clulas: CD68, factor XIIIa, CD34 o MAC 387. En las formas autoinvolutivas pueden hallarse los denominados cuerpos vermiformes en el citoplasma de estas clulas al microscopio electrnico, como signo, en general, de buen pronstico. En el sndrome hemofagoctico se observa la presencia de histiocitos con citoplasma vacuolado y el fenmeno caracterstico de autocitofagia de hemates en su interior (Fig. 6). En la enfermedad de Rosai Dorfman se aprecia una proliferacin de histiocitos benignos con el fenmeno caracterstico de

Tratamiento
El tratamiento de las Histiocitosis de clulas de Langerhans est protocolizado internacionalmente por la Sociedad Internacional del Histiocito (Tabla 4). Las formas cutneas no invasivas precisan un control evolutivo exhaustivo para conrmar su autoinvolucin. El seguimiento con conducta expectante se aplica a la mayora de xantohistiocitosis, aunque es preciso excluir el compromiso sistmico o una posible asociacin maligna. Dentro de las histiocitosis malignas los linfomas histiocitarios son enfermedades muy raras. Se tratan con poliquimioterapia siguiendo esquemas similares a los del linfoma no Hodgkin de alto grado.

Tabla 4. Protocolo del tratamiento de las histiocitosis de clulas de Langerhans

En primer lugar deben tenerse en cuenta los diferentes grupos de tratamiento segn el pronstico del cuadro clnico: Bajo riesgo Lesiones en un solo rgano o sistema, sin afectacin sistmica. Afectacin exclusiva de piel Lesin nica en hueso Afectacin de un solo ganglio linftico. Estos pacientes no reciben quimioterapia. Las lesiones osteolticas se tratan mediante curetaje, con posible inyeccin de corticoides intralesiones.

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La afectacin cutnea exclusiva mediante conducta expectante con control clnico frecuente. La afectacin ganglionar nica mediante extirpacin con conducta expectante y control peridico. Los pacientes que presentan una afectacin ms extensa de la enfermedad precisan tratamiento con quimioterapia. La pauta de tratamiento ms reciente de la Sociedad Internacional del Histiocito es el protocolo LCH-III y contempla los siguientes grupos de riesgo. Riesgo intermedio Pacientes con afectacin multifocal sea Afectacin localizada afectando localizaciones especiales (paranasal, parameningea, periorbitaria, mastoides, vertebral con extensin intraespinal), suelen asociarse con masas de partes blandas. Afectacin ganglionar mltiple Diabetes inspida asociada a lesin sea Fase de Induccin: Vinblastina 6 mg/m2 IV, semanal (6 semanas) Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis x 4 semanas. Disminuir dosis en 2 semanas. Se sigue control clnico y radiolgico. Si la respuesta es buena se pasa a la fase de mantenimiento. Si la respuesta es intermedia se repite un curso de induccin. Si la respuesta es mala se pasa al tratamiento de rescate. Fase de mantenimiento: Vinblastina 6 mg/m2 IV (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24) Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis, das 1-5 (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24). La duracin del tratamiento es de 6 meses. Alto riesgo Pacientes con afectacin multisistmica, que a su vez se dividen en enformos con: Afectacin multisistmica que incluye uno o ms rganos de riesgo (mdula sea, pulmn, hgado). Este constituye el grupo de verdadero alto riesgo. Afectacin multisistmica que no implica rganos de riesgo. El tratamiento se establece de la siguiente forma en cada grupo: Fase de Induccin: Incluye los mismos frmacos que en el grupo de riesgo intermedio pero adems reciben mercaptopurina oral (50 mg/m2/da). El protocolo incluye la randomizacin para la administracin de metotrexate ev. a altas dosis. Se sigue de una evaluacin clnica y radiolgica: Si la respuesta es buena pasan a la fase de mantenimiento, si la respuesta es intermedia se repite la induccin antes de pasar al mantenimiento. Si la respuesta es mala, se pasa al tratamiento de rescate. Fase de mantenimiento: Es similar al protocolo de mantenimiento del grupo de riesgo intermedio, con pulsos de vinblastina y prednisona cada tres semanas, pero tambin con la adicin de mercaptopurina oral, y con la randomizacin de la administracin de metotrexate iv. en pulsos. Los pacientes que reciben cualquier esquema de quimioterapia precisan prolaxis para Pneumocystis jiroveci con cotrimoxazol. Tratamiento de rescate Cuando el tratamiento anterior no logra una correcta respuesta, se recomienda el uso de la 2-cloro-deoxiadenosina (2Cda), a dosis de 5 mg/m2/da x 5 das, cada 3-4 semanas. Se trata de un anlogo de las purinas, con capacidad de producir monocitopenia por su clara toxicidad para los monocitos. Otros tratamientos empleados en casos resistentes, por el trasfondo inmunolgico de la enfermedad son la ciclosporina A, en combinacin con gammaglobulina antitimocito y dexametasona. Sin embargo, en los casos refractarios a los frmacos se preconiza el trasplante alognico de mdula sea, siempre que se disponga de un donante HLA compatible.

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