HERPESVIRUSURI

gr. herpein

HERPESVIRIDAE
Virionul herpetic contine patru elemente: un miez electronoopac; o capsid icosaedric, un tegument amorf pericapsidar si anvelop cu proiectii glicoproteice.

Tegument -Proteine virale deja sintetizate: -inhiba sinteza proteinelor celulare - inhiba mecanismele de aparare celulara -stimuleaza expresia genelor virale

CICLUL REPLICATIV
Adsorbtie=gp C=receptoriglicosaminoglicani

gpD =co-receptori (nectine, HVEM-herpes virus entry mediator, 3OS heparansulfat - enzima 3-O sulfotranferaza prezenta in creier )

TEGUMENT
-VHS (virion host shut-off protein) - decuplarea sintezei
proteinelor celulare,degradarea ARNm celular

-factor de transcripie virional -VP16 (alfa TIF-alfa transinducing factor)

Expresia genelor virale: secvential, in cascada

ADN viral --ARN polimeraza II celulara---sinteza ARNm pt 3 specii de proteine: alfa (IE); beta (E) (reglatorii, enzimatice, timpurii) si gama (L) (structurale, tardive)
VP16 (alfa TIF)- Gene alfa (IE)= transactivatoare ale genelor asociate cu infectia litica -secvente consens ce servesc ca loc de legare pentru factori de transcriere celulari oct1

Gene beta (E) -Enzime si

proteine ADN-binding implicate in replicarea genom viral ex: ADN polimeraza si TK rol cheie in sinteza ADN Gene gama (L)proteine TARDIVE, STRUCTURALE

Replicarea ADN- Rolling circle concatemeri clivati in monomeri in cursul asamblarii nucleocapsidei

GENOMUL HERPESVIRUSURILOR
Genomul este ADNds, liniar, asamblat ca un toroid care circularizeaz cu usurint. Fiecare spir ADN contine dou componente L (long) si S (short) mrginite de secvente repetate inverse, care pot face rocada producnd forme lineare izomere, ce explic multe proprietati ale herpesvirusurilor, inclusiv latenta

Secventele repetitive codifica LATs (Latency Associated Transcript) -molecule de ARN exprimate doar in cursul infectiei latente, care nu vor fi traduse in proteine Expresia LAT inhiba expresia unor gene IE si E (ICP4 si timidin kinaza), prin modificari ale histonelor ce convertesc portiuni din ADN viral in forme neproductive -persistenta genomului viral, fara productie de virioni progeni=infectie latenta(mod de eludarea a raspunsului imun al gazdei)

Infectie primara, productiva

Infectie latenta, fara productie de virioni progeni

Reactivarea infectiei latente, productiva

SEDIUL LATENTEI HERPESVIRUSURILOR

ALPHAHERPESVIRINAE- Neuronii senzitivi din rdcina
HERPES SIMPLEX 1 (HSV1) HERPES SIMPLEX 2 (HSV2) VARICELO-ZOSTERIAN (VZV)

posterioar a nervilor spinali si nucleii senzitivi ai nervilor cranieni

BETAHERPESVIRINAE- Limfocitul T, monocite, organe solide

(plamni, rinichi) +/- epiteliul glandelor salivare
CITOMEGALIC (CMV) HUMAN HERPESVIRUS 6 (HHV6) HUMAN HERPESVIRUS 7 (HHV7)

GAMAHERPESVIRINAE- Limfocitul B, endoteliu capilar

EPSTEIN BARR (EBV) HUMAN HERPESVIRUS 8 (HHV8)-KAPOSI ASSOCIATED

Toate alfa herpesvirusurile se caracterizeaza prin replicare rapida, citopatogenitate inalta, reactivari frecvente, neurotropism si neuroinvazivitate.

INFECTIE PRIMARA HSV1GINGIVOSTOMATITA HERPETICA

REACTIVAREA INFECTIEI LATENTE- HERPES FACIAL

LATENTA
Deficiente in transportul moleculelor alfa-TIF din citoplasma catre nucleul neuronilor -blocheaza infectia HSV productiva Prezenta de proteine celulare care inhiba activitatea alfa-TIF Fixarea unor proteine celulare cu actiune represoare, la nivelul secventelor ADN viral care controleaza expresia genelor imediat timpurii .

Reducerea sau absenta expresiei proteinelor celulare necesare activarii genelor imediat timpurii

Proteine celulare oct1

HERPES GENITAL

Diagnosticul infectiilor inaparente, asimptomatice sau cu simptomatologie incerta: -tampon vaginal/uretral -screening citologic- permite evidentierea celulelor gigante multinucleate, cu incluzii intranucleare- corpii Cowdry A - diagnostic rapid prin IF pentru evidentierea Ag virale

HERPES GENITAL

Reinfectii si autoinoculari frecvente Episoade recurente imunocompetenti: F -20% (8-80%); M-15% (5-50%) Excretie virala asimptomatica (EVA)-75% din recurente; mai frecventa: in zilele ce preced si ce urmeaza o recurenta simptomatica in primele 3 luni dupa vindecarea primului puseu de herpes genital la persoanele cu recurente simptomatice numeroase la HSV2 vs HSV1 in determinarile genitale HERPES NEONATAL

HSV2- Transmitere materno fetala- perinatala:herpes diseminat, encefalita herpetica a nou- nascutului 30% - 50% in cursul primului episod ; 1% - in cazul recurentelor

VZV- PRIMOINFECTIE- VARICELA

VARICELA LEZIUNI CE EVOLUEAZA DE LA MACULA- PAPULA, VEZICULA, PUSTULA- CRUSTE - LEZIUNILE APAR IN VALURI, FIECARE VAL PRECEDAT DE FEBRA )

RUJEOLA (ERUPTIE MACULO-PAPULARA CU FEBRA, RINOREE, CONJUNCTIVITA, DIAREE)

RUBEOLA (ERUPTIE MACULO-PAPULARA DISCRETA CU ADENOPATII RETROAURICULARE, SUBOCCIPITALE SI STARE FEBRILA

VACCIN VIU ATENUANT ANTI VARICELOS administrare la 19-35 luni

VACCIN VIU ATENUANT MMR measles, mumps, rubella (rujeola, oreion, rubeola) administrare la 12 luni

REACTIVAREA VZV- ZONA ZOSTER

VZV -Transmitere maternofetala -rar

1988 -PREMIUL NOBEL PENTRU MEDICINA NOI PRINCIPII TERAPEUTICE Sir James W. Black, Gertrude B. Elion , George H. Hitchings
ACYCLOVIR
Analog nucleozidic purinic aciclic , derivat din guanin; activ in forma trifosforilata, prima grupare fosfat adaugata de timidinkinaza virala

PO4 PO4 PO4

Supresia herpesului genital prin terapia cu acyclovir: Numarul mediu de episoade de herpes genital per persoana per an

BETAHERPESVIRUSURI
Replicare lenta, citopatogenicitate redusa, reactivari majoritar in conditii de imunosupresie, dependenta replicarii de stadiul mitotic al celulei gazda

INFECTIA CU CMV
La imunocompetenti -infectie primara asimptomatica La imunosupresati infectii primare si reactivari simptomatice: CMV POST-TRANSFUZII: mononucleosis-like CMV +SIDA: RETINITE/ encefalopatii CMV POST- TRANSPLANT : PNEUMONIE letalitate ridicata>85% Hepatite, colite, encefalite

TRATAMENT IN INFECTIA CU CMV: analogi nucleozidici inhibitori ai ADN polimerazei CMV : GANCICLOVIR ( CYTOVENE) ; VALGANCICLOVIR (VALCYTE) CIDOFOVIR- RETINITA CMV FOSCARNET

Transmiterea materno-fetal a CMV - majoritar la primoinfectia in sarcina:

Prenatal-teratogen determin malformatii congenitale severe (microcefalie, retard mental, chorioretinit, pierderea auzului, anomalii osoase); calcificari intracerebrale-prognostic sever pentru dezvoltarea neurologica
Perinatal-determin boala cu incluzii citomegalice a nou nscutului (hepatosplenomegalie, icter, anemie hemolitic, trombocitopenie); manifestari cutanate (petesii, purpura Postnatal infectie asimptomatic sau asemntoare mononucleozei infectioase

Citomegalie si incluzii intranucleare tipice in ochi de bufnita

Diagnostic infectie CMV : cultura shell vial cu evidentierea Ag virale timpurii prin IF:ADN CMV prin PCR; ac specifici anti CMV tip IgM

Alte teste pt diagnostic infectie CMV : IF pt Ag pp65; ADN CMV prin PCR; ac specifici anti CMV tip IgM

Pentru detalii, cititi articolul NEJM Case 25-2003: A Newborn Boy with Petechiae and Thrombocytopenia folder cazuri herpes, CMV neonatal

Principalii agenti infectiosi cu transmitere materno-fetala ce determina malformatii congenitale

TORCH
toxoplasma v. rubeolos CMV HSV2 Others (VZV, VHB, HIV, HTLV, Coxackie B, streptococ grup B, etc..

Virusul rubeolos -familia Togaviridae, gen Rubivirus (anvelopa lipidica-toga)- infectia mamei in primul trimestru de sarcina (inaintea introducerii vaccinarii)- sindromul rubeolos congenital - cataracta - malformatii cardiace - surditate

GAMA HERPESVIRUSURI Epstein-Barr Virus

INFECTIA PRIMARA: MONONUCLEOZA INFECTIOASA : febra, adenopatii (laterocervicale, axilare, inghinale), mucosa palatina si faringiana eritem intens, frotiu sg periferic predominanta mononucleatelor

REACTIVAREA INFECTIEI LATENTE CU EBV EBV -Transforma limfocitele B umane in vitro

Limfom Burkitt endemic in Africa, la copii Carcinom Nasofaringean-endemic in Asia Boala limfoproliferativa post-transplant Leucoplazie viloasa a limbii-in infectia HIV

MAI MULTE INFORMATII

http://www.ashastd.org/- American Social Health Association. http://www.gotherpes.com/ http://www.famvir.com/ si http://www.herpeshelp.com/ GlaxoSmithKline si Novartis. http://www.ihmf.org/ International Herpes Management Forum. http://www.herpesdiagnosis.com/ http://www.focusdx.com/focus/splash/splash.asp http://www.webmd.com/ http://www.herpeshomepage.com/