Coordonatori: Prof. C.

Ionescu-Trgoviste

Prof. Dr. R. Lichiardopol Colaboratori: Dr. Carmen Dobjanschi

Dr. Cristian Guja

Dr. Mirela Culman Dr. Ovidiu Bradescu

Dr. Andrada Bojin

DIABETUL ZAHARAT TIP 2 GHID TERAPEUTIC PENTRU MEDICUL DE FAMILIE

CUPRINS I. DEFINITIE CLASIFICARE 220 II. SCREENING SI DIAGNOSTIC .................................................... ................................. 221 III. EDUCATIA TERAPEUTICA ...................................................... ................................. 223 IV. MANAGEMENTUL STILULUI DE VIATA ............................................. .................. 224 V. TINTE TERAPEUTICE ACTUALE ................................................... ........................... 225 VI. AUTOCONTROLUL .............................................................. ....................................... 226 VII. PROTOCOLUL TERAPEUTIC N DIABETUL ZAHARAT TIP 2........................... 22 6 1. Monoterapia ................................................................. ................................................. 227 2. Terapia orala combinata ..................................................... .......................................... 229 3. Concluzii ................................................................... .................................................... 232 4. Principalele grupe de medicamente antidiabetice accesibile n Romania (DCI) ... ....... 233 VIII. CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE ............................................ ..................... 233 IX. DIMINUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR ......................................... ............ 234 X. HIPOGLICEMIA................................................................. ............................................ 236 XI. CETOACIDOZA DIABETICA ...................................................... ............................... 238 XII. SCREENINGUL COMPLICATIILOR CRONICE ........................................ .............. 238 1. Afectarea oculara n diabetul zaharat ......................................... .................................. 239 2. Afectarea renala n diabetul zaharat .......................................... ................................... 240 3. Neuropatia diabetica ........................................................ ............................................. 242 4. Arteriopatia diabetica....................................................... ............................................. 243 5. Piciorul diabetic ........................................................... ................................................. 244 XIII. SARCINA LA PACIENTA CU DIABET ZAHARAT .................................... .......... 245 Bibliografie ................................................................... ........................................................ 247

Cuvnt nainte Printre particularitatile asistentei medicale a diabetului n Romnia poate fi menti onata si slaba implicare a medicului de familie n ngrijirea acestei afectiuni. Existenta un ei retele nationale de Diabet si a specialitatii Diabet, nutritie si boli metabolice a aco perit aceasta patologie mai mult de jumatate de secol. Avantajele acestui sistem de organizare , vizibile n perioada organizarii Centrelor Judetene de Diabet au scazut treptat datorita ext inderii accentuate a acestei patologii, care se regaseste din ce n ce mai mult n sectiile de cardiolo gie, neurologie, nefrologie, medicina interna sau n alte servicii. Se vorbeste n prezent de cardiod iabetologie, neurodiabetologie, nefrodiabetologie si altele, subliniind interconexiunea pe ca re diabetul o stabileste cu diferitele specialitati medicale. Suntem convinsi ca aceasta inter conexiune se va extinde n viitor. n ciuda acestei stari de fapt, primul aliat al diabetologului n buna ngrijire a dia betului zaharat, consideram ca trebuie sa fie medicul de familie. El este cel mai bine p ozitionat pentru depistarea cazurilor noi de Diabet, cel mai ades asimptomatice, dar si pentru de pistarea complicatiilor cronice ale diabetului, n conditiile n care acesti pacienti se afla deja nscrisi pe listele medicului de familie. Introducerea medicului de familie n aceasta patologie trebuie facuta, totusi, tre ptat si cu mare atentie. n cadrul echipei complexe de ngrijire a diabetului , medicul de familie va trebui sa ia atributii importante, printre care si educarea continua a acestor pacienti privind modificarea stilului de viata, complianta fata de terapia prescrisa si prevenirea complicati ilor cornice. Ghidul de fata cuprinde un set de informatii simple, selectate pentru prima etap a, cea n care medicul de familie va prelua o parte din ngrijirea tipului 2 de diabet, inclusiv prescrierea medicatiei orale, indicata de medicul diabetolog, pentru o perioada care speram sa creasca de la 6 luni la 1 an, si ulterior chiar mai mult. Colaborarea ntre diabetolog si medicul de familie trebuie sa aiba la baza respect ul reciproc si buna ntelegere a competentelor fiecaruia. Un motiv suplimentar pentru implicarea medicului de familie n ngrijirea diabetului zaharat de tip 2 rezulta din realitatea practica: medicul de familie prescrie medicatia hipertensiva si hipolipemianta, doua tulburari nrudite patogenetic cu diabetul zaharat si care ne cesita o abordare globala. n mod intentionat, problematica tipului 1 de diabet, inclusiv insulinoterapia, nu a fost abordata n acest ghid, urmnd ca ea sa faca parte din etapele urmatoare ale colabor arii diabetologului-medic de familie.

I. DEFINITIE

CLASIFICARE

Diabetul zaharat este un sindrom heterogen, caracterizat printr-o tulburare comp lexa n reglarea metabolismului energetic al organismului, care afecteaza deopotriva uti lizarea glucidelor, lipidelor si proteinelor, precum si celelalte metabolisme. Aceste al terari decurg dintr-un defect insulinosecretor asociat unei insulinorezistente periferice vari abile. Modificarile biochimice pe care aceste doua tulburari le antreneaza, conduc la modificari cel ulare functionale urmate de leziuni anatomice ireversibile n numeroase tesuturi si organe. (Tratat de Diabet Paulescu, 2004). Diabet Zaharat tip1 . autoimun . idiopatic Diabet Zaharat tip2 . cu predominanta insulinorezistentei asociata cu deficit relativ de insulina . cu predominanta deficitului secretor asociat cu insulinorezistenta Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet Gestational (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)

Fig. 1 Clasificarea etiologica a diabetului zaharat (DZ) Stadii evolutive Normoglicemie Hiperglicemie Tipuri de diabet Glicoreglare normala Alterarea tolerantei la gluc. Glicemie bazala modificata Diabet zaharat Nu necesita insulina

Necesita insulina pentru control Necesita insulina pentru supravietuire DZ tip 1 DZ tip 2 Alte tipuri specifice Diabet gestational

Fig 2. Modificari etiologice, stadii evolutive

ntreaga lume se confrunta cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorata occiden talizarii modului de viata, mbatrnirii populatiei, urbanizarii, care au drept consecinte mod ificari ale alimentatiei, adoptarea unui stil de viata sedentar si dezvoltarea obezitatii. Prevalenta DZ difera semnificativ n functie de populatia studiata, vrsta, sex, sta tusul socioeconomic si stilul de viata. Predictiile pentru anul 2025 sunt ngrijoratoare si c onform aprecierilor IDF/OMS, prevalenta DZ va atinge 9%. Un element important, care a d us n ultimii ani la cresterea incidentei bolii, a fost reprezentat de urmarirea mai atenta a populatiei si de mbunatatirea metodelor de diagnostic. Cu toate acestea, exista cel putin 30% din cazuri cu DZ tip 2 nediagnosticat. DZ tip 2 reprezinta 80-90% din totalitatea cazurilor de di abet zaharat si este mai frecvent ntlnit la persoanele supraponderale sau obeze. Are de multe ori o per ioada lunga asimptomatica n care pacientii nu sunt diagnosticati. Exista studii care arata ca la momentul diagnosticului, mai mult de jumatate din pacienti aveau una sau mai multe compli catii cronice ale diabetului zaharat. Diabetul zaharat este asociat cu un numar mare de complicatii cronice al caror r ezultat final este diminuarea calitatii vietii si mortalitate prematura. Diagnosticarea si tra tamentul precoce reprezinta strategia propusa pentru minimalizarea acestor efecte. II. SCREENING SI DIAGNOSTIC Principii standard: . Fiecare serviciu de sanatate publica trebuie sa analizeze necesitatea unui pro gram de depistare activa a persoanelor diabetice nediagnosticate, n functie de prevalenta acestora si de resursele disponibile. Screening-ul se adreseaza unor categorii de persoane care asociaza o serie de factori de risc diabetogeni. Categoriile de persoane la risc propuse pentru screening: Persoanele cu antecedente heredocolaterale de diabet zaharat; Persoanele obeze, mai ales cele cu obezitate abdominala; Femei cu istoric de diabet gestational sau macrosomie; Vrsta peste 50 ani; Persoanele hipertensive Persoane cu dislipidemie; mai ales persoanele cu trigliceride >250 mg/dl si cu H DLcolesterol <40 mg/dl pt barbati si <50 mg/dl pt femei Persoane cu afectare vasculara preexistenta, coronariana, cerebrovasculara, sau afectare periferica Persoane sedentare Femei obeze cu boala ovarelor polichistice; Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau diabet gestational remis Anumite minoritati etnice: afro-americani, asiatici-americani, hispanici-america ni

Pentru screening se poate folosi urmatorul scor de risc pentru DZ de tip 2, scor care este usor de folosit deoarece se bazeaza doar pe date anamnestice si pe examenul clin ic. Tabel 1 Scoruri de risc pentru diabetul zaharat tip 2 Categorie Factori de risc Punctaj 1. Ereditate rude de gradul 1 cu DZ 3p 2 rude de gradul 2 cu DZ 2p o singura ruda de gradul 2 cu DZ 1p 2. Vrsta >55 ani 2p ntre 45-55 ani 1p 3. Sex masculin 2p antecedente de DZ gestational sau nastere de feti macrosomi (peste 4000 gr) 2p 4. Talie >102 cm pt barbati 1p - cu durata a diabetului >10 ani 1p >88 cm pt femei cu durata a diabetului <10 ani cu durata a diabetului <10 ani

1p - cu durata a diabetului >10 ani 1p 5. IMC >30 2p ntre 26-30 1p 6. Hipertensiune TA>140/90 1p 7. Dislipidemie Trigliceride > 150 mg/dl sau HDL colesterol < 40 la B si <50 la F 1p

* Nu a fost inclus n acest scor sedentarismul Daca totalul de puncte este > 9 riscul DZ tip 2 este foarte mare. Daca totalul de puncte este ntre 6 si 9 riscul de DZ tip 2 este mare. Daca totalul de puncte este ntre 2 si 5 riscul de DZ tip 2 este mediu. Daca totalul de puncte este ntre 0 si 2 riscul de DZ tip 2 este mic. n plus fata de riscul conferit de scorul calculat conform tabelului de mai sus se adauga datele paraclinice anterioare de tipul IFG (glicemie jeun alterata = 110-126mg/d l) sau IGT (test de toleranta la glucoza modificat) analize care amplifica acest risc. La pacientii ce apartin unei grupe de risc crescut se recomanda efectuarea scree ningului la un interval de 6 luni pentru cei cu risc foarte mare, la 1 an pentru cei cu risc me diu si la 2 ani pentru cei cu risc mic. Conform definitiei de clasificare curenta, prediabetul reprezinta o stare interm ediara ntre normalitate si diabet. Caracteristic pentru prediabet sunt alterarea valorilor g licemiei jeun (IFG) si/sau a glicemiei la 2 ore n cursul unui test de toleranta la glucoza (IGT), far a nsa a atinge valorile din DZ tip 2. De cele mai multe ori cei ce au prediabet (IFG sau IGT) n timp vor ajunge la valo rile glicemiei care definesc DZ motiv pentru care la acesti pacienti se va repeta gli cemia jeun la un interval de 3-6 luni.

. Se recomanda ca screening-ul sa se efectueze prin determinarea glicemiei bazal e din plasma venoasa. Conform recomandarilor OMS (1999), pentru stabilirea diagnosticului de diabet za harat sunt necesare cel putin doua determinari ale glicemiei bazale cu valori = 126 mg/dl n absenta simptomatologiei sau se efectueaza TTGO, daca glicemia bazala este = 110mg/dl si < 126mg/dl Interpretarea TTGO: Glicemie bazala < 110 mg/dl la 2h < 140 mg/dl NORMAL

110-125

< 140 IFG (izolat)

< 110

= 140 IGTm(izolat)

110-125

140-199 IFG+IGT.

= 126

= 200 DIABET ZAHARAT

. Conform Clasificarii OMS, IGT este definit prin nivel nediabetic al glicemiei baz ale (<126 mg/dl + nivel la 2h post 75 g glucoza oral ntre 144-199 mg/dl; prin urmare, n acceptiunea clasificarii OMS, IGT defineste att IGT izolat ct si IFG+IGT TTGO se efectueaza dimineata, n repaus, dupa minim 8 ore de repaus caloric (post nocturn) si n conditiile n care persoana a consumat cel putin 250g hidrati de carbon/zi n ce le 3 zile precedente. Procedura consta n recoltarea unei glicemii bazale si apoi, ingestia n 3-5min. a 75g glucoza anhidra dizolvata n 300ml apa. La 2 ore dupa aceasta se recolteaza a doua glicemie. Pacientii diagnosticati cu diabet zaharat sunt inclusi ntr-un program special de urmarire si tratament. O urmarire corecta a pacientului cu diabet se poate realiza doar ntr-o echipa multidisciplinara. n cadrul evaluarii initiale si reevaluarii anuale sunt vizate urmatoarele aspecte : Educatia; Managementul stilului de viata; Suportul psihologic; Automonitorizarea; Controlul glicemiei si monitorizarea clinica; Controlul tensiunii arteriale; Evaluarea cardiovasculara; Screening-ul oftalmologic; Afectarea renala; ngrijirea picioarelor; Afectarea nervoasa; III. EDUCATIA TERAPEUTICA

Educarea terapeutica a pacientului face parte integranta din managementul diabet ului zaharat. Se face la momentul diagnosticarii, anual sau la cerere. De fapt, acest proces educational

se desfasoara continuu, sub diferite forme si este absolut necesar pentru obtine rea unui bun control metabolic si ameliorarea calitatii vietii. Scopul acestui efort este ace la de a ajuta persoana cu diabet sa se adapteze ct mai bine la noua sa conditie de viata si de a mpiedica aparitia complicatiillor. Educatia poate fi individuala sau n grup si este sustinuta de persoane special in struite (diabetologul, asistente medicale educatoare, dieteticiana, cadrul medical antre nat n ngrijirea piciorului, eventual psihologul). Trebuie sa ne asiguram ca educatia terapeutica este accesibila tuturor pacientil or cu diabet zaharat, tinnd cont de apartenenta culturala, etnica, psihosociala si de diferite deficiente. La fiecare vizita medicala se recomanda inventarierea problemelor ce necesita ed ucatie terapeutica. Daca pacientul are carente importante de exemplu n domeniul dietei, el trebuie sa fie preluat de un dietetician IV. MANAGEMENTUL STILULUI DE VIATA Pacientii cu DZ 2 sunt n majoritate supraponderali sau obezi si au, n general, un stil de viata (obiceiuri alimentare, sedentarism) care a contribuit, alaturi de alti fac tori, la aparitia afectiunii. De aceea, se impune ca imediat dupa diagnosticare sa se identifice m odalitatile de interventie asupra stilului de viata. Prin ameliorarea stilului de viata se urma reste atingerea si mentinerea greutatii corporale ideale, scaderea valorilor glicemice, normalizare a valorilor lipidelor serice si a acidului uric (sau aducerea ct mai aproape de normal), ment inerea unor valori optime ale tensiunii arteriale. Fumatul reprezinta un factor de risc card iovascular independent, de aceea se va insista pentru renuntare la fumat. Principii standard: . se recomanda modificarea obiceiurilor alimentare anterioare si se asigura acce sul la un dietetician; . se individualizeaza dieta n functie de vrsta, sex, naltime, greutate, gradul de e fort fizic, preferinte, traditia locala, nivelul de cultura; . se restrictioneaza consumul de alcool si alimentele cu un continut bogat n zaha ruri, grasimi si sare; . pacientii sunt informati asupra continutului n hidrati de carbon al diverselor alimente si a modalitatii de calcul; . sunt instruiti pentru prevenirea si corectarea hipoglicemiilor; . exercitiul fizic se introduce treptat, n functie de abilitatile individuale; . se ncurajeaza prelungirea duratei si cresterea frecventei activitatii fizice (a colo unde este necesar) pna la 30-45 min./zi, 3-5 zile/saptamna sau 150 min./saptamna; . n cazul efortului fizic sustinut, pacientul tratat cu insulina sau medicatie or

ala, este instruit sa-si ajusteze medicatia sau dozele de insulina, ori sa suplimenteze hi dratii de carbon;

. la pacientii obezi se pot lua n considerare, ca terapie adjuvanta si medicament ele specifice ce ajuta la scaderea n greutate. (ex: Xenical, Reductil) V. TINTE TERAPEUTICE ACTUALE Mentinerea valorilor glicemice n limite ct mai apropiate de persoanele nondiabetic e a avut un impact pozitiv demonstrat asupra complicatiilor cronice ale diabetului zahara t. Echilibrarea metabolica urmareste valorile glicemiei bazale, glicemia postprandi ala, hemoglobina glicozilata, valorile lipidelor serice, acidului uric dar si optimiz area valorilor tensiunii arteriale, precum si controlul greutatii. Principii standard: . mentinerea HbA1c < 6,5% reduce semnificativ riscul de aparitie a complicatiilo r cronice; . se insista pentru asigurarea suportului educational si terapeutic ce permite p acientului cu diabet zaharat sa atinga tinta terapeutica HbA1c<7% sau chiar <6,5%(conform recomandarilor IDF); . se monitorizeaza controlul glicemic cu ajutorul HbA1c efectuata cel autin o da ta pe an n tipul 2 de diabet si la 3-6 luni, dupa caz, n tipul 1 de diabet . uneori, atingerea tintei terapeutice la pacientii cu diabet zaharat insulinotr atat sau cu sulfonilureice poate creste riscul de aparitie a episoadelor hipoglicemice, ceea ce reprezinta o adevarata problema pentru persoanele vrstnice sau cu tulburari psihi ce; . nivelele tinta echivalente pentru glucoza plasmatica sunt < 110mg/dl (6mmol/l) preprandial si <<145mg/dl (8mmol/l) la 1-2 ore dupa masa; Un control adecvat al DZ corespunde unei glicemii capilare(masurata cu ajutorul glucometrului) jeun intre 80-120 mg/dl si unei glicemii postprandiale <160 mg/dl . se recomanda valori ale colesterolului seric < 175 mg/dl; LDL-colesterol < 100 mg/dl; HDL-colesterol > 40 mg/dl la barbati si >50 mg/dl la femei; trigliceride < 150 mg/dl; . mentinerea tensiunii arteriale < 130/80 mm Hg; . IMC < 25 kg/m. Tintele terapeutice prezentate pot fi setate n functie de prezenta diversilor facto ri de risc cardiovascular cunoscuti, de asocierea altor afectiuni si de speranta de viata. n cazul n care obiectivele nu sunt atinse prin lipsa compliantei, se reia procesul de educatie

terapeutica. Daca nu se obtin rezultatele dorite din lipsa eficientei terapiei, se recurge la modificarea tratamentului.

VI. AUTOCONTROLUL Autocontrolul glicemiei face parte integranta din strategia de tratament att a pa cientului cu diabet zaharat insulinotratat ct si al celui cu tratament oral. n cadrul procesului de educatie terapeutica, automonitorizarea este esentiala pen tru adaptarea corespunzatoare a dozelor de insulina n diferite situatii, pentru grada rea efortului fizic sau a aportului alimentar, toate acestea n scopul atingerii si mentinerii tintelo r terapeutice. Principii standard: . autocontrolul glicemiei tuturor pacientilor cu diabet zaharat insulinotratati (folosind glucometrul) este indispensabil si ar trebui sa fie accesibil ; . ar fi util ca pacientii cu DZ 2 nou diagnosticat sa beneficieze de autocontrol ; . autocontrolul la pacientii cu DZ 2 tratati cu ADO poate fi util pentru a da in formatii despre hipoglicemie, poate evidentia variatiile glicemice datorate modificarilor de medicatie sau ale stilului de viata si poate monitoriza schimbarile survenite n c ursul afectiunilor intercurente. Automonitorizarea este foarte benefica daca persoanele cu diabet sunt instruite sa efectueze autotestarea, sa nregistreze datele, sa nteleaga semnificatia acestora si sa inter vina n schema terapeutica sau sa se adreseze unui specialist. Testarea glicozuriei este mult mai accesibila din punct de vedere financiar, nsa este o metoda limitata. Absenta glucozei din urina spontana indica doar faptul ca nivel ul glicemiei este sub pragul renal (~180 mg/dl). Rezultatele pozitive nu fac diferenta ntre nivele moderat si mult crescute ale glicemiei, iar rezultatele negative nu deosebesc normoglicemia de h ipoglicemie. Masurarea corpilor cetonici n snge sau urina este utilizata ca indicator al defici entei insulinice exprimata prin dezechilibrul metabolic important. Determinarea urinar a a corpilor cetonici se realizeaza fie cu ajutorul nitroprusiatului care nsa evidentiaza doar acetoacetatul si acetona nu si -hidroxibutiratul, fie cu ajutorul bandeletelor speciale. Testarea corpilor cetonici urinari este recomandata cnd apar afectiuni intercurente, n sarcina, cnd exista sim ptome sugestive pentru cetoacidoza si n general, cnd se constata glicemii peste 250 mg/d l. VII. PROTOCOLUL TERAPEUTIC N DIABETUL ZAHARAT TIP 2 Ghidurile terapeutice elaborate de diverse organizatii internationale si algorit mul urmator au la baza numeroase studii clinice care au urmarit diferite modalitati de tratamen t n DZ 2,

avndu-se n vedere atingerea tintelor terapeutice. Tratamentul diabetului zaharat tip 2 poate cuprinde un tratament nefarmacologic si unul medicamentos. Tratamentul nefarmacologic se refera la modificarea stilului de viata, viznd n pri ncipal recomandarile dietetice si exercitiul fizic.

n cazul pacientilor cu DZ 2, importanta si ponderea mijloacelor terapeutice este esalonata astfel: dieta, exercitiu fizic, medicatie orala. S-a demonstrat ca prin dieta co ntrolata si exercitiu fizic sustinut se poate reduce riscul de aparitie a diabetului zaharat tip 2, n rn dul persoanelor cu alterarea tolerantei la glucoza cu 60%. Utilizarea tratamentului nefarmacologic ca modalitate unica a terapiei este indi cata n diabetul zaharat tip 2 nou descoperit cu glicemii moderat crescute (< 250 mg/dl) , pentru a aprecia scaderea glicemica numai cu acest mijloc terapeutic si a imprima pacient ului conceptul ca dieta si activitatile fizice sunt la fel de importante ca si medicatia orala. Eficienta acestui mijloc terapeutic trebuie evaluata la fiecare 7 zile si este mentinuta pna cnd nu se mai obtine un efect suplimentar. n acest moment se ......... medicatia orala. Ulterior, eficienta terapiei este evaluata dupa 3 luni de tratament iar atitudin ea terapeutica se mentine nemodificata daca tintele glicemice au fost atinse. n cazul n care obiectivele nu sunt atinse prin lipsa compliantei, se reia procesul de educatie terapeutica. Daca nu se obtin rezultatele dorite din lipsa eficientei terapiei, se recurge la modificarea tratamentului (medicatie orala sau insulinoterapie). Medicatia orala Alegerea medicatiei se face n functie de valoarea glicemiei jeun, a HbA1c, de dur ata diabetului, medicatia anterioara si alti factori individuali. Initierea monoterapiei se efectueaza cu ajutorul unor preparate mai potente n sca derea glicemiei daca HbA1c =7,0 %. De obicei, alegerea preparatului trebuie individualizata, tinnd cont de eficienta preparatului asupra scaderii glicemiei, de reactiile adverse, comorbiditati, tolerabilitate, aderenta la tratament, pretul de cost si efectele nonglicemice ale medicatiei. Diabetul zaharat tip 2 este o afectiune cronica cu evolutie progresiva care nregi streaza n timp o deteriorare a echilibrului glicemic. De aceea, terapia orala combinata es te frecvent utilizata n scopul mentinerii tintelor terapeutice. 1. Monoterapia Se instituie n lipsa echilibrarii la nivelul tintelor propuse exclusiv prin modif icarea stilului de viata. n cazul n care primele valori glicemice sunt mari (> 250 mg/dl) si n urma toarea saptamna nu s-au nregistrat scaderi glicemice semnificative (> 100 mg) se va recur ge la medicatia orala. Medicatia se va alege n functie de prezenta comorbiditatilor si IMC, respectnd contraindicatiile. Biguanidele sunt prima optiune la pacienti cu IMC =25 kg/m iar secretagogele pot fi administrate la cei cu IMC <25 Kg/ m. Initial dozele vor fi mici, cu posibilitate a cresterii

ulterioare a dozajului n functie de toleranta si raspuns, iar titrarea se face la 5-7 zile. Daca nu se ating tintele terapeutice, n conditii de complianta la tratament, se p oate trece la terapie combinata prin adaugarea unui secretagog insulinic (respectiv biguanida) . Metforminul

Metforminul este cea mai utilizata biguanida n ntreaga lume. Actioneaza n principal prin inhibarea gluconeogenezei hepatice si scaderea glicemiei bazale. Monoterapia cu metformin poate induce o scadere a HbA1c cu 1,5 procente. n general toleranta este buna, ce le mai comune efecte adverse fiind cele gastrointestinale (diareea). Monoterapia cu metformin nu se nsoteste de episoade hipoglicemice sau de crestere in greutate. Studiul UKPDS a demonstrat b eneficiile tratamentului cu metformin n prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Acidoza la ctica se ntlneste rar si numai atunci cnd nu au fost respectate contraindicatiile (insuficie nta cardiaca, renala sau hepatica). Tratamentul cu metformin este contraindicat la cei cu transaminaze >3 x Normal, la femeile cu creatinina>1.4 mg/dl si la barbatii cu creatinina>1.5 mg/dl, la cei cu vrsta > 80 de ani si la cei cu insuficienta cardiaca congestiva. Sulfonilureicele Sulfonilureicele pot constitui o optiune terapeutica la pacienti cu IMC <25kg/m. Se recomanda initierea tratamentului cu doze minime respectndu-se posologia (adminis trare n priza unica sau multiple) cu titrare la 5-7 zile. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureicelor se datoreaza, n principal, cresterii secretiei de insulina. Se pare ca au un efect similar metforminului asupra scaderii HbA1c cu ~ 1,5 procente. Efectul advers cel mai important n cadrul tratamentului cu sulfonilureice l reprez inta hipoglicemia. Episoadele de hipoglicemie severa (coma) sunt rare, dar severe, ma i ales la vrstnici, motiv pentru care pacientii peste 65 de ani vor fi urmarite cu atentie atunci cnd se cunoaste doza de sulfonilureice. O atentie deosebita trebuie acordata vrstnicilor cu acest tip de tratament deoarece episoadele hipoglicemice pot fi prelungite si amenintatoare d e viata. Exista nsa sulfonilureice de generatie mai noua cu un risc scazut de hipoglicemie cum ar fi gliclazida (Diaprel MR) sau Glimepiridul (Amaryl). Pacientii tratati cu sulfonilureice pot nregistra o crestere ponderala moderata ~ 2 kg. Sulfonilureicele sunt contraindicate la pacientii cu transaminaze >3 x Normal si la cei cu creatinina >2 mg/dl Glinide Glinidele stimuleaza secretia de insulina ca si sulfonilureicele, desi au situsuri de legare diferite la nivel de receptor. Au timp de njumatatire plasmatica mai redus dect su lfonilureicele si necesita administrare mai frecventa. Efectul asupra scaderii HbA1c (cu ~1,5 p rocente) este similar celorlalte preparate. Glinidele au acelasi efect asupra cresterii ponder ale ca si sulfonilureicele nsa hipoglicemia este mai rara datorita efectului de scurta dura ta. Repaglinid-ul

(Novonorm) este reprezentantul de clasa accesibil n tara noastra. Inhibitorii de alfa glicozidaza Inhibitorii de alfaglicozidaza reduc rata de digestie a polizaharidelor la nivel ul portiunii proximale a intestinului subtire cu limitarea hiperglicemiei postprandiale, fara sa produca hipoglicemie. Sunt mai putin eficienti asupra scaderii HbA1c (induc o scadere cu ~ 0.5-0,8 procente). Cele mai frecvente reactii adverse sunt cele gastrointestinale si ace stea pot conduce la ntreruperea medicatiei la 25-45% din pacienti. Tiazolidindionele

Tiazolidindionele (sau glitazonele) sunt agonisti ai receptorilor PPAR. receptor si cresc sensibilitatea la insulina la nivelul tesutului muscular, adipos si hepatic ( insu lin sensitisers ). Efectul acestora n monoterapie asupra scaderii HbA1c (cu ~1,5%) este similar cu a l celorlalte antidiabetice orale. Efectele adverse cele mai des ntlnite sunt cresterea ponderal a si retentia hidrica. Cresterea ponderala este atribuita redistribuirii grasimii care se acum uleaza. Mecanismul principal de actiune se manifesta la nivelul tesutului adipos si are drept efect scaderea rezistentei la insulina. Insulina Insulinoterapia n monoterapie la pacientul cu diabet zaharat tip 2 are o eficient a dovedita. n functie de comorbiditati, de anumite stari fiziologice (sarcina, lactatie), de c ontraindicatiile de administrare a medicatiei orale sau de intoleranta la medicatia orala, de accept area pacientului, se poate opta de la nceput pentru tratamentul cu insulina. Optiunile obisnuite de in itiere a insulinoterapiei sunt: insulina bazala, cu durata de actiune prelungita, n admini strare unica sau n asociere cu medicatia orala si insulina premixata n doua prize zilnic. Insulinoterapia determina episoade hipoglicemice mai frecvente dect alte medicame nte hipoglicemiante. Controlul glicemic se mbunatateste, iar riscul de hipoglicemie scade la pacientii obezi cu insulinoterapie la care se asociaza metformin. Exista situatii clinice n care tratamentul cu insulina este obligatoriu: DZ tip 1 Sarcina Hepatita cronica virala activa cu virus B sau C Insuficienta hepatica cronica Interventii chirurgicale Accidente cerebrale acute si infarctul acut de miocard Insuficienta renala cronica, (n situatia n care tratamentul cu Glurenorm nu mai es te eficient) 2. Terapia orala combinata . Se instituie n lipsa echilibrarii metabolice corespunzatoare, la nivelul tintel or propuse, exclusiv prin monoterapie. . Se poate utiliza la pacienti cu diabet zaharat tip 2 nou descoperit, cu glicem ie jeun =240 mg/dl, dar < 300 mg/dl (corpi cetonici urinari absenti) si/sau HbA1c =9,0% dar < 10,5%. Cea mai frecvent utilizata combinatie este asocierea de biguanide cu sulfonilureice . Glicemia jeun = 300mg/dl si/sau HbA1c >10,5%. n aceasta situatie de obicei spitalizarea este necesara si cel putin initial, se impune tratamentul cu insuli na.

Tabel 2. Caracteristici ale interventiilor nefarmacologice si farmacologice Trepte terapeutice Interventie Scaderea HbA1c ( % ) Avantaje Dezavantaje Treapta I nefarmacologica Modificare stil viata 1-2 Cost scazut Beneficii mari Esec n primul an Treapta II. farmacologica Metformin 1,5 Necostisitor Nu influenteaza curba ponderala Reactii adverse gastrointestinale, Rar acidoza lactica Sulfoniluree 1,5 Necostisitor Crestere ponderala Hipoglicemie. Tiazolidindione 1,5 mbunatatesc profilul lipidic

Retentie hidrica Crestere ponderala Costisitor Inh.a-glucosidaza 0,5-0,8 Nu influenteaza curba ponderala Reactii adverse gastrointestinale, Costisitor Glinide 1-1,5 Durata scurta de actiune Flexibilitate orar mese 3 doze zilnic, Costisitoare

n figura urmatoare redam o propunere de algoritm terapeutic pentru diabetul zahar at de tip 2

Fig. 3. Algoritm general de tratament in diabetul zaharat tip2 * La data ntocmirii acestui material ( dec 2006) , n tarile din Uniunea Europeana asocierea insulinaglitazone nu este aprobata * Glitazone vor fi prescrise de catre medicul diabetolog, dupa evaluarea corespunzatoare a indicatiilor si contraindicatiilor

Algoritmul prezentat tine cont de treptele de tratament, de interactiunile ntre d iverse verigi etiopatogenice si de costuri. Prima etapa de tratament o reprezinta modificarea stilului de viata. Din pacate pentru cei mai multi pacienti cu DZ 2 aceasta interventie este insuficienta, fie datorita c ompliantei reduse a pacientilor, fie datorita progresiei bolii sau ambelor. Daca nu exista contraindicatii, Metforminul este recomandat ca medicatie initial a (alaturi de dieta si exercitiu fizic), pentru efectul de scadere a glicemiei, absenta riscul ui de crestere ponderala si de hipoglicemie, numarul redus de reactii adverse, acceptabilitate crescuta si pret de cost scazut. Tratamentul cu metformin ar trebui titrat la doza maximala n interva l de 1-2 luni, n functie de toleranta individuala. Tabel 3. Titrarea dozei de metformin 1. Initierea tratamentului cu doze mici de metformin (500 mg) 1-2 ori pe zi la mese 2. Dupa 5-7 zile, daca nu au aparut efecte adverse gastrointestinale, se administreaza 850 sau 1000mg x 2 ori pe zi (dimineata si seara) 3. Daca dupa majorare apar reactii adverse GI, se revine la doza anterioara si se ncearca ulterior majorarea dozei. 4. Doza maximala, uzual eficienta este de 1000 mg x 2/zi. 5. Metformin este considerat prima treapta de tratament din punct de vedere al raportului cost/eficienta.

Etapa a II-a de tratament: medicatie combinata Daca n urma modificarii stilului de viata si terapiei maximale cu metformin nu se ating tintele terapeutice, dupa 2-3 luni se recomanda asocierea unui alt preparat. Pot fi utilizate n asociere sulfonilureice, glitazone sau insulina bazala. Etapa a III-a de tratament n conditii de ineficienta a combinatiilor anterioare se propune initierea insulin oterapiei sau intensificarea acesteia. n rare cazuri se accepta tripla asociere de preparate or ale datorita unei eficiente dovedite mai scazute comparativ cu insulinoterapia, n paralel cu un pre t de cost ridicat. 3. Concluzii Eficienta schemei terapeutice va fi apreciata pe baza evolutiei greutatii, a gli cemiei jeun si postprandiala si atunci cnd este posibil, cu ajutorul HbA1c. Schemele terapeutice initiate vor fi mentinute doar daca au condus la atingerea tintelor terapeutice si se insista asupra modificarii stilului de viata. Asocierile medicamentoase si trecerea la o treapta superioara de tratament sunt

necesare atunci cnd nu se ating tintele glicemice. Insulinoterapia poate fi initiata la pacientul cu DZ 2 n urmatoarele conditii: sa rcina si lactatie, interventii chirurgicale, infectii severe, infarct miocardic, accident vascular cerebral,

afectiuni hepatice si renale ntr-o faza evolutiva avansata, sau cnd nu se poate ob tine echilibrarea metabolica cu ajutorul medicatiei orale. 4. Principalele grupe de medicamente antidiabetice accesibile n Romania (DCI) ACARBOSA cp. 50mg, 100mg. (inhibitor de glicosidasa) BUFORMIN dg. 100mg (SILUBIN retard) (biguanida) GLIBENCLAMID cp. 1,75mg, 3,5mg, 5mg. (MANINIL) (sulfoniluree) GLICLAZID cp.80mg, 30mg (DIAPREL, DIAPREL MR): ESQUEL GLIMEPIRID cp.1mg, 2mg, 3mg (AMARYL) GLIPIZID cp. 5mg, 10mg (GLUCOTROL XL, MINIDIAB) GLIQUIDONA cp. 30mg (GLURENORM) METFORMIN cp. 500mg, 850mg, 1000mg. (SIOFOR sau GLUCOPHAGE) (biguanida) METFORMIN 400mg + GLIBENCLAMID 2,5mg (GLIBOMET) (combinatii) METFORMIN 500mg + ROSIGLITAZONA 1mg sau 2mg (AVANDAMET) (combinatii ) PIOGLITAZONA cp. 15mg, 30mg, 45mg (ACTOS) (tiazolidindiona) REPAGLINIDA cp.0,5mg, 1mg, 2mg (NOVONORM) (glinide) ROSIGLITAZONA cp. 4mg (AVANDIA) (tiazolidindiona) VIII. CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE Hipertensiunea arteriala este ntlnita la 30-50% din pacientii cu DZ 2 si este frec vent asociata cu alte complicatii macro si microvasculare. In studiul UKPDS, peste 40 % dintre pacienti erau deja sub tratament hipotensor n momentul descoperirii DZ. HTA este asociata cu insulinorezistenta si alte elemente ale sindromului metabolic: obezitate abdomin ala, dislipidemie, boli cardiovasculare. HTA este considerata unul dintre cei mai importanti factor i de risc cardiovascular, iar prezenta DZ i agraveaza prognosticul si riscul de deces prin evenimente cardiovasculare. Masurarea tensiunii arteriale se efectueaza conform standardelor, dupa repaus de minim 5 minute, de preferat cu un sfingomanometru cu mercur, la fiecare vizita de rutina .

. Mentinerea valorilor TA < 130/80 mmHg reprezinta una din tintele terapeutice u rmarite la pacientul cu DZ 2; . Modificarea stilului de viata (scadere ponderala, dieta hiposodata, reducerea consumului de alcool, combaterea sedentarismului) contribuie la scaderea TA sistolice cu 410mmHg; . Initierea terapiei hipotensoare se face cu IEC (inhibitori ai enzimei de conve rsie a angiotensinei) sau BRAG (blocanti ai receptorului angiotensinei II). . Blocantele canalelor de calciu din clasa non-dihidropiridinelor reprezinta lin ia a doua de medicamente ce trebuiesc folosite la pacientii diabetici urmate de diuretice de tipul indapamidului. . La pacientii cu angina sau cu cardiopatie ischemica se prefera administrare de blocante cardioselective, la cei cu antecedente de infarct miocardic blocante sau IEC, la persoanele cu insuficienta cardiaca se prefera IEC sau diuretic; o alternativa la blocantele c ardioselective o reprezinta carvedilolul care este indicat n insuficienta cardiaca post infarct. . Controlul optim, cel mai frecvent, se obtine cu ajutorul unor asocieri medicam entoase. Mai mult de 2/3 din pacientii cu DZ necesita doua sau mai multe droguri antihiperten sive pentru echilibrare. Controlul optim al tensiunii arteriale este absolut necesar pentru prevenirea complicatiilor vasculare la pacientul cu diabet zaharat tip 2 (rezultate UKPDS). Atentie: nu se asociaza blocante cardioselective cu verapamilul deoarece exista riscul de bloc atrio-ventricular total. Nu se recomanda asocierea a 2 clase diferite de blocante ale canalelor de calciu . n esenta, cele trei linii (etape terapeutice) ar trebui sa cuprinda: Linia 1 - IECA sau BRAG Linia a 2 - blocanti canale de calciu SR sau beta blocante (dupa caz) sau/ si diu retic Linia a 3 - Moxonidina sau Metil-dopa sau Prazosin (sau echivalenti) IX. DIMINUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR Pacientii cu diabet zaharat au un risc cardiovascular de 2-4 ori mai mare dect po pulatia generala si este comparabil cu riscul pe care l au persoanele fara diabet, ce au avut deja un infarct miocardic. Bolile cardiovasculare explica mortalitatea a ~ 75% din pacie ntii cu diabet zaharat. Aprecierea riscului cardiovascular trebuie efectuata cu ocazia diagnosticului si o data pe an. Abordarea riscului cardiovascular global cuprinde n practica clinica mai multe et ape: identificarea factorilor de risc, a cardiopatiei ischemice si a bolilor consider ate

echivalente de risc ale cardiopatiei ischemice; evaluarea riscului global n functie de care se decide strategia profilactica prim ara sau secundara si obiectivele lor; interventia pentru factorii de risc majori identificati: hiperglicemia, hiperten siunea arteriala, dislipidemiile, supraponderea/ obezitatea, dispozitia abdominala a ad ipozitatii, sindromul protrombotic, microalbiminuria.

O notiune noua n contextul riscului cardiovascular global este cea a ,,echivalent elor de risc ale cardiopatiei ischemice . Ea cuprinde boli aterosclerotice cu manifestare clini ca care confera un risc crescut pentru aparitia evenimentelor coronariene. Acestea sunt: boala c arotidiana simptomatica, arteriopatia obliteranta periferica, anevrismul aortic abdominal, la care se adauga si diabetul zaharat. n prezent, diabetul zaharat este considerat ca un echivalent de risc coronarian avnd riscul cuantificat >20% la 10 ani, iar aceasta se datoreaza asoci erii lui frecvente cu multiplii factori de risc. n concluzie, riscul global din diabet, mai ales cel de tip 2 trebuie abordat prec oce si intensiv, cu mijloacele profilaxiei secundare, adica acelea ce se aplica bolnavilor corona rieni cunoscuti. . Se intervine terapeutic pentru normalizarea glicemiei si controlul tensiunii a rteriale; . Se recomanda ntreruperea fumatului; . Se recomanda administrarea la toti pacientii cu DZ tip 2 cu vrsta > 40 de ani d e 75-100mg aspirina sau plavix (clopidogrel) la cei cu alergie la aspirina . Se asigura managementul profilului lipidic: Obiectivul prioritar este obtinerea unui nivel-tinta al LDL colesterolului; din acest motiv, daca trigliceridele au nivele sub 500 mg/dl, medicamentul de prima intentie n dis lipidemia diabetica este statina. statina n doza standard pentru toti pacientii > 40 ani sau la toti cei cu boli cardiovasculare. Tinta terapeutica vizeaza nivelul LDL<100 mg/dl la cei cu risc moderat si <75 mg/dl la cei cu risc nalt; statina n doza standard pentru toti pacientii > 20 ani cu microalbuminurie sau cu risc nalt; daca LDL este la nivelul tintelor terapeutice, dar trigliceridele sunt > 200mg/d l se poate adauga fenofibrat. n cazul n care trigliceridele serice sunt =500 mg/di (risc de pancreatita acuta) s e va introduce de la nceput tratamentul cu fenofibrat si dieta cu continut redus (sub 30 g/zi) in lipide. alte hipolipemiante (ezetimib, acizi omega3, acid nicotinic) n cazul esecului/int olerantei la medicamentele conventionale; Indicatiile tratamentului hipolipemiant n dislipidemia diabetica n functie detrigl iceride si LDL colesterol . Se ia n considerare revascularizarea la pacientii cu boala arteriala periferica simptomatica, boli coronariene si ale carotidei.

Tabel 4. Clasificarea riscului cardiovascular global n diabetul zaharat, conform ADA*: Factori de risc Nivelele riscului Scazut Moderat Crescut Colesterol seric total mg/dl < 185 185 - 230 > 230 Colesterol LDL seric mg/dl < 115 115 - 155 > 155 Colesterol HDL seric mg/dl > 46 39 - 46 < 39 Trigliceride serice mg/dl < 150 150 - 200 > 200 Tensiune arteriala mmgHg < 130/80 >130/80 si <160-95 > 160/95 IMC kg/m < 25 sau 25 - 29.9

= 30 25 - 29.9 si si si

Talia ( cm ): barbati < 94 94 - 101 = 102 femei < 80 80 - 87 = 88 Excretia de albumina mg/zi < 30 30 - 300 = 300 Fumatul (nr. tigari/zi) nefumator 1 la 10 > 10 Istoric de boli cardiovasculare absent Istoric familial Istoric personal pozitiv

pozitiv Infarct miocardic, accident vascular cerebral, arteriopatie periferica

* Asociatia Americana de Diabet X. HIPOGLICEMIA Hipoglicemia reprezinta cea mai frecventa reactie adversa a tratamentului hipogl icemiant oral sau cu insulina. Din punct de vedere al severitatii, hipoglicemiile se mpart astfel: hipoglicemie usoara sau moderata corecteze cu hidrati rapizi; pacientul are simptome, dar reuseste sa si le

hipoglicemie severa

pacientul necesita ajutorul altei persoane pentru a iesi din

hipoglicemie; coma hipoglicemica pacientul este inconstient si deglutitia este abolita ncercare a de a administra zahar per os se poate solda cu asfixie. Principalele cauze de hipoglicemie la pacientul cu DZ tip2 sunt: Supradozarea antidiabeticelor orale (n special sulfonil-ureice si glinide) sau a insulinei Biguanidele sau tiazolidindionele nu dau dect exceptional hipoglicemie Aport scazut de glucide sau omiterea unei mese n contextul n care pacientul si-a administrat medicatia hipoglicemianta / insulina Efortul fizic crescut Consumul de alcool Pacientii trebuie educati sa recunoasca simptomele hipoglicemiei, sa poarte zaha r asupra lor si sa intervina prompt pentru a corecta hipoglicemia. n tabelul 5 sunt sistematizate simptomele ce se instaleaza progresiv, pe masura c e se aprofundeaza hipoglicemia. Tabel 5. Principalele simptome ale hipoglicemiei : Autonome Neuroglicopenice Neurologice Transpiratii reci, profuze Ameteala Vedere dubla (diplopie) Tremuraturi Slabiciune ncetosarea vederii Anxietate Somnolenta Tulburari de vorbire Palpitatii Cefalee Instabilitate

Confuzie Coordonare proasta

Tulburari de concentrare Convulsii, coma

Daca pacientul nu poate sa-si corecteze singur hipoglicemia se pune diagnosticul de hipoglicemie severa.. Diagnosticul de coma hipoglicemica se pune daca pacientul este inconstient n cont extul unei glicemii < 50 mg/dl. Este o complicatie grava care trebuie rapid combatuta prin administrarea de glucagon im sau iv sau/ si glucoza intravenos. Dupa montarea perfuziei trebuie s olicitat de urgenta serviciul de ambulanta pentru transportul bolnavului la spital. La pacientii cu DZ tip 2 sub tratament cu sulfonilureice, n special cele cu durat a lunga de actiune de tipul glibenclamidului, coma hipoglicemica se poate repeta n urmatoare le 24-48 de ore si de aceea se recomanda internarea ntr-un serviciu de specialitate. Glucagonul nu se administreaza (nu este eficient) in coma hipoglicemica indusa d e sulfonilureice sau ingestie excesiva de alcool. Pacientii vrstnici, cei cu vechime mare a diabetului, sau cu insuficienta renala au risc crescut de coma hipoglicemica datorita absentei simptomelor de hipoglicemie.

Tratament Hipoglicemia usoara / moderata: pacientii trebuie instruiti sa-si administreze l a primele simptome de hipoglicemie 20 de grame de glucide (10 grame glucide cu absorbtie r apida /zahar si 10 grame cu absorbtie lenta) si eventual sa repete administrarea de glucide d aca simptomele persista. Hipoglicemie severa: se administreaza hidrati per os daca deglutitia este pastra ta. Coma hipoglicemica: se administreaza glucagon i.m. sau i.v. si la reluarea stari i de constienta, hidrati rapizi cu o cantitate mica de lichid. n lipsa glucagonului se impune montarea unei perfuzii cu solutie glucoza (10%, 20%, 30%) fara adaos de insulina. XI. CETOACIDOZA DIABETICA Cetoacidoza este provocata de insulinopenia relativa sau absoluta care se instal eaza ca urmare a actiunii unui factor declansator: accident vascular, infectii, afectiun i chirurgicale, ntreruperea tratamentului medicamentos / insulinic, trauma psihica majora etc. To ti acesti factori au rol hiperglicemiant si cetogen, antrennd lipoliza cu productie masiva de corpi cetonici. Tabloul clinic este determinat de deshidratarea si de scaderea pH-ului sanguin c u tot cortegiul simptomatic: poliurie polidpsie, varsaturi, dureri abdominale, astenie extrema. La examenul clinic se constata tegumente uscate, limba prajita, tendinta la hiperte nsiune, foetor ex ore cu miros de acetona, dezorientare care poate sa progreseze catre coma n lipsa tratamentului. Tabloul biologic este caracterizat de: hiperglicemie, cetonurie si acidoza metab olica. Orice modificare a starii generale la un diabetic poate fi un semn al cetoacidoz ei diabetice. Cu ajutorul determinarilor rapide ale glicemiilor si corpilor cetonici urinari s e poate depista un dezechilibru metabolic. O hiperglicemie > 300 mg/dl si reactia corpilor cetonici ++ / +++ n urina sunt necesare si suficiente pentru diagnosticul de cetoacidoza. Aceasta co nstituie o urgenta metabolica. Se monteaza o perfuzie cu ser fiziologic si pacientul va fi trimis d e urgenta la unitatea specializata (diabetologie) cea mai apropiata. XII. SCREENINGUL COMPLICATIILOR CRONICE Complicatiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat si apar c a urmare a expunerii ndelungate la hiperglicemie dar si a unor factori genetici nca necunoscu ti. Aceste complicatii includ retinopatia, nefropatia si neuropatia diabetica. Complicatiil e microvasculare apar la pacientii cu DZ 1 si mai rar la cei cu DZ 2, la acestia din urma predomi na afectarea

macrovasculara, cauza principala de deces fiind infarctul miocardic sau accident ul vascular

cerebral. Durata de evolutie a diabetului zaharat si nivelul controlului glicemi c sunt elementele determinante n aparitia si progresia complicatiilor cronice. 1. Afectarea oculara n diabetul zaharat Importanta evidentierii precoce si tratamentul afectiunilor oculare la pacienti cu diabet zaharat rezulta din urmatoarele constatari: Retinopatia diabetica reprezinta cea mai frecventa cauza de orbire la adulti cu varsta 2054 ani; Aproape toti pacientii cu DZ 1 dezvolta o forma de retinopatie si >60% din cei c u DZ 2 au asemenea modificari dupa 20 de ani de evolutie a diabetului zaharat; ~20% din pacientii cu DZ 2 au retinopatie n momentul diagnosticului; Pierderea vederii datorata retinopatiei proliferative si edemului macular poate fi redusa cu 50% prin fotocoagulare laser, daca evidentierea si tratamentul se fac la mome ntul optim. Panfotocoagularea laser n tratamentul retinopatiei diabetice proliferative este singurul tratament cu eficacitate dovedita. Afectarea oculara n diabet cuprinde urmatoarele: Retinopatia background caracterizata prin dilatatii ale capilarelor, ocluzii cap ilare, microanevrisme, microhemoragii, exudate dure; Retinopatia preproliferativa asociaza exudate moi, anomalii venoase si arteriale ; Retinopatia proliferativa este caracterizata de aparitia neovaselor, a tesutului fibros, uneori cu retractii si hemoragii in vitros sau dezlipire de retina; Maculopatia este mai frecvent ntlnita la pacientii cu DZ 2 si poate determina scad erea marcata a vederii; Glaucomul secundar neovascular se datoreaza vaselor de neoformatie si tesutului fibros ce prolifereaza n unghiul sclerocorneean. Se asociaza cu ,,rubeosis iridis (neovascularizatie a irisului). Evolueaza cu durere oculara, eventual hemicranie . Este greu de tratat. Poate duce la orbire. Prezenta diabetului accelereaza dezvoltarea cataractei senile care este de 2-3 o ri mai frecventa la pacienti cu vrsta 50-60 ani.

Screening oftalmologic Principii standard: . n retinopatia diabetica este foarte important screening-ul. O acuitate vizuala buna nu nseamna neaparat ca nu exista afectare oculara legata de diabet. . Examenul oftalmologic al fiecarui pacient cu DZ nou depistat, la momentul diag nosticarii; . Examenul oftalmologic o data pe an ;

. Frecventa examinarii se stabileste n functie de natura leziunilor: . la 12 luni n absenta leziunilor sau cnd se deceleaza modificari minimale;

. la 3- 6 luni cnd se constata agravarea leziunilor fata de examinarea anterioara; . mai frecvent n timpul sarcinii; . Situatii ce necesita examinare de urgenta la medicul specialist: . Pierderea vederii brusc instalata, aceasta putnd ridica suspiciunea de hemoragie vitreana sau dezlipire de retina; . Degradarea inexplicabila a acuitatii vizuale, eventual prin edem macular, catara cta. . Se va insista pentru: . optimizarea tensiunii arteriale . obtinerea unui bun control glicemic, . normalizarea lipidelor serice; . Retinopatia diabetica nu contraindica utilizarea aspirinei pentru preventia ev enimentelor cardiovasculare; . Se recomanda determinarea periodica a tensiunii intraoculare. 2. Afectarea renala n diabetul zaharat n conditiile controlului metabolic actual (foarte bun n numai n 1/3 din cazuri), bo ala renala diabetica (BRD) este prezenta la 20-40% din pacientii cu o durata de evolutie a diabetului >15 ani si reprezinta cauza principala de deces n DZ 1. S-a constatat ca mai mult de 40% din cazurile noi de IRC evidentiate anual sunt datorate diabetului, n special a tipul ui 2 de diabet. Dezvoltarea initiala a nefropatiei diabetice este asimptomatica si evidentierea sa se poate face strict prin screening de laborator. n tabel sunt expuse cele 5 stadii ale BRD si caracteristicile lor. Tabel 6. Clasificarea Mogensen a BRD Stadiul BRD Hiperfunctiehiperfiltrare Silentios (normoalbuminuric) BRD incipienta BRD

clinica IRC terminala Caracteristica .RFG** REA normala microalb. proteinurie .RFG REA* normala normala 30-300 (mg/24h) 20-200 ( g/min) >300 mg/24h >200 g/min variabila RFG** Hiperfiltrare >150ml/min hiperfiltrare normal scadere scazut TA normala normala n crestere HTA HTA

Mec.patogen. .presiunea .vol.glomerul idem prolif. mesangiu; proc. inflam;depunere material glicoproteic distructie progresiva a masei renale distructie avansata a masei renale Leziuni structurale Hipertrofie glomerulara ngrosare MB idem scleroza glomerulara progresiva distructie avansata

*REA

Rata excretiei albuminei; **RFG

Rata filtrarii glomerulare

Exista o serie de elemente ce pot precipita instalarea sau progresia nefropatiei diabetice: hipertensiunea arteriala poate influenta aparitia sau agravarea insuficientei re nale; vezica neurogena predispune la retentie acuta de urina sau obstructie moderata d ar persistenta care accelereaza degradarea functiei renale; infectiile urinare asociate cu elemente obstructive cresc riscul de pielonefrita si necroza papilara care se finalizeaza cu agravarea insuficientei renale; medicatia nefrotoxica (antiinflamatorii nesteroidiene, consum cronic de analgezi ce, substantele de contrast, aminoglicozidele), a fost asociata cu cresterea inciden tei si accelerarea degradarii functiei renale. Studiile DCCT si UKPDS au demonstrat o reducere a incidentei microalbuminuriei s i a diferitelor stadii de afectare renala odata cu mbunatatirea controlului metabolic si al tensiunii arteriale. Eliminarea urinara a albuminei prezinta variatii importante de-a lungul zilei, d eci cea mai fiabila (reproductibila) metoda de screening pentru microalbuminurie ar trebui s a fie determinarea acesteia din urina colectata n 24 ore. Prin consens international, s -a decis ca limita inferioara pentru normalitate sa fie de 30mg/24h (20 g/min). Deoarece aceasta cole ctare este dificila, n ultimii ani sunt general acceptate alte doua metode: raportul albumin a/creatinina (RAC) dintr-o emisie spontana de urina si colectarea fractionata (nocturna). Det erminarea raportului albumina/creatinina din urina spontana este metoda cea mai simpla si pozitiv predictiva. O valoare a raportului >30mg/g (3,5mg/mmol) este considerata anormal a. Principii standard pentru ngrijirea nefropatiei diabetice: . Pacient cu DZ nou descoperit: microalbuminurie + sumar urina + creatinina seri ca; . Anual va fi determinata creatinina serica si se va calcula rata filtrarii glom erulre (RFG); . n prezenta unei infectii urinare se va efectua initial tratamentul acesteia si ulterior, se masoara microalbuminuria; . Daca se constata o crestere a RAC (peste 30 mg/g) se repeta doua determinari n urmatoarele 4 luni. rezultate pozitive la doua- trei determinari confirma diagnosticul; daca urmatoarele testari nu sunt pozitive se repeta anual; . Abordarea terapeutica a pacientilor cu .RAC, proteinurie sau .RFG cuprinde: utilizarea IECA sau antagonisti ai receptorului angiotensinei II la doza maxima tolerata. Ambele preparate scad progresia de la micro - la macroalbuminurie si progresia catre IRC.

se intensifica controlul TA (valoare optima < 130/80mmHg); se monitorizeaza controlul glicemic (HbA1c <6,5%); daca este prezenta proteinuria, se face restrictie proteica (0,8g/kgC/zi); se intensifica alte masuri de protectie renala sau cardiovasculara (oprirea fumatului, terapie cu aspirina, hipolipemiante);

se monitorizeaza evolutia raportului albumina / creatinina, nivelul creatininei serice si al potasiului, se calculeaza RFG. . Daca RFG <60ml/min/1,73m sau exista retentie lichidiana, se va apela la un nefrolog. Pacientii cu nefropatie diabetica au o incidenta crescuta a retinopatiei si un r isc de zece ori mai mare pentru deces prin boli cardiovasculare comparative cu cei fara afectare renala. Desi insuficienta renala se poate trata cu ajutorul dializei sau al transplantul ui renal, costurile ridicate le limiteaza utilizarea pe plan global. De aceea, este mult mai importa nta preventia acestei complicatii redutabile. S-a estimat ca, n medie, timpul necesar aparitiei insuficientei renale, de la pozitivarea microalbuminuriei, este de aproximativ 9 ani. Acest in terval se poate nsa dubla printr-un tratament adecvat al tensiunii arteriale si un control optim al glicemiei. 3. Neuropatia diabetica Neuropatia diabetica este una dintre cele mai frecvente complicatii cronice ale diabetului zaharat. Forma cea mai comuna de neuropatie diabetica este polineuropatia diabet ica periferica simetrica, senzitivo-motorie. Consecintele clinice majore ale polineuropatiei se refera la o simptomatologie tipica n cadrul careia formele hiperalgice pot fi uneori invalida nte pentru pacient, pe de o parte, iar pierderea sensibilitatii protective a picioarelor cr este riscul pentru ulceratii si amputatii. Aproximativ 60-70% din pacientii cu diabet zaharat prezi nta forme medii sau severe de neuropatie. Clasificarea neuropatiei diabetice: A. Neuropatia somatica 1. Neuropatie simetrica: polineuropatie sensitiva -motorie; senzitiv distala (de regula la membrele inferioare; rareori la membrele superioa re); 2. Neuropatie focala/multifocala: mononeuropatie craniala; radiculopatie toracoabdominala; neuropatie focala a membrelor/trunchiului; neuropatie motorie asimetrica proximala a membrelor pelvine (amiotrofie)

B. Neuropatia vegetativa sau autonoma neuropatie cardiovasculara (tahicardie ,,fixa , hipotensiune ortostatica); neuropatie vegetativa digestiva (gastropareza, diaree, uneori constipatie, diski

nezie biliara de tip hipoton) vezica urinara neurogena (incontinenta urinara, retentie de urina, infectii recu rente); disfunctie erectila; tulburari de sudoratie.

ulceratii trofice plantare osteoartropatie Charcot Evidentierea afectarii nervoase periferice se realizeaza prin anamneza, examen o biectiv si masuratori electrofiziologice (viteza de conducere nervoasa), determinarea sensi bilitatii vibratorii, termice si protective. Screening-ul se face la evaluarea initiala si la evaluarile anuale. . Diagnosticul de neuropatie sensitivo-motorie se stabileste uzual cu ajutorul a namnezei, inspectia picioarelor si evaluarii sensibilitatii tactile, termice, dureroase si vibratorii (reflexe osteotendinoase, monofilament, ,,pin-prick test, diapazon). . Diagnosticul de neuropatie diabetica simptomatica - dureroasa- se face excluznd alte cauze posibile. n tratamentul oricarei forme de neuropatie diabetica, optimizarea echilibrului me tabolic este primul deziderat. n cazul n care terapia analgezica simpla nu da rezultate, se uti lizeaza antidepresive triciclice. Alte optiuni terapeutice includ: pregabalin/gabapentin si valproat, apoi tramadol, duloxetine si oxycodone. De asemenea, trebuie avut n vedere impactul ps ihologic al simptomatologiei continue, mai ales cnd este perturbat somnul. . Disfunctia erectila se diagnosticheaza cu ajutorul istoricului (inclusiv istor icul medicamentos), dupa excluderea unor probleme endocrine (se masoara prolactina si testo steronul); . Diagnosticul de neuropatie autonoma cardiovasculara se stabileste folosind ras punsul frecventei cardiace la testele de provocare si masurarea tensiunii arteriale n cl ino si ortostatism; . Gastropareza se evidentiaza pe baza istoricului, examenului fizic si a raspuns ului la medicatie prokinetica (metoclopramid, domperidon). 4. Arteriopatia diabetica Arteriopatia diabetica afecteaza n special vasele de la nivelul distal al membrel or inferioare. Simptome: Claudicatie intermitenta (durere aparuta la mers) Durere de repaus Durere spontana instalata brusc Semne: Absenta pulsului Paloare la ridicarea membrului inferior Roseata la trecerea n ortostatism Cianoza Modificari trofice Pentru diagnostic se folosesc : Ecografie doppler

Angiografie Tratament: Aspirina n doza de 75 mg/zi la cei fara contraindicatie

Sulodexide (Vessel-Due F), pentoxifilin la cei fara contraindicatii (de exemplu la pacientii fara retinopatie diabetica proliferativa, fara sngerari active sau AVC hemoragice n antecedente) Exercitii fizice Interventie de revascularizatie (angioplastie, by-pass) 5. Piciorul diabetic Piciorul diabetic reprezinta o asociere de modificari rezultate din polineuropat ia periferica, arteriopatie, traumatisme minore, suprainfectii, deformari ale picioarelor, care au ca element comun riscul pentru ulceratii si/sau amputatii ale membrelor inferioare. Prevenirea si tratamentul precoce si corect al ulceratiilor poate reduce cu 50-8 0% numarul amputatiilor. Aceasta se poate realiza numai cu ajutorul unei echipe multidiscip linare care include: medicul de familie, diabetologul, chirurgul, neurologul, ortopedul, asi stente specializate si, evident, pacientul. Traumele minore (produse de taierea incorecta a unghiilor, ncaltaminte nepotrivit a, calusuri ulcerate), recunoasterea tardiva a leziunilor (de catre pacient sau de catre med ic), tulburarile de vedere si de mers, alterarea sensibilitatii periferice, izolarea sociala si lips a de complianta a unor pacienti, sunt factori de risc importanti pentru ulceratii si amputatii. . Inspectia picioarelor pacientilor cu diabet zaharat face parte din evaluarea a nuala si se urmaresc: istoricul de ulceratie sau amputatie, simptomatologie sugestiva de boala arteria la periferica, dificultatile de ordin fizic sau vizual n autongrijirea piciorului; deformarile piciorului (degete n ciocan, proeminente osoase), semne evidente de neuropatie (anhidroza plantara, calusuri, dilatatii venoase) sau de ischemie inc ipienta, leziuni ale unghiilor; evidentierea neuropatiei cu ajutorul monofilamentului, diapazonului si pin-prick test; palparea arterelor periferice (dorsala si tibiala posterioara), determinarea rap ortului presiunii glezna/brat, Doppler cnd pulsatiile sunt diminuate (<0,9 pentru boala arteriala periferica); . n cadrul procesului de educatie terapeutica a pacientului, ngrijirea piciorului reprezinta un capitol indispensabil iar reluarea instruirii se face individual, n functie de riscul de aparitie a ulceratiilor sau amputatiilor; n urma screening-ului se face ncadrarea n categoria de risc: . Fara risc fara modificari de sensibilitate, fara semne de boala arteriala periferica si fara alti factori de risc; .

Cu risc prezenta neuropatiei sau alt factor de risc; . Risc nalt sensibilitate diminuata + deformari ale picioarelor sau boala arteriala periferica; . Risc foarte nalt istoric de ulceratii sau amputatii anterioare. Ulceratie sau infectie a piciorului prezenta.

Managementul pacientilor cu risc se face n functie de nivelul acestuia: Fara risc - plan educational specific de ngrijire a picioarelor; Cu risc - reevaluari regulate la 6 luni ce cuprind: inspectia piciorului, examin area ncaltamintei, reluarea procesului de educatie privind ngrijirea zilnica. Risc nalt - reevaluare la 3-6 luni: inspectia piciorului, recomandare pentru ncalt aminte speciala, eventual se asociaza interventia vasculara. Risc foarte nalt - reevaluare la 1-3 luni Picior cu ulceratie sau infectie - este necesara interventia unei echipe multidi sciplinare n mai putin de 24 ore: a. toaletare si debridare; b. antibioterapie sistemica n caz de celulita sau liza osoasa: penicilina, macrol ide, clindamicina si/sau metronidazol ca prima linie; c. ciprofloxacin sau amoxiclav ca linie secunda; d. redistribuirea punctelor de maxima presiune; investigarea si tratamentul insu ficientei circulatorii; e. examinare osoasa: radiologic si biopsie (cnd se suspecteaza osteomielita); f. control optim al glicemiei; g. ncaltaminte speciala, ngrijire ortopedica si discutie individualizata pentru pr evenirea recurentelor. Amputatia este indicata n urmatoarele situatii : dupa o evaluare vasculara detaliata efectuata de o echipa specializata; daca durerile datorate ischemiei nu pot fi controlate de analgezice si prin revascularizare; daca o infectie/ulceratie devine amenintatoare de viata si nu poate fi tratata c u celelalte masuri. Decizia privind efectuarea unei amputatii se va lua n echipa multidisciplinara si numai dupa evaluarea oportunitatii si eficientei terapiei conservatoare. XIII. SARCINA LA PACIENTA CU DIABET ZAHARAT Sarcina poate sa apara la paciente cunoscute cu diabet zaharat tip 1, tip 2 sau poate evidentia o tulburare de glicoreglare la o pacienta care nu se stia cu diabet. Termenul de diabet zaharat gestational este utilizat pentru a descrie ,,orice gr ad de tulburare de glicoreglare cu debut sau prima recunoastere n timpul sarcinii (OMS). Screening-ul are indicatie majora la femeile cu risc crescut de a dezvolta diabe t gestational: a) obeze; b) cu istoric de diabet gestational la sarcini anterioare; c) glicozurie persistenta; d) istoric familial de diabet zaharat;

Momentul favorizant pentru dezvoltarea DZ este n saptamnile 24-28 de sarcina, nsa glicemia bazala trebuie verificata de la prima vizita. Orice valoare glicemica mai mare de 95 mg/dl trebuie sa atentioneze asupra unui posibil diabet gestational, necesitnd efectuarea unui test oras de toleranta la glucoza, dupa modelul redat mai jos. Diagnosticul n doua etape cuprinde screening initial (nu e necesara starea a jeun ) cu 50g glucoza administrate oral si determinarea glicemiei la 1ora; la femeile cu glice mie >140mg/dl la 1h dupa 50 g glucoza oral se face confirmare prin TTGO. n tabelele de mai jos sunt sistematizate criteriile diagnostice pentru TTGO efect uat la gravide recomandate de ADA (American Diabetes Association). Tabel 7. TTGO cu 75g glucoza (durata 2 ore) Glicemie jeun 95mg/dl 5,3mmol/l Glicemie la 1h 180 10 Glicemie la 2h 155 8,6

Tabel 8. TTGO cu 100g glucoza, modificat dupa O Sullivan si Mahan (durata de 3 or e) Glicemie jeun 95mg/dl 5,3mmol/l Glicemie la 1h 180 10 Glicemie la 2h 155 8,6

Glicemie la 3h 140 7,8

Dupa OMS (Organizatia Mondiala a Sanatatii), diabetul gestational este diagnosti cat dupa aceleasi criterii stabilite (de OMS) pentru diabet zaharat sau IGT (n cazul efect uarii TTGO cu 75 g glucoza). Semnificatia IFG (dupa OMS) n sarcina ramne sa fie stabilita, dar o rice femeie cu IFG trebuie sa efectueze TTGO cu 75 g glucoza. Mentionam ca diagnosticul diabetului gestational cade n atributiile medicului de familie care va colabora pe de o parte cu medicul ginecolog, care are n ngrijire gravida, precum si cu medicul diabetolog, atunci cnd valoarea glicemiei sau testul de ncarcare orala cu glucoza indica valori cu semnificatie pentru diabetul gestational. Orice diabet gestatio nal trebuie trimis catre medicul diabetolog pentru confirmare si indicatii terapeutice. Sarcina la femeia cu diabet este considerata o sarcina cu risc din cauza faptulu i ca n cazul n care diabetul nu este bine compensat, hiperglicemia importanta si prelungita po ate duce la diverse complicatii. La mama creste riscul de HTA, preeclampsie, infectii de tract urinar, aparitia s au agravarea complicatiilor cronice ale diabetului zaharat, risc crescut pentru hipoglicemii/ cetoacidoze, postpartum, risc de a dezvolta diabet zaharat patent (la femeile cu diabet gesta tional). Creste mortalitatea perinatala, la fat exista un risc crescut de aparitie a malformatii lor congenitale,

macrosomie, hipoglicemie neonatala iar pe termen lung, risc crescut pentru obezi tate si alterarea tolerantei la glucoza. Cel mai bun mijloc de a reduce considerabil riscurile att pentru copil ct si pentr u mama, este de a se consulta medicul specialist diabetolog nainte de aparitia sarcinii s i de a pregati aceasta sarcina. Consilierea preconceptiei si aprecierea riscurilor unei sarcini sunt recomandate tuturor femeilor cu diabet zaharat, inclusiv celor cu istoric de diabet gestational ntr-o sarcina anterioara si cuprinde: educatia specifica femeii cu diabet zaharat pe perioada sarcinii; optimizarea controlului glicemic n perioada de preconceptie (HbA1c<6,5%); ntreruperea medicatiei orale antidiabetice si initierea insulinoterapiei acolo un de se impune; optimizarea controlului TA (TA<130/80mmHg); ntreruperea IEC si antagonistilor angiotensinei II; renuntare la statine si fibrati; evaluarea functiei renale si examen oftalmologic; renuntare la fumat si la consumul de alcool; Managementul sarcinii: evaluarea complicatiilor initial si n fiecare trimestru; recomandari dietetice + ncurajarea exercitiului fizic (mers pe jos); autocontrol metabolic zilnic (4 determinari), cu adaptarea permanenta a dozelor de insulina; tinte terapeutice: HbA1c <6,0%; glicemie jeun <105mg/dl; la 2h <130mg/dl; monitorizarea greutatii corporale; monitorizarea TA; monitorizare obstetricala; Nasterea este recomandabila n saptamna 38 de sarcina. Bibliografie 1. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complic ations Report of WHO Consultation, 1999, p 1-20 2. Global Guideline for Type 2 Diabetes International Diabetes Federation, 2005 3. Ionescu-Trgoviste C. - Tratat de Diabet Paulescu; editura Academiei Romne, Bucuresti, 2005 4. Hncu N., Bala C., Cerghizan A., Duma L, Iancu S., Roman G., Veresiu I.A. Farmacoterapia diabetului zaharat , Editura Echinox, Cluj Napoca, 2002

5. Textbook of Diabetes John C. Pickup, Gareth Williams, Blackwell Scientific Pu blications, 2003,2.4-2.12,52.1-53.1 6. Management of hiperglycaemia in type 2 diabetes, a consesul algorithm for the initiation and adjustement of therapy D.M. Nathan, J.B. Buse, H.B. Davidsen et all. Diabetologi a (2006), 49:1711-1721 7. Mincu I., Ionescu-Trgoviste C. / Hipoglicemiile, Ed. Militara, Bucuresti, 1990 8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with Metformin on complications in overweight patients with tpe 2 diabetes; The Lancet 1998; 352: 854-865 9. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2005; 28(1), S4-S36 10. The Diabetes Prevention Programme Reserch Group Impact of Intensive lifestyl e and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevent ion Programme - Diabetes Care 2005, 28:888-894 11. European Society of Hypertension, European Society of Cardiology, 2003, Euro pean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension - J. Hypert ens. 2003; 21:1011-53. 12. http//www.echoline.org/documents/2003 guidelines.pdf 13. Clinical guidelines and evidence review for Type 2 diabetes Diabetic retinop athy; early management and screening. Scheffield 2001, Hutchinson A.McIntosh A. Peter J. et all 14. http//www.nice.org.uk/pdf/diabetesretinopathyfullexpert.pdf. 15. International Working Group of the Diabetic Foot Apelqvist J., Bakker K et a ll. International Consensus on the Diabetic Foot, Maustricht, The Netherlands, 1999. 16. Diabetic Autonomic Neuropathy: a technical review Vinik Al. Maser RE., Mitch ell B., Freeman R - Diabetes Care 2003; 26:1553-79 17. American Diabetes Association Gestational Diabetes Mellitus Diabetes Care 20 04; 27 (suppl. 1): S88-S90. 18. Nathan DM. Initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus N. Eng l. J. Med. 2003; 347:1342-1349 Yki-Jarvinen H. Drug therapy: thiazolidindiones - N. Engl. J . Med. 2004, 351:1106. 19. Mincu I., Ionescu-Trgoviste C. / Echilibrul acido-bazic, Ed. Stiintifica si E nciclopedica, 1978 20. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G. Risk of fatal and nonfatal lactic acidos is with metformin use in type 2 diabetes mellitus, 2006 Cochrane Database Syst. Rev. CD 002967 21. Holstein A, Plaschke A, Egberts E. H. / Lower incidence of severe hypoglicem ia in patients with type 2 diabetes treated with glimepirid.

22. Mogensen CE: Definition of diabetic disease in insulin dependent diabetes me llitus, based on renal function tests, in: The Kidney and Hipertension in Diabetes Mellitus, edit .: Mogensen CE, Kluwer Academic Publishers, 2000, p: 13-29.