Hormonii

Insulina

Evaluare la Disciplina Biologie An Universitar 2011/2012

Introducere
n 1921, Frederick Grant Banting i Charles H. Best au descoperit insulina n timp ce lucrau n laboratorul lui John J.R. Macleod la Universitatea din Toronto. Banting i Best au extras material din pancreasul cinilor. Acest material a fost folosit pentru a menine n via cini, iar n 1922 a fost folosit cu succes pe un biat de 14 ani cu diabet. n 1923 chimistul James B. Collip a descoperit ca purificnd extractul poate preveni multe din efectele secundare. n 1923 Banting i Macleod au primit Premiul Nobel. Best i Collip au fost omii, dar Banting i Macleod au mprit banii cu ei. Insulina a fost primul hormon sintetizat complet n laborator, n 1966 de ctre americanul Michael Katsoyannis i cercettori chinezi.

Sinteza
Insulina este sintetizat n insulele lui Langerhans, pancreas, de ctre celulele-beta. Sinteza acesteia cuprinde cteva etape: 1. dup gena insulinei, aflat n cromozomul al 11-lea, se formeaz ARn-ul corespunztor; 2. dup mARN-ul dat (ARN mesager), este translat un lan peptidic, care introdus n reticulul endoplasmatic, se transform n proinsulin; 3. dup expunerea proinsulinei la unele endopeptidaze, apare forma matur a insulinei. Insulina, ca i alte proteine secretorii, este sintetizat sub forma unui precursor, pre-proinsulin.Segmentul N-terminal, pre, cu 23 aminoacizi, peptidul semnal hidrofob are rolul de a conduce polipeptidul nscnd n cisternele reticulului endoplasmatic unde este ndeprtat. Proinsulina, polipeptid cu 86 resturi aminoacidice, cuprinde lanurile A i B ale moleculei virtuale de insulin legate prin puni disulfurice. Captul N-terminal al lanului A este legat de captul C-terminal al lanului B prin intermediul unui peptid de legtur.

Proinsulina este transportat din reticulul endoplasmatic n aparatul Golgi unde este transformat n insulin. Prelucrarea proinsulinei are loc sub aciunea unei endopeptidaze care rupe dou legturi peptidice flancate de resturi aminoacidice bazice.Rezult trei fragmente asupra crora acioneaz o carboxipeptidaz care detaeaz resturile de arginin i lizin de la captul Cterminal al lanului B (din insulin) i la peptidului de legtur. Complexitatea structural a proinsulinei este necesar stabilirii corecte a punilor disulfurice din insulin. Lanurile A i B separate nu se pot organiza spontan n molecula activ a insulinei. Insulina, peptidul C i o cantitate mic de proinsulin sunt ncorporate n granule secretorii i sunt eliberate mpreun n circulaie.

Particulariti fizico-chimice
Este un hormon cu structur polipeptidic, cu greutate molecular cca. 34000. Este secretat de celulele din insulele lui Largenhans pancreatice i stocat n granulele celulare. Degranularea apare dup corticostinozi, gluconi, hormon samatotrop, sulfaniluree. Structura chimic este definit dup specia animal, dar activitatea biologic este independent de specie. Monomerul insulinei bovine are greutatea molecular de cca. 5700 i este format din dou catene polipeptidice legate prin dou puni disulfidice. A fost obinut i pe cale sintetic (1963) din 51 de aminoacizi, operaia necesitnd 200 de etape, cu un randament 510-5. Exist dou tipuri principale de preparate insulinice, hiposolubile i suspensii apoase. Preparatele hidrosolubile conin insulin amorf sau cristalizat, n soluie apoas, la pH intens acid (2,5 3,5). Suspensiile apoase conin derivai greu solubili de insulin, la pH apropiat de neutru (7,1 7,5). Ele sunt preparate dpt sau retard. Conin fie complexe insulin-proteine (globin-zincinsulin, izofan-zinc-insulin, protamin-zinc-insulin), fie complexe zinc-insulin: a) cu insulina amorf = insulin semilent;

b) cu insulina cristalizat = insulina ultralent; c) cele dou forme n proporie de 30% + 70% = insulina (lent). Particulariti farmacocinetice Insulina normala este inactivat n tubul digestiv, dup administrare oral. Preparatele retard injectabile elibereaz lent hormonul. Insulina injectat trece repede n esuturi unde este captat i inactivat de insulinaz. Jumtate din insulina excretat n vena pancreatic este degradat n timpul unei singure treceri prin ficat. Insulina circulant este metabolizat cu rata de 2%/minut. T = 0,6 ore; 1-2 ore forma cristalizat, inj. s.c. Se excret renal n cantiti mici. Particulariti farmacodinamice Insulina influeneaz intens metabolismul glucidic. Este activ numai ca molecul ntreag. Acioneaz direct la nivel celular, inclusiv pe esuturi izolate. Crete utilizarea glucozei. Favorizeaz transferul glucozei prin membrana celular, permind creterea utilizrii ei tisulare, infueneaz indirect aciunea hexokinazei, contracarnd efectul inhibitor ar corticosteroizilor asupra enzimei. Intervine n fosforilarea oxidativ, favoriznd formarea compuilor macroergici. Scade ritmul eliberrii glucozei din ficat. n lipsa insulinei se produce hiperglicemie cu suita de fenomene datorate acesteia, glicozurie, poliurie, polidipsie, excreie crescut de electrolii. Efectul hipoglicemiant al insulinei este potanat de resertin, -adrenalitice, ganglioplegice. Neutralizarea glucozei ca surs de energie, n lipsa insulinei, este compensat prin mobilizarea i oxidarea lipidelor, cu apariia de corpi cetonici. Insuficienta secreie de insulin duce la gluconeogenez din proteine, care sunt consumate n exces, aprnd creterea azotului urinar. Toate aceste tulburri sunt nlturate prin administrarea insulinei care determin diminuarea hiperglicemiei, dispariia glicozuriei i a corpilor cetonici din urin. Perioada de laten i durata aciunii hipoglicemiante sunt diferite la preparatele de insulin folosite n terapeutic.

Particulariti farmacotoxicologice Supradozarea insulinei produce hipoglicemie cu simptome: vegetative (consecine ale eliberrii reflexe, compensatorii, de catecolamine, transpiraie, tahicardie, hipertensiune, paloare); psihice (anxietate, iritabilitate, confuzie); digestive (foame, grea, creterea contraciilor de foame); nervoase (ameeli, paralizii trectoare, tremurturi, convulsii). La o glicemie sub 40 mg/100 ml, fonomenele sunt foarte intense, impozibilitate de orientare, delir, convulsii. n lipsa tratamentului se produce coma i moartea. Unele preparate de insulin, insuficient purificate i cele cu globin sau protamin pot aduce fenomene alergice, cu manifestri locale (eritem, edeme, dureri) sau generale (urticarie etc.). La locul injeciilor subcutanate insulina poate produce lipodistrofii, cu fenomene hiper sau hipotrofice, care se evit prin schimbarea locului de injecie n fiecare zi. Alteori apar fenomene iritative (hiperemie, vezicule), ntreinute adesea de prezena alcoolului n sering. La unii bolnavi (uneori pn la 95%) tratai cu insulin clasic, mai ales bovin, apare insulinorezistena, n primele 12 sptmni, manifestat prin diminuarea sau dispariia efectului specific hormonal, ca urmare a apariiei de anticorpi antiinsulinici, care inactiveaz substana exogen. Insulina de porc are capacitate mai redus inductoare a sintezei de imunoglobuline, dect cea bovin. Insulina bine purificat (MC monocomponent sau RI rate immunogenum) nu este imunogen. Uneori, mai ales la nceputul administrrii insulinei, pot aprea edeme i tulburri de refracie, care dispar n timp. Regresiunea acestor efecte adverse poate fi grbit prin diet hiposodat i diuretice.

Farmacoterapie

n diabetul zaharat insulina reprezint medicaia de substituie, fiind de nenlocuit n diabetul juvenil i la aduli, n formele severe. De asemenea, n diabetul insulino-dependent (cca. 20% din diabetici), n diabetul cetozic. Se folosete temporar la diabetici cu neuropatie i cei cu retinopatie evolutiv.

Farmacoepidemiologie
Contraindicaii. Insuficiena hipofizei anterioare i corticosuprarenalelor. Miocardit. Precauii. Angor pectoris. Hipopotasemie. Hiper aciditate gastric. Preparatele retard nu se vor folosi n cazurile care necesit un control atent al dozei de insulin administrat (n diabetul cu complicaii cetoacidozice, cu infecii, n intervenii chirurgicale etc.). Tratamentul hipoglicemiei insulinice. Injectarea intravenoas de glucoz (soluie 20-30%) sau de glucagon, n cazurile cu manifestri intense. n situaiile mai uoare se administreaz oral glucoz sau zahr (ultimul cu laten mai lung). Se va avea n vedere c diabeticii cu complicaii (scleroz renal, retinopatie) au tendin mai mare la hipoglicemie.

Farmacografie
1. Preparate hidrosolubile. Insulin, flacon injectabil de 5 ml, cu soluie de insulin bovin, 40 u.i. pe ml. InsulinaT P, flacon de 5 ml cu soluie de insulin de porc, 40 u.i. pe ml. 2. Preparate retard (suspensii apoase). Izofan-zinc-insulinT, flacon injectabil de 5 ml cu 40 u.i. pe ml. Insulin lentN (Novo, Danemarca, sinonime: Insulini cum suspensio composita D.C.I., Long InsulinR), flacon de 10 ml cu 40 u.i. pe ml, coninnd amestec steril tamponat de suspensie de zinc-insulin amorf (30%) i suspensie de zinc-insulin cristalizat (70%).

Modul de administrare. n principiu doza de insulin este dependent de mai muli factori: gradul de hipergligemie i glicozurie, diet, efort fizic (diminu nevoia de insulin), condiii de solicitare a diferitelor funcii fiziologice ale organismului (care cresc nevoia de insulin, de exemplu: febra, boli infecioase, operaii chirurgicale, traumatisme, stress, sarcina, hipertiroidie, acidoza, etc.). 1. Preparatele hidrosolubile. Se administreaz curent subcutanat. n urgene (ex. coma diabetic) se injecteaz intravenos. n tratamentul curent se administreaz o unitate de insulin pentru 2 g glucoz n urin. Se injecteaz la 6-8-12 ore, cu o jumtate de or nainte de mas (dimineaa i seara, sau dimineaa, la prnz i seara). n coma diabetic se folosesc doze mari, 25-100% u.i., i.v. i 50-200 u.i. insulin i.m. Incompatibiliti n soluie. Aminofilina, amitalsodic, bicarbonat de sodiu, fenitoina, fenobarbital, nitrofurantoina, novobiocina, pentobarbital, soluii alcaline (pH peste 7,5), sulfadiazina, sulfisoxazol, tiopental, tetraciclina. 2. Preparatele retard. Flaconul se agit nainte de ntrebuinare, pentru omogenizare. Injecia se face imediat, pentru a nu se depune suspensia n sering, Se administreaz exclusiv subcutanat, de cele mai multe ori ntr-o singur injecie pe zi, dimineaa, cu 30-90 de minute nainte de micul dejun. Pentru preparatele care acioneaz 12-18 ore, se poate administra 66% din doza zilnic dimineaa i 33% seara. Long-InsulinR se administreaz pn la 80 u.i. pe zi, ntr-o singur injecie s.c. zilnic, cu 45-60 minute nainte de micul dejun.

Reacii alergice
Alergia la insulin apare frecvent de la prima injecie ntr-o proporie care variaz de la 10 la 20% iar dup unii autori pn la 55% din cazuri. Din punct de vedere clinic se manifest sub dou forme: - farful eritematoas care apare la locul de injecie al insulinei, variabil ca ntindere i care poate disprea dup un timp variabil;

- nodul ndurat subcutanat, incolor, localizat la locul injeciei i care poate duce la lipodistrafii. Dup un timp variabil, aceste manifestri pot disprea. Se descrie uneori, n proporie care variaz ntre 3 i 8% o reacie alergic generalizat manifestat prin: urticare pe fa i pe pleoape, eritem scarlatiform generalizat, atingerea mucoasei labiale sau linguale, dureri abdominale, tulburri respiratorii, tulburri cardiovasculare. n aceste cazuri este indicat schimbarea insulinei.

Concluzii
Insulina rmne n continuare unul dintre mijloacele cele mai bune de echilibrare a metabolismului intermediar perturbat n diabetul zaharat, la peste 30-40% din totalitatea bolnavilor. n ultimul timp concluziile, att ale pacienilor, ct i ale cercettorilor sunt unanime n recunoaterea c un bolnav cu diabet zaharat corect echilibrat cu insulin, sau cnd este cazul, numai cu un regim alimentar, este un om care poate duce o via similar cu a celui care nu are diabet zaharat, ajungnd la o medie de via similar i fr complicaii degenerative.

Bibliografie
www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=3989Groza www.diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/insulinresistance/ P. Petru, Fiziologie, Editura Medical, Bucureti, 1991 The Priority of N.C. Paulescu in the Discovery of Insulin Insulin Therapy, Marcel Dekker, 2002