Biochimia proceselor inflamatorii

Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie complex, neurotrop, vascular, metabolic, declanat de ptrunderea unor ageni patogeni (strini sau produi de degradare proprii) n esuturile sntoase ale unui organism. Semnele clinice ale inflamaiei calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa
Este o reacie de aprare i are mecanisme comune cu infecia i alergia Este o reacie careare ca scop eliminarea unui factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)

Cauzele inflamaiei

Traumatisme, stimuli chimici, arsuri, radiaii ageni patogeni exteriori (virui, bacterii, parazii, antigene) auto-antigene (molecule ce induc formarea auto-anticorpilor), etc.

Dup etiologie piogen (bacterian) sau reumatic Dup localizare i structuri afectate artrita, bursita, tendinita Dup durat acut, cronic.

FAZELE RSPUNSULUI INFLAMATOR

I. Faza acut vasodilataie local

- creterea permeabilitii capilare

-semnalizare prin citokine II. Faza subacut (ntrziat) infiltrarea leucocitelor i fagocitelor -semnalizare prin citokine III. Faza cronic, proliferativ degenerare tisular, fibroz

ETAPELE RSPUNSULUI INFLAMATOR

1. Etapa vascular i plasmatic

vasodilataie local alterarea microcapilarelor eliberarea citokinelor eliberarea aminelor vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina)
2. Etapa exudativ plasmatic i celular

migrarea extravascular a leucocitelor activarea glicoproteinelor de suprafa (proteine de adeziune leucocitar i integrine) n spaiul extravascular ptrund: lizozim, factori ai coagulrii, interleukine, TNF-, interferoni
3. Diferenierea i proliferarea celular

Diferenierea monocitelor n macrofage

Molecule activatoare: IFN-, interleukinele

4. Intervenia citokinelor i eliberarea enzimelor proteolitice. Distrugerea materiei celulare sunt produse cantiti mari de proteaze (colagenaz, catepsin D i G, elastaz)

macrofagele i celulele epiteliale vor produce citokine

(mai ales Il-1 i TNF-)

5. Tentativa de regenerare

Induc apariia somului, febrei,anorexia Activeaz leucocitele polimorfonucleare Activeaz COX i lipoxigenaza Activeaz limfocitele B i T Activeaz colagenaza Activeaz osteoblastele Implicate n apariia durerii din inflamaie

celulele imunocompetente stimuleaz biosinteza colagenului i a proteoglicanilor

este stimulat biosinteza factorilor de cretere: - PDGF (platelet-derived growth factor) - EGF (epidermal growth factor) - FGF (fibroblast growth factor)

Acute
Causative agent

Chronic

Bacterial Pathogens, injured tissues Persistent acute inflammation due to non-degradable pathogens,viral infection, persistent foreign bodies, or autoimmune reactions neutrophils (primarily), Mononuclear cells (monocytes, basophils (inflammatory response), macrophages, lymphocytes, plasma eosinophils (response to helminth cells), fibroblasts worms and parasites), mononuclear cells (monocytes, macrophages) IFN- and other cytokines, growth factors, reactive oxygen species, hydrolytic enzymes Delayed Up to many months, or years Tissue destruction, fibrosis, necrosis

Major cells involved

Primary mediators Vasoactive amines, eicosanoids

Onset Duration Outcomes

Immediate Few days Resolution, abscess formation, chronic inflammation

Plasmatici

Mediatorii inflamaiei

Celulari

Mediatorii plasmatici ai inflamaiei

Produced by Description A vasoactive protein which is able to induce vasodilation, increase vascular permeability, cause smooth muscle contraction, and induce pain. Cleaves to produce C3a and C3b. C3a stimulates histamine release by mast cells, thereby producing vasodilation. C3b is able to bind to bacterial cell walls and act as an opsonin, which marks the invader as a target for phagocytosis. Stimulates histamine release by mast cells, thereby producing vasodilation. It is also able to act as a chemoattractant to direct cells via chemotaxis to the site of inflammation. A protein which circulates inactively, until activated by collagen, platelets, or exposed basement membranes via conformational change. When activated, it in turn is able to activate three plasma systems involved in inflammation: the kinin system, fibrinolysis system, and coagulation system. A complex of the complement proteins C5b, C6, C7, C8, and multiple units of C9. The combination and activation of this range of complement proteins forms the membrane attack complex, which is able to insert into bacterial cell walls and causes cell lysis with ensuing death.

Name
Bradikinina Sistemul kininic

C3 (complement)

Sistemul complementului

C5a (complement)

Sistemul complementului Ficat

Factorul XII (Hageman Factor)

Membrane attack complex (MAC)

Sistemul complementului

Plasmina
Trombina

Sistemul fibrinolitic
Sistemul de coagulare

Able to break down fibrin clots, cleave complement protein C3, and activate Factor XII.
Cleaves the soluble plasma protein fibrinogen to produce insoluble fibrin, which aggregates to form a blood clot. Thrombin can also bind to cells via the PAR1 receptor to trigger several other inflammatory responses, such as production of chemokines and nitric oxide.

Componentele celulare ale inflamaiei Leucocitele migreaz din snge n esut, prin procesul de extravazare) unele acioneaz ca fagocite, acionnd asupra virusurilor, bacteriilor sau a resturilor celulare altele elibereaz coninutul entimatic al granulelor intracelulare sau mediatori inflamtori Inflamaia acut mediat de granulocite Inflamaia cronic mediat de monocite

Name Granule lizozomale

Type Enzime

Source Granulocite

Description Granules can be classified depending upon the contents, and are able to break down a number of substances, some of which may be plasma-derived proteins which allow these enzymes to act as inflammatory mediators.

Histamina

Amin vasoactiv
Citokina Chemokina Eicosanoid Soluble gas eicosanoid e Citokine

Mast cells, basophils, platelets

T-cells, NK cells Macrofage Leukocytes Macrophages, endothelial cells, some neurons Mast cells Primarily macrophages

Stored in preformed granules, histamine is released in response to a number of stimuli. It causes vasodilation and increased vascular permeability.
Antiviral, immunoregulatory, and anti-tumour properties. Activation and chemoattraction of neutrophils, with a weak effect on monocytes and eosinophils. Able to mediate leukocyte adhesion and activation, allowing them to bind to the endothelium and migrate across it. Potent vasodilator, relaxes smooth muscle, reduces platelet aggregation, aids in leukocyte recruitment, direct antimicrobial activity in high concentrations. A group of lipids which can cause vasodilation, fever, and pain. Both affect a wide variety of cells to induce many similar inflammatory reactions: fever, production of cytokines, endothelial gene regulation, chemotaxis, leukocyte adherence, activation of fibroblasts. Responsible for the systemic effects of inflammation, such as loss of appetite and increased heart rate.

IFN IL8 LTB4 Oxid nitric

Prostagland ine TNF i IL1

Factorul de activare plachetar (PAF) Serotonina Bradikinina

Molecule de adeziune celular (selectinele E, P i L, ICAM-1, VCAM-1, integrinele ) Citokinele

Histamina

Fragmentul C5a al complementului

MEDIATORII INFLAMAIEI

Prostaglandinele Prostaciclina Tromboxanii Leukotrienele Izoprostanii

Activarea mastocitelor (de componentele cii complementului, de autoanticorpi, de citokine) determin eliberarea coninutului granulelor (histamin, heparin, proteinaze) precum i a unor produi citoplasmatici (citokine, leucotriene). Histamina activeaz receptorii si de pe condrocite, macrofage, celule T, celule endoteliale, i celule stromale. Mastocitele conin TNF preexistent, care iniiaz cascada inflamatorie, promivnd expresia IL1 i IL6. Triptaza i chimaza (principalele proteinaze mastocitare) activeaz precursorii metalproteinazelor, care contribuie la degradarea matrixului cartilaginos) Histamina si TNF determin proliferarea i activarea catabolic a celulelor stromale, i a condrocitelor articulare, inclusiv sinteza de PGE2. PGD2 i leucotrienele induc procesul inflamator. Histamina i interleukinele stimuleaz celulele T i B s produc imunoglobuline, unele dintre acestea fiind autoanticorpi

Inflamaia presupune: Deschiderea jonciunilor dintre celulele endoteliale la nivelul venulelor post-capilare, fenomen care permite extravazarea proteinelor plasmatice

Aderarea leucocitelor la celulele endoteliale urmat de ptrunderea fagocitelor n esuturi.

Inflamaia reacie de protecie a organismului care are ca scop eliminarea unui factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)

Inflamaia-ca rspuns patologic, atunci cnd se declaneaz n mod excesiv, necorespunztor, poate reprezenta la rndul su un factor agresiv

TNF este implicat n inflamaie i n tumorigenez Activarea receptorului TNF determin ubiqitinarea TNF-receptorassociated factor 2 (TRAF-2), care crete expresia factorului nuclear B (NF-B). Acest factor de transcripie determin sinteza proteinelor care determin supravieuirea celular, molecule care, n cantitate mare pot fi implicate n formarea de tumori.

Chemokinele
Chemokinele (citokine chemotactice) sunt proteine mici care leag heparina i direcioneaz deplasarea leucocitelorla situsul inflamaiei/leziunii; Exist cca 50 chemokine grupate n familii Clasificate n dou familii n funcie de poziia relativ a resturilor de cistein din molecul chemokinele primele dou resturi de cistein sunt separate printr-un singur aminoacid (CXC) 4 tipuri de receptori (CXCR1-CXCR4); chemokinele care conin secvena acid glutamic-leucin-arginin naintea CXC sunt chemotactice pentru neutrofile, cele care nu conin aceast secven sunt chemotactice pentru limfocite chemokinele primele dou resturi de cistein sunt adiacente (CC)-8 tipuri de receptori (CCR1-CCR8), atrag mononucleare n inflamaia cronic;

 Limfotactina i fractalkina chemokine care nu sunt incluse n clasele anteriare Fractalkina chemokin membranar exprimat de celulele endoteliale, expresia este indus n cursul procesului inflamator Receptorii chemokinelor sunt proteine G exprimate specific pe subgrupurile de leucocite

Chemokinele

MCP monocyte chemoatractanct protein MIP macrophage inflammatory protein MDC macrophage derived chemokine HCC1 hemofitrate CC chemokine TECK thymus expressed chemokine PARC - pulmonary and activation-regulated chemokine SDF1 stromal cell derived factor

NEJM, 2006

NEJM, 2006

Chemokinele sunt secretate la locul inflamaiei/infeciei de ctre celulele rezidente, de leucocitele rezidente i cele recrutate local, i de celulele endoteliale activate. Chemokinele sunt reinute de proteoglicani la nivelul matrixului i respectiv pe suprafaa celular, stabilind astfel un gradient al concentraie de chemokine n situsul inflamator i la suprafaa endoteliului nconjurtor. Leucocitele se rostogolesc pe endoteliu, procesul fiind mediat de selectine, i ajung n contact cu chemokinele reinute pe suprafaa celular. Chemokinele activeaz integrinele lecocitare care determin aderarea leucocitelor la endoteliu i extravazarea lor.

The Duffy antigen receptor for chemokines (DARC), - receptor eritrocitar al chemokinelor, ndeprteaz chemokinele din circulaie i este implicat n meninerea gradientului de chemokine ntre esut i snge.

Proteinele de adeziune intercelular n procesul inflamator

NEJM 2007

NEJM, 2006

Proteina C se sintetizeaz ca rspuns la polizaharidul C din peretele bacterian, fiind de aceea denumit proteina C reactiv IL1 si TNF stimuleaz sinteza si eliberarea n snge a Mannose Binding Protein (MBP) i a proteinei C reactive, care contribuie la recunoaterea agentului patogen i activeaz sistemul complementului PCR se leag selectiv la nivelul particulelor LDL parial modificate din structura plcii aterosclerotice

PCR stimuleaz funcia secretorie a macrofagelor i contribuie la iniierea cascadei coagulrii care poate duce la fenomene trombotice

Autacoidele derivate din lipidele membranare

EICOSANOIDELE :
Derivate de la acizi grai eseniali, cu 20 atomi de carbon, cu 3,4 sau 5 legaturi duble Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2, leucotrienele Sunt sintetizate de practic toate celulele organismului

FOSFOLIPIDELE MODIFICATE:
Factorul de agregare plachetar PAF Sintetizat n principal de leucocitele circulante, trombocite i celulele endoteliale
Se sintetizeaz la situsul inflamator i se metabolizeaz foarte rapid Sunt inclui n categoria hormonilor cu structur lipidic, cu aciune autocrin

Istoric
1930 Kurzrok i Lieb (ginecologi) observ c uterul uman se contract/relaxez n contact cu sperma Von Euler (Suedia) identific un acid liposolubil (denumit prostaglandin) care determin activitatea contractil i vasopresoare a lichidului seminal 1962 - structurile PGE1 i PGF1 au fost elucidate S-a demonstrat c prostaglandinele sunt acizi carboxilici cu 20 atomi de carbon i un rest de ciclopentan 1964 biosinteza PGE2 din acid arahidonic 1975 descoperirea TXA2 1976 descoperirea prostaciclinei (PGI2) 1983 descoperirea leucotrienelor

Biosinteza
Concentraia acidului arahidonic liber din celul este foarte mic Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea acidului arahidonic Acesta este eliberat din depozitele celulare sub aciunea acilhidrolazelor, n principal a fosfolipazei A2 Biosinteza eicosanoidelor este stimulat de diveri stimuli fizici, chimici sau hormonali (prin interaciunea cu receptori membranari sau prin creterea concentraiei intracelulare de calciu) Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoforma citosolic este n principal implicat n hidroliza fosfolipidelor membranare (fosfatidilcolina i fosfatidiletanolamina) cu eliberare de arahidonat

COOH

Biosinteza
Prostaglandinele i tromboxanii sunt analogi ai acizilor prostanoic i respectiv trombanoic; Intermediari n sinteza prostaglandinelor sunt endoperoxizii ciclici PGG i PGH

8 20 12

Acid prostanoic
COOH
20 1

Acid trombanoic

PGG i PGH se pot sintetiza n majoritatea esuturilor, dar transformarea lor depinde de esut: n plmni i splin se sintetizeaz toate eicosanoidele, trambocitele metabolizeaz n principal la TX, celulele endoteliale conin n principal prostaciclin-sintaz Clasele de prostaglandine sunt definite prin litere i se disting prin substituenii ciclopentanului Prostaglandinele E i D sunt hidroxicetone, PGF sunt 1,3-dioli PGI2 are dou cicluri n structur Tromboxanii au un ciclu cu 6 atomi n locul ciclului ciclopentanic Clasele sunt submprite n funcie de numrul de duble legturi din lanul lateral

Acizi grasi eseniali

fosfolipide membranare
Stimuli Fizici, chimici,biologici

COOH

Lipooxigenaza

COX 1 i COX 2

LEUCOTRIENE

Acid 5,8,11,14 eicosatetraenoic (substrat fals) O

PGG2

COOH
Tromboxan-sintaza TXA2

prostaciclin-sintaza PGI2 hidroliza PGF 1 oxidare 1 metaboliti urinari PGF izomeraze

O OH PGH2

reductaze PGF

izomeraze PGD2

TXB2

PGE2 2

PGE-Metabolit

PGD-Metabolit

PGF-Metabolit

Ciclooxigenaza
endoperoxid-sintaza, ciclooxigenaza acizilor grai 2 izoforme COX1 i COX2 COX1 exprimat constitutiv n numeroase celule COX2 inductibil, sub aciunea unor factori (citokine, factori de cretere, etc) Endoperoxid sintaz oxigeneaz i Peroxidaz ciclizeaz acidul gras convertete PGG la precursor PGH (compui COX neesterificat pentru a instabili) care pot fi forma un transfrmai apoi n endoperoxid ciclic PGI, TXA, PGE, (PGG) PGF, etc

COX3
COX-3 este cea mai recent descoperit enzim din clasa COX; a fost descoperit n 2002 i este inhibat de paracetamol COX-3 enzim codificat de gena caracterisitic pt COX1, care nu este funcional la om fiind identificat la cine n procesul de transcripie, COX3 reine un intron care nu este meninut n structura COX1 Modelul COX1-COX2 nu poate explica total rspunsul imun la febr i inflamaie; utilizarea inhibitorilor moderni de COX2 a demonstrat c aceast enzim este implicat n diferite procese fiziologice, cum ar fi meninerea balanei hidroelectrolitice la nivel renal. De asemenea, n acest context nu a putu fi explicat efectul paracetamolului care acioneaz nu numai ca antipiretic i analgezic ci i ca antiinflamator. Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat existena unei variante a COX1, denumit COX3, sensibil la aciunea paracetamolului. Se pare c enzima este exprimat la nivel cerebral, ceea ce justific efectul antipiretic al paracetamolului.

A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.

NEJM 2005

Efecte biologice ale prostaglandinelor i prostaciclinelor

PGE vasodilatator (arteriole, sfinctere precapilare, venule postcapilare); efecte vasoconstrictoare au fost semnalate n anumite situsuri PGD2 vasodilataie preponderent la nivel mezenteric, coronarian, renal; vasoconstricie n teritoriul pulmonar PGF2 efecte variate n funcie de patul vascular PGE i PGF cresc fora de contracie cardiac PGI2 efect vasodilatator de 5 ori mai potent dect al PGE2 PGI2 inhib agregarea plachetar PGE, PGI2 inhib secreia gastric acid, favorizeaz vindecarea leziunilor ulceroase PGE, PGF stimuleaz eliminarea digestiv a apei i electroliilor (diaree apoas) PGI previne diareea produs de alte prostaglandine PGE2, PGI2 cresc fluxul sangvin renal, produc diurez, natriurez, kaliurez PGE2 inhib reabsorbia apei indus de hormonul antidiuretic PGE2, PGI2, PGD2 produc secreia de renin, acionnd direct pe celulele juxtaglomerulare renale PGE determin durere la administrare intradermic PGE relaxarea musculaturii uterine

Efecte biologice ale tromboxanilor

TXA2 vasoconstrictor potent TXA2 este principalul produs de metabolism al arahidonatului la nivel plachetar, induce agregarea plachetar TXA2 reduce fluxul sangvin renal, reduce filtrarea glomerular TXA2 contracii uterine

A.

Activarea plachetar mediat de TXA2 TXA2 sintetizat din AA membranar, poate difuza extracelular i poate activa alte trombocite. La nivel plachetar exist 2 tipuri de receptori ai TX: TP i TP, care difer prin structura citoplasmatic. TP cupleaz cu proteine G, activeaz PLC, i se elibereaz mesagerii secunzi IP3 i DAG. Activarea plachetar mediat de ADP: trombocitele exprim cel puin 2 tipuri de rec. ADP-P2Y1 i P2Y12. P2Y1 determin creterea calciului iar P2Y12 inhib AC. Activarea plachetar mediat de trombin: trombina este cel mai potent activator plachetar. Efectul trombinei asupra plachetelor este mediat de G-protein linked protease activated receptor (PAR). La om sau identificat PAR 1 i PAR4. PAR1 cupleaz cu proteine G i determin schimbarea formei plachetelor. Semnalizarea de la interiorul la exteriorul membranei. Creterea calciului intracelular i reducerea AMPc determin agregarea plachetar prin modificarea afinitii pentru ligand ale receptorilor glicoproteici IIb/IIIa., care capt afinitate pt proteine solubile cum ar fi fibrinogenul sau factorul von Willebrand. Lgarea se face prin intermediul unor segmente peptidice arginin-glicin-ac. aspartic.

B.

C.

D.

Familia lipooxigenazelor
Enzime citosolice care catalizeaz oxigenarea acizilor grai polinesaturai la hidroperoxizi lipidici Substratul trebuie s aib duo duble legturi n cis, separate de o grupare metilen Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici (HPETE) Distribuia tisular a lipooxigenazelor este specific Trombocitele 12-lipooxigenaza Leucocitele 5-lipooxigenaza i 12-lipooxigenaza Mai exist 15-lipooxigenaze i 8-lipooxigenaze HPETE intermediari instabili, analogi cu PGG i PGH HPETE sunt convertii la acizii grai hidroxilai corespunztori (HETE) 12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxihidroxieicosatrienoici denumii hepoxiline La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma n metabolii trihidroxilai denumii lipoxiline Numrul de duble legturi din molecula leucotrienelor este indicat prin indici (analog PG)

COOH

12-lipooxigenaza

acid arahidonic
5-lipooxigenaza

12-HETE

12-HPETE

5-HPETE

5-HETE

5-lipooxigenaza (activitate sintazic)

leucotriena B4 LTB4
dipeptidaza

LTA hidrolaza

leucotriena A4 LTA4
leucotrien- C4 sintaza

leucotriena E4 LTE4

leucotriena D4 LTD4

-glutamil transpeptidaza

leucotriena C4 LTC4

Leucotriene cu sulf n molecul

Efecte biologice ale leucotrienelor

LTC4 i LTD4 (la concentraii nanomolare) hipotensiune prin reducerea volumului intravascular, a contractilitii cardiace i a fluxului sangvin coronarian Efecte majore asupra microcirculaiei LTC4 i LTD4 acioneaz asupra endoteliului venulelor postcapilare determinnd exudarea plasmei, cu o poten de 1000x mai mare ca histamina La concentraii mari LTC4 i LTD4 au efect constrictor pe arteriole i reduc exudatul LTB4 agent chemotactic pentru PMN, eozinofile i monocite, stimuleaz agregarea PMN i favorizeaz degranularea i generarea de superoxid, favorizeaz aderarea neutrofilelor la endoteliu i migrarea subendotelial, hiperalgezie 12-HETE stimuleaz eliberarea de aldosteron la nivel suprarenal LTB4, LTC4 bronhoconstrictoare cu poten de 1000x mai mare dect histamina

Rolul 5-lipooxigenazei n ateroscleroz

NEJM 2004

Sinteza i cile de semnalizare ale leucotrienelor

NEJM 2007
FLAP 5-lipoxygenase-activating protein

Alte ci de metabolizare a arahidonatului

Arahidonatul poate fi transformat neenzimatic, n reacii de peroxidare catalizate de radicali liberi, cu obinerea de izoprostani Izoprostanii au structuri similare cu PG Sinteza lor este independent de activitatea COX, motiv pentru care sinteza lor nu este inhibat de substanele active care moduleaz metabolismul arahidonatului Aceti compui contribuie la fizio-patologia fenomenului inflamator Izoprostanii constituie markeri moderni ai peroxidrii lipidice La nivel cerebral, arahidonatul reacioneaz cu etanolamina i formeaz anandamida se leag de receptori canabinoidici i determin efecte comportamentale i biochimice similare cu ale THC.

Receptor pt tromboxan

Numeroase afeciuni (hipercolesterolemia, DY, obezitatea, hiperhomocisteinemia) sunt asociate cu producerea semnalelor inflamatorii. Generarea de ROS determin peroxidarea lipidic i transformarea ac. arahidonic n izoprostani. Eliberarea acestora din membranele celulare i din particulele LDL determin agregarea plachetar. Pe membranele trombocitare sunt exprimai numeroi receptori ai citokinelor i ai LDLox. Activarea CD36 (glicoproteina IIIb) activeaz trombocitele, determin eliberarea de citokine i amplificarea rspunsului inflamator.

Factorul de activare H C plachetar

3

H2 C O

(CH2 ) CH3
15

C O CH H2 C O

O P O O

CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3

+

PAF este un compus fosfolipidic care conine colin este produs de leucocite, ca rspuns la stimuli, nu se stocheaz n celule induce agregarea plachetar, vasodilataia, are efect bronhoconstrictor, este mediator al reaciilor anafilactice i inflamatorii. la o concentraie de 10-12M, PAF determin inflamarea pronunat a cilor respiratorii producnd simptome similare astmului bronic. toxinele precum i fragmentele provenite din distrugerea bacteriilor induc sinteza de PAF cu reducerea pronunat a presiunii sangvine, reducerea volumului pompat de miocard, oc i chiar deces

Utilizarea n terapie
Dinoprostone (PREPIDIL) gel cu PGE2, PROSTIN E2 pentru inducerea travaliului; Misoprostol + mifepriston avort n fazele iniiale ale sarcinii; Misoprostol (CYTOTEC) analog de PGE1 utilizat ca gastriprotector; Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenei injecii intracavernoase; Epoprostenol (FLOLAN) PGI2 tratarea hipertensiunii pulmonare primare, pentru a evita transplantul la unii pacieni. Latanoprost (XALATAN) analog de prostaglandine F2; scade presiunea intraocular dupa 3-4 ore, indicat n tratarea glaucomului, la bolnavi cu intolerana sau rspuns insuficient la alte medicaii Unoproston (RESCULA) analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2); activ local n glaucom i hipertensiune ocular Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2; crete filtrarea umorii apoase, scade presiunea intraocular, indicat n tratarea glaucomului cu unghi deschis, la bolnavi cu intoleran sau rspuns insuficient la alte medicamente

Implicarea procesului inflamator n patologie

Boala Chron, poliartrita reumatoid, lupusul, psoriazisul astmul bronic, bronita cronic, ateroscleroza, obezitatea, maladiile canceroase, starea septic, boala Grave, neuropatia demielinizant inflamatorie, etc

Agenii iritani (fumul de igar) activeaz macrofagele i celulele epiteliale de la nivelul tractului respirator, determinnd eliberarea de factori chemotactici pentru neutrofile, (IL4, IL8). Neutrofilele i macrofagele elibereaz proteaze care atac esutul conjunctiv din parenchimul pulmonar, determinnd emfizem i stimulnd hipersecreia de mucus.

Rolul eozinofilelor n inflamaia alergic

Inhalarea de antigene activeaz mastocitele i celulele Th2 de la nivelul cilor respiratorii. Acestea induc producerea de mediatori inflamatori (histamin, leucotriene, interleukina4 i 5). Interleukina 5 ajunge la nivelul mduvei i induce diferenierea eozinofilelor; Eozinofilele ajung la locul inflamaiei, i ca urmare a interaiunii cu proteinele de adeziune intercelular sufer procesul de transmigrare. La nivelul matrixului cilor respiratorii supravieuirea eozinofilelor este prelungit datorit aciunii IL5 i a granulocytemacrophage colonystimulating factor (GM-CSF). Eozinofilele activate elibereaz mediatori inflamatori, leukotriene i granule proteice la nivelul esutului.

Factorii care infleuneaz dezvoltarea atopiei i a inflamaiei alergice mediate de celulele Th2. Inducerea atopiei este determinat de interaciunea dintre gene i mediu. Fc RI- gena corespunztoare lanului cu afnitate mare al IgE.

Mediatorii inflamaiei la nivel pulmonar

Substana P este eliberat de terminaiile axonale ale neuronilor vagali de la baza stratului epitelial bronhiolar Efectele biologice ale substanei P sunt mediate de receptorii NK-1R (receptori cuplai cu proteinele G) Receptorii NK-1R: activeaz eliberarea de DAG i IP3 i eliberarea intracelular de calciu activez eliberarea de acid arahidonic, precursor al prostaglandinelor inflamtorii

Mediatorii inflamaiei la nivel pulmonar

Complementul este produs local, la nivel pulmonar, sau este eliberat la nivel sangvin; proteina C5a a complementului este eliberat i se leag la nivelul receptorilor, determinnd efectele biologice locale (contracia musculaturii netede, creterea pereabilitii vasculare, sinteza mediatorilor proinflamtori). Cele dou sisteme (substana P i calea complementului) acioneaz n corelaie, reprezentn dou mecanisme distincte care mediaz procesele inflamatorii la nivel pulmonar

Alergenii ca i helminii activeaz producerea de IL4, IL5, IL9, IL13 de ctre celulele Th2. Se pare c IL13 este principalul efector al rspunsului alergic la nivel respirator. Sub aciunea IL13 este produs la nivelul celulelor epiteliale respiratorii i la nivelul macrofagelor chitinaza acid aceasta determinnd inflamaia i hipersensibilitatea ce apar ca rspuns la inhalarea de alergeni. Astfel expresia chitinazei acide pe celulele epiteliale respiratorii induce producerea de MCP1 i de eotaxin 1 care joac un rol major n recrutarea i activarea celulelor inflamatorii (eozinofile, celule T, macrofage) la nivel pulmonar.

Glomerulonefrita

Structura cartilajului articular normal

Cartilajul acoper terminaiile osoase avnd o grosime de pn la 7 mm Cartilajul articular este un esut conjunctiv, format din condrocite care secret matricea extracelular. Aceasta este format din ap (70%)+reziduu uscat ce conine: proteoglicani o protein central la care sunt ataate covalent catene de glicozaminoglicani condroitinsulfat (60%), keratansulfat i dermatansulfat. Proteoglicanii se agreg pe filamente de acid hialuronic formnd polimeri cu capacitate hidrofilic mare datorit domeniilor electronegative. Proteoglicanii confer cartilajului articular compresibilitate i elasticilate. colagen (tip II) fibre bogate n hidroxiprolin i hidroxilizin, ce formeaz o reea ordonat n benzi de colagen, care asigur forma i rezistena cartilajului articular ali constitueni condronectin, anchorin

Compoziia fluidului sinovial

Acid hialuronic 3-4mg/mL, sintetizat de ctre membrana sinovial i secretat n cavitatea articular pentru a crete vscozitatea i elasticitatea, acionnd ca un lubrefiant ntre cartilaj i sinovium. Acidul hialuronic contribuie, de asemenea la absorbia ocurilor mecanice exercitate la nivel articular Lipide Proteine Glucoz Ap Celule (de provenien sinovial i celule imunitare, cu funcie de aprare)

Poliartrita reumatoid
este o boal caracterizat printr-o inflamaie cronic, infiltrativ proliferativ la nivel sinovial. se exprim clinic prin artrita prezent la mai multe articulaii, de unde i numele de poliartrit. frecvena este de 2-3 ori mai mare la femei dect la barbai (factorii endocrini sunt probabil implicai n geneza maladiei) cauzele nu sunt cunoscute un rol important n etiologia bolii l joac: factorii de mediu (factori infeciosi-Clostridium perfringens,
micoplasme, virusuri) factorii endogeni colagenul (n serul bolnavilor se gsesc anticorpi anti-colagen tip II) i moleculele IgG (glicozilarea moleculei este redusa la bolnavi datorit lipsei enzimei specifice; de aceea apar anticorpi IgM factor reumatoid-mpotriva acestei IgG anormale) susceptibilitatea genetic

Poliartrita reumatoid
Tabloul clinic debut insidios, oboseal, mialgie, poliartralgie tumefacie articular, durere cauzat de distensia capsulei articulare Sunt atinse frecvent articulaiile minii (articulaiile interfalangiene), cea radio-carpian, genunchii i articulaiile piciorului distrucia osteocartilaginoas i modificarile tendoanelor dau un aspect caracteristic articulaiilor (forma n butonier) eroziunile cartilagiilor i deformrile articulaiilor piciorului determin greutate la mers

Boala artrozic
Alte denumiri osteoartroza, osteoartrita, artrita hipertrofic Este o boal degenerativ a cartilajului articular, caracterizat prin degradarea acestuia, asociat cu reacia hipertrofic a osului subcondral i reacii variate ale celorlalte structuri articulare. Presupune perturbarea funciei condrocitelor. Este localizat frecvent la nivelul articulaiilor diartrodiale, mobile, Este cea mai frecvent suferin reumatic simptomatic Incidena crete cu vrsta, fiind maxim ntre 55 i 75 de ani Boala evolueaz spre incapacitate funcional articular

Dezvoltarea cartilajului artrozic

1. Reacia degradativ a cartilajului articular. Prima modificare biochimic a cartilajului este lezarea reelei de colagen care solidarizeaz macromoleculele de proteoglicani meninndu-le n stare semihidratat. Crete astfel coninutul de ap al matricei extracelulare, cu nmuierea cartilajului (condromalacie) i reducerea rezistenei la compresiune. Odat cu avansarea maladiei, crete activitatea enzimelor degradative ale matricei extracelulare (colagenaza, proteoglicankinaza), ca urmare a interveniei unor citokine (interleukina 1, factorul de necroza tumoral) secretate de macrofagele sinoviale. Concomitent scade sinteza de proteoglicani prin reducerea nivelului de glicozil-transferaza condrocitar, se modific raportul normal ntre condroitinsulfat i keratansulfat i scade capacitatea de agregare cu acidul hialuronic. Scade sinteza de colagen, se reduce rezistena i elasticitatea sa. Reacia reparatorie a cartilajului articular i a altor structuri articulare Unele condrocite mor iar cele viabile se divid formnd clone de condrocite. Acestea prezint sinteza compensatorie crescuta de proteoglicani, colagen i enzime degradative. Cartilajul devine hipocelular i este nlocuit de cartilaj fibros.

2.

Inflamaia articulaiei reumatoride

Un antigen de origine necunoscut determin proliferarea limfocitelor, contribuind la producerea de anticorpi anti-factor reumatorid. Fixarea complementului amplific aceast cascad distructiv, recrutnd la locul inflamaiei alte celule, care produc enzime i citokine. Acestea, la rndul lor mediaz lezarea tisular, inclusiv pierderea de esut cartilaginos i eroziunea osoas.

Artrita indus de colagen reprezint un model experimental de artrit mediat de anticorpi anti-colagenII care se leag la nivelul cartilajului. Aceti anticorpi pot fixa complementul, produc C5a, i activeaz eliberarea de chemokine. Chemoatractanii se leag la nivelul receptorilor cuplai cu proteinele G de pe suprafaa leucocitelor circulante, i activeaz astfel PI3K, care catalizeaz sinteza de PI3, mediator secund care induce rearanjarea citoscheletului i migrarea celular la nivelul esutului sinovial inflamat. Aceste celule produc la rndul lor citokine care determin eliberarea de enzime (proteaze) care degradeaz cartilajul i esutul osos.

Infecia cu virusul H5N1 la animale de experien determin modificri patologice ale esutului pulmonar asociate cu creterea nivelului de citokine i chemokine. Coadministrarea de inhibitori COX cu terapie antiviral (zanamivir) a mbuntit supravieuirea animalelor. Acest fenomen a fost determinat de reducerea nivelului macrophage inflamatory protein (MIP1), de interferon gama, TNF alfa, leucotriene n lichidul de lavaj pulmonar

Rolul 5-lipooxigenazei n ateroscleroz

Boala inflamatorie intestinal

Activarea factorului de transripie nuclear NF-B reprezint o cale de activare a eliberrii de mediatori inflamatori. Numeroi factori patogenici implicai n boala inflamatorie intestinal (lipopolizharidele, TNF, IL1), activeaz NF-B, stimulnd o kinaz intermediar (NF- Binducing kinase-NIK sau mitogen-activated protein kinase kinase 1 or 3 (MEKK1 or MEKK3) prin legarea de receptor-interacting protein 2. Se produce fosforilarea inhibitorului IKK i disocierea de NF-B.

NOD2 (CARD 15) receptor intracitoplasmic activat de ptrunderea n citoplasm a LPS. NOD2 corespunde genei IBD1 care prezint mutaii la pacienii cu boala Chron, mutaii care altereaz calea NF-B. MyD88 - myeloid differentiation factor 88.

Ischemia cerebral acut Reducerea fluxului sangvin cerebral determin reducerea producerii de energie, ceea ce determin alterarea funcional a pompelor ionice, a mitocondriilor, activarea leucocitelor (elibereaz mediatori inflamatori), generarea de radicali liberi, i de excitotoxine. Creterea nivelului intracelular de Na+, Cl-, Ca2+, determin activarea proteazelor i fosfolipazelor, care vor elibera PG, LT, produi de degradare ai ADN i ai citoscheletului i distrugerea membranei celulare.

AMPA - acid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazol propionic NMDA - N-methyl-d-aspartate.

Evoluia biochimic a strii septice Starea septic reprezint un sindrom indus de un factor infecios definit ca prezena a dou sau mai multe din caracteristicile inflamaiei sistemice febra sau hipotermia, leucocitoza sau leucopenia, tahicardia i tahipneea, hiperventilaia. Un stimul toxic iniial (endotoxina) determin producerea de monokine proinflamatorii (TNF, IL1). Acestea determin aderarea neutrofilelor la celulele endoteliale, activarea coagulrii i generarea a numeroi mediatori inflamatori (citokine, prostaglandine, leucotriene, proteaze).

Prevenirea i tratarea strilor septice Administrarea de ageni care inhib mediatorii prximali ai inflamaiei poate contribui la blocarea degradrii funcionale generalizate a organelor care este o conscin a strii septice.

Boala Grave Hiperproducia de hormoni tiroidieni este dterminat de suprastimularea receptorilor pt tirotropin sub aciunea unor autoanticorpi. Celiulele inflamatorii tiroidiene produc citokine (IL1, IFN, TNF) care induc expresia moleculelor de adeziune celular (CD54) a moleculelor reglatoare (CD40) i a HLA II, care la rndul lor activeaz suplimentar celulele inflamatorii. Antitiroidienele reduc producia de citokine la nivel tiroidian contribuind la remisia bolii la anumiia pacieni.

Receptorii pentru glucocorticoizi inhib cile inflamatorii n mai multe puncte, prin blocarea direct a transripiei proteinelor inflamatorii prin intermediul NF-B i al proteinei activatoare 1, i respectiv prin inducerea proteinelor antiinflamatoare
(proteina

antiinflamatoare I B,
annexin I, MAPK fosfataza I)

Inflamaia i afeciunile canceroase

TNF este implicat n inflamaie i n tumorigenez Activarea receptorului TNF determin ubiqitinarea TNF-receptorassociated factor 2 (TRAF-2), care crete expresia factorului nuclear B (NF-B). Acest factor de transcripie determin sinteza proteinelor care determin supravieuirea celular, molecule care, n cantitate mare pot fi implicate n formarea de tumori.

Mecanisme inflamatorii asociate obezitii