teoria celular

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CIE Principal

COORDINACIN DE INNOVACIN EDUCATIVA, CIE. UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLS DE HIDALGO ESC. DE QUMICO FARMACOBIOLOGA.
Derechos reservados Agosto 2002, Enero, Febrero del 2003

Morelia Michoacn, Mxico

Este es un trabajo de autora publicado sobre Internet por CIE, protegido por las leyes de derechos de propiedad de los Estados Unidos Mexicanos. No puede ser reproducido, copiado, publicado prestado a otras personas o entidades sin el permiso explcito por escrito de la Coordinacin de Innovacin Educativa o por los Autores. En proceso de registro ISBN Autores y responsables de su operacin: Ing. Eduardo Ochoa Hernndez. M.C. Gabino Estevez Delgado. Sugerencias y comentarios: eohqfb@hotmail

3. Teora Celular
Introduccin a la Clula

Aunque el cuerpo humano contiene ms de 75 billones de clulas, en la mayora de las formas de vida, la clula realiza todas las funciones necesarias para existir de manera independiente. La mayora de las clulas son muy pequeas para observarse a simple vista y se requiere para ello del uso de un alto poder ptico -microscopios electrnicos para el examen celular-. Por ejemplo, una investigacin reportada sobre fotosistemas en 1996, manejaba un microscopio (disponible en 1996) con una resolucin de 4 , que represent la posibilidad de disponer del primer modelo estructural de una reaccin fotosinttica en el centro del sistema de una antena cosechadora de una planta.[1]

Hasta mediados del decimosptimo siglo, los cientficos estaban ante el descubrimiento del mundo celular. No fue hasta 1665 que un bilogo llamado Robert Hooke observando a travs de su microscopio que los tejidos de la planta estaban divididos en compartimientos diminutos que l acu con el trmino "cellulae" o clula. Pasaron otros 175 aos, sin embargo, antes de que cientficos empezaran a entender la verdadera importancia de las clulas. En sus estudios de plantas y clulas de animales durante principios del siglo XIX, el botnico alemn Matthias Jakob Schleiden y el zologo alemn Theodor Schwann reconocieron las similitudes fundamentales entre los dos tipos de clulas. En 1839, ellos propusieron que todas las cosas vivientes se componen de clulas, con esta teora se dio lugar a la biologa moderna.[2]

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Figura 1.-Matthias Jakob Schleiden

Desde esos tiempos, los bilogos han emprendido un gran estudio sobre la clula y sus partes; sus funciones, cmo crece y cmo se reproduce. Las preguntas que se prolongan hasta nuestros das y han conducido a rigurosas investigaciones, son: Cmo las clulas vivientes se originaron de los qumicos bsicos que la constituyen?. Los experimentos de: Urey y Molinero considerando sntesis de aminocidos causados por agua.[3] la importancia de sus hallazgos, que trastoca nuestra reacciones y procesos de

comprensin de cmo los aminocidos pueden haberse originado en la Tierra a partir de

descargas (chispas elctricas) en mezclas de metano, amonaco, hidrgeno y

Cmo las clulas dieron origen al ncleo? Partamos de la siguiente pregunta La endosimbiosis explica el origen del ncleo celular? Anthony Poole y David Penny del Institute of Molecular Biosciences, Massey University reporta en Agosto del 2001, Citando a Horiike proporciona un anlisis bioinformtico excelente que muestra las relaciones entre genes de levadura que funcionan en el ncleo, genes de convergencia origen, adems entre genes de levadura que funcionan en el citoplasma y los genes bacterianos.[4] Su conclusin del origen del ncleo corresponde a una hiptesis endosimbitica de convergencia origen, sin embargo, no explica los siguientes rasgos del ncleo: sobre la estructura nuclear; el complejo poro nuclear; los cromosomas lineales; la ausencia de bacterias fagocticas; la preservacin del ARN antiguo en eucariotes, y la reduccin de stos en procariotes. Adems, su explicacin contradice la tendencia general de prdida del gen reportada en parasitarios, endosimbiticos y genomas de organelos.[5]. Existe un claro paralelismo entre los entes bacterianos, mitochondrial, hidrogenosomal y membranas del cloroplasto. Ningn paralelo existe para el ncleo donde las membranas internas y exteriores son continuas. Igualmente, el complejo poro nuclear no guarda ningn parecido a los poros transmembranosos de procariticos. En diferentes organelos, y ultra estructuras no se est a favor del origen endosimbitico.[6] En numerosas disciplinas cientficas -- fsica, geologa, qumica, y la biologa evolutiva-- est usndose para explorar la pregunta de evolucin celular, una teora que especula que las substancias tuvieron origen en el aire, por erupciones volcnicas, que a su vez fue bombardeado este aire ionizndose . Y la radiacin ultravioleta, produjo molculas ms grandes, ms estables tales como: los aminocidos y cidos nucleicos. La lluvia llev a estas molculas a toda la superficie de la Tierra donde ellas formaron una sopa primognita de bloques celulares.

Figura 2.- Oparin, Alexander Ivnovich[7] Una segunda teora propone que los bloques celulares se formaron en las profundas aguas, en las aberturas

hidrotrmicas; en particular en charcos trmicos o lagos en la superficie de la Tierra. Una tercera teora especula que estos qumicos importantes vinieron a la tierra en meteoritos del espacio exterior. Desde la antigedad a la edad media, los intelectuales asumieron amplia y fuertemente que las estrellas estaban vivas, una creencia que no slo otorg una posicin importante al cosmos en la religin griega, sino tambin en

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discusiones de psicologa y antropologa humana. Dados los bloques bsicos y las condiciones correctas, parecera ser solo cuestin de tiempo antes de que las clulas se empezaran a formar. En el laboratorio, se han observado molculas unindose a lpidos grasa- para producir esferas que son similares a la membrana del plasma de una clula. Quizs a travs de millones de aos, es inevitable que las colisiones del azar de esferas de lpidos con cidos nucleicos simples, como ARN, produciran las primeras clulas primitivas capaces de repetir el proceso por s mismas. Una reciente suma de conocimiento gentico y fisiolgico es el estudio de cmo las fuerzas fsicas dentro de la clula actan recprocamente para formar una arquitectura biomecnica estable. Esto se llama "tensegrity" ("integridad tensional"), un concepto y palabra originalmente acuadas por Buckminster Fuller.[8] La palabra se refiere a estructuras que son mecnicamente estables porque las tensiones son distribuidas y equilibradas a lo largo de la estructura entera, no porque los componentes individuales tengan gran fuerza. En el reino de clulas vivientes, la tensin superficial (tensegrity), est ayudando a explicar cmo las clulas resisten tensiones fsicas, cmo ellas son afectadas por los movimientos de arganelos, cuando se da un cambio en el citoesqueleto comienzan reacciones bioqumicas o incluso influencias de las acciones de los genes. Algn da, se podr explicar la tensin superficial y sus reglas biomecnicas que causaron las primeras pudieran congregarse. Existe un puente entre lo vivo y lo no viviente'? La existencia de un mundo microscpico entero ante el microscopio, se vio como un puente de conocimiento entre estos dos mundos, entre la materia inanimada y los organismos vivientes[9]. Esto pareca apoyar en principio la vieja doctrina aristotlica de la generacin espontnea', otorgando, al agua de la tierra el potencial generador espontneo para diferentes tipos de organismos. Esta teora, que hace implcita la continuidad entre vivir y la materia, se refut por los experimentos dominantes del naturista Lzaro, Spallanzani (17291799).[10] l y otros investigadores, mostraron que un organismo deriva de otro organismo y eso crea un hueco de conocimiento entre la materia inanimada y la vida. Sin embargo, la idea de generacin espontnea fue definitivamente refutada por Louis Pasteur , 18221895,[11] como una consecuencia, se desato la bsqueda para entender cuales fueron los primeros pasos elementales que pudieron formar la clula, este pensamiento biolgico podra ser visto desde un escenario actual muy poco abstracto, pero la relevancia filosfica y su impacto nos conduce sin duda hasta los umbrales de la ingeniera gentica unidad que lleva el potencial para la vida?. La teora celular, surgi por tanto con las ideas indirectas de la clula planteada como el elemento esencial, el componente, unidad de los organismos vivientes surgi, se puede decir que la teora celular fue formulada oficialmente entre 1838-1839. Las clulas no se vieron sin embargo como estructuras diferenciadas. Se asumi que exista una organizacin no viviente por debajo de la materia viviente. Felice Fontana (17301805) vislumbra el ncleo en las clulas del epitelio en 1781, pero esta estructura probablemente haba sido observada en el animal y clulas de la planta en las primeras dcadas del siglo XIX.[12],[13] El botnico Robert Brown (1773-1858) fue el primero en reconocer el ncleo (un trmino que l introdujo) como un esencial contenedor de las clulas vivientes (1831).[14] Entretanto, las mejoras tcnicas en la microscopa estaban llevndose a cabo. La principal desventaja de los microscopios de ese tiempo, era lo que actualmente llamamos aberracin cromtica, que quiere decir que disminuye el poder de la resolucin del instrumento en Al siguiente ao, altas amplificaciones. En 1838, el botnico Matthias Jakob elaborada para los animales por el zologo Theodor Schleiden Schwann (18041881) hizo pensar que cada elemento estructural de las plantas estaba compuesto de clulas o sus derivados.[15] una conclusin similar era (18101882).[16] Las conclusiones de Schleiden y Schwann se considera que representan la formulacin oficial de la teora celular' y sus nombres ya estn estrechamente unidos a la teora celular como aquellos de Watson y Crick con la estructura de DNA.[17] La aparicin de la teora de Matthias Jakob Schleiden (1804-1881),[18], de la formacin celular libre - el crecimiento de las plantas, segn afirm en 1837, se produca mediante la generacin de clulas nuevas que, segn sus especulaciones, se propagaran a partir de los ncleos de las viejas clulas - era recordativo de la vieja doctrina de la generacin espontnea aunque con una variante intracelular, pero se refut en los 1850s por Robert Remak molculas y clulas para que

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(18151865), Rudolf Virchow (18211902) y Alberto Klliker (18171905) quienes mostraron que las clulas se forman a travs de escisin celular pre-existente [19]. El patlogo y tambin estadista Rudolf Virchow (1821 1902), en su trabajo Patologa celular (1858), consider a la clula como la unidad bsica metablica y estructural . En ese mismo trabajo subray la continuidad de los organismos: todas las clulas provienen de otras clulas (preexistentes), aun cuando los mecanismos de divisin nuclear no eran entendidos en el momento [20]. Esta teora celular estimul un acercamiento a los problemas biolgicos y regres al paradigma estructural ms general en la biologa. Adems de ser considerada como la unidad fundamental de la vida, la clula tambin se vio como el elemento bsico de procesos patolgicos. Las enfermedades llegaron a ser consideradas -independientes del agente causativo- como una alteracin de clulas en el organismo. Hacia finales de los1800s, los principales organelos que se consideran ahora ergastoplasm - retculo endoplasmico- se introdujo en 1897; la mitocondria son identificados . El trmino

se observ por varios autores y fue

nombrada as por Carl Benda (18571933) en 1898, el mismo ao en que Camillo Golgi (18431926) descubri el aparato que lleva su nombre. El protoplasma no era la nica estructura que pareca tener una apariencia heterognea. En 1879, Walther Flemming empleando colorantes rojos -la hexomatina tea de negro solamente el ncleo-, ti unos pequeos grnulos que estaban en el interior del ncleo y los llam cromatinas (griego=color). Fue el primero en observar y describir el comportamiento de los cromosomas en el ncleo celular durante la divisin de normal de la clula y sintetiz as el proceso: "Al iniciarse la divisin celular, la cromatina se agrega para formar filamentos, la membrana parece disolverse y un tenue objeto se divide en dos. ste es el aster -griego=estrella-, con los filamentos como desprendindose de l, dndole ese aspecto. Luego de dividirse el aster, cada parte se desplaza hacia puntos opuestos de la clula y los filamentos se unen a la cromatina, que ocupa el centro de la clula. Entonces, el aster arrastra a la mitad de los filamentos de la cromatina hacia cada una de las unidades de la clula; como resultado de este proceso la clula se estrangula por la mitad y, finalmente, se divide en dos clulas. En cada una de ellas se desarrolla un ncleo celular, rodea el material cromtico, que luego se fragmenta de nuevo en pequeos grnulos. " Flemming llam a este proceso mitosis (griego=filamento). Flemming observ y descubri la divisin longitudinal cromosmica que ocurre durante el proceso de la mitosis pero el trmino cromosoma (18361921)[21] durante la metafase. fue usado por primera vez por Wilhelm Waldeyer,1888

Volviendo a Schleiden y Schwann en 1838, ao en que Schleiden haba publicado una memoria en la que se describa el desarrollo del bolso embrionario de diversas clulas y en la que se explicaba la independencia de las clulas que componen al organismo y la funcin directora del ncleo. A raz de esta observacin, Schwann a de descubrir la composicin celular de los tejidos animales y ha de localizar los ncleos de las diferentes clulas. Al ao siguiente, Schwann expona todas las bases de la teora celular.[22]

La teora celular de Schwann expona dos aspectos: 1) El reconocimiento de que el organismo compuesto se desarrolla de clulas; y 2) Una nueva filosofa inductiva, gentica y mecnica.

Tanto Schleiden como Schwann afirmaban que el organismo era un agregado segn ciertas leyes de otros seres de orden inferior; contra la opinin vitalista de la unidad de la vida en el cuerpo orgnico y contra la fuerza vital unitaria. Schleiden aduca que la vida es el resultado de la colaboracin de muchas clulas. Schleiden, botnico, y Schwann, zologo, estudiaron muchos tipos de tejidos en sus respectivos campos. Ambos llegaron a la conclusin de que: La clula es la unidad estructural bsica de todos los organismos. La clula constituye la unidad fundamental de los seres vivos.

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Todo organismo vivo est constituido por una o por una multitud de clulas. Este es el enunciado bsico de la teora celular.

La Teora Celular, tal como se le considera hoy, puede resumirse en cuatro proposiciones: En principio, todos los organismos estn compuestos de clulas. En las clulas tienen lugar las reacciones metablicas del organismo. Las clulas provienen tan solo de otras clulas preexistentes. Las clulas contienen el material hereditario.

Una clula es un organismo autnomo que puede verse como un subuniverso, formado por sistemas que operan al borde del desorden absoluto.[23] El ADN constantemente es ledo y la molcula mensajera mRNA especifica un juego particular de protenas informacin- que gobiernan su vida. El sistema biolgico es tan equilibrado que la clula no sufre cambios fsicos importantes, ni cambios estructurales en su funcin. Sin embargo, se trata de sistemas dinmicos[24] importantes para la vida celular. Para abordar el fascinante mundo de la vida celular, una filosofa muy generalizada en los bilogos modernos, es examinar los cambios celulares en el curso de su vida, a manera de sistemas. El nacimiento podra considerarse cuando dos o una clula se dividen, como la fusin de un esperma y un vulo. En general, el nacimiento de una clula, como la anterior, depende de factores racionales, culturales[25] y ambientales.

Pero, donde se encuentra el conocimiento celular en estos primeros aos del tercer milenio?. Un enfoque central de la investigacin postgenmica ser sin duda entender los fenmenos celulares sobre la conectividad de genes y protenas. Esta conectividad genera diagramas moleculares de red, que se parecen a los circuitos electrnicos que un ingeniero del rea manipula, para comprender la relacin gentica y bioqumica se requiere del desarrollo de una estructura matemtica, aun por describir. Los recientes adelantos experimentales en secuenciacin y la ingeniera gentica han hecho ste acercamiento factible a travs de la aplicacin de redes sintticas de genes al modelado matemtico y el anlisis cuantitativo. Estos desarrollos han sealado la urgencia de una emergente disciplina de circuitos genticos sobre la dinmica de procesos celulares. Podra decirse que hasta entonces se tendra una real ingeniera gentica con aplicaciones importantes en el genoma funcional, nanotecnologa y terapia gentica de la clula. [26] Uno de los sistemas ms explorados sin duda es el de autorregulacin por generaciones mltiples. En este contexto de regulacin gentica, la regeneracin ocurre a travs de la autorregulacin, en donde una protena modifica directa o indirectamente su propia proporcin de produccin. Si tales interacciones incluyen la positiva o la negativa regeneracin depende de los detalles de la dinmica de la red. Entendiendo la naturaleza de tal regeneracin de redes biolgicas, se constituir un paso importante en el esfuerzo por formular una disciplina de circuitos genticos.[27],[28]

3.1 Ciclo Celular.

El tiempo de vida celular.

Estudios en invertebrados han llevado a la identificacin de varios genes que regulan el tiempo de vida, algunos de los cuales ponen en cdigo componentes de la insulina o insulina como sealizadores del devenir biolgico.[29],[30] Para investigar si un gen llamado IGF-1R controla la longevidad en los mamferos, en una reciente investigacin francesa reportada el 9 de enero del 2003- por Martn Holzenberger , indica que se inactiv el gen de IGF-1R en los ratones (Igf1r). Reporto que los ratones viven 26% promedio ms que su pariente salvaje.- los ratones no desarrollan enanismo,

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su metabolismo de energa es normal, y su captacin nutriente, actividad fsica, fertilidad y reproduccin son normales. Los ratones despliegan mayor resistencia a la oxidacin, un conocido determinante de envejecimiento.[31] Estos resultados indican que el receptor de IGF-1R puede ser un regulador central de la expansin de vida en los mamferos.

Un programa gentico celular, normalmente involucra un perodo de crecimiento celular y el ADN se reproduce, seguido por la divisin celular. Si una clula dada crece y se divide, es una decisin favorablemente regulada en el ADN, para asegurar que un organismo adulto reemplazar las clulas gastadas en respuesta a una nueva necesidad. Para comprender la vida de las clulas, los bilogos han estudiado intensamente los mecanismos que controlan su crecimiento y divisin.

Figura 3.- Modelo de divisin celular en eucariotes. Las clulas pueden encontrarse en una de cuatro etapas del ciclo celular (ver Fig.3) Fase G1 (Gap 1): intervalo entre la mitosis y la replicacin del ADN , se caracteriza por el crecimiento celular. En G1 existe un momento critico en el que la clula puede salir o permanecer detenido su proliferativo en G0. La prosecucin de G1 depende de la presencia de seales, favorables como mitgenos o factores de crecimiento. Entonces en presencia de estas seales. la clula entra en la fase S (sntesis) en donde ocurrir la replicacin del ADN. A este perodo le sigue la fase G2 (Gap 2) durante la cual aparecen eventos de transformacin en la arquitectura celular , como la ruptura de la membrana nuclear, la condensacin de la cromatina y la reorganizacin del citoesqueleto. El ciclo celular culmina con la segregacin duplicados en las clulas hijas durante la fase M (mitosis). Desde luego que esto encierra un enorme conocimiento, del cual depende que se gane la lucha contra el cncer, el crear tejidos y rganos para transplantes. de los cromosomas

Nota: Estimado lector, la manera en que proponemos abordar el complejo sistema de divisin celular, no considera describir cada concepto -le recomendamos auxiliarse de diccionarios especializados http://dieumsnh.qfb.umich.mx/aprendizaje/diccionarios.htm. El objetivo es encontrar motivos para investigar, es por ello que los problemas son el nfasis de nuestra propuesta. Fase G1 (Gap 1). El crecimiento de la clula humana es controlado por un juego de protenas que actan como los interruptores moleculares. Estos interruptores se encienden o se apagan por la orden de varias protenas y aseguran que la clula slo crece cuando es apropiado. En el cncer, las alteraciones genticas causan a menudo la perdida de restricciones de estos interruptores y llevan al crecimiento desenfrenado de la clula. Estos interruptores se les conoce como CDKs. En el estudio de eucariotes, CDK es parte de la maquinaria de la divisin celular, gran parte de los eventos del ciclo celular estn regulados por las ciclinas, CDK (Cyclin Dependent Kinase) e inhibidores de CDK4. Las ciclinas son protenas cuya concentracin y actividad vara en cada etapa del ciclo celular. Las CDK y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los KIP (Kinase Inhibitor Protein) o INK4 (inhibidor CDK4), se encuentran en un nivel constante a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas se unen a la Kinase, produciendo su activacin; una vez activadas estas cumplen funciones especficas actuando sobre otras protenas nucleares, lo que condiciona la progresin de la clula a otros estados del ciclo celular. Diferentes ciclinas estn envueltas en distintas fases del ciclo y se sabe que todas ellas pueden ser blancos de cambios genticos o pueden ser alteradas en el proceso de ontognesis.[32] La prdida de la sensibilidad a la inhibicin del proceso de crecimiento es el resultado de la prdida del control positivo de las ciclinas o prdida de la funcin de los inhibidores CDKs. As tambin la inestabilidad gnica, determinada

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por la habilidad de la clula tumoral de saltarse los mecanismos de restriccin presentes al inicio de la fase S (fase de sntesis) del ciclo celular, conduce a la perpetracin de una lnea celular con DNA defectuoso. La sobre expresin de ciclinas ha sido demostrado que genera cnceres como el de colon y mama, donde est desregulada la expresin de la ciclina E. La entrada al ciclo celular, en las clulas de mamferos es determinada por la actividad de la ciclinas CDKs, qu consisten en un centro kinase y subunidades ciclinas asociadas. Para entrar en la fase S -la sntesis de ADNel complemento con ciclinas tipo E (E1 y E2).[33] Se sostiene ampliamente que la ancha gama de clulas de mamferos es producto de unas serie de decisin comandosen la fase G1 de la divisin celular para proceder a travs del ciclo celular; para la diferenciacin y para cesar el crecimiento o divisin. Se prev actualmente que las clulas toman una decisin en la fase de G1 del ciclo de la divisin al diferenciarse. Despus de la diferenciacin las clulas permanecen en la fase G1 y no se dirigen a iniciar la sntesis de DNA. Clulas que estn sufriendo la diferenciacin y que no entran en la fase S, G2, o M escalona. Clulas que estaban detenidas en S, G2, y M escalona cuando el comando de iniciacin fue recibido atraviesa estas fases. los jugadores importantes son en G1 CDK4 y CDK6 que son los complementos con las ciclinas tipo D (D1-3), y CDK2 que es

G0.
La existencia de un punto de decisin en el proceso de una fase G1, provee soporte para la idea general de que all reside un importante control del ciclo celular. La propuesta de un punto de restriccin introduce a la clula en G0. Idea general de una fase de control G1 detenida, que soporta la idea de ms de un comando para iniciar la diferenciacin.[34] Por otro lado, puede suceder que las clulas cesen de proliferar, pero retengan la capacidad de dividirse posteriormente, es la denominada quiescencia celular, tambin se denomina a esta detencin del proceso en G1 como fase G0 . Estas clulas pueden entrar de nuevo en fase G1 por estmulos externos y proliferar, por ello se denomina control externo del ciclo celular, se realiza por molculas a las que se han denominado factores de crecimiento.[35]

Nota: Del punto de vista del ciclo celular, sin embargo, un mensaje ms importante surge a la vista. El punto de decisin de la fase G1 para la diferenciacin es la parte ms importante en la mayora de la literatura escolar sobre el ciclo celular, pero el punto de decisin que antecede a travs de el ciclo celular y toma algn otro camino que desata una enfermedad o la decisin para entrar en la inmovilidad fase G(0), proponemos sea un tema de investigacin ms profundo para los estudiantes de bachillerato y licenciatura.

Los procesos de proliferacin, diferenciacin y apoptosis celular utilizan sistemas de transmisin de seales similares que en ocasiones incluso comparten sus componentes estructurales bsicos. La seal, codificada en forma de factor difusible, interacciona y activa un receptor especfico en la clula efectora. Como consecuencia, se pone en marcha un complejo sistema de transmisin de seales intracelulares que a travs de diversas enzimas citoplsmicas, concluye en la activacin de factores de transcripcin especficos. Los principios bsicos de este proceso son compartidos en la regulacin de la proliferacin, diferenciacin y apoptosis. El que una clula inicie la fase G1 est determinado por la protena retinoblastoma ( Rb) que une y atrapa al factor transcripcional E2F. ste controla la sntesis de protenas necesarias en G1. Esta inhibicin desaparece cuando la CDK4 se activa y fosforila a Rb activndose la capacidad transactivante de E2F. La presencia de mitogenos reduce los niveles de la protena p16 inhibidora de la CDK4 y a su vez induce la aparicin de ciclina D, acciones que aumentan la actividad CDK4. Uno de los sustratos ms importantes de esta kinasa es la proteina retinoblastoma (Rb). La CDK4 hiperfosforila a Rb liberando el factor transcripcional E2F. Este se une a secuencias especficas del ADN para promover la sntesis de enzimas requeridas en la sntesis del ADN (Polimerasas, Dehidrofolato reductasa y ciclinas E y A). La aparicin de la ciclina E permite la activacin de CDK2 que promueve la desaparicin de su inhibidor p27 a travs de fosforilacin y activa la maquinaria de replicacin.

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Los substratos de CDK. Los substratos primarios CDK4/6 y CDK2 en el desarrollo de G1 son los miembros de la familia de la protena retinoblastoma - RB, p107[36] y p130.[37],[38] regulan la expresin de las p130, p107 y E2F-4 en clulas humanas.[39] Estas molculas cercenan los sitios para una serie de protenas que deben regularse hermticamente a lo largo del ciclo celular. Por ejemplo, las protenas de RB envuelven a la familia E2F de la transcripcin, para asegurar que ellos permanezcan inactivos durante fase M y G0. Adems, los complejos de RB-E2F participan en la represin activa de algunos promotores: un mecanismo que involucra a otras familias de protenas, como las histonas deacetilases y los remodelares cromosomticos, complejos SWI/SNF.[40],[41] Hasta ahora, ms de 100 son las protenas de RB que han sido identificadas[42], pero la relevancia fisiolgica de la mayora de estas interacciones no se ha establecido. RB tambin puede regularse por acetilacin, por medi de las histonas acetilases asociadas a p300/CBP[43]. Estos acetilases estn bajo el comando del ciclo celular y previenen la fosforilacin de RB por CDK2-cyclin E.[44] . Ciclinas tipo-D . Las ciclinas del tipo-D son integradores importantes de la sealizacin mitognica pues su sntesis es uno de los puntos finales y principales de la va pathway- RAS/RAF/MAPK[45]. Si la disponibilidad de suficientes cantidades de ciclinas tipo-D hace que las clulas se vuelvan independientes de estmulos mitognicos. Para las clulas que carecen de ciclinas D1, stas puede proliferar indicando que esta molcula no es terminantemente necesaria para G1.[46] Las tres ciclinas tipo D sin embargo, es evidente que la sobre expresin ciclina D1 facilita el paso en G1 y promueve la proliferacin de la clula. Ciclina D. Adems la ciclina D1 es esencial para formar tumores superficiales oncognicos.[47] El anlisis molecular de tumores humanos ha mostrado que reguladores del ciclo celular frecuentemente deforman en neoplasia humana (ver figura X), este anlisis subraya cmo importante el mantenimiento del ciclo celular en la prevencin del cncer humano. Las alteraciones incluyen la sobre expresin de ciclinas (principalmente D1 y E1) y CDKs (principalmente CDK4 y CDK6), as como la prdida de CKI (principalmente INK4A, INK4B y KIP1) y expresin de RB. Los cambios asociados a tumores en la expresin de estos reguladores frecuentemente son el resultado de las alteraciones del cromosoma (la amplificacin de ciclina D1 o CDK4, permutacin de CDK6 y supresin de protenas INK4 o RB) o inactivacin epigntica (la metilacin de INK4 o promotores RB). las mutaciones en CDK4 y CDK6.[48]

Figura 4.- La mutacin de reguladores en G1 o S en el cncer humano. Se han considerado slo alteraciones que ocurren en ms de 10% de los tumores. Los nmeros representan el porcentaje de tumores con las alteraciones en cualquiera de los reguladores del ciclo-celular listados. Los sitios de especificidad gentica o la alteracin que causan tumores se ha definido en color rosa. Las alteraciones sin ninguna explicacin mecnica se ha mantenido en amarillo. Las alteraciones pertinente para la prognosis del tumor se indica por los asteriscos.[49]

Figura 5: Punto de control de restriccin y transito G1-S. Los avances recientes en biologa molecular permiten agrupar a los genes del cncer en varias categoras de acuerdo a sus funciones conocidas. Una visin simplificada reduce a dos los tipos fundamentales de genes relacionados con la aparicin del proceso tumoral: oncogenes y genes supresores.[50] Oncogenes. Su funcin normal es la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin celular, denominndose proto-oncogenes. Tras su alteracin se activan de forma constitutiva, manteniendo la seal mitognica permanentemente activa. Las funciones de cada grupo se pueden resumir siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, involucrados en la regulacin de la transmisin de seales.[51] El diseo de nuevos antitumorales se basa precisamente en el bloqueo selectivo de su funcin mediante molculas que interrumpan esta cascada de seales

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en cada uno de sus puntos conocidos. Los niveles de sealizacin y de crecimiento y hormonas.

mensajeros primarios, fundamentalmente factores

Genes supresores. Son genes cuya funcin primordial es frenar la proliferacin. Su funcin se realiza dentro del contexto de la regulacin del ciclo celular, siendo la prdida de su funcin durante el proceso de carcinognesis, la que contribuye a la aparicin de tumores al perderse el control sobre el freno de la proliferacin. Se conocen una decena de genes supresores como retinoblastoma (Rb), p53, los genes de la neurofibromatosis tipo 1 y 2 (NF1, NF2), el gen de la poliposis adenomatosa colnica (APC),[52] el gen del sndrome de von Hippel-Lindau (VHL) y del tumor de Wilms (WT-1). Los genes mejor caracterizados son el gen del Rb y p53.[53] En el caso de Rb, su regulacin se produce mediante un proceso de fosforilacin/defosforilacin actuando como modulador de la funcin del factor de transcripcin E2F-DP. La fosforilacin de Rb est claramente asociada con su inactivacin como protena supresora de la proliferacin. Cuando est hipofosforilada, en las fases G0 y G1 temprana, la protena Rb secuestra al factor E2F impidiendo su actividad. Tras la fosforilacin, que se produce en la fase media de G1 y se mantiene a lo largo de las fases S, G2 y gran parte de la M, Rb libera al factor E2F,[54] permitindose su actividad transcripcional. La defosforilacin se produce en la salida de la fase M y entrada en la fase Go, secuestrndose de nuevo al factor E2F.[55]

PATHWAY- VAS- (en construccin, 30%)

GLOSARIO
GEN.- Un gen es un aparte del DNA, que generalmente es una parte de la molcula de DNA, que puede ser copiada en la forma de una molcula de RNA a travs de un proceso llamado Transcripcin. CICLINAS.- Protenas reguladoras del ciclo de divisin celular que activan ciertas quinasas CDKs. CDK.- Funcin de kinasas quinasas- dependientes de ciclinas. Quinasas que estn formadas por subunidades catalticas que forman un heterodmero con ciclinas especificas que regulan su actividad. Coordina la funcin del ciclo celular, activando o inhibiendo seales. FOSFORILACIN.- Proceso por medio del cual se introduce en la reaccin fsforo, por medio de una enzima llamada fosforilasa. TRANSACTIVANTE.- Comunicacin activa de efectos recprocos. TRANSCRIPCIN.- Proceso de copia de la secuencia del DNA que codifica una protena, como una secuencia de bases de RNA. TRANSDUCCIN.- Proceso de recombinacin gentica TRADUCCIN.- proceso de sntesis de protenas especificadas por mRNA. EXPRESIN.- respuesta a un mensaje codificado en una protena que no se traduce en una nueva protena. Proceso por el que un gen informacin codificada- emite un mensaje dentro de una estructura celular para una operacin particular. PATHWAY: vas o rutas de seales bioqumicas. NEOPLASM: Un crecimiento de clulas anormales que se reproducen ms rpidamente que normal; ellos crean una masa o tumor qu puede ser benigno o canceroso. PROGNOSIS: Conocimiento anticipado de algn suceso. EPIGENTICO: Describe algo que las influencias la conducta de una clula sin afectar su ADN u otra maquinaria gentica directamente, como un efecto medioambiental.

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METILACIN: Este trmino se utiliza frecuentemente para describir ADN que tiene grupos METILOS (CH3) unidos a ciertas regiones de l. La extensin del grupo "Metilo" puede ser asociada con la inactivacin del gen por esto puede jugar un papel muy importante en el proceso del "Imprinting". GLIOMA: Un tipo de cncer del cerebro que desarrolla de las clulas neurogliales. AMELOBLASTOMA: .Un tumor de la mandbula maligno que proviene de del ameloblasts, clulas que forman el esmalte del diente. GLIOBLASTOMA: Un tumor del cerebro sumamente canceroso que surge de las clulas del neurogliales. LINFOMA: cncer del sistema linftico, que es la parte del organismo encargada de filtrar grmenes y luchar contra infecciones. Incluye la mdula sea, bazo, timo, ganglios linfticos y los vasos linfticos que transportan linfocitos. DROSOPHILA MELANOGASTER : Un gnero de moscas pequeas que se usan extensivamente como animales laboratorio para estudios genticos, biologa celular y en general para el desarrollo de la biologa. La especie ms conocida y usada es Melanogaster Drosophila, la mosca comn de la fruta. CAENORHABDITIS ELEGANS: Gusanos estudiados por bilogos genetistas y neurlogos. Mucho del conocimiento sobre el envejecimiento, la herencia y los factores que controlan la expresin del gen, son el resultado de investigaciones sobre estos nematodos. Pertenecen al reino Animalia, flum Nematodo, clase Secernentea, subclase Rhabditia, orden Rhabditida, familia Rhabditidae. PATHWAY: En general se refiere a una secuencia que describe el camino que sigue un proceso biolgico en sus diferentes campos de estudio. Ejemplo. Va metablica, reactiva, bioqumica, neuronal, qumica, elctrica.

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