Diabet zaharat : epidemiologia, etiologia, patogenia, clasificarea, tabloul clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT

Problema medico-social foarte important: - mortalitatea sporit; -invalidizarea precoce. Frecvena DZ constituie 2-6%. Numrul bolnavilor pe glob pmntesc a ajuns 250 mln; se prevede mbolnvirea a 370 mln n a.2030

Drama diabetului zaharat (statistica mondial)

Consecinele anuale ale DZ n lume
3 milioane decese 1 milion de amputaii 500,000 cazuri IRC 300,000 cazuri de cecitate $ 215 miliarde cheltuieli

Bolnavi cu DZ : Milioane in toat lumea.

400 350 300 250

200
150 100 50 0

380

171

2000
Source: WHO and IDF

2030

Fiecare 24 ore
4,384 cazuri noi de diabet sunt diagnosticate

195 diabetici suport amputaii

128 oameni ncep tratamentul stadiului terminal BCR

50 persoane devin orbi

839 de bolnavi decedeaz din cauza diabetului
Derived from: NIDDK, National Diabetes Statistics 2007. www.diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics

Cauzele creterii incidenei DZ

Supraalimentarea, modul sedentar de via, stresul; Creterea duratei vieii (pe contul DZ tipII); Tratamentul adecvat al DZ tineri permite transmiterea dereglrilor genetice prin ereditate; Rspndirea amlp a aterosclerozei, obezitii, HTA, bolilor hepatice; Urbanizarea; Examenul planificat al populaiei, grupelor de risc.

Unitatea morfofuncional a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1). - 2% din total (circa 2 milioane celule). - 4 tipuri celulare. Vascularizaia insulelor Langerhans are un flux sanguin de 5-10 ori mai mare dect a pancreasului exocrin, direcia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se favorizeaza astfel aciunea insulinei de supresie

Tipuri de celule endocrine la nivelul pancreasului

A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon; B [ = ] -70 80 % -insulina, peptid C , proinsulina, amylina; D [ = ] -3 5 % -STS (somatostatina); F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )

Insulina. Este un polipeptid format din 51 aminoacizi, organizati n dou lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin dou puni disulfidice. Secreia zilnic de insulin este de 40-50 UI.

Biosinteza insulinei poate fi redat schematic:

Preproinsulina (RER) enzim de clivare Proinsulina (aparatul Golgi) clivare (echimolar) Insulina + peptid C (granule)

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul glucidic insulina stimuleaz:

Transportul intracelular de glucoz; Activitatea hexochinazei, avnd ca efect fosforilarea glucozei n glucozo-6-fosfat; Fermenii-cheie glicolizei aerobe i formarea energiei (38 molecule de ATP); Fermenii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea ribozo-5-fosfat i NADP-H2; Sinteza glicogenului.

Efectul biologic a insulinei

Insulina inhib: Transformarea glucozo-6-fosfat n glucoz;

Gluconeogeneza; Glicogenoliza; Calea de sorbitol; Sinteza glicoproteinelor.

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul proteic insulina stimuleaz: Sinteza proteinelor; Transport aminoacizilor intracelular; Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic; Sinteza ARN, ADN citoplasmatici i nucleari. insulina inhib: descompunerea proteinelor

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul lipidic insulina stimuleaz: Ptrunderea glucozei n adipocit; Sinteua din glucou a AGL, glicerolului, TGL lipogeneza insulina inhib: Descompunerea lipidelor efect antilipolitic.

Efectul biologic a insulinei

insulina stimuleaz ptrunderea K intracelular i inhib transportul Na n celul.

Principalul factor reglator al secretiei de insulin este glucoza circulanta. Dupa administrarea de glucoz eliberarea de insulin are loc n dou faze : 1. precoce (n primele 5-10 minute) = FPIRfirst phase insulin response) , de scurta durata prin eliberarea din depozite 2. tardiv (debut tardiv, cu maxim la 1 or) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dup 24 de ore secreia de insulin scade chiar in prezenta hiperglicemiei .

Dinamica cresterii insulinemiei n rspunsul la hiperglicemia provocat. (dup Williams Textbook of Endocrinology, 1998)
120

100
Insulinemie (microUI/mL)
FPIR

80

60 40

20

Reglarea produciei de insulin:

stimularea secreiei de insulina: glucoza si alte monozaharide aminoacizi indeosebi Leu, Arg, Lys acetilcolina (stimulii vagali) Sulfonilureele STH, ACTH inhibitori ai eliberrii de insulin norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. somatostatinul. Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulinei
Ficat glutationinsulintransferaza, glutationreductaza; Rinichi insulinaza; esut adipos fermenii proteolitici.

Glucagonul
Polipeptid format din 29 aminoacizi. Aciuni metabolice. La nivel hepatic stimuleaz glicogenoliza, gluco-neogeneza si ketogeneza. La nivel tisular determina prin efect direct asupra vaselor, in conditii de exces, necroliz.

Somatostatina
Polipeptid cu 14 aminoacizi Sedii predominante ale sintezei : celulele delta ale insulelor pancreatice hipotalamus creier (difuz) intestin subire. Rolul paracrin de reglator local al functiei tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si neuromodulator la nivel cerebral

Polipeptidul Pancreatic
Polipeptid de 36 aminoacizi Rol reglare secretie exocrina pancreas si a golirii vezicii biliare - valori peste 300pmol/mL apar n tumori pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, n care coexist celulele PP (F).

Amylina [= IAPP Islet Amyloid Polypeptide]

Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. Secreia este deficitar n diabetul zaharat deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Aciunea este sinergic cu a insulinei. Rol - in concentraii fiziologice regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma: - in concentraii farmacologice este n investigaii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)

esuturi insulinodependente
Ficat Muchi;

esut

adipos

esuturi insulinoindependente
SNC Cristalinul Eritrocitul Tubii renali

Definiia
DZ este o boal metabolic, determinat de insuficiena absolut sau relativ a insulinei n organism, ce provoac dereglarea tuturor tipurilor de metabolism care stau la baza apariiei angiopatiilor micro- i macroangiopatiilor. DZ este o stare de hiperglicemie cronic, un sindrom complex i heterogen, indus de tulburarea genetic sau ctigat, a secreiei de insulin i/ori de rezisten celulelor periferice la aciunea insulinei

Carena absolut de insulin

scderea marcat sau lipsa secreiei de insulin ca rspuns la stimularea cu glucoz (afectarea/deficiena cvasicomplet a insulelor Langerhans) ereditar, imunitar, inflamatorie-viral, pancreatectomie de necesitate etc.

Carena relativ de insulin

n care valorile secreiei pancreatice de insulin sunt normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fr ndeplinirea aciunilor metabolice cunoscute, rezultat printro serie de deficiene: 1. Inhibiie funcional(secreie ntrziat dup incrcarea cu glucoz, n DZ tipII); 2. Numr anormal de mic de receptori(down phenomena: hiperinsulinismul scade numrul de receptori) sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori; 3. Insulinorezisten: - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de inactivare); - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice intacelulare).

Clasificarea diabetului zaharat

1. Diabet zaharat tip 1 mecanism: distrucie de celule beta pancreatice==> deficit absolut de insulin A. Autoimun B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2 mecanisme:

insulinorezisten predominant, cu deficit relativ de insulin deficit predominant de secreie de insulin, cu insulinorezisten moderat

Clasificarea diabetului zaharat

3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat defecte genetice ale funciei celulei beta (MODY) defecte genetice ale aciunii insulinei afeciuni ale pancreasului pancreatit, traumatisme, pancreatectomie fibroz chistic endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing droguri sau substane chimice: glucocorticoizi, pentamidin infecii: rubeol congenital, citomegalovirus sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel forme rare de diabet zaharat:

Clasificarea diabetului zaharat

4. Diabet zaharat gestaional

Scderea toleranei la glucoz (STG) (Impaired glucose tolerance- IGT)

glicemia la 2 h (TTGO): 140 i < 200 mg/dL glicemia a jeun: 110 - 125 mg/dL

Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired fasting glucose-IFG)

Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz de obicei: pe msurri repetate ale GB. necesit efectuarea TOTG, care este indicat n cazul cnd: -GB este normal, dar sunt prezeni factorii de risc; -GB este mai mare dect normal dar sub 7 mmol/l.

Metodologia testului oral de toleran la glucoz (TOTG)

Testul se efectueaz dimineaa ntre 7.30 i 10.00. Repausul nocturn i alimentar trebuie s fie de cel puin 10 ore (se poate consuma ap). n cele 3 zile precedente testului trebuie asigurat un aport de cel puin 150 g hidrai de carbon.

Se recomand abinerea de la fumat nainte i n timpul testului. Testul se execut cu subiectul n poziie eznd. Se administreaz 75 g glucoz dizolvat n 300 ml ap, care trebuie consumat n cel mult 3 minute. Se fac recoltrile de snge naintea administrrii glucozei i la 2 ore dup aceea.

criterii

STG

DZ

A jeun

3,3-5,5mmol/l

<6,1

>6,1

Peste 2 ore

<7,8

>7,8<11,1

>11,1

Diagnostic de laborator n DZ tip 2

Glicemie n mmol/l jeun sau la 2 h n TOTG
SNGE CAPILAR

Plasma venoas A jeun 2 ore TOTG

A jeun

2 ore TOTG

Normal

< 5,5

< 7,8 < 7,8 >7,8 < 11,1 > 11,1

< 6,1 >6,1 < 7,0 < 7,0 > 7,0

< 7,8 < 7,8 > 7,8 <11,1 > 11,1

Alterarea glicemiei bazale > 5,5 < 6,1 AGB < 6,1 Alterarea toleranei la glucoz ATG Diabet zaharat
> 6,1

Criterii de diagnostic ale DZ

GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel puin 8 ore. SAU Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal. SAU Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl) n TOTG.

Pe lng manifestrile clinice, diabetul zaharat se caracterizeaz obligator i prin ,,simptome biochimice, ca hiperglicemia i glucozuria. Hiperglicemia este creterea glicemiei n condiii de repaus alimentar peste 6,1 mmol/l i pe parcursul a 24 ore, mai mult de 8,8 mmol/l. Valoarea normal a glicemiei este 3,3 5,5 mmol/l.

Alte teste de laborator n DZ

Determinarea glucozuriei Pragul renal de eliminare a glucozei este de aproximativ 8,9 - 9,9 mmol/l
Determinarea Hemoglobinei glicozilate - HbA1c (norma 4 6 %)

ETIOPATOGENIA DZ DE TIP1
Distrucia

aproape complet a celulelor B-pancreatice, cu meninerea celulelor A i D. Exist tendina de a include n tipul 1 de DZ numai distrucia autoimun a celulelor B .

Evoluia stadial a DZ de tip1

I - ani- predispoziie genetic -95% sunt DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15 II - factor declanator; III - luni,ani- autoimunitate activ GAD, ICA, IAA, Citokine; IV - luni- alterarea funciei B-secretoare- dispariia fazei secretorii precoce, dispariia caracterului pulsator al secreiei de insulin; V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia absolut.

Aceste faze pot fi comprimate n trei etape distincte

(a) Prima etapa este reprezentat de o susceptibilitate genetic, identificat prin prezena unor mutaii n structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparinnd sistemului HLA, de care depinde rspunsul imun al organismului. Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15 n complexul major de histocompatibilitate exist alele, ce confer protecie mpotriva apariiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLADQB1*0602. Aceste alele au dominan asupra alelelor de susceptibilitate.

Patogenia diabetului zaharat tip1

(b) A doua etapa a bolii presupune intervenia unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziia celulei B-pancretice, astfel nct acestea pot deveni antigenice. n consecin, mpotriva lor vor fi produi anticorpi, capabili s distrug progresiv celule pancreatice B-secretoare.

Patogenia diabetului zaharat tip1

(c) A treia etapa patogenetic este reprezentat de rspunsul inflamator de origine imun al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulit (reprezentat de monocite/macrofage i limfocite T activate). n aceast perioad pot fi pui n eviden, n ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid decarboxilaza .a.)

Factori de mediu

Predispunere genetic

Distrucie autoimun a celulelor

Insuficien insulinic

Alte dereglri metabolice

Hiperglicemie

Patogenia diabetului zaharat tip2

DZ tip2 reprezint 85-90% din cazurile de diabet. DZ tip2 prezint o evident cretere care este pus n legtur cu modul de via specific rilor industrializate. Civilizaia televizorului, a Coca-Colei, a McDonalads-urilor i a imobilizrii prelungite n faa calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea n timp a unor tulburri aparent minore.

n patogenia DZ de tip 2, contribuie n mod variabil 2 factori: insulino-rezistena i insulino-deficiena. n momentul diagnosticrii DZ, nu se tie care dintre cei doi factori predomin fiziopatologic, i nici care a aprut primul.

Patogenia DZ de tip 2

Secreia de insulin n DZ de tip 2

n fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatic este mai mare dect cea nregistrat la persoanele normale. Eficiena sa sczut n meninerea glicemiei n limite normale se datorete insulinorezistenei periferice. Deficiena n secreia insulinic apare treptat, dup mai muli ani i coincide cu apariia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). n primul rnd are loc dispariia caracterului pulsator al secreiei insulinice i scderea rspunsului insulinic n prima faz (faza precoce) n DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulburrilor secreiei inadecvate de insulin din DZ de tip 2

Masa B-celular genetic sczut (circa 60% fa de normal); Regenerarea inadecvat a celulelor B; Programare genetic a cel. B pentru o supravieuire mai mic; Mutaii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Mutaii n receptorul insulinic; Hipersecreie a cel. A, cu rspuns inadecvat la stimuli; Invadarea amiloid a cel. B prin depozite intra i extracelulare etc.

Sindrom de insulinorezisten

Poate

fi nregistrat la nivel de prereceptor, receptor, postreceptor

Posibile defecte cauzatoare de insulino-rezisten

1.

La nivel de pre-receptor Secreia de insulin anormal (anomalii n structura aminoacidic a hormonului); Secreia excesiv de proinsulin (imposibil de identificat prin metoda radioimunologic) pseudo-hiperinsulinism; Prezena n snge a antagonitilor hormonali i nehormonali sau a AC insulinici.

2.

La nivel de receptor Scderea numrului de receptori; Scderea afinitii insulinei fa de receptori; Alterarea unor funcii a receptorului, precum scderea activitii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului.

3.

La nivel postreceptor Alterri ale sistemului efectorilor, n principal a transportorilor glucozei; Defecte enzimatice i.c. Implicate n metabolismele intermediare.

Factori genetici n DZ de tip 2

Dei ereditatea este mai bine exprimat n tipul 2 de DZ (concordana pentru gemenii monozigoi constituie 100%), baza sa genetic este mai puin cunoscut dect n tipul 1 de DZ. Dei agregarea familial a DZ este evident, nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este nc precizat. Defecte poligenice.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Sedentarismul

este un factor diabetogen important. Se tie c activitatea fizic crete sensibilitatea esuturilor periferice la insulin, crescnd tolerana la glucoz. Evident, sedentarismul are un efect invers, scznd tolerana la glucoz.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Factorul nutriional. Este modificat profund stilul de alimentaie, cu preferinele alimentare ctre produsele rafinate, cu densitate caloric mare i srace n fibre alimentare. Aceste modificri alimentare s-au cumulat n timp, acionnd n sensul realizrii excesului ponderal, suprasolicitrii funciei pancreatice i scderii sensibilitii periferice la aciunea insulinei. Toate acestea contribuie la scderea metabolismului periferc al glucozei i apariia hiperglicemiei.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Fibrele alimentare evit creterea glicemiei postprandiale, rapide i mari. Factorul chimic i farmacologic diabetogen n aceast categorie sunt incluse substanele chimice utilizate n agricultur (pesticide), n conservarea i prelucrarea industrial a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, betablocantele, preparatele hormonale .a.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Procesul de urbanizare i Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariia DZ pe fondul susceptibilitii genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acioneaz asupra ficatului, crescnd glicogenoliza, neoglucogenez, i asupra esuturilor periferice, scznd captarea celular a glucozei.

Mecanismele fiziopatologice implicate n debutul i evoluia DZ de tip 2

Factori genetici

Insulinorezistena

Hiperinsulinism Hiperinsulinism prelungit

Decompensare B-celular

Compensare total
Subcompensare Scdere utiliz. glucoz + produc. hepat

Normoglicemie Hipergljc postprandial

Hiperglic persistent

Epuizare secretorie B-cel

Insuli-

Stimulare B-celul. continu

Risc crescut pentru DZ de tip 2

Rude de gradul I cu DZ de tip 2; Excesul ponderal; Macrosomia fetal; Creterea tranzitorie a glicemiei n diferite condiii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres;

Persoanele prezentnd risc crescut pentru DZ de tip 1

Predispoziie genetic: frai, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic; Prezena AC anticelule insulare pancreat.; Rspuns insulinic sczut la glucoz administrat i.v., cu amputara fazei precoce; Microsomia fetal; Menarha ntrziat.

Aspecte caracteristice eseniale ale celor dou tipuri de DZ

Criterii rspndirea DZ de tip 1 10-12% DZ de tip 2 80-90%

vrsta

Debutul bolii
Masa corporal Tabloul clinic

Copiii, adolesceni, pn la 2535 ani acut

Sczut sau N Clar pronunat, cu s-me majore

De regul dup 40 ani Insidios

Sporit, la 80% Frust,asimptom, cu s-me minore

evoluia

labil

stabil

Aspecte caracteristice eseniale ale celor dou tipuri de DZ

ereditatea Nu se manifest Marcher. genet Ag HLA DR3,4, B8,15 concordana 30-50% Insulina, pep C micorat AC ctre B-cel * Predisp c ceto caracteristic Compl. vascul. microangiopatii tratament Insulinoterapia, dieta Este frecvent Nu sunt depistai 90-100% N sau sporit De obicei lipset macroangiopatii Dieta, ex. fizice, preparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ (recomandrile grupului de experi ADA 1997 i OMS 1998)
GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel puin 8 ore. SAU Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal. SAU Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) n TOTG.