Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Gaucher
E n f e r m e d a d d e G a u c h e r

Adriana Linares Ballesteros

Pediatra Profesora de la Universidad Nacional de Colombia Fundacin Hospital La Misericordia

La enfermedad de Gaucher (EG) fue descrita por primera vez en 1882 por el mdico francs Philippe Charles Ernest Gaucher en la autopsia de una mujer de 32 aos de edad con una gran esplenomegalia. Hace parte de las llamadas esfingolipidosis, es la enfermedad de depsito lisosomal ms frecuente.

La EG se produce por deciencia de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulacin de glucosilceramida proveniente de la degradacin de las membranas celulares en los lisosomas de los macrfagos de gran cantidad de rganos como hueso, hgado, bazo, mdula sea (clulas de Gaucher). Su transmisin es de carcter autosmico recesivo, por lo cual para que se produzca ha de tener lugar la unin de dos portadores y solamente el 25% de los descendientes pueden padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), contiene once exones y un poco ms abajo se localiza un pseudogen con alta homologa (96%) que puede ocasionar dificultades en la determinacin de los genotipos. Se han descrito a la fecha ms de trescientas mutaciones, que pueden ser de tipo sin sentido (las ms frecuentes); tambin pueden ser deleciones, inserciones, mutaciones al lado del promotor y por alelos recombinantes. Entre las mutaciones ms frecuentes se tienen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+ 1), R463C, D409H.

Epidemiologa
Se considera una enfermedad de presentacin pantnica; sin embargo, es claro que es ms frecuente en algunos grupos como los judos asquenazes, con una frecuencia de portadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos. En la poblacin general la frecuencia es de de 1:40.000 a 1:60.000 nacidos vivos.

Fisiopatologa
Las correlaciones fenotipo-genotipo no se han podido establecer de manera consistente. Las nicas asociaciones genotipo-fenotipo reconocidas son que N370S en un alelo no se relaciona con afectacin neurolgica y los pacientes con homocigosidad para L444P pueden tener afectacin neurolgica en algn momento de la enfermedad. No se conocen los mecanismos por los cuales un genotipo definido lleva a un fenotipo en particular y no es claro por qu muchos pacientes con la misma mutacin tengan manifestaciones clnicas diferentes. Posiblemente se deba a la influencia de otros factores como sustratos alternos para la enzima, factores ambientales, genes continuos y modificadores genticos.

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En condiciones normales, la sntesis y destruccin de los glucoesfingolpidos estn en balance. La hidrlisis de estos en el carbohidrato localizado en el extremo del glucoesfingolpido se lleva a cabo dentro de los lisosomas. Los glucoesfingolpidos que tienen ms de cuatro unidades de glucosa dentro de su cadena necesitan nicamente enzimas hidrolticas, pero aquellos que tienen menos glucosa en la cadena requieren, adems de la enzima hidroltica, una segunda molcula del grupo de protenas activadoras de esfingolpidos, que en el caso de la glucocerebrosidasa se llama saposina (de la A a la D). La saposina C es una protena activadora de membrana que solubiliza los lpidos y en vivo es responsable de la degradacin de las glucosilceramidas. El gen que codifica esta protena se encuentra en el cromosoma 10. La degradacin selectiva de los glucoesfingolpidos por las enzimas no es clara an. El depsito del glucoesfingolpido en EG se hace en los lisosomas de los macrfagos del sistema reticuloendotelial, que se llenan y dan un aspecto particular a las clulas, las llamadas clulas de Gaucher. A la microscopa de luz estas clulas tienen gran tamao, ncleo excntrico y citoplasma PAS positivo con aspecto de papel arrugado. En los pacientes con la variedad infantil el acmulo de glucocerebrsido no explica las manifestaciones clnicas, ya que no se encuentra en grandes cantidades en las clulas del sistema nervioso central. Es posible que se trate de un metabolito txico, glucoesfingosina, que se encuentra en concentraciones elevadas en el hgado y bazo de pacientes con EG, acumulacin que se inicia tempranamente en la gestacin; niveles elevados de ella en cerebro se encuentran nicamente en pacientes con la variedad tipo 2.

Hay varios factores que explican la patognesis de estas enfermedades: la va metablica escogida por la clula para la sntesis de glucoesfingolpidos, los diferentes tipos de glucoesfingolpidos en diferentes tipos de clulas, los compuestos txicos derivados de los glucoesfingolpidos acumulados y la diversidad en el genotipo. Hay dos tipos de sntesis de glucoesfingolpidos en las clulas: las clulas en divisin y diferenciacin escogen vas metablicas de novo, mientras que las clulas que no se dividen eligen vas de salvamento. Los glucoesfingolpidos no se sintetizan en todas las clulas, por ello algunos se acumulan ms en unas clulas que otros y de ah las manifestaciones. La acumulacin de grandes cantidades de glucoesfingolpidos dentro de las clulas puede producir interferencia con el transporte intracelular y otras actividades de la clula. En el caso de la EG la psicosina es la sustancia txica derivada del glucocerebrsido acumulado. Los esfingolpidos tienen funciones dentro de las clulas; por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis. La esfingosina tambin es un segundo mensajero y su generacin le permite a la clula sobrevivir.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas son el reflejo del acmulo de material no degradado procedente de las membranas celulares de las clulas sanguneas envejecidas y en las formas neuropticas de la degradacin incompleta de los ganglisidos procedentes del SNC. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad muestran una gran variabilidad que se explica parcialmente por la heterogeneidad del defecto gentico subyacente.
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Las manifestaciones clnicas de las esfingolipidosis no se explican nicamente por una deficiencia cuantitativa de enzimas, ya que con tan solo 10-20% de la actividad residual de la enzima es suficiente para llevar una vida normal (situacin de los heterocigotos), por lo que es claro que se requiere la interaccin de otros mecanismos para que se den estas manifestaciones clnicas. En general, las glucoesfingolipidosis se clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las infantiles son las de peor pronstico. En los adultos la cantidad residual de enzima permite que los sntomas sean menos intensos y se aumente la expectativa de vida. La EG se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clnicas: puede ser asintomtica o tan grave que produzca la muerte. Es bien sabido que las manifestaciones clnicas no se correlacionan de manera estrecha y constante con el nivel de actividad enzimtica ni con la mutacin particular que tenga el enfermo. La variabilidad de la expresin clnica est dada por la interaccin de muchos factores: cantidad residual de enzima, genotipo, factores ambientales y probablemente la expresin de otras mutaciones no identificadas. Clsicamente se reconocen en este momento tres variantes clnicas de presentacin de la enfermedad:
Tipo 1: variante no neuroptica, crnica, del adulto Tipo 2: variante neuroptica aguda Tipo 3: con afectacin neurolgica y visceral

sin embargo, puede hacerse el diagnstico en la niez o a una edad muy avanzada. Clsicamente cursa sin afectacin neurolgica. Aunque es una enfermedad de ocurrencia pantnica, unos dos tercios de los individuos afectados son de origen judo asquenaz. El cuadro clnico es muy variable y no siempre hay asociacin entre la expresin clnica de la enfermedad (fenotipo) y las mutaciones genticas que se han identificado (genotipo). Tanto como 10-25% de pacientes son asintomticos y pueden ser diagnosticados a partir del estudio familiar de un miembro afectado. En el otro extremo clnico de la expresin de la enfermedad estn los pacientes que tienen hepatoesplenomegalia variable y afectacin hematolgica como manifestaciones ms frecuentes de la misma. La afectacin sea es la manifestacin clnica ms frecuente y la que mayores secuelas produce. Puede darse en cualquier momento de la vida; sin embargo, si se manifiesta en la niez es de peor pronstico por las complicaciones tardas que conlleva. Como parte de la enfermedad sea se presenta infiltracin de la mdula sea normal por clulas de Gaucher, que pueden estimular la liberacin de factores alrededor, causando inflamacin local, cicatrices y fibrosis. Adicionalmente, las clulas de Gaucher pueden taponar los vasos sanguneos pequeos y causar infarto y necrosis por muerte tisular alrededor de los vasos. El espectro clnico de las manifestaciones seas es amplio. Pueden ser lesiones de tipo reversible como la infiltracin medular, la deformidad en erlenmeyer (matraz) y la osteopenia o lesiones irreversibles como osteonecrosis, infartos, lesiones lticas, fracturas patolgicas y necrosis avascular, usualmente de las cabezas femorales.

Sin embargo, cada vez se encuentra mayor heterogeneidad fenotpica en estos grupos y hay reportes de fenotipos intermedios entre los tipos 2 y 3.

Enfermedad de Gaucher tipo 1

Tambin llamada del adulto, ya que en promedio se maniesta hacia los veintin aos;

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Esta ltima es la manifestacin ms grave, ya que ser la de mayores secuelas y discapacidad a largo plazo. En los nios la osteopenia es casi una constante y se asocia con un riesgo aumentado de fracturas. Las crisis seas tambin llamadas crisis de Gaucher ocurren con mayor frecuencia en la niez y conllevan gran discapacidad. Se caracterizan por dolor muy intenso que puede durar das a semanas y puede ser manifestacin de osteonecrosis, aunque puede no haber evidencia radiolgica de esta ltima. En algunas ocasiones las crisis seas pueden confundirse con osteomielitis. En cuanto a la afectacin visceral, la esplenomegalia es variable, pero puede ser masiva, hasta 10 a 20 veces el peso normal y crecer hasta 60 a 70 veces el tamao ideal. El grado de crecimiento esplnico se puede correlacionar con la progresin de la enfermedad. Los bazos de estos pacientes pueden tener reas de infartos mltiples y ndulos y clnicamente se manifiestan por dolor en el cuadrante superior izquierdo. Desde el punto de vista patolgico, estos bazos tienen consistencias aumentadas por reemplazo de tejido por fibrosis. En general, todos los pacientes con esplenomegalia tienen citopenias y, especialmente, trombocitopenia. La hepatomegalia es menor cuando los pacientes no han sido esplenectomizados, pero puede ser muy grande si el paciente ha sido esplenectomizado. Generalmente es de aparicin ms tarda y en general no crece ms de 2 a 4 veces. Desde el punto de vista patolgico, en enfermedad heptica leve la histologa puede ser normal, encontrndose solo ligera elevacin de las aminotransferasas como expresin de la lesin. Se encuentran clulas de Gaucher como macrfagos sinusoidales; los hepatocitos no

depositan el glucocerebrsido en gran cantidad. Los macrfagos pueden liberar enzimas lisosomales, citoquinas inflamatorias y otras toxinas que pueden producir dao en el tejido adyacente e inducir fibrosis; se ha sugerido que el acmulo del glucocerebrsido pueda obstruir la circulacin sangunea. En enfermedad heptica grave se puede encontrar fibrosis que puede llevar a que los ndulos de regeneracin en algunos casos produzcan cirrosis. En estas formas tambin puede haber hematopoyesis extramedular. Es muy raro que la EG se manifieste como hepatitis crnica activa, fibrosis portal y cirrosis y estas formas se han reportado en el tipo 1 de la enfermedad. Solo se ha reportado un caso de carcinoma hepatocelular en un paciente con antgeno de superficie para hepatitis B positivo; por ello, la asociacin del carcinoma con EG no es clara. Los sntomas relacionados con estas visceromegalias son variables: algunos pacientes son asintomticos y otros tienen sensacin de plenitud, dolor abdominal y prdida de apetito. Los nios pueden tener retardo de crecimiento y desarrollo. La talla baja se relaciona con la gravedad de la enfermedad. Se encuentra tambin retardo del desarrollo gonadal, limitacin de la actividad fsica, emaciacin y enfermedad que amenaza la vida. Desde el punto de vista hematolgico, lo ms frecuente es la anemia, normoctica normocrmica con reticulocitos bajos, debida a infiltracin de la mdula sea por las clulas de Gaucher. Otra manifestacin muy frecuente es la trombocitopenia, por un fenmeno de hiperesplenismo. En el registro de EG se encontr que 76% de pacientes tenan menos de 120.000 plaquetas/mm3 y 26% menos de 60.000 plaquetas/mm3.
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La leucopenia es poco frecuente y se debe a hiperesplenismo. Otros trastornos hematolgicos son las alteraciones de coagulacin y fibrinolisis. Se han descrito deficiencias de factores XI, XII, VII, X, V y II, con niveles menores de 50%. Hay activacin del sistema fibrinoltico con presencia de productos de degradacin del fibringeno y la fibrina. La combinacin de trombocitopenia y disminucin de algunos factores de coagulacin puede producir tendencia al sangrado. Hay otros rganos cuya afectacin es de baja frecuencia, como pulmn, corazn, rin, ojos, piel y colon. Las alteraciones renales se manifiestan como proteinuria y hematuria leves; las clulas de Gaucher producen infiltracin intersticial. La afectacin de piel da una pigmentacin amarilla-caf con ms intensidad en cara y extremidades inferiores, pero no se han encontrado clulas de Gaucher en la piel. Como manifestaciones oculares pueden ocurrir pingucula y opacidades corneales.

txica que puede producir alteracin de la actividad celular normal con interrupcin de la transmisin de seales por inhibicin de la protena cinasa C, de la diferenciacin celular y posiblemente de los mecanismos de muerte celular programada. La acumulacin de glucoesfingolpidos y disminucin de molculas de sealizacin producen alteracin de la transmisin de seales, respuestas celulares defectuosas y lleva a diferentes sntomas y diversidad en la patognesis. Las manifestaciones neurolgicas incluyen retraso del desarrollo, prdida de habilidades adquiridas, convulsiones y movimientos oculares sacdicos, que son desplazamientos oculares de un punto a otro a alta velocidad, similares a los que se hacen cuando se lee una lnea en un libro o peridico; su funcin es traer la imagen desde la periferia hasta el centro de la retina, donde la agudeza visual es mayor. Ms adelante desarrollan alteraciones bulbares con estridor y dificultad para la deglucin, signos de afectacin extrapiramidal con aumento del tono muscular, opisttonos, cabeza con retroflexin, espasticidad, trismus y rigidez de descerebracin. Fallecen inevitablemente antes del segundo cumpleaos por complicaciones pulmonares secundarias al dao neurolgico. Tambin puede haber afectacin cutnea en forma de ictiosis, que puede ser congnita con muerte temprana en las primeras semanas de vida o de aparicin tarda y muy grave (nio en colodin), por lo que la EG es uno de los diagnsticos que se debe considerar en los nios con ictiosis congnita. Se ha descrito una forma perinatal letal con esplenomegalia masiva y progresiva, hipotona, falla renal e hiperferritinemia, sin afectacin cutnea. Tambin, una forma de iniciacin ms tarda en la que se desarrolla estrabismo en el primer ao de vida, pero el nio contina bien

Enfermedad de Gaucher tipo 2

Es la llamada variante neuroptica aguda. Es la forma menos frecuente (menos de 5%). Se maniesta muy tempranamente, entre el nacimiento y los seis meses de edad, con falta de medro, hepatoesplenomegalia y afectacin grave y progresiva de SNC, bsicamente de las funciones del tallo cerebral, como hipertona progresiva, estrabismo y retroexin de la cabeza. Para la forma neuroptica la fisiopatologa no es la misma que para la forma visceral, ya que en los especmenes de cerebro no se ha encontrado abundante acmulo de glucorebrsido para explicar el dao, por lo que se considera que el dao se da por muerte neuronal. La glucocerebrosidasa tambin degrada otro sustrato, la glucosilesfingosina, en glucosa y esfingosina. Se ha postulado que la glucosilesfingosina es una sustancia neuro-

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hasta el segundo o tercer ao de edad, cuando se manifiesta floridamente la enfermedad.

Enfermedad de Gaucher tipo 3

El tipo 3 tiene alta asociacin con pacientes con ancestro comn de una regin del norte de Suecia (Norbottnian) y en ellos, con el alelo homocigote L444P. Este tipo tiene afectacin visceral, hematolgica y neurolgica, esta ltima menos grave que en el tipo 2 y de comienzo ms tardo. Se ha llamado la forma neuroptica crnica y es la forma de afectacin neurolgica ms frecuente. Hay tres variantes, 3A, 3B y 3C, segn las manifestaciones clnicas. La variedad 3A se inicia por encima de los diez aos de edad. Se manifiesta por ataxia notoria, mioclonas, demencia y manifestaciones visuales relativamente leves con muerte temprana debida a enfermedad neurolgica progresiva. En la variedad 3B los pacientes son nios menores de cinco aos con movimientos oculares anormales de comienzo temprano y enfermedad sistmica grave. La edad de comienzo de las manifestaciones vara entre la niez y la adolescencia. Los pacientes tienen hepatoesplenomegalia variable, parlisis ocular de origen supranuclear, retardo mental, convulsiones mioclnicas, y alteraciones motrices. En los pacientes con apraxia oculomotriz y epilepsia mioclnica se han encontrado ndulos en la microglia y neuronofagia en las regiones cerebrales relacionadas con los movimientos oculares, como los colculos superiores y el ncleo abducens. La variante 3C es una variedad que suele diagnosticarse en la niez o juventud (comienzo de 2-20 aos). Consiste en una asociacin de apraxia oculomotriz con calcificaciones de vlvulas cardacas, visceromegalia, opacidad corneal, apraxia oculomotriz y afectacin del SNC.

Las manifestaciones cardiovasculares son de baja frecuencia e incluyen pericarditis restrictiva, infiltracin intersticial de miocardio, estenosis mitral y artica, y calcificaciones de la aorta ascendente o de las vlvulas artica y mitral con estenosis, calcificaciones del stium de las arterias coronarias; esta ltima especialmente asociada con el genotipo D409H homocigoto. Hay una asociacin especial de calcificaciones de vlvulas cardacas, opacidades corneales y genotipo D409H/D409H. Tambin se ha informado fibrosis cardiovascular, ms que calcificacin, y hallazgos de las clulas de Gaucher de manera cicatrizal dentro de las reas de fibrosis. Se ha descrito recientemente una variante de enfermedad con hidrocefalia, opacidades corneales, pies deformes y engrosamiento fibroso de las cpsulas esplnica y heptica y otra variante similar con un fenotipo inusual con hidrocefalia, opacidades corneales, sordera, hipertrofia ventricular izquierda y clinodactilia. La afectacin pulmonar se manifiesta como hipertensin pulmonar con lesin intersticial e infiltrados reticulonodulares, con distintos patrones de lesin pulmonar: intracapilar, infiltrado intersticial en parches, engrosamiento intersticial masivo de septos alveolares e infiltrados intraalveolares. Tambin pueden tener vrices esofgicas relacionadas con cirrosis heptica. Las lesiones seas tambin son de diversa intensidad, llevando a deformidad esqueltica progresiva (cifosis notoria y trax en tonel).

Otras variantes neuropticas

Se describen cada vez ms fenotipos de EG. Estos fenotipos raros incluyen: una variante en la que el hdrops fetalis no inmune es lo ms llamativo, una en la que los hallazgos neuropticos agudos se asocian con ictiosis congnita (nio en colodin), una en la que la calcicacin del arco
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artico y de las vlvulas es lo predominante y otra que cursa con hidrocefalia, opacidad corneal y dedos de los pies deformados.

el diagnstico. Esta actividad deficiente se puede dosificar en leucocitos y cultivos de fibroblastos. Las pruebas pueden hacerse en sangre completa o en gotas de sangre seca, una tcnica que permite el estudio con poca cantidad de muestra y en centros de referencia que pueden estar muy lejos del paciente. Los sujetos afectados se distinguen muy bien de los portadores y de los sujetos normales por la disminucin de actividad enzimtica, constituyendo un mtodo seguro para el diagnstico de EG. No ocurre lo mismo con los portadores y los sujetos normales porque se produce un solapamiento entre actividad de portadores y no portadores que permite establecer la distincin por este procedimiento. Tampoco permite distinguir entre los diferentes tipos de la enfermedad, ya que todos los pacientes tienen actividad por debajo de 10%, ni conocer el grado de afectacin. Existen marcadores bioqumicos tiles especialmente para el seguimiento de la actividad de la enfermedad, como la enzima quitotriosidasa que es til siempre y cuando el paciente no sea un deficiente congnito (6% de la poblacin general tiene deficiencia congnita). Esta enzima se produce en macrfagos activados y su actividad est incrementada en el suero de pacientes con EG. Su actividad disminuye cuando hay respuesta al tratamiento con terapia de reemplazo enzimtico (TRE). Otras pruebas tiles y complementarias en el diagnostico de EG son:
Fosfatasa cida resistente al tartrato: se incrementa en las clulas de Gaucher Enzima convertidora de angiotensina (ACE): se aumenta en los pacientes con EG y disminuye como respuesta a la TRE. Los niveles de ACE por si solos no indican gravedad de la EG y se

Complicaciones
Las complicaciones de la EG son de diversa ndole. Las ms frecuentes son las secuelas seas. Hay otras que por menos frecuentes no deben dejar de reconocerse: desde el punto de vista heptico puede ocurrir vrices esofgicas por hipertensin portal secundaria a cirrosis heptica. La colelitiasis no es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher; sin embargo, parece ser poco reconocida. Puede deberse a anemia crnica, antecedente de esplenectoma, excrecin biliar de glucosilceramida y antecedente de afectacin heptica, as como cirrosis. Tambin pueden ocurrir infecciones pigenas graves por la leucopenia y de la quimiotaxis, adems de la disfuncin esplnica. El absceso esplnico es una complicacin rara. La epilepsia mioclnica progresiva puede devenir en demencia; la uvetis y vitritis en prdida de la agudeza visual. Algunos pacientes pueden tener como complicacin sndrome nefrtico. Es conocida la asociacin de EG con neoplasias hematolinfoides (linfomas) y mieloma mltiple.

Diagnstico
Hasta 1980 el diagnstico de EG se haca nicamente por datos morfolgicos, consistentes en ver en material del paciente las clulas de Gaucher: clulas espumosas, de citoplasma amplio que son monocitos transformados en macrfagos que acumulan en su interior el material glucolipdico no degradado. Estas clulas, que no son patognomnicas, se ven con facilidad en fresco en aspirados de bazo y de mdula sea. La medicin de la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa es fundamental para

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utiliza especialmente en pacientes decientes de quitotriosidasa Fosfatasa alcalina: puede estar elevada en pacientes con afeccin sea

mente obtenida a partir de tecnologa ADN recombinante, conocida como imiglucerasa y comercializada como Cerezyme. A la fecha alrededor de 3500 pacientes han recibido tratamiento con TRE demostrando ser altamente eficaz en pacientes con enfermedad no neuroptica. La regresin de las visceromegalias ocurre en 1 a 3 aos, las citopenias se resuelven en 1 a 5 aos y las lesiones seas reversibles como osteopenia y osteoporosis se mejoran en dos aos. Algunas lesiones focales en los adultos tambin mejoran. La TRE ha sido especialmente efectiva en los nios; sin embargo, muchos adultos especialmente con afectacin sea pueden detener progresin de la enfermedad y aun tener regresin de algunas de estas lesiones. La TRE no ha mostrado utilidad en los pacientes con afectacin de SNC, ya que no es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica. Actualmente se plantea una dosificacin individual segn la extensin de la enfermedad. Una vez que se tenga claro la afectacin del paciente se deben establecer metas teraputicas y evaluar segn ellas la dosis ptima. En nios, sin embargo, se recomienda siempre iniciar con dosis de 40 a 60 U/kg porque estn en perodo de crecimiento y para evitar el agravamiento de la afectacin sea que puede ocurrir con la aplicacin del frmaco en dosis ms altas. Usualmente, el modelo de tratamiento es de una dosis cada quince das, con evaluaciones peridicas (segn el consenso elegido para su seguimiento) para hacer los ajustes de dosis necesarios. El tratamiento es indefinido, pues las suspensiones de tratamiento han mostrado ser dainas, con reaparicin de signos de enfermedad. Hay otra alternativa teraputica para pacientes con EG: son los llamados inhibidores de
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Otras ayudas diagnsticas muy tiles son las imgenes radiolgicas de huesos y vsceras afectados. En cuanto a los hallazgos seos, las radiografas simples de huesos son tiles para demostrar lesiones ya establecidas, como deformidad en erlenmeyer (matraz), lesiones lticas, infartos, necrosis avascular, fracturas y osteopenia. La resonancia magntica es muy til para la deteccin de afectacin sea temprana como infiltracin medular, tanto en huesos largos como en vrtebras. Tambin, para detectar signos tempranos de infartos seos que preceden a la necrosis avascular. Por ello son consideradas las imgenes de eleccin en la evaluacin inicial y el seguimiento durante el tratamiento de los pacientes. La densitometra sea por DEXA es necesaria ya que muchos nios con EG tienen alteraciones de la densidad mineral sea al diagnstico y esta puede aumentar durante la TRE, la cual puede inducir velocidad de crecimiento en los nios con retardo de crecimiento. En cuanto a la evaluacin visceral, la afectacin es bsicamente de hgado y bazo y puede hacerse por ultrasonido, tomografa axial computarizada o resonancia magntica; sin embargo, algunos hallazgos no son comparables entre s cuando se utilizan tcnicas diferentes. En hgado se pueden encontrar signos de crecimiento visceral, ndulos e hipertensin portal. En bazo, adems del crecimiento visceral, se pueden encontrar lesiones focales de infartos o de abscesos.

Tratamiento
La terapia de reemplazo enzimtico ha modicado la historia natural de la enfermedad desde su aprobacin por la FDA en 1991. Inicialmente procedente de placentas humanas y posterior-

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sustrato, que inhiben la formacin del esfingolpido, pero estos tampoco son capaces de atravesar la barrera hematoenceflica. De estas molculas, la OGT-918 (Zavesca) ha demostrado mejora en muchos pacientes con EG; sin embargo, a la fecha, dados sus efectos colaterales, solo tiene aprobacin para pacientes que tengan contraindicacin o problemas para recibir TRE, y solo en Europa e Israel. Se dispone tambin de otros medicamentos que contribuyen al tratamiento de pacientes con EG, como los bifosfonatos para aquellos pacientes con enfermedad sea y los vasodilatadores para pacientes con afectacin pulmonar.

Otras alternativas teraputicas, especialmente consideradas para pacientes con enfermedad neurolgica, son el trasplante de mdula sea. Sin embargo, son pocos los pacientes que han recibido estos tratamientos, lo mismo que la terapia gnica, an en etapa de experimentacin.

Evaluacin y seguimiento
Existen muchas guas y consensos de evaluacin y seguimiento para los pacientes con EG con tratamiento y sin l. En la tablas 1 y 2 se presentan las guas de evaluacin y seguimiento del ICGG (International Collaborative Gaucher Group):

Tabla 1. Recomendaciones mnimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (evaluacin inicial) Pruebas de sangre Pruebas primarias: Hemoglobina Recuento de plaquetas Marcadores bioqumicos: Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa cida resistente al tartrato Anlisis de mutaciones Muestra de anticuerpos Visceral Volumen esplnico (por RM o TAC volumtrica) Volumen heptico (por RM o TAC volumtrica) Esqueltico RM (coronal, T1 & T2) de todo el fmur Radiografa AP de ambos fmures y vista lateral de la columna Densitometra DEXA de cuello femoral y columna lumbar Edad sea (en pacientes 14 aos) Pulmonar Electrocardiograma, radiografa de trax y ecocardiograma doppler (presin sistlica en ventrculo derecho) en pacientes > 18 aos Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente)
Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): 1754-60.

Pruebas adicionales segn la indicacin: AST y/o ALT Fosfatasa alcalina Calcio Fsforo TP TTP Recuento leucocitario Bilirrubina Vitamina B12 Albmina Protenas totales Inmunoelectroforesis en suero Hierro Capacidad de fijacin del hierro Ferritina

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Tabla 2. Recomendaciones mnimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (seguimiento) Modalidad o examen de evaluacin Pacientes que no reciben terapia enzimtica Pacientes que reciben terapia enzimtica No han alcanzado los objetivos clnicos En el Han alcanzado momento de los objetivos cambiar la dosis o ante clnicos complicacin clnica significativa Cada 12-24 meses X X X X X X

Cada12 meses Prueba de sangre Hemoglobina Recuento plaquetario Marcadores bioqumicos: Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa cida resistente al tartrato Visceral Volumen de hgado y bazo (IRM o TAC volumtrica) Esqueltica RM (coronal, T1 & T2) de todo el fmur Radiografa AP de ambos fmures Vista lateral de la columna Densitometra DEXA Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente) X X X X X X X

Cada 12-24 meses

Cada 3 meses X X X

Cada 12-24 meses

X X X X

X X

X X X

X X X X

Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): 1754-60.

Lecturas recomendadas
Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr 2003; 143(2): 273-276. Hollak CE, Maas M, Aerts M. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): 97-105. Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454. Niederau C, Haussinger D. Gauchers disease: a review for the internist and hepatologist. Hepatogastroenterology 2000; 47 (34): 984-97. Ozkara HA. Recent advances in the byochemistry and genetics of sphingolipidoses. Brain Dev 2004; 26(8): 497-505. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher Disease. Semin Hematol 2004; 41(4 Suppl 5)): 4-14. Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a simple disorder. Mol Genet Metab 2004; 83(1-2): 6-15. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): 319-27.

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examen consultado

6. La enfermedad de Gaucher es

A. de transmisin ligada con el cromosoma X B. de transmisin autosmica recesiva C. una enfermedad con asociacin clara entre el genotipo y las manifestaciones clnicas D. de presentacin en ciertos grupos tnicos

7.

Las manifestaciones clnicas se deben a

A. nicamente el nivel residual de enzima B. otras mutaciones que contribuyen a la expresin del fenotipo C. interaccin de muchos factores como nivel residual de enzima, factores ambientales y otras mutaciones no identificadas D. a la expresin clnica de la mutacin

8.

Las manifestaciones de la afectacin de SNC se deben a

A. efectos directos de la acumulacin de glucocerebrsido en SNC B. impregnacin de glucocerebrsido en SNC C. que no hay llegada de la actividad residual de enzima al SNC D. efectos de otros metabolitos neurotxicos como la esfingosina

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examen consultado

9.

En cuanto al diagnstico de la enfermedad de Gaucher es cierto que

A. se hace con la demostracin de actividad residual de enzima disminuida B. se basa exclusivamente en la determinacin del genotipo C. debe demostrarse la presencia de las clulas de Gaucher en las biopsias D. se basa exclusivamente en las manifestaciones clnicas

10.

Respecto a la terapia de reemplazo enzimtico es cierto todo, excepto que

A. es til en pacientes previamente esplenectomizados B. revierte de manera gradual las manifestaciones hematolgicas en un plazo de dos a cinco aos C. detiene la progresin de las manifestaciones seas D. es til para la forma neuroptica aguda

CCAP Ao 4 Mdulo 3

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