0021-7557/99/75-04/227

Jornal de Pediatria - Vol. 75, N4, 1999 227

Jornal de Pediatria
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1999 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Glicogenose tipo I
Glycogenosis type I
Cristina V.S. Reis1, Francisco J. Penna2, Maria Cristina C. Oliveira3, Mariza L.V. Roquete4 Resumo
Objetivo: Divulgar os conhecimentos atuais acerca da glicogenose tipo I - doena de depsito de glicognio resultante da deficincia da enzima glicose-6-fosfatase - e dotar o pediatra das informaes necessrias para o diagnstico precoce e a conduta adequada nos casos acometidos por esse distrbio metablico. Mtodos: Foram selecionados, atravs da Medline, os artigos de peridicos mdicos nacionais e internacionais mais relevantes dos ltimos 20 anos, com nfase especial ao tratamento diettico da glicogenose tipo I. Resultados: O metabolismo do glicognio e as conseqncias metablicas da glicogenose tipo I so discutidos, em especial, a hipoglicemia, o principal distrbio metablico da doena. So descritos os quadros clnico e laboratorial e a histopatologia. O uso do amido de milho cru e da infuso de glicose por sonda so recursos empregados para a manuteno da normoglicemia. O controle da hiperuricemia, da hiperlipidemia e da disfuno plaquetria so outros aspectos do tratamento, assim como o controle das infeces e o uso do G-CSF na glicogenose Ib. O transplante heptico e as suas principais indicaes so comentados. Os adenomas hepticos, que abrigam um potencial para transformao maligna, so resultantes do tratamento incompleto. Concluses: Embora de ocorrncia rara, a glicogenose tipo I uma causa importante de hepatomegalia volumosa associada hipoglicemia entre os lactentes. O tratamento diettico dessa afeco tem alterado significativamente o curso clnico e melhorado o prognstico. Portanto, indispensvel que o pediatra geral se familiarize com o diagnstico dessa entidade clnica para atuar com rigor no seu controle diettico.

Abstract
Objective: To o present up-to-date knowledge about Glycogen storage disease type I (GSD-type I) - a disease caused by the deposit of glycogen resulting from the deficiency of the enzyme glucose-6phosphatase - and to provide the pediatricians with the necessary information for a precocious diagnosis and an adequate conduct for those cases where this metabolic disturbance is present. Methods: Through Medline, the most significant articles published during the last 20 years were selected from national and international journals of medicine, with special attention to dietary treatment of glycogen storage disease type I. Results: The metabolism of glycogen and the metabolic consequences of glycogen storage disease type I were discussed, especially hypoglycemia, the principal metabolic disturbance of the disease. The clinical and laboratory findings are described together with the histopathology. The use of uncooked cornstarch and enteral carbohydrate infusion are the means used for the maintenance of normoglycemia. The control of hyperuricemia, hyperlipidemia and platelet disorders are other aspects of the treatment as well as the prevention of infections and the use of G-CSF for glycogen storage type Ib. Hepatic transplant and its principal indications are commented on. Hepatic adenomae, which always have the potential of malignant transformation, are the results of incomplete treatment. Conclusions: Although it occurs rarely, glycogen storage type I is an important cause of volumous hepatomegaly which is associated with hypoglycemia among the infants. The dietary treatment of this illness has significantly altered the clinical course and has improved the prognosis. Therefore it is indispensable that the general pediatrician should be familiar with the diagnosis of this clinical state so as to act rigorously in favor of the dietary control.
J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75(4): 227-236: glycogen storage disease type I, hepatomegaly, hypoglycemia, glucose-6-phosphatase, starch.

J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75(4): 227-236: doena do armazenamento de glicognio tipo I, hepatomegalia, hipoglicemia, glicose-6-fosfatase, amido.

1. Especialista em Gastroenterologia Peditrica pela UFMG. 2. Professor Titular, Doutor, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. 3. Nutricionista do Servio de Dietoterapia do Hospital das Clnicas da U.F.M.G., Nutricionista do Ambulatrio de Hepatologia Peditrica do Servio de Gastroenterologia do Hospital das Clnicas da UFMG. 4. Professora Assistente, Mestre, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG.

Introduo So denominadas glicogenoses as afeces decorrentes de erro metablico hereditrio que resulta em anormalidade da concentrao e/ou da estrutura do glicognio em qualquer tecido do organismo. O glicognio um polissacardeo presente em todas as clulas animais, sendo particularmente abundante no fga-

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do e msculos. Sofre despolimerizao e fosforilao liberando a glicose necessria para manter os processos celulares e a normoglicemia durante o jejum. A glicogenose tipo I caracterizada pela deficincia de glicose-6-fosfatase (G-6-Pase), enzima-chave no metabolismo do glicognio. Representa cerca de 25% das glicogenoses. A G-6-Pase um sistema multicomponente que compreende o stio ativo na superfcie luminal do retculo endoplasmtico e trs translocases. A deficincia da unidade cataltica chamada Glicogenose tipo Ia, a deficincia da translocase 1 corresponde ao tipo Ib e da translocase 2, ao tipo Ic. Mais recentemente, a deficincia da translocase 3 e da subunidade cataltica SP tambm foram demonstradas e receberam a denominao de Glicogenose Id e IaSP, respectivamente. Em 1929, von Gierke demonstrou aumento da concentrao de glicognio nos tecidos em autpsias de dois jovens que apresentavam epistaxes e outras manifestaes hemorrgicas1. Gerty & Cori, em 1952, examinando fgados de pacientes com sintomas semelhantes, demonstraram a ausncia parcial ou total da enzima G-6-Pase; a entidade foi ento denominada doena de von Gierke2. Em 1976 e 77, estudos conduzidos por Nordlie et al., atravs de bipsias de fgado de dois pacientes jovens, mostraram nveis da enzima G-6-Pase normais, mas a sua atividade diminuda3. O metabolismo do glicognio envolve, no mnimo, oito enzimas. As glicogenoses podem ser classificadas de acordo com o defeito enzimtico ou fatores clnicos, ou ainda associando ambos. A classificao (Tabela1) baseada no defeito enzimtico, levando em considerao os principais tecidos afetados4. A glicose da dieta conduzida pela veia porta at o fgado e, atravs de uma hexoquinase, transforma-se em glicose-6-fosfato (G-6-P). A G-6-P o principal precursor para a sntese do glicognio e participa do ciclo das pentoses, ciclo do cido aracdnico e gliclise5. O papel do fgado proporcionar a liberao de glicose para os vrios rgos. Em situaes de estresse ou quando os nveis de glicose diminuem, o fgado libera rapidamente a glicose na corrente sangnea que a conduz aos vrios rgos, inclusive o crebro6. O glicognio um polissacardeo de alto peso molecular (2 a 5 milhes) existente na maioria das clulas dos mamferos, principalmente no fgado e msculos, para manter constante a concentrao de glicose circulante e suprir as necessidades energticas imediatas dos tecidos7. composto de molculas de glicose ligadas em cadeias por pontos de ramificao. As cadeias so unidas por ligaes 1,4 e os pontos de ramificaes por ligaes 1,64. A sntese do glicognio ocorre a partir da glicose-1fosfato (Figura 1). A G-6-P est em equilbrio com a G-1-

Tabela 1 - Classificao das glicogenoses Tipo 0 Nome alternativo Glicogenose A Tecidos fgado, msculos fgado, msculos e intestino idem Enzima glicognio sintetase glicose-6-fosfatase

Ia

D. von Gierke

IaSP

subunidade cataltica SP translocase 1 translocase 2 translocase 3 glicosidase lisossmica

Ib Ic Id II D. Pompe

idem idem idem corao, msculos e intestino fgado e msculos fgado

III

D. Cori

amilo-1,6glicosidase amilo-1,4-1,6glicosidase fosforilase fosforilase fosfofrutoquinase fosforilase heptica inativada fosforilase quinase

IV

D. Andersen ou amilopectinose D. McArdle D. Hers

V VI VII VIII

msculos fgado msculos fgado e crebro fgado e msculos fgado e msculos

IX

fosforilase quinase dependente de AMP cclico desconhecido

XI

fgado e rins

P atravs de uma reao catalizada pela fosfoglicomutase. A seguir, para a sntese do glicognio, a G-1-P convertida uridinadifosfoglicose (UDPG) por uma pirofosforilase. A UDPG fornece unidades glicosil, reao catalizada pela glicognio sintetase, e estas unidades so incorporadas molcula de glicognio atravs de uma ligao 1,4. A enzima responsvel por esta ligao a amilo-1,4-1,6transglicosidase ou enzima ramificadora. A molcula de glicognio torna-se uma estrutura ramificada com alguns de seus ramos voltados para cima para proteger da ao enzimtica5,7.

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A G-6-Pase heptica um sistema complexo que contm no mnimo trs protenas transportadoras em adio unidade cataltica e o clcio ligado protena regulatria9-11. As protenas transportadoras tm as seguintes funes: T1 - transporta a G-6-P atravs da membrana do retculo endoplasmtico (RE); T2 - protena que transporta o pirofosfato para o lmen do RE e, em sentido contrrio, o fosfato liberado pela reao de degradao da G-6-P; e T3 - transporta a glicose, liberada pela hidrlise da G-6-P, para fora do RE10,12. Conseqncias metablicas Hipoglicemia Como conseqncia da hipoglicemia, a insulina diminui, enquanto os nveis de glucagon se elevam. A hipoglicemia bioqumica pode no ser acompanhada de sintomas, devido utilizao do cido lctico como substrato para o metabolismo cerebral. Em razo disso, torna-se pouco provvel que os pacientes tenham leso cerebral nesses episdios13. Com o aumento da idade, h tendncia para a diminuio da hipoglicemia, talvez por reduo do consumo energtico14. Acidose Lctica O lactato geralmente est aumentado cerca de quatro vezes os valores normais. O cido lctico, produzido normalmente por processos anaerbicos nos msculos e hemcias, removido e metabolizado no fgado vias ciclo do cido tricarboxlico e piruvato, desviado para a sntese de cido graxo ou para a gliconeognese. O acmulo de cido lctico na deficincia de G-6-Pase decorrente de sua no utilizao para a gliconeognese. interessante notar que mesmo com o tratamento ideal em que a glicose mantida em nveis normais, a concentrao de lactato no diminui totalmente at o valor habitual (entre 3-5 mmoles/l), possibilitando sua ao como protetor para o sistema nervoso central13. Hiperuricemia A hiperuricemia resulta tanto da diminuio da depurao renal de urato, secundria competio com o cido lctico e outros, quanto do aumento da produo do cido rico. A sntese do cido rico regulada pela biodisponibilidade do oxignio, cidos graxos, fosfato inorgnico e glicose. A degradao do ATP se acelera em resposta hipoglicemia e ao glucagon, e sua ressntese requer glicose. Dessa forma, ocorre acmulo de ADP, que convertido a xantina, hipoxantina e cido rico5,13. A gota, os clculos renais e a nefropatia so as conseqncias da hiperuricemia6,15-18. Hipofosfatemia A hipofosfatemia geralmente vista durante os episdios hipoglicmicos. A G-6-P no pode ser convertida em

Figura 1 - Sntese e degradao do glicognio

Os hormnios glucagon, adrenalina, vasopressina e angiotensina II podem ativar a glicogenlise. A degradao do glicognio ocorre atravs da ao da fosforilase e amilo-1,6-glicosidase. O sistema fosforilase composto da fosforilase a (ativa) e b (inativa). A ativao iniciada pelo glucagon e adrenalina que influenciam na liberao do AMP-cclico atravs de ATP. O controle da sntese de glicognio depende, em parte, da glicogenlise, devido inibio da glicognio sintetase pela fosforilase. A fosforilase retira molculas de G-1-P das partes laterais do glicognio, rompendo as ligaes 1,4. A amilo1,6-glicosidase hidrolisa as ligaes 1,6. A degradao do glicognio resulta em 90% de G-1-P e 8 a 12% de glicose livre. Para que a glicose seja liberada pelo fgado, necessria a atuao da G-6-Pase que cataliza a seguinte reao8: glicose-6-fosfato + H2O = glicose + Pi. A G-6-Pase encontrada em grande quantidade no fgado, rins e mucosa do intestino delgado. Pequena quantidade dessa enzima detectada nas clulas beta do pncreas, adrenais, crebro, bao, testculos e vescula biliar3.

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glicose e, conseqentemente, o fosfato tambm no liberado da molcula de G-6-P, resultando em depleo de fosfato intracelular. A hipofosfatemia ocorre por um desvio compensatrio do fsforo extracelular para o interior da clula6. Hiperlipidemia Os nveis de triglicrides podem chegar a 4.000-6.000 mg/dl, enquanto o colesterol pode atingir 400-600 mg/dl. O perfil lipdico mostra LDL elevado, HDL reduzido, apolipoprotena CIII, B e E elevadas, AI e AII diminudas19. A hiperlipidemia se deve ao aumento dos produtos glicolticos como o NADP, NADH, fosfato, glicerol-3fosfato e coenzima A, essenciais para a sntese de colesterol e cidos graxos. A hepatomegalia acentuada na glicogenose se deve mais deposio de gordura no fgado do que ao acmulo de glicognio nos hepatcitos4,6. O perfil lipdico sugere que os pacientes deveriam apresentar alto risco para doena coronariana. No entanto, no h relatos de doena isqumica precoce em pacientes com glicogenose tipo I19. O potencial aterognico dos triglicrides um assunto controverso, enquanto que o colesterol geralmente aceito como um fator de risco significante para doena coronariana; a disfuno endotelial acontece precocemente no desenvolvimento de aterosclerose. Entretanto, estudos da funo endotelial em seis indivduos com glicogenose Ia foram normais, a despeito dos nveis de colesterol e triglicrides19. As alteraes no metabolismo de carboidratos de pacientes com diabetes mellitus freqentemente so acompanhadas de aumento de triglicrides, com risco elevado para doena coronariana. Apesar do aumento significante do nvel de triglicrides na glicogenose tipo I, os pacientes tm o mesmo risco para aterosclerose que os indivduos normais19,20. A detoxicao dos radicais livres parece ser o principal fator de proteo para a integridade da membrana celular. A G-6-P, acumulada dentro da clula, pode ser transferida para o ciclo das pentoses, o que conduz a um aumento na produo de NADPH2 e ativao do sistema de detoxicao de radicais livres. No ciclo das pentoses, a G-6-P metabolizada pela glicose - 6 - fosfato desidrogenase (G6PD), que converte a G-6-P para 6fosfogluconato. O produto final do ciclo frutose-6fosfato, gliceraldedo e dois moles de NADPH2, que serve como doador de hidrognio para a enzima glutationa redutase. A glutationa redutase converte H2O2 a H2O nas hemcias e outras clulas. O oxignio transformado em radical livre por ao de oxidases. Assim, a detoxicao de cada molcula de perxido de hidrognio requer uma molcula de NADH2, fornecido pela G-6-P (Figura 2). Outro possvel fator que contribui para a preveno do desenvolvimento precoce de aterosclerose est relaciona-

Figura 2 - Detoxicao do perxido de hidrognio

do diminuio da adeso plaquetria e, em conseqncia, um tempo de sangramento prolongado20. Os estudos indicam que o manejo da dieta associa-se com a queda dos nveis de triglicrides, mas estes no chegam a alcanar valores normais. A associao de clofibrato e niacina teve sucesso no controle da trigliceridemia em pacientes que no responderam dieta21. Disfuno plaquetria Os mecanismos que provocam alterao na agregao e adesividade plaquetria no so conhecidos. Como conseqncia, os pacientes tm sangramentos nasais freqentes e tendncia para hemorragias durante procedimentos cirrgicos. O controle metablico da doena corrige essas alteraes13. Complicaes renais Um problema importante na glicogenose I a doena renal progressiva. Parece que um considervel nmero de pacientes, aps um perodo de hiperfiltrao renal silenciosa, desenvolve danos renais com proteinria, hipertenso e disfuno renal subseqente. Na bipsia renal encontra-se glomeruloesclerose focal, com a intensidade da fibrose proporcional ao grau de insuficincia renal22-24. A nefropatia por gota e a nefrocalcinose podem estar presentes. A hipercalciria, provavelmente, um fenmeno secundrio a alteraes da acidificao renal25. Os estudos confirmam que a disfuno renal ocorre predominantemente a partir da segunda dcada de vida. A proteinria constitui a apresentao clnica tpica. O aumento da excreo de beta 2-microglobulina um indicador sensvel de leso tbulo-intersticial26. O tratamento diettico da glicogenose acompanha-se da melhora das alteraes renais. A rpida resposta ao tratamento pode explicar a razo pela qual a disfuno renal no encontrada mais freqentemente. Adenomas e neoplasias hepticas Os adenomas hepticos se desenvolvem em cerca de 50 a 70% dos pacientes com glicogenose tipo I a partir da segunda e terceira dcadas de vida. As complicaes que podem acontecer nos adenomas so hemorragia aguda e transformao maligna. A presena de sintomas agudos

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pode indicar hemorragia dentro do tumor27,28. Os tumores so mltiplos, pequenos e no capsulados. O primeiro relato de carcinoma heptico em pacientes com glicogenose foi em 1969, por Zanzeneh et al., que documentaram a transformao de um adenoma heptico em carcinoma em um perodo de 18 meses29. Posteriormente, vrios pesquisadores relataram transformaes malignas em adenomas nos seus pacientes30-32. O aumento dos ndulos na tomografia computadorizada e na ultra-sonografia (US), com bordas de limites imprecisos e tecido heptico preservado ao redor, sugerem transformao maligna dos adenomas. Uma bipsia dirigida deve ser realizada se for detectado o crescimento do tumor33. O adenoma heptico na glicogenose predomina no sexo masculino na proporo de 2:1, enquanto os adenomas de outras origens predominam no sexo feminino. A histologia semelhante a de outros adenomas34. A patognese no est bem esclarecida. Algumas hipteses incluem desequilbrio da relao glucagon/ insulina; sobrecarga de glicognio celular; ativao protooncogene34. Os estudos mostram que a alfa-fetoprotena no prediz malignidade. Testes ideais para screening carecem de mais estudos. O US ou a cintilografia a cada 6 ou 12 meses, a partir dos 20 anos de idade, tm sido recomendados por diversos autores para a monitorao dos adenomas33.

O bao usualmente no est aumentado. Apesar do aumento do tamanho dos rins, a funo renal em geral no est alterada. Entretanto, a partir da segunda dcada de vida, os pacientes podero desenvolver nefropatia progressiva. A acidose metablica persistente pode produzir sintomas como fraqueza, cefalia, taquipnia e mal-estar. O cido lctico, por outro lado, pode ser usado como fonte de energia e, dessa forma, o paciente no tem sintomas hipoglicmicos freqentes. A glicogenose tipo I no provoca cirrose ou insuficincia heptica. Por outro lado, a maioria dos pacientes acima de 15 anos de idade desenvolvem adenomas hepticos. Glicogenose Ib As glicogenoses Ia e Ib so clinicamente muito semelhantes, exceto por alguns sinais caractersticos. A glicogenose Ib complicada adicionalmente por infeces piognicas, gengivoestomatite recorrente e doena inflamatria intestinal relacionadas neutropenia e disfuno de neutrfilos, no observadas no tipo Ia. Gengivoestomatite recidivante: caracteriza-se por iniciar com leses maculares, evoluindo para lceras superficiais, dolorosas alimentao. A bipsia da leso mostra apenas um infiltrado inflamatrio inespecfico, e os estudos bacteriolgicos, virolgicos e micolgicos so negativos8. Infeces recorrentes: em uma srie de 21 pacientes Ambruso et al. verificaram predisposio para infeco de gravidade varivel em 15 pacientes. Em ordem decrescente de freqncia, os principais stios de infeco foram otite, pneumonia, infeces cutneas (particularmente perianal), infeces do trato urinrio, raramente sepse e osteomielite36. As infeces so predominantemente por estafilococos e alguns gram-negativos (E. coli e Pseudomonas aeruginosa). Cerca de 80% das infeces so mltiplas e iniciam-se no primeiro ano de vida37. A freqncia das infeces usualmente no est relacionada com a gravidade da neutropenia38. Vrios estudos comprovaram a baixa contagem e as anormalidades da funo dos neutrfilos36,37. As alteraes dos neutrfilos incluem mobilidade e aderncia reduzidas, defeitos na atividade bactericida e fagocitose, reduo na produo de nion superxido e da atividade do shunt da hexose-monofosfato (HMP)39. Apesar dos diversos trabalhos demonstrarem essas alteraes, a patognese permanece desconhecida36. O defeito primrio parece ser a reduo da disponibilidade de G-6-P, cuja produo depende de transporte de glicose para dentro da clula. A alterao no transporte de glicose para o interior dos polimorfonucleares provavelmente acontece por uma reduo do nmero ou atividade dos transportadores e pode ser responsvel pelos danos funcionais dos neutrfilos40. Estudos adicionais so necessrios para comprovar a relao entre as clulas fagocitrias anormais e os defeitos hepticos conhecidos na glicogenose tipo Ib41.

Apresentao clnica Glicogenose Ia Como os pacientes com glicogenose no so capazes de liberar a glicose do fgado, a hipoglicemia seguindo pequenos perodos de jejum e a hepatomegalia so os sinais mais comuns dessa afeco. No entanto, o quadro clnico pode variar consideravelmente. Classicamente, a doena descrita no perodo neonatal. Os lactentes apresentam abdome protuberante e hipoglicemia com poucas horas de jejum ou aps infeces. Os sintomas decorrentes da hipoglicemia incluem a palidez, fome excessiva, sudorese e crises convulsivas. Ao exame fsico nota-se obesidade troncular contrastando com as extremidades finas, facies de boneca e hepatomegalia. O fgado tem consistncia habitual, superfcie lisa, no doloroso e pode atingir a fossa ilaca direita e o flanco esquerdo. O retardo estatural instala-se rapidamente e pode ser dominante na apresentao clnica3,5,7,15,16,35. Existe tendncia para adiposidade exagerada, e a musculatura pouco desenvolvida. Nas crianas maiores podem ser encontrados xantomas, principalmente nos joelhos, cotovelos e ndegas. Quando os xantomas esto presentes no septo nasal, podem contribuir para epistaxes. O atraso de idade ssea e a osteoporose associada a fraturas tambm podem ser evidenciados, em conseqncia da acidemia persistente e do balano negativo de clcio.

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puno da medula ssea encontra-se hiperplasia da sria mielide e atraso na maturao de precursores dos neutrfilos, responsvel pela neutropenia8. Doena inflamatria intestinal: a doena inflamatria intestinal indistinguvel da doena de Crohn parece estar relacionada disfuno de neutrfilos presente na glicogenose Ib42-45. Doena inflamatria semelhante doena de Crohn foi identificada na neutropenia congnita, neutropenia cclica e outros estados neutropnicos como a leucemia, caracterizadas por deficincia na produo de agentes oxidantes microbicidas para a lise das clulas fagocitadas42-44. Com base nesses achados, os autores recomendam que os pacientes com glicogenose Ib devam ser investigados para doena inflamatria intestinal. Outras manifestaes A periodontite uma complicao relativamente comum da glicogenose Ib37. A doena periodontal em crianas pode ocorrer como manifestao isolada ou fazer parte de doenas sistmicas como a sndrome de PapillonLefvre, hipofosfatasia e neutropenia cclica. J foi demonstrada a associao de periodontite com desordens quantitativas e qualitativas dos neutrfilos, tal como acontece na glicogenose Ib46. Estudos de Burchell et al. com 39 vtimas de Sndrome da Morte Sbita do Lactente mostraram que 10 dessas crianas tinham glicogenose Ib47. Foram tambm descritas leses oculares associadas s glicogenoses Ia e Ib48. Diagnstico laboratorial O diagnstico das glicogenoses de grande importncia visto que a abordagem teraputica simples e eficiente. As alteraes laboratoriais mais freqentes so: - hipoglicemia aps 3 ou 4 horas de jejum; - aumento de cido lctico, colesterol, cidos graxos, triglicrides, fosfolpides e cido rico; - aumento discreto de aminotransferases. Tradicionalmente, os testes de tolerncia ao glucagon, galactose, frutose e glicose foram usados no diagnstico das glicogenoses. Na glicogenose tipo I a glicemia no responde administrao de glucagon. Como os pacientes so incapazes de converter a galactose e a frutose em glicose, a administrao desses acares seguida de aumento do lactato e, conseqente, de acidose metablica, sem resposta glicmica. Com a administrao de glicose, o nvel de lactato se normaliza. interessante lembrar que o teste de tolerncia com o glucagon pode ser til para distinguir as glicogenoses do tipo I e III. Na glicogenose tipo I, no h resposta ao glucagon tanto em jejum quanto aps a alimentao. No entanto, na glicogenose tipo III ocorre resposta glicmica ao glucagon quando o teste realizado aps dieta. Os testes devem ser interrompidos logo que o paciente apresente sintomas6-8.

A determinao da atividade da enzima G-6-Pase em amostra de tecido heptico obtido por bipsia confirma o diagnstico4,5,7,12,49. Atualmente temos disponvel a determinao da atividade da enzima glicose-6-fosfatase em tecido heptico fresco e aps congelao, realizada na Faculdade de Farmcia e Bioqumica da Universidade Federal de Minas Gerais. Na glicogenose tipo Ia a atividade enzimtica est ausente no tecido heptico fresco e congelado, enquanto no tipo Ib, a atividade da G-6-Pase normal no tecido congelado, em virtude da ruptura do retculo endoplasmtico durante a congelao e no processamento com soluo hipotnica. No futuro, estudos de DNA sero preferidos para o diagnstico das glicogenoses tipo I, possibilitando inclusive o diagnstico pr-natal9. Achados histolgicos Exceto na glicogenose tipo IV, as caractersticas histolgicas das glicogenoses hepticas so muito semelhantes6. Na glicogenose tipo I, as clulas hepticas encontram-se tumefeitas devido ao acmulo de glicognio. Os hepatcitos so plidos e possuem grandes vacolos de gordura no citoplasma; a membrana citoplasmtica encontra-se espessada, com aspecto de uma clula vegetal (plant-like-cell). O parnquima tem aspecto de mosaico devido ao aumento dos hepatcitos. A concentrao de glicognio varia de 5 a 7 g/ 100g fgado e a atividade da G-6-Pase est diminuda ou ausente4,7. Tratamento Glicogenose Ia Dieta A abordagem diettica na glicogenose tipo I pode ser dividida historicamente em trs fases, que refletem a experincia e o conhecimento progressivos da doena. Na primeira metade do sculo foi proposto o emprego de refeies freqentes com alimentos contendo glicose de hora em hora. Muitos pacientes no sobreviviam ou, na adolescncia, tinham importante dficit de crescimento13,15. O maior avano se deu h 14 anos com a infuso nasogstrica noturna (ING) de dieta elementar introduzida por Green et al.50. Cerca de sete anos depois Chen et al. relataram seus estudos com uso de carboidrato cru, tal como o amido de milho, que prolonga a normoglicemia no perodo ps-prandial51. Observou-se melhora clnica e metablica considervel. Posteriormente, Green et al. combinaram as vantagens do fornecimento contnuo de glicose e nutrientes noite com refeies freqentes durante o dia50. Os objetivos do tratamento diettico so a correo da hipoglicemia e, conseqentemente, melhoria nos nveis de lactato, cido rico, triglicrides e colesterol sanguneo;

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promover taxas de crescimento prximas do normal; fornecer outros nutrientes alm dos carboidratos - lipdeos, protenas, vitaminas e minerais - sem administrar excesso de calorias. Os nutrientes devem ser fornecidos de acordo com a RDA para a idade52. A distribuio calrica da dieta de 60 a 70% de carboidratos, 20 a 25% de lipdeos e 10 a 15% de protenas52,53. O colesterol diettico fica restrito a menos de 200 mg/dia21. Por no poderem ser metabolizados na deficincia de glicose-6-fosfatase e por contribuir para uma bioqumica anormal, recomendado que a dieta seja isenta de frutose e galactose (restrio de leite, frutas e sacarose). Entretanto, no h concordncia universal sobre a restrio desses monossacardeos52,54. Pacientes com glicogenose tipo I dependem completamente de fontes exgenas de glicose, que devem ser administradas com freqncia ou continuamente, por infuso gstrica. A criana deve consumir pequenas refeies ricas em amido, a cada 3 horas, durante o dia53,54. Paralelamente, fornecido amido de milho cru diludo em gua51,55-58. Chen et al. utilizaram a dose de 1,75 a 2,5 g/kg de peso a cada 4 a 6 horas51. Wolfsdorf et al. demonstraram um bom resultado na glicemia por um perodo de at 6 horas com o uso do amido na dose de 1g/kg a cada 4 horas durante o dia e a intervalos de 5 horas durante a noite (p. ex. 21 e 2 horas)57-59. importante ressaltar que o amido de milho cru no deve ser acrescentado gua morna ou quente, ou limonada, pois tal procedimento acelera sua hidrlise 51. Smit et al. demonstraram que flocos de cevada na dose de 1,5 g/kg de peso tambm funcionam como um carboidrato lento, porm menos palatvel que o amido de milho60. O macarro parcialmente cozido um carboidrato semilento e pode ser uma alternativa para prolongar o intervalo entre as refeies e, portanto, reduzir a freqncia de refeies durante o dia60. O amido de milho cru, por unanimidade, a melhor opo como fonte de carboidrato para pacientes com glicogenose tipo I. Isso foi demonstrado tambm atravs da comparao dos resultados obtidos com o uso de dextrose e amido de milho associado dextrose na proporo de 3:157,61. Alm disso, o amido de milho cru mantm a glicemia em um valor mais ou menos constante por um perodo de at 240 minutos57. Devido a isso, o uso do amido de milho cru deve ser iniciado to logo quanto possvel. A amilase pancretica e a glicoamilase intestinal so as duas enzimas primariamente responsveis pela hidrlise do amido no organismo. Na idade de 1 ms as crianas apresentam nveis de glicoamilase e de dissacaridase comparveis aos de adultos jovens, enquanto que a atividade da amilase pancretica necessria para a digesto do amido de milho cru desprezvel no perodo neonatal. Os

nveis de amilase pancretica no alcanam os nveis de um adulto antes dos 2 anos de idade, mas sua atividade pode ser induzida pelo uso do amido58. Apesar dessa induo, o uso do amido de milho cru como terapia para a correo ou manuteno da glicemia recomendado somente depois do 8 ms de vida devido intolerncia apresentada por uma criana com essa idade, em um estudo limitado58. At que a criana atinja os 8 meses de idade a infuso intragstrica de glicose deve ser a terapia de escolha para corrigir ou prevenir a hipoglicemia noturna58. A infuso noturna de glicose feita por sonda nasogstrica ou gastrostomia, por um perodo de 8 a 12 horas durante a noite, com o auxlio de uma bomba de infuso contnua. A frmula para alimentao por sonda deve ser calculada para suprir um tero (1/3) ou aproximadamente 35%, ou dois quintos (2/5) da necessidade calrica total; o restante das calorias proporcionado pela alimentao freqente durante o dia4,54. O tipo de frmula, a concentrao e a taxa tima de infuso devem ser definidas durante a hospitalizao da criana. Medidas da taxa de produo de glicose sugerem que seja iniciada uma infuso de glicose a 7 mg/kg/min e depois ajustada para 4 a 6 mg/kg/min54. recomendado que a glicose seja infundida na forma de soluo de dextrose a 25% ou 50%56. A primeira refeio do dia deve ser oferecida ao beb 30 minutos antes da interrupo da ING para afastar a possibilidade de uma queda rpida na glicose sangnea. A ltima refeio do dia oferecida dentro de um perodo de 3 horas antes do incio da infuso noturna54. Durante o dia, frmulas infantis contendo glicose ou polmeros de glicose (maltose-dextrina) so fornecidas a cada 3 horas52,58. Os outros alimentos comeam a ser introduzidos na idade usual (4 a 6 meses), dando-se nfase aos carboidratos complexos como aveia, cevada, arroz, massas e alguns legumes. Esses carboidratos se mostraram mais eficientes na manuteno da normoglicemia do que batatas e pes. Gros parcialmente cozidos e massas, que demoram mais a ser digeridos, so particularmente teis52. Wolfsdorf et al. sugerem que a criana possa ser amamentada ao seio a cada 3 ou 4 horas, alm de receber uma suplementao de glicose diluda em gua 58. Tanto a ING quanto o amido de milho cru demonstraram bons resultados na manuteno da normoglicemia e, conseqentemente, da taxa de crescimento56,58. Entretanto, a ING apresenta riscos decorrentes dos problemas tcnicos relacionados ao uso da bomba de infuso (obstruo, falta de energia seguida de interrupo do fluxo), alm do desgaste emocional para os pais e a criana. Pais, babs e professores das crianas com glicogenose tipo I devem ter pronto acesso a fontes de glicose ou polmeros de glicose para a correo imediata de episdios de hipoglicemia. Esses eventos indesejveis so mais comuns quando a criana deixa de fazer uma refeio, apresenta vmitos aps a refeio, faz uma atividade fsica

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fora do usual ou quando adoece. Nesse caso, a administrao sob a forma lquida de polmeros de glicose (polycose) ou glicose (xarope karo ou dextrose) eleva a glicemia at valores dentro da faixa de normalidade54. As frutas, leite e derivados so permitidos em quantidades limitadas, medida que a criana cresce e dependendo do bom controle metablico. Golberg et al. sugerem que essa liberao possa ser feita, levando-se em considerao o controle metablico, entre 5 e 14 anos de idade. Aps a puberdade a alimentao pode ser normal, porm isenta de sacarose52. Aps o incio de um regime rigoroso, os pacientes tm uma reduo marcante nos nveis de cido rico e lipdeos sanguneos. Porm os nveis de triglicrides e colesterol permanecem acima da normalidade, mesmo aps vrios anos de tratamento21. Transplante Heptico Houve grande progresso no tratamento dos pacientes com glicogenose nas duas ltimas dcadas. A infuso nasogstrica noturna, isolada ou associada s refeies freqentes com amido cru, tem se mostrado eficiente e benfica, contribuindo para a preveno ou regresso dos adenomas hepticos27,28,33,62. Outro recurso teraputico - o transplante ortotpico de fgado - foi utilizado pela primeira vez na glicogenose em 198363. O transplante pode ser considerado naqueles pacientes que no responderam a um manejo diettico bem conduzido, necessitando de internaes freqentes, com grande prejuzo de sua qualidade de vida, ou nas crianas com dficit estatural importante. O transplante heptico tem sido utilizado com sucesso nos casos de adenomas com aumento progressivo do tamanho, quando impossvel afastar a possibilidade de transformao maligna, e naqueles casos em que a resseco cirrgica dos tumores adenomatosos esteja inviabilizada28. Hiperuricemia O tratamento diettico diminui os nveis de cido rico. O alopurinol pode ser usado nos pacientes com glicogenose e hiperuricemia importante. A dose para crianas 10mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Deve-se aumentar a ingesta lquida para manter a diurese acima de 2 litros/ dia. Na insuficincia renal, necessrio o reajuste da dose54. Hiperlipidemia A hiperlipidemia responde parcialmente ao tratamento diettico. O leo de peixe tem sido utilizado para o controle das anormalidades lipdicas. H relatos de que o leo preserva a retina, atua como antiinflamatrio e inibe o desenvolvimento e crescimento de tumores. A digesto inadequada e m-absoro do leo de peixe, assim como a supresso da formao de VLDL esto implicados no mecanismo de ao64.

Disfuno plaquetria A infuso de 1-deamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP) pode ser til no tratamento de episdios hemorrgicos ou antes de procedimentos cirrgicos em portadores de glicogenose Ia. Administrado em dose nica de 0,3 mg/kg, diludo em 50ml de soluo salina por via endovenosa, normaliza o tempo de sangramento e corrige os nveis de fator VIII, alteraes presentes na glicogenose tipo I65. Glicogenose Ib Dieta O tratamento da glicogenose Ib comporta dois aspectos: manter uma glicemia estvel e tratar as infees recidivantes. A manuteno da glicemia obtida atravs da utilizao da alimentao enteral noturna e de carboidratos de absoro lenta, como na glicogenose tipo Ia8. Preveno e tratamento das infeces As alteraes dos neutrfilos independem do controle metablico8,37,38. Esta constatao estimulou os pesquisadores a buscarem outras opes para o controle das infeces na glicogenose Ib. Apesar do aumento do nmero de leuccitos aps realizao de shunt portocava, este procedimento no corrige a neutropenia da glicogenose tipo Ib66. Na glicogenose Ib existe pouca experincia acerca do uso do shunt portocava. O uso profiltico contnuo de sulfametoxazol-trimetoprim e o tratamento com antimicrobianos durante os episdios de infeco aguda foi a primeira abordagem para as infeces recorrentes e a doena inflamatria intestinal. Na prtica, a efetividade dessa estratgia teraputica limitada37. A granulocitose um efeito colateral freqente da terapia com ltio para doenas psiquitricas. Na glicogenose tipo Ib, o ltio mostrou um efeito positivo na produo de fator estimulante de colnia de granulcitos, um modulador essencial da maturao de granulcitos57,67. No entanto, o tratamento com ltio limitado em virtude dos seus efeitos colaterais potenciais e da necessidade de monitorao freqente da sua concentrao srica, que tende a variar consideravelmente68. Portanto, o carbonato de ltio no tem sido recomendado para a profilaxia de infeces na glicogenose Ib. O aumento da contagem de neutrfilos, temporria ou permanente, por fatores hematopoiticos estimulantes de colnias de granulcitos representa uma abordagem mais promissora37. Diversos trabalhos foram conduzidos utilizando o GM-CSF (fator recombinante humano estimulante de colnia de granulcitos-macrfagos) e G-CSF (fator estimulante de colnias de granulcitos) com bons resultados37,38,44,45,68. A dose utilizada de GM-CSF foi de 7 mg/kg de peso/dia, administrado por via subcutnea37. O G-CSF foi administrado na dose de 3 mg/kg de peso/dia, tambm por via subcutnea. O tratamento por tempo

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6. Ghishan FK, Ballew M. Inborn errors of carbohydrate metabolism. In: Suchy FJ. Liver disease in children. 1 ed. St. Louis: CV Mosby; 1994. p.731-38. 7. Poenaru L, Baussan C. Glycognoses. Encycl Med Chir Pdiatrie 1991; 4059 L10. p.11. 8. Parscau L, Guibaud P, Maire I. Les glycognoses de type 1b et 1c. Pdiatrie 1988;43:661-5. 9. Burchell A, Waddell ID. The molecular basis of the genetic deficiencies of five of the components of the glucose-6-phosphatase system: improved diagnosis. Eur J Ped 1993; 152: S18-S21. 10. Waddell JD, Burchell A. Identification, purification and genetic deficiencies of the glucose-6-phosphatase system transport proteins. Eur J Pediatr 1993;152:S14-S17. 11. Shin Y. Biochemical aspects of glycogen storage disesase type I: summary of the discussions. Eur J Pediatr 1993; 152: S85-S86. 12. Waddell ID, Hume R, Burchell A. A direct method for the diagnosis of human hepatic type Ib and type Ic glycogen-storage disease. Clin Sci 1989;76:573-9. 13. Moses SW. Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990; 11:155-74. 14. Smit GPA. The long-term outcome of patients with glycogen storage disease type Ia. Eur J Pediatr 1993;152:S52-S55. 15. Sidbury JB, Chen Y-T, Roe CR. The role of raw starches in the treatment of type I glycogenosis. Arch Intern Med 1986; 146:370-74. 16. Maire I, Baussan C, Moatti N, Mathieu M, Lemonnier A. Biochemical diagnosis of hepatic glycogen storage diseases: 20 years French experience. Clin Biochem 1991;24:169-78. 17. Cohen JL, Vinik A, Faller J, Fox IH. Hyperuricemia in glycogen storage disease type I. J Clin Invest 1985;75: 251-57. 18. Hou J-W, Wang T-R, Tunnessen WW. Glycogen storage disease type Ia (Von Gierke Disease) complicated by gouty arthritis and xanthomatosis. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150:219-20. 19. Lee PJ, Celermajer DS, Robinson J, McCarthy SN, Betteridge DJ, Leonard JV. Hyperlipidaemia does not impair vascular endothelial function in glycogen storage disease type Ia. Atherosclerosis 1994;110:95-100. 20. Schmitz G, Hohage H, Ullrich K. Glucose-6-phosphate: a key compound in glycogenosis I and favism leading to hyper- or hypolipidaemia. Eur J Pediatr 1993;152:S77-S84. 21. Greene HL, Swift LL, Knapp HR. Hyperlipidaemia and fatty acid composition in patients treated for type Ia glycogen storage disease. J Pediatr 1991;119:398-403. 22. Reitsma-Bierens WCC. Renal complications in glycogen storage disease type I. Eur J Pediatr 1993;152:S60-S62. 23. Chen Y-T, Coleman RA, Scheinman JI, Kolbeck PC, Sidbury JB. Renal disease in type I glycogen storage disease. N Engl J Med 1988;318:7-11. 24. Verani R, Bernstein J. Renal glomerular and tubular abnormalities in glycogen storage disease type I. Arch Pathol Lab Med 1988;112:271-74. 25. Restaino I, Kaplan BS, Stanley C, Baker L. Nephrolithiasis, hypocitraturia, and a distal renal tubular acidification defect in type 1 glycogen storage disease. J Pediatr 1993;122:392-96. 26. Chen Y-T, Scheinman JI, Coleman RA, Roe CR. Amelioration of proximal renal tubular dysfunction in type I glycogen storage disease with dietary therapy. N Engl J Med 1990;323:590-93. 27. Fink AS, Appelman HD, Thompson NW. Hemorrhage into a hepatic adenoma and type Ia glycogen storage disease: a case report and review of the literature. Surgery 1985; 97:117-24. 28. Coire CI, Qizilbash AH, Castelli MF. Hepatic adenomata in type Ia storage disease. Arch Pathol Lab Med 1987; 111:166-69.

prolongado usualmente bem tolerado. A administrao do GM-CSF foi interrompida em alguns trabalhos devido a efeitos colaterais locais (hiperemia)37,60. Os fatores hematopoiticos estimulantes de colnias de granulcitos tambm se mostraram teis no tratamento da doena inflamatria intestinal, presente nos pacientes com glicogenose Ib. A melhora to evidente dos sinais e sintomas da doena intestinal, com a correo da neutropenia, corrobora a hiptese de que as anormalidades dos neutrfilos sejam responsveis por estas alteraes inflamatrias. Transplante Heptico Na glicogenose Ib, o transplante heptico til para o controle metablico, como na glicogenose Ia, mas no corrige a neutropenia38. Prognstico Na dcada de 70 os pacientes com glicogenose eram internados com freqncia devido a hipoglicemia, febre e acidose. A mortalidade era elevada, e os danos neurolgicos permanentes eram inevitveis. Os sobreviventes apresentavam grande atraso no desenvolvimento mental e no crescimento13,14. O tratamento atual tem alterado significativamente o curso clnico, e houve dramtica melhora do prognstico nos pacientes com glicogenose tipo I, com expectativa de vida ultrapassando a terceira dcada. O tratamento incompleto resulta em srias conseqncias metablicas. A hiperuricemia, que pode resultar em gota na segunda e terceira dcadas de vida, tem sido controlada com sucesso, em muitos pacientes, com o alopurinol14. Os adenomas hepticos podem ter progresso para hepatomas malignos, mas completa resoluo tem sido documentada como resultado do tratamento. Infelizmente, alguns casos no respondem terapia nutricional27,28,33,34. No adulto, as anormalidades bioqumicas tendem a se atenuar, principalmente a hipoglicemia. Ao contrrio, a hiperlipidemia tende a se manter, embora no tenha sido observado maior risco de aterosclerose14. As alteraes renais mostram boa resposta ao tratamento diettico bem conduzido.

Referncias bibliogrficas
1. Gierke V. Glykogenspeicherkrankheiter leber und Nieren. Beitr Pathol Anat 1929;82:497-513. 2. Gerty GT, Cori CF. Glucose-6-phosphate of the liver in glycogen storage disease. J Biol Chem 1952;199:661-667. 3. Nordlie RC, Sukalski KA, Johnson, WT. Human microsomal glucose-6-phosphate system. Eur J Pediatr 1993; 152:S2-S6. 4. Calado AC. Glicogenoses hepticas. In: Penna FJ, Mota JAC, Roquete MLV, Ottoni CMC, eds. Doenas do fgado e das vias biliares na infncia. Parte 1. Rio de Janeiro: MEDSI; 1996. p.149-88. 5. Alagille D. Storage Disease. In: Roy CC, Silverman A, Alagille D. Pediatric Clinical Gastroenterology. 4 ed. St. Louis: CV Mosby; 1995. p.837-48.

236 Jornal de Pediatria - Vol. 75, N4, 1999

29. Zanzeneh F, Limbeek GA, Brown BI et al. Hepatorenal glycogenosis (type I glycogenosis) and carcinoma of the liver. J Pediatr 1984;74:773-83 apud Coire CJ, Qizilbash HA, Castelli MF. Hepatic adenomata in type Ia storage disease. Arch Pathol Lab Med. 1987;111:166-69. 30. Grossman H, Ram PC, Coleman RA et al. Hepatic ultrasonography in type I glycogen storage disease (von Gierke disease): detection of hepatic adenoma and carcinoma. Radiology 1981;141:753-56. 31. Howell RR, Stevenson RE, Ben-Menachem Y, Phyliky RL, Berry DH. Hepatic adenomata with type I glycogen storage disease. JAMA 1976;236:1481-84. 32. Miller JH, Gates GF, Landing BH, Kogut MD, Roe TF. Scintigraphic abnormalities in glycogen storage disease. J Nucl Med 1978;19:354-58. 33. Conti JA, Kemeny N. Type Ia glycogenosis associated with hepatocellular carcinoma. Cancer 1992;69:1320-22. 34. Bianchi L. Glycogen storage disease I and tumours hepatocellular. Eur J Pediatr 1993;152:S63-S70. 35. Kliegman RM. Defects in metabolism of carbohydrates. In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, Nelson WE, ed. Textbook of Pediatrics. 15 ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1996. p.391-6. 36. Ambruso DR, McCabe ERB, Anderson D et al. Infectious and bleeding complications in patients glycogenosis Ib. AJDC 1985;139:691-7. 37. Wendel U, Schroten H, Burdach S, Wahn V. Glycogen storage disease type Ib: infectious complications and measures for prevention. Eur J Pediatr 1993;152:S49-S51. 38. Lachaux A, Boillot O, Stamm D et al. Treatment with lenograstim (glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor) and orthotopic liver transplantation for glycogen storage disease type Ib. J Pediatr 1993; 123:1005-8. 39. Koven NL, Clark, MM, Cody CS, Stanley CA, Baker L, Douglas SD. Impaired chemotaxis and neutrophil (polymorphonuclear leukocyte) function in glycogenosis type Ib. Pediatr Res 1986;20:438-42. 40. Bashan N, Hagai Y, Potashmik R, Moses SW. Impaired carbohydrate metabolism of polymorphonuclear leucocytes in glycogen storage disease Ib. J Clin Invest 1988;81:1317-22. 41. Kilpatrick L, Garty B-Z, Lundquist KF et al. Impaired metabolic function and signaling defects in phagocytic cells in glycogen storage disease type 1b. J Clin Invest 1990; 86:196-202. 42. Couper R, Kapelushnik J, Griffths AM. Neutrophil dysfunction in glycogen storage disease Ib: association with Crohns- like colitis. Gastroenterology 1991;100:549-54. 43. Roe TF, Thomas DW, Gilsanz V, Issaacs H, Atkinson JB. Inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib. J Pediatr 1986;109:55-59. 44. Shanahan F, Bernstein CN. Odd forms of inflammatory disease: what can they tell us? Gastroenterology 1993; 104:327-29. 45. Roe TF, Coates TD, Thomas DW, Miller JH, Gilsanz V. Brief report: treatment of chronic inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib with colony-stimulating factors. N Engl J Med 1992;326:1666-69. 46. Hara T, Mizuno Y, Okubo K, Ueda K. Glycogenosis type 1b and periodontitis. J Pediatr 1987;111: 952. 47. Addison GM, Besley GTN, Leonard JV. Sudden infant death and glycogen storage disease. Lancet 1989; Dec 9:1389. 48. Abe T, Tamai M. Ocular changes glycogen storage disease type I. Ophthalmologica 1995;209:92-95. 49. Sokal EM, Lopez-Silvarrey A, Buts JP, Otte JB. Orthotopic liver transplantation for type I glycogenosis unresponsive to medical therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 16:465-67. 50. Greene HL, Slonim AE, ONeill JA, Burr IM. Continuous nocturnal intragastric feeding for the management of type I glycogen storage disease. N Engl J Med 1976;294:423-25.

Glicogenose Tipo I - Reis CVS et alii

51. Chen Y-T, Cornblath M, Sidbury JB. Cornstarch therapy in type I glycogen storage disease. N Engl J Med 1984; 310:171-75. 52. Goldberg T, Slonim AE. Nutrition therapy for hepatic glycogen storage diseases. J Am Diet Assoc 1993;93:1423-30. 53. Fernandes J, Alaupovic P, Wit JM. Gastric drip feeding in patients with glycogen storage disease type I: its effects on growth and plasma lipids and apolipoproteins. Pediatr Res 1989;25:327-31. 54. Folk CC, Greene HL. Dietary management of type I glycogen storage disease. J Am Diet Assoc 1984;84:293-301. 55. Williams JC. Nutritional goals in glycogen storage disease. N Engl J Med 1986;314:709-10. 56. Wolfsdorf JI, Rudlin CR, Crigler, JF. Physical growth and development of children with type 1 glycogen-storage disease: comparison of the effects of long-term use of dextrose and uncooked cornstarch. Am J Clin Nutr 1990;52:1051-57. 57. Wolfsdorf JI, Plotkin RA, Laffel LMB, Crigler JF. Continuous glucose for treatment of patients with type 1 glycogen-storage disease: comparison of the effects of dextrose and uncooked cornstarch on biochemical variables. Am J Clin Nutr 1990; 52:1043-50. 58. Wolfsdorf JI, Keller RJ, Landy H, Crigler JF. Glucose therapy for glicogenosis type 1 in infants: comparison of intermittent uncooked cornstarch and continuous overnight glucose feedings. J Pediatr 1990;117:384-91. 59. Wolfsdorf JI, Ehrlich S, Landy HS et al. Optimal daytime feeding regimen to prevent post-prandial hypoglycemia in type I glycogen storage disease. Am J Clin Nutr 1992; 56:587-92. 60. Smit GPA, Ververs MT, Belderok B, Van Rijn M, Berger R, Fernandes J. Complex carbohydrates in the dietary management of patients with glycogenosis caused by glucose-6-phosphatase deficiency. Am J Clin Nutr 1988; 48:95-97. 61. Chen YT, Leinhas J, Coleman RA. Prolongation of normoglycemia in patients with type I glycogen storage disease. J Pediatr 1987;111:567-70. 62. Ito E, Sato Y, Kawauchi K et al. Type Ia glycogen storage disease with hepatoblastoma in siblings. Cancer 1987; 59: 1776-80. 63. Malatack JJ, Iwatsuki S, Gartner JC et al. Liver transplantation for type I glycogen storage disease. Lancet 1983; 14:1073. 64. Levy E, Thibault L, Turgeon J et al. Beneficial effects of fishoil supplements on lipids, lipoproteins, and lipoprotein lipase in patients with glycogen storage disease type I. Am J Clin Nutr 1993;57:922-29. 65. Marti GE, Rick ME, Sidbury J, Gralnick HR. DDAVP infusion in five patients with type Ia glycogen storage disease and associated correction of prolonged bleeding times. Blood 1986;68:180-4. 66. Ambruso DR, McCabe ERB. Portocaval shunt as treatment for glycogenosis Ib. Am J Dis Child 1986;140:324. 67. Mahoney DH, Ambruso DR, McCabe ERB, Anderson DC, Leonard JV, Dunger DB. Lack of effect of lithium carbonate in patients with glycogenosis type Ib. AJDC 1987;141: 985-6. 68. Koletzko B, Wendel U, Bremer HJ. Lithium for treatment of neutropenia in glycogen storage disease type Ib. J Pediatr 1986;109:902-4. 69. Schroten H, Roesler J, Breidenbach T et al. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors for treatment of neutropenia in glycogen storage disease type Ib. J Pediatr 1991;119:748-54.

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