Sunteți pe pagina 1din 32

GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA BIPOLAR

Prezentul protocol a fost ntocmit de: Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie. Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti; Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure; Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai; Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

18 Ianuarie 2011

Variant final upgradat pentru publicare n Monitorul Oficial, reconfirmat 27 ianuarie 2011

GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA BIPOLAR


1

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea bipolar, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Date epidemiologice Cercetrile epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolar de tip I o prevalen cuprins ntre 0.4% i 1.6%, n timp ce tulburarea bipolar de tip II, este subdiagnosticat datorit dificultilor de recunoatere a prezenei tulburrii maniacale i a diferenierii acesteia de virajul maniacal indus de medicaia antidepresiv (Kessler, 1997), motiv pentru care frecvena este considerat mai nalt dect 1.6% (Weissman, 1990). Dificultile diagnostice sunt amplificate de tulburrile din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese, 2004), n care predomin simptomatologia depresiv n favoarea celei maniacale, rezultnd frecvente confuzii ntre episoadele depresive majore i cele din cadrul tulburrii bipolare. (Hirschfeld, 2004) n acest context se apreciaz c prevalena real a tulburrii bipolare se estimeaz la 5% din populaia general (Akiskal, 2000). Distribuia pe sexe nu identific pentru tulburarea bipolar de tip I diferene ntre cele dou sexe, depresia fiind mai frecvent la debut pentru femei, iar pentru brbai episodul maniacal. Pentru tulburarea bipolar de tip II prevalena este mai mare la femei. Vrsta medie a debutului este apreciat la 25 de ani. Tulburarea bipolar la vrst tnr are primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome pot fi prezente n intervalul 13-18 ani. (Akiskal, 1995, Strober, 1993), debutul primului episod psihotic fiind precedat de un sindrom de tip prodromal Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis (Woods, 2009). Tulburarea bipolar cu debutul peste 60 de ani este asociat frecvent cu o tulburare medical general, afectare cerebral prin suferin neurologic, avnd o rat nalt de morbiditate i mortalitate n condiiile absenei unei asocieri semnificative cu antecedentele familiale pozitive pentru tulburarea bipolar. (Shulman 1992, Tohen, 1994) Debutul tardiv poate constitui un prodrom al debutului unei tulburri neurodegenerative de tip demenial (demena Alzheimer, demena cu corpusculi Lewy, demena frontotemporal, boala Parkinson).

Fig. 1. Prevalena nalt a comorbiditilor psihiatrice n tulburarea bipolar (Tohen, 1999)

Tulburarea bipolar este apreciat ca o afeciune cu evoluie episodic, fiind o tulburare ce evolueaz o durat ndelungat de timp, durat ce este amplificat de inadecvana terapeutic. Tratamentul inadecvat determin o evoluie cu episoade predominent mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odat cu vrsta, accentuarea deficitelor cognitive, a comorbiditilor somatice i a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995, Goodwin, 1990). Evoluia de proast calitate a tulburrii bipolare este asociat semnificativ cu disfuncionalitatea
2

social, alterarea sever a relaiilor interpersonale i familiale, afectarea negativ a calitii vieii pacientului, familiei i aparintorilor. (Goldberg, 1995) O alt particularitate a tulburrii bipolare este nalta prevalen a comorbiditilor psihiatrice i/sau a celor somatice (Fig. 1). Condiia somatic precar a pacientului cu tulburare bipolar determin o rat nalt de mortalitate sau de accidente cu un pronunat caracter medico-legal (suicid) (fig. 2).

Fig. 2. Condiiile medicale i comorbiditi psihiatrice majore ce determin o rat nalt de mortalitate n tulburarea bipolar (Osby, 2001)

Unele studii sugereaz riscul crescut pentru cancer la pacienii cu tulburare bipolar. (BarChana, 2008) Rata nalt de non-rspuns terapeutic sau rspuns parial determin recderi frecvente cu episoade multiple care genereaz dezechilibre importante la nivelul conectivitii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip hipocampic prin cel puin dou mecanisme: hiperglutamatergia prezent n episoadele maniacale cu accentuarea reaciei de firing, efect excito-toxic i potenial de tip apoptotic predominent la nivelul hipocampului; hipercortizolemia, prezent n episoadele depresive majore, avnd drept consecin destructurarea hipocampal, dar i reacii de tip somatic superpozabile peste sindromul metabolic i riscul cardiovascular. Consecina direct a acestei defectualiti, iniial biochimice i apoi neurobiologice, este disfuncionalitatea cognitiv, absena disfunciei cognitive n tulburarea bipolar fiind considerat un veritabil mit. (Vieta, 2002) Disfuncionalitatea cognitiv este direct proporional cu numrul episoadelor, att maniacale ct i depresive, i obiectivat neuroimagistic prin schimbri ale structurii cerebrale (Fig. 3).

Fig. 3. Consecinele episoadelor multiple

Elemente etiopatogenice

Perspectiva neurobiologic n etiopatogenia tulburrii bipolare este susinut i de urmtoarele argumente de psihofarmacologie clinic: tulburarea bipolar este subdiagnosticat i slab recunoscut (49%), incorect diagnosticat (31%) i numai n 20% din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003); slaba recunoatere a tulburrilor bipolare antreneaz modificri ale condiiei de sntate i sociale a pacientului, reducnd durata de via cu 12 ani, perioada productiv cu 14 ani i sperana de via cu 9 ani (Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996);

rezultatele terapeutice relativ bune pe scalele de evaluare clinic sunt de cele mai multe ori neconcordante cu remisiunea ad-integrum a modificrilor etiopatogenice, neurobiochimice i neurobiologice, estimnduse n general c impactul tulburrii depresive, comparativ cu episodul maniacal antreneaz scderea capacitilor de integrare social i cognitiv (Calabrese, 2004).

Modelul neurobiologic al tulburrii bipolare implic nivele variate de vulnerabilitate a cror rezultant final este modificarea raportului de eficien n transmiterea semnalului ntre polul pre- i postsinaptic. Vulnerabilitatea genetic Studii recente au pus n eviden alterri ale locusului cromozomial responsabil de eficiena unor enzime de sintez ale diferiilor neuromediatori. Aceste enzime devin markeri poteniali ai anticiprii tulburrii bipolare: COMT (Catechol-O-methyltrasferase) n funcie de variaiile sale genetice, regleaz mecanismul dopaminei i noradrenalinei (Li, 1997; Kirov, 1998). n tulburarea bipolar s-a evideniat la nivelul cromozomului 22q-11-13 zona ce controleaz genetic COMT (Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000); Triptofan-hidroxilaza TPH (Bellivier, 1998) controleaz sinteza serotoninic. Aceti markeri enzimatici pledeaz pentru predominana disfuncionalitilor existente la nivelul polului presinaptic, n tulburarea bipolar, determinnd amplificarea i distorsiunea semnalului DA, NA i 5-HT. Studiile de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 avnd drept int nivelul locusului 18q-21-23 (Ewald, 1997), responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors 1997, a evideniat faptul c alterrile cromozomului 18 pot fi implicate att n tulburarea bipolar, ct i n schizofrenie, corelate cu anomalii ale receptorilor dopaminici D1, D2, D3. Cromozomul 11 pare a fi implicat n reglarea activitii tirozin-hidroxilazei, n timp ce cromozomul 5 ar determina repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum i controlul asupra enzimei dopamin-beta-hidroxilaz (Debruyn, 1993; Mirow, 1994). Cichon 1995, apreciaz c rolul determinant n genetica episodului maniacal i revine polului presinaptic dopaminic cotrolat de autoreceptorii D1 din corpii striai i cortexul frontal, precum i prin controlul exercitat asupra sintezei de ctre dopamin-beta-hidroxilaz. Vulnerabilitate biochimic Teoriile biochimice monoaminergice susin, n baza argumentelor psihofarmacologice, implicarea n etiopatogenia accesului maniacal a sistemelor de neurotransmisie: Ipoteza noradrenergic
4

Se bazeaz pe observaia c medicamentele care amplific transmisia NA (amfetamine i antidepresive triciclice) exacerbeaz simptomele maniacale, sugernd c tulburarea biochimic axial este hiperactivitatea noradrenergic (Schildkraut, 1978; Bunney, 1988). Clonidina are efecte favorabile n tratamentul episodului maniacal, susinnd astfel ipoteza etiopatogeniei noradrenergice. Bond 1986, remarc aciunea sinergic a clonidinei cu litiul, carbamazepina i neurolepticele. Shaw 1979, a remarcat dezvoltarea n manie a unei hipersensibilizri a receptorilor catecolaminici. Ipoteza dopaminergic Silverstone 1985 i Willner 1995, susin implicarea sistemului dopaminic n manie pe baza urmtoarelor argumente: medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum i cele cu aciune direct ca agoniti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declana episodul maniacal;

substanele ce produc scderea activitii DA, prin inhibiia sintezei i secreiei (beta-metil paratirozina) sau prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) provoac diminuarea simptomelor maniacale; sistemul dopaminic nu acioneaz singular n cadrul maniei, nefiind vorba de o vulnerabilitate primar, ci de o sensibilitate particular n relaie cu sistemul colinergic i GABA-ergic, susinndu-se interferena la nivelul sistemului limbic ntre activitatea dopaminic a ariei A10 i inhibarea acestei activiti de ctre acetilcolin sau GABA;

n accesul maniacal au fost evideniate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic i scderea MHPG n LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care blocheaz temporar transformarea enzimatic a DA n NA, blocnd dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).

Ameliorarea simptomatologiei din accesul maniacal a fost legat de majoritatea autorilor mai mult cu reducerea transmisiei DA dect cu scderea transmisiei NA. Putem afirma c, n episodul maniacal acut, blocarea receptorilor DA de ctre antipsihotice se produce la nivele diferite de cele din schizofrenie, iar efectul terapeutic pozitiv s-ar datora blocrii receptorilor din familia D1. Blocarea receptorilor DA realizat de antipsihotice a fost corelat cu efectul antimanic al acestor substane: clorpromazina are n principal efect sedativ (i mai puin antimaniacal, fenomen valabil pentru toate neurolepticelele fenotiazinice sedative); haloperidolul are proprieti antimaniacale pronunate, dar i efecte sedative, fiind considerat antipsihoticul de elecie n accesul maniacal; pimozidul are un puternic efect antimaniacal i aciune foarte rapid - pn la 24 ore (Cookson, 1981); cel mai puternic efect antimaniacal l au cis-clopentixolul i zuclopentixolul (Nolan, 1993).

Sistemul colinergic Rowntree 1950, a iniiat studiile asupra implicrii acetilcolinei (Ach) n manie, utiliznd un inhibitor ireversibil al colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP). Rezultate satisfctoare au fost raportate dup o sptmn de tratament dar, datorit ireversibilitii blocajului enzimatic, n a treia sptmn s-au instalat efecte adverse ca depresie, iritabilitate, letargie. Janowsky 1972, utiliznd fizostigmina ca i inhibitor al colinesterazei, remarc ameliorarea i chiar inversarea simptomelor maniacale cu instalarea unor simptome depresive. ntr-un studiu ulterior pe pacieni maniacali (1973), acelai autor utilizeaz neostigmina, inhibitor de colinesteraz ce nu traverseaz bariera hematoencefalic,
5

ajungnd la concluzia c simptomele maniacale diminu dup fizostigmin, n timp ce dup neostigmin sau placebo rmn nemodificate. Diminuarea simptomelor maniacale de suprafa sau de expresie dup tratamentul cu fizostigmin sunt acompaniate de dezvoltarea unui sindrom anergic asemntor inhibiiei depresive. Receptorii muscarinici par a fi implicai n acest efect al fizostigminei, cu att mai mult cu ct atropina nu influeneaz simptomele maniacale. Caroll 1977, confirm la pacienii maniacali faptul c fizostigmina reduce rapid agitaia psihomotorie i logoreea, dar nu influeneaz fluxul i coninutul gndirii (ideile cu coninut megalomanic), i nu produce viraj dispoziional. n concluzie, Ach pare a fi implicat n mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie prin multiplele jonciuni funcionale ale acestui sistem cu celelalte sisteme de neuromediaie, fie prin modificarea metabolismului lecitinei - precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982). Sistemul serotoninergic (Mahmoot, 2000) Indolaminele, cu precdere serotonina, au fost de asemenea implicate n patogenia maniei. MgGuire 1983 i Coppen 1987, remarc la 17-20 % dintre pacienii bipolari o schimbare rapid a comportamentului receptorilor 5HT2, acetia prezentnd modificri rapide de la un episod maniacal la unul depresiv n mai puin de o lun. Se lanseaz astfel ideea c starea eutimic a pacienilor bipolari se asociaz cu un anumit grad de stabilitate a receptorilor postsinaptici 5-HT2 (numr, afinitate, capacitate de cuplare). Sistemul GABA-ergic S-au obinut rezultate pozitive n tratamentul episodului maniacal acut cu derivaii acidului valproic, rspunsul terapeutic instalndu-se rapid (1-4 zile), odat cu atingerea unui nivel plasmatic de 50 mg/l. Randamentul i eficacitatea rspunsului terapeutic la ageni GABA-antagoniti a crescut prin asocierea unor benzodiazepine cu poten ridicat (lorazepam 1-4 mg/zi). Valproatul i acidul valproic i-au dovedit eficacitatea att n tratamentul episodului acut ct i n tratamentul de ntreinere pe termen lung al pacienilor bipolari, realiznd o bun profilaxie a recderilor. Plecnd de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune c sistemul GABA are un rol important n reglarea dispoziiei. Teoria GABA-ergic din manie este susinut de argumente psihofarmacologice, iniial corelate cu strile depresive: n experimentele pe animale, agenii GABA-ergici au prezentat efecte similare cu substanele antidepresive; la pacienii depresivi a fost constatat scderea nivelului activitii glutamat-decarboxilazei n cortexul frontal i a nivelului GABA n LCR i plasm. Gerher 1984, a corelat severitatea simptomelor depresive cu indicatorii biochimici de la nivelul LCR, demonstrnd c acestea se coreleaz semnificativ cu nivelele GABA; medicamentele antimaniacale, altele dect agenii GABA (litiu, neuroleptice, carbamazepin sau clonazepam) afecteaz transmisia GABA-ergic;

GABA-mimeticele de tipul progabidului (agonist direct al receptorilor GABA-A i GABA-B) sau fengabinei (agonist GABA indirect) i manifest efectele antidepresive mult mai rapid, n timp ce baclofenul (agonist direct GABA-B) induce simptome maniacale. Se consider deci c agenii GABAergici pot exercita fie un efect antidepresiv, fie unul antimaniacal;

terapia antidepresiv sau antimaniacal induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care moduleaz activitatea NA i joac un rol important n tulburarea afectiv bipolar (Post, 1989);
6

la pacienii bipolari s-a evideniat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia GABA-ergic prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel c valproatul acioneaz normaliznd timia pacienilor bipolari prin reglarea ritmurilor periodice circadiene (Borsook, 1988).

n acest context, aciunea polivalent asupra balanei DA/5-HT/NA/GABA exercitat de antipsihoticele atipice (olanzapin, risperidon) explic eficacitatea acestor substane n tratamentul episodului maniacal. Neuromediatori i mecanisme de membran Ipoteza catecolaminic lansat de Schildkrut - 1965, a fost reactualizat de reliefarea mecanismelor de heteroreglare NA - 5-HT - DA cu aciune mezolimbic i prefrontal n recderea depresiv determinat de depleia catecolaminelor (Berman - 1999). Alterarea balanei Ach/DA a fost susinut de Janowsky i Risch - 1984, prin demonstrarea efectului antimanic al inhibitorilor de colinesteraz. Hiperactivitatea receptorilor D 1/D5 la nivelul nucleului accumbens a fost subliniat de Romach - 1999. Principalii neurotransmitori implicai n tulburrile afective bipolare Activitate crescut - dopamin - noradrenalin - glutamat Activitate sczut - acetilcolina - serotonina - GABA

Creterea concentraiei calciului intracelular, n condiii bazale sau dup stimulri specifice, este frecvent ntlnit n plachetele i limfocitele pacienilor bipolari, att n episoade maniacale ct i depresive (Dubovski - 1989, Berk 1994). Creteri uoare ale calciului intracelular influeneaz procesele metabolice, de exemplu prin activarea adenilatciclazei. Young - 1993, a demonstrat creterea activitii adenilatciclazei prin stimulare fosfocolinic n diferite regiuni ale pacienilor bipolari studiai post-mortem, ceea ce ar face sistemul mai vulnerabil la creterea nivelului calciului intracelular. Aceasta ar duce la creterea sintezei catecolaminelor (dependent de cAMP proteinkinaza C) prin fosforilare sau tirozinhidroxilare, determinnd creterea excitabilitii neuronale. Excitabilitatea mai poate fi crescut prin inhibiia parial a activitii Na+ K+ ATP-azei, manifestat clinic prin sindrom maniacal (Mallakh - 1995). Cretere ulterioar a calciului intracelular reduce activitatea adenilciclazei (chiar sub nivelul normal) prin scderea sintezei catecolaminice i, ipotetic, poate duce la o stare final de depolarizare neuronal prin inhibiia la maximum a Na+ K+ ATP-azei. Aceast situaie se manifest clinic sub forma depresiei. Dac la pacientul ieit din episodul depresiv nivelul de calciu intracelular se prbuete, ajungnd sub nivelul la care adenilciclaza mai poate fi reactivat, se produce starea hipomaniacal post-depresie, frecvent observat. Aceast ipotez combin potenialii factori de vulnerabilitate la pacienii bipolari (alterarea activitii Na+ K+ ATPazei i adenilciclazei) cu posibilele efecte ale creterii mobilizrii calciului intracelular i ale influxului de calciu n celul precum i cu implicarea acestora n modularea sistemelor de neurotransmitori chimici (NA / 5-HT1 / DA / GABA / GLU).

Vulnerabilitatea biologic
7

A fost pus n eviden de studii post-mortem i de neuroimagistic funcional. Studii post-mortem Reducerea selectiv a numrului neuronilor extrapiramidali n regiunea CA2 a hipocampului (Benes, 1998); Reducerea numrului i volumului celulelor gliale n cortexul prefrontal (Drevets, 1998); Reducerea numrului interneuronilor din cortexul cingulat anterior (Vincent, 1997); Reducerea numrului de subpopulaii neuronale, detectat prin imunoreactivitate (Dickmann, 1998).

Studii neuroimagistice (SPECT, PET, MRI) au evideniat anomalii funcionale i lezionale n episodul maniacal (OConnel, 1995; Goodwin, 1997). Anomalii funcionale: creterea perfuziei cerebrale n regiunile posterioare, mediane i inferioare ale cortexului temporal stng; creterea semnificativ a perfuziei n girusul cingulat anterior stng i n cortexul orbito-frontal stng; reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) i creterea concomitent compensatorie n structurile subcorticale (Schneider, 1995) i orbito-frontale (Baker, 1997). Anomalii lezionale: reducerea volumului nucleului accumbens stng, putamen drept i pallidum-ului extern bilateral (Baumann, 1999); mrirea volumului nucleului amigdalian (Altshuler, 1998); creterea n volum a cortexului parahipocampal i entorinal (Brown, 1986); reducerea volumului lobilor temporali (Pearlson, 1997); diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) i alterarea structurilor prefrontale medio-ventrale (Drevets, 1997) i hipocampice (Ali, 2000); alterri structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea sistemului limbic, mecanism implicat n fenomenul de kindling. Cu toate c deficitul cognitiv nu a fost recunoscut pe parcursul evoluiei tulburrii bipolare, mai ales a episodului maniacal, datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie confirm faptul c deficitul cognitiv poate fi prezent pe parcursul episodului maniacal, susinut de urmtoarele aspecte:

existena unor modificri neuroimagistice care s susin alterrile structurale cerebrale implicatre n procesele cognitive; tratament ndelungat cu substane antipsihotice din prima generaie; prezena pe parcursul tratamentului a unor fenomene de tip extrapiramidal i a tratamentului corector anticolinergic de lung durat; utilizarea n tratamentul pacientului a electroconvulsoterapiei; episoade somatice sau chirurgicale care s argumenteze o perioad de hipoxie ndelungat (disfuncii ventilatorii, anestezii generale de lung durat); utilizarea terapiei cu benzodiazepine, chiar n doze terapeutice, pe o perioad care depete 12 luni, sau a medicaiei cu glicocorticoizi; numrul mare, peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv n ultimii 5 ani; terapia cu medicaie antidepresiv, triciclic, sruri de litiu, haloperidol.
8

Prezena episoadelor de manie mixt, tulburare bipolar cu cicluri rapide sau viraj dispoziional de tip maniacal n cadrul episodului depresiv, nu poate fi explicat n totalitate prin datele existente de neurobiologie, ceea ce ne conduce la reaciile de tip kindling i firing. Mecanismele firing, kindling i gating cunoscute i cercetate mai mult n epilepsie, au implicaii clinico-terapeutice n psihiatrie, n special n prezena lezionalitii structurilor cerebrale. Alturi de declanarea experimental neuroelectrofiziologic, fenomenele de kindling i firing au fost semnalate i de studiile psihofarmacologice prin blocarea sau activarea unor sisteme de neuromediatori. Este cunoscut de altfel faptul c, att substanele antipsihotice, mai ales cele din prima generaie, ct i cele multireceptorale, de tip clozapin, au un potenial nalt s declaneze crize de epilepsie. Acest fapt confirm c mecanismele de kindling descrise n epilepsie i confirmate prin experimente electroneurofiziologice pe creierul de oarece (Goddard, 1985) pot fi declanate i de substanele antipsihotice. Repetarea periodic a stimulrii (kindling), n special la nivelul sistemului limbic, amigdalei, girusului cinguli, produce modificri EEG (descrcri electrice) ce au putut fi semnalate i pe studiile EEG efectuate la pacienii cu tulburri bipolare sau schizofrenie aflai sub medicaie antipsihotic. Descoperirea i recunoaterea fenomenelor de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene a deschis noi perspective de nelegere a implicrii structurilor temporo-limbice n tablourile de manie mixt, a fenomenelor psihotice incongruente sau a virajului dispoziional. Stimularea repetat n condiii de firing la nivelul hipocampului declaneaz mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, ce determin modificri de tip lezional, oferind suport explicativ pentru deficitul cognitiv din tulburarea bipolar. Observaia c fenomenele de kindling, duc nu numai la crize dar i la tulburri comportamentale aprute n special n cursul unor activiti subcritice sau intercritice, a implicat extinderea acestui model pentru strile psihotice (schizofrenia, tulburrile afective). Plasticitatea receptorului NMDA (N-metyl-D-asparat) cu hiper sau hipofuncie, este relevant n modelele de kindling din epilepsie dar i n schizofrenia-like (Kraus, 2000) sau tulburarea bipolar Descrcrile aberante la nivelul hipocampului (firing), cresc sensibilitatea la penetrri negative ale evenimentelor externe, amplificate nedorit i ducnd la modificri de neurotransmisie cu substract bio-chimic. Este susinut chiar un prekindling aparinnd factorilor de risc genetic pentru boli psihice (Keneth S. Kendler apr.2000). Astfel riscul genetic crete viteza kindlingului, fiind alturi de evenimentele externe stresogene printre factorii predictivi ai episodului depresiv major. Hipocampul prin mecanismele de filtrare (gating) la nivelul circuitelor cortico-striato-talamocorticale, intervine n fenomenele de aprindere accentund mecanismele psihotice. Prezentarea acestor mecanisme sugereaz odat n plus c utilizarea terapiei electroconvulsivante n tratamentul tulburrilor psihotice i mai ales a tulburrii bipolare constituie un risc secundar de accentuare a mecanismelor de firing i kindling cu perturbarea echilibrului existent ntre sistemele de neurotransmisie i membrana neuronal. Agresiunea hipocampic evident poteneaz semnificativ alterarea structural a acestei zone, cu declinul accentuat al cogniiei.

GRUPE DE MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL TULBURRII BIPOLARE


9

1. MEDICAMENTE TIMOSTABILIZATOARE 1.1 Litiu i sruri de litiu Diferite studii au demonstrat scderea activitii Na+ K+ ATP-azei n acutizrile din cadrul bolii bipolare. n aceste condiii, litiul se acumuleaz intracelular nlocuind sodiul care, la rndul su, determin scderea calciului intracelular, cu rezultate benefice (Mallakh - 1983). n continuarea acestei aciuni indirecte, litiul i carbamazepina stimuleaz direct activitatea Na+ K+ ATP-azei, determinnd totodat o scdere a calciului intracelular. Scderea activitii Na+ K+ ATP-azei a fost considerat ca un marker al strii pacienilor bipolari (Antia - 1995). A doua int a aciunii litiului o constituie calea inozitol fosfolipidului, cu sensibilitate crescut la pacienii bipolari. Acionnd la mai multe niveluri, litiul crete proteoliza, inhib transformarea inozitol fosfolipidului i, astfel, sinteza inozitol 1,4,5 trifosfatului (IP3) care, la rndul su, strns mobilizeaz depozitele de calciu intracelular, legate de proteinele efectoare Ca-dependente. Se reduce de asemenea rata activrii Ca-calmodulin

kinazei II (CAMK II), o enzim puternic implicat n schimburile pe termen lung la nivel sinaptic (Lisman - 1994). Cellalt produs de transformare, DAG, activeaz proteinkinaza C, a crei activitate scade de asemenea n tratamentul cu litiu. Aciunea litiului asupra sistemului IP3-DAG explic mai multe aspecte ale fiziopatologiei i aciunii medicamentelor n tulburrile bipolare. Sistemul IP3-DAG este normat prin activarea sinaptic a receptorilor muscarinici de ctre acetilcolin, hiperactiv n depresie. n acest mod, o hiperstimulare sinaptic relativ a acestui sistem poate fi contracarat la nivel intracelular de ctre litiu. Totui, nu trebuie omis c litiul poate, de asemenea, s creasc acumularea IP3 prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cu un influx consecutiv al calciului n neuroni. n opoziie, Berk, Meltzer i colab. - 1996, au demonstrat scderea recaptrii calciului la nivel plachetar n prezena litiului. Acest fapt poate fi atribuit diferenelor funcionale dintre receptorii NMDA de la nivel plachetar i neuronal, artnd astfel c studiul celulelor periferice nu constituie modelul ideal pentru studiul funciilor neuronilor (Franconi - 1996). Subtila reglare a cii IP3 de ctre litiu, n special la nivel neuronal, nu este complet elucidat. Scderea mobilizrii calciului determinat de litiu influeneaz direct activitatea CAMK II, inhibnd astfel schimburile structurale neuronale n cursul bolii bipolare (Tabel 1) Datorit riscurilor neurotoxicitii, a necesitii monitorizrii permanente pentru nivelele plasmatice a indexului terapeutic i eficacitii egale sau superioare a acidului valproic i a srurilor acestuia, utilizarea litiului i a srurilor de litiu n prezent este limitat. Alte elemente limitative ale utilizrii litiului i srurilor de litiu rezult din multiplele interaciuni cu alte substane psihotrope i a aderenei inferioare la tratament fa de ali timostabilizatori. Pentru utilizarea litiului i a srurilor de litiu sunt necesare urmtoarele:

Iniierea tratamentului nu va fi fcut la nivelul asistenei primare; Iniierea tratamentului va fi fcut n condiii de spitalizare i monitorizare, necesitnd informarea sub semntur a pacientului i aparintorilor asupra faptului c este un tratament de lung durat cu riscuri ce vor fi conturate, iar pentru prevenirea acestora este nevoie de aderen, complian i o alian terapeutic de bun calitate, insistndu-se pe monitorizarea nivelului sanguin al litemiei;

Monitorizarea litemiei, valoarea normal fiind de 0.6-0.8 mmol/litru; Monitorizri suplimentare: funcia tiroidian, rezerva de sodiu, funcia renal (uree, creatinin); Nu se asociaz cu inhibitori de acetilcolinesteraz, diuretice i substane antiinflamatoare nonsteroidice;

10

Sindromul diareic poate constitui primul semn al sindromului neurotoxic indus de litiu, asociind parestezii, ataxie, tremor i alterarea strii de cogniie, episoade confuzionale. Semnele neurologice ale sindromului neurotoxic impun evaluare permanent;

Apariia sindromului neurotoxic, chiar a schiei sindromului neurotoxic impun sistarea medicaiei i asisten specializat n condiii de spitalizare; Pacientul i familia acestuia (persoana de ngrijire) vor fi informate i vor ateniona echipa medical n condiiile unui tratament cu litiu pe termen lung atunci cnd pacientul prezint diaree sau vom, modificarea statusului neurologic. Se impune o bun hidratare permanent a tratamentului, evitarea imobilizrii pe termen mediu, sau prezena unei stri infecioase (ex. pneumonie, acompaniat de febr i transpiraii profuze);

Tratamentul cu litiu trebuie reevaluat n orice situaie n care o condiie medical impune o alt medicaie specific.
Tabel 1 - Timostabilizatoarele i modalitile lor de aciune Substana Litiu Carbamazepina Principalele modaliti de aciune Creterea activitii Na+ K+ ATP-azei, scderea sintezei IP i a mobilizrii calciului intracelular. Inhibiia canalelor electrice de Na, K i Ca (canalele L); proprieti antagoniste GABA-ergice, adrenergice i glutamat-ergice. Creterea efluxului de Na, inhibiia canalelor de Na i Ca, proprieti Valproat Lamotrigina indirecte GABA-ergice i serotoninergice. Creterea efluxului de Na, inhibiia canalelor de Na i Ca, inhibiia eliberrii glutamatului i amplificarea GABA.

1.2 Medicamente antiepileptice cu efect timostabilizator Eficacitatea n tratamentul tulburrii bipolare a unor medicamente antiepileptice a determinat cercetarea mai multor substane din aceast grup de medicamente. 1.2.1 Carbamazepin n ncercarea de a gsi noi medicamente pentru pacienii non-responsivi la litium terapie, carbamazepina s-a impus ca unul dintre primele antiepileptice care i-au demonstrat eficiena att n tratamentul accesului maniacal acut, ct i n scop profilactic (Okuma - 1981). Diferite mecanisme au fost implicate n aciunea terapeutic a carbamazepinei (ex. inhibiia canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA i receptorii adenozinici). Ca i litiul, carbamazepina reduce activitatea proteinkinazelor A i C prin scderea fosforilrii proteinelor cAMP dependente. Aceasta reduce, la rndul su, expresia genetic a proteinelor responsabile de neurotransmisie (Jensen - 1997). Rolul calciului este de asemenea puternic sugerat; ntr-adevr carbamazepina exercit proprieti antagoniste serioase asupra calciului in vitro, acionnd sinergic cu verapamilul, printr-o aciune asupra canalelor de Ca de tip L (Walden - 1992). Carbamazepina este indicat n tratamentul depresiei i maniei acute bipolare, n profilaxia recurenelor. (Shelton, 1999). Nu este recomandat n monoterapie n cursul episodului depresiv bipolar, iar datorit interferenor multiple cu alte substane psihotrope, utilizarea carbamazepinei este limitat. Pentru utilizarea carbamazepinei sunt necesare urmtoarele:
11

Iniierea tratamentului va fi fcut la indicaia medicului specialist; Se recomand creterea gradual a dozelor n vederea reducerii riscului de ataxie; Dup cel puin 4 sptmni de tratament dozele se vor reduce treptat; Se monitorizeaz posibila interaciune cu alte substane (ex. contraceptivele orale), carbamazepina avnd cel mai mare potenial de interaciune dintre substanele utilizate n terapia tulburrii bipolare. Cea mai puternic interaciune cu efect defavorabil este cea cu olanzapina.

Dozele recomandate n tratamentul tulburrii bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar n ntreinere 400600 mg/zi. Comprimatele CR de carbamazepin ating concentraiile plasmatice maxime de substan activ n 24 de ore. Nivelul plasmatic eficace al carbamazepinei trebuie s depeasc 7mg/l la o doz terapeutic >600 mg/zi. (Taylor, 1997) Capsulele de carbamazepin cu eliberare prelungit au eficacitate similar cu comprimatele de carbamazepin standard n tulburarea bipolar (Weisler, 2006). Peakul plasmatic pentru aceste capsule se realizeaz diferit, la 5.9+1.6 ore la pacienii cu tratament anterior de carbamazepin, iar curba plasmatic este liniar chiar la variaiile de doz ntre 200-800mg. 1.2.2 Valproat i srurile de acid valproic Mecanismele implicate au fost blocarea canalelor de Na, creterea efluxului de K intracelular, creterea turn-overului GABA i diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o aciune antagonist a efectelor calciului prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T). Pentru utilizarea acidului valproic i a srurilor de acid valproic sunt necesare urmtoarele: Niciodat iniierea tratamentului nu va fi fcut la nivelul asistenei primare; Nu se prescriu femeilor aflate la vrst fertil, existnd riscul alterrii funciei ovariene, dect n lipsa unei alternative terapeutice, impunnd prezentarea riscurilor; Nu se prescriu femeilor sub 18 ani datorit riscului de sindrom de ovar polichistic; n condiiile iniierii tratamentului cu doz nalt, pentru meninerea eficacitii se recomand ca dup cel puin 4 sptmni de tratament dozele s fie reduse treptat;

Riscuri pentru tulburri hepatice i sanguine (discrazie), impunnd monitorizare, iar n prezena alterrii acestora se impune stoparea medicaiei. Unele studii relateaz cretere n greutate ce poate fi potenat sau adugat creterii n greutate produs de unele medicamente antipsihotice utilizate n tratamentul tulburrii bipolare, necesitnd monitorizare;

Un efect advers semnalat rar dar care scade semnificativ compliana este potenialul valproatului de a produce alopecie;

Dozele recomandate n tratamentul tulburrii bipolare pentru preparatele standard sunt de 1200-2400 mg/zi n cursul tratamentului episoadelor acute, iar n tratamentul de ntreinere 600-1200 mg/zi. Pentru forma de prezentare n chronosfere cu eliberare modificat (Depakine Chronosfere), indicaia n ara noastr este rezervat pentru tratamentul din tulburarea bipolar, episodului maniacal acut i prevenia acestuia. Dozele recomandate sunt de 2030mg/kg corp/zi. Nivelul plasmatic eficace pentru valproat este >50mg/l la o doz de >750mg/zi. Doza de start recomandat fiind cea de 500 mg, nivelul plasmatic va fi apreciat n funcie de optimizarea dozei (Taylor, 1997). Efectul valproatului este pozitiv i n condiiile tulburrilor bipolare cu caracter sezonier, exisatnd date ce confirm scderea senzitivitii melatoninei dup administrarea valproatului (Hallam, 2004) 1.2.3 Lamotrigina
12

Lamotrigina are un mecanism de aciune considerat asemntor mecanismului fenitoinei i carbamazepinei, inhibnd canalele ionice pentru sodiu, diminund reacia de firing repetitiv la nivel amigdalian i determinnd o reducere a eliberrii glutamatului. Alte mecanisme de aciune le lamotriginei pot fi prin antagonizarea efectelor calciului i prin creterea influxului de potasiu (Grunze - 1996), modulnd mai muli neuromediatori. Se prezint sub form de tablete de 25mg, 50mg i 100mg, precum i sub form de tablete dispersabile i masticabile de 2mg, 5mg, 25mg i 100mg. Indicaia recunoscut n tulburarea bipolar pentru lamotrigin se refer la persoane peste 18 ani, pentru prevenia episodului depresiv i n tulburarea depresiv bipolar. Nu are eficacitate n tratamentul i prevenia episodului maniacal sau n tulburarea depresiv din cadrul tulburrii bipolare de tip II. Utilizarea lamotriginei impune monitorizarea asocierii cu alte substane datorit faptului c metabolizarea lamotriginei se realizeaz prin intermediul UDP-glucuronyl-transferazei, inhibiia acesteia determinnd riscul de toxicitate i efecte adverse, iar activarea acestei enzime conduce la necesitatea creterii dozelor pentru obinerea efectului terapeutic:

Inhibiie semnificativ a UDP-glucuronyl-transferazei: valproat i sruri de acid valproic (Grupa A); Activare semnificativ a UDP-glucuronyl-transferazei: fenitoin, fenobarbital, carbamazepin, primidon, rifampicin, lopinavir/ritonavir, combinaii de ethinyloestradiol/levonorgestrel prezente n substanele anticoncepionale (Grupa B);

Neutralitate fa de UDP-glucuronyl-transferaz a unor substane utilizate n tratamentul tulburrii bipolare: oxcarbamazepin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, litiu i sruri de litiu, bupropion i olanzapin (Grupa C).

Doza medie recomandat n tulburarea bipolar este de 200mg/zi n monoterapie sau n asociere cu substanele din Grupa C. Dozele sunt n interdependen de asocierile terapeutice, n asociere cu substanele din grupa A 100 mg/zi, iar n asociere cu substanele din Grupa B 300mg/zi. Pentru utilizarea lamotriginei sunt necesare urmtoarele: Iniierea tratamentului va fi fcut de medicul specialist n doze progresive, conform algoritmului recomandat de productor; La iniierea tratamentului pacientul va fi informat asupra riscurilor de apariie a rashului i sindromului Steven-Johnson precum i a riscului de asociere cu unele substane contraceptive. Apariia rashului impune asistarea pacientului de ctre specialist; Oprirea tratamentului se va face de asemeni gradat, pe parcursul a cel puin 4 sptmni cu excepia urgenelor, cnd ntreruperea impune monitorizare n condiii de spitalizare; 1.2.4 Clonazepam Acioneaz n principal datorit proprietilor serotoninergice i prin facilitarea aciunii GABA-ergice, activnd receptorii GABA-B. Dozele indicate n tratamentul tulburrii bipolare sunt de 2-8mg/zi n episodul maniacal acut i de 1-4 mg/zi n tratamentul de ntreinere. Riscul de dependen, sindromul de discontinuitate, potenarea riscului pentru sindrom serotoninergic i agravarea deficitelor cognitive limiteaz utilizarea clonazepamului mai ales n tratamentul de ntreinere. 1.2.5 Substane antiepileptice cu efect timostabilizator n curs de validare pentru tulburarea bipolar:
13

levetiracetam, oxcarbamazepin, phenitoin, tiagabine topiramat i zonisamid.

1.2.6 Substane antiepileptice cu efect timostabilizator fr eficacitate dovedit (indicaie) n tulburarea bipolar:

gabapentin i pregabalin.

1.2.7 Substanele timostabilizatoare adjuvante mai ales n tratamentul episodului maniacal acut din tulburarea bipolar de tip I n condiii de rezisten terapeutic: Verapamil, nimodipin din clasa inhibitorilor canalelor ionice pentru calciu; Tamoxifen, inhibitor al protein-kinasei C (PKC).
Tabel 2. Mecanisme de aciune pentru timostabilizatoarele AEDs Carbamazepin Valproat Derivai de acid valproic Clonazepam Lamotrigin Modulator al canalelor pentru Na+ + + + -+ GABA agonist + + + + -Inhibitor GLUT + -- +

Tabel 3. Principalele substane timostabilizatoare Substana Carbamazepina Clonazepam Litiu Valproat Lamotrigina Doza (mg/zi) 600-1200 (acut) 400-600 (de ntreinere) 6-24 (acut) 2-8 (de ntreinere) 900-2400 (acut) 400-1200 (de ntreinere) 1200-2400 (acut) 600-1200 (de ntreinere) 200-300 Episod maniacal ++ (70 %) (+++ cu Li) + (44-66 %) (+++ cu NL sau Li) ++ (60-80 %) ++ (+++ cu Li sau NL) Schimbarea polaritii ++ + ++ Episod depresiv + (30 %) (+++ cu AD) + (+++ cu AD) + ++ Profilaxia episoadelor ++ (65 %) (+++ cu Li) ++ ++ (+++ cu Li) +

2. SUBSTANE ANTIDEPRESIVE 2.1 Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin, doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin). Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a receptorilor NA (amine secundare). Efecte adverse: efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare, producerea i accentuarea deficitului cognitiv); efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate); efecte secundare blocadei receptorilor alfa-NA (sedare, hipotensiune ortostatic); efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului QT, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit); efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii);
14

efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic extrem de sczut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicaii: tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm cardiac; glaucom; adenom de prostat; antecedente care sugereaz bipolaritatea; Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima generaie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic. Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri la interval de 3-6 luni. Utilizarea antidepresivelor triciclice i tetraciclice este limitat n depresia bipolar. 2.2 Antidepresive din a doua generaie 2.2.1 Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru sertotonin. Efecte secundare: digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici; agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-serotoninice; akatisie, parkinsonism; sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei; sindrom de discontinuitate; sindrom serotoninergic; fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate; convulsii.

Contraindicaii: depresiile non-serotoninice; antecedente convulsivante; parkinsonism.

2.2.2 Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin. activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.
15

Efecte secundare: Contraindicaii:

depresiile non-adrenergice; anxietate marcat.

2.2.3 Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul) Aciune psihofarmacologic

proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

poteneaz riscul proconvulsivant; rare tulburri digestive; insomnie.

Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar. 2.2.4 Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin, minalcipran) Aciune psihofarmacologic

dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA n funcie de doz (venlafaxina). Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe.

Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia, duloxetina avnd indicaie pentru durerea neuropatic diabetic periferic asociat depresiei sau altor tulburri psihice, ca i n controlul tulburrii de anxietate generalizat.

Efecte secundare: creterea tensiunii arteriale; interferen cu citocromul P-450; rare tulburri digestive.

Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare; pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat. 2.2.5 Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona) Aciune psihofarmacologic

mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune postsinaptic asupra receptorilor
5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd disfuncia sexual. Efecte secundare: risc de viraj hipomaniacal i maniacal. Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit n totalitate de efecte
16

anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului i mbuntete semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro-intestinal. 2.2.6 Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i serotoninergic/melatoninic (agomelatina) Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferene cu citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente n situaia depresiilor ce nsoesc tulburri somatice. Are aciune neuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal. Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici i ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensific eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz concentraiile extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de ctre CYP2C9/19 (10%). Contraindicaii:

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; insuficien


hepatic (ciroz sau boal hepatic activ);

utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de CYP1A2


Efecte adverse:

cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale ale ALAT i/sau ASAT Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor

Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale): aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target):

o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;


o NRI: reboxetina. aciune multipl (multiple target):

o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran o NDRI: bupropion Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (bimodale):
triciclice: o o o o imipramina; clomipramina; trimipramina; nortriptilina;
17

o o

amitriptilina; doxepina.

tetraciclice: o o mianserina; maprotilina.

Antidepresive cu structur ciclic atipic (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO): o o o buspirona; trazodona; tianeptina;

o agomelatina.
Antidepresive NaSSA o mirtazapina.

Not: prescurtrile utilizate n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint acronimul aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic. Observaii importante: A. Medicamentele triciclice i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de aciune, rspunznd cel mult parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind obinut la doze nalte cu un index terapeutic redus. Determin efecte secundare severe i riscuri majore n administrarea n ambulatoriu (intoxicaie voluntar cu risc letal nalt prin cardiotoxicitatea remarcabil i indexul terapeutic foarte sczut). Medicamentele tri- i tetraciclice nu pot fi, n general, administrate n monoterapie i monodoz, necesitnd asocieri (de cel puin dou medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic. n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n condiii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medicaiei antidepresive triciclice i tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic + EKG), oftalmologic, urologic, neurologic. Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri cardiovasculare, hepatice i renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie n boala Parkinson sau alte afeciuni organice cerebrale, cu disfuncie sexual (cu excepia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, n sarcin i perioada de alptare. Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri somatice sau organice cerebrale, pacieni ce prezint sigurana supravegherii i monitorizrii terapiei. n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator i limiteaz drastic utilizarea lor. B. Noua generaie de antidepresive cu aciune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina) are mecanisme de aciune specific i rspunde criteriului adecvanei terapeutice n totalitate, precum i modelului antidepresivului ideal (dup Frank i Baldwin): pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al depresiei, ct i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn;

index terapeutic nalt;


18

nu au efecte secundare cu risc vital; complian net superioar.

Astfel, pot fi administrate la pacieni n vrst cu suferine somatice precum i n n depresia post-stroke i n forma anxioas.
Tabel 4. Aciunea psihofarmacologic selectiv a antidepresivelor din a doua generaie Serotonin 5-HT Noradrenalin NA Dopamin DA Bupropion 0/+ + ++ Fluoxetin ++++ 0 0/+ Fluvoxamin ++++ 0 0/+ Mirtazapin +++ ++ 0 Paroxetin ++++ 0 0/+ Reboxetin 0 ++++ 0 Sertralin ++++ 0 0/+ Trazodon ++ 0 0 Venlafaxin ++++ +++ 0/+ Legend: ++++ - nalt; +++ - moderat; ++ - slab; + - foarte slab; 0 - nul

3. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE Generaliti

antipsihoticele din prima generaie (convenionale) au eficacitate limitat i sunt acompaniate de efecte adverse severe, agresivitate neurobiologic cu diminuarea neuroproteciei, accentuarea deficitului cognitiv, cu scderea semnificativ a aderenei i complianei la tratament.

antipsihotice din a doua generaie (atipice, novel) au eficacitate superioar sau cel puin egal cu cea a antipsihoticelor din prima generaie, dar cu efecte adverse semnificativ diminuate, neuroprotecie superioar, protejarea cogniiei.

3.1 Antipsihotice convenionale / neuroleptice Datorit aciunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul tulburrii bipolare episod maniacal acut. Se consider c efectele antimaniacale ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, n special a receptorilor D2; blocada excesiv a acestora i activrile secundare glutamatergice limiteaz eficacitatea pe termen lung, favoriznd recderile. n plus, deficitul dopaminergic poate favoriza virajul dispoziional depresiv i accentueaz disfuncia cognitiv, iar prin diminuarea semnificativ a neuroproteciei favorizeaz apariia modificrilor structurale cerebrale i rezistena terapeutic.
Tabel 5. Antipsihotice convenionale DCI Chlorpromazinum Levomepromazinum Haloperidolum Zuclopenthixolum Mod prezentare Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml Cpr. 25 mg Fiole 25 mg/ml Cpr. 5 mg Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Sol. Oral 0,2 %, fl. 10 ml Cpr. Film. 10, 25 mg Pic. Orale, sol. 20 mg/ml Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml Doze uzuale 75-150 mg/zi, cretere gradat 25-100 mg/zi Pn la 30 mg/zi (cazuri severe) Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi 20-150 mg/zi ntreinere 20-50 mg/zi

Not: antipsihoticele convenionale nu au n prezent indicaie nregistrat pentru tulburarea bipolar. Efecte adverse
19

Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la tratament, amplific riscul pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea ce sugereaz potenialul disconectiv al acestor substane.

Manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2: o precoce (reaciile distonice)

o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)


o tardive (diskinezia tardiv) Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o substan antipsihotic poate constitui un important marker spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic.

Manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic): o o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate) periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare pseudoglaucom)

Hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alfa2: o o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac; hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative i a riscului lezional la nivelul cortexului frontal. Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore.

Cardiotoxicitate: o creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit; (Abdelmawla & Mitchell, 2006) Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea n revist a antipsihoticelor atipice.

Hiperprolactinemie prin blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare, cu consecine importante: galactoree, risc pentru cancer de sn, amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio-vascular. Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii.

Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002): o clorpromazina risc mediu, haloperidol risc sczut. Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n antecedente a terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.
20

Sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca comorbiditi somatice i agravarea simptomelor de tip negativ i cognitiv.

Cretere n greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II. Sindrom neuroleptic malign Alte efecte adverse mai rare: oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul i fotodermatoza).

Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici, farmacodinamici i de metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic).
Tabel 6. Antipsihotice convenionale cu aciune prelungit DENUMIRE INTERNAIONAL Flupentixol Zuclopentixol Haloperidol decanoat DENUMIRE COMERCIAL Fluanxol Clopixol Haldol MOD DE PREZENTARE fiole 2 %, 40 mg fiole 10 %, 100 mg fiole 200 i 500 mg fiole 50 mg DOZA TERAPEUTIC 20-40 mg / 2-3 spt. 100 mg / 3-4 spt. 200 mg / spt. 50 mg / 4 spt.

3.2 Antipsihoticele de generaia a doua (atipice, novel) Constituie un grup heterogen de medicamente, definite pe scurt ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS. Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 post-sinaptici, ele difer prin capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5-HT), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2/D2. Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra diferitelor sisteme de receptori:

antagoniti selectivi ai dopaminei (D2/D3) (de ex., amisulprid); agoniti de serotonin/dopamin/ l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol); antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin); agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex. aripiprazol).

Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2/D3 presinaptici i accentueaz sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative. afective i, parial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, dar prin inhibiiaa receptorilor 5-HT2, cresc eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i reduc astfel simptomele negative, afective i extrapiramidale (EPS). Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv), iar blocarea receptorului histaminic H 1 induce sedare i posibil cretere n greutate.
21

Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua definesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i zotepinei, nu conduc la creteri susinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 i a receptorilor noradrenergici 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histarninici H1), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe electrocardiogram. Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul i risperidona pot produce hiperprolactinemie i, mai rar, simptome extrapiramidale. Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon soluie oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona, aripiprazol) formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare. Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate n literatur. Trecerea n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate. Evaluarea eficacitii medicaiei antipsihotice n tratamentul tulburrii bipolare va fi fcut pe baza ghidurilor The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009), criteriile fiind urmtoarele: A. Evidene concludente pe baza studiilor clinice controlate; B. Rezultate pozitive limitate pe baza studiilor clinice controlate; C. Evidene pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate; D. Rezultate inconsistente; E. Rezultate negative;

F. Lipsa evidenelor.
AMISULPRID Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. Cu administrarea amisulpridului s-au asociat disfuncie sexual, insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH). Pentru tulburarea bipolar, deine dovezi din studii clinice necontrolate placebo, dozele recomandate fiind de 400800 mg/zi. Rezultate pozitive au fost semnalate pentru episodul maniacal (Vieta et al, An open-label study of amisulpride in the treatment of mania. J Clin Psychiatry. 2005 May; 66(5):575-8.) Asocierea amisulpridului cu divalproat nu beneficiaz de rezultate concludente. (Thomas P, Vieta E, for the SOLMANIA study group. 2008 Amisulpride plus valproate vs. haloperidol plus valproate in the treatment of acute mania of bipolar I patients: a multicenter, open-label, randomized, comparative trial. Neuropsychiatr Dis Treat 4:1 12). Not: n prezent amisulprid nu are indicaie nregistrat pentru tulburarea bipolar.
22

ARIPIPRAZOL Eficacitatea aripiprazolului este mediat prin intermediul unei combinaii de efect agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1A i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1A i 5HT2A i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C i 5HT7, 1 adrenergici i histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. Interaciunea cu ali receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapriamidale i hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, n unele studii semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Nu crete nivelul glucozei libere, avnd un risc practic nul pentru diabetul zaharat. Datorit proprietilor agonistice prodopaminergice (agonist parial), amelioreaz semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune pe simptomatologia pozitiv i negativ. Pentru tulburarea bipolar aripiprazolul deine dovezi concludente din studii clinice controlate (categoria A), dozele recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indicaii validate n tulburarea bipolar pentru aripiprazol:

tratamentul episoadelor maniacale moderate pn la severe n afeciunea bipolar I; prevenirea unui nou episod maniacal la pacienii care au avut episoade predominant maniacale i au rspuns la tratamentul cu aripiprazol.

Aripiprazolul prezint avantajul existenei formei injectabile (flacon 7,5 mg/ml soluie injectabil, iar fiecare flacon conine 9,75 mg aripiprazol) beneficiind de indicaii i studii favorabile n tulburarea bipolar de tip I, episodul maniacal acut (studiul CN138013). Poate produce insomnie, cefalee, anxietate. ASENAPIN Este un nou antipsihotic din a doua generaie, cu mecanism de aciune ce susine eficacitatea produsului n tulburarea bipolar, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D2 i 5-HT2A. Aciunile la nivelul altor receptori (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, 2-adrenergici) pot contribui de asemenea la efectele clinice ale asenapinei. n tulburarea bipolar deine dovezi de categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi. Preparatul comercial de asenapin (Sycrest) se gsete sub form de comprimate sublinguale, coninnd 5 mg i 10 mg de asenapin. Indicaiile aprobate n UE pentru tulburrile bipolare sunt: tratamentul episoadelor maniacale moderate pn la severe asociate cu tulburarea bipolar de tip I la aduli. (McIntyre RS, Cohen M et al, A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states Bipolar Disorders 2009: 11: 673686). CLOZAPIN Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristic ce a demonstrat pe modelul experimental c serotonina i dopamina

23

particip la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT 2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicnd astfel ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu clozapin. De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante exercitat aspura receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5. Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei, potenial letale. Necesitatea de a lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament n prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguran post-marketing sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat. Studii open-label necontrolate au sugerat unele beneficii pentru clozapin n doze mici (sub 250mg/zi) la pacienii cu tulburare bipolar de tip I i rezisten terapeutic (Fehr BS, Erkan Ozcan M, Suppes T, Low doses of clozapine may stabilize treatment-resistant bipolar patients Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 1014). Not: n prezent, clozapina nu are indicaii nregistrate n tulburarea bipolar. OLANZAPIN Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, 2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica aciune antihistaminic determin sedare, cretere n greutate i risc pentru sindrom metabolic, n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia akatisiei. Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Olanzapina este disponibil ca tablete cu dizolvare rapid. Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine EPS i nu au distonie acut. La pacienii cu agitaie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid intramuscular), permind controlul semnificativ al urgenelor. Pentru tulburarea bipolar tip I, episod maniacal, olanzapina este evaluat la categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi. Olanzapina are urmtoarele indicaii n tulburarea bipolar: tratamentul episoadelor maniacale moderate pn la severe. prevenirea recurenelor la pacienii cu tulburare bipolar, al cror episod maniacal a rspuns la tratamentul cu olanzapin. PALIPERIDON
24

Paliperidona este un blocant al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici 5-HT 2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici 1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 i adrenergici 2. Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i (-) de paliperidon este calitativ i cantitativ similar. Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendina paliperidonei de a determina reacii adverse extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i siguran superioare. Cu toate c indicaia major a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie i tratamentul de ntreinere al acesteia, substana a fost evaluat la categoria B pentru episodul maniacal acut, dozele recomandate fiind de 3-12 mg/zi (eficacitatea cea mai nalt semnalat de studii fiind pentru doza de 12 mg). Not: n prezent, paliperidona nu are indicaie nregistrat pentru tulburarea bipolar. QUETIAPIN Antipsihotic multireceptorial din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 i D2 variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i spectrul noradrenergic (1 i 2). Aciunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar i o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001) Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n greutate cu risc potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Date recente au subliniat faptul c administrarea o data pe zi a quetiapinei cu aciune prelungit (quetiapina XR) poate fi fcut ntr-o manier rapid cu trecerea progresiv de la 300 mg spre doza maxim de 800 mg. Quetiapina XR, reprezinta singurul antipsihotic care detine dovezi si este indicat ca monoterapie, administrat 1 data / zi, pentru faza acuta ( episod maniacal, episod depresiv) si de mentinere. Indicaiile aprobate din cadrul tulburrii bipolare pentru quetiapin sunt: tratamentul episoadelor maniacale moderate pn la severe; tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolar I i II (Calabrese et al A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression; Am J Psychiatry 2005; 162:13511360, Thase et al Efficacy of Quetiapine Monotherapy in Bipolar I and II Depression A Double-blind, Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study) J Clin Psychopharmacol 2006;26:600609)

tratamentul de prevenire a recurenelor, la pacienii cu episod maniacal sau depresiv, care au rspuns la tratamentul cu quetiapin.

Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o recomand si ca soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de prolactin sau a manifestrilor extrapiramidale. RISPERIDON
25

Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag de asemenea de receptorii 1-adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1-histaminergici i 2-adrenergici, fr afinitate pentru receptorii colinergici. Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub 6 mg/zi. Risperidona nu produce sedare sau somnolen, dar ipoate induce cretere moderat n greutate i hipotensiune. n prezent exist o formula cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu risperidon microsfere), pentru tratamentul de meninere la pacienii cu tulburare bipolar (indicaie valabil numai n S.U.A. i obinut pe baza studiilor pivotale RIS-BIM-3003 (2009), RIS-BMN-3001, RIS-BIP-302 (2009, McFadden & Alphs) Forma de soluie cu administrare oral permite o mai bun flexibilitate a dozelor, fiind medicaia de elecie pentru acoperirea cu risperidon n primele trei sptmni, concomitent cu administrarea formei cu aciune prelungit. Not: n prezent, numai risperidona cu administrare oral are indicaie nregistrat numai pentru episodul maniacal. ZIPRASIDON Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip 5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect procognitiv) i aciune minim pe receptorii histaminici, responsabil n unele cazuri de sedarea excesiv. Mecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate n tulburarea bipolar. Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i riscul minim pentru diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menionate. Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit incidenei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat cretere n greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal. Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor din episodul maniacal. Pentru tulburarea bipolar, episod maniacal, ziprasidona este evaluat la categoria A, dozele recomandate fiind de 80-160 mg/zi. Not: n prezent, ziprasidona are indicaie nregistrat numai pentru episodul maniacal.
Tabel 7. Antipsihotice atipice n tulburarea bipolar DCI Olanzapinum Quetiapinum Aripiprazolum Prezentare Cp. 5, 10 mg, Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) Tb. 100, 200, 300 mg Cp. XR 50, 150, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.) Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) Aciune Antagonist D1/D2/D4/5HT2C/M3/M4 D2/5-HT2 moderat 2 antagonist, + M, H1 D2/5-HT1A agonist 5-HT2A antagonist 26 Indicaie - doze Episod Maniacal Meninere, prevenire recurene 10-20 mg/zi Episod Maniacal, Episod Depresiv Meninere, prevenire recurene 300-800 mg/zi Episod Maniacal Meninere dup episod maniacal 15-30 mg/zi

DCI Risperidonum Ziprasidonum

Prezentare Tb. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)

Aciune Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial) 5-HT2/D2 antagonist

Indicaie - doze Episod Maniacal 2-6 mg/zi Episod maniacal 80-160 mg/zi

4. BENZODIAZEPINE Utilizate excesiv, nu-i gsesc recomandarea dect n episoadele acute pentru controlul agitaiei psihomotorii sau n combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina dependen, amplific deficitul cognitiv, prezint sindromul de discontinuare, iar prin miorelaxare excesiv favorizeaz accidentele casnice.

MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI FARMACOLOGIC AL TULBURRII BIPOLARE Generaliti Eficiena rezultatelor terapeutice n tulburarea bipolar poate fi amplificat de: Precizarea corect a diagnosticului pe baza criteriilor ICD10 i DSMIV; Evaluarea antecedentelor familiale pentru tulburarea bipolar; Evaluarea antecedentelor familiale pentru adicie, comportament hetero- sau autoagresiv; Vrsta debutului primului episod psihotic i forma acestuia; Evaluarea factorilor neurobiologici de vulnerabilitate ce pot sugera anomalii de neurodezvoltare; Numrul de episoade anterioare i calitatea remisiunilor; Prezena efectelor adverse induse de medicaie n cursul tratamentelor din episoadele anterioare cu capacitate disconectiv (EPS, hiperprolactinemie, sindrom metabolic, hipotensiune ortostatic); Evaluarea funciei cognitive; Comorbiditile somatice i cerebrale; Vrsta pacientului n momentul iniierii tratamentului actual.

Obiective

Tratamentul episodului acut maniacal; Tratamentul episodului maniacal mixt; Tratamentul depresiei bipolare; Tulburarea bipolar cu cicluri rapide; Stabilizarea i prevenirea recderilor i/sau a recurenelor.

Tratamentul episodului maniacal acut Constituie urgen medical, fiind indicaie absolut pentru internarea n condiii de urgen. Exist mai multe variante privind strategiile terapeutice, fiind necesar o flexibilizare i individualizare a fiecrui caz, managementul propus de prezentul ghid axndu-se pe adaptarea datelor prezentate de The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009).
27

Scopul terapiei n episodul acut:

remisiunea rapid i buna complian; prevenirea recderilor i a recurenelor; evitarea efectelor adverse induse de medicaie; meninerea neuroproteciei. Severitatea simptomatologiei; Nivelul de funcionare social i disfunciile cognitive; Prezena sau absena elementelor psihotice; Prezena riscului suicidar actual sau n antecedente; Suportul familial i social; Factorii de stres social.

Screeningul iniial trebuie s evidenieze:

Ghid de tratament psihofarmacologic n funcie de intensitatea simptomatologiei i individualizarea cazului, terapia iniial va fi axat pe monoterapie cu una din urmtoarele clase de substane: A. Timostabilizatoare mg/l); carbamazepin (600-1200 mg nivel seric 4-15 mg/l); acid valproic (1200-3000 mg, doz de ncrcare 20-30 mg/kg corp, nivel seric 75-100

B. Antipsihotice - indicaie att n controlul maniei acute simple, ct i n controlul elementelor psihotice din
episodul maniacal acut.

Atipice (aripiprazol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon n dozele i formele de prezentare menionate anterior).

*aripiprazolul, olanzapina i ziprasidona prezint avantaje n cazurile de urgen datorit prezenei formei injectabile.

Tipice (haloperidol, zuclopentixol) utilizare limitat datorit consecinelor neurobiologice, fiind indicate numai la persoanele aflate la primul episod psihotic i fr evidene clinice pentru anomalii de neurodezvoltare;

C. n condiiile n care rspunsul terapeutic nu este obinut sau este insuficient se recomand asocierea ntre un timostabilizator i un antipsihotic. * asocierea carbamazepin-olanzapin este nerecomandat datorit riscurilor de toxicitate. D. Benzodiazepine injectabile ca i adjuvante pentru controlul agitaiei psihomotorii n perioada acut. Observaie: Terapia electroconvulsivant indicat n numeroase ghiduri este limitat numai unor indicaii speciale datorit riscurilor i perturbrilor neuroproteciei. Terapia ECT este evaluat de de The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009) n grupa C (Evidene pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;) recomandat numai cazurilor refractare la alte tratamente.

28

Tratamentul episodului maniacal mixt (particulariti terapeutice adaptate dup Goodwin GM, 2010) se bazeaz pe asocierea ntre substane antipsihotice atipice (aripiprazol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprazidon) i timostabilizatoare cu efect cert antimanic (valproat sau sruri de litiu). Dup reducerea simptomatologiei acute, meninerea poate fi fcut prin monoterapie cu atipsihotic atipic. Tratamentul depresiei bipolare Episodul depresiv bipolar prezint particulariti terapeutice comparativ cu episodul depresiv unipolar. Din punct de vedere al intensitii, depresia bipolar poate fi subsindromal (minor), depresie medie i/sau sever. n cadrul tulburrii bipolare de tip I, depresia poate constitui primul episod al bolii sau poate urma dup episodul de manie. n tulburarea bipolar de tip II, depresia este nsoit de episoade hipomaniacale. Tulburarea depresiv bipolar II este subdiagnosticat. Evaluarea corect a poziionrii tulburrii depresive trebuie s in cont i de capacitatea unor substane antipsihotice sau timostabilizatoare utilizate n tratamentul episodului maniacal acut de a induce viraj medicamentos depresiv. n tulburarea bipolar de tip II, medicaia antidepresiv poate produce virajul dispoziional de tip hipomaniacal. Scopul terapiei n depresia bipolar:

remisiunea rapid i buna complian; prevenirea recderilor i a recurenelor; evitarea efectelor adverse induse de medicaie; meninerea neuroproteciei.

Diagnosticul tulburrii depresive bipolare va fi fcut pe baza criteriilor ICD10 i DSMIV i va beneficia de o evaluare atent a severitii simptomatologiei, prezenei sau absenei elementelor psihotice comorbiditilor somatice, a riscului suicidar, a factorilor de stres i a funcionrii sociale, precum i a strii cognitive. Ghid de tratament psihofarmacologic n funcie de intensitatea simptomatologiei i individualizarea cazului, tratementul depresiei bipolare va ine cont de urmtoarele indicaii (dup Goodwin et al, 2003), pe baza unor criterii de eviden (A studii cu mare reprezentativitate n populaie; B studii de mici dimensiuni, cu un design foarte bun ce pot fi extrapolate la o populaie reprezentativ; C studii nonreprezentative sau raportri de cazuri; D aprecieri pe baza unor experiene clinice): Pentru pacienii cu depresie bipolar acut ce nu au urmat tratament de lung durat pentru tulburarea bipolar o Monoterapia cu substane antidepresive nu este recomandat (nivel B)

o Dac se opteaz pentru tratamentul cu antidepresive, vor fi asociate substane timostabilizatoare cu


efect antimanic (litiu, valproat) sau cu o substan antipsihotic (quetiapin nivel A, olanzapin nivel B) o o bipolar o Se pot aduga sau schimba antidepresivele n condiiile optimizrii tratamentului cu timostabilizatoare i a introducerii substanelor antipsihotice (nivel A) Pentru depresia medie i moderat, tratamentul iniial poate fi fcut cu lamotrigin, valproat sau litiu (nivel B) Antipsihoticele atipice (quetiapina i olanzapina) sunt indicate n manifestrile psihotice (nivel A)

Pentru pacienii cu depresie bipolar acut care au urmat tratament de lung durat pentru tulburarea

29

o Optimizarea dozelor existente cu tendina de a atinge nivelele plasmatice terapeutice recomandate


(nivel B) A. Timostabilizatoare lamotrigina (50-200 mg) (categoria de evidene B);

valproat, acid valproic (nivel seric 70-90 mg/l) (categoria de evidene B);
carbamazepin (600-1200 mg nivel seric 4-15 mg/l) (categoria de evidene D);

sruri de litiu (600-1200 mg, nivel seric 0.8-1.3 mmol) (categoria de evidene D).
B. Antidepresive fluoxetina (20-50 mg) (categoria de evidene B);

paroxetina (20 mg) (categoria de evidene E); paroxetina n combinaie cu litiu sau valproat (20-50 mg) (categoria de evidene D);
venlafaxina n combinaie cu litiu sau valproat (375 mg) (categoria de evidene C);

bupropionul n combinaie cu litiu sau valproat (100-450 mg) (categoria de evidene D);
C. Antipsihotice Quetiapina (300-600 mg) (categoria de evidene A); Olanzapina (5-20 mg) (categoria de evidene B);

D. Benzodiazepine injectabile ca i adjuvante pentru controlul agitaiei psihomotorii n perioada acut. Observaie: Terapia electroconvulsivant indicat n numeroase ghiduri este limitat numai unor indicaii speciale datorit riscurilor i perturbrilor neuroproteciei. Terapia ECT este evaluat de de The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders Update 2010 on trhe treatment of acute bipolar depression (Grunze, Vieta, 2010) n grupa C (Evidene pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;) recomandat numai cazurilor refractare la alte tratamente. n tratamentul tulburrii bipolare de tip II nu exist pn n momentul actual dect recomandri. Tratamentul poate fi fcut cu sau fr substane antidepresive, opiunea pentru tratament cu substane antidepresive impunnd asocierea timostabilizatorilor cu efect antimanic sau a antipsihoticelor atipice (quetiapin, olanzapin). Rezultate interesante au fost comunicate n utilizarea monoterapiei cu quetiapin sau quetiapin n asociere cu timostabilizatori. Tulburarea bipolar cu cicluri rapide Ciclurile rapide apar ntr-o proporie de 15-30% din totalul pacienilor cu tulburare bipolar. Diagnosticul se va baza pe criteriile existente n ICD10 i DSMIV. Suportul neurobiologic pentru ciclurile rapide se bazeaz pe o patofiziologie particular, prezentnd frecvente modificri de tip iritativ pe electroencefalogram i sunt frecvent asociate unor modificri evidente pe examenul neuroradiologic la nivelul substanei albe. Studiile genetice ncearc s pun n eviden diferene fa de tulburarea bipolar clasic. Ciclurile rapide sugereaz i componente somatice care trebuie s fie excluse prin investigaii complexe (hipertiroidia, hemoragie subarahnoidian sau accidente vasculare ischemice la nivelul substanei albe, leziuni de tip demielinizant produse prin scleroz multipl sau consecutive unor traumatisme cerebrale, tratamente recente cu cortico-steroizi, estrogeni, propanolol, levodopa, ciproheptadin). Tulburarea bipolar cu cicluri rapide, dei rar, prezint dificulti de tratament i poate determina o rat crescut a comportamentului suicidar i afecteaz semnificativ calitatea vieii pacientului i aparintorilor.

30

Linia I Linia a II-a Linia a III-a

VALPROAT

CARBAMAZEPIN Asociere antipsihotic: quetiapin, olanzapin Stabilizarea funciei tiroidiene Stop thiroxin. Se adaug nimodipin (30-60 mg/zi)

LITIU

Linia a IV-a

Linia a V-a

Stop nimodipin. Se introduc ageni antipsihotici atipici - olanzapin sau risperidon.

CLOZAPIN

Ghid de tratament psihofarmacologic

Stabilizarea i prevenirea recderilor i/sau a recurenelor Se adreseaz pacienilor cu tulburare bipolar I i II, fiind un tratament de lung durat ce impune o monitorizare atent a evoluiei pacienilor i a efectelor secundare poteniale induse de medicaia timostabilizatoare, antipsihotic i antidepresiv. Tratamentul de lung durat necesit o monitorizare corect n vederea depistrii rapide a tendinelor de viraj dispoziional indus medicamentos sau a recderilor. Principalii factori clinici ce anun recderea: Apariia insomniei sau a tulburrilor de somn ce modific calitatea acestuia; Evenimente psihostresante sociale sau personale recente; Discontinuarea tratamentului, inclusiv a schimbrii unui medicament sau a modificrii dozelor; Comorbiditi somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.

Tratamentul de mentenan n tulburarea bipolar trebuie s se bazeze pe o alian terapeutic de bun calitate ntre pacient i echipa medical, complian i aderen ridicat, meninerea capacitilor cognitive i a funcionalitii sociale n condiii de tratament.
Ghid de tratament psihofarmacologic

Tulburarea bipolar tip I fr cicluri rapide:

Timostabilizatoare:

o valproat, carbamazepin, litiu. o lamotrigin n condiiile predominenei episoadelor depresive


Antipsihotice atipice:

o pentru tulburarea bipolar tip I cu simptome manice predominente: aripiprazol, olanzapina,


quetiapin

o pentru tulburarea bipolar tip I cu predominena simptomelor depresive, quetiapin (nivel A) i


olanzapin (nivel B). In depresia bipolara quetiapina XR a aratat debut rapid al actiunii ( inca din saptamana 1) si actiune asupra unui spectru larg de simprome.
31

Tulburarea bipolar tip I cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare n combinaii sau monoterapie.

o monoterapie carbamazepin (nivel D); o combinaie litiu cu carbamazepin (nivel C) sau litiu cu valproat (nivel C);
o n condiiile predominenei simptomatologiei depresive, lamotrigina n monoterapie (nivel D). Antipsihotice atipice:

o olanzapin (nivel D); o quetiapin (nivel D).


Medicaie adjuvant: o nimodipina (nivel B).

Tulburarea bipolar tip II fr cicluri rapide:

Timostabilizatoare. o o o litiu (nivel C); carbamazepin (nivel D); valproat i lamotrigin (fr evaluri concludente).

Antipsihotice atipice quetiapina (nivel A) i olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte antipsihotice atipice nu beneficiaz de posibiliti de evaluare cert pn n momentul actual.

Tulburarea bipolar tip II cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare. o o o lamotrigin (nivel C); valproat (nivel D); carbamazepin i litiu (fr evaluri concludente).

Antipsihotice atipice: quetiapina, olanzapina (fr evaluri concludente); Medicaie adjuvant: o nimodipina (fr evaluri concludente).

32