Oxidant Cord

UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANA FACULTATEA DE MEDICIN
STUDIUL DINAMIC AL IMPLICRII STRESULUI OXIDATIV CA FACTOR DE RISC I EVOLUIE N SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE FR SUPRADENIVELARE DE ST - REZUMAT -
Conductor tiinific: Prof. Univ. Dr. ELVIRA CRAIU
Doctorand: Dr. VIOLETA APIRA
CONSTANA 2009
Studiul dinamic al implicrii stresului oxidativ ca factor de risc i evoluie n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de ST
CUPRINS
Introducere 7 PARTEA I DATE DIN LITERATUR PRIVIND SINDROMUL CORONARIAN ACUT FR SUPRADENIVELARE DE ST 1. Ateroscleroza, un process lung i progresiv al vieii 12 1.1 Noiuni introductive 12 1.2 Mecanismele biochimice i celulare ale aterosclerozei 13 1.3 Procesul de aterogenez Rolul inflamaiei 15 1.4 De la placa vulnerabil la sindromul coronarian acut (SCA) 19 1.4.1 Fiziopatologia sindroamelor coronariene acute 20 1.4.2 Angina instabil anatomopatologie 21 1.4.3 Infarctul miocardic non-Q anatomopatologie 23 2. Evaluarea actual a bolnavului cu durere toracic acut n departamentul de urgen 24 2.1 Evaluarea clinic 25 2.2 Examenul obiectiv 26 2.2.1 Electrocardiograma 26 2.2.2 Markerii biochimici 27 2.3 Evaluarea riscului la pacientul cu SCA 33 2.4 Explorarea imagistic 36 2.5 Testele de stres 36 3. Stresul oxidativ n bolile cardiovasculare 37 3.1 Amploarea subiectului 37 3.2 Noiuni introductive despre stresul oxidativ 38 3.3 Radicalii liberi 39 3.3.1 Anionul superoxid 41 3.3.2 Peroxidul de hidrogen 42 3.3.3 Radicalul hidroxil 42 3.4 Mecanismele biochimice de producere a SRO 43 3.5 Efectele SRO asupra organismului 44 3.5.1 Efectele SRO la nivel celular i subcelular 45 3.5.2 Efectele SRO la nivel molecular 45 3.6 Sisteme antiradicalare (antioxidante) 48 3.6.1 Clasificarea sistemelor antiradicalare 48 3.6.2 Sisteme antioxidante specifice 50 3.6.2.1 Antioxidanii specifici 50 3.6.2.2 Antioxidanii ne-enzimatici 54 3.6.3 Sisteme oxidante nespecifice 56 3.7 Direcii viitoare 59 PARTEA a II CERCETRI PERSONALE 60 4. Material i metode 61 4.1 Selecia loturilor de studiu 61 4.1.1 Structura lotului test 62
4.1.1.1 Distribuia pacienilor n funcie de valorile plasmatice a markerilor de necroz 62 4.1.1.2 Distribuia pacienilor n funcie de evoluia ulterioar 63 4.1.1.3 Distribuia pe sexe, grupe de vrst i durata spitalizrii 64 4.1.1.4 Distribuia pacienilor cu SCA fr supradenivelare de ST n funcie de antecedentele cardiovasculare aterotrombotice, profilul lipidic i preexistena diabetului zaharat 65 4.1.2 Criterii de excludere din studiu 66 4.1.3 Structura lotului martor 67 4.1.4 Recoltarea materialului biologic de studiu 67 4.2 Metode de determinare 68 4.2.1 Determinarea markerilor de necroz miocardic 68 4.2.1.1 Determinarea LDH serice 68 4.2.1.2 Determinarea CK 68 4.2.1.3 Determinarea CK-MB 68 4.2.1.4 Determinarea troponinei I 68 4.2.2 Determinri biochimice 69 4.2.2.1 Determinarea glicemiei 70 4.2.2.2 Determinarea profilului lipidic 70 4.2.2.3 Determinarea creatininei serice 71 4.2.2.4 Determinarea fibrinogenului 71 4.2.2.5 Determinarea VSH 71 4.2.3 Determinarea hemoleucogramei 71 4.2.4 Determinarea markerilor de instabilitate a plcii i inflamaiei 73 4.2.4.1 Determinarea proteina C reactiv nalt senzitiv 73 4.2.4.2 Determinarea mieloperoxidazei serice 74 4.2.5 Determinarea markerilor stresului oxidativ 76 4.2.5.1 Determinarea seric a statusului antioxidant total 76 4.2.5.2 Determinarea glutation-reductazei 78 4.2.5.3 Determinarea glutation peroxidazei 79 4.2.5.4 Determinarea superoxid-dismutazei 80 4.3 Prelucrarea statistic a datelor 82 5. Rezultate i discuii 85 5.1 Rezultate privind markerii de necroz miocardic 86 5.2 Rezultatele analizelor generale la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST 93 5.3 Profilul glucidic i lipidic la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST 99 5.3.1 Profilul glucidic 99 5.3.2 Profilul lipidic 101 5.4 Rezultatele determinrilor hematologice i analiza lor 105 5.4.1 Rezultatele i discuia valorilor hemoglobinei, hematocritului i numrului de eritrocite 105 5.4.2 Rezultatele i discuia valorilor numrului de leucocite i ale formulei leucocitare 112 5.4.3 Rezultatele i discuia valorilor numrului de trombocite i a volumului trombocitar mediu 118 5.5 Rezultatele i interpretarea biomarkerilor de instabilitate a plcii aterotrombotice 126 5.5.1 Dinamica hs-PCR la pcienii cu SCA fr supradenivelare de ST 126
5.5.2 Dinamica mieloperoxidazei 5.6 Rezultatele i interpretarea markerilor stresului oxidativ 5.6.1 Dinamica statusului antioxidant total 5.6.2 Dinamica glutation-reductazei 5.6.3 Dinamica antioxidanilor eritrocitari 5.6.3.1 Rezultatele i discuiile nivelului glutation-peroxidazei 5.6.3.2 Rezultatele i dinamica superoxid-dismutazei 6. Concluzii generale 7. Importana studiului 8. Bibliografie selectiv 9. Anexe
134 145 146 154 164 165 175 185 191 192 213
INTRODUCERE
Dorina de cunoatere a reprezentat i continu s reprezinte condiia esenial a existenei umane. Lucrarea de fa se nscrie printre preocuprile moderne de cercetare medical privind aspectele fiziopatologice ale sindroamelor coronariene acute, avnd n vedere complexitatea mecanismelor etiopatogenice ale acestora, incomplet elucidate nc. Complexitatea temei a impus o abordare interdisciplinar, fiziopatologic i clinic. Se tie c, bolile cardiovasculare sunt cauza principal de morbiditate i mortalitate n lume. n Romnia, mortalitatea prin boli cardiovasculare este n continu cretere, n 2003 nregistrnd-se aproape 8 decese la 1000 de locuitori. Aceast tendin nu a fost depit dect de Bulgaria, Ucraina i mai ales de rile din fosta Uniune Sovietic. Date din anul 2008 indic Romnia n grupul rilor cu cea mai mare mortalitate prin boal cardiac ischemic sau boli cerebrovasculare (271)(368).
A. Brbai cu vrsta ntre 45-74 ani
B. Femei cu vrsta ntre 45-74 ani
Mortalitatea prin boal cardiac ischemic n rile Europei (dup Muller-NordHorn, 2008)
Bazndu-se pe tendinele globale, Organizaia Mondial a Sntii estimeaz c pn n 2020, aproximativ jumtate din totalul deceselor din rile dezvoltate i o treime din rile n curs de dezvoltare vor fi cauzate de bolilor cardiovasculare. De asemenea, msurile de prevenie primar i secundar a bolilor cardiovasculare constituie prioriti ale sntii publice (380). Este din ce n ce mai clar c, dei evaluarea clinic este cheia de bolt n gestionarea pacienilor cu sindroame coronariene acute, ea prezint anumite limite (200)(300)(310)(359). Clinicienii au nevoie de instrumente suplimentare pentru evaluarea clinic i pentru creterea capacitii de a identifica pacientul vulnerabil, cu risc crescut de boli cardiovasculare, astfel cum a sugerat recent Institutele Naionale de Sntate (274)(275). n cazul pacienilor cu sindrom coronarian acut, cu sau fr supradenivelare de segment ST, biomarkerii stresului oxidativ constituie un astfel de instrument, necesar pentru a diagnostica condiiile de boal cu promptitudine i cu acuratee, pentru a identifica mai bine persoanele cu risc ridicat, pentru a stabili pronosticul n mod eficient i a institui un tratament mai precoce i mai agresiv la pacienii cu risc ulterior de evenimente recurente, dup episodul trombotic acut. Scopul acestei lucrri este de a oferi o imagine de ansamblu asupra fiziopatologiei sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i a prezenta studiul dinamic al evoluiei unor biomarkeri ai stresului oxidativ care pot reprezenta un potenial clinic pentru identificarea pacienilor cu risc pentru evenimente
cardiovasculare ulterioare. Aceti biomarkeri constituie o promisiune i se cer s fie mai bine evaluai, nainte de punerea n aplicarea de rutin, n practica clinic. Dac actualmente exist o unanimitate n ceea ce privete participarea stresului oxidativ la progresia aterosclerozei i la iniierea manifestrilor acute ale bolii cardiovasculare, nu este mai puin important faptul c nu se cunoate exact nivelul, dinamica i modul n care se produc aceste toxice oxidative, dar nici modalitatea n care intervin antioxidanii endogeni ai organismului pentru a contracara efectul nociv al radicalilor liberi ai oxigenului, fapt ce justific i efectuarea acestui studiu. Lucrarea de fa ncearc s aduc unele contribuii la stabilirea modului n care dinamica markerilor necrozei, a reactanilor de faza acut, a oxidanilor, dar i a antioxidanilor stabilete prognosticul pacienilor cu sindrom coronarian acut, datele din literatur fiind de cele mai multe ori contradictorii. n plus, am ncercat s stabilesc dac determinarea antioxidanilor poate fi considerat biomarker de risc i evoluie a acestei categorii speciale de pacieni. Cercetarea prezent i-a propus evidenierea componentei oxidative ce intervine n sindromul coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, urmrind mecanismele de aciune ale acestuia prin raportul dintre producerea speciilor reactive ale oxigenului i eficiena mecanismelor protective antioxidante. Aprecierea direct a intensitii producerii speciilor reactive de oxigen fiind dificil din punct de vedere tehnic am considerat c putem efectua un studiu indirect asupra acesteia prin cuantificarea modificrilor i eficacitii de aciune a sistemelor protective antiradicalare. Am urmrit i o serie de parametrii biochimici care pot oglindi modificrile survenite n desfurarea proceselor metabolice, fie sub aciunea speciilor reactive de oxigen, fie sub cea a intensificrii aciunii sistemelor protective antioxidante. Dinamica mecanismelor implicate n sindroamele coronariene acute suscit deopotriv, interesul att al fiziopatologilor ct i al clinicienilor, iar investigaiile efectuate prezint o relativ accesibilitate practic i au o valoare deosebit n diagnosticul, orientarea terapeuticii i evaluarea prognostic a acestei categorii de pacieni. Iniierea acestui studiu a fost posibil prin bunvoina domnului Prof. Univ. Dr Gheorghe Badiu. Drumul anevoios, pe care l-am parcurs pn la finalitate a fost netezit de profesionalismul i probitatea tiinific a doamnei Prof. Dr. Elvira Craiu, creia i adresez mulumirile mele.
DE LA PLAC VULNERABIL LA SINDROM CORONARIAN ACUT (SCA) Este deja cunoscut faptul c bolile arteriale coronariene includ un spectru larg de condiii, pornind de la angina cronic stabil pn la infarctul miocardic acut (153).
Sindroamele coronariene acute se refer la o constelaie de simptome clinice cauzate de ischemia miocardic acut (49)(32). Ca urmare angina instabil, infarctul miocardic non-Q i infarctul miocardic cu und Q constituie un diagnostic colectiv denumit "sindrom coronarian acut" (413). Toate aceste entiti sunt legate din punct de vedere al patogenitii, fiecare reprezentnd diferite etape ale plcii rupte i trombozei. n angina instabil nu se produce necroz miocardic; distincia ntre infarctul non-Q i infarctul miocardic cu und Q rezid din nregistrarea electrocardiografic a undei Q (274)(275). n practic, termenii de suspiciune sau posibil sindrom coronarian acut (SCA) sunt adesea folosii de ctre personalul medical, precoce, n procesul de evaluare, pentru a descrie pacienii la care exist un complex de simptome n concordan cu SCA, dar diagnosticul nu a fost nc clar stabilit (49). Pacienii cu SCA sunt divizai n 2 categorii majore n funcie de modificrile electrocardiografice nregistrate n momentul prezentrii pacientului n serviciul de urgen: prim categorie cu segment ST-supradenivelat pe ECG-ul iniial, denumit infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI); a doua categorie, SCA care prezint subdenivelare de segment ST, modificri ale undei T sau EKG este fr anomalii - SCA fr supradenivelare de segment ST (NSTACS). Acest ultim categorie include angina instabil (AI) i infarctul miocardic fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI). Angina instabil i NSTEMI sunt considerate a fi strns legate n ceea ce privete condiiile, patogeneza comun i modalitate clinic de prezentare, dar difer n ceea ce privete severitatea procesului ischemic (49)(225). n mod specific, NSTEMI se distinge de angina instabil prin existena unei ischemii miocardice severe n intensitate i durat, suficient pentru a provoca leziuni miocardice ireversibile (necroza miocitelor), evideniat din punct de vedere clinic prin detecia biomarkerilor de injurie miocardic (357). 1.4.1 Fiziopatologia sindroamelor coronariene acute Este important s se recunoasc faptul c SCA este un complex de sindroame cu o etiologie heterogen, anemie sau hipertensiune (48). Cu toate acestea, cea mai comun cauz este boala aterosclerotic coronarian cu eroziunea sau ruptura plcii aterosclerotice, expunerea coninutului foarte procoagulant al miezului ateromatos la trombocitele circulante i proteinele coagulante, culminnd cu formarea trombusului intracoronarian (126)(127)(215)(225). La majoritatea pacienilor care prezint SCA, trombusul este parial obstructiv sau determin doar o ocluzie tranzitorie, rezultnd ischemie coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angina instabil sau NSTEMI). La restul de 30% din pacienii cu SCA (319), trombusul intracoronarian este complet ocluziv rezultnd STEMI. Terapia antitrombotic i antiplachetar, cu scopul de a stopa rspndirea sau reapariia trombusului coronarian sunt eseniale pentru gestionarea majoritii pacienilor din ntregul spectrul SCA (49)(32). Sunt descriese, n etiologia SCA, 5 principale cauze, ce au fost mai mult studiate: 1. ruptura plcii cu tromboz acut; 2. obstrucia mecanic progresiv; 3. inflamaia; 4. angina instabil secundar (de exemplu, cauzata de o anemie sever sau hipertiroidism); 5. obstrucia dinamic (vasoconstricie coronarian).
Toi aceti factori au un rol important n dezvoltarea SCA: o stare inflamatorie sistemic, cu o schimbare a statusului coagulant, poate activa reaciile locale hemodinamice, mecanice i imune care s conduc la activarea celulelor intraplachetare, liza capionului fibros i formarea trombusului (37). Extrem de rar exist posibilitatea ca unul din aceti factori etiologici s acioneze izolat. Pacienii cu SCA prezint variaii substaniale n raport cu gradul de contribuie al fiecruia din aceste mecanisme majore fiziopatologice. Ca urmare, pacienii pot beneficia de abordri terapeutice diferite, n funcie de factorul etiologic dominant, dar este necesar determinarea unor markeri care s poat preciza implicarea acestor factori. Odat cu evoluia nelegerii mecanismelor fiziopotologice ale plcii vulnerabile au aprut noi biomarkeri a cror utilizare noninvasiv s permit evaluarea mai fidel a riscului ulterior de deces i/sau evenimente ischemice recurente. Acesti biomarkeri sunt nc n studiu (Blankenberg, 2009, investigator principal ntr-un studiu care s-a finalizat n iulie 2009, rezultatele urmnd a fi comunicate; studiul urmrete rolul unor biomarkeri, incluznd i mieloperoxidaza n evaluarea pacienilor cu suspiciune de SCA)(41), existnd numeroase dovezi care s ateste rolul lor n anticiparea riscului ulterioar de complicaii cardiovasculare majore la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Eficiena stratificrii riscului cardiovascular i tratamentul int, corespunztor este un obiectiv al managementului clinic contemporan al acestei categorii de pacieni. n plus, la unii pacieni cu SCA definit, tratamentul precoce poate reduce gradul de injurie miocardic, i de aceea, diagnosticul rapid i iniierea precoce a terapiei corespunztoare este de asemenea un obiectiv central al managementului pacienilor cu NSTSCA (49). Rezult c obiectivele de evaluare iniial a pacienilor cu dureri precordiale nontraumatice sunt: a. evaluarea probabilitii ca simptomele pacientului s fie legate de ischemia miocardic acut; b. evaluarea riscul pacientului pentru evenimente recurente cardiace, inclusiv pentru deces de cauz cardiovascular i ischemie miocardic recurent (268). Cnd sunt aplicai n coroborare cu antecedentele clinice, examinarea fizic i interpretarea EKG, biomarkerii cardiaci sunt valoroi n realizarea ambelor obiective. EVALUAREA ACTUAL A BOLNAVULUI CU DURERE TORACIC ACUT N DEPARTAMENTUL DE URGEN Durerea toracica acut reprezint unul din cele mai frecvente simptome ntlnite n practica medical i cel mai adesea are un substrat benign. De asemenea, ea constituie o provocare diagnostic imediat deoarece durerea toracic acut poate ascunde uneori situaii cu risc vital, n care prognosticul pacientului este cu att mai bun cu ct tratamentul este nceput mai devreme. Obiectivele majore ale evalurii pacientului cu durere toracic acut n departamentul de urgen constau n stabilirea etilogiei i evaluarea riscului vital. Evaluarea durerii toracice acute trebuie s aib ca finalitate ncadrarea n una dintre urmtoarele categorii etiologice: ischemie miocardic, cu identificarea rapid a SCA; 2.
boal cardiovascular dar nonischemic cu identificarea celor cu risc vital (disecie de aort, tromboembolism pulmonar); boal noncardiovascular cu etiologie clar, de exemplu spasm esofagian, dar cu identificarea condiiilor potenial letale (pneumotorax); suferin noncardiovascular cu etiologie nedefinit (durere toracic de etiologie neprecizat). n cazul pacienilor cu ischemie miocardic se urmrete stabilirea tipului ischemiei miocardice (acut sau cronic) apreciindu-se contribuia efortului, a echivalenelor de efort i a altor factori de dezechilibru ntre aportul i consumul miocardic de oxigen (hipertrofii de orice cauz, pusee hipertensive, aritmii, febr, anemii, acutizri ale bolilor pulmonare cornice). La pacienii cu ischemie miocardic acut este necesar stabilirea tipului de sindrom coronarian acut: infarct miocardic acut cu sau fr supradenivelare de segment ST (STEMI sau NSTEMI) sau angin instabil. Concomitant se realizeaz evaluarea riscului vital i a riscului de complicaii majore. Evaluarea pacientului cu durere toracic acut se bazeaz n primul rnd pe metode clinice (anamneza, examenul obiectiv, electrocardiograma, radiografia pulmonar). n ultimii 10 15 ani au fost dezvoltate mijloace mai moderne (metode biochimice, imagistice, teste de efort) care ajut la un diagnostic mai precoce, mai precis i la o mai bun stratificare a pacienilor. Ghidurile de practic medical aprute recent reunesc criteriile clasice i moderne de evaluare sub form de scoruri, ce apreciaz att probabilitatea de ischemie miocardica acut ct i severitatea acestei, adic riscul de complicaii vitale (87)(99)(272). 4. MATERIAL I METODE 4.1 SELECIA LOTURILOR DE STUDIU
Determinrile care fac obiectul lucrrii de fa au fost realizate pe un lot test format din 55 de pacieni nrolai consecutiv n perioada ianuarie 2008 decembrie 2008, cu vrsta cuprins ntre 39 i 75 de ani, internai n Clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic de Urgen Constana cu diagnosticul de sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (NSTSCA). Toi pacienii (att cei care au constituit lotul test ct i pacienii care s-au oferit voluntar, n vederea realizrii lotului martor) au fost informai cu privire la nrolarea lor n acest studiu i iau dat acordul n scris, semnnd formularul pentru consimmndul exprimat n cunotin de cauz (Anexa 1). Diagnosticul s-a bazat pe: istoric de durere precordial ischemic prelungit (cu debut de maxim 6 ore ore), schimbrile caracteristice ale electrocardiogramei (aa cum au fost prezentate n partea general) i modificri ale izoenzimei MB a creatinkinazei i a troponinei I. Algoritmul de diagnostic al sindromului coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, din momentul prezentrii pacientului n camera de gard este reprezentat n figura 19.
Figura 19 Algoritmul de diagnostic al sindromului coronarian acut fr supradenivelare de segment ST n camera de gard (dup Braunwald, 2002).
4.1.1 Structura lotului test 4.1.1.1 Distribuia pacienilor n funcie de valorile plasmatice a markerilor de necroz Pacienii cu NSTSCA au fost mprii, n funcie de modificarea markerilor de necroz cardiac (troponin I i creatinkinaza-MB) n dou loturi (fig.20): Lot I format din 37 de pacienii (67% din totalul pacienilor cu NSTSCA) cu vrst cuprins ntre 39 75 de ani, diagnosticai cu angin instabil (ca urmare a modificrilor EKG + REPARTITIA TIPURILOR DE SCA valorile troponinei I i creatinkinezei-MB, n limite normale sau crescute de 2 - 4 ori fa de valorile de referin), grup de risc clasa III A sau IIIB Braunwald; Lot II constituit din 18 pacieni (33% din totalul pacienilor nrolai n studiu) cu vrst cuprins ntre 42 75 de ani, diagnosticai cu infarct miocardic non-Q (modificri EKG +creteri marcate a biomarkerilor de necroz miocardic).
NQ 33% AI 67%
AI
NQ
Figura 20 Repartiia pacienilor nrolai n studiu n cele dou subgrupe: A pacienii cu angin instabil i B pacienii diagnosticai cu infarct miocardic non-Q 4.1.1.2 Distribuia pacienilor n funcie de evoluia ulterioar Prognosticul pe termen lung i scurt a pacientilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST constituie o provocare clinic (36). n ciuda progreselor diagnostice i terapeutice, rata de reapariie a evenimentelor adverse este nc relativ ridicat, survinind cu o frecven de 14% pn 16% la 6 luni dup evenimentul acut (6)(36)(392). Ca urmare a acestor rezultate, pacienii nrolai n acest studiu au fost urmrii timp de 6 luni (majoritatea evenimentelor adverse majore survin n acest interval de timp), modalitile de supraveghere fiind: monitorizare telefonic, reexaminare intermediar programat, reinternare sau orice combinaie a acestor proceduri. S-a urmrit decesul de cauza cardiovascular i prezena evenimentelor cardiovasculare majore, definite ca deces de cauz cardiovascular, readmisie pentru sindrom coronarian acut sau necesitatea de revascularizare. n funcie de evoluie, prezena sau absena evenimentelor cardiace majore n urmtoarele 6 luni dup evenimentul acut, care a impus spitalizarea pacienilor, fiecare lot test mprit n dou grupuri (fig. 21):
10
grup IA 10 pacieni cu angin instabil, cu vrsta cuprins ntre 51 75 de ani (7 de femei; 3 brbai), care au avut evoluie nefavorabil, prezentnd evenimente cardiovasculare majore n cele 6 luni de supraveghere; grup IB 27 pacieni cu angin instabil, cu vrsta ntre 39 75 de ani (12 femei; 15 brbai) cu evoluie favorabil dup externare; grup IIA 6 pacieni cu infarct miocardic non-Q, cu vrst cuprins ntre 54 73 de ani (6 femei; 1 brbat), care au necesitat reinternri dup externare, datorit prezenei unor complicaii cardiovasculare majore; REPARTITIA PACIENTILOR DIAGNOSTICATI CU SCA FARA SUPRADENIVELARE DE ST grup IIB 12 pacieni cu infarct miocardic non-Q, cu vrst cuprins ntre 42 75 de ani (4 femei; 8 brbai) cu evoluie favorabil postexternare.
10 (18%) 12 (22%)
6 (11%)
27 (49%)
AI CU REINTERNARE LA 6 LUNI IMANQ CU REINTERNARE LA 6 LUNI
AI FARA REINTERNARE IMANQ FARA REINTERNARE
Figura 21 Repartiia pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment St n funcie de evoluie n intervalul de 6 luni dup externare 4.1.1.3 Distribuia pe sexe, grupe de vrst i durata spitalizrii Din cei 55 de pacieni ai lotului test, 28 de pacieni au fost de sex feminin (ceea ce reprezint 51%), iar 27 de sex masculin (adic 49% din totalul pacienilor). Repartiia pe sexe, a lotului cu angin instabil i infarct miocardic non-Q sunt redate n figura 22.
18 (49%)
19 (51%)
9 (50%)
9 (50%)
A.
Femei
Barbati
Femei
Barbati
Figura 22 Distribuia pe sexe: A. pacienii cu angin instabil; B pacienii cu infarct miocardic non-Q Nu sunt diferene semnificative n ceea ce privete vrsta pacienilor cu angin instabil i infarct miocardic non-Q. Nu apar diferene semnificative nici ntre pacienii cu evoluie favorabil i nefavorabil n ambele loturi test. n figura 23 este redat distribuia pacienilor cu AI sau IMA non-Q pe grupe de vrst. Se observ c majoritatea pacienilor inclui n acest studiu au vrsta cuprins ntre 50 - 75 ani.
11
n ceea ce privete durata de spitalizare (fig. 24) exist un numr de zile de internare semnificativ mai mic la pacienii diagnosticai cu angin instabil fa de cei cu infarct miocardic non-Q (7.86 2.82 vs 10.33 2.22, pT=0.001). De asemenea, se nregistreaz o spitalizare mai lung la pacienii cu angin instabil i evoluie nefavorabil fa de pacienii cu angin instabil i evoluie favorabil (9.5 3.06 vs. 7.15 2.36, pT= 0.044). Nu s-au nregistrat diferene semnificative ntre pacienii cu infarct miocardic non-Q cu evoluie nefavorabil i cei cu evoluie favorabil (pT=0.6) n ceea ce privete durata spitalizrii. Pacienii cu NQ-IMA i evoluie favorabil beneficiaz de o perioad de spitalizare semnificativ mai lung dect pacienii cu AI i evoluie favorabil (7.15 2.36 vs. 9.83 1.75, pT=0.001)
numar pacienti
20
18
18
16
16
14
14
12
12 10 8
6
11
6
4
4
2 2
2 0
1 0
30 - 39
40 - 49 NSTSCA
50 - 59 AI NQIMA
60 - 69
70 - 79 grupe de varsta
Figura 23 Distribuia pacienilor nrolai n studiu pe grupe de vrst
12
durata medie a spitalizarii (zile)
10
0 AI NQ AI cu evol. Nefav AI cu evol Fav NQ cu evol. Nefav NQ cu evol. Fav
Figura 24 Durata medie de spitalizare a pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST Distribuia pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST n funcie de antecedentele cardiovasculare aterotrombotice, profilul lipidic i preexistena diabetului zaharat
12
Au fost identificai n grupul test pacienii cu antecedente de boal aterotrombotic (fig.25), i anume, pacienii cu antecedente de boal cardiac ischemic (17% din totalul pacienilor cu NSTSCA) i accident vascular cerebral ischemic (3% din pacienii lotului test). Din totalul de 55 de pacieni inclui n studiu, 23 de pacieni, adic 42% din pacienii nrolai (16 pacieni diagnosticai cu angin instabil i 7 pacieni cu infarct miocardic non-Q) au fost diagnosticai cu dislipidemie, prezentnd un profil lipidic modificat. Profilul lipidic normal a fost definit astfel : LDL-colesterol < 160 mg/dl; HDL-colesterol 35 mg/dl; colesterol total <250 mg/dl i trigliceride < 150 mg/dl. Pacienii cu tratament dietetic i/sau medicamentos pentru diabet sau cu nivelul glicemiei peste 115 mg% au fost considerai ca avnd diabet. Pacienti separat, cardiovasculare Aceti pacieni au fost analizaicu antecedentecomparativ cu pacienii diagnosticai cu angin instabil i infarct miocardic non-Q care nu prezentau antecedente de boal cardiovascular, profil lipidc modificat sau diabet zaharat.
2 (3%) 12 (17%) 55 (80%)
total pacienti
antecedente IM
antecedente avc
Figura 25 Distribuia pacienilor cu antecedente de boal aterotrombotic Tabel nr. IX Vrsta i durata spitalizrii la pacienii cu antecedente aterotrombotice, modificri ale profilului lipidic i existena diabetului zaharat
varsta APP med. art. dev. std. DZ med. art. dev. std. DLP med. art. dev. std. 60.00 10.72 58.17 9.40 61.39 9.51 durata internarii 8.83 2.66 9.00 3.74 8.78 2.15 pT (vs. AI) pT (vs. NQ pT (vs. AI) pT (vs. NQ pT (vs. AI) pT (vs. NQ 0.56 0.89 0.35 0.06 0.90 0.24 0.59 0.35 0.28 0.38 0.15 0.13
n ceea ce privete vrsta pacienilor i durata spitalizrii, nu apar modificri semnificative ntre pacienii cu dislipidemie, diabet zaharat sau antecedente de boal aterotrombotic (APP) i pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, dar fr aceast constelaie prezentat (tab. IX).
4.1.2 Criterii de excludere din studiu Criteriile de excludere din studiu a pacienilor au fost: pacieni cu vrst peste 75 de ani;
13
diagnostic invalid al modificrilor de segment ST cauzat de: fibrilaie atrial, bloc major de ramur stng, hipertrofie ventricular stng, ritm de pacemaker acestea sunt condiii care induc modificri secundare de faz terminal; boli inflamatorii intercurente, intervenii chirurgicale sau trauma recente (sub trei luni), existena unui neoplasm, fiid condiii care pot modifica reactanii de faz acut sau balana oxidant/antioxidant; terapia anticoagulant oral n ultimile patru sptmni, deoarece terapia anticoagulant poate interfera cu determinarea cantitativ a superoxid dismutazei; terapia cu vitamine n ultimile trei luni; fumtor curent; pacienii care nu au fost de acord s participe la acest studiu. Determinrile hematologice, ale mieloperoxidazei i studiul enzimelor antioxidante (superoxid-dismutaz - SOD, glutation-peroxidaz GPx, glutation-reductaz GR, statusul total antioxidant - TAS) au fost efectuate pe lotul test n dinamic, astfel: la internare, la 48 de ore i la externare. Determinrile biochimice ale markerilor de necroz cardiac (creatinkinaza, creatinkinaza MB, troponin I), ale glicemiei, reactanilor de faz acut, profilul lipidic i creatinina au fost efectuate n primele 24 de ore de la internare. Astfel a fost posibil surprinderea modificrilor fiziopatologice ce caracterizeaz placa aterosclerotic vulnerabil. 4.1.3 Structura lotului martor Pentru constituirea unui sistem de referin ct mai valid n vederea interpretrii rezultatelor obinute prin investigarea lotului test, msurarea parametrilor analizai (de hematologie, biochimie, stres oxidativ) s-au efectuat i pe un lot martor, format din 18 pacieni clinic sntoi (9 femei, 9 brbai), cu vrst cuprins ntre 40 55 de ani, care au participat voluntar la acest studiu. 4.1.4 Recoltarea materialului biologic de studiu Toate determinrile s-au efectuat din sngele recoltat prin puncie venoas, n trei momente ale perioadei de internare: T1 n momentul internrii, dup confirmarea diagnosticului bazat pe simptomatologie, EKG i determinarea markerilor de necroz; T2 la 48 de ore de la internare; T3 n momentul externrii. Sngele (4.5 ml) necesar pentru determinarea superoxid-dismutazei, glutationperoxidazei a fost recoltat n tuburi heparinizate (0.5 ml heparina). Pentru determinarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride) s-a utilizat snge recoltat pe EDTA-K3 (2 ml), care s-a centrifugat la 3000 rpm, folosindu-se plasma astfel rezultat. Celelate determinri biochimice s-au efectuat din ser. 4.3 PRELUCRAREA STATISTIC A DATELOR Datele obinute n urma fiecrei determinri au fost introduse n tabele, fiind prelucrate i analizate statistic, iar apoi reprezentate grafic. Au fost determinai pentru fiecare parametru cuantificabil din punct de vedere matematic indicatori statistici caracteristici. n lucrarea mea am utilizat testul Student, aspect impus pe de o parte de faptul c, caracteristicile analizate sunt msurabile, cantitative, iar pe de alt parte de volumul mic al eantioanelor de studiu.
5. REZULTATE I DISCUII
14
Accentul n acest studiu s-a axat, n principal, pe componenta oxidativ, cu producerea n exces a speciilor reactive ale oxigenului (SRO) i evidenierea markerilor de instabilitate i inflamaie a plcii (mieloperoxidaza i proteina C reactiv nalt sensibil). Deoarece evidenierea direct a SRO impune utilizarea unor tehnici greu accesibile, studiul acestora l-am efectuat indirect, prin msurarea activitii sistemelor protective antiradicalare (TAS, SOD, sistemul glutationului) precum i prin determinarea unor parametrii biochimici care s oglindeasc modificrile aprute n desfurarea proceselor metabolice, fie sub influena SRO, fie sub influena intensificrii aciunii sistemelor protective antiradicalare. Datele obinute la internarea pacienilor diagnosticai cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST (angin instabil sau infarct miocardic non-Q), la 48 de ore de la internare i la externarea lor, dup prelucrarea statistic sunt redate n continuare sub form de tabele i grafice, rezultatele obinute fiind ulterior analizate comparativ cu datele furnizate de literatura de specialitate pn n acest moment. 5.1 REZULATELE PRIVIND MARKERII DE NECROZ MIOCARDIC Toate studiile arat c biomarkerii, precum creatinkinaza total, CK-MB (creatinkinaza banda miocardic creatine kinase myocardial band), troponina I, troponina T, mioglobina sunt utile n diagnosticul precoce al sindroamelor coronariene acute, permind diagnosticul diferenial ntre AI i NSTEMI. Troponinele cardiace sunt markerii preferai pentru diagnosticul injuriei miocardice, constituind la ora actual standardul de aur n diagnosticul pacienilor cu durere precordial. Avnd n vedere c troponinele sunt markeri fiabili ai necrozei celulelor miocardice, aspect deja demonstrat, studiile recente se axeaz pe informaiile de prognostic pe care le poate furniza determinarea nivelului lor, acest aspect fiind analizat i n studiul de fa, pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q fiind urmrii timp de 6 luni dup externare, notndu-se apariia evenimentelor cardiace majore (s-au luat n considerare numi reinternrile cauzate de ischemie miocardic recurent, necesitatea de revasularizare sau decesul de cauz cardiovascular) survenite n aceast perioad.
Tabel nr. X Analiza comparativ a markerilor de necroza la pacienii cu angina instabil i infarct miocardic fr und Q LDH AI med. art. dev. std nonQ pT med. art. dev. std 485.2973 277.2767 751.8889 345.5379 0.0073 CK-total 152.4595 97.1513 717.4444 575.7883 0.0032 CK-MB 16.2811 26.5924 23.7500 20.3610 0.3845 Tn-I 0.7532 0.6104 22.0056 17.1991 0.0009
Markerii de necroz miocardic sunt crescui semnificativ statistic la pacienii cu NQMI fa de pacienii diagnosticai cu AI, acesta fiind de fapt i criteriul biochimic de difereniere a celor dou entiti ale sindromului coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (tab. X). n momentul prezentrii pacientului cu durere precordial, n serviciul de urgen, nivelul plasmatic al troponinelor cardiace poate fi considerat factor de
15
predicie a riscului la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST. n prezent, exist un numr redus de studii care s demonstreze abilitatea troponinei de a selecta pacienii care s beneficieze de tratament conservator sau invaziv. n SCA, unele studii prospective au demonstrat c troponina T i I prezint o precizie de diagnosticare comparabil cu, dac nu chiar mai bine dect, creatinkinazaMB i, de asemenea, prezic riscurile pentru evenimente cardiace adverse pe termen lung. Aceast evaluare prospectiv a ipotezei troponinei" (266) demonstreaz utilitatea determinrii TnI sau TnT pentru identificarea pacienilor cu AI sau infarct miocardic nonQ, care ar trebui s fie gestionai cu o strategie terapeutic invaziv precoce. De asemenea, nivelurile crescute a troponinelor cardiace identific pacienii diagnosticai cu AI/NSTEMI cu mai multe leziuni coronariene complicate, cu trombi intracoronarieni, i cu alterri ale fluxului sanguin la nivelul esutului miocardic. Aceasta constatare anticipeaz c, TnI i TnT ar fi utile pentru selectarea pacienilor, care pot beneficia, cel mai probabil, de terapie antiplachetar i antitrombotic potent. Datele rezultate din studiul prezent sunt n concordan cu alte studii, care au artat c nivelurile plasmatice crescute ale TnI poate ameliora stratificarea riscului la pacienii cu sindrom coronarian acut, identificnd pacienii cu risc crescut de a dezvolta evenimente cardiace majore n urmtoarele 6 luni dup externare. Antman et al. a raportat c cTnI furnizeaz informaii prognostice utile i mbuntete predicia riscului de deces la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare ST (AI/NSTEMI).
U/ml 35
CK-MB
30
25
20
15
10
0
martor AI AI cu reinternare AI fara reinternare martor NQ NQ cu reinternare NQ fara reinternare
Figura 33 Reprezentarea grafic a valorilor medii a izoenzimei CK-MB la pacienii cu NSTEMI, n momentul confirmrii diagnosticului
Cu toate c, studiul meu indic faptul c testarea troponinei furnizeaz informaii independente de prognostic, sunt necesare analize suplimentare pentru a confirma aceste constatri, la pacieni mai puin selectai (aa cum sunt alei pacienii din studiul de fa), precum i pentru a stabili valoarea acestor informaii n luarea deciziei clinice corespunztoare. n plus, relevana clinic a nivelurilor sczute ale troponinei n rndul pacienilor cu AI/NSTEMI rmne neclar, nc.
16
U/ml 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
martor AI AI cu reinternare AI fara reinternare martor NQ NQ cu NQ fara reinternare reinternare
Tn-I
Figura 34 Reprezentarea grafic a valorilor medii a Troponinei I la pacienii cu NSTEMI, n momentul nrolrii n studiu
Studiul nostru demonstreaz o cretere mai mare a nivelului CK-MB la pacienii cu AI/NSTEMI i evoluie nefavorabil dup externare fa de pacienii cu evoluie bun, dar fr s ating valoare semnificativ statistic. 5.2 REZULTATELE ANALIZELOR GENERALE A PACIENTILOR CU SINDROM CORONARIAN ACUT FR SUPRADENIVELARE DE ST 5.2.1 Rezultate i discuii legate de nivelul plasmatic al creatininei la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST n tabelele XIX, XX, XXI i figura 35 sunt redate valorile creatininei obinute la nrolarea n studiu, a pacienilor dignosticai cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (vezi anexe). Analiza comparativ a celor dou subgrupe de pacieni cu NSTEMI evideniaz o cretere semnificativ statistic a valorilor creatininei serice la pacienii cu NSTEMI i reinternri ulterioare (datorit apariiei unor evenimente cardiovasculare majore la aceti pacieni, care au impus reinternarea) comparativ cu pacienii cu NSTEMI i evoluie favorabil (tabel XX). Nu s-au nregistrat diferene semnificative a nivelului creatininei serice ntre pacienii cu AI i cei cu NSTEMI (tab.XXI). Datele din literatura de specialitate cu privire la variaiile nivelului plasmatic al creatininei serice sunt contradictorii. Studii mai vechi, menioneaz faptul c n cursul evoluiei anginei instabile nivelul creatininei nu se modific. Date recente din literatura de specialitate demonstreaz c, la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST (angin instabil sau infarct miocardic non-Q) alterarea funciei renale, este un factor predictiv independent al evoluiei nefavorabile pe termen scurt (decesul intraspitalicesc, creterea riscului de sngerare, nefropatia indus) precum i pe termen mediu (decesul la 30 de zile i 6 luni, apariia accidentului vascular cerebral sau ischemiei recurente la mai puin de 30 de zile de la evenimentul trombotic acut).
17
Creterea creatininei serice, marker al funciei renale este asociat cu o cretere a riscului de deces.
Tabel nr. XIX Nivelul plasmatic al creatininei la pacienii diagnosticai cu angin instabil
CREATININA prelucrare statistica med. art. dev. std pT vs M pT (AI vs AI cu reinternare) pT (AI vs AI fara reinternare) pT (AI cu reinternare vs AI fara reinternare) Martor 0.8283 0.1253 AI 1.0535 0.2511 0.0002 AI cu evoluie nefavavorabil 1.2150 0.2489 0.0025 AI cu evoluie favorabil 0.9937 0.2283 0.0064 0.1396 0.4198 0.0588
Tabel nr. XX Valoarea plasmatic a creatininei n momentul internrii la pacienii cu infarct miocardic non-Q
CREATININA prelucrare statistica med. art. dev. std pT vs M pT (NQ vs NQ cu reinternare) pT (NQ vs NQ fara reinternare) pT (NQ cu reinternare vs NQ fara reinternare) Martor 0.8283 0.1253 NQ 1.0317 0.2682 0.0116 NQ cu evoluie nefavorabil 1.3000 0.2717 0.0314 NQ cu evoluie favorabil 0.8992 0.1364 0.2629 0.1681 0.0867 0.0417
Rezultatele studiului prezent sunt n concordan cu aceste ultime rezultate, nivelul creatininei serice fiind crescut la pacienii cu sindrom coronarian acut, care au necesitat internare pe durata supravegherii de 6 luni datorit unor evenimente cardiovasculare majore ce au survenit n aceast perioad (deces de cauz cardiovascular, revascularizare de urgen sau reinfarctizare). Disfuncia renal este un marker al afectrii vasculare; pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST (angin instabil i NSTEMI), avnd acest factor de risc comun i cu implicaii grave, necesit o supraveghere mai atent. n ciuda creterii frecvenei managementului invaziv al SCA fr supradenivelare de ST, pacienii cu disfuncie renal sunt actual, mai frecvent tratai n mod conservator, cu un rezultat mai slab. De aceea, sunt necesare studii clinice randomizate controlate, care s nroleze pacieni cu disfuncie renal, pentru a confirma dac un tratament mai agresiv va mbunti rezultatul precar, la aceast categorie de pacieni.
Tabel nr. XXI Analiza comparativ a nivelului creatininei la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST
CREATININA
18
prelucrare statistica med. art. dev. std pT (AI vs NQ)
Martor 0.8283 0.1253
AI 1.0535 0.2511
NQ 1.032 0.268 0.9451
mg%
1.4
CREATININA
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Figura 35 Reprezentarea grafic a variaiilor concentraiei plasmatice a creatininei la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q
n plus, determinarea creatininei, se impune a fi efectuat n momentul internrii deoarece poate limita utilizarea heparinelor cu greutate molecular mic (HGMM), clearence-ul renal reprezentnd principalul mod de eliminare al HGMM i fondaparinei. Cu cteva excepii sudiile farmacocinetice au demonstrat c clearence-ul pentru antifactorul Xa, efect al HGMM este puternic corelat cu clearence-ul la creatinin. La pacienii cu clearence al creatininei <30 ml/min, HGMM se acumuleaz n organism, ceea ce determin creterea riscului de sngerare la aceast categorie de pacieni.
5.2.2 Rezultate i discuii legate de nivelul plasmatic al reactanilor de faz acut (VSH, fibrinogen) la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST Markerii inflamatori, ca fibrinogenul i proteina C reactiv pot servi doar ca o reflectare a proceselor biologice care stau la baza declanrii ruperii plcii aterosclerotice. Cu toate acestea, un rol cauzal al lor nu poate fi exclus, i prin urmare, pot reflecta un status pro-inflamator, eventual cu efecte negative asupra proceselor de vindecare al plcii instabile. Fibrinogenul este un factor important n generarea de puni fibrin-trombocite i formarea trombusului, care sugereaz o asociere cauzal cu tromboza coronarian. Mecanismul prin care fibrinogenul influeneaz debutul i evoluia bolilor
19
cardiovasculare aterosclerotice nu este nc pe deplin neles. Fibrinogenul este implicat n evoluia pacienilor cu angin instabil, independent de rolul su n hemostaz.
Tabel nr. XXII Variaiile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) i a fibrinogenului la pacienii diagnosticai cu angin instabil
prelucrare statistica Martor VSH 9.2222 2.4866 Fib. 320.3889 34.4061 VSH 24.1351 13.2165 <0.0001 AI Fib. 475.6703 139.4859 <0.0001 AI cu evoluie nefavorabil VSH 34.7000 10.8120 0.0002 Fib. 555.1200 188.1015 0.0065 AI cu evoluie favorabil VSH 20.2222 11.9400 0.0002 0.0269 0.1994 0.0046 Fib. 446.2444 106.6061 <0.0001 0.2347 0.3607 0.1197
med. art. dev. std pT vs M pT (AI vs AI cu reinternare) pT (AI vs AI fara reinternare) pT (AI cu reinternare vs AI fara reinternare)
Tabel nr. XXIII Variaiile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) i a fibrinogenului la pacienii diagnosticai cu infarct miocardic non-Q
Prelucrare statistica Fib. med. art. dev. std pT vs M pT (AI vs AI cu reinternare) pT (AI vs AI fara reinternare) pT (AI cu reinternare vs AI fara reinternare) 9.2222 2.4866 Martor VSH 320.3889 34.4061 Fib. 28.7222 25.1859 0.0058 AI VSH 618.8944 220.2696 0.0001 NQ cu evoluie nefavorabil Fib. 30.3333 9.1579 0.0106 VSH 636.1000 300.6471 0.1122 NQ cu evoluie favorabil Fib. 27.9167 30.6608 0.0709 0.9058 0.9677 0.8975 VSH 610.2917 183.4543 0.0004 0.8917 0.8174 0.8107
n ceea ce privete variaiile VSH, studiile epidemiologice au demonstrat o asociere semnificativ ntre creterea VSH-ul i riscul de boli coronariene, n cazul pacienilor de sex masculin, aparent sntoi. VSH reflect n principal o relaie reciproc existent ntre proteinele plasmatice, fiind un marker nespecific de inflamaie. Fibrinogenul accelereaz viteza de sedimentare a hematiilor prin intensificarea procesului de aglutinare. La pacienii cu NSTEMI i evoluie favorabil se nregistreaz o cretere semnificativ statistic doar a nivelului fibrinogenului (tab. XXIII) fa de valorile nregistrate la lotul de control.
20
mm/h
35
VSH
30
25
20
15
10
0
Figura 36 Reprezentarea grafic a VSH la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST Tabel nr. XXIV Analiza comparativ a reactanilor de faz acut (VSH i fibrinogen) la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST VSH AI med. art. dev. std nonQ pT med. art. dev. std 24.1351 13.2165 28.7222 25.1859 0.4074 fibrinogen 475.6703 139.4859 618.8944 220.2696 0.0363
mg%
700
FIBRINOGEN
600
500
400
300
200
100
0
Figura 37 Reprezentarea grafic a variaiilor concentraiei plasmatice a fibrinogenului la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
21
Nu se nregistreaz modificri semnificative n subgrupul pacienilor cu NSTEMI, n funcie de evoluia clinic a pacienilor dup externare (pacieni cu sau fr venimente cardiovasculare care s impun reinternarea pe parcursul celor 6 luni de supraveghere). Analiza comparativ a pacienilor diagnosticai cu AI i NSTEMI evideniaz o cretere semnificativ a concentraiei plasmatice a fibrinogenului la pacienii diagnosticai cu infarct miocardic fr und Q. Studiul prezent demonstreaz o cretere semnificativ statistic a nivelului plasmatic al fibrinogenului la pacienii diagnosticai cu infarct miocardic non-Q comparativ cu pacienii cu angin instabil (tab. XXIV), putnd explica procesul de tromboz mai ntins existent la aceast categorie de pacieni. De asemenea, VSH este crescut la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST fa de lotul de control. n concluzie, putem afirma c, similar datelor din literatura de specialitate la pacienii cu angin instabil, creterea markerilor inflamatori nespecifici (VSH, fibrinogen) constituie un factor de risc independent pentru evenimente cardiovasculare recurente. Deci, activitatea inflamatorie crescut n momentul internrii reflect gradul de severitate al procesului de baz i poate fi corelat cu evoluia clinic, pe termen scurt sau mediu (6 luni dup evenimentul acut). 5.5 REZULTATELE I INTERPRETAREA BIOMARKERILOR DE INSTABILITATE AI PLCII ATEROTROMBOTICE La pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST, o provocare important i evaziv clinic este aceea de a identifica mai bine acea categorie de pacieni care au un risc crescut de recuren a instabilitii plcii aterotrombotice. Recunoaterea inflamaiei, ca o contribuie critic la dezvoltarea aterotrombozei a condus la realizarea de noi abordri n vederea diagnosticului i tratamentului pacienilor cu boli coronariene. Inflamaia a fost legat de toate etapele de dezvoltare a plcii vulnerabile, de la depunerea iniial de lipide, la plac rupt i ulterior complicaii trombotice. Este acceptat ipoteza rspunsului la injurie conform creia leziunile aterosclerotice includ infiltrate cu monocite, macrofage i limfocite la nivelul celulelor musculare netede, infiltrate ce reprezint caracteristica inflamaiei cronice. Aceste celule sunt autoriti importante de reglementare a stabilitii plcii aterosclerotice pe de o parte, dar conduc probabil, i la eliberarea de markeri inflamatori care reflect activitatea biologic n placa coronarian activ. Astfel, modificrile n morfologia i funcia plcii coronariene ar putea fi evideniate printr-un nivel crescut al biomarkerilor inflamatori. Prin urmare, fibrinogenul, proteina C reactiv, mieloperoxidaza pot servi doar pentru a reflecta procesele biologice declanate de ruptura plcii. De asemenea, nu este exclus faptul c ele pot reflecta un status pro-inflamator, cu efecte negative asupra proceselor de vindecare ale plcii instabile care se traduce clinic printr-o evoluie nefavorabil a pacienilor cu SCA, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare majore.
22
4.5.1 Dinamica proteinei C reactiv nalt sensibil (hs-PCR) la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST Proteina C reactiv nalt sensibil (hs-PCR) este o pentraxin circulant care joac un rol major n rspunsul imun nnscut i constituie un biomarker plasmatic stabil pentru un grad sczut de inflamaie. PCR este produs n principal n ficat, ca parte a rspunsului inflamator de faz acut. Cu toate acestea, PCR este, de asemenea, exprimat n celulele musculare netede ale arterelor aterosclerotice i a fost implicat n multiple aspecte ale aterogenezei i plcii vulnerabile, inclusiv n expresia moleculelor de adeziune, inducerea eliberrii de oxid nitric, alterarea funciei complementului i inhibarea fibrinolizei intrinseci. Analiza comparativ a valorilor plasmatice a hs-PCR la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST evideniaz valori mai mari, semnificativ statistic la pacienii diagnosticai cu NSTEMI (tab. LXVII, fig. 60) explicnd astfel procesul inflamator mai intens care se desfoar la aceast categorie de pacieni.
Tabel nr. LXVII Compararea nivelului plasmatic a PCR (mg/l) ntre pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q
T1 Internare pacienti cu AI pacienti cu nonQ pT

PCR (mg/L) 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 internare MARTOR 48 ore pacienti cu AI pacienti cu nonQ
T2 48 ore 6.9270 3.3593 9.0444 1.4160 0.0018
T3 externare 5.0243 2.9776 7.5191 2.0128 0.0006
med. art. dev. std med. art. dev. std
7.1838 2.2523 9.9556 1.2477 <0.0001
externare
Figura 60 Dinamica nivelului PCR la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST (angin instabil, infarct miocardic non-Q)
23
Constatrile noastre pot avea relevante implicaiile practice, deoarece concentraiile serice sczute a hs-PCR n momentul externrii identific un grup de pacieni cu SCA fr supradenivelare de ST cu risc sczut de complicaii cardiovasculare pe durata de urmrire de 6 luni. n schimb, valorile crescute ale PCR pe toat durata internrii (deci, inclusiv n momentul externrii) identific pacienii cu risc ridicat, ce pot beneficia de o mai urmrire clinic mai atent, de un tratament antitrombotic potent i, eventual, terapie antiinflamatoare. Cunoaterea precis a factorilor declanatori ai inflamaiei precum i factorii determinani a rspunsului individual poate deschide noi ci de abordare terapeutic. 5.5.2 Dinamica mieloperoxidazei (MPO) la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST n prezent, la pacienii cu angin instabil exist dovezi ale activrii i degranulrii leucocitelor i o extins infiltrare cu monocite i neutrofile apare n fisur i placa trombozat a pacienilor cu sindrom coronarian acut. In vitro, studiile sugereaz numeroase mecanisme prin care leucocitele pot afecta stabilitatea plcii n sindroamele coronariene acute. Un participant potenial este o enzim leucocitar mieloperoxidaza. Mieloperoxidaza (MPO) este o protein eliberat n timpul degranulrii neutrofilelor i monocitelor ce pare a fi un biomarker de activare n sindroamele coronariene acute. Reprezint 4% din totalul proteinelor celulare iar MPO eliberat de neutrofile reprezint 95% din totalul MPO circulant.
Tabel nr. LXXXII Varoalea medie i derivaia standard a mieloperoxidazei la pacienii diagnosticai cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
T1 Internare pacienti cu AI med. art. dev. std 1.5622 0.8636 T2 48 ore 2.2405 0.9906 T3 externare 2.0568 0.9532
pacienti cu non-Q
med. art. dev. std
2.0944 0.6611
1.7333 0.6334
1.4056 0.5651
pT
0.0107
0.0466
0.0045
Traditional, MPO a fost considerat a fi un agent bactericid, dar studii recente subliniaz importana MPO n progresia i evoluia bolilor coronariene acute. Mieloperoxidaza exercit efecte proaterogene, cum ar fi: oxidare LDL care devine aterogen precum i modificarea oxidativ a apolipoproteinei (apo) AI, cu atenuarea capacitii sale de a promova efluxul de colesterol. De asemenea, mieloperoxidaza diminua i biodisponibilitatea oxidului nitric ceea ce conduce la o disfuncie endotelial. Aceast combinaie duntoare culmineaz cu conceptual c MPO poate fi un mediator active al procesului aterogenic.
24
n 2005, un test pentru MPO a fost aprobat de ctre US Food and Drug Administration pentru evaluarea riscurilor n cazul pacienilor care se prezint n serviciul de urgen pentru durere toracic. Mocatta et al. raporteaz o asociere ntre MPO, msurat dup un infarct miocardic acut i mortalitatea n perioada 5 ani de urmrire post-infact. n plus, el examineaz i propune anumii mediatori de risc asociai cu MPO.
MPO (U/ml) 2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00 internare 48 ore externare
Martor
AI
NQ
Figura 65 Reprezentarea grafic a variaiilor nivelului MPO n cele trei momente ale spitalizrii la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST
Figura 67 Generarea speciilor reactive de oxigen i azot de ctre MPO cu generarea LDL-aterogenic (dupNicholls, 2005)
Este deja cunoscut faptul c nivelul MPO poate prezice evenimentele cardiovasculare viitoare la pacienii cu dureri precordiale dup corecia factorilor de risc tradiionali. Dar, pn n prezent nu este stabilit cu certitudine dac MPO poate fi considerat factor de risc n sindroamele coronariene acute far supradenivelare de ST. Pentru a putea introduce n practica curent determinarea MPO la toi pacienii cu
25
NSTEMI n prezent, n Europa s-a ncheiat un studiu pentru evaluarea pacienilor cu suspiciune de sindrom coronarian acut. Studiul a inclus 1500 de pacieni, iar inceperea procesrii datelor v-a demara n iulie 2009. Rezultatele studiului meu sunt n concordaa cu aceste date din literatura de specialitate, MPO putnd fi utilizat n diagnosticul i stratificarea riscului la pacienii diagnosticai cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST. Mai mult valoarea clinic a MPO poate fi deosebit la pacienii cu niveluri normale Tn-I, la care studiul prezent demonstreaz o cretere semnificativ statistic precoce, din momentul internrii, identificnd astfel un grup de pacieni ce pot scpa investigaiilor de rutin. De aceea, putem afirma c, n contrast cu troponinele, creatinkinaza-MB, hsPCR nivelul plasmatic al MPO poate identifica pacienii cu risc pentru evenimente cardiace, n absena necrozei miocardice, ceea ce face ca MPO s fie util n stratificarea riscului la pacienii cu durere toracic acut ce se prezint n camera de urgen. Dar, MPO este i un participant important, ce st la baza proceselor fiziopatologice din cadrul SCA, intervenind n iniierea, dezvoltarea i apariia complicaiilor plcii vulnerabile. De aceea, dezvoltarea unui inhibitor al MPO poate reprezenta o nou strategie terapeutic pentru prevenirea i ntreruperea dezvoltrii plcii vulnerabile. De asemenea, prin intermediul cii catalizate de MPO sunt generate specii reactive de oxigen (ROS), (fig. 67) care pot avea un impact substanial privind promovarea evenimente inflamatorii, contribuind astfel, la mai multe etape ale procesului aterogenic. Simultan cu activarea ROS este stimulat i sistemul antiradicalar endogen (n principal superoxid-dismutaza). Intervenia MPO n generarea ROS explic i motivul pentru care n lucrarea de fa am dorit s studiez i modalitatea n care, antioxidanii endogeni particip la diminuarea efectului ROS i, dac acetia pot fi considerai factor de prognostic n evoluia pacienilor cu SCA fr supradenivelare de ST. 5.6 REZULTATELE I INTERPRETAREA MARKERILOR STRESULUI OXIDATIV Dovezile sugereaz c speciile reactive de oxigen (ROS), pot juca un rol important n patogenia sindroamelor coronariene acute. ROS sunt capabile s reacioneze cu lipidele nesaturate i s iniieze auto-perpetuarea n lan a reaciilor de peroxidare a lipidelor membranare (fig.67). Radicalii liberi pot provoca, oxidarea grupurilor sulfidril proteice i de asemenea, este posibil scindarea componenilor acizilor nucleici. Antioxidanii miocardici inhib sau ntrzie deteriorarea oxidativ a proteinelor subcelulare, glucidelor, lipidelor i ADN-ului. Exist dovezi c antioxidanii pot realiza o protecie mpotriva radicalilor liberi, care sunt responsabili pentru daunele induse de reperfuzie i peroxidarea lipidelor, i prin urmare, pot inhiba tromboza, afectarea miocardic i aritmiile ce pot apare n cursul evoluiei SCA. Sistemele protectoare antioxidante ale organismului acioneaz n anumite etape ale formrii radicalilor liberi i sunt interconectate metabolic pentru a-i asigura regenerarea i capacitatea antioxidant la un nivel ridicat i n toate celulele oraganismului: antioxidanii primari (superoxid-dismutaza, catalaza, glutationperoxidaza) previn formarea de noi radicali liberi;
26
antioxidanii secundari (de exemplu, vitamina E, C, beta-caroten, acid uric, bilirubina, albumina) elimin noii radicali liberi formai, care pot iniia reacii n lant; antioxidani teriari (cum ar fi, enzime de reparaie a ADN-ului, metioninsulfoxid-reductaza) care repar structurile celulare alterate de atacul radicalilor liberi. Atunci cnd exist un adaos excesiv de radicali liberi din surse exogenen adugat la producia endogen, sistemul tisular de aprare devine copleit, ceea ce conduce la deteriorarea oxidativ a esuturilor. n studiul meu, am evaluat gradul de implicare al stresului oxidativ la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST, reflectat prin modificarea activitii sistemelor antioxidante (urmrite n dinamic, la momentele T1, T2 i T3 ale perioadei de spitalizare), precum i aprecierea acestor valori comparativ cu valorile obinute la un lot martor (valorile obinute la pacienii inclui n studiu pot fi vizualizate n anexe). Ceea ce doresc s precizez este faptul c, din analiza studiilor publicate pn n prezent, am constatat c: loturile sunt formate dintr-un numr mic de participani: studiul lui Horiuchi (169) a inclus 14 pacieni cu angin instabil, n timp ce n studiul su, DuboisRand (102) a inclus 9 pacieni cu infarct miocardic non-Q. Cel mai mare studiu identificat a fost a lui Blankenberg care a inclus 636 de pacieni, dar acest studiu analiza pacieni din tot spectrul sindroamelor coronariene acute (cu angin instabil au fost investigai doar 130 de pacieni, n timp ce pacienii cu NSTEMI au fost exclui din studiu); studiile nu au urmrit n dinamic variaiile sistemelor antioxidante; exist un numr foarte mic de studii care s urmreasc variaia antioxidanilor la pacienii diagnosticai cu infarct miocardic non-Q; nu exist o comparaie direct a nivelului antioxidanilor cu urmrire dinamic (pe durata spitalizrii pentru evenimentul coronarian acut), la pacienii cu AI i NSTEMI. 5.6.1 Dinamica statusului antioxidant total (TAS) la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST Statusul total antioxidant reprezint modalitatea de apreciere a mecanismelor protective antioxidante globale din serul sanguin ca rspuns la producerea speciilor reactive ale oxigenului n condiii de instabilitate a plcii aterosclerotice. Studiul nostru demonstreaz c ambele grupuri de pacieni (cei cu AI i NSTEMI) au prezentat variaii ale TAS, n conformitate cu unele rezultate din studiile de specialitate. Dimpotriv, studiul recent al lui Kerkeni, care a inclus 100 de pacieni cu boala coronarian a demonstrat c nu exist diferene semnificative a TAS comparativ cu lotul de control. Care ar putea fi relevana acestor date? Este cunoscut faptul c anomalii de perete vascular pot persista zile pn la sptmni dup evenimentul coronarian acut. Aparent, aceast disfuncie este cauzat de generarea radicalilor liberi i a oxidanilor, putnd determina apariia aritmiilor, complicaii relativ frecvente la pacienii cu AI i a disfunciei miocardice. Pe de alt parte, lipidele peroxidate, produse de radicalii liberi ce altereaz structura lipidelor, pot provoca leziuni ale celulelor endoteliale, cu scderea generrii de prostacicline vasculare, promovnd astfel tromboza. Se constituie astfel, un cerc vicios de accentuare a trombozei.
27
Studiul dinamic al implicrii stresului oxidativ ca factor de risc i evoluie n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de ST Tabel nr. LXXXVIII Compararea nivelului plasmatic al TAS la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q
T1 internare pacienti cu AI med. art. dev. std pacienti cu nonQ med. art. dev. std pT
TAS (mmoli/l) 1.80
T2 48 ore 1.3997 0.4892 1.4395 0.4245 0.9300
T3 externare 0.8824 0.2468 1.7178 0.8300 0.0014
1.5046 0.4342 1.3533 0.2649 0.0641
1.60
1.40
1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00 internare Martor AI NQ 48 ore externare
Figura 68 Variaia plasmatic a TAS la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
Toate aceste efecte, cauzate de o ineficien a sistemelor antiradicalare pot explica parial riscul de complicaii care se evideniaz ndeosebi la pacienii cu SCA, care la externare au avut un nivel sczut al TAS plasmatic, precum i complexitatea modificrilor adaptative produse ca rspuns la creterea produciei de radicali liberi ai oxigenului. 5.6.2 Modificrile dinamice ale glutation-reductazei (GR) la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST Se cunoate c glutationul (GSH) reprezint un constituent central al sofisticatului sistem adaptativ de aprare antiradicalar fiind considerat cel mai rspndit tiol, cu greutate molecular mic, la nivel intracelular. Spre deosebire de gruprile SH ale unor enzime care sunt protejate de lanul polipeptidic al structurii lor, gruprile SH din alctuirea GSH se ofer, ca prim int, n faa atacului radicalilor liberi, transformnd glutationul redus n glutation oxidat (GSSG). Glutationul exist n celule att n form redus ct i n form oxidat, forma redus fiind ns predominant (forma oxidat reprezint mai puin de 10% din glutationul total).
28
Glutation-reductaza (GR) reprezint un factor antioxidant principal, esenial n desfurarea ciclului redox al glutationului (fig.72). GR catalizeaz transformarea glutationului oxidat n glutation redus meninnd nivele adecvate de glutation celular, implicat intr-un numr mare de reacii, prin care se realizeaz reducerea unor compui biochimici ce intr n alctuirea unor componente celulare eseniale sau particip la desfurarea proceselor metabolice celulare .
GP (U/ml)
120
100
80
60
40
20
0 internare MARTOR 48 ore pacienti cu AI externare pacienti cu nonQ
Figura 75 Variaiile nivelului plasmatic al GR la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST
n ceea ce privete datele din literatura de specialitate acestea sunt contradictorii. Unele studii demonstreaz c, n SCA fr supradenivelare de ST se nregistreaz o cretere a nivelului glutation-reductazei , altele evideniaz o scdere a GR, n timp ce alte studii au afirmat c glutation-reductaza i glutation-peroxidaza rmn nemodificate. Este de remarcat i faptul c, ntr-un singur studiu s-a fcut distincia ntre pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q (constituit doar din 9 pacieni). Pacinii au fost investigai separat i s-au fcut referiri cu privire la diferenele existente ntre cele dou grupuri, cu privire la variaiile sistemului antioxidant: glutation-reductaz, glutation-peroxidaz i superoxid-dismutaz (102). Studiul nostru demonstreaz c, la pacienii cu angin instabil exist o cretere semnificativ n activitatea enzimei ca urmare a necesitilor de refacere a glutationului redus prin transformarea glutationului oxidat (GSSG) sub aciunea GR, n timp ce, la pacienii cu infarct miocardic non-Q, unde probabil c exist o intensificare i a stresului oxidativ, se observ o cretere moderat, mai mic dect la pacienii cu AI, probabil ca urmare a diminurii stimulrii activitii acesteia prin reducerea substratului (GSSG). O intensificare a producerii GSSG la nivel eritrocitar ar putea determina ns i efluxul activ al acestuia, consecina fiind depleia depozitelor eritrocitare de glutation, a cror refacere se efectueaz ns lent, prin sintez de novo, ATP-dependent i deci consumatoare de energie, dar GR-independent. O meninere motivat, crescut a acestui eflux n cazul unui stres oxidativ intens sau de durat compromite procesul GSH-dependent de prevenire i reparare a efectelor oxidative asupra diverselor componente celulare.
29
5.6.3 Dinamica antioxidanilor eritrocitari n sindromul coronarian acut fr supradenivelare de ST Eritrocite fiind lipsite de sinteza proteinelor, trebuie s fie echipate cu o serie de mecanisme, care nu sunt nc complet clarificate, pentru a putea contracara modificrile celulare induse de speciile reactive de oxigen i azot (RONS) sau, alternativ, pentru a semnala sistemul reticulo-endotelial nvederea eliminrii celulelor deteriorate.
Figura 78 A. Structura membranar a eritrocitului i mecaniemele eritrocitare antioxidante; B. Reprezentarea schematic a modificrilor eritrocitelor circulante dintr-un vas cu leziuni aterosclerotice (dup Lang, 2006)
Acest aspect aduce n joc cel puin trei roluri diferite pentru eritrocite: rol de dispozitive scavenger pentru speciile reactive de oxigen i azot (RONS), ceea ce poate mbunti aprarea antioxidant a organismului; rol de gloane pro-oxidante, acestea putnd contribuie la formarea unui micromediu oxidativ; "mediatori de semnalizare", eritrocitele putnd furniza informaii pe distane lungi. Aceste modaliti de intervenie a eritrocitelor au fost parial explicate n studiile experimentale i ex vivo dar, mai recent, moduri noi de nelegere, provin din studiile efectuate n sngele periferic, obinut n diferite condiii patologice, eritrocitele fiind considerate biomarkeri de afiare a stresului oxidativ, acest aspect fiind, de fapt, urmrit i n lucrarea de fa. Unele lucrri recente au propus ca eritrocitul s fie considerat celul reporter pentru statusul antioxidant al ntregului organism. n condiii fiziologice, eritrocitele sunt considerate a fi importani scavenger circulatori. Eritrocitul este bine echipat cu antioxidani non-enzimatici, cum ar fi glutationul, tioredoxin, acid ascorbic i vitamina E. n plus, n comparaie cu alte tipuri de celule, eritrocitele expun activiti ridicate a celor mai importante enzime antioxidante cum ar fi: superoxid-dismutaza, sistemul tioredoxinreductaza/peroxiredoxin, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation-reductaza, oxidoreductazele membranei plasmatice pentru a reduce oxidanii extracelulari i, n sfrit, 2+ sistemul methemoglobin reductaza/NADH/glicoliz ce menine forma activ a Fe n
30
hemoglobin [246]. n final, acest puternic aparat antioxidant face din globulele roii unul din cele mai eficiente sisteme antioxidante dar, care nu sunt nc pe deplin elucidate (fig. 78). De asemenea, s-a raportat c eritrocitele, prin intermediul RONS scavenger, promoveaz creterea i supravieuirea celulelor T i controleaz proteinele citoprotectoare. Ca urmare, formarea leziunilor aterosclerotice este cuplat cu o alterare marcat a celulelor endoteliale, cu o producie considerabil a radicalilor liberi toxici i a altor mediatori de inflamaie, contrabalansat de efectul protector al eritrocitelor. n aceast situaie, eritrocitele pot declana un proces de reparaie, o funcie benefic dar, nc mult subestimat. 5.6.3.1 Dinamica glutation-peroxidazei eritrocitare (GPx) Glutation-peroxidazele, coninnd n centrul lor catalitic selenocisteina, catalizeaz reducerea peroxidului de hidrogen i a hidroperoxizilor organici constituind, de asemenea, un mecanism de protecie mpotriva agresiunilor oxidative. Aceste enzime colaboreaz pentru a proteja moleculele biologice de stresul oxidativ att n interiorul ct i n afara celulelor.
Tabel nr. CXXVI Analiza statistic i dinamica GPx la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST
T1 (la internare) u/ml pacienti cu AI med. art. dev. std pacienti cu nonQ pT med. art. dev. std 199.8649 59.0311 201.1667 102.1027 0.7444 u/gHb 1.5165 0.4805 1.5100 0.7604 0.8405
T2 (la 48 de ore) u/ml 273.8108 72.5832 198.0000 30.8812 <0.0001 u/gHb 1.9771 0.6103 1.5019 0.3038 0.0004
T3 (la externare) u/ml 199.8919 47.8312 200.4444 32.0573 0.9657 u/gHb 1.4884 0.3649 1.5242 0.3769 0.9336
Familia de enzime GPx deine rolurile de scavenger al ROS la nivel vascular i de a proteja biodisponibilitatea NO, meninnd astfel funcia normal a celulelor endoteliale i un mediu vascular antitrombotic. Scderea nivelului izoformei GPX-1 la om a fost recent asociat cu boala coronarian, ntr-un mod dependent de doz. Studiul de fa, prospectiv, ce a inclus pacieni cu SCA fr supradenivelare de ST (angin pectoral instabil i infarct miocardic non-Q) a demonstrat o asociere direct existent ntre valoarea iniial a GPx i riscul de evenimente cardiovasculare majore n grupul pacienilor cu angin instabil i o asociere invers cu viitoarele evenimente cardiovasculare letale i non-letale n grupul pacienilor cu NSTEMI. Cu toate c, asocierea dintre stresul oxidativ i dezvoltarea disfunciei endoteliale i a aterosclerozei coronariene a fost bine studiat rolul de prognostic al markerilor oxidative a beneficiat de mai puin atenie, iar rezultatele pn n prezent nu sunt clare. ntr-adevr, doar 3 studii au examinat asocierea nivelului GPx cu debutul evenimentelor cardiovasculare, iar rezultatele (care au evideniat o asociere invers ntre nivelul ridicat al GPx i a ratei de evenimente adverse n timpul perioadei de supraveghere) au fost parial n dezacord cu cele ale studiului nostru. Desigur, pacienii din aceste studii au inclus ndeosebi pacieni cu boli cardiace ischemice stabile, n timp ce n studiul nostru toi pacienii au fost admii cu sindrom coronarian acut. Un alt factor
31
care trebuie luat n considerare este faptul c metoda prin care am determinat GPx a fost diferit de cea folosit n studiile anterioare, care ar putea contribui, de asemenea, la prezena acestor rezultate diferite.
GPx (U/ml) 300
250
200
150
100
50
0 T1 MARTOR T2 pacienti cu AI pacienti cu nonQ T3
Figura 81 Reprezentarea grafic a variaiilor GPX la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST, pe durata spitalizrii
Studiul nostru arat c, n caz de angin pectoral instabil, GPX reflect, un puternic rspuns antioxidant i c acest rspuns, cel puin n faza acut, nu este asociat cu un prognostic bun, ci cu unul rezervat (pacienii avnd un risc crescut de a prezenta angin recurent, deces de cauz vascular sau revascularizare de urgen pe durata celor 6 luni de supraveghere). n contrast, la pacienii cu NSTEMI, nivelul sczut al GPx la externare s-a asociat cu creterea riscului de complicaii cardiovasculare viitoare. 5.6.3.2 Dinamica superoxid-dismutazei eritrocitare (SOD) Superoxid-dismutaza (SOD) reprezint prima linie de aprare a organismului n faa stresului oxidativ i principalul scavenger al superoxidului n toate celulele, cu metabolism predominant aerob. Enzima ce catalizeaz dismutarea a doi radicali superoxid care se unesc i formeaz peroxidul de hidrogen controleaz astfel nivelul anionilor superoxid, mpiedicnd iniierea reaciilor de formare a radicali hidroxil i peroxinitrit, nociv pentru organism. Exist trei subtipuri de SOD care au i localizri diferite. Astfel CuZn-SOD este localizat n citosol, Mn-SOD n mitocondrii i EC-SOD se afl n matricea extracelular asigurnd, n corelaie cu celelalte sisteme enzimatice, o protecie antioxidant eficient att n citoplasm ct i extracelular. Concentraia intracelular a enzimei a fost corelat cu rezistena la efectele citotoxice ale oxigenului, observndu-se o susceptibilitate crescut fa de efectele intoxicaiei cu SRO la indivizi cu nivele reduse ale acestei enzime.
32
SOD (U/ml) 100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0 T1 MARTOR T2 AI NQ T3
Figura 84 - Nivelurile SOD eritrocitar la pacienii din lotul martor i la pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de segment ST
Tabel nr. CXXXIII Comparaia dinamicii nivelului SOD eritrocitar ntre pacienii cu angin instabil i infarct miocardic non-Q
T1 (la internare) u/ml pacienti cu AI med. art. dev. std 72.2122 21.6422 u/gHb 547.5345 175.965
T2 (la 48 de ore) u/ml 80.2000 11.12336 u/gHb 575.9273 100.8668
T3 (la externare) u/ml 80.71135 15.48909 u/gHb 602.3114 130.3909
pacienti cu nonQ
med. art. dev. std
73.7906 15.66928
554.2746 135.9972
83.5389 8.973477
584.1241 102.9369
85.43222 9.983729
670.3709 106.5873
pT
0.865179
0.910016
0.249029
0.893458
0.274241
0.113398
Exist controverse n ceea ce privete dinamica evoluiei activitii SOD (102) precum i a corelaiilor dintre variaiile nivelului superoxid dismutazei i evoluia clinic ulterioar a pacienilor cu angin instabil. Se are n vedere i necesitatea identificrii precoce a pacienilor cu risc crescut pentru evenimente coronariene, pentru a putea beneficia de o terapie mai agresiv. Studiul nostru demonstreaz c, o activitate a SOD semnificativ sczut la externare fa de valorile nregistrate la grupul de control (pT<0.05), att n grupul pacienilor cu AI ct i a celor cu NSTEMI se asociaz cu risc crescut de evenimente cardiovasculare ce pot apare dup externare. n plus, la pacienii cu SCA i evoluie favorabil nivelul activitii SOD crete pe durata spitalizrii, la externare nivelul SOD revenind la valori comparative cu lotul de control (pT>0.05).
33
6. CONCLUZII GENERALE
Cercetarea prezent i-a propus evidenierea componentei oxidative ce intervine n sindromul coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, urmrind mecanismele de aciune ale acestuia, prin modificarea raportului dintre producerea speciilor reactive ale oxigenului i eficiena mecanismelor protective antioxidante (glutation-peroxidaza, superoxid-dismutaza, glutation-reductaza i statusul total antioxidant). Dar, pentru a putea reflecta mai bine, modificrile induse de alterarea echilibrului oxidani- antioxidani, aprute ca urmare a destabilizrii plcii ateromatoase, n lucrarea de fa am determinat i o serie de biomarkeri, a cror valoare diagnostic, terapeutic i prognostic este deja bine cunoscut (markerii de necroz miocardic, reactanii de faz acut etc.). Determinrile efectuate n acest studiu au condus la evidenierea urmtoarelor concluzii, importante n practica medical: 1. Markerii de necroz miocardic (LDH, CK-total i Tn-I) sunt crescui semnificativ statistic (pT<0.05) la pacienii cu NQ fa de pacienii diagnosticai cu AI, acesta fiind de fapt i criteriul biochimic bine cunoscut, de difereniere a celor dou entiti ale sindromului coronarian acut fr supradenivelare de ST. Dar, creterea troponinelor nu se ntlnete la toi pacienii cu SCA, de aceea sunt necesari noi biomarkeri pentru a identifica i aceast categorie de pacieni. 2. Studiul demonstreaz c, n momentul prezentrii pacientului cu durere precordial n serviciul de urgen, nivelul plasmatic al troponinelor cardiace poate fi considerat factor de prognostic al riscului cardiovascular la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST. S-a evideniat o cretere semnificativ statistic (pT<0.05) a nivelului Tn-I la pacienii care au dezvoltat evenimente cardiace majore n urmtoarele 6 luni dup externare, indiferent de diagnosticul stabilit iniial; 3. La pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST se nregistreaz o cretere nalt semnificativ statistic (pT<0.0001) a hs-PCR, n momentul internrii; 4. Analiza comparativ a valorilor plasmatice a hs-PCR la pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST evideniaz valori mai mari, semnificativ statistic n cazul pacienilor diagnosticai cu NSTEMI fa de cei diagnosticai cu AI, explicnd astfel procesul inflamator mai intens care se desfoar la aceast categorie de pacieni. 5. Concentraiile serice sczute a hs-PCR n momentul externrii identific un subgrup de pacieni cu SCA fr supradenivelare de ST cu risc sczut de complicaii cardiovasculare pe durata de urmrire de 6 luni. 6. Determinarea mieloperoxidazei evideniaz creteri nalt semnificativ statistic (pT<0.001), pe toat perioada internrii, la toi pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de ST; 7. Analiza comparativ a pacienilor cu evoluie nefavorabil i a celor cu evoluie favorabil evideniaz valori crescute, la pacienii cu evoluie nefavorabil, pe toat durata spitalizrii (pT<0.05), indiferent dac pacienii au fost diagnosticai cu AI sau NSTEMI. 8. MPO poate fi utilizat n diagnosticul i stratificarea riscului la pacienii diagnosticai cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST;
34
9. MPO crete precoce, din momentul internrii chiar i la pacienii cu niveluri normale ale Tn-I, ceea ce permite utilizarea sa, ca biomarker de diagnostic n SCA fr supradenivelare de ST, cu valori normale a markerilor de necroz miocardic; 10. Nivelul plasmatic al MPO, n contrast cu troponinele, creatinkinaza-MB, hs-PCR identific pacienii cu risc pentru evenimente cardiace, n absena necrozei miocardice, ceea ce face ca MPO s fie util n stratificarea riscului la pacienii cu durere toracic acut ; 11. Pacienii cu SCA fr supradenivelare de ST, care la externare au avut un nivel sczut al TAS plasmatic, prezint un risc crescut de a dezvolta complicaii cardiovasculare pe parcursul urmtoarelor 6 luni (ischemie recurent, deces de cauz cardiovascular sau revascularizare de urgen); 12. Nivelul plasmatic al GR, la pacienii cu SCA i evoluie nefavorabil este semnificativ crescut (pT<0.05) fa de valorile nregistrate la pacienii cu evoluie favorabil, n momentul internrii; 13. Studiul nostru demonstreaz c, la pacienii cu angin instabil exist o cretere semnificativ n activitatea GR (pT=0.0054), ca urmare a necesitilor de refacere a glutationului redus comparativ cu pacienii cu infarct miocardic non-Q, la care, n momentul internrii, probabil c exist o intensificare a stresului oxidativ. 14. Nivelul GPx eritrocitar este semnificativ sczut la pacienii cu AI i evoluie favorabil fa de cei cu evoluie nefavorabil, ceea ce demonstreaz o mobilizare rapid a mecanismelor de protecie antiradicalar. 15. La internare, nivelul GPx este semnificativ mai mic la pacienii cu NSTEMI i evoluie favorabil, n timp ce determinrile efectuate la momentul T 2 i T3 al internrii demonstreaz valori semnificativ mai mari la aceast categorie de pacieni comparativ cu cei cu evoluie nefavorabil; 16. Studiul de fa a demonstrat o asociere direct existent ntre valoarea iniial a GPx i riscul de evenimente cardiovasculare majore n grupul pacienilor cu angin instabil i o asociere invers, cu viitoarele evenimente cardiovasculare letale i non-letale, n grupul pacienilor cu NSTEMI. 17. Superoxid-dismutaza eritrocitar reprezint prima linie de aprare a organismului n faa stresului oxidativ i principalul scavenger al superoxidului n toate celulele cu metabolism predominant aerob. 18. Nivelul SOD scade continuu, pn la externare la pacienii cu angin instabil i evoluie nefavorabil; 19. La pacienii cu angin instabil i fr evenimente cardiovasculare majore, n perioada de urmrire de 6 luni, s-a constatat o scdere marcat i semnificativ a nivelului SOD doar la internare, la externare pacienii avnd valori comparabile cu lotul de control; 20. La internare, la toi pacienii cu infarct miocardic non-Q se constat o scdere semnificativ statistic (pT<0.05) a SOD eritrocitar fa de lotul de control. 21. Nivelul SOD eritrocitar sczut semnificativ (pT<0.05), pe toat durata spitalizrii poate selecta pacienii cu infarct miocardic non-Q i evoluie nefavorabil ulterioar. 22. Scderea marcat a nivelului SOD eritrocitar la debutul unui infarct miocardic non-Q poate reprezenta un indicator de prognostic nefavorabil al acestor pacieni care pot dezvolta ulterior evenimente cardiovasculare majore. La aceti
35
pacieni se impune o terapie antioxidant asociata tratamentului de urgen care s reduc riscul complicaiilor cardiovasculare. 23. Studiul prezent a demonstrat c n stresul oxidativ, indus de tromboza acut a plcii instabile se produc importante modificri adaptative n sistemele oxidative antiradicalare i care reuesc s mpiedice sau s diminueze, foarte mult, efectele citotoxice ale SRO; 24. Identificarea precoce a pacienilor cu risc crescut de evenimente coronariene ar permite instituirea unei terapii mai agresive precum i a unei terapiei antioxidante eficace. Determinarea mieloperoxidazei la pacienii cu sindrom coronarian acut aduce o not de originalitate lucrrii, conlucrnd alturi de evaluarea markerilor stresului oxidativ (TAS, GR, GPx, SOD) i a modificrilor hematologice i biochimice induse de radicalii liberi de oxigen la ntregirea tabloului perturbrilor fiziopatologice care apar n cazul sindroamelor coronariene acute.
7. IMPORTANA STUDIULUI Studiile epidemiologice arat c angin pectoral nediagnosticat este costisitoare n termeni de mortalitate, morbiditate sau frecvena spitalizrii. De asemenea, n comparaie cu oamenii aparent sntoi, cei cu angin pectoral nediagnosticat sau diagnosticat au un risc mai mare de 2.4 i 3.2 ori de afectare a funcionalitii fizice. Aceste constatri subliniaz importana mare acordat n identificarea precoce a pacienilor cu sindrom coronarian acut precum i a celor cu risc cardiovascular crescut, n vederea instituirii precoce a unei terapii mai agresive i a unei monitorizri mai atente, a acestei categorii de pacieni. De asemenea, dup ce diagnosticul iniial de angin pectoral instabil sau NSTEMI este stabilit, se impune utilizarea unor biomarkeri pentru evaluarea iniial a riscurilor, evaluare calitativ a dimensiunii infarctului, i detectarea riscului de un nou sau recurent prejudiciu miocardic. n plus, dovezile prezentate de literatura de specialitate sugereaz c speciile reactive de oxigen joac un rol important att n patogenia sindroamelor coronariene acute ct i n determinarea riscului de evenimente cardiovasculare majore. Am considerat c, n acest context se impunea o cercetare tiinific riguroas asupra unor biomarkeri care s permit identificarea pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST cu risc nalt de evenimente adverse, care s contribuie la realizarea unei stratificri mai precise i s selecteze pacienii ce pot beneficia de o terapie mai agresiv sau de proceduri de revascularizare precoce. Acest studiu se justific, cu att mai mult cu ct, pe de o parte, n literatura de specialitate, rezultatele cu privire la markerii stresului oxidativ sunt contradictorii iar, pe de alt parte, exist pacieni cu dureri precordiale cu valori normale a markerilor de necroz care scap diagnosticului clinicianului. n aceste condiii, mieloperoxidaza poate constitui un nou test de diagnostic i prognostic al pacienilor cu dureri precordiale, dar cu valori normale a troponinelor, n momentul prezentrii n camera de gard.
36
Apreciez c, rezultatele studiului constituie un punct de referin pentru mbuntirea gestionrii pacienilor cu durere precordial, ce pot fi aplicate n practica clinic curent. 8. BIBLIOGRAFIE SELECTIV
Anantharaman R, Heatley M, Weston CFM. Hyperglycaemia in acute coronary syndromes: riskmarker or therapeutic target? Heart; 95:697-703; 2009. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE et al. Management of Patients With Unstable Angina/NonST-Elevation Myocardial Infarction; Ed. American College of Cardiology Foundation and American Heart Association; 2007 Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, Torzewski Ml, Hafner C, Tiret L, Smieja M, Cambien F, Meyer J, Lackner K. for the AtheroGene Investigators. Glutathione Peroxidase-1 Activity and Cardiovascular Events in Patients with Coronary Artery Disease, New Eng. J. Med.; 17(349):1605-1613; 2003. Blankenberg S. An observational prospective multimarker study of biomarkers in patients presenting with chest pain. Clinical trials gov. Studiu n curs de publicare, finalizat n iulie 2009 Ben Assayag E, Bova I, Berliner S, Peretz H, Usher S, Shapira I et al. Gender differences in the expression of erythrocyte aggregation in relation to B beta-fibrinogen gene polymorphisms in apparently healthy individuals. Thromb Haemost; 95:42833; 2006 Fialkow L, Wang Y, Downey GP. Reactive oxygen and nitrogen species as signaling molecules regulating neutrophil function. Free Radic Biol Med;42:15364; 2007. Garca-Pinilla JM, Glvez J, Cabrera-Bueno F, Jimnez-Navarro M, Gmez-Doblas JJ, Galisteo M et al. Baseline glutathione peroxidase activity affects prognosis after acute coronary syndromes. Tex Heart Inst J; 35(3): 262267; 2008 Gelfand VE, Cannon CP. Management of Acute Coronary Syndromes. Ed.John Wiley & Sons Ltd.,; 2-40; 2009 Gemma FM, Carrillo-Santisteve P, Elosua R, Guallar E, Marrugat J, Bleys J, Covas MI. Antioxidant Enzyme Activity and Coronary Heart Disease: Meta-analyses of Observational Studies. American Journal of Epidemiology; 170(2):135-147;2009 Hirsh J. Fondaparinux. Ed. BC Decker Inc, Hamilton; 34-43; 2007 Hirsh J. Low molecular weight heparins, fourth edition. Ed. BC Decker Inc, Hamilton; 1-15; 2007 Kaur G, Misra MK, Sanwal GG, Shanker K, Chandra M. Levels of glutathione reductase and glutathione peroxidase of human platelets in unstable angina and myocardial infarction. Boll Chim Farm;138(8):437-9; 1999. Kerkeni M, Added F, Farhat MB, Miled A, Trivin F, Maaroufi K. Hyperhomocysteinaemia and parameters of antioxidative defence in Tunisian patients with coronary heart disease. Ann Clin Biochem; 45: 193-8; 2008 Huoya Mde O, Penalva RA, Alves SR, Feitosa GS, Gadelha S, Ladeia AM. Comparison of inflammatory biomarkers between diabetic and non-diabetic patients with unstable angina. ARG. Bras. Cardiol; 92 (4): 283-9; 2009 Koh KK, Oh PC, Quon MJ. Does reversal of oxidative stress and inflammation provide vascular protection. Cardiovasc. Research. 81, 649659; 2009 Lushchak V.I. Free radical oxidation of proteins and its relationship with functional state of organisms. Biochemistry (Moscow) J.; 72 (8):809-827; 2007 Madamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. Oxidative Stress and Vascular Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.;25:29-38; 2005. Mueller C, Neumann FJ, Perruchoud AP, Buettner HJ. White blood cell count and long term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with very early revascularization. Heart; 89;389-392; 2003 Muller-Nordhorn J, Binting S, Roll S, Willich SN. An update on regional variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J; 29(10):1316-1326; 2008 Nicholls SJ, Hazen SL. Myeloperoxidase and cardiovascular disease. Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biol.;25:1102-1111; 2005. Pitt B, Loscalzo J, Ycas J, Raichlen JS. Lipid levels after acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol;51;1440-1445; 2008 Shao B, Oda MN, Bergt C, et al. Myeloperoxidase impairs ABCA1- dependent cholesterol efflux through methionine oxidation and site specific tyrosine chlorination of apolipoprotein A-I. J Biol Chem;281:9001 4; 2006. Zawadzka-Bartozak E. Activities of red blood cell antioxidative enzymes (SOD) and total antioxidative capacity of serum (TAS) in men with coronary atherosclerosis and in healthy pilots. Med Sci Monit; 11(9): CR440-4; 2005
37
38

Oxidant Cord

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Oxidant Cord

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANA FACULTATEA DE MEDICIN

Conductor tiinific: Prof. Univ. Dr. ELVIRA CRAIU

Doctorand: Dr. VIOLETA APIRA

A. Brbai cu vrsta ntre 45-74 ani

B. Femei cu vrsta ntre 45-74 ani

AI CU REINTERNARE LA 6 LUNI IMANQ CU REINTERNARE LA 6 LUNI

AI FARA REINTERNARE IMANQ FARA REINTERNARE

Figura 23 Distribuia pacienilor nrolai n studiu pe grupe de vrst

durata medie a spitalizarii (zile)

0 AI NQ AI cu evol. Nefav AI cu evol Fav NQ cu evol. Nefav NQ cu evol. Fav

prelucrare statistica med. art. dev. std pT (AI vs NQ)

Martor 0.8283 0.1253

NQ 1.032 0.268 0.9451

T1 Internare pacienti cu AI pacienti cu nonQ pT

T2 48 ore 6.9270 3.3593 9.0444 1.4160 0.0018

T3 externare 5.0243 2.9776 7.5191 2.0128 0.0006

med. art. dev. std med. art. dev. std

7.1838 2.2523 9.9556 1.2477 <0.0001

med. art. dev. std

0.00 internare 48 ore externare

T2 48 ore 1.3997 0.4892 1.4395 0.4245 0.9300

T3 externare 0.8824 0.2468 1.7178 0.8300 0.0014

1.5046 0.4342 1.3533 0.2649 0.0641

0.00 internare Martor AI NQ 48 ore externare

0 internare MARTOR 48 ore pacienti cu AI externare pacienti cu nonQ

Figura 75 Variaiile nivelului plasmatic al GR la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST

0 T1 MARTOR T2 pacienti cu AI pacienti cu nonQ T3

T2 (la 48 de ore) u/ml 80.2000 11.12336 u/gHb 575.9273 100.8668

T3 (la externare) u/ml 80.71135 15.48909 u/gHb 602.3114 130.3909

med. art. dev. std

S-ar putea să vă placă și