Patologia extrapiramidala

Boala Parkinson Coreea acuta si cronica Degenerescenta hepato-lenticulara

dr ST

Boala Parkinson
Entitate heterogena etiopatogenic, caracterizata de un deficit dopaminergic in circuitele extrapiramidale striatale, ce se manifesta mai ales prin rigiditate, tremor si hipobradikinezie. Varsta uzuala de debut dupa 50 ani, dar exista si forme juvenile. Descrisa initial ca shaking palsy in 1817 de catre James Parkinson Prevalenta 1-2 in general si 1% la peste 65 ani. Afecteaza ambele sexe. Etiopatogenie genetica si factori de mediu.

2 dr ST

Etiopatogenie
- efect toxic al sinucleinelor si neurofibrilelor rezultate din polimerizarea acestora, cu formarea de corpi Lewi, intr-o succesiune stadiala descrisa de Braak ca incepand in nucleii dorsal motor al vagului si tractului olfactiv, apoi locus coeruleus, bulb, punte si ulterior in substanta nigra, nucleul dorsal al rapheului, hipotalamus. Ultimul stadiu este al implicarii corticale. - oricum primii neuroni care degenereaza prin stress oxidativ si disfunctie mitocondriala sunt cei din pars compacta a substantei nigra cu deficit de sinteza de dopamina, care, la nivelul de depletie neuronala 50-70% , respectiv dopamina 80% duce la aparitia simptomelor de boala. - pe langa dopamina, mai apar disfunctii ale altor mediatori: acetilcolina, serotonina, GABA, sistemul adrenergic.

dr ST

Imagerie functionala in Parkinson

Reducea metabolismului striatal la 18F-deoxyglucose PET Scaderea captarii si decarboxilarii DOPA la 18F-dopa PET Alterarea legarii de receptorii dopaminergici cu 11C-raclopride PET Reducea captarii ligandului transportorului de dopamina la 123I -CIT SPECT Hiperechogenitate a substantei nigra la echografia transcraniana Denervare cardiaca la scintigrafia cardiaca (iod-123) meta-iodobenzylguanidine (MIBG)

dr ST

Aspecte clinice (1)

Preclinice afectare olfactiva tulburari senzitive atipice, dureri atipice dorsolombare tulburari de somn (agitatie, automatisme motorii, vocalizari , trairi motorii ale viselor) constipatie, seboree. Semne motorii rigiditate (semn Noica si Negro), mers cu absenta balansului bratelor, ingreunare progresiva a miscarilor care sunt intepenite, postura caracteristica in semn de intrebare, ridicare dificila din pat , imobilizare. tremor postural 4-6Hz, mai ales la maini, dar si la cap, membre inferioare, initial unilateral si la emotii, ulterior bilateral si permanent. hipobradikinezie (miscari lente, putine), rar hiperkinezie paradoxala, dar si episoade akinetice (freezing), imposibilitatea de acte motorii simultane, instabilitate posturala cu caderi facies hipomimic, posturi anormale (camptocormie)

TRAP (tremor rigiditate akinezie postural instabil) dr ST 5

dr ST

Aspecte clinice (2)

Semne nonmotorii
tulburari cognitive apatie, depresie, anxietate, halucinatii, fatigabilitate, hipofonie, tulburari de somn (somnolenta diurna, insomnii sau agitatie nocturna, accentuata si de nicturie) afectare sistem vegetativ (constipatie, transpiratii, sialoree, disfunctie vezicala, disfunctii sexuale, hipotensiune ortostatica). dureri atipice (lombare, umeri) akathisie

dr ST

Aspecte clinice (3)

Scale de severitate : UPDRS (I mental, II activitati cotidiene, III performanta motorie, IV complicatii terapie) Hoehn & Yahr 5 stadii (1 =unilateral; 2=bilateral; 3=bilateral si reflexe posturale; 4 = ajutor din partea altei persoane; 5= pacient imobilizat la pat). Complicatii tardive ale medicatiei antiparkinsoniene motorii = fluctuatii ale efectelor (lipsa de raspuns, wearing - off, akinezie de sfarsit de doza, efecte tip on-off, raspuns intarziat, freezing) diskinezii : de varf de doza (coreice, distonice), distonie off, bifazica.

dr ST

Diagnostic diferential
Parkinsonismul medicamentos neuroleptice, antiemetice. Parkinsonism tumoral, vascular rare, unilaterale. Parkinsonismul postencefalitic (crize oculocefalice distonice, narcolepsie, etc) Tremorul esential Atrofiile multisistemice (asociaza uzual si semne cerebeloase, tulburari vegetative majore) Maladia Wilson Parkinsonism toxic (CO, mangan, etc) Hidrocefalia interna Alte boli degenerative (dementa cu corpi Lewi, corticobazala, etc).

dr ST

TRATAMENT Medicamentos (patogenic antiparkinsonian, dar si simptomatic) Terapie fizica recuperatorie Chirurgical

dr ST

10

Clase medicamentoase
L-DOPA + inhibitori de DOPA decarboxilaza (carbidopa si benserazid) contin uzual asociere de 4:1 in doze de 25/100mg sau 50/200mg; reprezinta inca gold standard-ul terapiei medicamentoase, amelioreaza toate simptomele motorii, dar mai ales rigiditatea si bradikinezia, dar nu si caderile. Beneficiul maxim 6-7 ani. Exista si produse cu eliberare prelungita. Doza de start 125mg x2/zi, cu crestere la 3-4 zile in functie de toleranta; 4-5 prize pe zi, doze medii 2-3 cp a 250mg (in jumatati), doze maxime cam 5-6 cp a 250mg. Nu se ia la masa. Efecte adverse posibile, hipotensiune, voma, aritmii, halucinatii, ulcer, infarct miocardic. agonistii dopaminergici (pramipexol, ropinirole, rotigotine) - pramipexol initiere cu 3x 0,125mg, doza medie 1,5mg/zi, maxima 4,5mg/zi. - ropinirole initial 3x0,25mg, doza medie 8-12mg/zi, maxima 24mg/zi. Efecte adverse halucinatiii, confuzie, somnolenta, hipotensiune, voma. - rotigotine - patch transdermic cu eliberare 24 ore, retras de FDA, reintrodus ulterior. - se pot asocia cu L-DOPA in sindromul de on-off, cu scadere pana la 25% din doza L-DOPA. inhibitorii MAO-B (selegilina, rasagilina) - intarzie momentul introducerii L-DOPA la pacientii cu forme incipiente de boala. Pot da confuzie, agitatie. Selegilina 5-10m/zi. Rasagilina 0,5-1mg/zi, ar avea beneficii similare cu agonistii dopaminergici si efecte neuroprotectoare. inhibitorii de COMT (tolcapone, entacapone) - entacapone cp 200mg, 5 cp /zi, doar asociat cu L-DOPA!!! careia ii prelungeste actiunea. Indicatia majora in sindromul wearing-off si on-off
dr ST 11

Clase medicamentoase
aticolinergicele (trihexifenidil, biperiden) utile doar la cazurile cu tremor necontrolabil, au efecte adverse majore, mai ales cognitive (halucinatii, confuzie), dar si contraindicatii legate de glaucom, aritmii, adenom prostata, ileus etc. Trihexifenidil cp 2 mg , uzual 3cp/zi. Biperiden 1-2mgx2/zi. amantadina ar actiona pe receptorii NMDA, fiind utila in distoniile si diskineziile tardive, dar amelioreaza si tremorul in faze incipiente de boala. 100-300mg/zi. Combinatii= STALEVO (L-DOPA , inhib decarboxilaza, entacapone)

MEDICATIA SIMPTOMATICA - Antidepresive, Nortriptilina sau (ISRS)- sertralina, paroxetina, citalopram. - neuroleptice atipice in halucinatiile si psihozele majore, neremediate de eliminarea anticolinergicelor, selegilina, amantadina, agonisti dopaminergici. Se administreaza medicamente de tip Quetiapine sau Clozapine. - dementa se poate ameliora partial cu produse de tip Rivastigmina (Exelon) indicatie IA , sau Donepezil (Indicatie IB) ; Memantine (inca neaprobat). - agitatia nocturna si tulburarile de somn clonazepam - hipotensiunea ortostatica = fludrocortizon, agonisti alfa adrenergici (midodrin)

dr ST

12

Scheme uzuale de tratament 1La debut, cand nu exista simptome / semne ce afecteaza capacitatea functionala a pacientului: se introduce terapie cu I-MAO B de tipul Rasagilinei 1mg/zi La debut, dar dupa ce simptomele bolii devin evidente, deranjante: Pacient sub 65 ani: agonist dopaminergic (pramipexol, ropinirole, sau rotigotine) Daca situatia profesionala impune o ameliorare rapida se poate incepe cu L-DOPA (asociat cu inhibitori DOPA decarboxilaza) Nu se recomanda inceperea / terapia cu anticolinergice decat in situatii de exceptie, cu tremor sever neresponsiv la alta medicatie, la pacienti fara tulburari cognitive. La peste 65 ani se poate incepe direct cu L-DOPA, cu titrare progresiva a dozelor.

dr ST

13

Scheme uzuale de tratament 2Daca in faze mai avansate raspunsul terapeutic nu mai este corespunzator: se creste progresiv doza de agonist dopaminergic pana la maxim 4,5mg pramipexol, 24mg ropinirole, 16mg rotigotine daca nu se obtine raspuns terapeutic se asocizaza doze mici L-DOPA, sau (mai ales daca apare wearing-off motor) se asociaza entacapone (sau se trece la Stalevo la dozele echivalente de L DOPA) mai rar practicat, daca nu avea, se asociaza Rasagiline in loc de L-dopa la cei care au avut de la inceput L-DOPA se trece la Stalevo, sau se adauga Entacapone (200mg la fiecare doza L DOPA), eventual asociind in caz de raspuns insuficient agonist dopaminergic. In oricare din variantele anterioare se ajunge practic la asociere Stalevo agonist dopaminergic Rasagiline In cazul aparitiei dischineziilor se adauga Amantadina, se divizeaza dozele LDOPA (preferabil se trece la Stalevo), se pot incerca agonistii dopaminergici cu eliberare prelungita. In situatii complet incontrolabile se poate incerca Apomorfina parenteral, sau in cazul unor perioade off lungi, diskinezii severe, se poate administra L DOPA / carbidopa gel intestinal pe sonda intestinala administrata laparoscopic. In caz de esec terapie neurochirurgicala (DBS)
dr ST 14

Terapia chirurgicala

Diskinezii incontrolabile, tremor masiv, necontrolat medicamentos, persoane in general mai tinere. Fluctuatii motorii majore necontrolabile Fara dementa, fara alte contraindicatii DBS = stimulare profunda la nivelul palid medial, VIM talamic, subtalamus implant de celule embrionare producatoare de L-DOPA, fara succes factori neurotrofici locali

dr ST

15

Coreea cronica Huntington

Maladie genetica degenerativa cu transmisie AD, caracterizata de miscari coreice si tulburari cognitive cu evolutie spre dementa. Mecanismul afectiunii: gena IT15 localizata pe cromozomul 4p ce codifica o proteina huntingtina ce induce prin mecanisme incerte apoptoza in unele grupe neuronale. afecteaza mai ales neostriatul, cu atrofie de nucleu caudat, ulterior si cortexul prefrontal. se pierd mai ales neuronii spinosi de dimensiuni medii din caudat si putamen, biochimic aparand o marcata reducere de GABA, si GAD in nucleii bazali.
dr ST 16

Coreea cronica Huntington

Aspecte clinice Varsta medie de debut 30-50 ani, dar exista si forme juvenile, ce dubuteaza atipic cu rigiditate-hipokinezie-epilepsie-retard mental , apoi tardiv apar miscarile coreice. Miscarile coreice rapide, imprevizibile, asimetrice, ilogice, nu pot fi controlate voluntar, dispar in somn. Apar la nivelul mimicii faciale, musculaturii gatului, limbii, corzilor vocale, diafragmului, membrelor superioare si inferioare producand modificari de mers (dansant, topait, impulsiuni laterale), miscari ale mainilor (pot scapa obiecte, vrsa pahare, etc), altereaza scrisul, miscari ale capului, vorbirea patinata, intretaiata, grimase bizare. Pot fi rare, sau frecvente. Semne asociate hipotonie musculara, scadere ponderala, rar bulimie, Tulburarile mentale initial tulburari de caracter (nervozitate, irascibilitate, accese de furie, rar homicid sau suicid in accese depresive). - functiile intelectuale propriu-zise : indiferenta, apatie, scaderea atentiei si secundar tulburari mnezice, pentru ca ulterior sa apara afectarea intelegerii si rationamentelor pana la dementa globala. - exista forme clinice pur psihiatrice cand debuteaza cu dementa, la varstnici, si tardiv apar miscarile coreice ce elucideaza etiologia dementei.
dr ST 17

Coreea cronica Huntington

Diagnostic diferential
Alte miscari involuntare- ticurile, hemibalismul, Sindroamele coreice din poliglobulie, maladia Fahr, AVC subtalamice, encefalite, anticonceptionale orale, lupus eritematos, coreo-acantocitoza (AR) Alte demente : Alzheimer, vasculara, dementa si striatita leuetica, etc, sfatul genetic si detectia intrauterina (celule amniotice) a genei IT15 coenzima Q ?? scaderea hiperfunctiei dopaminergice: neuroleptice : Haloperidol 10-40 pic /zi (1-4mg); Clorpromazina 50mg x2/zi; depletia dopaminei cerebrale : Tetrabenazina 50-200mg, Reserpina cp 0,25mg ; 14cp/zi terapie simptomatica a depresiei (antidepresive) Nu exista terapie eficace a dementei coreice.

Tratament

dr ST

18

Coreea acuta Sydenham

Descrisa in 1685 de Sydenham ca dans al Sf Vitus. Este strans legata de reumatismul articular acut streptococic, facand parte din criteriile majore de diagnostic. CRITERII MAJORE : cardita, poliartrita migratorie, coreea Sydenham, nodulii subcutanati Meynert, eritemul marginat. CRITERIILE MINORE : - epidemiologice, febra, artralgiile, interval PR crescut (EKG), VSH, fibrinogen, ASLO, exudatul faringian si teste serologice pozitive pentru streptococ. DG + ptr RAA = 2 criterii majore sau 1 major + 2 minore. Mecanismul patogenic al coreei acute = autoimun, prin reactivitate incrucisata intre anticorpii antiglicoproteina membranara streptococica si glicoproteine asemanatoare din membrana neuronala. Latenta de 2-5 luni intre infectia streptococica si coree. Anatomopatologic leziuni inflamatorii cerebrale perivasculare, degenerari neuronale, glioza in striat, cortex frontoparietal, talamus, nucleu dintat.

dr ST

19

Coreea acuta Sydenham

ASPECTE CLINICE triada miscari coreice + hipotonie + labilitate emotionala, pentru miscari coreice fruste testul indicelui, testul manometrului, extensia membrelor, protruzia limbii, etc forme clinice severe = starea de rau coreic Charcot , cu agitatie extrema, miscari coreice ample, continue, epuizante, hiperterime, deshidratare, delir, insuficienta renala, coreea moale, cu hipotonie extrema , cu mers si alte miscari imposibile. TRATAMENT Tratament etiologic, antistreptococic. Benzatin peniclina 1,2MU im, doza unica, sau, Penicilina V 500mgx2/zi, 10 zile sau Amoxicilina 25-50mg/kg/zi in trei prize, sau cefalosporine de prima generatie 10 zile, sau Eritromicina 4cp/zi 10 zile in caz de alergie la penicilina. - Profilaxia recurentelor : Benzatin penicilina 1,2MU / 600000UI sub 30kg; sau Eritromicina 250mgx2/zi, - trat. pana la varsta de 20 ani, sau cel putin 10 ani dupa atac, sau toata viata la cei cu recurente sau cardita severa, sau operatii de plastie valve.
dr ST 20

1.

Coreea acuta Sydenham

TRATAMENT (cont.)
2. Tratamentul imunosupresor si antiinflamator Prednison 30-60mg/zi, 10 zile, apoi reducere cu 5mg/5zile, cu continuare cu AINS 4-6 saptamani. 3. Tratament simptomatic (al miscarilor coreice) HALOPERIDOL, 20-40 pic/zi,, Majeptil, Clorpromazina, etc, 2-4 saptamani sau pana la disparitia miscarilor coreice.

dr ST

21

DEGENERESCENTA HEPATOLENTICULARA (MALADIA WILSON)

Maladie genetica, autosomal recesiva, produsa de mutatia unei gene de pe cromozomul 13. Mecanism patogenic. Gena afectata (ATP 7B) sintetizeaza o Cu - ATP-aza, implicata in eliminarea excesului de Cu din hepatocit, dupa ce o parte este utilizat in sinteza unor enzime. Se asociaza si o scadere cantitativa sau calitativa a ceruloplasminei, proteina de transport a a Cu in plasma. Cuprul neeliminat (la polul biliar) se acumuleaza in hepatocit pana la distructia acestuia, determinand pe de o parte hepatita sau ciroza, iar pe de alta parte trecerea in sange a unei mari cantitati de cupru, nelegat de ceruloplasmina, ce se depune in creier (putamen, palid, talamus, cerebel, neocortex), ochi la nivelul membranei Descement din cornee unde produce inelul Kayser-Fleischer, celule tubulare renale cu amonoacidurie, pancreas, etc.

dr ST

22

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA - aspecte clinice NEUROLOGICE tremor al membrelor superioare, amplu, ca o bataie de aripa, postural, dar si de actiune, insotit de spasm opozitional rigiditate, hipokinezie, facies caracteristic, dizartrie, uneori disfagie regres cognitiv pana la dementa miscari coreice, posturi distonice, in final imobilizare la pat cu rigiditate marcata, dementa, casexie, mutism, deces prin infectii intercurente. HEPATICE hepatita acuta, cronica, ciroza, uneori deces precoce inainte de a dezvolta semne neurologice (forma pur abdominala Kehrer) OCULARE inelul Kayser-Fleischer RENAL : aminaocidurie, rar sindrom nefrotic altele : anemii hemolitice, cataracta in floarea soarelui, diabet

dr ST

23

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA - diagnostic aspecte clinice sugestive caracterul genetic, familial inelul Kayser - Fleischer probe hepatice enzime de citoliza crescute, sinteza proteica, etc biopsia hepatica cuprul hepatic >250micrograme/gr tesut hepatic ceruloplasmina sub 15 mg%, sau sub 0,15 unitati Ravin cupruria >300 micrograme/zi aminoaciduria >1-2 gr/24 ore inelul Kayser Fleyscher RMN cerebral nu este necesar decat pentru diagnostic diferential, desi poate fi uneori modificat (hiposemnal / hipersemnal la nivelul nucleilor bazali)

dr ST

24

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA - tratament terapie precoce, imediat diagnosticat; se dozeaza ceruloplasmina si la frati, regim dietetic - fara alimente bogate in cupru: varza, mazare, sfecla, ciuperci, scoici, raci, ciocolata, cacao, nuci, alune. fixarea Cu in forme neabsorbabile, in intestin : administrare de sulfura de K, 2040mgx3/zi, ce formeaza sulfura de cupru. eliminarea cuprului deja in exces in tesuturi: Penicilamina; cp 250mg; 1 gram /zi +250mg B6; poate creste la 2 grame pe zi; efectele adverse potentiale: rash, febra, leucopenie, lupus, sindrom nefrotic, sindr miastenic. In caz de EA, se poate relua cu doze mici (250mg) asociat cu Prednison 20mg. In caz de esec alte medicamente. Tratament toata viata. Trientine 1 gr/zi (chelator de Cu, dar impiedica si absorbtia) acetat de zinc 150-250mg/zi Dimercaprol injectii im 3ml/zi , 5 zile, pauza de 2-3 saptamani, apoi reia schema. transplant hepatic in caz de hepatita fulminanta sau ciroza severa, dar ulterior reia tratamentul chelator.
dr ST 25