Farmacologa:

MACRLIDS

Integrantes: -Felipe Gmez Villegas -Felipe Gonzlez Toledo -Anibal Uribe Rodrguez Profesor: Dr. Sergio Castillo Suazo

- Concepcin, 9 de Noviembre de 2011 -

INTRODUCCION Con el descubrimiento en el ao 1952 de la eritromicina se incorpora al arsenal de los antimicrobianos una nueva familia, la de los macrlidos, que constituye una alternativa a la peniciina. Este compuesto fue aislado por Mc Guire y colaboradores en los productos metablicos de una cepa de Streptomyces eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en el archipilago filipino. Ms de tres dcadas despus, y a pesar de no tener un efecto tan amplio como los betalactmicos, las quinolonas o los aminoglucsidos, la incorporacin de nuevos compuestos a la familia, hace que se consideren de eleccin contra nueve microorganismos y como primera opcin frente a otros catorce. Con esta informacin nos introduciremos en esta familia de antibiticos, los macrlidos usados principalmente en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares.

Kinesiologa, Universidad San Sebastin

QU SON LOS MACRLIDOS? Los macrlidos son bases dbiles, compuestas de lactonas de 14 - 16 miembros, unidas a desoxiazcares por medio de enlaces glicosdicos. La eritromicina, que es el agente prototipo, se deriva de Streptomyces erythaeus, pero se han obtenido numerosas molculas por sustitucin lactnica. Son usados como primera opcin en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. ESTRUCTURA QUMICA Su denominacin como macrlidos proviene de su estructura, ya que se encuentran constituidos por un anillo de lactosa macrocclico formado por muchos miembros, al que se van a unir uno o ms desoxiazcares. La diferencia entre los compuestos de esta familia precisamente va a estar dada por la cantidad de tomos que componen la molcula. Por ejemplo, la de eritromicina est constituida por 14 tomos, sin embargo la Azitromicina tiene 15 y ubicados en otras posiciones, adems de que es un compuesto semisinttico. La diferencia entre la Eritromicina y la Claritromicina se dar por la presencia de un metilo en el carbono 6 del anillo lactnico, y con la Azitromicina ser la presencia de 15 carbonos en el anillo de lactona y un nitrgeno en el carbono 9 del anillo lactnico. Entre otras propiedades qumicas presentan: poca solubilidad en agua, tienen aspecto cristalino blanco, son bases dbiles que se inactivan en medio cido, de ah que se presenten en forma de sales o steres que son ms resistentes a los cidos, as como que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entrica para protegerlos de la accin de los cidos a nivel del estmago.

Claritromicina

Azitromicina

Eritromicina

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MECANISMO DE ACCIN Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la sntesis de protenas en la bacteria a nivel ribosmico, se fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reaccin de translocacin en la cual la cadena de pptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador. FARMACOCINTICA DE LA ERITROMICINA Se absorbe en la parte superior del intestino delgado, penetra y difunde en casi todos los tejidos, excepto en encfalo y lquido cefalorraqudeo. Penetra el lquido prosttico, atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, no es teratgena y alcanza, adems, bajas concentraciones urinarias. Se concentra fundamentalmente en el hgado y se excreta por la bilis. La vida media plasmtica es de una y media horas. La mayor parte de la droga es inactivada por desmetilacin heptica. ESPECTRO ANTIMICROBIANO En lneas generales, los macrlidos y los cetlidos son activos frente a distintos microorganismos y protozoos. Microorganismos grampositivos tanto cocos como bacilos Como los streptococos A, B, C, neumoniae y viridians. -Estreptococos del grupo A: Streptococcus pyogenes producen amigdalitis e imptigo. -Estreptococos del grupo B: Streptococcus agalactiae producen meningitis en neonatos y trastornos del embarazo en la mujer. -Neumococo: Streptococcus pneumoniae es la principal causa de neumona adquirida en la comunidad. -Streptococcus viridans es una causa importante de endocarditis y de abscesos dentales. Microorganismos gramnegativos Como la Campylobacter yeyuni (infecciones intestinales), Haemophilus ducreyi (E.T.S.), Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis (tos convulsiva). Microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular Como la Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia.

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USOS RECOMENDADOS: Infecciones respiratorias, Otitis media y faringitis, Infecciones de piel y partes blandas, Infecciones gastrointestinales, Infecciones genitales. Dosis y va de administracin En adultos la dosis recomendada es de 250-500mg con un intervalo de 6-8 horas. Su administracin puede ser por va oral como tambin por va intravenosa. NUEVOS MACRLIDOS Desde el surgimiento de los macrlidos, se han sumado ya a este grupo nuevos compuestos hasta contar en la actualidad con alrededor de 10 productos en el mercado. Las diferencias entre ellos van desde el nmero de tomos de carbonos y la sustitucin en el anillo de lactona. Tienen como ventajas contar con un espectro ms amplio, mejoran los parmetros frmacocinticos, reduccin importante de efectos adversos y en la interaccin con otros frmacos. Tambin son ms estables a la accin de los cidos, tienen una mayor vida media plasmtica y alcanzan mayores concentraciones intracelulares. Como los otros macrlidos, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis, pero se reduce en un 50% su absorcin intestinal cuando se administran con alimentos. Caractersticas de los nuevos macrlidos. Cuentan con un espectro ms amplio, mejoran los parmetros farmacocinticos y, adems, son menos frecuentes los efectos adversos y la interaccin con otras drogas. Ms estables frente a la accin de los cidos, tienen mayor vida media plasmtica y alcanzan mayores concentraciones intracelulares. Como otros macrlidos, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis; su absorcin intestinal se reduce en el 50% cuando se administra con alimentos. Los nuevos macrlidos constituyen las drogas de eleccin en el tratamiento de las neumonas extrahospitalarias por las caractersticas anteriores; adems, su magnfica penetracin al tejido y secreciones pulmonares y la sensibilidad de los grmenes que con mayor frecuencia originan estos procesos.

Los ms representativos y de uso comn son 3: Claritromicina: derivada de la eritromicina por adicin de un grupo metilo, tiene mejor estabilidad en medios cidos y mejor absorcin oral. Su mecanismo de accin es el mismo por lo que los estreptococos y estafilococos resistentes a la eritromicina tambin son resistentes a la claritromicina. Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la ms activa contra Chlamydia pneumoniae y Legionella, as como el Campylobacter spp y Helycobacter pylori.
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Al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las enfermedades de trasmisin sexual y contra micobacterias atpicas. Tiene actividad contra Mycobacterium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifampicina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que se utiliza en la sepsis por este germen en pacientes con SIDA. Asociada con la pirimetamina tiene magnficos resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso central y si se combina con ampicilln es muy til en el tratamiento de nocardia. Acta frente a diferentes cepas bacterianas, entre otras: - Chlamdia pneumoniae: agente que produce neumona atpica. Es una bacteria portadora de pared celular carente de peptidoglicano, que pertenece al grupo de "parsitos" intracelulares exclusivos. Muchos detalles de su patognesis se desconocen, pero se sabe que este agente se multiplica a nivel de los macrfagos alveolares, clulas musculares lisas y clulas endoteliales. La infeccin por Chlamydia pneumoniae tiende a dejar una inmunidad parcial. - Legionella: Corresponde a un bacilo Gram negativo aerobio no formador de esporas, de difcil cultivo, que requiere medios especiales para su crecimiento. Se le encuentra de preferencia en lagos, lagunas, tanques de agua caliente, y aire acondicionado. La neumona se acompaa de fiebre alta, tos, dolor pleurtico, disnea, dolor abdominal, diarrea y cefalea desde el inicio. Estos sntomas lo hacen indistinguible de una neumona bacteriana habitual grave. La insuficiencia respiratoria puede presentarse en forma frecuente. - Campylobacter spp : bacilo gram negativo, con forma de S o circular, flagelado, microaeroflico (que necesita de poco oxgeno para subsistir), que produce enteritis. - Helycobacter pylori: que es una bacteria que infecta la mucosa del epitelio gstrico humano y puede producir lceras gastrointestinales. - Mycobacterium leprae: es una especie bacteriana, tambin conocida con el nombre de bacilo de Hansen, es la bacteria que causa la lepra o "enfermedad de Hansen" - Mycobacterium avium: bacteria que en personas con inmunosupresin genera sntomas similares a los de la tuberculosis, por lo que es utilizada en la sepsis por este germen en pacientes con SIDA. - Toxoplasma gondii es una especie de protozoo parsito causante de la toxoplasmosis, una enfermedad en general leve, pero que puede complicarse hasta convertirse en fatal, especialmente en los gatos y en los fetos humanos.

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Azitromicina: Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 tomos en su estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentracin intracelular de todos los macrlidos. En comparacin con eritromicina, azitromicina tiene las ventajas de una mejor penetracin a los tejidos, menos efectos adversos gastrointestinales, mayor actividad contra infecciones causadas por grmenes gram negativos, y esquemas de tratamiento ms cortos y simples, lo que facilita el cumplimiento. Es ms activa contra el H. influenzae, M. catharralis y Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermedades de trasmisin sexual provocada por N. gonorrhoeae, H. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Tiene buena actividad contra Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las mycobacterias atpicas son muy sensibles, no as Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la prevencin de la criptosporidiasis del inmunodeprimido. La menor probabilidad de interacciones medicamentosas es otra ventaja potencial sobre otros macrlidos.

Roxitromicina: Es uno de los primeros nuevos macrlidos sintticos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desde hace varios aos. Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina, pero con una actividad mucho mayor contra esos grmenes. Tiene menor efecto deletreo sobre la flora intestinal; su vida media alcanza hasta las 13 horas y logra niveles elevados en los lquidos intersticiales e intracelulares. Cetlidos: Su principal representante es la Telitromicina. Son macrlidos semisintticos con anillo de lactona de 14 tomos que difieren de la eritromicina por la sustitucin de un grupo 3-ceto en lugar del azcar neutro, 1-clanidosa. Se caracteriza por tener una mayor estabilidad en medio cido, mayor biodisponibilidad por va oral y mayor actividad intracelular que los dems macrlidos. Se aplica en dosis de 800 mg una vez al da, tiene una vida media de 10 14 h. Est indicada para el tratamiento de infecciones a las vas respiratorias, incluidas la neumona bacteriana hospitalaria, las exacerbaciones agudas y la bronquitis crnica, sinusitis y faringitis estreptoccica. Otros macrlidos: Rosamicina, que a diferencia de los anteriores se obtiene de Micronospora spp; Espiramicina, que es efectiva en el tratamiento de toxoplasmosis y criptosporidiosis; Josamicina, Kitasamicina y Midecamicina, que se usan ms en Europa y Japn; y Diritromicina y Fluritromicina, que son de reciente introduccin en el mercado. El citocromo P450 (abreviado CYP en ingls, o CIP en espaol, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoprotenas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.1 Las protenas del citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exgenos y endgenos como sustratos de sus reacciones enzimticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemas contenedoras de P450. La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin monooxigenasa, es decir, la insercin de un tomo de oxgeno molecular (O2) en
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un sustrato orgnico (RH) a la vez que el otro tomo de oxgeno es reducido a agua. REACCIONES ADVERSAS Debemos sealar que las reacciones ms temidas son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco frecuentes, aparecen despus de 10 a 20 das de tratamiento, comienzan con nuseas, vmitos y dolores abdominales y posteriormente ictericia con alteracin de las pruebas que exploran la funcin heptica. Se produce una hepatitis colesttica caracterizada histolgicamente por estasis biliar, infiltracin periportal y necrosis heptica. De forma general todas las manifestaciones desaparecen despus de suprimir el frmaco. Las reacciones ototxicas estn en relacin con el uso endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macrlidos en pacientes con insuficiencia heptica o renal. Las interacciones medicamentosas se producen fundamentalmente con los siguientes frmacos: - Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido. - Carbamazepina, metilprednisolona y ciclosporina: inhiben el metabolismo heptico de los macrlidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos. - Digoxina: mejora la absorcin al inhibir las bacterias que la descomponen. - Teofilina: disminuye la depuracin, por lo que deben utilizarse dosis inferiores, puede dar arritmias graves con eritromicina u otro macrlido, asociacin frecuente en Bronquitis crnica descompensada, tambin con Cimetidina. Frecuencia Reacciones adversas Frmaco Diritromicina Azitromicina Roxitromicina Claritromicina Eritromicina % G-I 5.6 9.6 3.9 6 27 % SNC 4.5 1.3 0.4 2 4 % Piel 0.4 0.6 0.7 0 1

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RESISTENCIA MICROBIANA La resistencia de los grmenes frente a los macrlidos se produce por diferentes mecanismos. Algunos bacilos gramnegativos son resistentes por incapacidad del medicamento para penetrar en los sitios receptores. En otras oportunidades, en grmenes sensibles como algunos grampositivos, la resistencia se produce por mutacin o determinantes cromosmicos y otras veces es mediada por plsmidos por va de desmetilacin de adenina en los ribosomas 23 RNA de los microorganismos (presencia de rRNA METILASA). Pueden generarse tambin enzimas que inactivan a los macrlidos (esterasas, fosfotransferasas).

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CONCLUSION Los macrlidos se han convertido en una potente opcin para el tratamiento de infecciones respiratorias, gastrointestinales o de transmisin sexual producidas por estreptococos y bacterias gram positivas en general para las personas que son alrgicas a la penicilina. Adems, la evolucin de stos y el desarrollo de nuevas variantes de la Eritromicina ha logrado ampliar el espectro de accin de estos frmacos, disminuyendo a su vez la aparicin de reacciones adversas y aumentando as la oportunidad de combatir y reducir prevalencia de patologas infecciosas.

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BIBLIOGRAFA

http://es.scribd.com/doc/17805903/29/Macrolidos-Lincosamidas-Cetolidos http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act10198.pdf http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/macro/macrolidos.htm Farmacologa bsica y clnica , editado por Bertram G. Katzun, Susan B. Masters y Anthony J. Trevor, traducin por Martha Elena Araiza Martnez, 2010

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