UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT laboratoire de Pharmacologie & Toxicologie

Le dveloppement des mdicaments

MEDICAMENT
Un mdicament est toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives lgard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant tre administr lHomme ou lanimal, en vue dtablir un diagnostic mdical ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.

maximum

Source : Leem

Dveloppement dun mdicament :

Conception Dveloppement analytique Dveloppement pharmacologiquetoxicologique (Prclinique) Dveloppement galnique Dveloppement clinique

LA CONCEPTION DUN MEDICAMENT

Cest la permire tape de la vie dun mdicament qui mne dcouvrir un principe actif (PA) Elle stale sur plusieurs annes et commence par une recherche documentaire.

Dcouverte d'une nouvelle molcule active

- Par Hazard - Par Screening systmatique de molcules - Par Synthse chimique

Origine des Mdicaments

Origine Naturelle
< Origine Vgtale:
Graines, Racines, Ecorce, Feuilles, Fleurs, Plante entire, somites fleuris

De Synthse
< Hmi synthtique:
Purification ou modification chimique de produits naturels

< Origine Animale:

Sang, srums et vaccins, hormones

< Synthtique:
synthse chimique exclusive

< Origine Minrale:

Mtaux et Metallodes (Fer,
cuivre)

< Biotechnologique

Comment obtenir des molcules actives :

Isolement dune nouvelle molcule : matriel vgtal ou animal quon modifie par hmisynthse. Les molcules thrapeutiques dorigine vgtale reprsentent un march de plus de 30 milliards de dollars dont la moiti est consacre au traitement du cancer. Ex : alcalodes, des htrosides, des strols, des vitamines, des terpnes et des huiles essentielles

-1805 : Extraction de la morphine partir du pavot opium

-1820 : Extraction de la quinine partir des quinquinas (arbustes d'Amrique du Sud), pour lutter contre le paludisme

-1967 : Isolement du Taxol partir de l'if du Pacifique pour lutter contre le cancer.

Origine Hmi-synthtique EX : Digitaline

DIGITALINE
Digitale pourpre [Digitalis purpurea] Htroside trs toxique (5 10 fois plus toxique que son quivalent de digitoxine seule )

DIGITALINE DIGITALINE OU CRISTALISEE CRISTALISEE OU DIGITOXINE DIGITOXINE

-Toxicit plus faible que celle de la digitaline - Pas de troubles cardiaques

Actate de plomb

distillation Poudre de feuille de la digitale Le distillat + vaporation sec

Dissolution chaud dans lalcool et chloroforme

Digitaline cristallise

Origine Hmi-synthtique EX : Pnicilline V

On reconnait dans sa structure une composante cystine et valine.

Stable en milieu acide Pnicilline V : produite par le champignon Penicillium Chrysogenum

Instable en milieu acide

Pnicilline G : produite par le champignon Penicillium Notatum

Exemples de mdicaments dorigine synthtique

Famille thrapeutique Barbiturique Sulfamides Antidpresseurs

Mdicaments Nesdonal Phnobarbital Bactrim Prozac Stablon Laroxyl

Comment obtenir des molcules actives :

Biotechnologie : Consiste en lexploitation industrielle des potentialits des microorganismes, des cellules animales et vgtales des fractions subcellulaires qui en drivent ; Exploitation qui peut intervenir plusieurs niveaux de la recherche et de la production du mdicament.

Origine Biotechnologique EX : Insuline humaine

Exemples de mdicaments

dorigine gnie gntique

Indications Diffrentes formes danmies Hmophilie Hpatite, cancer, sclrose en plaque

Mdicaments Erythropotine Facteurs VII et IX Interfrons Hormones

Dveloppement analytique
Il commence aprs le choix du PA et se poursuit jusqu la commercialisation de la spcialit Il comporte lidentification, le contrle, les essais, la stabilit de la molcule Ltude du PA chimiquement bien dfinie comporte 4 points essentiels : La determination de la structure Lessai comporte la recherche des impurets et toutes dterminations ncessaires La mthode du dosage La stabilit

Les tapes Toxicologiques et Pharmacologiques

Ensemble des tapes avant la premire administration l'Homme

Les essais prcliniques

Lvaluation dite prclinique : seffectue :
in vitro Ex vivo In vivo : animaux de laboratoire.

tudes de la scurit du mdicament tudes de l'activit du mdicament

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tudes toxicologiques
une srie d'tudes pour la dtermination de :
l'effet toxique l'effet mutagne l'effet cancrogne Leffet sur la fertilit Leffet tratogne

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L'valuation de la toxicit et la dmonstration de l'innocuit de produits tests ont fait partie intgrante des recherches ralises dans les domaines pharmaceutiques depuis des dizaines d'annes. Les tudes portant sur la toxicit restent obligatoires pour des raisons rglementaires.

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tudes de toxicit
But : dtermination de l'effet toxique de la substance Elles sont constitues par trois types d'tudes :
tudes de toxicit aigu tudes de toxicit subaigu tudes de toxicit chronique : caractriser le profil d'une substance chez une espce de mammifre, la suite d'une exposition prolonge et rpte.

Elles sont organises de faon prcoce dterminer une posologie d'emploi pour les tudes ultrieures DL50.
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tudes de mutagense et de cancrogense

tudes de mutagense : recherche d'altrations possibles du patrimoine gntique s'exprimant par des mutations chromosomiques ou des mutations gniques. tudes de cancrogense : recherche d'un pouvoir (et un risque) cancrogne des mdicaments.

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Dveloppement galnique
Pr-Formulation galnique : * Choix des excipients * Choix des solvants, * Choix du conditionnement - Formulation galnique * Choix de la formule quantitative et qualitative * Choix des solvants, * Choix du conditionnement * Adaptation de la voie dadministration la thrapeutique

Essais cliniques ou essais thrapeutiques

Apprcier le plus objectivement possible les effets dun mdicament (ou de tout traitement) sur lhomme sain et malade. Evaluation scientifique de lefficacit thrapeutique :
dans une indication la plus prcise et la plus limite possible, soit sur une population bien cible (adulte, enfant) soit sur une population tout venant

Buts de lessai clinique

Il a trois objectifs majeurs : le nouveau traitement propos est-il : plus ou moins efficace quun autre mieux ou moins tolr plus ou moins confortable pour le patient

Buts de lessai clinique

Dtermination des paramtres pharmacocintiques Avec des formes galniques diverses Dans des situations pathologiques particulires Evaluation du mcanisme daction (par la mise en jeu dpreuves fonctionnelles et de dosage biologique divers) Evaluation de la scurit demploi : tude des effets indsirables

Acteurs de lessai clinique :

Un protocole dEC : qui fait quoi et dans quelles conditions? : Promoteur : La personne ou l'institution qui a l'initiative d'un essai. Laboratoire pharmaceutique

Acteurs de lessai clinique :

Investigateur responsable de la ralisation pratique de lessai propos par le promoteur ;
recueil les donnes exprimentales, Ralisation de lanalyse et la synthse, rdaction du rapport final.

mdecin expriment et ayant une exprience particulire dans le domaine des EC.

Acteurs de lessai clinique :

Le personnel paramdical
Infirmiers chargs des prlvements Secrtaires : assurent la correspondance entre les centres investigateur et le centre promoteur.

Acteurs de lessai clinique :

Le pharmacien
dtention du mdicament selon les normes prparation extemporane (en cas de besoin) Dlivrance individuelle du traitement

Acteurs de lessai clinique :

Le moniteur dEC personne choisie par le promoteur pour assurer le suivi de lessai collaborateur spcial de la firme pharmaceutique qui est le promoteur de lessai

Acteurs de lessai clinique :

Les volontaires sains Les patients
facteur essentiel du droulement de lessai. laisser toute opportunit de refus avant linclusion expliquer ses devoirs en cas dacceptation critres dinclusion

Les cinq conditions de lessai :

1) 2) 3) 4) 5)

Pr-requis suffisant Valeur scientifique du projet Bilan risque-avantage acceptable Consentement libre et clair Avis dun comit dthique

Phase I :
premires administrations lhomme. saut linconnu Objectifs : dose administre sans danger ?

Choix des sujets : volontaires sains hospitaliss. Ils sont pays et mis au courant du dbut de ltude. Quelques dizaines des sujets (25 35 ans), Exclusion des femmes susceptible dtre enceinte, les enfants et les sujets gs. Ex. antimitotiques : administration chez les malades. Dure : 1 an

Phase I : Rsultats
Dterminer des effets indsirables et toxiques Avoir une information pharmacocintique : dfinir les posologies et les rythmes dadministrations tester en phase 2. Comparer les rsultats pharmacodynamiques nots chez lhomme avec celle de lanimal et quelle dose pour chaque voie dadministration, ils apparaissent. Fin de cette phase : quelques essais en administration ritres profil pharmacocintique du mdicament.

Phase II : Objectifs
Un traitement de courte dure au cours desquels on cherche : M e e lactivit thrapeutique (dans lindication envisage) Fixer la posologie optimale dans chacune des indications par une tude dose effet. Evaluer la dure optimale du traitement Dterminer les paramtres PK chez le malade lors dadministration aigu ou chronique et leurs variations en fonction de la maladie.

Phase II : Moyens dinvestigations

Choix des sujets : petit nombre (quelques dizaines) de malades volontaires informs et consentant formant un groupe homogne : diagnostic prcis, ge, sexe, absence daffection intercurrente, pas de traitement associ patients chez qui : les stratgies de traitement traditionnelles nont pas fonctionn le mdicament ou le traitement ltude offre de meilleures chances de succs que le traitement standard

Phase II : Moyens dinvestigations

Dure du traitement est variable en fonction : des rsultats des tudes toxicologiques raliss souvent sur 2 espces animales pendant un temps dexposition au principe actif de la pathologie traite du mode daction du produit

Phase II : Rsultats
Le produit doit dmontrer quil possde des proprits thrapeutiques bien authentifis Les doses thrapeutiques chez les patients avec un tat pathologique de gravit et dorigine varie Les caractristiques de leffet pharmacologiques : dure, dbut, modalits Les facteurs susceptibles de modifier cet effet Le rapport effet/risque

Phase III :
Phase qui dcide la commercialisation du produit, complment dtudes permettant lutilisation grande chelle et sur plusieurs annes du mdicament. comporte des essais multicentriques effectus dans des conditions trs standardises par des exprimentateurs diffrents

Phase III :

Cote des sommes considrables : chaque cas fait lobjet dinvestigations cliniques, paracliniques et biologiques pousses et minutieuses. Fin de la phase III : dossier du mdicament est prsent la commission comptente pour obtenir lAMM.

Phase III : Objectifs

confirmer les donnes de la phases II sur un grand nombre de patients Il sagit de dmontrer, par des essais comparatifs, que le produit : exerce une action thrapeutique dans les indications proposes (plus actif que le placebo) ventuellement plus actif que le chef de file de sa classe thrapeutique ou de la classe thrapeutique comparable ; ses effets indsirables les plus frquents sont acceptables, compte tenu du progrs thrapeutique quil reprsente.

La mthodologie des essais de phase III doit tre exemplaire : tudes comparatives Allocation du traitement Simple, double aveugle

Choix de la posologie
Soit fixe, lors dune comparaison au placebo Soit ajuste, lors dune comparaison avec le produit de rfrence, en fonction des rsultats thrapeutiques, poids et la surface corporelle et la gravit de la maladie Horaires des prises dtermins en fonction de ce quon sait de lvolution de la concentration du mdicament dans les milieux biologiques calcul judicieux du nombre de sujets inclure dans ltude en fonction de lcart statistique probable entre les rsultats des diffrents lots de sujets

Moyens dinvestigation :
Le malade : malades ambulatoires /et ou hospitaliss 300 et 2000 patients nombre plus lev avec les tudes multicentriques

Phase III : Rsultats

les proprits PD et PK du produit doivent tre correctement apprhendes doit tre possible de proposer un schma dadministration cohrent permettant doptimiser lutilisation du mdicament le dossier denregistrement du mdicament doit tre dpos auprs des autorits concernes

Phase IV :
la priode dtude qui suit la commercialisation du produit et se termine avec sa disparition du march On parle de la priode de vie publique du mdicament

Phase IV : Objectifs
Affiner les connaissances acquises et apporter de nouvelles informations impossibles recueillir lors de la phase III, notamment :
Diffrents mode dutilisation Effet de lassociation mdicamenteuse Effet thrapeutique dans des indications diffrentes de celles indiqus par lAMM Effet bnfique ou toxique lors dadministration prolonge Scurit demploi pharmacovigilance Parmacopidmiologie

Classification des mdicaments

< Prventifs:
- Protger contre une maladie future, - Modifier temporairement un processus physiologique

< Substitutifs:
Carence de lorganisme, exogne ou endogne dfinitive provisoire ou

< Curatifs:
Maladies infectieuses et parasitaires

< Symptomatiques:
Douleur, inflammation, pilepsie, hmorragie, fivre, toux

Dnomination scientifique IUPAC

< Acide 2-actyl-oxybenzoique

< N (-hydroxyphenyl) thanamide

< Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)- amino-3,3actyl) dimthyle-6-oxo-2-thia-5-azabicyclo (3.2.0) heptane4-carboxylique

Dnomination Commune internationale

< Acide 2-actyl-oxybenzoique Acide actyl salicylique

< N (-hydroxyphenyl) thanamide Paractamol < Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)actyl) amino-3,3-dimthyle-6-oxo-2-thia-5azabicyclo (3.2.0) heptane-4-carboxylique Amoxicilline

Dnomination commerciale
< Acide 2-actyl-oxybenzoique Acide actyl salicylique Aspirine, Aspro, Asafarm, Lisaspin

< N (-hydroxyphenyl) thanamide Paractamol Doliprane , Cetamyl, Claradol, Panadol

< Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)-actyl) amino-3,3-dimthyle-6oxo-2- thia-5-azabicyclo (3.2.0) heptane-4-carboxylique Amoxicilline Amoxil, Aximycine, Baston, Clamoxyl, Biomox, Pneumoccid, Starmox, Streptocid

Ex : Doliprane

Dnominations des mdicaments

Dnomination scientifique rgie par IUPAC: 5 thyle, 5 phenyl 2 4 6 (1 H 3 H 5 H ) pyrimidimetrione Dnomination Commune internationale: Phnobarbital

Dnomination commerciale : trade name , nom marque: Gardnal, de

Luminal

Classification ATC
1er niveau : une lettre pour le code du groupe anatomique
A B C D G H J L M

Systme digestif et mtabolisme Sang et organes hmatopotiques Systme cardio-vasculaire Dermatologie Systme gnito-urinaire et hormones sexuelles Prparations systmiques hormonales, lexclusion des hormones sexuelles et des insulines Anti- infectieux (usage systmique) Antinoplasiques et agents immunomodulants Systme musculo-squelettique

N
P R S V

Systme nerveux
Produits antiparasitaires, insecticides et rpellants Systme respiratoire Organes sensoriels Divers

2me niveau : groupe thrapeutique principal (CC) 3me niveau : sous-groupe thrapeutique/pharmacologique (L) 4me niveau : sous-groupe chimique/thrapeutique/pharmacologique (L) 5me niveau : sous-groupe pour la substance chimique (CC)

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Dveloppement prclinique d'un mdicament

Signification des chiffres et des lettres du code ATC

e niveau

3me niveau 4meniveau

5me

niv

Exemple du paractamol
N : Systme nerveux N 02 : Analgsiques N 02 B : Autres analgsiques N 02 B E : Anilides N 02 B E 01: Paractamol et antipyrtiques

Conclusion :

Le dveloppement de mdicament est une tape indispensable pour : la mise sur le march dun mdicament la mise la disposition des malades de thrapeutiques nouvelles Il doit tre : men dans le respect des BPC, BPL et de lthique conforme une mthodologie stricte et a une rigueur scientifique exemplaire seul garant de lexactitude, lauthenticit et la loyaut des rsultats conclus