METODOLOGII DE REALIZARE A CERCETRII FARMACEUTICE

MODELE I TEHNICI EXPERIMENTALE N CERCETAREA FARMACEUTIC SINTEZA ASIMETRIC - aplicaii ef lucr. Dr. DAN LUPACU Sinteza asimetric (sinteza chirala, enantioselectiva sau stereoselectiva) sinteza organica care introduce in molecula unul sau mai multe elemente de chiralitate dintre abordari cataliza asimetrica, care utilizeaza catalizatori chirali: -complecsi metalici cu liganzi chirali; -organocatalizatori chirali (derivati de fructoza, imidazolidinone, etc.) -biocatalizatori (enzime) SINTEZA TOTALA A STATINELOR PRIN HIDROGENARI STEREOSELECTIVE STATINE: - inhibitori ai HMG-CoA reductazei; naturali sau sintetici; - scad nivelele colesterolului sangvin prin reducerea sintezei hepatice a acestuia;

- tratamentul standard al hipercolesterolemiei eficienta, siguranta, beneficii pe termen lung;

- atorvastatina si rosuvastatina cei mai puternici agenti hipolipemianti din clasa statinelor;

 ATORVASTATINA (sare de calciu) - primul inhibitor al HMG-CoA reductazei obtinut prin sinteza totala (enantiomerul R); - LIPITOR (Pfizer) printre cele mai vandute medicamente la nivel global;

ROSUVASTATINA (sare de calciu) - CRESTOR (AstraZeneca) introdus in terapeutica in 2003; - super-statina reduce nivelele de LDL-colesterol in cea mai mare proportie comparativ cu alti reprezentanti ai clasei

SINTEZA ATORVASTATINEI PRIN HIDROGENAREA STEREOSELECTIVA A (S)-4-(2,2-DIMETIL1,3-DIOXOLAN-4-IL)-3-OXOBUTANOATULUI DE ETIL

OH HO O acid (S)-malic O OH 2 + CH3OH H3CO HC(OCH3)3 ortoformiat de dimetil O (S)-malat de dimetil OH O OCH3 BH3 . S(CH3)2 boran-dimetilsulfura THF NaBH4

OH HO

O OCH3

2,2-dimetoxi-propan O acetona

O OCH3

(S)-3,4-dihidroxibutanoat de metil

acid p-toluensulfonic (S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) acetat

NaOH 2N NaHSO4 2N O

O OH

N,N'-carbonildiimidazol THF O

O N N

(H5C2OOC CH2COO)2Mg THF O

O OC2H5

H2 Ru[(R)-Tol-BINAP]Cl ; CH3COONa 2 etanol, 50 C ; 100 bar

0

(S)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)3-oxobutanoat de etil

O O

OH

O OC2H5

O O

OH

O OC2H5

izomer (3R,5S)

izomer (3S,5S)

1) t O O OH O OC2H5 izomer (3R,5S)

Bu(C6H5)2SiCl 2) DIBALH O O Si O

CH3 C CH3 CH3

CH3 Si CH(OCH3)3 O C CH3 CH3 1) 4-ClC6H4SO2Cl 2) NaCN Si O

CH3 C CH3 CH3

HO

NC O OCH3 O CH3 C6H5NH CH3 HC CH3 O O C6H5

OCH3

H2 Ni-Raney

Si O

C CH3 CH3

H2N

OCH3

CH3 F Si O H5C6 N C6H5NH O O OCH3 C CH3 CH3 oxidare desililare ATORVASTATINA

OH HO O

O OH

2 + CH3OH H3CO HC(OCH3)3 ortoformiat de dimetil O

OH

O OCH3

acid (S)-malic

(S)-malat de dimetil

acidul (S)-malic se esterifica cu metanol in prezenta ortoformiatului de dimetil

OH H3CO O

O OCH3

BH3 . S(CH3)2 boran-dimetilsulfura THF NaBH4

OH HO

O OCH3

(S)-malat de dimetil

(S)-3,4-dihidroxibutanoat de metil

(S)-malatul

de dimetil este redus regioselectiv utilizand boran-dimetilsulfura in THF si

borohidrura de sodiu drept catalizator

OH HO

O OCH3

2,2-dimetoxi-propan O acetona

O OCH3

(S)-3,4-dihidroxibutanoat de metil

acid p-toluensulfonic (S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) acetat

tratarea (S)-3,4-dihidroxibutanoatului de metil cu 2,2-dimetoxi-propan in acetona, in prezenta acidului p-toluensulfonic drept catalizator

O O

O OCH3

NaOH 2N NaHSO4 2N O

O OH

(S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) acetat

a
saponificarea esterului cu hidroxid de sodiu 2N si neutralizare acidul corespunzator a (randament 78%)

O O

O OH

N,N'-carbonildiimidazol THF O

O N N

b
(H5C2OOC CH2COO)2Mg THF O O O O OC2H5

(S)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)3-oxobutanoat de etil

elongarea catenei prin formarea intermediarului imidazolidic b

O O

O OC2H5

H2 Ru[(R)-Tol-BINAP]Cl ; CH3COONa 2 etanol, 50 C ; 100 bar

0

(S)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)3-oxobutanoat de etil

O O

OH

O OC2H5

O O

OH

O OC2H5

izomer (3R,5S)

izomer (3S,5S)

reactia cheie in aceasta sinteza este hidrogenarea stereoselectiva a (S)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-3-oxobutanoatului de etil, care se realizeaza in prezenta unui catalizator de Ruteniu (Ru(II)) cu ligand difosfinic Tol-BINAP (Ryoji Noyori Premiul Nobel pentru chimie (2001)):

P(Tol) 2 P(Tol) 2

Tol-BINAP

 in aceste conditii catalitice, la care se adauga mediul (etanol si acetat de sodiu) si conditiile de temperatura (50C) si presiune (100 bar), izomerul dorit (3R,5S) se obtine in proportie de peste 99%

1) t O O OH O OC2H5 izomer (3R,5S)

Bu(C6H5)2SiCl 2) DIBALH O O Si O

CH3 C CH3 CH3

protejarea gruparii OH a izomerului c prin tratare cu tert-butil-clorodifenil-silan, urmata de reducerea restului ester cu DIBALH (hidrura de diizobutilaluminiu) derivatul aldehidic e

DIBALH

CH3 Si O O O C CH3 CH3 O OC2H5 HO CH(OCH3)3 Si O

CH3 C CH3 CH3

OCH3

e
acidului p-toluensulfonic in piridina, drept catalizator lactolul f

prin incalzirea la 70C a aldehidei e in amestec cu trimetoximetan in metanol si in prezenta

CH3 Si O C CH3 CH3 1) 4-ClC6H4SO2Cl 2) NaCN Si O

CH3 C CH3 CH3

HO

OCH3

NC

OCH3

f
sodiu in DMSO nitrilul corespunzator g

esterificarea gruparii hidroxilice cu p-clorbenzen-sulfonilclorura, urmata de tratarea cu cianura de

CH3 Si O C CH3 CH3 H2 Ni-Raney Si O

CH3 C CH3 CH3

NC

H2N O OCH3

OCH3

reducerea catalitica (Ni-Raney) a nitrilului g amina corespunzatoare h

O CH3 Si O C CH3 CH3 C6H5NH CH3 HC CH3 O O C6H5 F F Si O H5C6 H2N O OCH3 N C6H5NH O O OCH3 CH3 C CH3 CH3

ATORVASTATINA oxidare desililare

 condensarea Paal-Knorr a aminei h cu dicetona i (THF / toluen, incalzire la reflux 30 h) lactolul atorvastatinei j
***REACTIA PAAL-KNORR condensare a unui compus 1,4-dicarbonilic cu un exces de amina

primara sau amoniac, cu formare a nucleului pirolic. Reactia are loc in mediu neutru sau slab acid; la pH<3 se obtine furan

desililarea lactolului j se poate face utilizand o fluorura (de Cs sau K) sau chiar HF (aq.)

SINTEZA ROSUVASTATINEI PRIN HIDROGENAREA STEREOSELECTIVA A 5,5-DIMETOXI-3OXOPENTANOATULUI DE ETIL

1) N,N'-carbonildiimidazol OCH3 O H3CO OCH3 NaOH 2N NaHSO4 2N H CO 3 OCH3 O OH 2) (H5C2OOC CH2COO)2Mg THF H3CO OCH3 O O OC2H5

3,3-dimetoxipropanoat de metil

acid 3,3-dimetoxi propanoic OCH3 OH

0

5,5-dimetoxi-3-oxopentanoat de etil

H2 Ru(BINAP)Br ;metanol , 70C ; 50 bar 2 H3CO

O + OC2H5 H3CO

OCH3 OH

O OC2H5

(R)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil

(S)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil

CH3 OCH3 OH H3CO O OC2H5 OCH3 O H3CO t Bu(C6H5)2SiCl Si C CH3 CH3 O OC2H5 oxidare Jones CrO3; H2SO4; acetona/apa

(R)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil

CH3 Si C CH3 CH3 O HOOC O

ClCOOC2H5 Si (C2H5)3N O OC2H5 H5C2O O O O

CH3 C CH3 CH3 O

(C6H5)3P CH3Br nBuLi

CH3 Si C CH3 CH3 O O O OC2H5

OC2H5

(C6H5)3P

F F CH3 Si + N H3CO2SN CH3 N CHO O (C6H5)3P O C CH3 CH3 O OC2H5 H3CO2SN CH3 N N CH3CN O Si

CH3 C CH3 CH3 O O OC2H5

F 1) HF (aq.); CH3CN 2) (C2H5)2BOCH3, NaBH4 N H3CO2SN CH3 Rosuvastatina (etil ester) N hidroliza OH OH O OC2H5 ROSUVASTATINA

1) N,N'-carbonildiimidazol OCH3 O H3CO OCH3 NaOH 2N NaHSO4 2N H CO 3 OCH3 O OH 2) (H5C2OOC CH2COO)2Mg THF H3CO OCH3 O O OC2H5

3,3-dimetoxipropanoat de metil

acid 3,3-dimetoxi propanoic

5,5-dimetoxi-3-oxopentanoat de etil

elongarea catenei 3,3-dimetoxipropanoatului de metil cu doi atomi de carbon prin activarea acidului corespunzator cu N,N-carbonildiimidazol si tratare cu carboxietil-acetat de Mg obtinut in situ

OCH3 O H3CO

O OC2H5

H2 Ru(BINAP)Br ;metanol , 70C ; 50 bar 2

0

5,5-dimetoxi-3-oxopentanoat de etil OCH3 OH H3CO O + OC 2H5 H3CO OC 2H5 (R)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil (S)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil OCH3 OH O

reactia

cheie este cea de hidrogenare stereoselectiva a 5,5-dimetoxi-3-oxopentanoatului de etil,

care se realizeaza in prezenta unui catalizator de Ruteniu (Ru(II)) cu ligand difosfinic BINAP; solventul utilizat (metanol), temperatura (70C) si presiunea (50 bar) enantioselectivitate 98,7%

P(Ph)2 P(Ph)2

BINAP

CH3 OCH3 OH H3CO O OC2H5 OCH3 O H3CO t Bu(C6H5)2SiCl Si C CH3 CH3 O OC2H5

(R)-3-hidroxi-5,5-dimetoxi pentanoat de etil

CH3 oxidare Jones CrO3; H2SO4; acetona/apa O HOOC Si C CH3 CH3 O OC2H5

k
protejarea gruparii OH prin tratare cu tert-butil-clorodifenil-silan in DMF (in prezenta imidazolului), urmata de clivarea restului acetal si oxidare Jones (CrO3; acid sulfuric; acetona/apa) la 0C acidul k

CH3 Si C CH3 CH3 O HOOC O

ClCOOC2H5 Si (C2H5)3N O OC2H5 H5C2O O O O

CH3 C CH3 CH3 O OC2H5

tratarea acidului k cu cloroformiat de etil in toluen, in prezenta trietilaminei anhidrida mixta l

CH3 Si C CH3 CH3 O H5C2O O O O O

(C6H5)3P CH3Br nBuLi

CH3 Si C CH3 CH3 O O O OC2H5

OC2H5

(C6H5)3P

tratarea anhidridei mixte l cu bromura de metiltrifenilfosfoniu si nBuLi ilida m (reactiv Wittig)

F F CH3 Si + N H3CO2SN CH3 N CHO O (C6H5)3P O C CH3 CH3 O OC2H5 H3CO2SN CH3 N N CH3CN O Si

CH3 C CH3 CH3 O O OC2H5

reactia Wittig dintre ilida fosfonata m si aldehida n (in prezenta de CH3CN, reflux 17h) precursorul rosuvastatinei (notat o)
***REACTIA WITTIG (1954) reactie chimica dintre o aldehida sau cetona cu o ilida trifenil fosfonata

(numita reactiv Wittig) cu formarea unei alchene:

Nu trebuie confundata cu rearanjarea Wittig rearanjarea structurala a unui eter cu un derivat de alchil-litiu alcoolul corespunzator:

F F Si CH3 C CH3 CH3 O N H3CO2SN CH3 hidroliza ROSUVASTATINA N Rosuvastatina (etil ester) O O OC2H5 H3CO2SN CH3 N N 1) HF (aq.); CH3CN 2) (C2H5)2BOCH3, NaBH4 OH OH O OC2H5

 desililarea precursorului prin tratare cu HF (aq.) in CH3CN si reducerea stereoselectiva a gruparii ceto cu metoxidietilboran si borohidrura de sodiu in THF/metanol la -78C rosuvastatina etil ester (randament 85%)

SINTEZA STEREOSELECTIVA A (S)-DAPOXETINEI PORNIND DE LA ALCOOLUL TRANSCINAMILIC dapoxetina este un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei cu durata scurta de actiune; spre deosebire de alti inhibitori ai recaptarii serotoninei (paroxetina, sertralina sau fluoxetina utilizati pe scara larga pentru tratamentul depresiei si a altor tulburari psihice ca anxietatea sau bulimia) dapoxetina este primul agent destinat tratamentului ejacularii precoce.

N O

(S)-dapoxetina

 dezvoltata initial de Eli Lilly ca antidepresiv, patentul sau a fost vandut in 2003 companiei Johnson & Johnson, care prin subsidiara sa ALZA Corporation l-a testat pentru efectele benefice asupra ejacularii precoce; in 2009 a fost introdus in terapeutica in cateva tari ale Uniunii Europene (Suedia, Finlanda, Austria, Germania, Italia, Spania si Portugalia)
(R,R)-(+)-DET Ti(OCH(CH3)2)4 O OH NaN3 metanol/apa (8:1) alcool trans cinamilic O OH ((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il) -metanol

OH

CH3 H3C H3C C Si Cl H3C CH3 N3 OH OH (2S,3S)-3-azido-3-fenilpropan -1,2-diol OH clorura de tert-butildimetilsilil N3 O CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3
3

(1S,2S)-1-azido-3-(tert-butildimetilsililoxi)1-fenilpropan-2-ol

O C(CH3)3 H2 O O O (Pd/C) O O OH NH C O O CS2; NaH; CH3I CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

THF

di-tert-butil dicarbonat

tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2hidroxi-1-fenilpropil-carbamat

O C(CH3)3 NH C O O O S SCH3 CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

O C(CH3)3 NH C O n- (C4H9)3SnH
CH3 CH3 CH3 CH3 NC C N N C CN

CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

azobisizobutironitril

tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(metiltiocarbonotioloxi)-1-fenilpropilcarbamat NH2 F3C COOH OH CH2O HCOOH H3C N OH CH3

(S) -3-amino-3-fenilpropan -1-ol

(S) -3-(N,N-dimetilamino)-3fenilpropan-1-ol

OH

N O

P(C6H5)3 dietilazodicarboxilat (S)-dapoxetina

OH

(R,R)-(+)-DET Ti(OCH(CH3)2)4

O OH

alcool trans cinamilic

O OH

((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il) -metanol

***EPOXIDAREA

ASIMETRICA SHARPLESS reactie chimica enantioselectiva

de obtinere a 2,3 epoxialcoolilor din alcooli primari si secundari; agentul de oxidare este hidroperoxidul de tert-butil; enantioselectivitatea se obtine prin utilizarea unui catalizator chiral format in situ intre isopropoxidul de titan si tartratul de dietil (Barry Sharpless Premiul Nobel pentru Chimie (2001))

La o solutie formata din 0,92 g (3,91 mmol) tartrat (R,R)-(+) de dietil in 450 ml diclormetan, racita la -20C, se adauga in portiuni 0,74 g (2,61 mmol) isopropoxid de titan si 34,78 ml solutie 3M de hidroperoxid de tert-butil in toluen. Amestecul de reactie se agita la aceeasi temperatura timp de o ora, dupa care se adauga in picaturi, timp de 30 min., o solutie formata din 7,0 g (52,17 mmol) alcool trans cinamilic si 10 ml diclormetan; se continua agitarea la -20C timp de 3 ore. Se adauga 60 ml eter etilic, se creste temperatura la 10C si se adauga sub agitare 5 g MgSO4 si 500 mg Celite. Dupa inca 15 min. de agitare, amestecul se decanteaza, se filtreaza pe strat de Celite si se

spala cu eter etilic. Indepartarea prin distilare la vid a solutiei de hidroperoxid de tert-butil in toluen
((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il)-metanol sub forma unui ulei galben. Recristalizarea din eter etilic/eter de petrol cristale galbene (randament: 88%, p.t. = 53,6-54,2C).

O OH NaN3 metanol/apa (8:1) ((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il) -metanol

N3 OH OH (2S,3S)-3-azido-3-fenilpropan -1,2-diol

Un amestec format din 2,0 g (13,32 mmol) azida sodica,1,42 g (26,63 mmol) clorura de amoniu, 12

ml metanol si 1,5 ml apa se mentine la 65C timp de 6 ore, apoi se raceste la temperatura camerei
si se filtreaza. Filtratul se concentreaza la sicitate, reziduul se dizolva in acetat de etil, se spala cu saramura si apa, se anhidrizeaza si se concentreaza lichid siropos, care se purifica prin cromatografie pe coloana (eter de petrol/acetat de etil 7:3) (2S,3S)-3-azido-3-fenilpropan-1,2diol, sub forma unui lichid uleios galben (randament 97%).

CH3 H3C H3C C Si Cl H3C CH3 N3 OH OH (2S,3S)-3-azido-3-fenilpropan -1,2-diol OH clorura de tert-butildimetilsilil N3 O CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3
3

(1S,2S)-1-azido-3-(tert-butildimetilsililoxi)1-fenilpropan-2-ol

La o solutie formata din 0,42 g (2,18 mmol) (2S,3S)-3-azido-3-fenilpropan-1,2-diol si 15 ml diclormetan se adauga sub agitare 0,18 g imidazol, apoi 0,33 g (2,18mmol) t-butilclorodimetilsilan la 0C; amestecul de reactie se agita timp de 5 ore la temperatura camerei, se adauga o solutie apoasa de NH4Cl si se extrage cu diclormetan (3 x 10 ml); stratul organic se spala cu solutie

saturata de clorura de sodiu, se anhidrizeaza pe sulfat de sodiu si se concentreaza la vid.

Cromatografia pe coloana de silicagel (eter/acetat de etil 10:0,3) a produsului brut conduce la (1S,2S)-1-azido-3-(t-butildimetilsililoxi)-1-fenilpropan-2-ol, sub forma unui lichid incolor (randament 96%).
O C(CH3)3 N3 O OH NH C O CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3
3

H2 O O

(Pd/C) O O O O OH

CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

(1S,2S)-1-azido-3-(tert-butildimetilsililoxi)1-fenilpropan-2-ol

di-tert-butil dicarbonat

tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2hidroxi-1-fenilpropil-carbamat

La o solutie formata din 0,31 g (1,008 mmol) (1S,2S)-1-azido-3-(t-butildimetilsililoxi)-1-fenilpropan2-ol si 12 ml acetat de etil se adauga 0,242 g (1,10 mmol) di-tert-butil dicarbonat si catalizatorul Pd/C; amestecul de reactie se agita la temperatura camerei sub atmosfera de hidrogen timp de 12 ore si apoi se filtreaza prin Celite;

solventul se indeparteaza la presiune redusa iar produsul brut obtinut se purifica prin cromatografie pe coloana cu silicagel (eter de petrol/acetat de etil 60:40) obtinandu-se carbamatul corespunzator, sub forma unui lichid galben-pal (randament 88%).
O C(CH3)3 NH C O O OH CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3
3

O C(CH3)3 NH C O CS2; NaH; CH3I THF O S tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(metiltiocarbonotioloxi)-1-fenilpropilcarbamat O SCH3 CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3
3

tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2hidroxi-1-fenilpropil-carbamat

La o solutie formata din 0,404 g (1,06 mmol) t-butil (1S, 2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-hidroxi-1fenilpropil-carbamat si 10 ml THF, racita la 0C se adauga 0,056 g (1,17 mmol) hidrura de sodiu si amestecul de reactie se agita timp de 20 minute; se adauga in continuare 0,1 ml (1,64 mmol) sulfura de carbon, se agita alte 30 minute, se adauga 0,2 ml (3,18 mmol) iodura de metil si amestecul de reactie se agita 2 ore. Se adauga 2 ml apa rece, solutia se filtreaza, se concentreaza la vid si reziduul obtinut se extrage cu acetat de etil (3 x 5 ml). Extractele se combina si se spala cu 5 ml bicarbonat de sodiu-solutie saturata, se anhidrizeaza pe sulfat de sodiu si solventul se indeparteaza la vid. Produsul brut se purifica pe coloana (acetat de etil/eter de petrol) t-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(metiltio-carbonotioloxi)-1fenilpropilcarbamat sub forma de cristale galben-pal (randament: 84%)

O C(CH3)3 NH C O O O S SCH3 CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

O C(CH3)3 NH C O n- (C4H9)3SnH
CH3 CH3 CH3 CH3 NC C N N C CN

CH3 CH 3 Si C CH3 CH CH3

3

azobisizobutironitril

tert-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(metiltiocarbonotioloxi)-1-fenilpropilcarbamat NH2 F3C COOH OH

(S) -3-amino-3-fenilpropan -1-ol

La o solutie formata din 0,25 g (0,53 mmol) t-butil (1S,2S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(metiltiocarbonotioloxi)-1-fenilpropilcarbamat si 15 ml toluen se adauga la temperatura camerei si sub atmosfera inerta 0,462 g (1,59 mmol) hidrura de tri-n-butiltin si azobisizobutironitril (0,1 mol%). Amestecul de reactie se incalzeste la reflux pana la desavarsirea reactiei (monitorizata prin TLC), toluenul se indeparteaza la presiune scazuta reziduu vascos, care se dizolva in 15 ml THF, amestecul se raceste la 10C si se adauga 1 ml acid trifluorometilacetic sub atmosfera de azot; amestecul de reactie se agita la temperatura camerei timp de 5 ore, dupa care se adauga 20 ml NaOH 1M (la zero grade C) si se extrage cu acetat de etil/metanol (95:5) (2 x 15 ml).

Fazele organice reunite se anhidrizeaza pe sulfat de magneziu si solventul se indeparteaza la presiune redusa. Produsul brut obtinut se purifica pe coloana (cloroform/metanol) (9:1) (S)-3amino-3-fenilpropan-1-ol sub forma de cristale incolore (randament: 81%)

H3C NH2 OH CH2O HCOOH N

CH3

OH

(S) -3-amino-3-fenilpropan -1-ol

(S) -3-(N,N-dimetilamino)-3fenilpropan-1-ol

La o solutie formata din 100 mg (0,38 mmol) (S)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol si 78 l acid formic se adauga 157 l solutie apoasa de formaldehida 30% si amestecul de reactie se incalzeste la reflux timp de 8 h; se aciduleaza cu HCl conc. pana la pH = 1 si apoi se neutralizeaza cu NaOH 4N. Amestecul se evapora la presiune redusa; produsul brut se purifica pe coloana (metanol/acetat de etil) (S)-3-(N,N-dimetilamino)-3-fenilpropan-1-ol sub forma de pulbere higroscopica (randament: 83%)

H3C N

CH3

OH

N O

OH P(C6H5)3 (S) -3-(N,N-dimetilamino)-3fenilpropan-1-ol dietilazodicarboxilat (S)-dapoxetina

La o solutie formata din 30 mg (0,17 mmol) (S)-3-(N,N-dimetilamino)-3-fenilpropan-1-ol si 2,4 ml

THF se adauga 49 mg (0,34 mmol) 1-naftol, sub atmosfera de azot. Amestecul de reactie se raceste la 0C si se adauga 89 mg trifenilfosfan si 53,5 l dietil-azodicarboxil; se lasa sa se incalzeasca la temperatura camerei si se amesteca timp de 15 h. solutia se evapora si reziduul se purifica pe coloana (metanol/acetat de etil) (S)-dapoxetina sub forma unui lichid uleios,

incolor (randament: 72%)