Sunteți pe pagina 1din 35

Istoric

Pentru grecii antici, cancerul provine din dezechilibrul


umorilor din organism, cu predominena bilei negre.

Inceputul secolului 19 Teoria originii cancerului din


resturi embrionare Field Theory

Teoria carcinogenezei chimice


hepatocarcinom cancerul de piele

Teoria infecioas
HPV virusurile hepatitice

Istoric
Teoria mutaiilor (familiale sau dobndite)
leucemiile cancerul intestinal

Teoria modificrilor epigenetice


cancerul de piele cancerul gastric asociat lui HP

Teoria unificat a celulelor stem tumorale

Field Theory
nceputul secolului 19, Durante i Conheim postulau ipoteza
originii cancerului din resturi de celule embrionare! Aceste celule embrionare restante i-ar recpta proprietile replicative, devenind tumori printr-o schimbare a mediului n care triesc (Field Theory)

Contestat i redescoperit, teoria originii cancerului din

celulele stem (embrionare) a reaprut dup 1960, pe baza studiilor efectuate asupra teratocarcinoamului, o tumor ciudat (din clasa tumorilor cu celulele germinale) n care structuri embrionare de tipul corpusculilor embrioizi i resturilor de sac Yolk, coexist cu esuturi mature perfect difereniate.
cancerului n celulele stem normale dar care plasate ntr-un mediu necorespunztor, ar ncepe s-i exprime fenotipul tumoral pe care l dein i care le asigur imortalitatea.

Acesta este momentul n care apare supoziia originii

Carcinogeneza chimic
Dei studiile asupra teratocarcinomului au adus n prim
plan rolul celulelor stem n aparia cancerului, modelul tumorilor cu celulele germinale a fost, n anii 70 considerat ca fiind doar o excepie.

Noi studii asupra carcinogenezei chimice reorientnd


conceptul originii cancerului ntr-o alt direcie.

Carcinogeneza chimic
Faptul c expunerea la chimicale, poate cauza cancer
a fost remarcat nc de la nceputul erei industriale, n 1761.

n anii 70 au fost efectuate studii ample asupra genezei


hepatocarcinomului ca urmare a expunerii la diverse substane chimice, aceste studii genernd teoria dediferenierii celulelor hepatocitare mature n celule tumorale.

Carcinogeneza chimic
Concluzii asemntoare au reieit i din studii de
carcinogenez chimic efectuate asupra pielii.

Studiile de carcinogenez chimic la nivelul pielii foloseau


diverse substane chimice (n principal gudroane) pentru a
induce apariia unui carcinom spinocelular.

Aceste studii au descris existena unei faze de iniiere i a


unei faze ulterioare de promovare, cea de-a doua putnd apare la distan de ani de zile, de prima.

Teoria infecioas
HPV
cancerul de col uterin, alte mucoase pavimentoase infecia stratului bazal (proliferativ) al mucoasei producia de proteine virale ce blocheza antioncogenele
celulare.

Virusurile hepatitice
HBV se integreaz n genom perturbnd echilibrul dintre oncogene i
antioncogene proteina viral X afecteaz controlul asupra ciclului celular i adeziunea celular, inhibnd apoptoza.

HCV nu se integreaz n genom, dar proteinele virale declaneaz la


nivel mitocondrial o exacerbare a stresului oxidativ ce va altera antioncogenele, stimulnd proliferarea celular.

Teoria infecioas
EBV
limfomul Burkitt carcinomul de rinofaringe

Probabil i n alte cancere:


Limfoame Hodgkin, B i T cancer gastric i de sn

leiomiosarcoame, liposarcoame

Human T-lymphotropic virus Type I (HTLV-1)

Teoria mutaiilor genetice


Iniiat din studiul leucemiilor
1970 descoperirea cromozomului Philadelphia din leucemia
mieloid cronic. O translocaie t(9,22) ce duce la apariia unei proteine patologice transgenice ce activeaz ciclul celular i blocheaz apoptoza.

O multitudine de alte translocaii au fost descrise n leucemii i


limfoame.

Ele produc nu doar activarea proliferrii i inhibarea apoptozei


dar de asemenea duc la blocarea maturizrii (diferenierii) liniilor celulare hematogene.

Teoria mutaiilor genetice


Studiul cancerului intestinal
Apariia adenomului i ulterior malignizarea lui la nivelul
mucoasei colonice este rezultatul unei succesiuni de mutaii genetice n lan. Fiecare din ele produce proteine aberante ce iniiaz urmtorul pas, pn la apariia malignizrii.

Teoria modificrilor epigenetice


O modificare epigenetic este o modificare motenit a
expresiei unei gene (sau a mai multor gene) ce nu implic modificarea secvenei ADN a acelei gene.

Astfel de modificri apar fie din cauza metilrii bazelor


din ADN fie a metilrii histonelor (proteine asociate moleculei de ADN) ce vor influena expresia informaiei genetice.

Ca urmare a unor astfel de modificri se poate pierde


expresia unor antioncogene (de genul genei p53) eseniale n controlul ciclului celular.

Teoria modificrilor epigenetice


Cancerele de piele secundare expunerii solare
Expunerea ndelungat la soare altereaz n celulele
pielii, exprimarea proteinei produs de antioncogena p53.

Aceasta are rol de a induce apoptoza celulelor a cror


ADN este denaturat de expunerea la soare.

Modificarea expresiei p53 va genera persistena celulelor


mutante, unele dintre ele devenind tumori maligne prin

acumularea de evenimente epigenetice sau mutaii


suplimentare.

Teoria modificrilor epigenetice


Cancerul gastric secundar infeciei cu HP
infecia cu HP induce o hipermetilare cu efect asupra
expresiei antioncogenei p53 dar i cu efect mutagen
asupra ADN-ului mitocondrial

Cancerul provine din celulele stem normale prezente n


esuturile difereniate, printr-un proces de blocare a

procesului de maturare/difereniare.

Cancerul provine dintr-o subpopulaie mutant de celule


stem i este compus, ca i esuturile normale, din celulele

stem tumorale, celulele tranziionale i celulele


difereniate, toate coninnd mutaia.

= celule stem pluripotente

Celule stem totipotente


oricare dintre ele dac este plasat n uterul unei femei, poate deveni un organism

Celulele stem pluripotente


Din masa celular intern se va forma embrionul propriu-zis, aceste celule interne avnd deci potenialul de a genera toate tipurile de celule prezente n corpul uman, dar nefiind totodat capabile de a genera un ntreg organism, ele pierznd capacitatea de a mai genera placenta i anexele embrionare.

nu sunt deci embrioni

Celulele stem multipotente


Celulele stem
pluripotente, dup trecerea blastocistului n faza de gastrul, se vor diferenia n celule stem mai specializate, numite celule stem

multipotente.

Celulele stem au 3 proprieti distinctive:


Autorefacere/autonoire (dup diviziune, una sau ambele celule
fiice, pstreaz caracteristicile biologice ale celulei iniiale) Capacitatea de a genera linii multiple de celule descendente Potenial de diviziune nedefinit

Capacitatea excesiv de autorefacere,

combinat cu capacitatea proprie de nmulire nedefinit, sunt ns proprieti fenotipice de tip malign.

Proprietile acestor celule iniiatoare tumorale


sunt foarte asemntoare cu cele 3 proprieti definitorii ale celulelor stem normale.

Ca atare aceste celule au fost numite celule stem


tumorale (cancer stem cells)

Avnd n vedere asemnarea fenotopic marcat cu


celule stem normale, s-a ajuns la prezumia c

aceste celule ar putea fi descendeni mutani ai


acestora.

Celulele stem tumorale ar putea provenii i din mutaii ale progenitorilor celulelor stem normale (celulele tranziionale), nu neaprat din celulele stem normale propriuzise Celulele progenitoare (cunoscute i ca transitamplifying cells) posed nc capaciti replicative importante, dar nu mai au aceleai capaciti de autorefacere/autonoire ca i celulele stem propriuzise. Ca s devin o celul stem tumoral, o astfel de celul stem-progenitoare trebuie s sufere mutaii care s-i redea capacitatea de auto/refacere/autonoire.

Scenarii ce implic celulele stem tumorale


Celulele stem tumorale pot reprezenta sursa tuturor
celulelor maligne dintr-o tumor primar;

Ele pot reprezenta acel mic rezervor de celule


rezistente la chimioterapice din care se reface tumora dup distrugerea ei de ctre chimioterapie;

Ele pot genera metastaze la distan.

n concluzie
Strategiile terapeutice efective asupra celulelor stem
tumorale ar putea conduce la o eradicare mai eficient a tumorilor maligne dect tratamentele actuale, reducnd de asemenea ansa recidivei i metastazrii.

Celulele stem tumorale din Sistemul Hematoformator


Celule stem tumorale au fost identificate indubitabil n
mai multe tipuri de leucemii.

Studierea caracteristicilor lor biologice s-a dovedit util


terapeutic n:

Leucemia mieloid cronic (CML) Leucemia mieloid acut (AML) Leucemia limfoblastic acut (ALL)

Celulele stem tumorale din Sistemul Hematoformator


Celulele stem tumorale descrise n leucemia
mieloid cronic prezint un fenotip asemntor celulelor stem hematogene normale dar prezint un status celular de repaus replicativ (G0) prelungit.

n mod similar, i celulele stem tumorale descrise


n leucemia mieloid acut au un status de repaus replicativ, ambele sugernd faptul c tratamentele clasice citotoxice, care se adreseaz specific populaiilor celulare aflate n status replicativ activ, sunt probabil neeficiente asupra lor.

Celulele stem tumorale din Sistemul Hematoformator


Celulele stem tumorale, descrise n leucemia
mieloid acut au markeri de suprafa de tipul receptorului pentru lanul al IL-3, i care nu sunt prezeni pe suprafaa celulelor stem normale.
direcionarea unor tratamente intite de tip imun (cu anticorpi monoclonali) sau alt gen de tratament dar cu aceeai int distinct. tratamentului cu anticorpi anti CD33 n eradicarea AML, pentru ca rezultate de ultim or s confirme faptul c CD33 este exprimat pe unele din celulele stem tumorale.

Astfel de markeri proprii ar putea fi utili pentru

Teste anterioare au demonstrat deja utilitatea

Celulele stem tumorale din Sistemul Hematoformator


Utilizarea inhibitorului de ABL-kinaz numit i imatinib mesylate
(Gleevec) n tratamentul leucemiei mieloide cronice, a dat rezultate foarte promitoare. n ciuda acestor rezultate clinice f. bune recidivele au aprut n mod regulat la aceti pacieni.

Rezultatele n vitro, arat c acest tratament parvine s distrug

majoritatea sau chiar toate celulele tumorale dar nu afecteaz i celulele stem tumorale din CML.

Gleevec-ul afecteaz doar celulele progenitoare ale celulelor


stem tumorale nu i pe ele, acesta fiind motivul pentru care recidiva apare inevitabil dup tratament.

Nou aprobatul agent terapeutic dasatinib, eficient n tratamentul


cazurilor rezistente la imatinib, pare ns a fi la fel de ineficient n eradicarea celulelor stem tumorale din CML.

Proprietile moleculare specifice celulelor stem tumorale leucemice pot reprezenta chei de intervenie terapeutic

Exist dovezi care susin c n celulele stem

tumorale din AML apar activri ale sistemelor nuclear factor-B (NF-B) i phosphatidylinositol 3 (PI3) kinase.
celulele stem hematopetice normale, deci ambele sisteme pot fi utilizate ca inte terapeutice.
Inhibarea farmacologic a sistemului (NF-B) a dus
experimental (in vitro) la eradicarea culturilor de celulele stem tumorale din AML Un alt studiu indic i pentru inhibiia sistemul PI3 kinase, ca avnd efect supresor asupra celulor stem tumorale din AML

Nici unul din aceste sisteme nu pare a fi activ n

Alte tumori
Tumorile cerebrale Cancerul de sn

Cancerul ovarian
Cancerul de prostat

Cancerul de colon
Melanomul Mielomul multiplu

Din celulele stem, ar rezulta celule progenitoare tranziionale spre celulele difereniate i care n funcie de momentul blocajului lor, vor genera diferitele tumori din aceiai clas tumoral

n rezumat
Esenialmente, trebuie s determinm n ce msur
biologia celulelor stem tumorale este relevant pentru toate formele majore de cancer uman.
rolul celulelor stem tumorale n toate formele de cancer.

Din aceast cauz este nc prematur s generalizm

Oricum ar fi, eradicarea selectiv a celulelor stem

tumorale pare a promite mbuntirea semnificativ a prognosticului cel puin n unele forme de cancer.