Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Apariia unor substane strine organismului este recepionat de sistemul imun care: - discrimineaz selful de non-self; - rspunde prin efectori umorali i celulari care vor elimina ceea ce este strin organismului, meninnd astfel individualitatea i integritatea acestuia; - memoreaz acest rspuns. Funcionalitatea sistemului imun se bazeaz pe complementaritatea steric dintre doi parteneri. Primul partener, perceput de sistemul imun ca non-self, se numete antigen i are capacitatea de a induce modificri biologice ale sistemului imun, care constau, n esen, n apariia efectorilor imuni umorali (anticorpi) i celulari (limfocite sensibilizate). Partenerul reaciei imune care provine din partea organismului se numete anticorp n ser i secreii i receptor pentru antigen cnd se constituie ca parte component a membranei celulare a limfocitelor (BCR pentru limfocitul B i TCR pentru limfocitul T). Reaciile imunologice care au loc ntre antigen i efectorii imuni a cror formare a indus-o pot avea consecine diferite asupra organismului. La o extrem a acestor reacii stau cele fiziologice, care asigur imunitatea organismului i pe care omul ncearc s le provoace artificial prin imunizare pasiv (seroterapie) sau activ (vaccinare). La cellalt capt stau reaciile imunopatologice, care sunt defavorabile organismului, fie c sunt ndreptate spre un agent infecios, fie spre propriile antigene pe care organismul nu le mai recunoate ca propri (reacii autoimune). n aceste cazuri omul caut s intevin prin depresia reaciilor imunologice.
1. ANTIGENELE
1.1.Definiie. Antigene complete. Haptene
Antigenele sunt substane capabile de a interaciona specific cu receptorii pentru antigen (anticorp, BCR1, TCR2). Datorit configuraiei de suprafa, antigenele sunt recunoscute de organism ca strine, ca non-self. n unele situaii patologice chiar i unele substane proprii ale organismului pot deveni antigenice, nemaifiind recunoscute de organism ca self. Un agent infecios, indiferent de natura lui, este un mozaic de antigene capabile s produc un rspuns imunitar. Antigenele complete au dou proprieti de baz: imunogenitatea, care este capacitatea unui antigen de a induce un rspuns imunitar (umoral sau/i celular), i antigenicitatea, care este proprietatea antigenelor de a reaciona n mod specific cu efectorii imuni (anticorpi sau limfocite sensibilizate) a cror producere au indus-o. Haptenele sunt antigene incomplete lipsite de imunogenitate, deci de proprietatea de a induce un rspuns imunitar, dar sunt capabile s reacioneze cu anticorpi specifici. Contradicia din definiia de mai sus se explic prin faptul c o hapten devine imunogen legat covalent de o molecul mai mare, numit carrier. Anticorpii care se vor forma vor reaciona la un contact ulterior i cu haptena liber fr ca aceasta s fie asociat cu carrierul. Epitopii. Gruprile unui antigen care sunt recunoscute de organism ca non-self se numesc epitopi. Partea complementar a efectorilor imuni (anticorpi sau receptori de pe suprafaa limfocitelor) se numete paratop. Un antigen poart n general mai muli epitopi
diferii fa de care organismul va produce tot atia anticorpi cu paratopi diferii. S-au descris i antigene cu epitopi identici repetitivi. Poziia epitopilor ntr-un antigen este diferit i n funcie de aceast poziie pot fi recunoscui de limfocitele - T sau B. Epitopii care vor fi recunoscui de anticorpi sau limfocitele B sunt proeminene ale unor molecule dispuse la suprafaa antigenului i se numesc epitopi structurali sau epitopi B. Aceti epitopi nu sunt antigenici dect n stare nativ, denaturarea proteinei modificnd aspectul acestor epitopi. Limfocitele T recunosc doar epitopi situai n interiorul moleculei de antigen i care sunt peptide scurte (8-10 aminoacizi). Aceti epitopi liniari se numesc epitopi secveniali sau epitopi T. Ei sunt recunoscui de limfocitelele T doar dup prelucrarea antigenului de ctre macrofag i dup ce ajung la suprafaa acestuia. Deci, limfocitul B recunoate epitopul ca o parte a moleculei intacte de antigen, pe cnd limfocitul T i vede epitopul corespunztor doar dup descompunerea moleculei. Cu alte cuvinte, limfocitul T recunoate o poriune ascuns din carrier iar limfocitul B haptena. Antigenele pot fi timodependente stimulnd sistemul imun prin intermediul limfocitelor T dup prelucrare macrofagic i timoindependente care stimuleaz direct limfocitele B, n stare nativ, fr intervenia limfocitelor T. Antigenele timodependente sunt proteine, iar cele timoindependente sunt n general polizaharidele i antigenele cu epitopi repetitivi.
- antigene xenogenice sunt antigene care provin de la o alt specie. Astfel de antigene, foarte importante n patologia uman, sunt antigenele bacteriene.
Se presupune c apariia anticorpilor fa de antigenele eritrocitare de grup s-ar datora stimulrii antigenice oculte a sistemului imun de ctre unele antigene ale florei normale organismului ce prezint imunitate ncruciat cu antigenele eritrocitare de grup. Antigenele care sunt implicate n patogenitatea agenilor infecioi se numesc antigene de patogenitate. Dintre acestea amintim: antigenele capsulare (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella, Bacillus anthracis, antigenul de nveli Vi al bacilului tific, antigenul K al bacilului coli enteropatogen etc.), antigenele de perete (antigenul O din peretele bacteriilor gram-negative, proteina M a streptococului de grup A), exoenzimele (coagulaza, hemolizinele secretate de Staphylococcus aureus, fibrinolizinele streptococului beta-hemolitic de grup A etc.), exotoxinele (difteric, tetanic, diferitele enterotoxine etc.) Imunogenitatea antigenelor bacteriene depinde de mai muli factori, cum sunt: predispoziia genetic a gazdei, cantitatea, forma de prezentare a antigenului, care practic nu este niciodat pur, fiind combinat cu diveri adjuvani sau carrieri ce aparin peretelui bacterian, cililor, capsulei etc. La aceti factori se mai adaug variabilitatea antigenic a unor microorganisme i modificrile pe care le pot suferi antigenele bacteriene n organism. Componentele bacteriene intracelulare pot fi i ele antigenice, dar numai n cazul n care se elibereaz n mediu dup liza bacteriei. Rspunsul imunitar difer, de asemenea, n funcie de habitatul bacteriilor n organismul infectat, Astfel, agenii infecioi care se nmulesc n mediul extracelular induc un rspuns predominant umoral, pe cnd cei cu habitat facultativ sau obligatoriu intracelular un rspuns predominant celular. Structura antigenic a agenilor infecioi este important deoarece pe baza ei putem recunoate diferiii ageni prin intermediul serurilor imune care conin anticorpi specifici cunoscui. Antigenele pe baza crora agenii infecioi se ncadreaz n diferite uniti taxonomice (familii, genuri, specii) se numesc antigene de specificitate. De pild, salmonelele se mpart n grupe pe baza antigenului O prezent n peretele celular i n tipuri pe baza antigenelor flagelare H. Acelai antigen poate fi antigen de patogenitate precum i de specificitate. Astfel, polizaharidul capsular al pneumococului este n acelai timp factor de patogenitate precum i criteriu de clasificare a speciei n tipuri. Superantigenele sunt antigene care stimuleaz n mod necontrolat i dramatic proliferarea limfocitelor T care au n structura receptorului lor pentru antigen anumite specificiti V (vezi receptorii pentru antigen ai limfocitelor), fr s se supun restriciei MHC. Ca urmare, limfocitele vor secreta cantiti deosebit de mari de citokine, care determin manifestri clinice foarte grave, cum este ocul. Foarte multe exotoxine bacteriene funcioneaz ca superantigene. Astfel, de pild, exotoxinele secretate de S.aureus sunt superantigene responsabile de manifestrile clinice ale ocului toxic stafilococic. Eritrotoxinele streptococice sunt, de asemenea, superantigene. Superantigenele sunt antigene T-dependente care nu necesit prelucrare macrofagic. n loc s se lege de receptorul limfocitelor T (TCR) acolo unde se leag de regul antigenele (vezi Figura 10.6.), superantigenele se leag de poriunea lateral a TCR i a moleculelor MHC a celulelor prezentatoare de antigen. n figur sunt reprezentate dou modaliti de stimulare a limfocitelor T prin enterotoxina stafilococic. Astfel, n prima situaie (a), dup ce s-a stabilit recunoaterea, printr-un antigen convenional, ntre celula prezentatoare de antigen i limfocitul Th, enterotoxina se ataeaz de prile laterale ale MHC al celulei prezentatoare de antigen i de lanul V al limfocitului. Din situaia a doua (b) rezult capacitatea enterotoxinei stafilococice de a se lega i de limfocitele T citotoxice care au n structura receptorului lor lanul V. 4
Splina este format din pulpa roie implicat n distrugerea eritrocitelor mbtrnite i pulpa alb care reprezint esutul limfoid al splinei. Acest esut este organizat n jurul arteriolelor centrale, constuituind arii limfoide periarteriolare. Ele cuprind o zon adiacent arteriolei care conine limfocite T, n jurul acestei zone dispunndu-se limfocitele B, organizate fie n foliculi primari nestimulai, fie n foliculi secundari stimulai ce conin centri germinativi. n zona marginal a centrilor germinativi se gsesc macrofage i celule dendritice. Limfocitele intr i prsesc splina prin capilarele aretriolei centrale situate n zona marginal, deoarece splina ne dispune de un drenaj limfatic asemntor ganglionilor limfatici. Sistemul imun al mucoaselor (MALT)1este format din esut limfoid ataat mucoasei gastrointestinale, respiratorii i a tractului uro-genital i este deosebit de important n aprarea antiinfecioas dobndit deoarece este principala barier antiinfecioas fa de microorganismele care ptund n organism pe cale digestiv, respiratorie i urogenital. Mai bine cunoscut este esutul limfoid asociat bronhiilor (BALT2) cu rolul de a capta antigenele venite pe calea aerului i esutul limfoid asociat intestinului (GALT3) care preia antigenele venite pe cale digestiv. BALT este format din foliculi i alte agregate limfocitare dispuse n ntreg sistemul bronic, mai ales la bifurcaia broniilor, bronhiilor i bronhiolelor. Dispune de o reea foarte organizat de capilare, arteriole, venule i vase limfatice eferente ceea ce arat c joac un rol de filtru pentru toate antigenele care ajung aici, fie pe cale respiratorie, fie circulatorie. Antigenele venite pe cale respiratorie sunt preluate de celulele M sau Owen). GALT este alctuit din plcile lui Peyer (aglomerri submucoase de limfocite B i T de-a lungul intestinului care sunt stimulate de antigenele ce ptrund pe cale digestiv) i limfocitele intraepiteliale. Situate deasupra plcilor lui Peyer nspre lumenul intestinal se afl celulele M sau celulele lui Owen. Ele au form de potcoav cu concavitatea spre plcile Peyer i sunt specializate n preluarea antigenelor din intestin. Limfocite tinere strbat membrana bazal a epiteliului intestinal i ptrund n celulele M. Acestea vor prelua antigenul prin pinocitoz, dar nu l prelucreaz ci l trec n plcile lui Peyer unde interacioneaz cu limfocitele T i B ducnd la diferenierea acestora. Celule M pot prelua n anumite situatii proteine solubile precum i antigene particulate cum sunt unele virusuri, bacterii i protozoare. n general ptrunderea acestora din urm ar trebuie s fie mpiedicat de IgA secretor ce se afl pe mucoasa digestiv, dar unele microorganisme au dezvoltat mecanisme de eludare a acestei bariere de aprare. Limfocitele B sensibilizate de antigen i care vor produce IgA prsesc plcile lui Peyer i ajung mai nti n ganglionii limfatici regionali (mezenterici). De aici, urmnd calea vaselor eferente, ajung n canalul toracic i n circulaia general. Majoritatea acestor limfocite B reintr n lamina proprie a mucoasei intestinale, fenomen denumit homing limfocitar. O mic parte din limfocitele B care au prsit iniial intestinul, prsesc torentul sanguin i se ndreapt spre alte esuturi limfoide mucoase (tract respirator, urogenital, bronii etc) sau n glande cu secreia exocrin (salivare, mamare) unde se vor transforma tot n plasmocite secretoare de IgA. n acest fel informaia antigenic este rspndit n ntreg organismul. Dup aezarea lor, ele se matureaz spre plasmocite secretoare de IgA dimer. Cele dou molecule de IgA sunt legate ntre ele pintr-un lan J, apoi trec prin celulele epiteliale dobndind piesa secretorie. De la contactul celulelor M cu un antigen trec 30 - 50 de zile pn la apariia anticorpilor pe suprafaa mucoasei respiratorii. Deci, ptrunderea antigenelor pe cale respiratorie i digestiv poate duce la apariia unor anticorpi protectori la suprafaa mucoasei nazale, bronice sau intestinale. Cunoaterea acestui proces este foarte important deoarece st la baza vaccinrilor pe cale oral pe de o parte sau declaneaz fenomene de hipersensibilizare pe de alt parte (astm bronic, alergii
alimentare). Soarta unui agent infecios care strbate barierele externe ale aprrii antiinfecioase naturale depinde de calea de ptrundere. Astfel, dac agentul infecios ptrunde direct n circulaie va ajunge n splin unde va iniia un rspuns imunitar. Dac ptrunde prin piele, datorit unui traumatism, de pild, va fi transportat de la locul inflamaiei prin limf la ganglionii limfatici regionali, care vor servi ca sediu al rspunsului imun. n fine, dac strabate mucoasa digestiv sau respiratorie va ajunge n esutul limfoid ataat mucoaselor (MALT), unde se va produce i rspunsul imun. Aici se vor produce anticorpi (IgA) care vor ajunge la suprafaa mucoaselor respective, dar o parte din limfocite vor migra la alte organe limfoide, astfel ca informaia antigenic s ajung n ntreg organismul.
pn la nivel de peptid format din 8-10 aminoacizi. Acest peptid ajunge printr-un mecansim necunoscut la suprafaa CPA asociat antigenului MHC de clasa II i este prezentat limfocitului Th, care nu recunoate antigenul dect n aceast asociere. Cnd CPA prezint antigenul limfocitului T, ele secret o monokin - IL-1 care are aciune stimulatoare asupta limfocitului Th. n concluzie, celulele prezentatoare de antigen sunt responsabile de; legarea antigenului, prelucarea i prezentarea acestuia limfocitelor Th n asociaie cu MHC-II i secreia de IL-1. 2.3.2. Celule cu origine limfoid - limfocitele Limfocitele alctuiesc 10 -15% din elementele seriei albe sanguine. Cele aproximativ un trilion de celule limfocitare (1kg) poart responsabilitatea major a sistemului imun. Ele nu pot fagocita, dar demonstreaz alte proprieti speciale: poart pe suprafaa lor receptori specifici care permit fiecrei celule s reacioneze cu un anumit antigen. Aceasta constituie baza specificittii imunologice; se divid dup stimularea antigenic i formeaz clone celulare cu specificitate identic. Unele limfocite au durat de via lung reinnd informaia antigenic timp ndelungat, chiar toat viaa. Aceasta este baza memoriei munologice; limfocitele sunt vehiculate de snge i limf, memoria specific dobndit n urma unui rspuns imunologic repartizndu-se ntregului organism. Limfocitele cu funcionalitate diferit au aspect asemntor la microscopul optic, dar au markeri de suprafa ce pot fi identificai cu anticorpi monoclonali. Astfel se identific limfocitele B i limfocitele T cu subpopulaiile corespunztoare i celule nule. Limfocitele B reprezint 2-12% din limfocitele circulante. Ele au pe suprafaa lor markerul CD19 i antigene MHC de clasa II. Cnd limfocitul B este stimulat corespunztor prin limfocitul T-helper sau mai rar de antigene timoindependente, el ncepe s se divid transformndu-se n limfoblati care dau natere la plasmoblati, apoi la plasmocite. Toate celulele provenite dintr-un singur limfocit B aparin unei singure clone celulare, productoare a milioane de anticorpi identici care vor fi eliberai n mediul intern. Pe suprafaa limfocitelor B se gsete BCR care permite celulelor B s recunoasc antigenele specifice. Cele mai multe limfocite B sunt sub control direct al limfocitelor T-helper care stimuleaz activitatea lor i T-supresoare care o deprim. Exist ns i limfocite timoindependente, care nu necesit cooperarea cu limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen. Dup stimulare antigenic, limfocitele se difereniaz, n afar de plasmocite secretoare de anticorpi, i n limfocite B cu memorie, care sunt celule cu via lung, fiind responsabile de un rspuns umoral rapid la o stimulare ulterioar cu acelai antigen. Limfocitele T reprezint 69-80% din limfocitele circulante. Ca i limfocitele B, ele recunosc n mod specific un numr imens de antigene ceea ce nseamn c i ele trebuie s dispun de un mecanism care s le garanteze variabilitatea receptorilor. Principiul mecanismului de sintez a receptorilor este asemntor celui prin care se sintetizeaz anticorpii. Se deosebesc i aici fragmentele de genele V,D,J, posibilitatea de variablitate fiind foarte mare. Markerii de surafa a limfocitelor T. La suprafaa limfocitelor T se gsesc markerii care individualizeaz subpopulaiile de limfocite T. La toate categoriile funcionale de limfocite T este prezent molecula CD3, format din 5 lanuri glicoproteice (, , , , ) care se asociaz cu receptorul pentru antigen al limfocitului
T. Limfocitele T helper (Th) alctuiesc o subpopulaie de limfocite care dup interaciunea cu antigenul stimuleaz limfocitele B n elaborarea unui rspuns imun umoral n anticorpi, limfocitele Tc pentru obinerea unui rspuns celular i activeaz macrofagele. Markerul de suprafa a limfocitului Th este molecula CD4+. Limfocitele T supresoare (Ts) limiteaz expansiunea clonal a limfocitelor B i T stimulate antigenic participnd la reglarea intensitii rspunsului imun. Limfocitele T citotoxice (Tc) sunt stimulate prin antigene care sunt exprimate la suprafaa celulei gazd ca, de pild, celule virus infectate, celule infectate cu microbi cu habitat intracelular sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai recunote ca self. Markerul de suprafaa este tot CD8+. Limfocitele TDH1 sunt limfocite care au pe suprafaa lor marker CD4+ fiind responsabile de producerea hipersensibilitii de tip ntrziat (vezi capitolul de hipersensibilitate). Ele secret dup stimulare antigenic limfokine care activeaz macrofagele ce adpostesc bacterii cu habitat facultativ sau obligator intracelular. Limfocitele T cu memorie se formeaz n timpul rspunsului primar, ele avnd o viaa de aproximativ 40 de ani. Memoria lor imunologic ns se intinde pe o perioad de 10-15 ani. Celulele nule reprezint 10% din totalul limfocitelor i sunt reprezentate de limfocitele K i NK. Celulele NK (natural killer) recunosc nespecific celula int pe care o distrug printr-un mecanism de lezare a membranei celulare, asemntor complementului (vezi rezistena natural). Celulele K sunt responsabile de imunitatea celular anticorpodependent. Ele funcioneaz ca celule citotoxice dependente de anticorpi IgG. Aceti anticorpi se fizeaz prin fragmentul Fab de celula int (tumoral sau virus infectat) iar prin Fc de receptorul pentru Fc al celulei killer.
n concluzie: limfocitele B vor duce la sinteza de anticorpi i sunt responsabile de imunitatea umoral, limfocitele T citotoxice vor distruge celule gazd care i-au pierdut caracterul de self, cum sunt celulele virus infectate sau tumorale. Ele rspund de imunitatea celular, limfocitele T helper au rol reglator. Stimularea limfocitelor T citotoxice i a limfocitelor B timodependente nu poate avea loc n absena limfocitelor Th, limfocitele TDH au rol reglator prin secreia de limfokine. Ele activeaz macrofagele, care vor distruge la rndul lor bacteriile cu habitat intracelular, limfocitele T supresoare au rol reglator, limitnd intensitatea rspunsului imun.
a) Receptorii pentru antigen a limfocitelor B (BCR) Majoritatea limfocitelor B exprim la suprafaa lor 2 clase de imunoglobuline:IgM i IgD. Numrul limfocitelor circulante care prezint pe suprafaa lor IgG, IgA sau IgE este redus, spre deosebire de limfocitele din esutul limfoid asociat mucoaselor care au pe suprafaa lor mai ales IgA. Pe lng imunoglobulinele cu rol de receptori, limfocitele B mai posed pe suprafaa lor MHC de clasa II, cu rol importnt n cooperarea intercelular. Receptorii pentru antigen ai limfocitelor B, respectiv imunglobulinele de suprafat, recunosc antigenele n stare nativ, respectiv epitopii structurali sau epitopii B ai anigenelor. Reamintim c antigenele timodependente sunt recunoscute de limfocitele B numai n prezena limfocitelor T-helper, pe cnd cele timoindependente fra intervenia acestora. b) Receptorii pentru antigen a limfocitelor T TCR este receptorul pentru antigen al limfocitului T. Este format polipeptidice , sau , . din dou lanuri
Majoritatea limfocitelor prezint la suprafa TCR 2 care este format din 2 lanuri de tip i . Ambele lanuri au cte dou domenii extracelulare, o poriune transmembranar de ancorare i o prelungire intracelular scurt. Fragmentele extracelulare sunt foarte asemntoare structurii de baz a anticorpilor, domeniul apropiat de membrana celular fiind constant iar cel deprtat, variabil, responsabil de legarea specific a antigenului. O minoritate a limfocitelor T au pe suprafaa lor receptorul pentru antigen TCR format tot din dou lanuri cu dispoziie asemntoare i . Rolul limfocitelor T purttoare ale acestor receptori nu este nc pe deplin lmurit. TCR nu recunosc antigenele native, ci doar dup prelucrare macrofagic i n asociaie cu antigenele de histocompatibilitate de clasa II. Limfocitele T citotoxice recunosc numai antigenele virale sau tumorale care se afl la suprafaa acestor celule n asociatie cu antigenele CMH de clasa I.
2.4.2. Anticorpii Anticorpii sunt proteine serice care migreaz n cmpul electric cu gamaglobulinele, dar prezeni i n alte umori sau secreii, cu o structur capabil s le asigure legarea ferm i specific de antigen. Ei au fost pui n eviden pentru prima oar de Tiselius care a reuit separarea electroforetic a proteinelor plasmatice. a) Structura general a anticorpilor Anticorpii sunt structuri moleculare bifuncionale: o parte a moleculei se leag prin complementaritate de antigen, iar cealalt parte este responsabil de o serie de efecte biologice secundare. Unitatea de baz a anticorpilor este format din 2 lanuri identice grele, H (heavy) cu GM de 50.000 - 70.000 Da i 2 lanuri identice uoare L (light), cu GM n jur de 25.000 Da, care se asambleaz n form de T sau Y. Lanurile sunt legate ntre ele de fore necovalente hidrofobe i prin puni disulfurice: o punte ntre lanurile L i H i cel puin dou ntre lanurile H n funcie de clasa i subclasa de anticorp. Aceast unitate monomeric are o GM n jur de 150.000 Da. Lanurile grele prezint o diversitate structural accentuat fiind notate cu literele greceti gama (), miu (), alfa (), delta () i epsilon (). Lanurile uoare sunt numai de dou tipuri: kappa () i lambda (). Imunoglobulinele se clasific n funcie de lanurile pe care le conin n 5 clase: IgG, 10
IgM, IgA, IgD, IgE. De exemplu imunoglobulina G conine 2 lanuri grele i dou lanuri uoare sau . Aceeai imunoglobulin conine sau lanuri sau . Imunogobulinele care conin lanuri apar de dou ori mai frecvent dect cele ce conin lanuri . Elucidarea relaiei ce exist ntre structura i funciile anticorpilor a nceput prin digestia proteolitic a acestora. Sub aciunea pepsinei imunoglobulinele se cliveaz, la nivelul aminoacidului 234 al lanurilor grele, ntr-un fragment F(ab)2 (fragment antigen-binding) i un fragment Fc (fragment cristalizabil), iar sub aciunea papainei, la nivelul aminoacidului, 224 n dou fragmente Fab i un fragment Fc. Fragmentele Fab reprezint capetele NH2 terminale ale moleculei, fiind purttoare, fiecare, a unui situs de combinare cu antigenul. Paratopul, structura esenial a anticorpului, este situsul de interaciune cu epitopul, format din regiuni hipervariabile i variabile ale lanurilor H i L. Fiecare imunoglobulin conine doi paratopi identici ce se afl n regiunea hipervariabil a lanurilor H i L. Deci, un anticorp este bivalent. Dac se cerceteaz secvena de aminoacizi a lanurilor grele i a lanurilor uoare n cadrul unei clase de imunoglobuline, se observ o enorm diversitate a acesteia la captul NH2- terminal al lanurilor, pe cnd restul domeniilor (unul C-terminal la lanul uor i 2 domenii mijlocii i unul terminal la lanurile grele) demonstreaz o structur constant. Regiunile NH2 terminale a lanurilor grele H i a lanurilor uoare se noteaz cu VH, respectiv VL. Partea constant a lanului uor se numete CL. Partea constant la lanului greu cuprinde 3 regiuni diferite CH1, CH2, CH3. Aceste regiuni sunt stabilizate prin puni disulfurice intracatenare i se numesc domenii. De domeniile CH2 se leag lanuri oligozaharidice. Cele 2 situsuri de legare cu antigenul sunt situate n domeniile variabile. Regiunea balama este un segment al lanurilor grele localizat ntre CH1 i CH2 i ea schimb unghiul dintre Fab i Fc dup legarea anticorpului cu antigenul. Astfel, Fab este perpendicular pe Fc, imaginea tridimensional a imunoglobulinelor amintind de litera T. n momentul combinrii anticorpului cu antigenul, acest unghi se schimb, molecula lund forma unui Y. Prin aceast modificare se dezvelete situsul de combinare al Fc cu factorul C1q al complementului i se declaneaz activarea acestuia pe cale clasic. Aspectul paratopului depinde de plierea domeniilor variabile, care la rndul ei este n funcie de secvena de aminoacizi din aceast regiune. Fragmentul Fc, situat la extremitatea -COOH terminal a moleculei, poart situsuri citofile (prin care unele imunoglobuline se pot fixa de anumite celule ca, de pild, neutrofile, macrofage, bazofile), situsuri de fixare a complementului i markerii izotipici i alotipici al lanurilor H. Specificitatea anticorpilor. Anticorpii, fiind proteine, sunt la rndul lor antigenici. Specificitatea imunoglobulinelor este : izotipic i corespunde structurii diferitelor clase i subclase de lanuri grele i uoare, prezente la toi indivizii unei specii. La om, de pild, izotipurile sunt determinate de prezena n molecul a lanurilor uoare lamda sau kappa i a lanurilor grele alfa 1, alfa 2, gama 1,2,3,4, miu 1,2, delta sau epsilon, alotipic ce rezult din structura constant a imunoglobulinelor a unui grup de indivizi n cadrul unei specii, idiotipic ce este proprie fiecrui anticorp n parte i este definit de structura zonei hipervariabile. b) Caracterele biologice principale ale imunoglobinelor Lanurile grele definesc clasa de imunoglobulin i confer acesteia proprieti caracteristice.
11
Imunoglobulina G IgG reprezint 70% - 80% din imunoglobulinele serice, concentraia ei fiind de 816mg/ml. Concentraia normal este atins la vrsta de 5-8 ani. Dimensunea mic a moleculei (GM 15 KD) face posibil ptrunderea ei i n esuturi. IgG se mparte n 4 subclase IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, care difer ntre ele structural prin secvena aminoacizilor n Fc al lanurilor H i prin numrul i sediul legturilor disulfurice dintre lanurile H i L i dintre lanurile H. Diferenelor structurale le corespund proprieti diferite care sunt ilustrate n tabelul xx. Proprietatea IgG1 i IgG3 de a se lega prin Fab de antigenul bacterian (opsonizare) i prin Fc de receptorii de pe suprafaa PMN i a macrofagelor favorizeaz nglobarea bacteriilor de ctre aceste celule, potennd fagocitoza. n afar de IgG4, toate celelalte subclase de IgG sunt capabile s activeze complementul pe cale clasic dup unirea cu antigenul specific (de exemplu o celul bacterian), ceea ce are ca urmare citoliza dac antigenul este situat la suprafaa unei celule (bacteriene de exemplu). Clasa IgG cuprinde, n afar de anticorpi opsonizani, i anticorpi neutralizani (antitoxine), precipitani (precipitine) i aglutinani (aglutinine). IgG trec prin placent de la mam la ft, asigurnd rezistena antiinfectioas a sugarului n primele luni dup natere. Timpul de njumtire a IgG seric este de 21 de zile, cu excepia IgG3 care este metabolizat dup 7 zile. Imunoglobulina A IgA reprezint 17% din totalul imunoglobulinelor. Ea apare n ser ca monomer, cu GM de 160.000 Da i o constant de sedimentare de 7S, ntr-o concentraie de 200 mg/100ml i este format de plasmocitele din ganglionii limfatici i splin. Nu este capabil s fixeze complementul, dar reacioneaz cu antigenele din torentul circulator. Se presupune, de pild, c antigenele din intestin ce au ptruns prin bariera intestinal i au ajuns n snge sunt fixate de IgA i vor fi eliminate prin ficat. Cea mai mare parte a IgA este prezent extravascular sub form de dimer - IgA secretor (S-IgA) - n secreiile epiteliilor (lacrimi. saliv, mucus bronic etc.) i la suprafaa mucoaselor. Cea mai mare parte a S-IgA este produs de plasmocitele esutului limfatic asociat mucoasei intestinale dar i ale celui asociat celorlalte mucoase (respiratorii, nazale etc.). S - IgA este alctuit din 2 molecule de IgA, legate printr-un lan J (join) glicolipidic i o component secretorie polipeptidic (CS). Componenta secretorie se adaug dimerului n celula epitelial i faciliteaz transportul IgA prin epitelii i secreia sa n saliv, lacrimi, lapte i protejeaz S - IgA de aciunea enzimelor digestive. Ca i IgA seric, S - IgA nu poate fixa (activa) complementul pe cale clasic ci numai alternativ, deci nu poate participa la opsonizare. Fixeaz ns bacterii i virusuri prin Fab formnd complexe imune i mpiedic astfel fixarea acestor ageni infecioi de celulele epiteliale ale mucoaseor. Aceast neutralizare este cea mai important funcie antiinfecioas a S-IgA pe mucoase. IgA are dou subclase IgA1 i IgA2. IgA 1 se gsete predominent sub form monomeric deci n ser, iar IgA2 mai ales sub forma de S-IgA. Concentraia normal de S-IgA este atins la vrsta de 10-11 ani, ceea ce explic frecvena infeciilor respiratorii la copii. La una din 700 de persoane se constat un deficit de S-IgA, Dac acest deficit nu este compensat de o activitate crescut de IgM sau dac se adaug i un deficit de IgG, persoanele afectate sunt susceptibile de a face frecvent infecii respiratorii i intestinale. Imunoglobulina M IgM se prezint sub forma unei structuri mari (IgM-macroglobulin) pentamerice cu o greutate molecular de 900.000 Da i constant de sedimentare de 19S. Cei 5 monomeri de
12
IgM sunt legai ntre ei printr-un lan J. Datorit greutii moleculare mari, IgM nu trece prin placent. Reprezint 6-7% din totalul imunoglobulinelor serice, concentraia fiind de 0,52mg/ml. Aceast concentraie este atins la vrsta de 1 an. Timpul de njumtire a IgM este de 6 zile. Se cunosc 2 subclase de IgM - IgM1 i IgM2, fr a se evidenia ns diferene n activitatea lor biologic. n contextul rspunsului imun, IgM este clasa de anticorpi care apare n rspunsul primar. Prezena anticorpilor IgM fa de un anumit agent infecios indic o infecie acut, recent.Mare parte din anticorpi naturali, ca de exemplu isoaglutininele de grup (anti-A, anti B), sunt IgM. Datorit structurii pentamerice, IgM are 10 situsuri de combinare cu o configuraie care permite legarea preferenial de antigenele corpusculare. Aadar, este deosebit de eficace n legarea microorganismelor, producnd aglutinarea acestora. Prin fixarea complementului se realizeaz concomitent opsonizarea bacteriilor. IgM activeaz complementul pe cale clasic favoriznd deci i bacterioliza. Imunoglobulina E Este o Ig monomer, cu GM 190.000 i costant de sedimentare 9S. Timpul de njumatire este de 2-4 zile. Nu fixeaz complementul. Se gsete n cantiti extrem de mici n serul persoanelor sntoase, dar n concentraii crescute la persoane alergice. IgE sunt anticorpi citofili, care se leag prin Fc de receptorii specifici de pe suprafaa leucocitelor bazofile i a mastocitelor. n contact cu alergenul specific, care le-a indus producerea, are loc degranularea acestor celule cu eliberarea unor mediatori chimici (histamin, serotonin, leucotriene, prostaglandine), responsabili de manifestrile alergice de tip I anafilactic. Imunoglobulina D IgD a fost evideniat ca un anticorp legat de suprafaa membranei celulare a 90% din limfocitele B. n ser se gsesc doar urme. Nu se cunoate exact rolul acestei Ig, dar se presupune c ar constitui un receptor pentru antigene la suprafaa limfocitelor B. c) Formarea domeniilor variabile a imunoglobulinelor Contactul organismului cu diferite antigene duce la o proliferare i maturare a unor celule, care au pe suprafaa lor paratopul corespunztor epitopului prezent la suprafaa antigenului. Se precizeaz c sistemul imun are 1012 limfocite care cntresc n jur de 1 kg i 1020 de molecule de anticorpi. Dac considerm c exist 107 paratopi diferii, fiecare paratop va fi reprezentat n medie de 105 de limfocite i 1013 molecule de anticorpi. n urma imunizrii se vor multiplica numai acei paratopi care se potrivesc cu epitopul imunizant. Capacitatea de proliferare n cadrul sistemului imun este att de mare nct, la adult, n fiecare secund se formeaz 100.000 de noi celule i dispare acelai numr. Natura rezolv n mod economic varietatea nelimitat de secvene de aminoacizi din domeniile variabile ale imunoglobuinelor, respectiv ale paratopului, prin repartizarea informaiei genetice pentru sinteza unui lan pe mai multe segmente de gene ndeprtate i care exist n mai multe variante. n limfocitele B mature va exista o gen care rezult din combinarea segmentelor genelor respective prin eliminare celorlalte segmente genice ce nu se vor mai regsi n gena matur. Exemplificm acest principiu pentru un lan greu (H). Segmentele de gene pentru partea variabil a lanului H se numesc V (variable), D (diversity) i J (joining). Segmentul V exist n cteva sute de variante, segmentul D n jur de 15 iar J n cteva variante. S presupunem c segmentele de gen V254, D11 i J3 se unesc i formeaz un lan V254-D11-J3 care va codifica partea variabil a IgM.. Reiese clar c n acest fel se pot construi foarte multe variante de secvene de gene, numrul lor putnd crete dat fiind c locul de unire a segmentelor VJD poate fi decalat cu cteva baze. Mai exist i alte posibiliti de variabilitate a catenei finale ca, de pild, mutaia somatic, ce este mult mai frecvent n domeniul variabil dect n cel
13
constant. Lanul uor (kappa sau lamda) se sintetizeaz de o manier asemntoare. Dat fiind c paratopul este format din ambele lanuri, greu i uor, variabilitatea lui este i mai mare. d) Formarea diferitelor clase de imunoglobuline Molecula de imunoglobulin este format i dintr-o parte constant. Genele pentru prile constante a lanului G sunt ordonate pe cromozom n urmtoarea ordine: miu, delta, gama, epsilon i alfa. n funcie de segmentul de gen de care se leag segmentele VDJ se formeaz lanul greu ce caracterizeaz IgM, IgD, IgG, IgE sau IgA. Prile constante nu modific nimic din specificitatea paratopului, dar ele stabilesc proprietile funcionale ale anticorpilor corespunztori. Partea variabil se poate lega n decursul rspunsului imun de gene diferite pentru partea constant. n prile constante ale imunoglobulinelor se pot produce variaii genetice constante, alotipuri, care se motenesc dup legile mendeliene, i care nu modific specificitatea de legare i nici funciile imunoglobulinei. Variaiile paratopului definesc idiotipul. e) Anticorpi monoclonali Urmaii unui limfocit B vor forma o clon, i atta timp ct nu apare o mutaie somatic n clona respectiv, toi descendenii clonei vor da natere unui singur tip de anticorp. n decursul rspunsului imun normal se activeaz mai multe clone de limfocite B, care produc anticorpi cu afinitate mai mare sau mai redus pentru antigenul respectiv, astfel c n ser vom gsi un amestec de de anticorpi n a cror molecul secvena de aminoacizi va fi diferit. Acest aspect se explic prin faptul c cele mai multe antigene au mai muli epitopi. Astfel, dac dou antigene pot avea pe lng epitopii specifici i epitopi comuni, vor induce formarea de anticorpi policlonali care vor reaciona cu ambele antigene prin epitopii comuni (reacie ncruciat). n mod natural anticorpi monoclonali apar prin malignizarea plasmocitelor (n mielomul multiplu) care secret un anticorp monoclonal n cantiti mari. Proteina secretat de plasmocitele bolnavilor cu mielom multiplu (proteina Bence-Jones), care se elimin prin urin, reprezint de fapt lanuri uoare L monoclonale. Ele au avut un rol important n descoperirea structurii imunoglobulinelor. Dificultatea de a obine anticorpi monoclonali in vitro a constat n imposibilitatea de cultivare a limfocitelor B. Anticorpii monoclonali s-au obinut n laborator de prin izolarea n cadrul unui rspuns imun policlonal a unui singur limfocit B i hibridizarea lui cu o celul tumoral care s-i confere imortalitate. Produsul de fuziune, hibridomul, unete imortalitatea celulei tumorale cu specificitatea celulei B. Anticorpii monoclonali sunt reactivi foarte valoroi ntruct recunosc un singur epitop. Ei nu reacioneaz ncruciat dect n cazuri de excepie cnd structurile sunt extrem de asemantoare. Anticorpii monoclonali au o larg utilizare att n cercetare, terapie ct i n practica de rutin a oricrui laborator. Cu ajutorul anticorpilor monoclonali marcai cu o substan fluorescent (de obicei izotiocianatul de fluorescein) se evideniaz prin microscopie n UV antigene bacteriene sau virale n produsele patologice sau biologice recoltate de la bolnavi, fiind astfel posibil un diagnostic rapid i precis n infecii n care agentul etiologic este greu de cultivat (infecii chlamydiene, herpetice, sifilis etc.).
3. RASPUNSUL IMUN
14
15
unete cu unele antigene de suprafa a bacteriilor, blocnd astfel ataarea de receptorii specifici de pe mucoase. Fa de bacteriile toxigene, cum sunt baciul difteric, botulinic sau tetanic, organismul produce anticorpi antitoxici care se leag de toxinele microbiene mpiedicnd ataarea i, respectiv, ptrunderea lor n celulele int. Anticorpii pot produce imobilizarea i aglutinarea microorgansimelor. Cei mai buni anticorpi imobilizani sunt IgM care au 10 situsuri de combinare la care se adaug favorizarea fagocitozei i activarea complementul. Opsonizarea. Bacteriile sunt pregtite pentru fagocitoz prin opsonizare cu opsonine nespecifice (C3b a complementului, proteina C-reactiv, fibronectina) i anticorpi care sunt opsonine specifice. Bacteriile capsulate, ca de pild pneumococii, nu sunt accesibili fagocitozei. Dac ns ele sunt opsonizate de anticorpi IgG anticapsulari, acetia se vor fixa cu fragmentul Fc de fagocit i cu Fab de bacterie. n acest fel, fagocitoza va fi posibil i eficient. Liza bacteriilor. Prin unirea IgG sau IgM cu antigenele de suprafa a bacteriilor are loc activarea complementului pe cale clasic, ceea ce ve determina fenomenul de bacterioliz. n orice caz, bacteriile cu habitat extracelular sunt eliminate n final prin fagocitoz. n Figura 10.23 prezentm niveluri la care intervin anticorpii ntr-o infecie cu bacterii cu habitat extracelular. Anticorpii sunt implicai i n rezistena fa de microorganisme cu habitat intracelular, i anume n citotoxicitatea mediat celular anticorpodependent. Astfel, IgG se vor fixa prin fragmentul lor Fab de antigenele virale sau provenite de la ali ageni cu habitat intracelular (fungi, bacterii) i exprimate la suprafaa celulelor infectate, iar cu fragmentul Fc de receptorii pentru Fc de pe suprafaa limfocitelor K (killer). Acestea vor distruge celula infectat prin perforarea membranei celulare, printr-un mecanism asemntor complementului.
16
suprafaa lor MHC de clasa I n asociaie cu care antigenul de suprafa aprut datorit infeciei virale va fi vzut de limfocitele Tc. Acestea se vor nmuli sub actiunea IL-2 secretate de ctre limfocitul Th stimulat de macrofage. Rezultatul va fi c limfocitele Tc activate vor secreta citotoxine letale pentru celula virus infectat. Ca i n cazul limfocitelor Th i B, o parte din Tc se vor diferenia n limfocite Tc de memorie, capabile s iniieze un rspuns celular mai prompt la un al doilea contact cu acelai antigen. b) n infeciile cu germeni cu habitat facultativ sau obligatoriu intracelulari (TBC, lepr etc.), un rol important l au macrofagele i limfocitele Th. Acestea secret limfokine care activeaz macrofagele i recruteaz i alte celule participante. mpreun vor inia un rspuns inflamator, denumit de tip ntrziat Acest rspuns inflamator poart denumirea de ntrziat deoarece, spre deosebire de rspunsul inflamator iniiat de anticorpi, care apare n timpul cel mai scurt (minute sau ore), el apare dup cel puin 24-48 de ore, sau chiar mai trziu. O parte din micoorganismele care i desfoar ciclul de via i supravieuiesc n macrofage mor, iar produsele lor de degradare prelucrate vor ajunge la suprafaa acestor celule. Macrofagul va prezenta limfocitului Th aceste antigene n asociaie cu antigenul MHC de clasa II. Limfocitul Th va declana secreia de IFN care va transforma macrofagul ntr-un macrofag activat sau furios. Factorii de activare al macrogelor (mai ales IFN) vor activa mecanisme microbicide puternice care vor reui de regul distrugerea microorganismului aflat n celul, dar nu ntotdeauna. Aglomerarea i proliferarea macrofagelor i a limfocitelor vor determina formarea unui focar inflamator. Activarea macrofagelor are dou faete: este benefic dac se petrece n limite fiziologice, dar este nociv atunci cnd depete n intensitate anumite limite deoarece procesul inflamator produce leziuni ale esuturilor n care se petrece. Ea st la originea unor inflamaii cronice (tuberculoz, lepr - vezi hipersensibilitatea de tip IV mediat celular).
17
2. nivelul de anticorpi. Titrul maxim de anticorpi este n general de 10 ori mai mari dect n rspunsul primar. 3. clasa de anticorpi. Anticorpii din rspunsul primar sunt IgM, iar cei din rspunsul secundar IgG. 4. afinitatea anticorpilor. n rspunsul secundar, afinitatea anticorpilor fa de antigen este mai mare dect n rspunsul primar. Amplitudinea crescut i rapiditatea rspunsului secundar sau a unor rapeluri ulterioare sunt posibile datorit memoriei imunologice. Limfocitele B de memorie au pe suprafaa lor receptori pentru antigene cu afinitate mai mare pentru antigen, i dup contactul cu acesta prolifereaz foarte repede transformndu-se n plasmocite productoare de IgG specifice. Nu se tie precis dac i receptorii pentru antigen ai limfocitelor T au afinitate mai mare pentru antigen dect n rspunsul primar, dar s-a constatat c rspunsul secundar se produce la o stimulare cu cantitti mai mici de antigen. Cunoaterea dinamicii de apariie ai anticorpilor n rspunsul primar i secundar este important pentru calendarul de vaccinri. Rspunsul imun la antigene timoindependente difer prin faptul c stimularea limfocitelor B, cu proliferarea i transformarea lor n plasmocite secretoare de IgM, are loc n rspunsul primar ntr-un timp mai scurt dect n cel indus de antigene timodependente fr participarea limfocitelor T. Producia anticorpi este inferioar celei timodependente. Rspunsul secundar la antigenele timoindependente este similar celui primar, cantitatea de anticorpi fiind mic i reprezentat tot de IgM, dovedind lipsa unei memorii imunologice
18
3.5.Concluzii
Cu toate c am descris separat factorii rezistenei antiinfecioase naturale i dobndite, ei nu acioneaz nici odat separat, ci se intric n vederea eliminrii agentului infecios. Dac urmrim evoluia unui agent infecios n organism el va fi obligat s treac prin toate mecanismele rezistenei antiinfecioase care se vor desfura n 3 etape. n prima etap, asupra miroorganismului vor aciona factorii aprrii nespecifice prin barierele externe ce se opun atarii i ptrunderii. Odat ajuns n esuturile sterile, microorganismul va fi supus aciunii factorilor interni ai rezistenei naturale, care sunt: complementul, interferonii, citokinele, substane bacteriolitice, fagocitoza prin PMN i macrofage, celulele NK etc. n anumite situaii, microorganismul va fi distrus prin activitatea bacteriolitic a complementului i prin fagocitoz. Dac distrugerea i eliminarea microorganismului este incomplet, se vor distruge PMN i vor interveni macrofagele care au rolul de a face curenie pe cmpul de btaie i de a prelucra antigenul pentru a-l prezenta limfocitelor. Cu aceasta se iniiaz a doua etap a rspunsului antiinfecios. Etapa urmtoare const n stimularea sistemului celular imunocompetent care va produce efectorii imuni (anticorpi i limfocitele sensibilizate) fa de microorganismul respectiv. Majoritatea antigenelor microbiene elicit rspunsul imun numai n prezena limfocitelor Th. O mic parte din antigenele microbiene (polizaharizi capsulari, epitopi repetitivi) sunt timoidenpendente stimulnd direct limfocitele B fr intervenia limfocitelor Th. A treia etap const n aciunea concertat, sinergic a celor dou componente ale aprrii antiinfecioase: nscut i dobndit. Astfel, anticorpii vor activa, n combinaie cu antigenul, complementul pe cale clasic, mult mai eficient dect pe cale alternativ i vor neutraliza toxinele bacteriene i unele enzime citolitice (leucocidine, hemolizine). La aceasta se adaug citotoxicitatea mediat prin anticorpi a celulelor K i NK. Pe de alt parte, limfokinele secretate de limfocitele TDTH activeaz macrofagele prin amplificarea randamentului distrugerii prin fagocitoz a paraziiilor cu habitat intracelular. Rezultatul aciunii efectorilor imuni asupra antigenelor nu are ns ntotdeauna un efect benefic asupra organismului. Uneori, rspunsul imun este neadecvat. Astfel, n unele situaii sistemul imun nu mai are capacitatea de a discrimina selful de non-self, ceea ce constituie baza bolilor autoimune. Alteori, n imunodeficiene, rspunsul este deficitar, lipsa unor efectori imuni producnd infecii repetate i greu de controlat. n fine, rspunsul imun poate depi n intensitate rspunsul normal determinnd fenomenele de hipersensibilitate.
4. FENOMENE DE HIPERSENSIBILITATE
n evoluia unor infecii, efectorii imunitari pot contribui, alturi de agentul etiologic, la patogenia bolii prin sensibilizarea la unele antigene microbiene. Rspunsurile imune care apar ntr-o manier improprie sau exagerat corespund termenului de hipersensibilitate. Aceste reacii sunt denumite reacii alergice, iar antigenele implicate, alergeni. Reaciile de hipersensibilizare apar la indivizi sensibilizai n prealabil printr-un contact anterior cu antigenul, deci sunt reacii secundare. P.G. Coombs i R.A. Gell clasific n 1963 reaciile de hipersensibilitate n 4 tipuri, n funcie de viteza de reacie i natura efectorilor imuni implicai: tipul I - reacii mediate de anticorpi IgE (reagine), tipul II - reacii citolotic-citotoxice, mediate de anticorpi formai fa de antigenele de pe suprafaa celulelor, cu participarea complementului, celulelor K i macrofagelor,
19
tipul III - reacii mediate de complexe imune cu participarea complementului, tipul IV - reacii mediate de limfocitele T sensibilizate. Dei tratate separat, reaciile de hipersensibilitate apar n realitate rar complet izolate una de cealalt, deoarece mecanismele lor se intric.
20
bronice i formeaz baza alergiei sau inflamaia astmatic a mucoasei respiratorii. Cnd antigenul sensibilizant (alergenul) este inoculat parenteral n doz suficient de mare (penicilin, procain, seruri heteroloage etc.) apare o reacie sistemic manifestat prin urticarie, fenomene asfixice, oc i colaps circulator cu deznodmnt adesea fatal. Cnd alergenul este inoculat n doz foarte mic (nepturi de albin) sau depus pe o mucoas (polenuri, praf de cas, mucegaiuri, alimente ca: ou, pete, fragi), expresia clinic a fenomenului este mai mult sau mai puin circumscris la tegument (urticaria), la mucoasa nazal i conjunctiv (febra de fn), la cile respiratorii inferioare (astmul bronic). Sensibilizrile spontane fa de antigene care ptrund n organism pe cale digestiv sau respiratorie se numesc i reacii atopice. Evoluia unor infecii se poate nsoi de fenomene anafilactice: viroze ale copilului (de exemplu, cu virusul sinciial respirator), astmul intrinsec (sensibilizare la antigene ale bacteriilor care infecteaz tractul respirator inferior), lambliaza, helmintiaze (ascaridioz, echinococoz etc.). Depistarea sensibilizrilor anafilactice este obligatorie, mai ales atunci cnd se administreaz un produs cunoscut pentru reaciile anafilactice pe care le produce. Testul intradermic este indicat nainte de administrarea penicilinelor, a procainei, a serurilor imune heteroloage. La cteva minute de la inocularea intradermic a unei mici doze de alergen, la persoanele sensibilizate, apare o papul urticarian nconjurat de o aureol congestiv i nsoit de prurit. Fenomenele dispar dup aproximativ o or. Riscul ocului anafilactic impune medicului care face testarea s lucreze cu diluii mari de antigen i s aib la dispoziie o medicaie corespunztoare i antioc.
21
reumatismal), n care se sintetizeaz anticorpi fa de unele antigene streptococice ce au asemnre cu un antigen al fibrei miocardice. Hipersensibilitatea citotoxic-citolitic se mai ntlnete n infecii cu mycoplasme, virusuri (hepatit B), protozoare (malarie) etc.
22
lizozomale pe care PMN, frustrate de a nu putea fagocita complexele depuse pe pereii vaselor, le elibereaz aici. n scurt timp pacienii devin febrili, prezint rash urticarian, adenit generalizat, splenomegalie, tumefieri i dureri articulare, leucocitoz cu neutrofilie i eozinofilie, scderea complementului seric. Frecvent apare albuminurie, care traduce leziuni de glomerulonefrit. Infecii cronice cauzate de streptococi hemolitici, stafilococi, virusuri hepatitice (stimulare antigenic persistent) pot duce la continua formare de complexe imune i afectarea consecutiv a organelor vizate. Un exemplu este glomerulonefrita care apare la la 2-3 sptmni de la debutul unei infeciei cu anumite serotipuri de Streptococcus pyogenes sau S. zooepidemicus. Mecanismul patogenic este similar bolii serului.
23
ntr-o reacie granulomatoas. Reacia de hipersensibilitate granulomatoas. Este forma cu cea mai important semnificaie clinic, dat fiind faptul c exist un numr mare de afeciuni caracterizate prin perturbri ale imunitii mediate de ctre limfocitele T, ceea ce se traduce prin formarea de granuloame. Microorganismele persistente (n tuberculoz, lepr), care nu pot fi digerate sau eliminate de ctre macrofage duc la formarea granuloamelor. Alergia de contact (eczema de contact). Fenomenul a fost descris att la om ct i la animale, apariia eczemei fiind determinat de contactul direct al antigenului cu tegumentele, dnd o reacie care prezint un maximum de intensitate la 2-3 zile. Cele mai comune antigene cauzatoare ale eczemelor de contact sunt haptene de tipul nichelului, cauciucului etc. Moleculele haptenice mici sunt capabile s penetreze tegumentele, fixndu-se la nivelul proteinelor normale ale organismului. Complexele formate sunt antigenice i vor fi preluate de celulele Langerhans (care funcioneaz ca fagocite) i prezentate limfocitelor T. Celulele Langerhans reprezint de fapt doar o mic parte a celulelor epidermice, fiind dispuse sub forma unor reele tegumentare continue. Ele poart MHC de clasa II i transport antigenele de la nivel tegumentar, pe cale circulatorie la ganglionii limfatici regionali. Complexul format de hapten i MHC clasa II este recunoscut de limfocitele Tdh. Limfokinele eliberate determin apariia infiltratului celular mononuclear dup maximum 15 ore. Infiltraia este nsoit de edem epidermic cu formare de mici vezicule. Uneori se pot observa i efecte la distan, dar extinderea inflamaiei eczematoase este de regul limitat la aria tegumentar expus contactului cu haptena. Reacia de hipersensibilitate Jones -Mote. Este o reacie clinic rar, caracterizat prin infiltraii epidermice cu granulocite bazofile. Reacia este indus de antigene solubile, care determin la locul de inoculare o inflamaie a tegumentelor, care poate persista o durat variabil de timp, uneori chiar peste o sptmn. Testarea reactivitii mediat celular. Numrul n cretere al persoanelor cu deficiene ale imunitii mediat celular, unele congenitale, altele dobndite, sau induse iatrogen (prin medicaie antitumoral, imunosupresiv), explic interesul pentru testarea acestui tip de reactivitate. Intradermoreacia este cea mai simpl posiblitate de a depista hipersensibilitatea ntrziat. Majoritatea persoanelor normale rspund cu reacii de tip ntrziat la inocularea intradermic a antigenelor de candida, tuberculin etc. Rspunsul negativ la inocularea acestor antigene indic o deficien a reactivitii mediat celular. O reacie exagerat semnific o hipersensibilizare la antigenul utilizat.Cea mai utilizat reacie este reacia Mantoux de testare a reactivitii la tuberculin. Se efectueaz n coli pentru a depista copiii care nu sunt sensibilizai la bacilul tuberculos pentru a fi vaccinai, pe cei imunizai i pe cei hipersensibilizai pentru a fi investigai dac nu cumva au dezvoltat o infecie tuberculoas. Hipersensibilitatea ntrziat mediat de limfocitele Tc- citotoxice. Limfocitele Tc (CD8) sunt ele nsi citotoxice dup stimulare antigenic i interaciunea cu Th (CD4). Aceste celule au efect citotoxic direct asupra celulelor int prin limfokinele pe care le secret. Limfocitele Tc sunt stimulate de antigene prezente pe suprafaa celulelor pe care organismul nu le recunoate ca self, cum sunt celulele virus infectate, celule tumorale sau esuturile transplantate. Dintre limfokinele secretate de T citotoxice, cea mai important este perforina care se aseamn cu fraciunea C9 a complementului. Ca i aceasta, se inser pe membrana celulei int, polimerizeaz i i formeaz canale transmembranare ce permit influxul de sodiu i deci liza celulei. Limfocitele Tc sunt protejate de activitatea perforinei printr-o substan numi protectin. Limfocitele Tc joac rol esenial n respingerea grefelor de esuturi i organe.
24