Sunteți pe pagina 1din 16

Congres SRATI 2010

31
ANEsTEzICE INTRAVENOAsE
Daniela Ionescu
Anestezicele intravenoase constituie o grup larg de subtane care se
administreaz intravenos n cursul anesteziei fapt care a generat numele
grupei chiar dac n afara actului anestezic ele mai pot avea i alte ci de
administrare (de exemplu itramuscular, intrarectal etc.). Aceste substane se
folosesc n majoritatea covritoare a cazurilor pentru realizarea induciei
anesteziei, dar ele se pot administra i pentru meninerea anesteziei n con
textual anesteziei totale intravenoase (TIVA), aa cum se ntmpl n cazul
propofolului. O alt important utilizare a acestor substane este obinerea
sedrii pentru manopere minim invazive diagnostice sau terapeutice sau se
darea n terapie intensiva.
O caracteristic farmacocinetic important a acestei grupe de substane
este aciunea rapid generat pe de o parte de calea de administrare i.v.,
ceea ce presupune administrarea lor direct n compartimentul central din
punct de vedere farmacocinetic, iar pe de alt parte de formulele chimice,
chiar dac acestea sunt variate aa cum va rezulta n cele ce urmeaz.
Agenii anestezici intravenoi includ opioidele, pe care cele mai multe tra
tate de referin n domeniu le abordeaz separat i agenii anestezici pro
priuzii care aparin diverselor clase de substane. n principal aceste clase
sunt barbituricele, benzodiazepinele i clasa diverse, numit de unii autori
ageni nonbarbiturici, care include propofolul, etomidatul i ketamina.
nainte de prezentarea principalelor caracteristici ale acestor substane
considerm oportun s prezentm caracteristicile agentului i.v. ideal, cu att
mai mult cu ct diversitatea agenilor i.v. se explic parial i prin ncercarea
cercettorilor i a companiilor de a sintetiza o substan cu caracteristici ct
mai apropiate de acest agent ideal.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
32
Caracteristicile agentului intravenous ideal
Caracteristicile agentului i.v. ideal au rmas aceleai n toate publicaiile de
specialitate i sunt urmtoarele (1, 2):
1. Debut de aciune rapid.
2. S fe urmat de o trezire rapid. Aceasta presupune o aciune de scurt
durat, o eliminare rapid simultan cu lipsa fenomenelor de cumulare
la administrare repetat sau prelungit.
3. S nu determine efecte secundare de tip psihomimetic (halucinaii, co
maruri etc.) la trezire.
4. S nu determine efecte excitatorii (tuse, sughi, micri involuntare) la
inducie.
5. S determine depresie respiratorie i cardiovascular minime.
6. S confere analgezie la concentraii subanestezice.n lipsa acestei cali
ti este de dorit ca anestezicul s nu aib efecte antanalgetice.
7. S nu aib proprieti emetizante. Agentul ideal ar trebui s aib chiar
un efect antiemetic.
8. S nu interacioneze cu blocantele neuromusculare att n sensul pre
lungirii ct i al antagonizrii efectului acestora.
9. S nu aib efecte toxice asupra altor organe ( fcat, rinichi,etc) i s
aib un potenial redus de a determina modifcri biochimice i hema
tologice.
10. S nu determine dureri la injectarea intravenoas sau s fe urmate de
efecte iritante asupra venelor.
11. S nu determine complicaii la injectarea accidental intraarterial.
12. S fe sigure n cazul pacienilor cu porfrie.
13. S nu elibereze histamin i s nu determine reacii alergice.
14. S fe stabile n soluie timp ndelungat i s fe hidrosolubile.
15. S fe compatibile cu alte substane la administrarea simultan.
Trebuie precizat c nici una dintre substanele utilizate pn n present nu
ndeplinesc toate condiiile unui agent ideal. Tocmai din aceas cauz cer
cetrile n domeniu sau orientat i nc se orienteaz fe asupra ameliorrii
caracteristicilor agenilor existeni (de ex. formularea propofolului ntro
soluie hidrosolubil) sau asupra gsirii unor noi ageni i.v. cu proprieti
superioare fa de cei existeni pe pia n prezent (de ex. benzodiazepin
cu metabolizare esterazic, cu lipsa cumulrii i urmat de inducie i trezire
rapide).
Congres SRATI 2010
33
Clasifcarea agenilor anestezici i.v.
Din punctul de vedere al structurii chimice agenii i.v. aparin la 3 catego
rii de structuri: barbiturice, benzodiazepine i substane cu formule diverse,
numite de unii i nonbarbiturice. n cele ce urmeaz vom prezenta pe scurt
principalii ageni i.v. folosii n prezent pentru inducia anestezic: thiopen
talul, propofolul, etomidatul i ketamina.
Barbituricele
thiopentalul
Proprieti fzico-chimice
Thiopentalul este analogul sulfurat al pentobarbitalului. Coefcientul su
de partiie ulei/ap este de 4,7 iar pKa este de 7,6. Phul soluiei disponibile
comercial, afat sub form de pulbere este de 10,8, iar soluia de injectat
i.v. va f obligatoriu preparat cu o concentraie de 25 mg/ml. Aceast so
luie nu va f amestecat cu nici o alt substan, avnd n vedere riscul de
precipitare, i va putea f pstrat 24 h.
Mecanism de aciune
Ca i celelalte barbiturice, thiopentalul acioneaz asupra GABA
A
recep
torilor prin dublu mecanism: reduce disocierea GABA de pe receptori i mi
meaz aciunea GABA. n plus thiopentalul interacioneaz cu canalele de
Na
+
i mpiedic transmisia impulsului la nivel ganglionar, fapt care pare s
fe parial responsabil efectul hipotensor.
Farmacocinetic
Cinetica sa este descris de modele bi i tricompartimentale. Thiopentalul
este o substan liposolubil, care circul legat de proteinele plasmatice n
proporie de 7286%. T
1/2
de distribuie este de 38 min, T
1/2
de redistribuie
este de 4560 min, iar timpul de eliminare este de 512 h. Metabolizarea
este n proporie de 99% hepatic prin oxidare, iar metaboliii sunt eliminai
urinar (2).
Efecte clinice
SNC
Hipnoza apare n 30 secunde dup o singur doz administrat din care
creierul primeste aprox 10% n cadrul procesului de distribuie multicom
partimental. Trezirea apare dup 510 minute prin redistribuie i nu prin
eliminare (care, sa artat anterior, dureaz mai mult). Thiopentalul deter
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
34
min depresia metabolismului cerebral pn la 50% ntro manier depen
dent de doz i scade consumul de oxigen neuronal cu 55%. Asupra EEG
thiopentalul determin aplatizarea undelor pn la sileniu izoelectric n
cazul administrrii unor doze mai mari i a realizrii strii de echilibru la
aceste doze (1,2,11).
n concentraii subanestezice determin exagerarea rspunsului la durere.
Sedarea cu thiopental n prezena durerii poate induce o agitaie paradoxal
i nu este recomandat.
n paralel cu depresia acitivitii cerebrale are loc reducerea fuxului san
guin cerebral i a presiunii intracraniene fr a f redus presiunea de perfu
zie cerebral (presiunea intracranian scade mai mult), efecte favorabile n
cazul pacienilor cu hipertensiune intracranian (3).
Thiopentalul reduce i presiunea intraocular i are efecte anticonvulsi
vante.
Efectele de protecie cerbral ale thiopentalului sunt depite de cele ale
hipotermiei. Aceste efecte se produc n special n cazul ischemiei focale i nu
n cel al ischemiei globale (2).
Sistemul cardiovascular
Dup o doz de thiopental tensiunea areterial scade cu 1020% la pa
cienii normovolemici i sunt activate mecanismele compensatorii, cu cre
terea frecvenei cardiac cu pn la 25%. Scderea tensional se produce
prin mecanism vasodilatator i prin depresia centrului bulbar vasomotor,
cu scderea consecutiv a stimulrii simpatice centrale. n ceea ce privete
contractilitatea, prerile din literatur sunt mprite. Exist opinii califcate
care susin c aceasta nu este deprimat n prezena mecanismelor simpatice
compensatorii, se pare, datorit stimulrii refexe de ctre sinusul carotidian
a activitii simpaticului periferic (2), iar pe de alt parte sunt autori care
afrm c thiopentalul are efect inotrop negativ chiar n prezena acestor
mecanisme (4,5, 6,7). Pe preparatele isolate de miocard thiopentalul are ns
efect inotrop negativ la doze clinice redus ca amplitudine.
Scderea tensional este mai marcat la pacienii hipovolemici (unde poa
te deveni sever),n cazul administrrii rapide n special la pacienii hipovo
lemici i la pacienii tratai cu blocante sau antihipertensive centrale.
Aparatul respirator
Thiopentalul determin depresia respiratorie pn la apnee prin mecanism
central ntro manier dependent de doz. Apneea este mai frecvent la
asocierea altor substane deprimante ale respiraiei (de ex opioizi). Refexele
laringiene i de tuse nu sunt deprimate dect n cazul unor doze mari de
Congres SRATI 2010
3
thiopental, ceea ce creeaz riscul ca la practicarea IOT i a laringoscopiei n
condiii de anestezie insufcient s apar laringo sau bronhospasmul.
Alte efecte clinice
La administrarea cu o durat de peste 27 zile barbituricele determin
inducia enzimelor hepatice, fenomen care persist pn la 30 de zile dup
ncetarea administrrii acestora. Aceasta duce la un metabolism accelerat al
anticoagulantelor orale, al antidepresivelor triciclice dar i al unor produi
endogeni ca srurile biliare i al vitaminei K. Este stimulat, de asemenea, i
activitatea enzimelor mitocondriale printre care sintetaza acidului Dami
nolevulinic, ceea ce duce la exacerbarea porfriei acute intermitente la paci
enii diagnosticai sau susceptibili.
Thiopentalul traverseaz bariera placentar, dar concentraia acestuia n
v. ombilical este mult mai mic dect cea matern, iar concentraia plas
matic fetal de thiopental care ajunge la nivel cerebral este mult mai redu
s dect cea din vena ombilical.
Efecte secundare
La injectarea accidental intraarterial thiopentalul determin vaso
constricie puternic prin eliberarea local de noradrenalin i formarea de
cristale de thiopental care declaneaz ulterior o reacie infamatorie (arte
rit local) care poate conduce la fenomene de tromboz. Combinaia ntre
spasm i tromboz pot cauza ischemia total sau parial i chiar gangrena
teritoriului vascularizat de artera respectiv.
La apariia acestei complicaii acul pe care sa fcut administrarea thio
pentalului se las pe loc i se administreaz ser fziologic i un vasodilatator.
Blocul de nerv sau de plex nervos regional poate reduce spasmul arterial.
Se mai poate asocia administrarea de anticoagulante. Aceast complicaie
are o gravitate crescut n cazul soluiei de 5% motiv pentru care utilizarea
clinic a aceastei concentraii nu este ncurajat. Similar reacia trombofe
bitic venoas este datorat tot depunerii cristalelor de thiopental i este
extrem de rar la folosirea concentraiilor de 2,5%.
Necroza tisular local. Aceast complicaie poate apare la administra
rea accidental perivenoas, situaie n care se produce fe lezarea struc
turilor nervoase din vecintate, fe necroza esuturilor perivenoase. Similar
administrrii intraarteriale, gravitatea crete n cazul concentraiei de 5%.
La producerea acestei complicaii, acul se va lsa pe loc i se administreaz
hialuronidaz.
Bronhospasmul. Laringospasmul. Bronhospasmul poate f precipitat rar
la pacienii astmatici datorit creterii tonusului musculaturii bronice de
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
36
terminat de thiopental. Laringospasmul este declanat de manopere prec
ticate n anestezie superfcial.
Reaciile alergice. Thiopentalul poate declana att reacii anaflactice
ct i anaflactoide. Acestea apar de obicei la pacienii cu teren atopic. Dac
pn n urm cu civa ani incidena raportat a acestora era de 1/ 30000
de pacieni (2), este posibil ca aceasta s fe mai redus n ultimii ani prin
reducerea utilizrii thiopentalului.Tratamentul este acelai ca pentru toate
reaciile alergice, dar trebuie inut cont de faptul c severitatea i mortali
tatea acestora este raportat a f neobinuit de mare (2).
tolerana i dependena. Thiopentalul poate att toleran acut ct i
cronic. Tolerana acut apare la doze mari de inducie i este demonstrat
de concentraia plasmatic de trezire care este mai mare la doze de induc
ie mai mari comparativ cu cea din cazul unor doze de inducie mai mici.
Tolerana cronic apare prin inducie enzimatic i necesit o perioad mai
lung de administrare a barbituricelor pentru ca fenomenul s se instaleze.
ntreruperea brusc a tratamentului ndelungat cu barbiturice poate duce la
fenomene de sevraj, care n cazul unor afeciuni pentru care tratamentul era
indicat poate duce la decompensarea afeciunii respective (de ex. epilepsia).
Efectul imunsupresiv. Thiopentalul exercit un efect imunosupresor tra
dus clinic prin creterea incidenei infeciilor nosocomiale la administrarea
ndelungat n TI (2) pentru reducerea PIC. Acest efect se produce prin inter
mediul ctorva mecanisme dintre care inhibarea factorului de transcripie
nuclear kB (8) i inhibarea funciilor neutroflelor.
substanele non-barbiturice
Propofolul
Proprieti fzico-chimice
Ca formul chimic propofolul este diizopropilfenol, substan cu liposo
lubilitate ridicat i hidrosolubilitate redus. Acesta este motivul pentru care
formularea propofolului se face n prezent cu ulei de soia (10%) , fosfatid
de ou purifcat i glicerol.Acest amestec este ns un foate bun mediu de
cultur pentru bacterii ceea ce impune ca propofolul s nu fe pstrat neuti
lizat mai mult de 6 h, iar dup deschiderea folelor substana s fe aspirat
n seringi i nu pstrat n fole.n seringi sterilitatea propofolului pare s se
pstreze pn la 24 h.
Mecanism de aciune
Propofolul acioneaz prin multiple mecanisme. Principala int sunt re
ceptorii GABA
A
(2), scznd rata de disociere a GABA de pe receptori. Cele
Congres SRATI 2010
37
lalte mecanisme ale aciunii propofolului sunt interaciunea cu receptorii
pentru glicin, inhibarea receptorilor NMDA i a canalelor ionice pentru Na
+

i K
+
(9). Propofolul mai determin creterea concentraiei dopaminei la ni
velul sistemului limbic, fapt responsabil, cel puin parial de starea de bun
dispoziie dat de propofol i de potenialul de a dezvolta dependen al
acestuia (9).
Farmacocinetic
Dup administrarea unei doze propofolul sufer fenomenul de redistri
buie, descris de modelul tricompartimental. T
1/2
de eliminare este lung
comparativ cu trezirea rapid dup propofol i este cuprins ntre 0,51,5 h.
Trezirea se face prin redistribuie dinspre compartimentul effect site ctre
cele periferice. Aceast cinetic a propofolului este descris de o serie de
modele Pk/PD. Pentru aduli sunt disponibile medelele Marsh i Schnider,
iar pentru copii Kataria i Pedfusor, toate aceste modele find ncorporate n
dispozitive de administrare TCI i disponibile ca softuri cu scop educaional.
T
1/2
dependent de context este de 25 min n cazul perfuziilor de 3 ore (10)
ceea ce traduce trezirea rapid dup administrarea chiar ndelungat a pro
pofolului i faptul c durata mare a perfuziei nu modifc trezirea.
Cinetica propofolului nu este modifcat de ciroza hepatic i nici de in
sufciena renal (2,11). Aceasta este ns diferit la vrste diferite ceea ce a
dus la descrierea modelelor Pk/PD descrise mai sus.
Metabolismul este predominant hepatic prin glicuronoconjugare, iar me
taboliii inactivi sunt eliminai pe cale urinar. Exist i un metabolism non
hepatic, mai probabil la nivel pulmonar (12). De fapt acest metabolism este
este urmat de eliminarea de fenol pe cale respiratorie, fenol care poate f
identifcat i dozat instrumental cel puin experimental.
Efecte clinice
SNC
Hipnoza apare n 2040 sec dup o singur doz administrat, dar trebu
ie reinut c indiciul clinic al acesteia este n cazul propofolului, piederea
contactului verbal cu pacientul i nu pierderea refexului ciliar ca n cazul
celorlalte anestezice i.v.
La nivel cerebral, propofolul scade consumul de O
2
metabolic cu 25%,
fuxul sanguin cerebral cu 50% i presiunea intracranian cu pn la 50%
(11). Precauii vor trebui ns avute n vedere la administrarea propofolului
la pacieni hipotensivi cu PIC crescut, cnd scderea tensional exagerat
poate scdea i presiunea de perfuzie cerebral. n aceste cazuri este nece
sar corectarea hipotensiunii cu fuide i/sau vasoconstrictoare.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
38
Asupra EEG propofolul determin efecte dozajdependente care presupun
iniial creterea activitii i apoi sileniu electric (13). La doze mai mici
poate f nregistrat o cretere a activitii , ceea ce presupune pruden n
administrarea acestor doze la pacienii epileptici. Cu toate acestea propofolul
este indicat n tratamentul statusului epileptic refractar la alte tratamente,
n sedarea pacienilor cu epilepsie (14) i n terapia electroconvulsiv (2).
Propofolul determin reducerea componentei precoce a potenialelor
evocate somatosenzorial i auditiv, dar nu i a celor evocate auditiv, fapt
demonstrat clinic de posibilitatea de memorare a unor mesaje ascultate in
traanestezic n absena fenomenului de awareness.
Propofolul are un puternic efect protectiv cerebral determinat de interac
iunea cu receptorii NMDA, de formula sa chimic similar vit E i de efectul
de scavenger al radicalilor liberi de O
2
. Trezirea dup propofol este rapid
fr efecte secundare psihomotorii, ceea ce face din propofol agentul de
elecie att n neurochirurgie (unde efectele nervos centrale sunt cele care
impugn indicaia), dar i n anestezia n ambulator.
Presiunea intraocular este semnifcativ redus de propofol, iar TIVA este in
dicat la pacienii cu leziuni intraoculare supui chirurgiei laparoscopice (2).
Sistemul cardiovascular
Propofolul determin scderea TA cu un procent cuprins ntre 1520%
care poate ajunge pn la 40% la pacienii hipovolemici, hipertensivi, cu
afectare ventricular stng sau la adminstrarea unei doze mari ntrun ritm
rapid. Efectul hipotensor se produce prin vasodilataie direct arterial i
venoas, printrun uor efect inotrop negativ i prin reducerea frecvenei
cardiace (15). Mecanismele efectului vasodilatator constau n : blocarea in
fuxului de Ca
2+
la nivelul fbrelor muscular netede, inhibarea elberrii de
noradrenalin i hiperpolarizarea fbrelor muscular netede vasculare (16).
Modifcrile frecvenei cardiace sunt minime i constau n reducerea aces
teia. Nu trebuie uitat c sau raportat i cazuri de bradicardii severe i chiar
asistolie dup inducia cu propofol (17). Rspunsul frecvenei cardiace la
administrarea atropinei este diminuat (18). Propofolul diminueaz rspunsul
presor la intubaie (mai mult dect n cazul thiopentalului) i la plasarea
mtii laringiene ceea ce, mpreun cu efectul de deprimare a refexelor
laringiene, face din propofol agentul de elecie pentru plasarea mtii la
ringiene.
Pentru diminuarea efectului hipotensor este imperios necesar adminis
trarea lent a propofolului, eventual administrarea n prealabil a fuidelor,
iar n cazul unei hipotensiuni severe a asocierii de vasoconstrictoare (feni
lefrin, efedrin).
Congres SRATI 2010
30
Aparatul respirator
Propofolul determin depresie respiratorie ntro manier dozajdepen
dent, incidena apneei fnd mai mare dect n cazul thiopentalului. Iniial
se produce scderea volumului current i creterea frecvenei respiratorii
dup care odat cu creterea dozelor apare apnea. Propofolul poate deter
mina un grad de bronhodilataie prin reducerea infuxului de Ca
2+
. Refexele
laringiene sunt deprimate iar laringospasmul este extrem de rar. Sau citat i
rare cazuri de bronhospasm chiar la formularea cu ulei de soia i fosfatid de
ou (2). Rspunsul respirator la hipercapnie este diminuat prin efect asupra
chemoreceptorilor centrali, nu i a celor periferici (2).
Alte efecte clinice
Funcia hepatic. Propofolul nu afecteaz funcia hepatic. n cazul unor
administrri prelungite cu scopul sedrii n TI, n special la copii, propofolul
determin leziune hepatocelular asociat bradicardiei, acidozei lactice i
rabdomolizei (2).
Coagularea. Propofolul nu interfereaz cu coagularea, dar poate inhiba
acea component a agregrii plachetare mediat de mediatorii proinfama
tori (inclusiv tromboxanul A
2
i PAF)(19).
Efecte antioxidante. Propofolul posed efecte antioxidante care se da
toreaz pe de o parte formulei sale chimice similare vit E, dar i activitii
sale de scavenger de radicali liberi (2). Propofolul inhib fagocitoza i di
minueaz creterea mediatorilor proinfamatori declanat de intervenia
chirurgical sau de ali factori.
Propofolul nu declaneaz hipertermia malign i nici nu precipit criza
de porfrie acut intermitent, motiv pentru care este agentul de elecie la
pacienii diagnosticai sau susceptibili la aceste afeciuni (2,11).
Efectul antiemetic. Este o proprietate unic a propofolului ca agent an
estezic, care a fcut din propofol agentul de elecie pentru chirurgia n am
bulator sau laparoscopic i pentru acele intervenii unde GVPO ar putea
compromite rezultatul operaiei (neurochirurgie, chirurgie oftalmologic,
etc). Mai mult propofolul se poate administra pentru combaterea greurilor
i vrsturilor determinate de alte contexte clinice.
Efecte secundare
Reacii alergice. Propofolul poate determina att reacii anaflactice ct i
anaflactoide, care sunt declanate n special de gruparea fenol sau de radi
calul diizopropil, ambele prezente spre exemplu n componena produselor
cosmetice. Pe de alt parte substanele folosite la formularea propofolului
pot declana reacii alergice: astfel pacienii cu alergii la ou i la soia pot
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
40
prezenta astfel de reacii dup administrarea propofolului. Din fericire ns
reaciile alergice la aceast substan sunt rare.
sindromul infuziei de propofol. A fost prezentat anterior i poate apare
n special la copii, la perfuzii cu durat de peste 24 h i la doze mari de pes
te 75 g/kg/min (20). Debutul acestui sindrom se face cu apariia acidozei
lactice la care se adaug, dac administrarea propofolului nu se oprete la
timp i celelalte afeciuni descrise anterior. Se pare c exist o predispoziie
genetic pentru dezvoltarea acidozei lactice, n contextual n care sau de
scris peste 20 de fenotipuri de rspuns la propofol. Este necesar de asemenea
i un context clinic care s altereze reaciile chimice care stau la baza pro
ducerii acestui effect (de ex sepsa). Mecanismul const n blocarea lanului
transportor de electroni de ctre acizii grai cu lanuri lungi din molecula
substanei (21).
Dependena i potenialul de abuz. Acestea sunt mai degrab raportate
n ultimii ani i sunt generate de proprietatile propofolului de a da bun
dispoziie, vise frumoase (uneori erotice), de a stimula dispoziia creatoare
fr efecte de mahmureal caracteristice altor anestezice. Mecanismul aces
tor efecte este acela de a stimuli producia i acumularea de dopamin la
nivelul sistemului limbic.
Proliferarea bacterian. Propofolul stimuleaz creterea bacterian (n
special pentru E. coli i Ps aeruginosa) chiar dac intralipidul pare s fe
bacteriostatic. Msurile de precauie pentru evitarea acestei contaminri au
fost discuate anterior.
Durerea la injectare. Este efectul secundar minor cel mai frecvent raportat,
pentru contracararea cruia au existat numeroase preocupri. Administrarea
pe o ven mai larg, administrarea prelabil sau simultan de lidocain (23
ml) sau de opioid i alegerea formulei cu acizi gri cu lanuri medii/scurte par
s fe cele mai efciente. Administrarea accidental intraarterial este urmat
de durere intens, dar nu detemin alterarea vascularizaiei.
Etomidatul
Proprieti fzico-chimice
Ca structur chimic etomidatul este derivat de imidazol ceea ce i confer
hidrosolubilitate la pH acid i liposolubilitate la pH fziologic. Formularea sa
se face n prezent cu o soluie lipidic de lipofundin pentru a evita reaciile
alergice i iritative la injectare.
Mecanism de aciune
inta principal de aciune a etomodatului o constituie ca i n cazul ce
lorlalte substane anestezice i.v. GABA
A
receptorii (2).
Congres SRATI 2010
41
Farmacocinetic
75% din etomidat circul legat de albuminele serice, iar trezirea se face
prin redistribuie. T
1/2
de redistribuie este de 25 min. T
1/2
de eliminare este
de 5 ori mai scurt dect al thiopentalului i este de 25 h. T
1/2
dependent de
context este mai lung dar rmne mai scurt dect al thiopentalului. Me
tabolizarea se face prin hidroliz esterazic att n plasm ct i de ctre
enzimele microzomale hepatice (2).
Efecte clinice
SNC
Etomidatul scade fuxul cerebral cu pn la 45% , metabolismul cerebral
i PIC (2).
Dup o doz de 0,3 mg/kg modifcrile EEG apar dup 3040 sec similar
celorlali ageni i.v. i constau iniial n apariia undelor cu amplitudine mic
i frecven mare, urmate de unde cu amplitudine mare i frecven redus
i apoi a sileniului electric aa cum de altfel se produc i n cazul barbituri
celor (2). Cu toate acestea frecvena spikeurilor excitatorii pe EEG este mai
mare n cazul etomidatului dect n cazul barbituricelor, ceea ce impune
pruden n folosirea etomidatului pentru inducie la pacienii cu epilepsie.
Este posibil chiar identifcarea unor focare de activitate excitatorie n cur
sul administrrii etomidatului la pacienii supui chirurgiei stereotactice.
Ca i n cazul propofolului i n cazul etomidatului vor trebui n primul
rnd difereniate micrile involuntare i miocloniile produse prin dezinhi
barea unor centri excitatori subcorticali sau spinali de o activitate procon
vulsivant a acestuia. Chiar n prezena unui potenial de facilitare a activi
tii excitatorii corticale i etomidatul are proprieti anticonvulsivante i a
fost folosit n tratamentul statusului epileptic (2,22). Miocloniile i micrile
de tip excitator pot f diminuate prin administrarea unor doze mici iniiale
de etomidat sau prin premedicaia cu benzodiazepine (1,22, 23).
Aparatul cardiovascular
Inducia cu etomidat se caracterizeaz prin stabilitate cardiovascular, sc
derea tensional find de pn la 15%, n condiii obinuite (2). Cu toate aceste
sunt posibile scderi tensionale mai mari la pacienii hipovolemici la care se
administreaz rapid doze de 0,40,5 mg/kg. Hipotensiunea se produce prin sc
derea rezistenei vasculare periferice. La doze de inducie etomidatul determi
n depresia minim a contractilitii, motiv pentru care etomidatul este con
siderat de elecie la pacienii cu rezerv cardiac limitat sau chiar minim (2).
Ca i n cazul celorlali ageni administrarea de fuide i/sau vasoconstrictoare
poate contracara acest efect. Frecvena cardiac sufer modifcri minime.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
42
Aparatul respirator
Depresia respiratorie produs de etomidat este mult mai redus dect n
cazul altor ageni, iar apnea survine rar, n special la administrarea rapid
a unor doze mari de etomidat. Ca i n cazul altor ageni are loc reducerea
volumului current, care este ns compensat de creterea frecvenei respi
ratorii.
Efecte secundare
supresia corticosuprarenalei. Chiar i o singur doz de inducie deprim
activitatea corticosuprarenalei pe o durat cuprins ntre 48 ore (2), ntro
manier dependent de doz. Acest lucru poate f n detrimental pacieni
lor cu oc, hemoragii, etc. unde o secreie propmt i corespunztoare de
cortizon este de dorit. Aceast supresie este cea care mpiedic folosirea
etomidatului n doze repetate sau n perfuzie continu n anestezie sau n
seciile de TI.
Reaciile alergice. Incidena reaciilor alergice la etomidat este foarte re
dus.
Greurile i vrsturile. Incidena greurilor i a vrsturilor dup etomi
dat este de pn la 45% n cazul formulrii cu propilenglicol i de pn la
25% n cazul formulrii cu intralipid (2), fapt care nu are o explicaie foarte
clar, cu excepia efectelor secundare i a osmolaritii ridicate a soluiei
n cazul propilenglicolului care ar putea f responsabil cel puin parial de
acest fenomen.Incidena crescut a greurilor i vrsturilor gace ca propo
fol s nu fe un agent adecvat pentru anestezia n ambulator i pentru acele
tipuri de intervenii chirurgicale unde acest fenomen poate conpromite re
zultatele, excepie fcnd situaiile n care prevaleaz riscul cardiac.
Porfria acut intermitent. Etomidatul declaneaz criza de porfrie acu
t intermitent i va f evitat la pacienii diagnosticai sau susceptibili.
Ketamina
Proprieti fzico-chimice
Ca structur chimic ketamina este derivate de fenciclidin present sub
form de amestec racemic, stereoizomerul S(+) find disponibil pe pia i
avnd caliti de agent anestezic i.v. superioare amestecului racemic.
Substana este hidrosolubil, iar soluia are un pH cuprins ntre 3,54,5 i
un pKa de7,5.
Mecanism de aciune
Ketamina este antagonist al receptorilor NMDA, acetia constituind prin
cipal int de aciune.nafara acestora ketamina mai acioneaz i asupra
Congres SRATI 2010
43
receptorilor monoaminergici (care par s implice cile descendente monoa
minergice ale durerii), muscarinici, nicotinici i a celor pentru opioide (, , ).
n plus ketamina acioneaz i asupra canalelor pentru Na
+
i Ca
2+
(1, 25).
Ketamina are i o aciune minim asupra GABA receptorilor, aciune de
scris n special n ultimii ani i care vine s contrazic ceea ce se tia pn
atunci referitor la lipsa interferenei cu receptorii GABA (26).
Farmacocinetic
Ketamina sufer o redistribuie rapid i traverseaz rapid bariera ence
falic. n plasm circul legat n proporie redus de proteinele plasmatice
(1015%) ceea ce face ca fraciunea nelegat activ s fe crescut. Me
tabolismul su este hepatic, prin hidroxilare i apoi demetilare rezultnd
norketamina farmacologic activ i cu aciune prelungit (2).
Efecte clinice
SNC
Tradiional este cunoscut c ketamina crete fuxul cerebral i PIC.Cu toate
acestea la pacienii ventilai mecanic (la care normocapnia este asigurat)
ketamina nu determin creterea PIC.
Asupra EEG ketamina are aproximativ acelai efect ca n cazul celorlali
ageni i.v. din punctual de vedere al succesiunii undelor EEG odat cu crete
rea dozelor. Spre deosebire ns de celelalte substane ketamina nu deprim
uniform centrii nervoi. Ketamina deprim neocortexul i anumite structure
subcorticale i stimuleaz sistemul limbic i hipocampul, ceea ce se traduce
clinic prin anestezia disociativ descris la ketamin.
Ketamina are un puternic efect neuroprotectiv care se exercit prin inter
mediul blocrii receptorilor NMDA i care mpiedic apoptoza celular n spe
cial la vrste extreme, dup leziuni ischemice, toxice sau infamatorii (28).
Ketamina are un puternic efect analgetic la doze subanestezice.
Aparatul cardiovascular
Ketamina determin creterea TA, a frecvenei cardiac, a debitului cardiac
i a consumului de O
2
miocardic.Aceste efecte sunt mediate de stimularea
sistemului nevos simpatic.Asupra miocardului ketamina are efect inotrop
negativ care ns nu se exprim clinic din cauza predominanei stimulrii
simpatice (2). Acest efect poate deveni ns manifest din punct de vedere
clinic n condiiile pacienilor critici, cu epuizarea rezervelor de catecola
mine.
Ketamina crete rezistena vascular pulmonar i poate determina apa
riia aritmiilor.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
44
Toate aceste efecte fac din ketamin un agent de evitat la pacienii cu
afeciuni cardiace.
Aparatul respirator
Ketamina nu deprim semnifcativ respiraia. Frecvena respiratorie scade
uor imediat dup administrare. Tonusul musculaturii cii aeriene superioare
i refexele cii aeriene sunt meninute, dar acest efect nu exclude riscul
pneumoniei de aspiraie (2).
Totodat ketamina stimuleaz secreiile salivare i traheobronice ceea ce
impune administrarea prealabil a unui agent antisialogog. Asupra mus
culaturii bronice ketamina are efect bronhodilatator care o face indicat
la pacienii astmatici i chiar pentru cuparea bronhospasmului rezistent la
tratament.
Alte efecte
Efectul imunomodulator. Ketamina pare s inhibe efectul citokinelor
proinfamatorii ca i eliberarea mediatorilor proinfamatori, efect parial
responsabil de neuroprotecie.
Efecte secundare
Reaciile alergice. Ketamina nu elibereaz histamin.
tolerana i dependena. Ketamina determin apariia toleranei la ad
ministrare ndelungat (de ex. la pacienii ari). Administrarea repetat ca
i efectele psihomimetice i halucinogene determn i riscul dezvoltrii de
pendenei.
Efectele psihomimetice. Administrarea de ketamin poate f urmat de
aazisul delir de trezire caracterizat prin apariia comarurilor, a halucina
iilor care pot progresa pn la delirium. Aceste fenomene se produc prin ac
iunea difereniat de stimulare/inhibare la diverse niveluri corticale, dup
cum sa menionat anterior. Factorii favorizani sunt reprezentai de sexul
feminin, vrsta peste 14 ani i prezena viselor. Proflaxia acestui efect se
face prin asocierea ketaminei cu benzodiazepine (29,30).
s(+) ketamina are poten anestezic de 24 ori mai mare dect ameste
cul racemic i este urmat de o inciden mai redus a efectelor secundare
psihomimetice. Durata aciunii este de asemenea mai redus. Celelalte efec
te clinice sunt similare ketaminei.
Midazolamul este rar folosit ca unic substan pentru inducia anestezi
ei. Cel mai grecvent acesta este folosit n premedicaie i rar n meninerea
anesteziei, motiv pentru care nu a fcut obiectul prezentrii de fa.
Congres SRATI 2010
4
n ncheiere menionm c nici una dintre substanele utilizate pentru
inducia anesteziei n prezent nu ntrunete toate calitile agentului anes
tezic ideal, de aceea exist n continuare preocupri fe pentru ameliorarea
unore dintre caracteristicile agenilor deja prezentai (cum au fost de exem
plu reformulrile n alte substane care s evite reaciile iritative i anaflac
tice), fe pentru gsirea unor alte substane care s se situeze prin calitile
anestezice ct mai aproape de agentul ideal prezentat.
BIBLIOGRAFIE
1. Ionescu D. Agenii anestezici intravenoi. n Ionescu D. Anestezia total intravenoas, AcademicPres,
ClujNapoca, 2007, p.51136.
2. Stoelting RK, Hillier S. Barbiturates. Nonbarbiturate intravenous anesthetic agents.n Stoelting RK, Hillier
S Pharmacology & physiology in anesthetic practice (4th ed), Lippincott Williams & Wilkins, Philadel
phia, 2006, p.127139, 155178.
3. Pierce EC, Lambertsen CJ , Deutsch S, Chase PE, Linde HW, Dripps RD, Price HL. Cerebral circulation
and metabolism during thiopental anesthesia and hyperventilation in man. J Clin Invest 1962; 41(8):
16641671.
4. Gelissen HP, Epema AH, Henning RH, Krijnen HJ, Hennis PJ, den Hertog A. Inotropic effects of propofol,
thiopental, midazolam, etomidate, and ketamine on isolated human atrial muscle. Anesthesiology 1996;
84(2):397403.
5. Mather LE, Duke CC, Ladd LA, Copeland SE, Gallagher G, Chang DHT. Direct Cardiac Effects of Coronary
Sitedirected Thiopental and Its Enantiomers: A Comparison to Propofol in Conscious Sheep. Anesthesi
ology 2004;101(2): 354364.
6. Upton RN, Huang YF, Grant C, Gray EC, Ludbrook GL. Myocardial pharmacokinetics of thiopental in sheep
after shortterm administration: Relationship to thiopentalinduced reductions in myocardial contrac
tility. J Pharm Sci 1996; 85:8637.
7. Huang YF, Upton RN, Gray EC, Grant C, Zheng D, Ludbrook GL. The effects of short intravenous infusions
of thiopentone on myocardial function, blood fow and oxygen consumption in sheep. Anaesth Intensi
ve Care 1997; 25:62733.
8. Loop T, Liu Y, Humar M, et al. Thiopental inhibits the activation of nuclear factor kB. Anesthesiology
2202; 96 :12021213.
9. Rehberg B, Duch DS. Supression of central nervous SNVSstem channels bz propofol. Anesthesiology
1999; 91: 512520.
9a. Pain L, Gobaille S, Schleef C, Aunis D, Oberling P. In vivo dopamine measurements in the nucleus ac
cumbens after nonanesthetic and anesthetic doses of propofol in rats. Anesth Analg 2002; 95:915919.
10. Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Contextsensitive halftime in multicompartment pharmacokinetic
models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992; 76:334341.
11. White PF. Propofol. In White PF. Textbook of intravenous anesthesia. William & Wilkins, Baltimore,
1997:111152
12. Veroli P, O Kelly B, Bertrand F, et al. Extrahepatic metabolism of propofol in man during anhepatic
phase of orthoptic liver transplantation. Br J Anaesth1992; 68:183186.
13. Wang B, Bai Q, Jiao X, Wang E, White PF. Effect of sedative and hypnotic doses of propofol on the
EEG activity of patients with or without a history of seizure disorders. J Neurosurg Anesthesiol 1997
Oct;9(4):33540.
14. Meyer S, Shamdeen MG, Kegel B, Mencke T, Gottschling S, Gortner L, Grundmann U. Effect of pro
pofol on seizurelike phenomena and electroencephalographic activity in children with epilepSNVS vs
children with learning diffculties. Anaesthesia 2006; 61(11): 10401047.
15. Robinson BJ, Ebert TJ, O Brien TJ, et al. Mechanisms whereby propofol mediates peripheral vasodilatati
on in humans: SNVSmpathoinhibition or direct vascular relaxation? Anesthesiology 1997;86: 6472.
16. Zamazaki M, Nagakawa T, Hatakezama N, Shibuya N, Stekiel TA. The effects of propofol on neural and
endothelial control of in situ rat mesenteric vascular smooth muscle transmembrane potentials. Anesth
Analg 2002; 94: 892897.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
46
17. Tramer MR, Moore RA, Mc Quai HJ. Propofol and bradycardia: causation, frecquency and severity. Br J
Anaesth 1997;78: 642651.
18. Horiguchi T, Nishikawa T. Heart rate response to intravenous atropine during propofol anesthesia.
Anesth Analg 2002; 95:389392.
19. Fourcade O, Simon MF, Litt L, et al. Propofol inhibits platelet aggregation induced by proinfammatory
lipid mediators. Anesth Analg 2004; 99: 393398.
20. Badr AE, Mychaskiw GH, Eichhorn JH. Metabolic acidosis associated with a new formulation of propofol.
Anesthesiology 2001; 94: 536538.
21. Wolf A, Weir P, Setage P, et al. Impaired fatty acid oxidation in propofol infusion SNVSndrome. Lancet
2201; 357: 606607.
22. Doenicke AW, Ostwald P. Etomidate. In White PF. Textbook of intravenous anesthesia, William &
Wilkins, Baltimore 1997: 93108.
23. Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology 1999; 90:
113119.
24. Wells JKD.Comparison of ICI 35868, etomidate and methohexitone for dazcase anesthesia. Br J Ana
esth 1985;57:732735.
25. Wagner LE, Gingrich KJ, Kulli GC, et al.Ketamine blocade of voltagegated sodium channels.Evidence for
a shared receptor site with lcal anesthetics. Anesthesilogy 2001; 95:14061413.
26. Hevers W, Hadley SH, Lddens H, Amin J. Ketamine, but not phencyclidine, selectively modulates cere
bellar GABA(A) receptors containing alpha6 and delta subunits. J Neurosci 2008; 28 (20):538393.
27. Shibuta S, Varathan S, Mashimo T. Ketamine and thiopental sodium: individual and combined neuro
protective effects on cortical cultures exposed to NMDA or nitric oxide. Br J Anaesth 2006; 97 (4):
51724.
28. Engelhard K, Werner C, Eberspacher E, et al. The effect of the alpha2agonist dexmedetomidine and the
NMDA antagonist S(+)ketamine on the expression of apoptosisregulating proteins after incomplete
cerebral ischemia and reperfusion in rats. Anesth Analg, 2003;96:524531.
29. Schuttler J, Zsigmond EK, White PF. Ketamine and its isomers. In White PF. Textbook of intravenous
anesthesia. William & Wilkins, Baltimore, 1997, p.171187.
30. White PF, Way WL, Trevor AJ. Ketamine: its pharmacology and therapeutic uses. Anesthesiology 1982;
56:119136.