Intoxicaiile acute Geneza: telefon ....Dr.

Sndesc Sarcina: S m organizez

Intoxicaiile acute

Intoxicaiile acute Metod: utilizarea resurselor umane

Intoxicaiile acute Metod: feed in

Rezultat de etap Jupiter are 4 luni... Io i Europa

Intoxicaiile acute Concluzie: Natura nu ne poate face...

Intoxicaiile acute
Natura nu ne poate face rul pe care ni-l facem nisinguri.

Intoxicaiile acute Postludiu: Ghid de management al intoxicaiilor acute

Intoxicaiile acute
Istoric Toxidroame Management general Principii de toxicologie
Laborator Farmacocinetic

Intoxicaiile acute
Tox: arc (gr) arcuri otrvite Papirusul Ebers 1552 H Egiptul Antic Reete de otrvuri Antimoniu Cu Pb Hyoscyamus niger Opiu, turpentina (ulei de pin, terebentin), verdigris (verde de Grecia, Cu + acid acetic, carbonat sulfat de Cu)

Cele mai frecvente intoxicaii tratate n compartimentul de TI

9

10

Intoxicaiile acute

Intoxicaiile acute India 600-1000 H 600Chakra Samhita: Cu, Au, Fe, Pb, Ag, Cositor Susruta Samhita: Toxic Toxicologia alimentelor Otrvuri vegetale i animale Tratamentul mucturii de arpe neptura de insecte
11

Grecia i Roma antic

Hipocrate 460-370 H 460Separ medicina de religie i filozofie Muctura de arpe Colici n minele metalifere Tratarea otrvirilor prin influenarea absorbiei
12

Grecia i Roma antic

Teofrast 370-286 H: 370De historia plantarum: plante toxice

Intoxicaiile acute Mithridate regele Pontului 100H

Autoritate absolut n materie de otrvuri i antidoturi Mithridatul: antidot popular 1600

Nicander din Colofon 185-135 H: 185experimente pe criminali condamnai Compil Compilaie:prima farmacopee a otrvurilor Tratat Tratate poetice despre otrvuri i antidoturi Alexipharmice: 600 rd despre antidoturi Theriace: 1000 rd despre animale otrvitoare
13

Dioscorides 50 AD clasific otrvurile:

Animale Vegetale minerale
14

Intoxicaiile acute
Pliniu cel Btrn 29-79 AD 29Intoxicaia cu Hg n minele de Ag din Almaden, Spania Claudius Galenus 130-200AD 130Reforma medicinei TeriaculTeriacul- extract de nuc antidot pt otrvuri i nepturi
15

Intoxicaiile acute Avicenna 980-1037 AD 980Contra tuturor mucturilor

16

Intoxicaiile acute
Wang in Hoai 1250 AD Text de medicin legal Culegere de reete pt eliminarea nedreptii Cri cu prezentri cazuri de otrviri i primul ajutor

Evul Mediu
Similia similibus: Cui pe cui se scoate

1400 Familia Borgia

17

18

19

20

Secolul luminilor Toxicologi savani

Paracelsus 1493-1541 1493-

Intoxicaiile acute
Otrvitioare celebre: celebre: Marie Madeleine, marchiz de Brinvilliers Catherine Deshayes, Deshayes, La Voisin 1680, ardere pe rug > 1000 crime

Ce nu este otrav? Toate lucrurile sunt otrvitoare i nimic nu este fr otrav. Numai doza face ca un lucru s nu fie otrvitor.
21

22

Patriarhul toxicologiei: Mathieu Joseph Bonaventura Orfila 17831783-1853

Fondeaz Academia de Medicin de la Paris Expertul medico-legal al epocii medicoeful catedrei de medicin legal de la Sorbonne 1814 Traite des poisons 2 vol prima lucrare de toxicologie general
23 24

Intoxicaii acute Epoca modern Claude Bernard 1813-1878 1813Identific locul de aciune al curarei Descoper c CO + Hb HbCO

Intoxicaii acute Epoca modern Jean Servais Stas 1813-1891 1813Metod de extragere a alcaloizilor din cadavre: prima metod oficial de extragere a otrvurilor din materiale biologice Izoleaz nicotina: procesul de crim al contelui Hippolite de Bocarne 1851
25 26

Analiza fiziologic a sistemelor organice ...poate fi efectuat cu ajutorul agenilor toxici.

Intoxicaii acute Epoca modern Hugo Reinsich 1848: test pentru As prin 1848: depunerea de Cu James Marsh 1836 metod proprie de testare a As : detecteaz 0,02mg Cazul de otrvire Marie Lafarge 1840 Sir Rudolph Peters antidotul BAL (dimercaprol): british antilevisite
27

Intoxicaii acute Epoca modern Antidoturile

Lavajul gastric:
Philip Physick american Baronul Guillaume Dupuytren

Crbunele:
M.Bertrand ingereaz 5gAs + C public 1831 P.F.Tourey, farm. 10 doze letale de stricnin + C: Acad Fr de Medicin
28

Intoxicaii acute Epoca modern

Primele centre 1949 uniti medicale specializate pt intoxicai Copenhaga i Budapesta 1949 Olanda Primul serviciu de informare asupra otrvurilor Chicago 1953 Primul centru pilot de informare 20032003- aprox 50 centre certificate de American Association of Poison Control Centers
29

Intoxicaii acute Arme de distrugere n mas Tentative antice: asediul de la Plataea arderea lemnelor saturate cu smoal i S 428 H 360 H grecii amestec incendiar sufocant: smoal, S, town i rinoase n oale de argil

30

Intoxicaii acute Arme de distrugere n mas Ziua de natere a armelor chimice moderne 22 aprilie 1915 Ypres, Belgia 6 000 cilindri de Cl (iperita) 5000 victime n cteva minute 1915 fosgen 1917 mustard gas

Intoxicaii acute Arme de distrugere n mas

I Rzboi mondial
120 000 t de substane chimice 1 250 000 victime 27% din pierderile americane

II Rzboi mondial Explozia vasului comercial american SS John Harvey la Bari, 2 iulie 1943 100t mustard gas coninut n 2000 bombe aeriene de tip M47 A1.
31 32

Asociaii de toxicologie
1964 EAPCCT The European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists 1968 AACT The American Academy for Clinical Toxicology 1958 AAPCC American Association of Poison Control Centers n USA subspecialitate de toxicologie medical 1994: rezidena n medicin de urg, med muncii sau pediatrie + 2 ani toxicologie medical
33

Managementul general al intoxicaiilor Prioriti 1. Cile aeriene: IOT com 2. Cocktail pt comatos:
Naloxon Glicemia rapid 100mg tiamin (B1) Flumazenil CI flumazenil: antidepresoare triciclice!
34

Managementul general al intoxicaiilor Diagnostic Anamnez Examen fizic: CV, SNC Identificarea toxidroamelor

Managementul general al intoxicaiilor Tratament I. Msuri generale de suport II. Antidoturi specifice- puine toxice specificeAntidot, gr: anti + didonai

35

36

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice (Toxicology Secrets, Ling,

Clarck, Erickson, Trestrail, Henley &Belfus, Inc./Philadelphia)

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice

Toxina Vduva neagr botulism Pianjenul vioar vioar Blocani ai canalelor de Ca Cl gazos Antidotul Antivenin lactrodectus Antitoxina botulinic Antivenin loxosceles Ca, glucagon NaHCO3
38

Toxina acetaminofen anticolinergice As i Hg benzodiazepine betablocante

Antidotul N acetil-cisteina acetilfizostigmina dimercaprol, D-penicilamina Dflumazenil glucagon

37

Pianjenul vioar : brown recluse loxosceles reclusa

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice

Toxina coral snake cianuri Antidotul Antivenin elapid Nitrit de amil, nitrit de Na, tiosulfat
(Fragment, antigenantigen-binding of immunoglobulins)

Glicozizi digitalici FAB specifici pt digoxin Etilen glicol heparin

39

Etanol, fomepizol, piridoxin protamin

40

Coral snake

Red on yellow kill a fellow

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice

Toxina Sulfid de H Antidotul Nitrit de Na

Ageni hipoglicemiani, insulina glucoza Fe Izoniazida,monometilhidrazida Pb (DMSA = acid dimercaptosuccinic)

41

deferoxamina piridoxina EDTA calcic, dimercaprol, DMSA

42

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice

Toxina metanol Antidotul Etanol, fomepizol, folat, leucovorina methemoglobinemie Albastru de metilen methotrexat opiacee Organofosforice i carbamai Folat, leucovorina Naloxon, nalmefen Atropina, pralidoxim

Managementul general al intoxicaiilor Antidoturi specifice

Toxina Muctura de crotal Antidotul Antivenin de crotalidae

Muctura de scorpion antivenin (Centruroides spp) Sindromul serotoninergic ciproheptadine triciclice Anticoagulante warfarinice
43

NaHCO3 Vitamina K
44

Crotal

Managementul general al intoxicaiilor

III.

Metode de reducere a absorbiei toxicelor

C activat 10:1 C: toxic n greutate pt efect maxim 1 doz C la 1h postigestie absoarbe 50% din toxic Mod de aciune:
1.

1gC activat = 1000-2000m2 1000Pori pt absorbie, fore van den Waal pt meninere timp) (desorbie n timp)
45 46

Managementul general al intoxicaiilor

Managementul general al intoxicaiilor Acceleratoare de tranzit (catartice) Mec: accelereaz tranzitul C activat, ca acesta s ajung din urm toxicul (pilule) din intestin Odat cu nceputul desorbiei se elimin i C Eficacitate nedovedit. O doz de MgSO4 sau sorbitol nu duneaz.
2.

C activat ineficient pentru: Ioni mici: Li, K Acizi Baze Unele metale: Fe, Pb hidrocarburi

47

48

Managementul general al intoxicaiilor Metode de splare: 1. Lavajul gastric:

IV.

Managementul general al intoxicaiilor

elimin 40% din toxic la 1h de la ingestie Nu modific evoluia clinic Riscuri, complicaii Inconfortabil

IV. Metode de splare 2. Emetizantele siropul de ipeca

Ineficient n spital: vom la 20-30min 20postingestie Amn ilogic administrarea C activat ! La domiciliu, la sfatul centrului de toxicologie, pt c poate fi adm imediat postingestie!

Eficient dac:
Toxic ineficient absorbit de C, mai ales imediat dup supradozaj Calibru mare al sondei orale: 36-40Fr 3649

50

Managementul general al intoxicaiilor

IV. Metode de splare a toxicului Irigarea intestinului subire
Polietilen glicol ColyetilR, ColyteR F util pt
toxicele neadsorbite de C: Fe, Li ndeprtarea preparatelor cu eliminare lent Eliminarea pacheelelor de droguri de strad: cocain, heroin

Managementul general al intoxicaiilor Dosarul C activat

1 doz / doze multiple? Teoria dializei gastrointestinale Substanele chimice i medicamentele din snge pot fi dirijate spre intestin, unde C n cantiti mari exercit un efect de sifon (chiuvet) IMP! Majoritatea substanelor toxice probabil c nu beneficiaz de dozele multiple de C activat!

Dozaj: 2l/h ncetinit pn pts a vomat sau a eliminat pe cale rectal toxicul Durata adecvat: 5h (empiric) sau pn la emisii intestinale clare
51

52

Managementul general al intoxicaiilor Dosarul C activat Eficiena Eficiena dovedit prima dat pt fenobarbital (teofilin, ac valproic). Indicat pt:
Compui legai avid de C activat Vol mic de distribuie cu legare minim de proteinele pl Difuzie transmembranar prin epiteliul intestinal
53

Managementul general al intoxicaiilor Dosarul C activat Riscuri:

Ocluzie intestinal la adm MDAC (multiple dose activated charcoal) + catarctic (sorbitol) Diaree, depleie de ap, Na+

54

Managementul general al intoxicaiilor Tehnici asupra crora exist consens

Goldfrank' Goldfrank' s Toxicologic Emergencies, 2002, 7th Ed. McGraw Hill

Managementul general al intoxicaiilor

Alcalinizarea urinei : salicilai Hemodializa pentru metanol, etilenglicol, Li, salicilai Hemoperfuzia: teofilin

Substanele cele mai toxice n practica curent: curent: Substane pentru curenie Analgezice Cosmetice Produse de uz personal: copii, accidental

55

56

Cele mai frecvente cauze de deces prin toxice (USA)

Suicidul, aduli Analgezice Antidepresante Stimulente Drogurile de strad

Intoxicaiile Intoxicaiile acute medicamentoase Romnia 1994

(dup V.Voicu Toxicologie clinic, Albatros 1997)

57

58

Toxidroamele
Toxicon, gr = arc Dromos = curs Toxidrom = drumul pe care-l parcurge toxicul care1. 2. 3. 4. 5.

Toxidroame 5 Anticolinergic Simpatomimetic Colinergic Opioid benzodiazepinic

Toxidrom : sindrom cauzat de o toxin specific

Util pt dg n anamneze incerte sau lips Confirm sau ridic suspiciuni n anamneze suspecte Intoxicaii multiple: tablou mixt, identificare dificil
59

60

10

Toxidroame Anticolinergic Membrane, mucoase uscate Tegumente eritematoase Retenie urinar sunetelor abdominale Alterarea contienei: delir contie Midriaz Cicloplegie (lipsa acomodrii de aproape)
61

Toxidroamele Toxidromul anticolinergic:

Orb ca un liliac, fierbinte ca iadul, rou ca sfecla, uscat ca iasca, nebun ca un plrier!

62

Toxidroamele
Toxidromul anticolinergic Etiologie: Antihistaminice Antidepresoare triciclice Antipsihotice Relaxante ale mm scheletice antipsihotice

Toxidromul simpatomometic
Agitaie psihomotorie HTA Tahicardie Hiperpirexie Diaforez Midriaz tremor Cazuri severe: Convulsii hTA Disritmii Semnele clinice depind de predominana receptorilor stimulai: Slab , , pur agoniti
64

Antiparkinsoniene Alacaloiz Alacaloizi de belladonna Amantadina: Amanita muscaria Jimson weed= ciumfaie cium (datura stramonium) Efecte: blocarea receptorilor muscarinici
63

Toxidromul simpatomometic Cele mai frecvente simpatomimetice:

Cocaina Teofilina Amfetaminele Cafeina Fenciclidinele Decongestionantele eliberate fr reet: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina
65

Toxidromul simpatomometic Mecanism de aciune: aciune: eliberarea de catecolamine = amfetaminele Inhib repreluarea catecolaminelor= cocaina Interferene cu metabolismul: IMAO Stimularea direct a locului receptor: epinefrina
66

11

Toxidromul simpatomometic
Diagnostic diferenial: Toxidromul anticolinergic unde
exist tendina inhibrii complete a motiliti gastrice Tegumente uscate

Toxidromul colinergic: sdr SLUDGE+ BBBC SLUDGE+

Sialoree Lcrimare Urinare Diaforez Golirea stomacului /intestinelor: diaree Emesis: vom Bradicardie Bronhoree (edem pulmonar) Bronhospasm Convulsii
68

Pt toxidromul simpatomimetic pledeaz: Diaforeza Zgomotele intestinale hiperactive Pupilele reactive Lipsa reteniei urinare
67

Toxidromul colinergic Mecanism: Activitate excesiv anticolinergic Variai receptori stimulai dominant
Muscarinici Nicotinici Colinergici centrali Mioz Bradicardie Bronhoree

Toxidromul colinergic
Spt muscarinice Spt nicotinice Midriaz Tahicardie Spt centrale Agitaie Confuzie

Bronhodilatare Somnolen HTA Diaforez Slbiciune Com Convulsii Moarte

70

Bronhospasm Vom, diaree Sialoree, lcrimare Incontinen urinar

69

Toxidromul colinergic
Etiologie Organofosforice Carbamai: fizostigmina, carbaryl Ciuperci: clitocibi, inocibi Nicotina Profesii: Agicultori militari, grupuri antiteroriste: sarin Pts: miastenici, alte boli neuromusculare
71

Toxidromul colinergic Cele mai periculoase simptome: Astenia muscular apnee BBB Convulsii intractabile

72

12

Toxidromul opioid Tablou clinic: Depresia SNC Mioz Depresie respiratorie + efecte periferice Bradicardie hTA motilitii gastrice
73

Toxidromul opioid Mec: legarea de receptorii opioizi centrali Antidot: naloxon Dg diferenial: intoxic cu imidazolinediferenial: imidazolineclonidina, tetrahidrozolina, oximetazolina
Somnolen Depresie respiratorie Bradicardie hTA Efectele SNC : reversate cu naloxon
74

Toxidromul serotoninergic Stimulare excesiv 5OH triptamina Spt: Alterarea strii metale (agitaie, delir, com) Disfuncia autonom: midriaz, diaforez, hipertermie, tahicardie, fluctuaia TA Activitate anormal n-m: tremor, nrigiditate, convulsii
75

Toxidromul serotoninergic
Etiologie:
inhibitori ai prelurii serotoninei (SSRI serotonin reuptake inhibitors- fluoxetine), mai inhibitorsales n asociere cu medic cu propriet serotoninergice Izoniazida Meperidina Clomipramina
76

Pachetdromul toxidroame mixte Ingestii de droguri diverse, mai frecvent antigripale:

Antihistaminice Analgezice Antipiretice decongestionante

Breviar diagnostic simptomatic

Sindromul racului fiert (rash cutanat): ingestie de acid boric Sindromul copilului gri: cloramfenicol Hipertermia - consecina mai multor toxidroame: Simpatomimetice, fenciclidina, halucinogene agitaie, convulsii Incapacitatea de a transpira: anticolinergice Decuplarea fosforilrii oxidative: aspirina, dinitrofenolul Stri ce tonusul muscular: sdr neuroleptic malign, sdr serotoninergic

77

78

13

Breviar diagnostic simptomatic

Hipotermia
Deprimate SNC Droguri hipoglicemiante: insulina, hipoglicemiantele orale

Breviar diagnostic simptomatic Creterea presiunii pulsului (PP>50mmHg):

agoniti tipic (tahicardie, DCTAs DCTAs 2: vasodilataie, TAD Efectul net: lrgirea PP! Agoniti nespecifici ce pot PP: teofilina, cafeina, albuterolul.

Aforism toxicologic:
Drogurile care determin HTA provoac tahicardie. tahicardie.

Exist 2 droguri care TA, dar frecvena cardiac (reflex): fenilpropanolamina i fenilefrina ( agoniti). (

79

80

Breviar diagnostic simptomatic

Droguri ce determin hipoTA fr alterarea contienei: blocanii canalelor de Ca. Tahipneea
Stimuleni SNC Aspirina: mec central neclar agoniti: stimulare direct Hipoxemiante: CO, CN, HS. Metan, CO2 Subst inductoare de edem pulmonar: Cl-, aspirina, Clorganofosforicele Subst ce induc acidoza metabolic: etilenglicol, metanol, metformin (hipoventilaia: mec compensator)

Breviar diagnostic simptomatic

Deprimarea nivelului de contien: Alcool Anticolinergice Anticonvulsivante Antideprimante Antihistaminice Antipsihotice Benzodiazepine CO Opiacee Sulfonilureea Barbiturice

81

82

Breviar diagnostic simptomatic

Convulsii
Fenitoin Betablocante Clonidina Teofilina Meperidina Amfetaminele Cocaina
83

Breviar diagnostic simptomatic

Sdr extrapiramidal antipsihotice

Nistagmus
Alcool Li Carbamazepina

84

14

Breviar diagnostic simptomatic

Halucinaii
Amfetamine Cocaina Fenciclidine Canabinoizi

Principii de laborator Laboratorul de toxicologie:

Analiza specimenelor biologice pentru prezena drogurilor Analize de identificare a unor substane, a proprietilor ei Analize calitative/cantitative

85

86

Principii de laborator
Trateaz pacientul, nu otrava! Se impune analiza cantitativ n intoxicaiile cu:
Analgezice (acetaminofen, aspirin) Alcooli: etilenglicol, metanol, etanol. Teofilina Fe, alte metale Li HbCO digoxin

Principii de laborator Tehnici de analiz a drogurilor:

Enzimatice Spectrofotometrice Cromatografice

Caracteristici
Sensibilitatea Specificitatea
87 88

Principii de laborator Avantajele/dezavantajele tehnicilor de analiz a drogurilor:

viteza de turn-over turnsensibilitatea specificitatea testului

Principii de laborator Tabel comparativ al performanei tehnicilor de analiz toxicologic

Tehnica Spectrofotome tria (colorimetric) Imunoeseuri Viteza Sensib Specif Observaii Simpl nesigur R ncruciate: Opioizi, fenciclidina, amfetamine Pregtirea eantionului, extragerea subst + + Analiza direct = timp
90

Cromatografie lichid Cromatografie gazoas

89

15

Indicaiile screeningului toxicologic: Adjuvant diagnostic n absena anamnezei i a dg clinic, n caz de:
Com, delir Hiat anionic AM Convulsii Hipoventilaie

Substanele detectate de screeningul toxicologic: Funcie de laborator Toxice comune neidentificate de rutin:
Compui cu polaritate (f. Hidrosolubili): atb, diuretice, etilenglicol, Li Compui f volatili: hidrocarburi, N2O (teste speciale)speciale)dispar rapid din coloana de cromatografie Compui cu polaritate prea , prea nevolatili pt analiza de rutin: steroizi, digoxin, colchicina, derivai vegetali

Dezavantaj: costul, durata!

91

92

Screeningul toxicologic
Substane ce nu apar n screeningul de rutin: anioni toxici tiocianat, cianuri, fluoruri, bromuri Droguri n concentraii plasmatice sau urinare prea , cu putere mare, volume mari de distribuie: OH butiratul, LSD, colchicina, alcaloizii de ergotamin, nitroflurazepam (Rohypnol). Teofilina, vitaminele, pesticidele, compuii radioactivi, Fe, alte metale IMP! Comunicarea cu laboratorul, avansarea unei liste de substane suspectate.

Screeningul toxicologic Intervalul de timp de la oprirea administrrii toxicului la detectare:

Funcie de drog Clearanceul metabolic: cantitate, cronicitate, liposolubilitate, vol de distrib Supradozrile acute prelungesc T1/2 i clearanceul datorit cineticii saturrii Ex: drogurile liposolubile se acumuleaz n es adipos

93

94

Screeningul toxicologic
Marijuana poate fi detectat la cteva zile de la ntreupere pe un ecran de screening, metabolitul su THC (tetrahidrocanabinolul) persist cteva sptmni la fumtorii nvederai. Expunere acut: ClTHC/Cl creat BarbituriceleBarbituricele- aciune rapid, volume mari de distribuie, liposolubilitate detectare la cteva zile dup nteruperea tratamentului

Screeningul toxicologic
Hiatul osmolar se msoar cu 2 metode:
Vaporizarea Depresia punctlui de nghe ( crioscopic) ( Dar, vaporizarea subestimeaz prezena unei substane. Depresia punstului de nghe- acceptabil, dar: ngheExist intox cu etilenglicol, etanol fr HA O valoare normal a HO nu exclude intox cu etilenglicol sau metanol, mai ales n prezena AM + HA.

95

96

16

Screeningul toxicologic
Testul la cocain cocain Rezultate care intrig + la fumtorii pasivi imunoeseurile foarte sensibile la metaboliii cocainei + la manipulatorii de bancnote de 100$ n 100$ condiii normale de lucru valorii limit pentru rezultate +

Principii farmacocinetice
Mec implicate n acumularea i eliminarea unei subst de ctre esuturile umane. Constante de vitez determinate experimental:
Absorbie Distribuie Metabolizare Excreie

A+D+M+E = utile pentru determinarea:

Concentraii de vrf sanguine de via Anticiparea aciunii unui drog
98

97

Principii farmacocinetice
Biodisponibilitatea fraciunea de drog complet absorbit! Depinde de:
Boli Co-administrarea altor droguri CoUnele alimente

Principii farmacocinetice
Crbunele activat Inert Lipsit de toxicitate Dac este aspirat probleme! aspirat Suprafa mare de aciune nvelete subst i le adsoarbelimitarea toxicitii prin blocarea adsoarbe absorbiei Administrare precoce dup ingestia toxicului Repetare pt drogurile cu circulaie extins enterohepatic Pre i postlavaj gastric
99 100

Un pilon al tratamentului nespecific: prevenirea absorbiei drogului. Cel mai eficient: C activat, cu afinitate mare pt unele subst, limiteaz biodisponibilitatea.

Principii farmacocinetice

Principii farmacocinetice
Volumul de distribuie valoarea ipotetic a cantitii de lichid uman necesar pentru dizolvarea complet a unei cantiti cunoscute dintrdintr-un drog pentru ca acesta s ating o concentraie specific n snge. Determinat experimental, funcie de:
Dozajul drogului Biodisponibilitatea sa Concentraiille serice msurate

Distribuia: micarea drogului n organism

Drogurile legate puternic de proteinele pl rmn n plasm Drogurile liposolubile larg distribuite Numai drogurile neionizate traverseaz membranele lipoproteice celulare (drogurile ionizate nu-i prsesc compartimentul) nu-

101

102

17

Principii farmacocinetice
Vol de distribuie
Indicii asupra persistenei unei subst n organism Volumele mari de distribuie > 1l/kg numai o mic poriune din drog este prezent n plasm hemodializa elimin doar o mic cantitate din drog Ex: amitriptilina, vol de distrib = 80l/kg, pt G=60kg, < 1% elim hemodializ Aspirina, vol de distrib 0,2l/kg, > 40% dintr-o doz dintrdat prezent n plasm hemodializa f eficient

Principii farmacocinetice Ecuaia Henderson Hasselbach- determin Hasselbachgradul de ionizare a unei subst la un pH dat i o pK cunoscut.
pKa = acizi puternici pKa = baze n soluie Gradul de ionizare al unui drog poate fi calculat la un pH dat cu ec HH.

103

104

Principii farmacocinetice Impactul HH n intoxicaii Ex: Intox cu aspirin

alcaloz resp precoce acidoz metab cu HA larg

Principii farmacocinetice HH Intox cu aspirin

Alcaloza resp precoce CO2 elim pulmonar Epuizarea oprirea produciei de HCO3Acumularea salicilatului neionizat traversarea membranelor vol de distribuie vol Deces la nivele serice moderat toxice SoluiaSoluia- ndeprtarea ionului toxic de salicilat prin
Alcalinizarea urinei adm NaHCO3ionizarea salicilatului care rmne n tubii renalieliminare renali hemodializa
105 106

Cauzele AcM:
Decuplarea fosforilrii oxidative Prod de cetoacizi n ficat Utilizarea aa Efectul direct

Principii farmacocinetice Metabolizarea

Scop:
Terminarea efectului Polarizarea drogului Eliminarea din org

Principii farmacocinetice Eliminarea

Intestinal
excreie biliar Reabsorbia metaboliilor activi, circulaia enterohepatic cu metabolii activi doze multiple de C activat mpiedic reabsorbia: C + hemodializ

Metabolizarea de prim pasaj: intestin+ ficat care preced distribuia. Ex: propranololul, difenilhidramina. Efectul toxic se termin cnd compusul a suferit clearance metabolic complet.
107

Urinar - majoreliminrii prin variaia pH majoreliminrii urinar Hemodializa Pulmonar N2O Transpiraii, saliv, lacrimi: infim
108

18

Principii farmacocinetice Eliminarea ClearanceClearance-ul unui drog: capacitatea de eliminare a unui drog = suma efectelor mijloacelor de eliminare (renal, hepatic, etc).
Util pt determinarea ratelor de dozare la concentraii steady sate Pt determinarea dozei unitare a unei subst

Principii farmacocinetice Eliminarea T = timpul necesar concentraiei serice s scad la 50%. Ex: acetaminofenul scade n 4h de la 200 200g/ml la 100 g/ml T1/2 = 4h Pentru eliminarea a 94% dintr-un drog sunt dintrnecesare 4 x T1/2 acetaminofen = 16h T1/2 depinde de:
Cantitatea ingerat Mecanismul de clearance

109

110

Principii farmacocinetice EliminareaEliminarea-Tipuri de cinetic Cinetica de ordinul O Indiferent de concentraia drogului, se va elimina doar o cantitate fix. Ex: cnd o enzim este saturat, drogul metabolizat la rat max, orice a drogului acumulare.

Principii farmacocinetice EliminareaEliminarea-Tipuri de cinetic Cinetica de ordinul 1 Orice a drogului n sistem determin eliminrii sale. Cinetica Michaelis Menton Hibrid din ordinele 0 + 1:
Cinetica liniar (ord 1) apare la conc de drog Cinetica de ord 0 apare la conc mai Pentru a elimina din organism 99% dintr-o dintrsubst sunt necesare 7 T1/2.
112

111

Ceele mai frecvente intoxicaii tratate intoxica n compartimentul de TI

Intoxicaiile cu medicamente eliberate fr reet Acetaminofen Salicilai Cafein Vitamine Intoxicaii ce medicamente prescrise Anticolinergice Hipoglicemiante orale Anticonvulsivante Anticoagulante Antihipertensive Digitalice Betablocante Blocante ale canalelor de Ca

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP para> 100 preparate UK: cauza nr 1 de transplant hepatic USA cauza nr 2 90-93% conjugat n ficat (glucuronid, sulfat), eliberat n 90urin 2% eliminat nemodificat urinar 5% metabolizare oxidativ prin sist citocromoxidazei P450 P450NAPQI (N-acetil parabenzochinoneinina) leg rapid (Nde glutation= detoxifiere Cnd nivelul glutationului < 30% din normal, NAPQI e liber s se lege de membranele hepatocitare moartea celulei, necroza hepatic

113

114

19

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraSupradozarea saturarea conjugrii i sulfatrii calea P450 metabolizeaz mai mult acetaminofen NAPQI toxic D toxic 150mg/kgc copil 7,5g adult D terapeutic: adult 4g/24h Copil 90mg/kgc/24h

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP para-

Simptomatologie: La 12h postingestie transaminazele La 24h semne clinice > 24h: mpstarea hipogastrului, greuri, vom, ictercoagulopatie, encefalopatie, icter edem cerebral, exit

115

116

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP para(Ling, Clark, Erickson, Trestrail)

Intoxicaia cu acetaminofen ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraRiscul toxicitii hepatice

Nomograma Rumack-Matthew Rumack-

Etapa Faza 1 Faza 2 Faza 3

Timpul 24h

Caracteristici

Faza 4

Anorexie, greuri, vom, transaminazele 24-72h 24Dureri hipoc dr, vf transaminaze, Bi, TP 72-96h 72Necroz hepatic: icter, coagulopatie, encefalopatie, IRA, deces 96h96h-14zile Rezoluie, vindecarea leziunii hepatice
117 118

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraAntidot: NAC N-acetilcisteina NMec de aciune: aciune:
Precursor de cistein glutation donor de sulfhidril, de care se poate lega NAPQI = detoxifiere Poteneaz sulfatarea resturilor de acetaminofen cantit cantit de NAPQI produs Chelator de radicali liberi amelioreaz utilizarea O2 n esuturi periferice, creier, microcirculaie

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraMomentul administrrii Protecie 100% n primele 8h postingestie Benefic i > 24h Posologie:
ncrcare 140mg/kgc, la 4h 70mg/kgc 1330mg/kgc n primele 72h Recent: n intox cr, ficat indemn ant, se trat numai 24-36h 24-

119

120

20

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraAdm NAC p.o.: dil 20% 5% n suc + antiemetic, sond n-g nC activat concomitent, dei inconstant biodisponibilitatea NAC Dac pts se prezint la 8h- adm numai NAC 8hNAC iv: 2 protocoale Durata 20h: 150mg/kgc NAC iv 15min, apoi 50mg/kgc n 4h, apoi 100mg/kgc n 16h D de ncrcare: 140mg/kgc iv 1h, apoi 12 doze a 70mg/kgc la 4h
121

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraEfecte adverse ale trat:
R anafilactoide 15min Status epilepticus, hTA, deces prin supradozare NAC

Risc de intox:
Inducie enz compl enz P450; tr cr anticonvulsivant, rifampicin, etanol. depozitelor de glutation: etilism cr, post, malnutriie, infecii HIV
122

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP para!!! APAP TRAVERSEAZ PLACENTA: hepato, hepato, cardiotoxicitate fetal. Fiecare gravid intox cu APAP va primi NAC imediat, naintea confirmrii lab. Monitorizarea ftuluicezarian de urg ftului (risc de deces fetal!) Copii: mai protejai, capacitate mai mare de sulfare a ficatului
123

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraCopii: 2 atitudini Nu se trateaz la ingestii sub 200mg/kgc APAP 200mg/kgc 150 150g/kgc NAC Determinarea niv toxice la 2h potingestie de APAP lichid- Valoare prognostic lichidIngestie cr: Nu se aplic nomograma Doze multiple suprater: AST; ALT; IP; INR; prez acetaminofen nemetabolizat: NAC dac acetaminofenul este nc msurabil, fen de hepatotoxicitate, NAC timp de 24h dup ultima doz de APAP sau pn la ameliorare.
124

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP paraPrognostic - Kings College Londra King pH < 7,3 corectat postresuscitare postresuscitaremortalit 52% pH N, TP > 100s, creat >3,4mg%, 100s, encefalopatie III-IV: mortalitate 81% IIIFactori predictivi ai encefalopatiei hep: ntrzierea adm NAC, coagulopatia.

Intoxicaia cu acetaminofen
ParacetamolR, para-aminofenol, APAP para-

Alte efecte ale intoxicaiei cu acetaminofen:

AM + com Rar: NTA n lipsa hepatotoxicitii

pH < 7,3 refractar postresuscitare: mortalitate 90%

125 126

21

Intoxicaia cu salicilai

Intoxicaia cu salicilai
> 200 produse: antihistaminice, decongestionante, preparate pt catar, tuse, artrit, prod Ben Gay 530mg/ml acetil salicilat 8ml Ben Gay = 13tb a 325mg aspirin 4ml Ben Gay decesul unui copil TopicalTopical- cheratolitic Pt diarrea cltorului: pepto-bismol (subsalicilat peptode Bi): 8,8 mg/ml: doza de 240ml (terapeutic) = 8tb a 325mg
128

18 000/an n SUA
150150-200mg/kgc = - 1tb de 325mg/kgc spt uoare 300-400mg/kgc 300-400mg/kgc intox grav Intox cr: 100mg/kgc/zi > 2 zile

127

Intoxicaia cu salicilai
Mecanismul toxicitii: Stimulare central a respir resp hiperventilaie respalcaloz resp respAM comp, deshidratare AM direct, prop cu absorbia Mec hiperpirexiei: Decuplarea fosforilrii oxidative cons cons O2utilizarea G, Temp febr, tahipnee, tahicardie, hipoG
129

Intoxicaia cu salicilai
Efectele n snge: Alterarea funciei plachetare TS Hipoprotrombinemie
Gravitatea intox 3-6h postingestie moderat sever potenial letal Niv seric de salicilat 50mg% 75mg% 100mg% - corel cu convulsiile

130

Intoxicaia cu salicilai
Decizia terapeutic:
spt clinice laborator Nu nomograma! (E Done)

Intoxicaia cu salicilai
Intox acut: acut:
Vom Iritaie GI, hemoragie Hiperpnee Tinnitus Somnolen Alcaloz resp Acidoz metab

Sever:
Agitaie Iritabilitate Convulsii Com Hipertermie Hipoglicemie Edem pulm Deces: colaps CV, insuf resp, insuf SNC
132

Dif ntre intoxicaia ac/cr:

Apt Farmacocinetic: T1/2 de eliminare, leg de prot tratament

131

22

Intoxicaia cu salicilai forma cronic

Spt nespecific: Somnolen Confuzie Halucinaii AM Deshidratare Voma: f moderate Deces: edem pulm, edem cerebral mai frecvent dect n forma ac, la nivele serice < n intox ac Forma cr mai periculoas la nivele serice mai mici! Justificare: Ac acetil salicilic este polar Traverseaz ncet BHE Niv cerebrale cresc mai lent pt a se echilibra cu cele serice

Intoxicaia cu salicilai
Corelaia cu nivelele serice n formele severe, spt se coreleaz mai bine cu nivelele cerebrale de salicilat. Decizia terapeutic
Spt clinice Anomalii de laborator Mai puin nivelele serice

133

134

Intoxicaia cu salicilai
Evaluarea severitii intoxicaiei
(Marik Handbook of Evidence Based Critical Care, Springer, 2001)

Intoxicaia cu salicilai Evolu Evoluie

Debut: 1-2h postingestie ac 4-6h abs mai lent, prep enterice sau cu elib lent (concreiuni gastrice) 12-24h = vf de severitate 12Eliminare T1/2 dup d terapeutice: 3-4h 3T1/2 dup doze mari > 24h T1/2 postingestie cr >24h Pentru nivele serice ridicate se trece de la r 1 r0
135 136

Intoxicaia cu salicilai Laborator, paraclinic

Lab Nivele serice Proba + niv serice la 3-4h, pn la cu 10% din 3niv ant ! n intox severe, corelaie mai bun simptomatologic cu nivelele din SNC dect cu cele serice (adevrat i pt intox cr) ABG, EAB, electrolii, hemoleucogram, G, BUN, creat, Teste hep, TP HA pH urinar, densitate urinar Rx abd Neg: irelevant +: concreiuni, capsule enterice
137

Intoxicaia cu salicilai
Dg dif AM + HA Alcool Metanol Uremie Diabet acidocet Paraldehid Izoniazid Lactic acid Etilenglicol Salicilat, poSt poS
138

23

Intoxicaia cu salicilai Tatament

Nu exist antidot! Terapia de suport Coma, convulsiile, EP, hipertermia AM: NaHCO3 (AM severniv de salicilat din severniv SNC)SNC)- monitorizare Bilanuri: hidric C activat repetat (pt preparatele cu eliminare susinut). Salicilatul se poate desorbi desorbireabsorbie. ! Eliminarea complexului C-salicilat din G-I imp! G139

Intoxicaia cu salicilai
Tratament

HemodializaHemodializa- Indicaii: Stri critice: eliminare rapid, corectarea DHE, DAB Niv serice de salicilat > 100mg% AM sever postingestie acut Indiferent de nivelul seric: convusii, com

140

Intoxicaia cu salicilai Exit

Intoxicaia cu cafein Coninut n:

USA 35/an Colaps CV Suprastimularea SNC:

convusii, hipertemie, edem pulmonar

Analgezice Decongestivanteantihistaminice Pilule de slbire Preparate pt guturai, tuse Energizante Alimente

141

142

Intoxicaia cu cafein
Coninutul de cafein al buturilor: 1 cecu de cafea 100mg 1 ceac de butur carbogazoas cafeinizat 45mg Coninut dependent de:
Tipul de cafea Momentul recoltrii Specia de boabe Metoda de preparare a cafelei
143

Intoxicaia cu cafein
D toxic: > 10mg/kgc (disritmii, convulsii letale) Vol de distribuie: 0,5-0,7l/kgc adult 0,5Vf seric: 20g/ml pt un vol de 20 distribuie de 0.5l/kg (> limita ter)

144

24

Intoxicaia cu cafein
Mecanism de aciune Metilxantin ce blocheaz selectiv efectul adenozinei (antagonism competitiv la niv de receptor de adenozin)
Blocarea A1 convusii fr rezoluie spontan A1 Blocarea A2 antivasodilatatorleziune antivasodilatator SNC SNCmortalitii prin convulsii mortalitii

Intoxicaia cu cafein
Explicaia diferenelor de efect prin 2 ci de metab: Demetilare Oxidare de:
sist microzomal al citocromP450monoxidazei sist N-acetil transferazei NEnz oxidrii se maturizeaz cu vrsta:
T1/2 sugari, nn 60-100h 60T1/2 aduli 3-6h 3-

Interferene cu preluarea i stocarea Ca2+ n SRE din mm striat i miocard durata i durata intensitatea contr mm scheletice i miocardice niv AMPc intracelular prin blocarea fosfodiesterazei nucleotidice ciclice relax mm ciclice netede broniolare i vascbronhodil +TA vasc +
145

146

Intoxicaia cu cafein
Dg clinic Anxietate Tahicardie Disritmii convulsii Dg paraclinic Nivele serice TA ECG

Intoxicaia cu cafein Tratament

Decontaminare cu C TV: betaadrenergice cu ac scurt: esmolol D de ncrcare 500g/kgc/1minPEV 50500g/kgc/1min 50200 200g/kgc/min Ecg, TA Eec: Adenozin 0,2mg iv 1-2 s 1Convusii: IOT, VM, midazolam:0,2mg/kgc +PEV 5g/kgc/min Eec:
adenozin iv Pentobarbital PEV monit EEG

147

148

Intoxicaia cu cafein
Sdr de sevraj Oboseal Anxietate Poft imperioas de cafea Cefalee 50% Agitaie Convulsii Debut: 12-24h de la ultima 12doz Durata: 1 spt Nn din mame dependente: a2-a zi sau ceva mai tardiv a2dat T1/2 lung Consecine: Consecine: Stare grav Depresie Utilizarea analgeticelor moarte

Supradozajul medicaiei pentru catar

Pahidrom: Simpatic Anticolinergic Narcotic-like: Narcotic-like: alterarea strii mentale, refractar la doze mari de naloxon Explicaia: dextrometorfanul poate fi contracarat de naloxonul n doze mari, dar efectul Br este persistent.
149 150

25

Supradozaj de decongestionante
Sdr acut simpatic:
Anxietate Palpitaii HTA Hiperpirexie Cefalee Convulsii La fenilpropanon: bradicardie reflex sec HTA sistolic + hemoragie intracranian, uneori chiar la doze terapeutice
151

Supradozaj de antihistaminice
Sindrom colinergic acut:
Flushing Ascensiuni termice Anxietate Teg, muc uscate Midriaz Delir Cafeina accentuzaz spt. Cafeaua sau alte tonice sunt interzise!
152

Supradozaj de topicale
Ex: emplastul de nicotin ingerat de sugari: HTA Hiperpirexie Hiperreflexie Convulsii Tahicardie Tremor Vom Diaree Simuleaz supradozajul de cafein!
153

Interaciuni cafein/medicaie fr cafein/medicaie prescripie

Cafeina poteneaz efectele diuretice Simpatomometicele:

Pot anula efectul antihipertensivelor Pot reaciona violent cu betablocantele prin efectul alfa : HTA, tahicardie, agitaie.

154

Hipoglicemiante orale
1955 tolbutamida - efect bactericid Clase
Sulfoniluree, arilsulfonamide=hG adevrate: elib insulinei din celulele pancreatice BiguanideleBiguanidele- au nevoie de ins pt meninerea euglicemiei Tizolidinedionele= troglitazon- interzise n troglitazonUSA ! Hepatotoxice Inhibitori de glucozidaz acarboza: G absorbia GI a hidrailor de C G sistemice postprandiale
155

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree

Tolbutamida Acetohexamida Clorpropamida Gliclazid Glipizid Gliburid Tolazamid

156

26

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree Efecte la copil

1tb de sulfoniluree- periculoas sulfonilureeInstalare: 30min 16-24h (chiar sub PEV cu G) 16Monitorizare: 24h!

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree

Risc crescut:
Vrste extreme hepatopatii

Durata de aciune :
Generaia I: acetohexamida, clorpropamida, talazamida, tolbutamida: 6-72h 6Generaia a II-a: glipizid, gliburid: 16-24h II16-

Tratament
G po G 50% IV Glucagon 1mg im, sc, iv (gluconeogeneza ( hepatic, glicogenoliza)

157

158

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree

Metode terapeutice adjuvante C doze multiple (glipizid, ciclu enterohepatic) Alcalinizarea urinei- capturare ionic: urineiclorpropamida Hemodializ, hemoperfuzie- ineficiente hemoperfuziedatorit legrii de proteinele pl

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree Tratamentul hG recurente

DiazoxidDiazoxid- Hyperstat : inhib eliberarea insulinei din celulele (deschiderea canalelor de Kblocarea depolarizrii K celulelor beta D: 200mg po, 300mg iv n 30min Complic: hTA, retenie de Na, ap

159

160

Hipoglicemiante orale Sulfoniluree Tratamentul hG recurente

Hipoglicemiante orale Biguanide Mec:

preluarea G n miocite metabolizarea lactatului n intestin gluconeogeneza hepatic abs G din intestin Nedeterminnd hG prin ele nsele n doze terapeutice sau supradozate = antihiperglicemiante
162

Octreotid sandostatin: inhib secreia de ins

Lipsit de efectele sec ale diazoxidului Durat de aciune >>, necesarul de G >>, exogen D: 50-100g sc sau iv 50-100

161

27

Hipoglicemiante orale Biguanide

Fenforminul exclus din USA acidoz lactic! Explicaia: utilizarea neoxidativ a G! Risc Risc: insuficiena renal Tratament:
Suportiv: DAB Hemodializa (eliminarea, acidoza) (

Hipoglicemiante Insulina
Exogen: insulinemia pl C peptida (marker cantitativ)

163

164

Algoritm terapeutic n intoxicaii

(dup Goldman, 2002)
Da

Algoritm terapeutic n intoxicaii

(dup Goldman, 2002) Stare critic Semne vitale prezente

Dispnee

Nu

Controlul cilor aeriene

Evaluarea/stabiliz coloanei la nevoie

Evaluarea semnelor vitale tulburri periclitante?

Da

Monitor ECG 12 deriv ABG, O2 Linie IV Eantion de snge + G, electrolii

Nu

1.

Empiric G hiperton tiamin naloxon

2. 3.

Trat urg Convulsii Agitaia psiho-motorie psihoDisritmii severe Anomalii metab severe

Examen fizic rapid Identificarea toxidromului

Trateaz toxidromul
165

Nu
166

Algoritm terapeutic n intoxicaii

(dup Goldman, 2002)

Anamnez detaliat Reevaluare, completarea ex fizic Snge: electrolii, G, CBC, ABG, acetaminofen ECG

Evacuarea stomacului 1. Ipeca 2. Lavaj gastric

Blocarea absorbiei 1. C activat 2. Catarctic 3. Irigarea intestinului

1. 2. 3.

Potenarea eliminrii C multidoz Capcan de ioni Elim extracorporal

Evaluare: Internare TI Serv urg continu trat Starea psihic, serv sociale nainte de externare
167 168

28

169

29