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INDICE:
INTRODUCCION....3 ESFINGOLOPIDOS...........4 METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS.......4

Sntesis de novo............5 Va de reciclaje......5 Esfingomielina sntesis y metabolismo..6 La ceramida y la muerte celular .....6 GLUCOSILCEREBROSIDOS....8 Funcin...8 Sntesis....8 Propiedades Fisicas.......9
Metabolismo..9 GLOBOSIDOS.10 Localizacion..10 Sintesis......10 METABOLISMO DE LOS GANGLIOSIDOS.11 Concepto.11 Metabolismo......12 ALTERACIONES DEL EMTABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS.15 Enfermedad de Gaucher..15

Enfermedad de niemann-pick...16 Enfermedad de fabry..17 Leucodistrofia metacromtica....17 Enfermedad de krabbe18 Enfermedad de Tay Sachs.....19 ANEXOS....20 BIBLIOGRAFIA.31

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INTRODUCCION Las clulas eucariotas estn rodeadas por una membrana cuya base estructural es una bicapa lipdica. Su estructura qumica y funcin esencial en la permeabilidad celular fueron propuestas hace 100 aos. En la actualidad se sabe que en clulas eucariotas la bicapa lipdica est formada por tres clases de lpidos, los glicerofosfolpidos, los esfingolpidos y los esteroles. Las propiedades bioqumicas y biofsicas de los mismos varan considerablemente e impactan en forma diferente en la funcin celular. Los progresos logrados en las ltimas dcadas en la dilucidacin de los componentes de la bicapa lipdica, y recientemente, en la lipidmica, as como los avances en el entendimiento de las propiedades biofsicas de los lpidos, hizo necesario que se re-analizara el modelo de membrana el cual incluye la complejidad estructural y funcional de las bicapa lipdica y el papel que los lpidos especficos juegan en la definicin de los procesos celulares. El clsico y simple esquema de membrana conteniendo una cabeza hidroflica unida a dos cadenas de cidos grasos, definitivamente no justifica a la intrincada estructura de la bicapa lipdica de las membranas. El gran nmero de diferentes especies lipdicas que forman parte de la membrana, le otorga a esta estructura una gran complejidad estructural y funcional. Ms an, considerando que muchos de estos lpidos son biolgicamente activos y que en su recambio disparan vas de sealizacin, hace necesario que el anlisis combinado de estructura lipdica y funcin deben ser considerados al exponer modelos de estructura de membranas. Durante muchos aos, los lpidos fueron considerados componentes de las membranas biolgicas con funcin exclusivamente estructural. Sin embargo, en los aos recientes cada vez se hace ms evidente que los lpidos se comportan como molculas de sealizacin. Diversas molculas derivadas de los fosfolpidos de membrana han sido descriptas como lpidos de sealizacin. Ms recientemente, molculas derivadas de los esfingolpidos de membrana han sido tambin consideradas molculas de sealizacin. En el presente trabajo nos referiremos especficamente a los esfingolpidos y su importancia funcional.

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ESFINGOLIPIDOS Los esfingolpidos fueron as denominados por J.L.W. Thudichum, inspirado en las esfinges (Sphinx) de la mitologa griega. Aparentemente, Thudichum usaba mucho de su tiempo libre pensando en las esfinges de la mitologa griega y as llam a los compuestos que haba aislado en 1884, debido precisamente a la naturaleza enigmtica de sus funciones. Debieron transcurrir 100 aos hasta que se comenzara a entender las causas de las caractersticas enigmticas de los esfingolpidos. La era de los esfingolpidos comenz hace dos dcadas, bsicamente debido a dos descubrimientos fundamentales que galvanizaron a la comunidad cientfica. Primero, hoy se sabe que los esfingolpidos pueden actuar como primeros y segundos mensajeros en una variedad de vas de sealizacin, y segundo, tienen una funcin vital en la formacin de microdominios de membrana denominados rafts lipdicos . Como todos los lpidos de las membranas, los esfingolpidos son molculas anfipticas que tienen propiedades hidrofbicas y tambin hidroflicas. La regin hidrbica consiste en una base esfingoidea de larga cadena a la cual se une por una unin amida un cido graso. Los esfingolpidos son lpidos complejos que contienen un cido graso en unin amida y una larga base esfingoidea. (FIG. 1)

FUNCIONES: Sirven como sitios de adhesin de protenas extracelulares Funciones importantes en fisiologa celular Actan como segundos mensajeros Forman parte de las balsas lipdicas

METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS El ms simple de los esfingolpidos es la ceramida la cual funciona como molcula clave en la sealizacin celular y como precursora de esfingolpidos ms complejos. Contrariamente con lo que ocurre con los esfingolpidos ms complejos que contienen regiones hidrofbicas, tales como fosfato en el caso de la esfingosina 1 fosfato (S1P) y en la ceramida 1 fosfato, fosforilcolina en la esfingomielina, y residuos de azcares en los glicoesfingolpidos, la ceramida tiene una regin hidroflica mnima constituda por dos grupos hidroxilo siendo por lo tanto una molcula altamente hidrofbica Existen dos rutas de entrada a la va de los esfingolpidos y ambas convergen en la formacin de ceramida, lo cual hace a esta molcula clave en la generacin de otros esfingolpidos bioactivos.

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La primera ruta de entrada: SNTESIS DE NOVO: Donde la serina y el palmitoil CoA se condensan y, posteriormente, a travs de una serie de reacciones se genera dihidro ceramida (producto biolgicamente inactivo), la cual es desaturada formando ceramida. Una vez formada, la ceramida puede ser convertida en otros esfingolpidos bio-activos tales como esfingosina y esfingosina 1-fosfato (S1P) o bien formar esfingomielina y glicoesfingolpidos complejos. La depuracin celular de todos los esfingolpidos requiere la transformacin final en S1P. Por lo tanto, la actividad de la SK, enzima responsable de la fosforilacin de esfingosina para formar S1P, inicia la nica va bioqumica degradativa de eliminacin de ceramida de la clula. La degradacin de S1P es mediada por la S1P liasa, y es el punto de salida de los esfingolpidos del pool celular general. As, cualquier esfingolpido deber ser convertido a S1P para luego poder ser hidrolizado por la liasa. Este mecanismo le otorga a la SK una importancia indirecta adicional, como herramienta de salida celular de todos los esfingolpidos (FIG. 2). VA DE RECICLAJE Involucra la hidrlisis de esfingolpidos complejos (esfingomielina) por accin de esfingomielinasas. La degradacin de los esfingolpidos complejos es gradual. En primer trmino se forma ceramida, la cual a su vez es hidrolizada por la accin de ceramidasas para formar esfingosina. La esfingosina a su vez sirve como sustrato de la esfingosina cinasa para formar S1P (1) El metabolismo de los esfingolpidos es complejo y puede ser regulado en mltiples niveles, a travs del control de la expresin de enzimas, modificaciones post-traduccionales y mecanismos alostricos. Algunos de estos mecanismos son especficos del tipo celular, tanto para controlar el tipo de esfingolpido que se sintetiza durante distintas etapas del desarrollo o en repuesta a seales especficas. Parte de la razn de la reciente explosin de inters en la biolgica de los esfingolpidos es el papel que estos lpidos tiene en la sealizacin intracelular, particularmente la ceramida, la esfingosina y la esfingosina-1fosfato. En la ltima dcada qued firmemente establecida la importancia de la ceramida, la esfingosina y la S1P en el control del destino celular. La ceramida est implicada en los procesos de diferenciacin, senescencia y muerte celular. La S1P en cambio, promueve la supervivencia y proliferacin celular. Las efectos antagnicos de estos mediadores esfingolipdicos dio origen al concepto de bistato ceramida / S1P y se postul que es la relacin de sus

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concentraciones y no el valor absoluto de cada una de ellas la que determina el destino celular (FIG. 3)

ESFINGOMIELINA SNTESIS Y METABOLISMO Esfingomielinas son esfingolpidos que tambin son los fosfolpidos, esfingomielinas son importantes componentes estructurales de los lpidos de las membranas de las clulas nerviosas. El esfingomielinas predominante contienen palmtico o cido esterico N-acilados en el carbono 2 de la esfingosina. (FIG. 6) El esfingomielinas son sintetizados por la transferencia de fosforilcolina de fosfatidilcolina a una ceramida en una reaccin catalizada por la esfingomielina sintasa (SMS). No dos genes de SMS en los seres humanos identificados como SMS1 y SMS2. SMS1 se encuentra en los aparatos de trans-Golgi, mientras que SMS2 se asocia principalmente con el plasma membrana. Esfingomielinas se degradan por accin de la esfingomielinasas que resulta en la liberacin de ceramidas y fosfocolina. La esfingomielinasa en las funciones de los seres humanos en medio cido y, por tanto, a que se refiere como el cido esfingomielinasa (ASMase). El ASMase humanos est codificada por la esfingomielina fosfodiesterasa-1 gen (smbolo del gen = SMPD1) localizado en el cromosoma 11p15.111p15.4. Defectos en el gen SMPD1 en el lisosomal almacenamiento de la enfermedad conocida como enfermedad de Niemann-Pick. De hecho, hay dos formas principales de enfermedad de Niemann-Pick (NP) la enfermedad. NP enfermedad causados por deficiencias de cido esfingomielinasa comprende los tipos A y B, se refiere como NPA y NPB. La otra forma de la enfermedad de NP comprende tipos C1 y C2, el primera debido a defectos en el gen NPC1 y el ltimo debido a los defectos en un gen identificado como NPC2 (FIG. 7)

LA CERAMIDA Y LA MUERTE CELULAR La ceramida tiene una importancia fundamental, como mediadora de la respuesta al estrs en las clulas eucariotas (FiG4-5). La acumulacin de ceramida puede ocurrir fundamentalmente por la activacin de la sntesis de novo o por la activacin de la hidrlisis de esfingomielina (va de reciclaje). Algunos agentes externos, tales como la irradiacin, activan mltiples vas de acumulacin de la ceramida .

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Los efectos de la ceramida son pleiotrpicos, pero en la mayora de los casos inhibidores de la proliferacin celular. La molcula de ceramida est implicada en la diferenciacin celular, arresto del ciclo celular, apoptosis y senescencia en diversos tipos celulares. La ceramida induce arresto del ciclo celular mediante diversos mecanismos tales como. la induccin de la defosforilacin de la protena del retinoblastoma Rb, la activacin del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p21, y la inhibicin de la cinasa dependiente de ciclina CDK2. Niveles elevados de la concentracin de ceramida tambin se encuentran presentes en la senescencia. El fenotipo senescente es atribuido a fallas en la va fosfolipasa C /protena cinasa C, enzimas que son inhibidas por ceramida . El papel de la ceramida ms estudiado es su funcin como molcula proapopttica. La acumulacin de ceramida que sigue al tratamiento de clulas con agentes pro-apoptticos constituye una evidencia de su implicancia en la respuesta biolgica a estos agentes . Debido al efecto inductor de apoptosis, es que a la ceramida se la denomina lpido supresor de tumores. Se trat de definir el papel especfico de la ceramida en la induccin de la apoptosis en tumores. Se encontr que la protena p53, las protenas de la familia Bcl-2 y diversos tipos de proteasas son componentes clave de la respuesta del tumor al estrs y que la ceramida se encuentra relacionada a cada una de estas protenas mediadoras. Diversos estudios, reportaron la existencia se asociaciones variables entre estas protenas y la ceramida, sugiriendo que diferentes clulas presentan redes diferentes de interaccin que operan de diferente manera segn el tipo celular y su condicin metablica. La ceramida tiene un papel adicional en la muerte celular programada Tipo II, por autofagia. La ceramida regula positivamente a los genes autofgicos BNIP3 y Beclin-1 y los inhibidores de la sntesis de novo de ceramida atenan la induccin de la autofagia producida por Tamoxifen en clulas de cncer humano de mama (16). Consecuentemente, el concepto de que la ceramida se comporta como un mediador de diversas formas de muerte celular programada fue ganando prestigio.

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GLUCOSILCEREBROSIDOS CEREBROSIDOS Los glucoesfingolipidos son muy importantes ya que son componentes de msculos y membranas de las clulas nerviosas. Los cerebrsidos constan de una molcula de ceramida a la que se une un monosacarido mediante enlace -glucosdico en el grupo hidroxilo de la ceramida. El monosacrido puede ser tanto glucosa como galactosa, lo que origina dos familias de cerebrsidos, los glucosilcerebrsidos y los galactosilcerebrsidos. FUNCION Los galactosilcerebrsidos se encuentran en las membranas plasmticas de las clulas del tejido nervioso y los glucosilcerebrosidos de encuentran solo en el resto (no en tejido nervioso). Los galactosilcerebrsidos estn presentes en todos los tejidos nerviosos, y pueden llegar a representar el 2% del peso deshidratado de la materia gris y el 12% de la materia blanca. Son el principal constituyente de los oligodendrocitos. Son especialmente abundantes, al igual que las esfingomielinas, en las vainas mielnicas que rodean los axones de algunas neuronas. Los glucosilcerebrsidos estn presentes a bajos niveles en clulas animales del bazo, eritrocitos y tambin en algunos tejidos nerviosos. Son los principales componentes de los lpidos de la piel, donde son esenciales para la formacin del cuerpo laminar en la capa crnea y para el mantenimiento de la barrera de hidropermeabilidad de la piel. Los glucosilcerebrsidos son los nicos glucoesfingolpidos comunes en plantas, hongos y animales; y los principales en las clulas vegetales los galactosilcerebrsidos, por su parte, no han sido encontrados en plantas. Son el principal componente de las capas externas de la membrana plasmtica. SINTESIS La biosntesis de los cerebrsidos requiere una transferencia directa del azcar de un nucletido, como la uridina 5-difosfato (UDP)-galactosa, o la UDPglucosa a la ceramida. La reaccin catalizada por la glucosiltransferasa da como resultado una inversin de la estereoqumica del enlace glucosdico, pasando del tipo al . La sntesis de los cerebrsidos tiene lugar en el retculo endoplasmtico y en las membranas citoslicas del aparato de Golgi. PROPIEDADES FISICAS

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El punto de fusin de los cerebrsidos es considerablemente mayor que la temperatura fisiolgica del cuerpo, >37.0 C, dotndolos de una estructura paracristalina, similar a la del cristal lquido. Las molculas de cerebrsidos son capaces de formar hasta ocho enlaces de hidrgeno entre los hidrgenos polares del azcar y los grupos amida e hidroxilo de la esfingosina, base de la ceramida. Estos puentes de hidrgeno presentes en los cerebrsidos tienen como consecuencia un alineamiento compacto de las molculas y la aparicin de una temperatura de transicin. Los cerebrsidos, junto con el colesterol, son frecuentes en los microdominios de balsas lipdicas, que son lugares importantes para la unin de protenas, y en los receptores de interacciones enzimticos. METABOLISMO DE GLUCOSILCEREBROSIDOS El complejo Golgi es el lugar principal para la biosntesis de los esfingolpidos complejos; en su superficie, orientada al citoplasma, la CER se transforma en glucosilceramida, esfingolpido que constituye el ncleo estructural de un nmero superior a 300 molculas de glucoesfingolpidos ms complejos, algunos de ellos pro-apoptticos y otros anti-apoptticos. La glucosilceramidasintasa (GCS) de origen humano fue clonada en 1998; cataliza la transferencia de glucosa desde su uridin-difosfo derivado a la ceramida. Su centro activo se sita en la superficie citoslica de las membranas del complejo de Golgi, a cuya localizacin es transportada la ceramida, para su glucosilacin (Figura8 )

La glucosilceramida se transfiere a otras membranas mediante transporte vesicular en mecanismo similar a los de transferencia de protena para GolgiMP [25,7]; puede tambin, ser internalizada en las cisternas del Golgi donde una galactosiltransferasa le convierte en lacCER y la actividad cataltica de diferentes sialiltransferasas transforma la lactosilceramida en ganglisidos (GM3, GD3 y GT3) mediante la adicin gradual de residuos de cido silico a la galactosa [26,27].

ALTERACION Un defecto en la degradacin de los glucosilcerebrsidos origina la enfermedad de Gaucher; un defecto para los galactosilcerebrsidos es la enfermedad de Krabbe. Tambin es uno de los sntomas de la Peste Bubnica o Peste Negra, que atac en la Edad Media a Europa causando que una tercera parte de la poblacin europea de entonces falleciera.

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GLOBSIDOS Son oligosacridos de ceramida que contienen dos o ms residuos de azcar, generalmente: galactosa, glucosa y N-acetilgalactosamina. Los oligosacridos de ceramida son compuestos neutros ya que no tienen carga a PH 7 y adems no contienen grupos amino libres.(Fig 9 ) Caractersticas Los globsidos son una clase de lpidos complejos que pertenecen a la familia de los glucoesfingolpidos (glucolpidos). Se han descrito ms de 130 variedades distintas de globsidos, que difieren entre ellas por los cidos grasos que componen la ceramida. Estos cidos grasos suelen ser de cadena muy larga, y entre ellos se encuentran el lignocrico, el nervnico o cerebrnico. Los paraglobsidos, son muy parecidos a los globsidos a nivel estructural pero contienen N-acetilglucosamina en lugar de N-acetilgalactosamina. Localizacin Los globsidos forman parte de la bicapa lipdica de la membrana celular, con su parte glucdica orientada hacia el exterior de la membrana plasmtica. Los globsidos slo se encuentran en la membrana de las clulas progenitoras de los eritrocitos, en los miocitos del corazn, en las clulas endoteliales y en clulas de algunos rganos como el hgado, rin y bazo. Cabe destacar que la membrana de las mitocondrias y del retculo endoplasmtico no presenta globsidos ni ningn otro tipo de glucolpidos. Biosntesis Una serie de glucosiltransferasas cataliza la biosntesis de los globsidos. La sntesis comienza con la transferencia de una unidad galactosilo a partir de UDP-Galactosa a un glucocerebrsido para formar un enlace (1-4) Dado que este enlace es el mismo que une la glucosa y la galactosa en la lactosa, este glucolpido suele designarse como una lactosil ceramida. Esta ltima es el precursor de los globsidos y de los ganglisidos. A continuacin se adiciona otra unidad galactosilo a partir de UDP-Galactosa, pero en este caso el residuo galactosa terminal adopta la configuracin anomrica y da lugar a la trihexosil ceramida. Para terminar de formar un globsido, una unidad N-acetilgalactosilo se une de forma secuencial a la trihexosil ceramida a partir de UDP-N-acetilgalactosilo. (Fig. 10) Funcin:

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Los globsidos estn implicados en diversas funciones de reconocimiento en la superficie de la membrana. Entre ellas, son el antgeno P del eritrocito, que es el principal receptor del parvovirus B-19 humano. Estudios recientes sugieren que los globsidos, aparte de ser el receptor primario de B-19 actan tambin como mediador de los cambios de la cpsula vrica requeridos para la internalizacin del virus. Hay algunos pocos individuos que no expresan el globsido en su membrana, por lo que son resistentes a la infeccin por B-19.

METABOLISMO DE GANGLISIDOS 1. CONCEPTO Los ganglisidos son glicoesfingolpidos cidos que presentan uno o ms residuos de cidos silicos en su estructura. Son molculas anfipticas que tienen una parte hidrofbica, la ceramida, formada por una base esfingoide unida a un cido graso y una parte hidroflica que est constituida por una cadena oligosacardica mono- o multisialilada. Son glicolpidos cidos, ya que a pH 7.0 los grupos carboxilo tienen carga negativa. (Fig. 11) 2. METABOLISMO Biosntesis de novo La biosntesis de los gangliosisdos tiene lugar en las membranas intracelulares (retculo endoplasmtico y aparato de Golgi) y es catalizada por enzimas asociadas a estas membranas. El transporte de los gangliosidos sintetizados de novo hacia la membrana plasmtica, ocurre mediante vesculas que siguen la ruta exoctica. El primer paso es la formacin de la ceramida. La serina-(palmitoil/estearil) transferasa lleva a cabo la condensacin de palmitoil o estearil-CoA con serina para formar -cetohidroxi esfingosina (C: 18 y C: 20 son las ms frecuentes en vertebrados) que se reduce a continuacin para dar hidroxi-dihidro esfingosina. Esta reduccin la lleva a cabo la 3-cetoesfinganina reductasa a expensas de NADH+H+. Un acil-CoA es el donador necesario para que la dihidroceramida sintasa lleve a cabo la acilacin de este compuesto, formndose dihidroceramida. Por ltimo la dihidroceramida desaturasa utiliza NADH+H+ y O2 para introducir en este compuesto una desaturacin en C4-C5 y formar as la ceramida. Todas las enzimas implicadas en este proceso se encuentran localizadas en la membrana del retculo endoplasmtico, orientadas hacia el citosol. Parte de la ceramida recin sintetizada queda en el retculo endoplasmtico y se transloca a la parte luminal de la membrana, donde es galactosilada por accin de una ceramida galactosiltransferasa para formar GalCer.

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Otra parte de la ceramida recin sintetizada en el retculo pasa al cis-Golgi por un mecanismo que no se conoce muy bien, y eventualmente se inserta en la cara citoslica de la membrana. Aqu la ceramida es glucosilada por la accin de una glucosiltransferasa. Una flipasa, todava no caracterizada, es la responsable de la translocacin de la GlcCer a la cara luminal del cis-Golgi. Es aqu donde tendrn lugar las sucesivas glicosilaciones. La primera de ellas es la galactosilacin de la GlcCer por la accin de la lactosil-ceramida sintasa, para formar LacCer. La LacCer es la unidad estructural y el precursor comn de la mayora de los glicolpidos que se encuentran en vertebrados. La LacCer es sialilada a GM3, el cual es sialilado a GD3 y ste es sialilado a GT3. Estas sialilaciones son llevadas a cabo por tres sialiltransferasas diferentes (SAT I, SAT II y SAT III), cada una de las cuales reconoce a su sustrato de forma especfica. LacCer, GM3, GD3 y GT3 sirven como punto de partida para la sntesis de ganglisidos de las series 0, a, b y c, respectivamente.(Fig 12)

La sntesis de los ganglisidos ms complejos de las diferentes series se lleva a cabo por la introduccin secuencial de N-acetil galactosamina (N-acetil galactosaminiltransferasa), galactosa (galactosiltransferasa) y cido silico (sialiltransferasa, SAT IV). Se pueden llevar a cabo otras sialilaciones posteriores por la sialiltransferasa V (SAT V). Los ganglisidos de la serie 0 se forman a partir de LacCer por la accin secuencial de N-acetil galactosaminiltransferasa, galactosiltransferasa y sialiltransferasas IV y V, formndose GA2 (asialo-GM2), GA1 (asialo-GM1) y los ganglisidos GM1b, GD1c y GD1. En los ganglisidos, como en otros glicoconjugados, los residuos de cido silico se unen exclusivamente en configuracin . sto puede estar relacionado con el mecanismo de accin de las sialiltransferasas. Los glicoesfingolpidos neutros comparten la ruta de sntesis con los ganglisidos hasta que se forma la lactosilceramida. A partir de la LacCer se forma el Gb3 por accin de una galactosiltransferasa, y el Gb3 se transforma en Gb4 mediante la accin de una N-acetilgalatosaminiltransferasa Hay evidencias que hacen pensar en la existencia de un gradiente de distribucin de las glicosiltransferasas a lo largo del aparato de Golgi, ya que las primeras glicosilaciones ocurren en la porcin cis y media del Golgi y las ltimas en la regin trans. sto implicara un flujo vesicular entre las diferentes zonas del Golgi al igual que ocurre en el caso de las glicoprotenas.

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Es interesante destacar que las caractersticas del dominio transmembrana de la glicosiltransferasas que actan en la sntesis de glicoesfingolpidos, permiten la asociacin entre ellas y con otras protenas de membrana, lo que contribuye a prevenir su inclusin en las vesculas favoreciendo as su permanencia en la regin del Golgi que les corresponda. Adems, se han descrito casos en los que las glicosiltransferasas se encuentran formando complejos, donde el producto de la primera enzima es procesado inmediatamente por la siguiente y as sucesivamente hasta formar el producto final. sto apoya la hiptesis de que cada ganglisido individual es sintetizado por un complejo multiglicosiltransferasa. Los productos finales de la biosntesis de gangliosidos son incluidos en vesculas para su transporte hacia la membrana plasmtica. Degradacin El proceso comienza con la transformacin de los multi-sialoganglisidos mediante una sialidasa lisosmica en su correspondiente monosialoganglisidos GM1 y GM2 (no susceptibles a esta enzima) o LacCer (a partir de GM3). Una -galactosidasa elimina una galactosa de GM1 para formar GM2, y una Nacetil- hexosaminidasa es la responsable de eliminar la N-acetilgalactosamina de GM2 para dar GM3. En algunas clulas los cidos silicos se eliminan de GM1 y GM2 por sialidasas especficas (GM1 y GM2 sialidasas), dando lugar a los correspondientes asialoderivados GA1 y GA2, que por accin de la galactosidasa y -N-acetilhexosaminidasa en el primer caso, o slo de la -Nacetil-hexosaminidasa en el segundo, dan lugar a LacCer. La existencia de GM2 y GM1 sialidasas fue descrita por primera vez en 1971 por Kolodny et al. La LacCer se degrada hasta ceramida por la actuacin secuencial de galactosidasa y -glucosidasa. In vivo, la degradacin intralisosmica de la mayora de los glicoesfingolpidos requiere la actuacin de un efector junto a las exoglicohidrolasas; estos efectores o activadores son las denominadas protenas activadoras de esfingolpidos (SAPs o saposinas y otras). Existe una ruta alternativa para la degradacin de ganglisidos, que consiste en la ruptura del enlace -glucosdico que existe entre la glucosa y la ceramida, dando lugar a la ceramida y el oligosacrido. Las enzimas responsables de llevar a cabo este proceso son endoglicosidasas o ceramida glicanasas y requieren para su actuacin activadores proteicos especficos, solubles, esenciales en los procesos in vivo. Los defectos en algunas enzimas de estas rutas de degradacin suponen la acumulacin de ciertos compuestos, dando lugar a la aparicin de diversas enfermedades. As, de la misma forma que la acumulacin del ganglisido

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GM2 da lugar a la enfermedad de Tay-Sachs, la acumulacin de Gb3 causa la enfermedad de Fabry. Proceso de recambio 1. Eventos metablicos a nivel de la membrana plasmtica. Los glicoconjugados son susceptibles de ser glicosilados y desglicosilados in situ, cuando se encuentran insertos en la membrana plasmtica, por la accin de enzimas asociadas a ella. En concreto, se sabe que el cido silico unido a membrana puede sufrir un recambio local a este nivel. De hecho, la membrana plasmtica de muchas clulas porta una sialidasa que elimina cidos silicos de multisialoganglisidos produciendo GM1 y GM2 o LacCer. 2. Procesos de glicosilacin directa. Existen datos que hacen pensar que los ganglisidos exgenos, que son internalizados por exocitosis, pueden llegar al aparato de Golgi, donde son glicosilados y posteriormente liberados hacia la membrana plasmtica. Estos procesos de glicosilacin son otro instrumento que contribuye a la remodelacin de la composicin de los glicoesfingolpidos de membrana. 3. Rutas de salvamento o recuperacin. Los ganglisidos endocitados llegan, al menos en parte, a endosomas tardos y lisosomas, donde son degradados. En estos orgnulos se acumulan tanto los productos finales de su degradacin (monosacridos, bases de cadena larga, cidos grasos), como productos intermediarios (LacCer, GlcCer y ceramida). Estos fragmentos dejan los lisosomas y llegan al citosol, donde pueden sufrir procesos biosintticos o catablicos. La salida de estos fragmentos de los endosomas tardos o lisosomas podra estar basada en una difusin espontnea como en el caso de las bases, o sometida a un sistema de transporte, como en el caso de los cidos silicos. El uso de estos productos catablicos para la biosntesis constituye los procesos metablicos de salvamento o recuperacin 4. Reciclado (sin modificaciones metablicas). Existe una parte de los ganglisidos que son internalizados en vesculas y son devueltos a la membrana sin sufrir ninguna modificacin, a partir de endosomas tempranos. Resumiendo, los procesos a tener en cuenta en el metabolismo de los gangliosidos son los siguientes: A. Biosntesis de novo B. Degradacin

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C. Modificaciones a nivel de membrana plasmtica D. Glicosilaciones directas en el aparato de Golgi E. Rutas de salvamento o recuperacin F. Reciclado desde endosomas tempranos (FIG. 13) Existen estudios sobre la contribucin que cada uno de estos procesos al metabolismo de los gangliosisdos. La biosntesis de novo representa el 35.0% (10.0-90.0%), las glicosilaciones directas suponen un 7.0% (5.0-10.0%), y las rutas de recuperacin representan el 58.0% (10.0-90.0%). Los mrgenes de variacin son amplios debido a que los resultados dependen del tipo de clula en el que se haga el estudio. Tambin se han hecho estudios para determinar la vida media de un ganglisido, que oscila entre 6.5 horas y 2.8 das, dependiendo del tipo celular. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS LA ENFERMEDAD DE GAUCHER La enfermedad de Gaucher (EG) fue descrita por primera vez, en 1882, por un dermatlogo francs Phillipe Charles Gaucher1. En 1965, las investigaciones de Brady demostraron que la EG estaba producida por el dficit de la enzima lisosmica beta-glucosidasa cida o cerebrosidasa, responsable de la hidrlisis intracelular de la glucosilceramida y otros esfingolpidos afines. Este dficit enzimtico provoca la acumulacin de los mismos en los lisosomas del sistema retculo endotelial. Ya en 1948 Groen3 fue el primero en describir la transmisin gentica de la enfermedad, sugiriendo que era una enfermedad autosmica recesiva; la anomala est localizada en el cromosoma 1 (1q2.1). Aunque ms frecuente en algunas etnias, como la Norrbottnian del norte de Suecia (tipo III) o entre los judos de origen Ashkenazi (tipo I), la enfermedad puede afectar a cualquier raza. Cada 20 30 das, los hemates y leucocitos son destruidos y los elementos qumicos de sus membranas son liberados. La mayor parte de los elementos son eliminados o reutilizados. Uno de estos materiales es un complejo cerebrsido glicosilado conocido como ceramida trihexsido, sobre la que acta una ceramida trihexosidasa eliminando la galactosa terminal. Entonces, una lactosilceramida hidrolasa elimina la segunda galactosa, dejando una glucosilceramida. Si el paciente no puede sintetizar suficiente glucosilceramida hidrolasa (beta-glucosidasa), la glucosilceramida es embebida por las clulas del sistema retculo endotelial (bazo, hgado, y mdula sea) y almacenado en los lisosomas como estructuras micro tubulares completamente distintas. Como

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estos tbulos interfieren con la destruccin celular programada, confieren a la clula un relativo grado de inmortalidad con lo que el bazo y el hgado aumentan de tamao y los elementos normales de la mdula sea son sustituidos por las inmortales y caractersticas clulas de Gaucher. ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK La enfermedad de Niemann-Pick hace referencia a un grupo de enfermedades de depsito lisosomal de herencia autosmica recesiva, que presentan alteracin en los depsitos de lpidos dentro de las clulas.En 1961 Crocker clasific la enfermedad en 4 tipos: A, B, C y D. Los del grupo A incluan a los pacientes con la forma infantil de mucha agresividad; los del grupo B presentaban manifestaciones viscerales (hgado y bazo) y los del tipo C y D tenan un inicio tardo de la enfermedad. En 1966 Brady descubre que el tipo A se produce por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa cida; posteriormente se asocia tambin con el tipo B, pero quedan dudas de su asociacin con el tipo C. Esto hace que la enfermedad se clasifique en dos formas: las deficiencias primarias (tipos A y B de Crocker) y deficiencias secundarias (tipos C y D de Crocker) de esfingomielinasa cida. Ms tarde se encontrara que los tipos C y D presentan el mismo defecto y por lo tanto el tipo D sali de la clasificacin. En los estudios del grupo de Peter Pentchev se teoriz que en el tipo C la alteracin no era propiamente por la deficiencia de la enzima sino en el transporte del colesterol dentro de la clula. La enzima esfingomielinasa cida (deficiente en los tipos A y B) procura metabolizar dentro de la clula a la sustancia esfingomielina, muy importante para la funcin de la membrana celular. Cuando no se logra metabolizar por carencia de la enzima, se acumula dentro de la clula causndole un dao progresivo que llevar a alteraciones de diferentes rganos, principalmente hgado, bazo y cerebro. En los pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C la actividad de la enzima es normal, pero hay una alteracin en el transporte del colesterol dentro de la clula que lleva a una acumulacin exagerada del mismo y eventualmente dao celular (hgado, bazo y cerebro). Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick se encuentran aproximadamente en uno de cada 100,000 nacidos vivos, y es ms frecuente en la poblacin de judos asquenaces. El tipo C es ms frecuente, presentndose en 1 de cada 150.000 nacidos vivos y es ms comn en personas descendientes de los primeros colonos franceses (acadios) en la costa este de Canad (Nova Scotia).

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ENFERMEDAD DE FABRY Es causada por la deficiencia de la enzima galactosidasa , con acumulacin progresiva de globosiltriasilceramida. Para el diagnstico el mtodo de eleccin en los hombres es la determinacin de la actividad enzimtica de la enzima en plasma, leucocitos o clulas de cultivo. Los mtodos para su eterminacin pueden variar, siendo uno de los ms recientes y utilizados el de papel de fi ltro. En las mujeres los valores de la actividad enzimtica se pueden superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan til. El diagnstico de la mutacin puede ser til en ellas si se conoce en los varones de la familia. Se caracteriza por la trada de: 1. Ndulos subcutneos 2. Artritis 3. Afectacin larngea (FIG 14 Y 15) LEUCODISTROFIA METACROMTICA La Leucodistrofia Metacromatica es un error del metabolismo de los lipidos, geneticamente determinado, que lleva a la acumulacion de sulfato cerebrosido en varies tejidos del organismo. Este desorden afecta de preferencia al Sistema Nervioso, apareciendo los primeros sintomas entre el primero y segundo aos de vida, con deterioro neurolgico progresivo y muerte a los 3 -6 aos de edad. Dependiendo de la edad de comienzo se reconocen 3 tipos clasicos de Leucodistrofia Metacromatica: Infantil tardia. Juvenil Adulta. Cada tipo pareciera corresponder a un desorden autosomico recesivo e independiente. Las investigation de Jatzkewitz (1960) y Austin (1963), demostraron que el defecto bsico de la afeccion es la deficiencia de un enzima, la Arilsulfatasa A, que puede ser detectada en orina, leucocitos, fibroblastos de piel,tejido hepatico y cerebral, cultivo de celulas amnioticas, permitiendo confirmar el diagnstico. No se conoce hasta la fecha un tratamiento efectivo para este desorden.
1.

Leucodistrofia metacromtica infantil tarda cuyos sntomas usualmente comienzan a la edad de 1 a 2 aos

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Leucodistrofia metacromtica juvenil cuyos sntomas generalmente comienzan entre las edades de 4 y 12 aos 3. Leucodistrofia metacromtica adulta (y juvenil en etapa tarda) cuyos sntomas pueden presentarse entre los 14 aos y la adultez (ms de 16 aos), pero el inicio se puede dar a los hasta a los 40 50 aos
2.

ENFERMEDAD DE KRABBE La enfermedad de Krabbe es una esfingolipidosis autosmica recesiva causada por la deficiencia de la hidrolasa lisosmica galactosilceramida betagalactosidasa (GALC), enzima que degrada la galactosilceramida y otros esfingolpidos, cuyo acmulo produce destruccin de oligodendrocitos y desmielinizacin con preservacin relativa de neuronas y axones. Se trata de una enfermedad pantnica que afecta igualmente ambos sexos, y fue originalmente descrita como un proceso infantil con espasticidad y degeneracin neurolgica rpidamente progresiva. Su incidencia en Europa y EEUU es de 1 caso por cada 100.000 habitantes, siendo su mxima incidencia (6 por 1.000 habitantes) en la comunidad Draze israel. Actualmente se distinguen 4 subtipos clnicos seg n la edad de aparicin: Tipo 1: Infantil (3-6 meses) Tipo 2: Infantil tarda (6 meses - 3 aos) Tipo 3: Juvenil (3-8 aos) Tipo 4: Adulta (>8 a os). Este tipo es m s frecuente en el sur de Europa. La forma temprana es la ms comn. Se inicia antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertona, retraso del desarrollo psicomotor e hipertermia no asociada con infeccin. Tambin, con el tiempo, se desarrolla tetraplejia espstica, atrofi a ptica y convulsiones tnicas o clnicas. El diagnstico se basa en la identificacin de la disminucin o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de fibroblastos. LA ENFERMEDAD DE TAY SACHS Es una afeccin heredodegenerativa del Sistema Nervioso Central cuya primera referenda se remonta a 1881, ao en quc W. Tay describi las alteraciones oculares. Posteriormente B. Sachs en 1898 define el cuadro clnico en los siguientes trminos:"Enfermedad heredodegenerativa de la infancia y que se caracteriza por una triada sintomatica:detencin de todos los procesos mentales, debilidad progresiva de todos los msculos del cuerpo, terminando en parlisis y ceguera rpidamente progresiva asociada a cambios en la macula,la mancha rojo cereza y a atrofia ptica" . Actualmente en base al progreso alcanzado por la

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bioquimica se ha logrado determinar que se trata de un error congnito del metabolismo de los lpidos. BIOQUIMICA. Es una enfermedad de depsito intraneuronal siendo el material acumulado un gangliosido, que segn la clarification de Svennerholm corresponded a al GMa. Este es un componente normal del Sistema Nervioso, constituyendo el 1-3% del total de gangliosidos presentes en el, sin embargo, en esta enfermedad aumenta hasta alcanzar cifras del orden del 90%. El sistema enzimtico que degrada este GMa est constituido por las hexosaminidasas A y B, que sera el comprometido en esta afeccin, trayendo como consecuencia su acumulacin. Segn la anormalidad bioqumica se pueden distinguir las formas de gangliosidosis GMs . GENETICA. Es heredada como autonmica recesiva, habiendo una especial incidencia en la Poblacin juda donde su frecuencia es de 12 x 100.000 nacimientos, comparada con 0,2 x 100.000 nacimientos en los no judos. (FIg.16) DIAGNQSTICO. El diagnosticose basa en el cuadro clinico descrito siendo de especial relevancia el examen de fondo de ojos que revela la presencia de la mancha rojo cereza en el 90% de los pacientes. Desde el punto de vista bioquimico se puede confirmar determinando la actividad de la enzima hexosaminidasa A, y el aumento de GMa en biopsia rectal y/o cerebral. Otros hallazgos que aun no tienen explicacion seran el aumento de transaminasas y deshidrogenasa lactica del suero, con una gran reduction de la actividad de la aldolasa fructosa 1 fosfato. TRATAMIENTO. Hasta la fecha solo se dispone de tratamiento sintomatico, siendo imposible modificar el curso irremediablemente fatal de la enfermedad. Solo se les puede ofrecer a parientes de pacientes con la enfermedad de Tay Sachs el diagnostico prenatal por la determinaci6n de la enzima hexosaminidasa A en cultivo de celulas amnioticas . En cuanto al consejo gen6tico, es precise dar a conocer a los padres que se trata de una afeccin que se hereda en forma autosomica recesiva. Los heterozigotos pueden ser detectados mediante la determinacion de hexosaminidasa A, en suero, lagrimas o saliva.

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ANEXOS

FIG. 1: ESFINGOLIPIDOS

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FIG.2 SNTESIS DE NOVO

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FIG.3 VA DE RECICLAJE

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FIG.4 El restato de esfingolpidos. Dado que Ceramida, Esfingosina y Esfingosina-1-fosfato son metabolitos interconvertibles entre s, se postul que la relacin entre sus concentraciones, y no el valor absoluto de cada una de ellas, es la que determina el destino celular.

FIG.5 La ceramida es la mediadora central de diversas vas apoptticas. El estrs por genotxicos, induce acumulacin de ceramida. La sealizacin a travs de los lisosomas induce el aumento del nivel de ceramida por activacin de esfingomielinasa cida. La ceramida puede activar directamente a la catepsina D la cual posteriormente, degrada y activa a la protena Bid. Otra protena blanco de la ceramida es la fosfatasa PP2A, la cual regula negativamente la va de supervivencia Akt / PKB. Ambas PP2A y la Akt / PKB regulan la relacin Bax / Bcl-2; si la PP2A prevalece como ocurre en presencia de ceramida, Bax prevalece sobre Bcl-2 y la mitocondria se permeabiliza. La activacin de los receptores de muerte conduce a la formacin de ceramida va activacin de la esfingomielina neutra y la degradacin de la protena Bid inducida por caspasa 8. Los lisosomas pueden tambin ser activados corriente abajo de los receptores de muerte y ambas seales convergen en la permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa. Adems, la generacin de ceramida por hidrlisis de esfingomielina mitocondrial resulta en la traslocacin de la protena Bax y finalmente se produce permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa.

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FIG.6 ESFINGOMIOSINA

FIG. 7 METABOLISMO DE LAS ESFINGOMIELINAS

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FIG.8

. Sntesis de glucosilceramida. GCS: Glucosilceramidasintasa. FIG.9 Estrucutura de los Globosidos

Fig.10 Biosintesis de los globosidos

FIG.11

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Estructura de los Gangliosidos

FIG.12 Metabolismo de los gangliosidos Biosintesis del novo

FIG.13 Esquema del metabolismo y trfico intracelular de ganglisidos.

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FIG. 14 Alteraciones del Metabolismo de los Esfingolipidos

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FIG.15
Desordenes Asociados con un Metabolismo Anormal de los Esfingolpidos Desorden Deficiencia Enzimtica Sustancia que se acumula Sntomas Forma infantil: retardo mental rpidamente progresivo, ceguera, mortalidad temprana Forma infantil: los mismos sntomas que en Tay-Sachs, progreso ms rpido Forma infantil: los mismo sntomas que Tay-Sachs

Enfermedad de Tay-Sachs

HexA

Ganglisido GM2

Enfermedad de Sandhoff

HexA y HexB

Globsido; Ganglisido GM2

Variante AB de Tay-Sachs Deficiencia del activador GM2

Activador GM2 (GM2A)

Ganglisido GM2

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA 28 Ctedra de Bioqumica Hepatoesplenomegalia, retardo mental en la forma infantil, degeneracin de huesos largos Insuficiencia renal, rashes de la piel

Enfermedad de Gaucher

-blucosidasa acida (glucocerebrosido)

glucocerebrosido

Enfermedad de Fabry

Globotriasilceramida; -galactosidasa A tambin llamada trihexosido ceramida (CTH)

Enfermedad de Niemann-Pick Tipos A y B Tipo C

Esfingomielinasa protena NPC1

El tipo A es una alteracin severa con hepatoesplenomegalia, dao neuronal severo Esfingomielinas que lleva a la muerte colesterol derivado de LDL temprana, el tipo B solamente involucra a las vsceras galactocerebrosidos Retardo mental, deficiencia de mielina Retardo mental, deficiencia de mielina Retardo mental, metacromasia de nervios

Enfermedad de Krabbe Gangliosidosis GM1

galactocerebrosidos

-galactosidasa 1

Ganglisidos GM1

Leucodistrofia Metacromtica

Arilsulfatasa A

Sulfatidos

Fucosidosis

-fucosidasa

Degeneracin cerebral, pentahexosilfucoglicolipido piel gruesa, espasticidad muscular ceramidas Hepatoesplenomegalia articulaciones dolorosas

Lipogranulomatosis Ceramidasa acida de Farber

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Fig.16

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BIBLIOGRAFIA DAVID L. NELSON, Principios de Bioqumica,Editorial Ediciones Mega 5 edicion,2009 ROBERT K. MURRAY, Bioqumica de Harper, Editorial Manual Moderno 15 edicin, 2001 PABLO CORDERO,apuntes de bioquimica humana metabolismo intermedio,Ecuador, 2006 JOSE MARIA TEJON, Fundamentos de Bioquimica metabolica,Editorial Teber,2006 CRISTINA DIAZ. Metabolismo de lpidos complejos. http://www.fmvuba.org.ar/grado/medicina/ciclo_biomedico/.../lipidoss.pdf . Espaa-2010 DONALD VOET, JUDITH G. VOET. Bioquimica. 3ra.Ed. Mdica Panamericana, Argentina-2006 X. FUENTES ARDERUI, Bioqumica clnica y patologa molecular,Editorial Reverte,1998 R. TORRA Y J. BALLARN la enfermedad de fabry nefrologa. Vol. Xxiii. Suplemento 1. 2003, enfermedades renales hereditarias. Fundaci puigvert. Barcelona.