Sunteți pe pagina 1din 28

Capitolul 66 TRATAMENTUL ARTRITEI REUMATOIDE Edward D.Harris,Jr. n ultimii ani, artrita reumatoid(AR) a devenit mult mai uor de tratat.

n prezent pacienii au perspectiva de a-i vedea simptomele suprimate i sinovita atenuat de noi medicamente care au relativ puine efecte secundare. Exist cteva considerente pentru aceste afirmaii optimistice. Toate se bazeaz pe progresul nsemnat realizat de cercettori n laboratoare n nelegerea mecanismelor fundamentale care stau la baza apariie i dezvoltrii AR n articulaii. Pe lng acestea ,studii serioase epidemiologice au furnizat informaii utile despre factorii care amplific boala la cei care o au , iar testele clinice oarbe verificate prin tehnica oarb dubl placebo au adugat ingredientul principal al terapiei bazate pe dovezi la strategiile de ngrijire utilizate de medici. La baza elaborrii unor regimuri de tratare mai eficiente a stat nelegerea faptului ca in cazul pacienilor cu un diagnostic stabilit , pierderea funciei si distrugerea articulaiei ncepe relativ timpuriu dup nceputul sinovitei. Pincus1 a rezumat cazul interveniei active i agresive timpurii folosind 4 grupuri de dovezi: In studii executate in anii 1980 s-a artat c majoritatea pacienilor cu diagnosticul stabilit de AR nregistreaz un declin progresiv in capacitatea de munc, precum i rate de mortalitate ridicate in perioada de la 5 la 20 de ani. Distrugerea osului i ngustarea spaiilor articulare se dezvolt in primii 2 ani ai bolii la majoritatea pacienilor i progreseaz ulterior timp de cteva decenii. Rata progresrii potrivit indicaiilor radiografice este mai mare in primii 2 ani comparativ cu anii care urmeaz. Din momentul in care sinovia proliferativ a nceput s invadeze i s distrug cartilajul articulaiei , articulaia risc sa fie distrus ireversibil , chiar cnd activitatea bolii descrete (fig.66-1).Terapia agresiv timpurie a devenit o regul i nu o excepie. Ratele mbolnvirii s-a demonstrat c, folosind un medicament modificator de boal(auranofin) relativ slab n primul an de diagnostic, produce mai multe beneficii unui grup de pacieni pentru care administrarea medicamentelor de nivelul doi (second-line drugs) a fost amnat pentru o perioad medie de 8 luni mortalitii de AR snt prezise i snt direct proporionale cu starea clinic. O boal mai grav i mai activ are un rezultat mai slab. Pn recent, numai o mic fraciune din pacieni a fost tratat efectiv folosind metode tradiionale in perioade mai mari de 2 ani. Un alt prilej pentru optimism care se refer la AR a fost asocierea in combinaie a mai multor ageni care vizeaz segmente diferite a proceselor patofiziologice din sinovie. ncepnd cu rezultatele nc neverificate dar ncurajatoare , obinute prin terapia combinatorie la nceputul anilor 1980,s-a demonstrat ca o combinaie dintre medicamente modificatoare de boal asigur un beneficiu sinergic adiional pacienilor fr a mari toxicitatea. Adugarea noilor ageni terapeutici generai de biotehnologiile recombinante sau al anticorpului monoclonal a intensificat conceptul i practica terapiei combinatorii i a exploatat efectiv perspectiva tratamentelor care vizeaz anumii mediatori despre care se crede ca joac un rol important in iniierea i intensificarea sinovitei proliferative. Cel mai efectiv dintre acetia a fost etanercept, un receptor recombinant al factorului necrozei tumorii: proteina hibrid Fc.

In cazul maladiei refractare combinarea etanercept-ului cu metotrexat (methotrexate) aduce beneficii in plus pacienilor cu artrit persistent activ. La 6 luni , pacienii care au luat etanercept combinat cu metotrexat au corespuns criteriului de ameliorare de 20% aprobat de Colegiul American de Reumatologie (CAR20) in proporie de 71%, pe cnd cei care au luat numai metotrexat au corespuns criteriului sus-menionat in proporia de 27%(p<.001). 39% din pacieni care au luat etanercept plus metotrexat i 3% din cei care au luat placebo plus metotrexat au corespuns criteriului CAR 50(o mbuntire de 50%)(p<.001). Unicele aspecte nefavorabile nregistrate n acest studii au fost reaciile modera n locul injectrii. Din momentul in care Direcia de Controlul Produselor Alimentare i Medicamentelor (DCPAM) a aprobat etanercept-ul pentru uz general, riscul infectrii in cazul pacienilor slbii a devenit clar. Acest studiu a confirmat justeea folosirii ingineriei recombinante referitoare la fazele de baz care au fost identificate in patogeneza maladiei. n plus ea a ridicat nivelul de eficacitate n terapie. Neajunsul etanercept-ului este costul sau , care este in prezent de mai mult de 8.000$ pe an. Sarcina principala pentru industrie este clar: de a crea medicamente la fel de sigure si eficiente ca etanercept-ul, dar mai ieftine. n viitor , va fi important att pentru reumatologi ct si pentru medicii terapeui care trateaz pacieni cu AR sa cear o confirmare riguroas a eficacitii i siguranei prin studiul metodei duble oarbe placebo al tuturor produselor medicamentoase noi (vezi Cap.53,54). Un argument care justific aceast cerin este ca industria farmaceutic i-a mrit cheltuielile pentru publicitate care vizeaz nu numai medicii, dar la fel si publicul larg profan. Medicii trebuie sa dispun de date, pentru ca pacienii lor vor veni la ei narmai cu mrturii din Internet, ziare, reviste i televizor ce se vor referi la multe medicamente. O alt problem ar fi gsirea pacienilor potrivii care ar accepta sa participe la studiile celor mai promitoare medicamente i ar fi gata sa ia parte la testrile de nivelul 2.Reumatologii trebuie sa joace rolul principal in nrolarea pacienilor in studiile medicamentelor si instrumentelor cu perspectiv, dar nu numai al celor profitabile. Cititorii acestui capitol snt ncurajai s se familiarizeze cu materialele din capitolele precedente (vezi capitolele 54-64) care ofer detalii complete referitor la medicamente particulare , analiza unor testri clinice specifice , indicaii pentru uz , toxicitate. n plus, utilitatea terapiei chirurgicale adjuvante administrat de ctre chirurgi ortopediti este discutat n detalii de ctre Sledge n Capitolele 114 i 115.n materialul de fa se va pune accentul pe stabilirea pronosticului la pacienii individuali i elaborarea celui mai bun plan de tratament n concordan cu el. PRONOSTICAREA I ALEGEREA TERAPIEI ADECVATE n tratamentul multor pacieni ,o provocare mare pentru medic este de a-i face o imagine mental sau grafic a bolii i a felului n care ea va progresa la un pacient particular pentru a elabora un plan de tratament n conformitate. Dup cum s-a artat n fig.66-1 , boala decurge n mod diferit la pacienii cu acelai diagnostic , variind ntre cazurile bolnavilor la care maladia progreseaz rapid spre distrugerea articulaiilor dac nu este tratat , i care datorit ctorva intervenii farmacologice i ncetinesc dezvoltarea pstrnd astfel funcionalitatea cartilajului i activitile cotidiene neschimbate comparativ cu starea de nainte de mbolnvire. Drept principiu de baz s-ar putea de spus c rata progresiei spre distrugerea articulaiilor i invaliditate cauzate de AR este proporional cu persistena bolii n timp. Cu alte cuvinte , un pacient care are atacuri de sinovit

slabe , separate n timp unul de altul , are mai puine anse s avanseze spre deformarea articulaiilor. Parametrii msurabili care influeneaz intensitatea vor fi discutai n seciunile care urmeaz. Un factor al pronosticului care poate fi imposibil pentru medic de calculat este cum un pacient individual rspunde la durere. Unii pacieni dezvolt forma arthritis robustus a bolii simind doar un mic discomfort n articulaii (vezi capitolul 65).Ei continu s fac eforturi fizice mari. Radiografiile pot scoate la iveal distrugeri substaniale i pierderi de spaiu articular ( ) , dar funcia articulaiei rmne bun att timp ct funcia tendonului nu este afectat i structura osului este intact. n acelai timp, exist pacieni care au o toleran joas la durere. Activitile cotidiene i calitatea vieii snt diminuate considerabil de boal care deseori produce daune articulailor. Aceast impresie, c durerea poate fi disociat de gravitatea AR este ntrit de date care demonstreaz c , la 149 de pacieni cu AR timpurie (simptome prezente mai puin de 1 an) , n contrast cu inflamarea articulaiei , nu s-a gsit vreo corelaie semnificativ ntre durere i caracteristicile rspunsului fazei acute (acute phase response) sau cu indicii radiografici a progresiei , care snt nite markeri comuni ai AR. Rolul reumatologului n procesul tratamentului Datele indica c pacienii care primesc o ngrijire continu asigurat de ctre un reumatolog (n medie 8.6 vizite pe an) au o rat brut a progresiei semnificativ mai mic (p<.001) dect cei care beneficiaz numai de un tratament sporadic ntrerupt. Analiza datelor sprijin interpretarea c nrutirea capacitii de micare nu este o cauz a tratamentului sporadic. ci mai degrab o consecina a sa. ntr-o alt serie de 561 de pacieni cu AR stabilit urmrii timp de peste 20 de ani situaia bolnavilor consultai de ctre un reumatolog n primii 2 ani de boal s-a mbuntit considerabil comparativ cu ceilali. Acest rezultat favorabil se poate datora implementrii timpurii a unei terapii relativ agresive. Se pare c cea mai bun ngrijire este asigurat de o echip format dintr-un reumatolog i un medic terapeut lucrnd ndeaproape cu fiecare pacient i consultnd fizioterapeuii, terapeuii igienei muncii i chirurgii ortopediti. Este important de notat c n rndul reumatologilor exist o mare variaie de frecven cu care vizitele suplimentare snt programate , chiar dac rezultatele clinice ale pacienilor puin difer. Avnd n vedere creterea restriciilor de administrare asupra ngrijirilor medicale , toi medicii trebuie s ofere timpul adecvat fiecrui pacient. Parametrii pronosticului Este important de a identifica msurile pentru stabilirea pronosticului care ar putea fi determinate n birourile medicilor i care ar prevedea costuri minime de laborator. Msurile identificate variaz mult n studii particulare din punctul de vedere al obiectivelor finale folosite i al terapiilor implementate. Un studiu instructiv a fost efectuat cu 142 de pacieni consecutivi cu AR timpurie (durata medie a bolii=7 luni) crora li s-a aplicat un tratament cu medicamente modificatoare de boal i care au fost urmrii timp de 6.2 ani n mediu. Obiectivele finale urmrite n acest studiu au fost analiza rezultatelor din punctele de vedere al funcionalitii i al indicilor radiografici al daunei articulaiilor. Factori semnificativi ai pronosticului la 1 an au fost: activitatea clinic nalt a bolii la nceputul ei , rigiditatea matinal, durerea, puterea de strngere (apucare), afectarea articulaiilor, rata de sedimentare a hemoglobinei i a eritrocitelor (ESR) , testul pozitiv la factorul reumatic. Rezultatul funcional nsi (msurat dup un analize de sntate modificare, vrst, boli asociate) a prezis rata mortalitii la 5 ani mai efectiv dect datele radiografice sau de laborator.

nsemntatea acestui studiu const n faptul c el demonstreaz c msurile activitii inflamatorii pot subestima rezultatele AR pe termen lung. Exist oare i rezultate de analizat n afar de rezultatul funcional sau deces? Un rezultat original ,posibil numai n cazul populaiilor omogene cu un acces egal la ngrijirea chirurgical ortopedic, este artroplastia total(AT) la pacienii cu AR. Un studiu vast al indicilor AT la 1600 de pacieni observai mai mult de 23 de ani s-a executat n 1998.Pacienii care au nregistrat rezultate anormale n cadrul unui chestionar de analiz medical, gravitate general a bolii i RSE au avut un risc de la 3 la 6 ori mai mare de a avea AT. Indicatori(markeri) pentru pronostic n viitor, dup ce proiectul genomului uman va fi finisat i descoperirea a noi gene a multor indicatori legai de AR va completa seria celor cunoscute deja, atunci va fi posibil - folosind tehnologiile microchip relativ ieftine de a obine un registru detaliat care va conine predispoziia genetic de dezvoltare al AR la fiecare pacient, precum i acele gene care guverneaz formarea automat a anticorpilor i secvenele repertoriilor de celule B i T, citochina i producerea celulelor de adeziune , receptorul de densitate pentru liganzi, i susceptibilitatea att la efectele benefice ct i la cele toxice ale medicamentelor. Primii pai n aceasta direcie folosesc tipizarea HLA-DRB1 pentru AR pentru a prezice reaciile practice la tratamente specifice. ntr-un studiu , au fost observai nite pacieni care anterior participaser la un test de terapie combinatorie (hydroxychloroquine/sulfasalazine sau hydroxychloroquine/sulfasalazine sau metotrexat singur).Pacienii au fost clasificai n termeni simpli n succese sau eecuri n atingerea unei ameliorri de 50% potrivit criteriilor CAR. Subtipizarea DR4 a fost detectat prin hibridizarea ADN-ului pacienilor cu probe oligonucleotide specific-alelice, specifice pentru regiunea epitopic comun (vezi cap.7i 64) care intensific susceptibilitatea la AR i este asociat cu o mai mare gravitate a maladiei.74% din pacieni au fost pozitivi la una din alelele epitopice comune i 29% au fost pozitivi la dou din ele. Dei este prea simplificat, s-ar putea face concluzia c pacienii care au avut unu sau doi din epitopii comuni n lanurile lor DRB1 au fost mai puin pasibili de a reaciona la metotrexat administrat singur dect la cele 3 medicamente, pe cnd acei care nu au avut epitopi comuni n lanurile lor DRB1 au rspuns la fel de bine att la metotrexat ct i la cele 3 medicamente. De exemplu, printre pacienii pozitivi la testul epitopul comun, 94% au fost succese cnd li s-a administrat terapia tripl, dar numai 32% au fost succese cnd au fost tratai numai cu metotrexat. Aceste date snt n concordan cu observaiile c pacienii pozitivi la testului epitopului comun snt expui unui risc mai mare de a dezvolta o maladie eroziv activ progresiv (fig.66-2) i ei vor avea nevoie mai timpuriu de un tratament mai agresiv. Analizele de tipul acestora pot duce la alegerea unei terapii eficiente timpurii elaborate pentru fiecare pacient n parte. Tehnici perfecionate de monitorizare pot ajuta la determinarea fazelor maladiei precum i la efectele ulterioare ale terapiei. Tomografia de rezonan magnetic , dei nu este acceptat drept o msur rentabil a sinovitei , poate totui fi un bun indicator al volumului sinovial n articulaii. ntr-un studiu n care s-a folosit gadopentatedimeglumine- cu MRI sporit(Gd-DTPA), s-a descoperit c rata progresiei erozive indicat de TRM a corespuns mai mult cu valorile volumului membranei sinoviale , dar nu cu parametrii clinici globali ,locali sau de laborator. Eroziunile osului vzute cu ajutorul TRM au corespuns cu eroziunile vizibile radiografic cu o ntrziere de 1 an. Aceste observaii au fost prezise , dar nu i confirmate de altele care au artat c sinovita la AR deseori progreseaz independent de indicatorii comuni ai inflamaiei , i c ea poate semna cu o formaie malign local n afinitatea ei pentru distrugerea cartilajului i a osului (vezi cap.64).

Poliartrita nedifereniat Este important pentru medici s neleag c , pentru elaborarea unui tratament eficient, mult lucru poate fi realizat nainte de stabilirea unui diagnostic precis. Pacientul care a nceput recent s simt dureri, nepeneli, i s aib inflamaii la ncheieturile mnilor, picioarelor poate avea una sau mai multe maladii cronice, sau chiar una care trece fr a fi tratat. Diagnosticul difereniat include multe posibiliti, multe din care snt schiate n cap.65. Din mulimea de pacieni care se prezint la medici n clinici cu artralgii i inflamaii a ctorva articulaii i cu senzaie de incapacitate parial, mai mult de jumtate pot s-i aib simptomele totalmente suprimate i numai 20% vor fi diagnosticai n continuare cu AR. Timpul mediu de diagnosticare a AR de la nceputul simptomelor care s-a calculat ntr-un studiu cu nite pacieni dintr-o instituie de asigurare medical (n.trad.HMO=health maintenance organization) din Massachussets n 1994 a fost de 36 de sptmni. Aceast ntrziere care pare lung se datoreaz ezitrii pacienilor de a cuta ajutor cnd sistemul de simptome ncepe ntr-un mod periculos, precum i ezitrii medicilor de a stabili diagnosticul unei maladii cronice cnd bolnavul nu prezint manifestri acute. Pe de alt parte este important de accentuat pacienilor c cu ct mai mult ei pot rezista fr un diagnostic specific pentru sistemul de simptome care se refer la articulaii (presupunnd c si snt ngrijii potrivit) cu att mai bun va fi pronosticul lor. Ideea este c mult poate fi fcut pentru pacienii cu poliartrit nedifereniat indiferent dac ea reprezint nceputul unei AR sau alt proces. Instructarea pacienilor, controlul durerii, echilibrul ntre exerciiu i odihn, regimurile de temperatur i terapia medicamentoas, toate pot fi administrate. Tabelul 66-1 ofer o tabelare a principiilor de reabilitare pentru pacienii cu AR , dar ea este util n cazul tuturor bolnavilor cu poliartrit. Instructarea Pincus a artat c un nivel sczut de educaie formal este o variabil de baz / surogat care identific factorii de risc comportamental care predispun la rezultate etiologice slabe n cazul majoritii maladiilor cronice. n studii a AR, ratele de mbolnvire i de mortalitate ntr-o perioad de 9 ani ntr-o serie au fost invers proporionale cu nivelul de educaie formal i nu au putut fi explicate de vrst, durata bolii, afectarea articulaiilor, msurile funcionale sau ngrijirea medical. Dei dovezile acestei legturi ntre educaia formal i rezultat snt obscure, ideea este c nvnd pacienii cum artrita afecteaz oamenii, cum ei s-ar putea implica n procesul de tratament i ce folosesc medicii pentru a lecui artrita duce la rezultate mai bune. Implementarea programului de auto-administrare a artritei (ASMP=Arthritis Self-Management Program) s-a artat eficient n reducerea durerii, micorarea numrului de vizite la medic i respectiv economisirea banilor. Participarea soilor/soiilor la sesiunile de instructaj n grup aduce efecte benefice adiionale. Consultana psihologic ca form de educaie , este la fel folositoare pentru pacienii cu artrit. Un training n managementul stresului este n mod particular eficient, ducnd spre mbuntiri statistice semnificative privind, neajutorrea, auto- sugestia eficace, durerea, situaia clinic. n sfrit, pacienii trebuie s simt c ei au un anumit control asupra maladiei lor, c au capacitatea s fac ceva pentru ei nii. Ei nu vor s fie nite simpli spectatori care privesc lupta dintre maladie pentru contractare creia ei nu au fcut nimic i medici, cuvintele i strategiile crora ei nu le neleg suficient. Instructarea poate crea o mare diferen. Ea ngduie pacienilor s fac un contract terapeutic cu medicii lor i-i face mai puin susceptibili de a nclina din cauza frustrrii spre terapii alternative care pot cauza mai mult ru dect bine.

Controlul durerii Durerea poate fi factorul care limiteaz eficacitatea terapiilor fizice i ocupaionale, i dup cum sa artat n cadrul unui seminar sponsorizat de Comitetul Naional de Experi pentru Artrit i Boli ale Pielii i Scheleto-Musculare, ea este subestimat i tratat insuficient la pacienii cu artrit. Plus la funcia de inhibiie, durerea este o cauz a depresiei la pacienii cu poliartrit. n scopul de a face mai eficient terapia la pacienii cu AR timpurie sau poliartrit nedifereniat, durerea trebuie controlat fr a altera contiina sau a genera dependen. Tabelul 66-1.Principii i aforisme pentru terapiile de reabilitare n cazurile de AR. ______________________________________________________________________________ 1. Controlul durerii este factorul primordial n orice regim de reabilitare. 2. Regimul de tratament trebuie s fie att de scurt i simplu pe ct este posibil n concordan cu scopul lui (de exemplu, dac 3 extinderi ale umrului o dat pe zi vor menine anvergura prescris atunci 3 extinderi zilnice vor fi recomandate i nu 3 seturi a cte 3 extinderi pe zi nici 30.) 3. Respectarea unui regim de tratament cere cel puin o instrucie suficient a pacientului pentru a realiza o nelegere a caracteristicilor sale i pentru a motiva implementarea lui n continuare. Motivaia cere la fel nelegerea stilului, temerilor, scopurilor, convingerilor sale. 4. Odihna i restriciile n micarea scheletic pot reduce inflamaia dar pot la fel promova slbiciunea i contractura. Fazele de odihn trebuie balansate cu faze adecvate de micare oricnd este posibil. 5. Principii de protecie a articulaiilor: a) Articulaiile protejate de atele, n timpul odihnei sau n timpul activitilor zilnice trebuie poziionate n aa fel nct s se evite deformaiile. b) Deprinderile schimbate (de ex. deprinderea de a se ridica de pe un scaun sau de a se urca ntr-un automobil) trebuie nvate astfel nct ele s asigure independena optim, protecia articulaiilor, sigurana i conservarea energiei. c) Articulaiile cele mai puternice trebuie folosite n msura n care este posibil n timpul activitilor (de ex. agarea genii cu cureaua de umr n loc de a o purta de mner) d) Planificarea activitilor trebuie s micoreze exploatarea excesiv a articulaiilor i s conserve energia. 6.Terapia cu exerciii are multe obiective i numai un singur obiectiv optimal este atins de orice exerciiu specific: a) Conservarea micrii b) Restabilirea micrii pierdute c) Creterea puterii i rezistenei statice d)Creterea rezistenei dinamice (cinetice) e) Intensificarea senzaiei de bunstare f) Asigurarea msurilor de ameliorare cardiovascular g) Asigurarea recrerii active Adaptat dup Swezey Rl.Rheumatoid arthritis: The role of the kinder and gentler therapies.J.Rheumatol 17 (Suppl.25):8,1990;folosit cu permisie Odihna i exerciiul Educaia i supravegherea pacientului de ctre profesioniti calificai i contieni de importana gsirii celei mai bune balane ntre odihn i exerciiu a articulaiilor snt eseniale. Vom aminti c acest element al terapiei trebuie introdus mult nainte de stabilirea unui diagnostic precis.

Indiferent de obiectiv, gsirea acestei balane trebuie s permit pacientului s dezvolte sau s pstreze suficient putere pentru a pstra articulaiile funcionale fr a mri inflamarea. Restriciile impuse pltitorilor polielor de asigurare obstrucioneaz tratarea intensiv n regim staionar majoritatea pacienilor cu inflamaii acute de AR. De aceea, aspectele mecanice a terapiei trebuie planificate i realizate n policlinici. Detaliile terapiilor fizice i ocupaionale snt prezentate n cap.52. Pacientul cu articulaii acut inflamate poate avea nevoie de aplicarea atelelor de odihn pentru a imobiliza articulaia pn cnd ngrijirea medical va avea efect. Chiar articulaiile care provoac cea mai mare durere cnd le snt aplicate atele ,trebuie micate n toat amplitudinea de micare n fiecare zi i pentru a preveni contractura flexiunii, mai ales la copii. Pentru articulaiile inflamate moderat, exerciii izometrice cu contractarea muchilor ntr-o poziie fix (lungimea muchiului relaxat) asigur un ton adecvat al muchiului fr a exacerba inflamaia articulaiei i durerea. Contracii maxime, timp de 6 secunde i repetate de la 5 la 10 ori, executate de cteva ori pe zi, pot preveni pierderile de mas muscular n jurul articulaiilor artritice. Pacienii cu artrit inactiv sau bine-controlate pot profita de programele de rezisten variabil sau chiar de training-uri de nalt intensificare a puterii, care au fost folosite pentru a asigura mbuntiri semnificative n putere, durere i oboseal. Pacienii mai n vrst cu AR pot beneficie de exerciii de rezisten progresiv precum i pacienii mai tineri. ntr-un studiu, pacienilor, care au urmat un antrenament cu echipament de rezisten pneumatic, li s-a mrit puterea maxim a tuturor grupurilor de muchi majori exersai pn la 75% fr a exacerba activitatea clinic a maladiei. Exerciiul susinut prescris nu numai mrete puterea muscular dar mai i intensific abilitatea pacienilor de a ndeplini activiti de rutin i mbuntete analizele generale i poate micora durerea. Tehnici (regimuri) de temperatur i instructajul n executarea activitilor zilnice n ciuda dovezilor c mici creteri n temperatur mresc rata la care colagenaza sinovial reumatoid degradeaz colagenul de tip II, varietatea gsit n cartilajul articulaiei, cel puin un studiu a demonstrat c cldura aplicat de dou ori pe zi la o mn timp de 6 luni nu a accelerat eroziunile radiografice comparativ cu mna cealalt care nu a fost nclzit. Cldura i uneori frigul, uureaz durerea i rigiditatea. Dup un anumit instructaj, bolnavii pot s-i administreze regimuri de temperatur cu uurin, incluznd aplicarea parafinei calde la mini i picioare. Fiecare pacient cu AR are nevoie de una sau mai multe sesiuni cu un terapeut liceniat n igiena muncii n care s nvee cum s pstreze funcionalitatea i alinierea articulaiilor n timpul activitilor necesare sau plcute a vieii de zi cu zi. Conceptul de baz aici este de a evita forarea excesiv aplicat articulaiilor ne-purttoare de greutate i de a evita ncrctura n plus a celor purttoare. Serviciul la domiciliu oferit de Societatea de Artrit din Toronto a participat ntr-un test controlat i a demonstrat c terapia la domiciliu asigurat de terapeui specializai n igiena muncii a produs o mbuntire semnificativ n funcionare din punct de vedere statistic i clinic la pacienii reumatici. Terapia medicamentoas Pacientul cu poliartrit, nainte sau dup stabilirea unui diagnostic final, are nevoie de o atenuare a durerii generate de inflamarea articulaiilor sale. Analgezicii, preparatele nesteroidale antiinflamatoare (PNA)(eng.NSAID) i glucocorticoizii pot face acest lucru. n cazul AR , fiecare din ele trebuie considerat mai degrab drept parte a terapiei adjuvante dect a terapiei primare care poate fi identificat cu medicamentele modificatoare de boal. Terapia adjuvant poate fi util pe termen scurt i n unele cazuri va fi suficient n tratament, mai ales n cazurile de poliartrit care nu devine fixat n articulaii i este definit drept AR. Scopul terapiei este de a face aceste medicamente adjuvante inutile, prin controlul bolii. O explicaie a

acestui lucru poate fi toxicitatea lor, care variaz i poate fi aditiv sau substanial. Nu este sigur cum inhibitorii selectivi COX-2(cyclooxigenaza) se vor manifesta n practica clinic, dei testele clinice snt ncurajatoare. PNA snt prezentate n detaliu n cap.56. Obiectivul acestui capitol va fi de a propune strategii folosind aceste i ali componeni pentru a trata AR. Analgezicii Acetaminofen-ul este un medicament foarte util. La pacienii fr dovezi de afeciuni a ficatului se poate administra n doze pn la 3 mg sau mai mult zilnic fr a genera efecte secundare. Combinarea acetaminofen-ului cu codeina sau cu ali derivai narcotici produce o combinaie puternic i care poate crea dependen. Administrat singur n cazurile de poliartrit timp de mai mult de 6 sptmni (de ex. perioada minim pentru a clasifica poliartrita ca AR) nu trebuie recomandat. Medicamentele nesteroide antiinflamatoare Mai mult de 70 de milioane de prescripii cu PNA snt scrise n fiecare an n Statele Unite , i mai mult de 30 de miliarde de pastile snt vndute direct. Cap.55 propune o trecere clar n revist a acestor compui, cu detalii referitor la activitatea lor molecular precum i la toxicitate. Numrul oamenilor care folosesc aceste medicamente trebuie avut n vedere cnd se ncearc evaluarea datelor epidemiologice care ne arat c de exemplu toxicitatea PNA a cauzat 16,500 de decese n SUA n 1997, pe cnd SIDA i leucemia au cauzat 16,685 i 20,197 de decese respectiv. Aceste cifre snt impresionante, dar pe de alt parte, majoritatea reumatologilor nu au avut n practica lor vreun pacient care s fi murit din cauza toxicitii PNA. Date furnizate de Sistemul de Informaii Medicale privind mbtrnirea, Reumatismul , Artrita (SIMRA) indic c rata mortalitii atribuit influenei toxicitii PNA asupra tractului gastrointestinal (GI) este de 0.22 procente pe an, un risc relativ de mai mult de 4 comparativ cu cel al crora care nu au luat PNA. Cei care reprezint de la 5 la 10% din cei spitalizai cu sngerri gastrointestinale(GI),i decese snt relativ frecvente n rndul populaiei n etate. Factorii de risc referitor la PNA(inclusiv aspirina) au fost identificai i includ urmtoarele: Vrst avansat Istoria unui ulcer peptic (cu sau fr o infecie cunoscut cu Helicobacter pylori) Trombocitopenia sau disfuncia trombocitelor Sarcina(graviditatea) Insuficien cardiac congestiv moderat sau grav, ciroz sau insuficien renal Intolerana la aspirin , astm, polip nazal Care PNA ar trebui prescris mai nti? n cazul pacienilor relativ tineri care nu au nici unul din factorii de risc menionai anterior, salicilatele nu ar trebui excluse n mod automat. Aspirina, de exemplu, are avantajul de a fi relativ ieftin (chiar cu nveli intestinal solubil), avnd un test ieftin pentru nivelul n snge, avnd toxicitatea direct legat de doz ,i avnd o manifestare biologic al nivelului n snge (de exemplu, senzaie de zgomot n urechi).Medicii ar trebui s cunoasc despre studiul pacienilor SIMRA sumarul cruia urmeaz, studiu care indic un excelent profil de siguran pentru aspirin.

Aspirina-un PNA sigur n cadrul unui studiu de analiz post marketing organizat de SIMRA n opt centre , indexul toxicitii a fost 1521 pentru cursuri consecutive de aspirin i 4860-cursuri cu ali PNA au fost generate de simptome, anomaliile de laborator i spitalizare i au fost testate pentru gravitatea

variabil i gravitatea efectului secundar particular. Dei complicat, indicatorul ia n calcul multe variabile, incluznd durata administrrii medicamentului. Rezultatele s-au mprit de la 0(majoritatea pacienilor ) la mai mult de 100 de uniti. Aspirina a fost identificat ca fiind simpl, buferizat cu nveli intestinal solubil. Ea a fost comparat cu ibuprofen, naproxen, piroxicam, sulindac i tolmetin. Pacienii care au luat 650mg/zi de aspirin au fost exclui; doza medie de aspirin a fost de 2665mg/zi, ceea ce este semnificativ mai joas dect dozele folosite 40 de ani n urm cnd aspirina era principala modalitate terapeutic pentru AR. Dozele zilnice de medicamente de referin au fost ibuprofen, 1711; naproxen, 773mg; piroxicam, 19,7mg; sulindac, 380mg ; tolmetin, 1056mg, 20 de procente din pacieni n fiecare grup au avut o doz de la 6.2 la 7.0 de prednizon zilnic. 30 din 46 de procente din toate grupurile au luat la fel i un medicament de nivelul II. Toate grupurile au fost bine potrivite din punctul de vedere al duratei bolii i ali parametri. Rezultate. Indicele de toxicitate a fost 1.37 (SE=10) pentru aspirin i 2.90 pentru PNA de referin . Rezultatul a fost mai jos la aspirina buferuzat i pentru cea cu nveli intestinalsolubil a fost de 0.92(SE=14) egalat numai de salsalat(salicilsalicilat). Comentarii. Acest raport nu a fost publicat suplimentar, deoarece el nu a fost finanat de industrie .Este posibil c eforturile de marketing vor ndeprta medicii de la folosirea aspirinei la PNA care necesit mai puine doze zilnice. Este la fel important de notat c dozele mai mici de aspirin snt n concordan cu folosirea PNA , incluznd aspirina, ca adjuvant mai degrab dect ca terapie de baz , i c aceste doze mai mici pot fi n primul rnd responsabile pentru indicii sczui de toxicitate a aspirinei. Salicilatele non-acetilate (de ex.salsalatele, colina salicilat) au numai un efect slab i reversibil asupra ciclooxigenazei(COX). Aceast descoperire a dus la studii care au demonstrat c la concentraiile mai joase de cele necesare pentru inhibarea sau COX-1 sau COX-2, salicilatele ntrerup transducia semnalului prin membranele celulare n aa fel nct activarea cilor inflamatorii n celule aa ca neutrofil este inhibat. De aceea mecanismul eficacitii aspirinei i a altor inhibitori COX-1 poate s aib puin de a face cu inhibarea acestei enzime, i mai mult cu ntreruperea direciei inflamatorii aa ca cea menionat, i inhibarea factorilor de transcripie cruciali, aa ca factorul-kB nuclear (NK-kB). Dac alegem s utilizm un NPA altul dect un salicilat, unicele diferene mari, altele dect cele permise de inhibatorii COX-2 selectivi, sunt frecvena dozrii i diferene subtile n profilul efectului secundar. Piroxicamul, de exemplu, trebuie administrat numai o dat pe zi. Aceast convenien este contrabalansat de perioada lung de semi-eliminare (njumtire) (perioad n care se elimin jumtate din substana nimerit sau administrat n organism) al medicamentului, un fapt care exclude strategiile de dozare speciale i asigur c dac se ntmpl sistarea garaniilor efectelor secundare ale terapiei, atunci dureaz mai mult eliminarea medicamentului din sistem (organism). Perioada medie de semi-eliminare plasma al diferitor PNA este indicat n tabela 66-2. diferena n perioadele de semi-eliminare sunt cei mai importani determinai al diferenelor dintre toxicitate i acceptarea individual al pacientului pentru diferite medicamente. Exist, totui, unele variaii suplimentare printre ele care au fost observate n studiile de analiz de control postmarketing: Ibuprofenul rareori ar putea cauza o meningit aseptic. n analiza-meta al complicaiilor GI al terapiei cu PNA, piroxicamul a avut un risc relativ de 11.1, indometacina 4.7 i ibuprofenul 2.3; ntr-un alt studiu, diferenele proporiilor au

fost egalate pentru toate covariabilele n privina perforrii hemoragiei ulcerului peptic, n tratamentul cu PNA specifici au fost: Indometacin 13.9 Piroxicam 6.4 Naprofen 5.1 Sulindac 3.6 Diclofenac 3.3 Ketoprofen 2.4 Ibuprofen 1.9 Un al treilea studiu a raportat date asemntoare c evenimentele GI (gastrointestinale) necesit spitalizarea la 100 pacient ani (per 100 patient years) Meclofenamate 3.93 Indometacin 2.96 Fenoprofen 1.96 Piroxicam 1.39 Flubiprofen 1.24 Tolmetin 1.23 Naproxen 1.20 Aspirina 1.93 Ketoprofen 0.95 Ibuprofen 0.94 Diclofenac 0.93 Sulindac 0.93 Salsalate 0.06 Etodolac i nabumetone 0.00 Este clar c exist o variabilitate printre studiile celor mai indicate medicamente, i c diferena dintre ele de asemenea variaz. Ar trebui notat nregistrarea siguranei GI al salsalat-ei. Salicilatele inhib clearance- ul renal al metatrexatului i lupt mpotriva regiunilor de conexiune (legare) cu metotrexat pe proteinele plasmei sangvine. Salicilatele mresc aciunile medicamentelor hipoglicemice orale clorpropamide. Sulindac are un metabolism unic i de aceea pare s limiteze biosinteza prostaglandinului; n acelai timp ar trebui s fie unul din ultimii PNA ales pentru pacienii cu dereglri a funciei ficatului. Ibuprofen, indomatacin, ketoprofen i naproxen sunt considerate avnd cea mai mic inciden al hepatitei induse de medicamente asociate, i sulindac i diclofenacul au cea mai ridicat. Phenylbutazone i indometacina n cantiti mai mici, sunt asociate cu agranulocitoza i anemia aplastic.

Medicii au dreptate n privina preocuprilor lor pentru complicaiile GI al PNA. Ar terbui de rspuns la trei ntrebri: 1. a avut pacientul boala ulcerul peptic nainte i dac exist dovezi al infeciei Helicobacter pylori?

2. dac PNA inhibitor COX-1/COX-2 este utilizat la un pacient cu antecedente ale bolii peptice acide, ar trebui oare prescrii inhibitorii misoprosol sau bloker-ul receptorului H2 / inhibatorul pompei protonice ? 3. Cnd ar trebui folosii inhibitorii selectivi COX2 n calitate de PNA? Dou studii ar putea rspunde la ntrebarea 1. n primul, ntr-un ncercare randomizat de eradicare al H. Pylori a distrus organismul la 89 procente din pacieni nainte de terapia cu PNA. Terapia cu antibiotic ar putea fi potrivit pentru cei crora li s-a indicat tratament cu preparate antiinflamatorii. n al doilea studiu, un grup de 279 pacieni care (1) au avut nevoie de tratament continuu cu PNA, (2) au avut infecii de H. Pylori al mucoasei gastrice, i (3) au avut dispepsie asociat cu PNA sau ulcer peptic la linia de baza sau n 5 ani precedeni au fost tratai cu terapie antibiotic plus omeprazol sau omeprazol singur. A urmat o ngrijire de 6 luni al tuturor pacienilor, i toi au fost supui la endoscopie la 8 sptmni i la 6 luni. Rezultatele au artat la 6 luni 70 procente i 68 procente din grupurile cu eradicare i omeprazol singur, respectiv, nu au avut ulcer sau dispepsie. Un alt studiu, susine ipoteza c PNA- le i H. Pylori sunt ambele independente i factori importani de risc pentru boala eroziv al mucoasei gastroduadenale. Proporia infeciei H. Pylori, determinat serologic, nu au fost diferite la populaia naiv (sntoas) aflat sub control sau la pacienii cu AR care administreaz PNA. Acest studiu de asemenea a confirmat alte observaii care nu au corelat cu dovezile privind paguba semnificativ al mucoasei la pacienii care administreaz PNA cu simptome dispeptice sau alte simptome abdominale. Referitor la ntrebarea 2, dac acceptm c ulcerele peptice simptomatice i complicaiile ulceroase periculoase pentru via, aa ca hemoragia GI superioar, perforarea, i dischezie gastric sunt raportate la mai mult de 4 procente din pacieni care administreaz PNA timp de un an, i c ansa de spitalizare sau deces din cauza unui eveniment GI advers la pacienii cu AR care i-au PNA este de 1.3 pn la 1.6 procente pe an, atunci administrarea PNA neprotejat este o problem serioas. Protecia GI utiliznd cimetidina, sau antacide(substan ce neutralizeaz acidul), sau sucralfat au avut efecte miniome asupra leziunilor vizualizate cu ajutorul endoscopului i nu a fost indicat n studiile clinice faptul c acestea previn ulceraia indus de PNA. Misoprostol, analog cu prostaglandinul E (PGE), s-a artat benefic pentru unii pacieni. ntr-un studiu extins de 664 de practici, de exemplu, 8843 pacieni care administrau PNA continuu au fost selectai i nscrii pentru placebo sau 200mg de misoprostol 4 ori/zi. Simptomele clinice sau semnele, nu endoscopia, au fost msurtorile utilizate. Complicaii GI superioare serioase au aprut dup o perioad observare de 6 luni la 25 din 4404 pacieni care administrau misoprostol i 42 din 4439 pacieni care administrau placebo, o reducere n grupul tratat de 40 procente. Factorii de risc notabili la cei cu complicai au fost vrsta naintat, antecedente de ulcer peptic sau hemoragie, i boala cardiovascular. Diareea a fost efectul secundar neplcut al misoprostolului. Utiliznd alte strategii, precum famotidin cu doze mari (antagonistul al receptorului H2 histaminic) i omeprazol (inhibitorul pompei protonice al secreiei acide) au fost eficiente. La 285 pacieni fr ulcer peptic care administrau perioad ndelungat PNA mpotriva AR (82 procente) sau osteoartrit (18 procente) i investigai endoscopic pentru ulceraia duodenal sau gastric la 24 sptmni, incidena cumulativ al eroziunilor gastrice/ ulcerelor duodenale a fost de 20 procente n comparaia cu 13 procente n grupul cu placebo, 13 procente n comparaie cu 4 procente la acei care administreaz famotidin 20mg dou ori/zi, i 8 procente

n comparaie cu 2 procente la acei care ia-u 40mg de famoditin dou ori/zi. Aceste rezultate sunt foarte importante, i famotidina a fost tolerat bine. ntr-un studiu cu omeprazol / ranitidin, 541 pacieni au fost inclui n categoria celor care aveau nevoie cu PNA i care deja aveau ulcere sau mai mult de 10 eroziuni n stomac sau duoden. O doz de 20 mg zilnic de omeprazol a fost egal cu 40 mg n tratarea i prevenirea ulcerelor (79 procente s-au tratat n 8 sptmni) i un puin mai bun dect 150 mg de ranitidin dou ori /zi (63 procente s-au tratat n 8 sptmni). n timpul terapiei de susinere timp de 6 luni 72 procente din grupul care administrau omeprazol i 59 procente din grupul cu ranitidin au avut ameliorare n ulceraie. O list al preurilor de vnzare pentru diferite PNA i unele medicamente incluse pentru a diminua toxicitatea GI este prezentat n tabela 66-3. Un ghid util pentru medici pentru a decide folosirea PNA neprotejate, sau s se includ misoprostol sau inhibitorii de acid, sau ca alternativ, s se utilizeze inhibitorii COX-2, este tabela de calcul al evenimentelor GI pentru AR (tabela 66-3). Dei nu a fost testat n nici un studiu de perspectiv, se recomand c dac riscul PNA-rii n AR este mai mare dect un 1-5, atunci utilizarea strategia protectoare GI ar putea fi contestat. Un motiv bun pentru utilizarea PNA n artrita poliarticular timpurie, chiar nainte de diagnosticare, sunt datele interesante - c ntr-un subgrup (mai puin de jumtate) de pacieni cu AR care administrau PNA, a existat un rspuns care trebuie interpretat la modificri al bolii. Intr-un studiu, 47 pacieni cu AR li s-au administrat PNA perioad-prob de 10 sptmni. Din cei 30 care au ncheiat cel puin 8 sptmni de terapie, 12 au fost rspunztori i 18 au nonrspunztori; Rspunztorii au artat o cretere de limfocite T CD3+, CD4+ i CD8+ i o reducere de VSE(viteza de sedimentare a eritrocitelor), nivelelor de protein C- reactiv, titrele factorului reumatoid IgM, i sinteza spontan al factorului reumatoid de ctre limfocite in vitro. Este tentant s presupunem c unul sau civa determinani genetici de aa fel de rspunsuri ar putea fi definite pentru viitor. Inhibitorii COX-2 selective au fost descrii detaliat n capitolul 55. Ei sunt cu siguran produse chimice sofisticate bazate pe cercetri fundamentale bine definite. Diferena fundamental dintre COX-1 i COX-2 este c COX-1 este o enzim sintetizat exprimat n proporie constant de esuturile care produc acesta, ns COX-2 este indus n monocite / macrofagi, celule endoteliale, condrocite, celule sinoviale, i osteoblati de citochine i alte produse generate n timpul inflamaiei. Utiliznd colorarea imunohistochimic , expresia lui COX-2, nu i COX-1, a fost gsit mrit n modelele legate de boal din sinovia pacienilor cu sinovit inflamatorie, n comparaie din esut cu osteoartrita. n explanturile sinoviale din esutul reumatoid, sinteza de novo lui COX-2 a fost sporit de IL-1B i suprimat considerabil de dexametazon, pe cnd expresia lui COX-1 nu a fost afectat de nici unul. Celecobix, inhibitorul COX-2 selectiv aprobat pentru tratamentul AR, este mai eficient dect placebo ntr-o doz de 200 mg dou ori/zi, i pare s fie la fel de eficient ca i dozele moderate de PNA( de exemplu, naprofen). Nu au fost diferene semnificative ntre pacieni tratai cu placebo i celecosib n dezvoltarea ulcerelor endoscopice, dar n alte studii publicate n form abstract, pacienii tratai cu celecosib au dezvoltat cu mult mai puine ulcere endoscopice dect la pacienii tratai cu naprofen, sau ibuprofen. Sigurana, totui, este diferit de toleran; pacienii renun la celecosib din cauza dispepsiei. Celecosib nu are efecte semnificative asupra trombocitelor, dar deoarece COX-2 este exprimat n rinichi umani, acesta pare s nu transfere avantajul PNA nonselective tradiionale n ceea ce privete funcia

rinichiului. La fel, va fi necesar o analiz de control postmarketing pentru a stabili diferenele, dac sunt, ntre COX_2 selectiv i PNA standard asupra creierului, ficatului, plmnilor i altor funcii ale organelor. Cellalt inhibitor COX-2 selectiv aprobat pentru utilizare n SUA este rofecoxib; n prezent este aprobat pentru tratarea osteoartritei, acesta pare s aib toxicitate de scurt durat n tractul GI. Pe cnd celecobix este puternic metabolizat n ficat, rofecoxib este glucuronidat. Ambii au perioade biologice de semi-eliminare destul de lungi, i ar trebui fi prescrise innd cont de aceasta. Ambele preparate, n afar de utilizare n artrit, sunt evaluate ca supliment pentru bolile inflamatorii al tractului respirator (de exemplu, astma) i disfuncia neuronal, incluznd i boala Alzheimer. Rezumat nainte ca o diagnoza s fie posibil, toi pacienii cu inflamaii poliarticulare timpurii ar trebui instruii despre balana dintre odihn i exerciiu, protejarea articulaiilor n timpul activitilor cotidiene i importana concordana cu terapia. Pacientul ar trebui s devin un membru bine informat i implicat al echipei terapeutice, s nvee c dei el sau ea ar putea avea AR, simptomele ar trebui s fie auto-limitate rspunznd la o terapie moderat. PNA ar terbui iniiat ct mai repede posibil dup depistarea poliartritei i obinerea testelor de laborator. Dei exist multe opiuni posibile, medicii nu ar terbiu s resping aspirina, sau salicilatele nonacetilate (de exemplu, salsalate) din cauza accesibilitii la testele pentru nivelele de medicament n ser pentru a evalua eficacitatea i concordana. Deoarece alte medicamente vor fi adugate la PNA dac diagnoza este cu adevrat AR, nu este necesar utilizarea dozelor maximale de PNA. Dozele mai mici vor minimiza toxicitatea. Pacienii care au un nivel nalt de evenimente GI, sunt pe anticoagulani sau au disfuncia trombocitelor, pot ncepe cu salsalate, Un inhibitor COX-2 selectiv. ARTRITA REUMATOID TIMPURIE n acest stadiu, pacientul dezvolt o artrit simetric n trei sau mai multe regiuni articulare (vezi capitolul 65) implicnd mnile pentru cel puin 6 luni. chiar dac testele pentru factorul reumatoid ar putea fi negative, testele de laborator i examinarea clinic (istorie detaliat a familiei, revizuirea sistemelor, expunerea la medicamente) au exclus formele timpurii al lupus eritematos sistemic (SLE), scleroderma, vasculit, i polimoizit. n multe cazuri, spondiloartropatia seroneganiv nu poate fi exclus complet, dar un tratament mai agresiv este garantat, aa cum s-ar ntmpla dac o diagnoz ar fi definit (tabela 66-4). Aceti pacieni voi avea beneficii de la PNA, ns muli sau majoritatea au rigiditate matinal, sensibilitate la durere i umflarea articulaiilor. Ei sunt speriai, i ngrijorai de dezvoltarea cronic i atenuant al bolii pe care o priveau doar ca o posibilitate. Anxietatea, depresia, pierderea ncrederii n sine, incapacitatea de lucru, i incapacitatea de a dezvolta noi comportamente pot fi implicate. Acesta neajutorare deprins trebuie s fie combtut prin educare, convingeri, sfaturi i atitudini sigure al medicului. Alte forme al terapiei suplimentare ar putea fi potrivite. Clucocorticoizii, utilizai corespunztor i cu condiia de a nu avea pacieni chiar i cu doz mic mai mult de 6 luni, pot fi preparate suplimentare utile (vezi discuii mai trziu). Cel mai important este nceperea programului de reglare a activitii al sinovitei cu scopul de a ameliora sau cel puin nclina

spre mbuntire a bolii. Alte terapii suplimentare ar putea include minocliclin i modificrile acidelor grase dietice. Minociclina Derivatele tetracinline au capacitatea de a inhiba biosinteza i activitatea metaloproteinazei matricei care are un rol principal n degradarea cartilajului articular n AR. Mecanismul presupus este prin capacitatea chelatic pentru calciu i zinc care modific structura molecular al proenzimelor suficient pentru a le face inactive. Minociclina, utilizat n experimentele cu AR, are efecte inhibitoare slabe dar definite asupra proliferrii celulelor T sinoviale i produciei de citochine. Administrate n doze de 100 mg/zi, s-au observat mbuntiri moderate n activitatea bolii la acei tratai cu minociclin mai des dect la cei tratament placebo. Un al treilea studiu de 46 pacieni cu AR timpurie care nu au primit glucocorticoizi sistemici sau medicamente de nivelul II a raportat 65 procente de pacieni cu 50 procente de ameliorare n articulaiile umflate i sensibile la durere., durata rigiditii matinale, i VSE, pe cnd numai 13 procente din recipientele placebo s-au ameliorat n aceiai msur pentru o perioad de 6 luni. Dei dozele utilizate nu difer de cele pentru pacienii care administreaz tetraciclin pentru acnee, unele efecte secundare nedorite au fost raportate, incluznd senzaii de ameeal i vertij, i rareori, toxicitatea ficatului. Mai multe suferine au fost raportate la pacienii care administreaz derivatele tetraciclinei care dezvolt sindromul de tip lupus, completat cu autoanticorpi. Sindromul autoimun indus de minociclin este caracterizat de o poliartralgie reversibil sau artrit, rigiditate matinal, febr, implicarea frecvent a pielii, hepatit activ cronic ocazional, teste pozitive pentru anticorpi antinucleari i titri sporii de p-ANCA. Prin avertizarea pacienilor i monitorizarea atent, totui, minociclina pare s fie un medicament potrivit pentru uzul pacienilor n sinovita timpurie. Terapia Suplimentar i Dieta Pacienii cu diagnoza precis AR vor dori adesea s participe personal n ncercrile de a controla boala. Pe lng publicitatea celui mai nou inhibitor COX-2, ei vor fi saturai cu informaii despre terapiile suplimentare i diete pentru AR. Sesiunile de instruire, adesea n grupuri mici (vezi capitolul 48 i 50), vor accentua valoarea efectelor placebo, importana de a nu lua preparate medicinale care pot fi toxice, i cercetrile c nu exist date care susin c brarele din cupru, glucosamin / chondroitin sulfat, germene de gru sau dietele care exclud roiile vor aduce beneficii n AR. Acei interesai n modificrile dietice ar trebui informai despre adugarea acidului omega-3 sau omega-6 n diet. Acidul eicosapentaenoic (EPA, 54 mg/kg/zi) i acidul docosahexaenoic (DHA, 36/kg/zi) ca adaos la diet au fost demonstrate n studiile cu placebo, randomizate, duble oarbe de a ameliora daunele articulare ntr-o perioad de 30 zile. Un alt studiu a dovedit efectul benefic al acestor uleiuri de pete peste 12 luni cnd a fost comparat cu uleiul de msline. Manipularea cu traiectoriei omega-6 al metabolismului acizilor grai a fost obinut prin administrarea 1-4g/zi de acid gama-linolenic (GLA) la pacienii cu AR ntr-un studiu controlat cu placebo dublu orb de 24 sptmni. Sensibilitatea la durere al articulailor s-a ameliorat semnificativ n grupurile tratate. Administrarea acizilor grai omega-3 (EPA i DHA) diminueaz PGE2 i biosinteza leucotrien B4 (LTB4) i crete producia dePGE3 i LTB5, ambele din care sunt mai puin inflamatoare dect produsele obinuite. Adugarea de GLA n diat sporete producia de PGE1 (un prostaglandin antiinflamator) i PGE2 i nivele de LTB nu se modific.

Aceste uleiuri adugate n diet pot provoca un gust de pete n gur i s genereze un scaun cu miros urt. Unii pacieni nu vor tolera aceste efecte, dar alii pot. Cel mai important este c suplimentele de pete nu sunt duntoare. Nici o diet nu a fost util cu excepia celor asociate cu scderea greutii. Excesul de greutate este o caracteristic pentru pacienii cu AR, i controlul greutii este o component important din planul terapeutic. Dietele prin nfometare chiar dac ele suprim rspunsele imune n-ar trebui susinute. Este interesant faptul c activitatea antiinflamatorie al acizilor grai nesaturai extrase din midiile cu buza verde din Noua Zeland este recomandat ca un inhibator dublu al oxigenrii arachidonate de ciclooxigenaz i 5-lipoxegenaz. Terapia Glucocorticoid Amplasarea discuiei despre terapia clucocoricoizilor n tratarea AR timpurii n aceast seciune a fost arbitrar deoarece locul i rolul acestor steroizi sunt n permanent dezbatere, i se sper c utilizarea lor n anii viitori se va limita. Cu excepia formelor intra-articulare sau altor forme de administrare parenteral, prednisone este glucocorticoidul care este cel mai des utilizat de reumatologi. Urmtoarea list identific diferite indicaii pentru utilizarea glucocorticoizilor n AR. Ultimul item (terapia zilnic) are un potenial mare pentru efectele nocive, precum aceste medicamente sunt prescrise pentru aproximativ 20 spre 30 procente din pacieni din toi pacienii cu AR. Cursuri scurte, doze mari, pentru toxicitatea medicamentului ( de exemplu, trombocitopenia care apare rar cu terapia cu aur parenteral). Pentru vasculit care se prezint ca ulcere de piele, mononevrit multipl, boala intratisular pulmonar rapid progresiv, arterita coronar, sindromul intestinal ischemic, toxicitate sistemic sever cu febr i durere intens. Ca injecii intra-articulare utiliznd un compus durat mare aa ca triamcinolon hexacetonid. Aceast terapie poate fi util n special cnd doar cteva articulaii sunt implicate n focarul artritei (vezi capitolul 41). Ca terapie principal, cnd este necesar, n timpul sarcinii. Ca terapie cu doz slab zilnic pentru boal moderat activ. Utilizarea zilnic al glucocorticoizilor a creat cele mai multe probleme cu toxicitate de lung durat. Dei s-a demonstrat beneficii ale terapiei n doze mici (mai puin de 7,5 mg/zi administrat ca o doz dimineaa) multe date sugereaz c efectele cumulative asupra oaselor care produc osteoporoz i alte efecte nocive sunt asociate cu morbiditate semnificativ. Sunt aciuni multiple al glucocorticoizilor asupra oaselor, incluznd i o scdere al produciei de osteoclati i producie sczut i apoptoza osteoclatilor rezultnd n descreterea formaiei osoase i limii trabeculare. 1. procesul reumatoid diminueaz formaia osoas la pacienii tratai cu preparate nonsteroidale n comparaie cu populaia aflat sub control. nrutirea fizic este determinantul major pentru deficiena masei osului femural i spinal la pacienii cu AR i dac activitatea clinic al artritei este mprit n ecuaii, atunci efectul dozelor mici n terapia glucocorticoid asupra pierderii osoase este minim, n special dac glucocorticoidul ncurajeaz mai mult activitate fizic obinut prin scderea inflamaiei. Studiile markerului metabolic au indicat c circuitul osos generalizat este ridicat n AR.

2. Au fost de asemenea prezentate dovezi c glucocorticoizii n doze mici reduc rata progresiei bolii detectate radiografic. Acest studiu a fost efectua la 128 aduli cu AR activ cu o durat mai puin de 2 ani. Alei la ntmplare, unii au primit 7.5 mg de prednisone pe zi n afar de alte medicamente, i alii au primit placebo. Majoritatea pacienilor din ambele grupuri du au dezvoltat semne radiologice pozitive, ns acei care au avut au fost n mare parte din grupul cu placebo, i eroziunile (utiliznd scara lui Larsen) au progresat mai rapid n urmtorii 2 ani. Contrar acestor date, totui, sunt msurtoarele cantitative al efectului secundar demonstrnd c prednison are o toxicitate cumulativ ridicat peste muli ani dect ceilali ageni utilizai n tratarea AR la fel ca i creterea dubl al ratei de mortalitate standardizat. Dei importana major s-a plasat asupra osteoporozei, exist totui o asociere a utilizrii glucocorticoizilor n doze mici zilnice pentru cataracte, glaucome, nrutirea toleranei glucozei, hirsutism, i atrofia pielii. Administrarea glucocorticoizilor peste o zi la pacienii astmatici nu a provocat mai puin pierdere osoas dect cea zilnic. Comisia de investigare al recomandaiilor osteoporozei pe lng Colegiul American de Reumatologie, a publicat urmtoarele recomandaii pentru urmtoarele submulimi de pacieni: Pacienii care administreaz glucocorticoizi pe termen lung care dezvolt fracturi osteoporoase nontraumatice. Pacienii cu tratament pe termen lung cu glucocorticoizi care nu au fracturi Pacienii care ncep tratamentul pe termen lung cu glucocorticoizi. Terapia pentru Pacienii cu Fracturi Nontraumatice Cei din primul grup, care au dezvoltat o fractur (de obicei o fractur de compresie al coloanei vertebrale), sunt adesea expui unui risc de mortalitate nu numai din cauza fracturii ci i cauza altor efecte secundare al glucocorticoizilor. Aceti indivizi nun au nevoie numai de o intervenie farmacologic ci i de asemenea schimbri n stilul de viat. n primul rnd, ar trebui efectuat ameliorarea durerii spasmelor musculare i fractura coloanei. Narcoticele de scurt durat s-au justificat n durerea acut, i calcitonina subcutanal sau intranazal provoac analgezie. Tratamentul de baz include supliment de calciu aproximativ 1500 mg/zi i vitamina D (800 IU/zi), sau calcitriol (0,5g/zi), urmat de urin (urinri) periodic i msurrile calciului n ser. Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a oferit dovezi bune c calciul suplimentar (1000mg/zi) i vitamina D3 previne pierderea densitii minerale osoase. n regiunea lombar al coloanei trohanterului la pacienii cu AR care au fost tratai cu glucocorticoizi n doze mici. Fumatul igrilor trebuie oprit, i consumul alcoolului ar trebui minimizat. Este uimitor ci pacieni care administreaz glucocorticoizi timp ndelungat, pot fi ncet, foarte ncet s fie dezvai de acest medicament, cel puin la o doz de 3 mg zilnic de prednison sau mai puin. Aceast reducere merit ncercat la fiecare pacient. Testele de laborator ar trebui fi suficiente pentru a exclude osteomalacia asociat, hiperparatiroidismul, hipertiroidismul, boala renal, disfuncia ficatului, sau malignitate. La femei, documentarea atent al istoriei menstruale este foarte important, i la brbaii mai n vrst o analiza al testosteronului n ser este binevenit. O msurare direct al densitii minerale osoase (DMO) prin absorpiometria cu raze roentgen cu energie dubl (dualenergy x-ray absorbtiometryDXA ) ar trebui obinut. Datele ar trebui obinute din regiunea

lombar al coloanei ct la femei att i la brbai cu vrsta mai mic de 60 i din colul osului femural de la cei n vrst de 60 i n sus. La pacienii n vrst, msurrile cu DXA al regiuni lombare ar putea fi ridicate fals din cauza formaiei osteofite. Orice pacient cu DMO mai mare dect 2.5 SD mai jos de medie la adultul tnr este considerat cu osteoporoz, ns orice persoan cu DMO mai mare de 1 SD (de exemplu, scara T este mai mare dect 1) ar trebui s iniieze o terapie preventiv. Terapia de nlturare a hormonilor ar trebui luat n calcul i apoi prescris respins la femei i brbai. Recomandrile pentru aceast terapie sunt descrise detaliat n capitolul 111. n ultimii civa ani, au aprut alternative interesante pentru acele femei care aleg s nu utilizeze terapia de nlturarea a hormonilor. Pentru cele cu risc mare de fracturi, urmtoarele pot fi utilizate n afar de nlturarea hormonilor i suplimentele de calcium , sau vitamina D: 1. Diuretice tiazide. Glucocorticoizii cauzeaz hipercacicuria, diureticele tiazide (hidroclordiazid 25 mg/zi) descresc eliminarea urinar calciului. Pacienii care primesc glucocorticoizi care elimin mai mult de 300 mg de calciu n perioad de 24 ore ar putea beneficia n urma administrrii de tiazid att timp ct medicul verific pentru a fi sigur dac hipercalcemia nu se dezvolt. 2 Calcitonina. Calcitonina somonului este mai activ la oameni pe baza molar dect calcitonina uman este. De aceea versiunea somonului al hormonului peptidic este utiliza n terapie. Acesta poate fi administrat subcutanal (100 IU/zi sau peste o zi) sau intranazal (200 IU /zi). 3 Hormonul paratiroid. Dei pare, de la nceput, neclar, hormonul paratiroid uman (hPTH), administrat subcutanal n doze 25 g (400 U) zilnic, crete masa osoas n scheletul central la femei dup menopauz cu osteoparaz indus cu glucocorticoizi care primesc terapia de nlocuire al hormonului. Glucocorticoizii (aproximativ 9 mg pe zi) pot fi continuai n timpul terapiei hPTH. Mecanismul propus al acestei terapii cu doze mici este stimularea activitii osteoblatilor. 4 Bisfosfonatele. Aceste varieti al pirofosfatelor se leag de suprafaa cristalelor osoase i inhib aciunea de resorbie al osteoclatilor (vezi capitolul111). Trei din acestea etidronate, alendronate i pamidronate-sunt disponibile pentru utilizarea n Statele Unite. Etidronate-ul este utilizat ciclic, i a fost demonstrat de a preveni osteoporoza indus de corticosteroizi, pacieni care administreaz medicamentul au primit 400 mg de etidronate disodium(binatriu) timp de 14 zile, urmate de 76 zile de calciu (500mg). Ciclul poate fi repetat mai des. Rezultate similare au fost observate la un grup din care 30 pacieni aveau AR i aveau doz de 6 mg prednisolone pe zi. Pamidronat-ul oral (300mg/zi) a sporit densitatea mineral osoas, n comparaie cu placebo, ntr-o experiment dublu orb randomizat pe o perioad de 3 ani la pacieni cu AR. ns nici unul din aceti pacieni au primit glucocorticoizi. n prezent, pamidronate-ul este disponibil n Statele Unite numai n calitate de preparat pentru administrare intravenoas. Prevenirea fracturilor este cea mai important msur al oricrui medicament pentru protecia osoas, de altfel un raport complex privind unele experimente au indicat c terapia cu alendronate n doze variate trateaz fracturile nonvertebrale la femeile dup menopauz cu osteoporoz cu mai mult de 25 procente peste 3 ani n grupurile de pacieni tratai. Diferenele dintre grupurile tratate i cele placebo nu au observate doar dup 18 luni. Alendronate-ul de

asemenea este eficient n sporirea densitii minerale osoase i diminueaz fracturile la pacienii cu glucocorticoid simultan, chiar o doz mai mic de 5 mg/zi care produce efecte GI superioare. Un bisfosfonat, residronat, ar putea genera simptome mai puine de iritaii gastrointestinale dect alendronate-ul. Dei mai multe studii vor fi necesare utiliznd pacieni cu AR care primesc glucocorticoizi i utiliznd incidena fracturilor ca punct final, observrile raportate a trebui considerate ca avnd dovezi suficiente pentru medici s a folosi bisfosfonate-le (n special componentele ce conin azot, alendronate, residronate i pamidronate) pentru pacienii lor care administreaz glucoroticoizi i care au fracturi osteoporotice. 4. Raloxifene Raloxifene clorhidrat este modulator receptor estrogen selectiv care acum este aprobat pentru prevenirea osteoporozei la femeile dup menopauz. Are efecte estrogen antagoniste asupra snului i uterului. Acesta are de asemenea efecte protectoare mpotriva arteritei coronare prin lipoproteinele de densitate mic. Medicamentul este utilizat n anumite grupuri de femei care nu sunt capabile s i-a terapia de nlocuire de hormoni, i datele sunt colectate de pe efectele de raloxifene asupra reducerii fracturilor n osteoporoz. 5. este evident c la femeile care au deja fracturi osteopotice i care primesc glucocorticoizi pentru AR, combinaiile de medicamente menionate aici ar putea studiate i ar putea fi mai eficient dect un singur medicament, plus la aceasta sau n loc de terapia de nlocuire de hormoni. Terapia pe Termen Lung Pacienii din grupul doi, care primesc tratament de lung durat cu glucocorticoizi au AR i iniiaz terapia cu glucorticoizi, care i nu au fracturi, ar trebui s efectueze testele de laborator de baz i o determinare a densitii minerale osoase. Terapia medical i inducia prin exerciii ar trebui iniiat alturi de suplimentul de calciu i vitamina D i, dac este tolerabil, terapia de nlocuire de hormoni (replantare) la grupurile dup menopauz. Acei care au osteoporoz din cauza msurilor DMO ar trebui s urmeze aceiai terapie ca i cei care au deja fracturi. Importana msurrilor timpurii al densitii minerale osoase utiliznd acelai echipament la aceti pacieni va permite medicului s determine rata pierderii masei osoase, i iniierea unei terapii potrivite. nceputul terapiei Pacienii din grupul trei, care au AR i iniiaz terapia cu glucocorticoizi, ar trebui evaluai cu grij pentru bolile asociate altele dect AR care afecteaz metabolismul osos. Ar trebui ntreprins orice efort pentru a convinge acele femei dup menopauz s accepte terapia de nlocuire de hormoni. Ali factori de risc ar trebui exclui, cnd este posibil, ar trebui prescris exerciiu, calciu suplimentar i vitamina D. n acest fel o determinare a densitii minerale osoase de baz este binevenit. Cel mai important, toxicitatea potenial al glucocorticoizilor, dac este administrat timp ndelungat, trebuie comunicat pacientului, i pe ct pacientul att i medicul trebuie s aib un scop de a controla boala n perioad de 6 luni pn la punctul cnd glucocorticoizii nu mai sunt considerai necesari i pot fi treptat exclui. Dei ne practicate universal, unii reumatologi au utilizai injeciile intramusculare de preparate combinate de metilprednisolone (120 mg) administrat n prima sesiune terapeutic la pacienii cu poliartrit i cu o probabilitate de fi diagnosticai cu AR. Explicaia este c cantitatea glucocorticoizilor va provoca declinul efectului terapeutic care nu va induce ataarea de medicament fapt ce se ntmpl des cnd chiar doze mici sunt prescrise n

form de pastile. Aceleai doze pot fi prescrise din nou la 6 sptmni sau mai mult dac medicamentele modificatoare de boal nu au adus sinovita sub control. Terapia Modificatoare de Boal Analogia de punere sub control un incendiu nainte ca acesta se va rspndi este potrivit la pacienii cu AR timpurie dar permanent. Jumtate din distrugerile erozive articulare n AR observate n timp de 8 ani apare n primii doi ani al bolii. Exist multiple medicamente din care se pot alege, i n fiecare an oferta crete. Care ar fi cel mai eficient, cel nai ieftin i cel mai puin toxic? Un numr de studii au ncercat s compare toxicitatea relativ al medicamentelor modificatoare de boal utilizate n tratarea AR. Un numr de efecte secundare speciale ntr-un studiu privind unele medicamente disponibile merit atenie: Erupiile au fost cele mai obinuite n cazul aurului intramuscular. Ulcere mucozale au fost cele mai obinuite cu metotrexat. Diareea a fost cea mai obinuit cu auranofin. Hydroxychloroquine a artat toxicitate mai mic dect PNA utilizate (cu excepia lui salsalat). Metotrexat a avut cea mai mic rat de ntreruperi la 6 luni dup iniierea terapiei. Tabela 66-3 prezint un ghid general pentru medici de utilizare n primele 6 pn la 10 luni dup diagnosticarea AR. Tema general al acestui ghid este utilizarea medicamente multiple adugate la tratamentul de baz pn ce boala a adus sub control. O particularitate major este c exist opiuni pentru terapia medicamentoas acum, aa c toxicitatea sau lipsa de eficacitate al medicamentului nu ar trebui s duc la un nihilism terapeutic sau descurajarea pacientului sau medicului. Dei metotrexatul a devenit pilonul de baz n terapia AR, un numr de medicamente (subliniate n capitolul 61), acum rar utilizate n AR, sunt opiuni dac toxicitile nu permit utilizarea altor medicamente. Urmtorul text ar trebui s fie citit ca argumente pentru utilizarea anumitor medicamente ntr-o consecutivitate, dar nu ca reguli stabilite. Dup cum s-a menionat mai sus, mai multe medicamente devin disponibile, va exista un numr n cretere de opiuni rezonabile. Hydroxychloroquine i Sulfasalazine Hydroxychloroquine este o alegere logic pentru primul medicament inclus n PNA i alte componente de ngrijire general foarte timpurii n procesul bolii. Sunt cteva efecte secundare, i aproximativ 40 procente din pacieni vor primi beneficii msurabile. n Statele Unite acesta se utilizeaz mai des dect veriorul su, clorochina Oralele de dozare care nu depesc 400 mg de hidroxiciloroquine fiecare zi, i faptul c mai puin de 20 cazuri de retinopatie cauznd pierderea vederii au fost raportate, au asigurat medicii despre sigurana sa. Cum afecteaz aceste componente procesul reumatoid? S-a naintat ipotez c agenii antimalarici inhib procesarea antigenului i prezentarea, ducnd la reglarea rspunsului lui CD4+ n regiunile distrugerilor imune. Hidroxicilorochin a fost demonstrat de avea eficacitate egal cu cea a sulfasalazine i nu a fost mai puin eficient dect combinaia de sulfasalazin(salazosulfaliridina)i hidroxiclorochin. Clorochina a fost la fel de eficace ca i ciclosporina n reducerea simptomelor i semnelor n AR timpurie.

O alternativ pentru hidroxichlorochin n boala timpurie este sulfasalazina (vezi capitolul 58). Svartz a raportat n studii neverificate utilitatea acestui medicament pe care ea l-a sintetizat din acidul salicilic i sulfonamide n 1942. medicamentul a nceput s fie utilizat de gastroenterologi pentru boala intestinal inflamatorie i procesele cronice care sunt perpetuate de aceleai tipuri de rspunsuri imune i citochine care activeaz n AR. Extrapolnd diferite studii care un stabilit eficacitatea sulfasalazinei n AR timpurie, este cazul c considerm acest medicament (dozele de la 2000 la 3000 mg/zi) ca fiind similare cu hidroxiclorochina n eficacitate dat producnd mai multe complicaii GI superioare (nu ulceraii) dect agenii antimalarici. Preparatele cu glazur intestinal dizolvat diminueaz toxicitatea GI. O observare intrigant care sulfalazina reduce inflamaia intestinal i pierderea de snge indus de PNA rmne s fie confirmat. Precum s-a ,menionat mai sus, exist puine dovezi convingtoare c combinaia de hidroxiclorochin i sulfasalazin produce efecte benefice mari dect singur n faza timpurie al bolii. Sulfalazina (salasulfaliridina): Unde-i Locul Acesteia n Strategiile Terapeutice? Un studiu recent care demonstreaz c sulfasalazina a avut eficacitate egal n comparaie cu placebo precum i leflunomid, un medicament recomandat nct a fost plasat alturi de metotrexat n planurile strategice terapeutice pentru artrita reumatoid (vezi discuii despre leflunomid). Unde aparine sulfasalazina? Este un medicament echivalent cu hidroxiclorochina? Sau este un echivalent cu metatrexat i leflunomid fr toxicitate potenial al fibrozei ficatului, alopecie, sau pneumonit intratisular? Generalizrile nu pot fi fcute de la un experiment clinic la altul, ns mai multe studii privind eficacitatea comparativ al medicamentelor antireumatice ar putea generate. Srurile de aur Cuprenil ( eng.D-Penicillamine), i Imuran-ul (eng. Azathioprine) Trei alte opiuni secundare, unele din care pot fi utilizate n unele combinaii cu opiunile primare n sinovita activ, sunt intramusculare sau preparate de aur oral, i imuran. Exist dovezi ample publicate (vezi capitolul 60) c terapia intramulsular cu aur are efecte benefice pentru AR. Utilizarea timpurie al injeciile cu sare de aur ar putea ntrzia progresia eroziunilor articulare. Exist de asemenea dovezi ample c doi compui disponibili, natriu cu aur tiomalate? (sodium gold thiomalate) i aur natriu tioglucoz sunt folosite din ce n ce mai rar de reumatologi din cauza necesitii de monitorizare meticuloas pentru toxicitate serioas (de exemplu citopenia, proteinuria) i costurile de administrare i monitorizare (revizuit n capitolul 60). Aceasta poate fi considerat ca un precursor al analizelor genetice individuale pentru eficacitate terapeutic potenial i toxicitate care HLS-DR3 este depistat la mai muli pacieni care dezvolt trombocitopenie sau nefropatie n timpul administrrii injeciilor cu aur. Aceste date trebuie cntrite n raport cu dovezile ca HLA-DR3 ar putea fi asociat cu un rspuns mai bun la terapia cu aur. Auranofin, un compus trietilfosfin cu aur care se administreaz oral, este disponibil din n mijlocul anilor 80 i continu s caute nia n strategiile de tratament. Cteva rezultate sunt clare: Auranofin are o toxicitate diferit i mai puin acut dect preparatele intramusculare. Citopenia i proteinuria nu apar, ns o enterocolit neplcut moderat care genereaz diaree duce la eecul tratamentului ntr-un numr de cazuri. Auranofin este mai puin eficace dect metotrexat ul, aurul injectabil, cuprenilul sau sulfasalazinul. Eficacitatea auranofin-ului, dei mai slab dect la medicamentele mai potente, are fost demonstrat, totui, i exist justificri pentru combinarea acestuia cu hidroxiclorochin sau sulfasaazin sau chiar metotrexat n tratarea sinovitei active n stadiile timpurii.

Imuranul, n doze de 1,5 pn la 2,5 mg/kg/zi, a fost utilizat singur i n combinaia n AR, adesea ca agent econom(steroid-sparing) de steroizi. Utilizarea acestuia necesit monitorizarea circuitului leucocitelor, deoarece suprimarea mduvei de neutropenia este cea mai simpl explicaie. Un factor care duce la toxicitate timpurie din cuprenil este heterozigoia pentru alelele metiltransferaze tiopurine. Pacienii care au acest defect (poate 10 procente din populaia de risc) metabolizeaz slab medicamentul i sunt forai s ntrerup terapia ntr-o lun din cauza efectelor secundare hematologice. Dei ne demonstrat, aceast submulime de pacieni ar putea fi acei care au dezvoltat o reacie toxic febril caracterizat de febr, leucocitoz, i vasculit leucocitoclastic cutanoas, cnd imuranul a fost aduga la un regim stabil cu metotrexat. Istoria cuprenulului i AR este prezentat n capitolul 60. iniial utilizat cu un aparent succes, a fost gsit de a cauza descretere selectiv al celulelor inductoare T /helper CD4+ , dar dei consecutivitatea sczut i treptat al nceputului cu 125 sau 250 mg/zi i ridicnd dozele nu mai mult dect 750mg/zi a rezultat n diminuarea toxicitii, i au existat suficiente efecte secundare la muli pacieni pentru a descuraja utilizarea de rutin a cestuia de ctre reumatologi n Statele Unite. Poate din cauza diferenelor genetice printre pacieni, medicamentul este utilizat cu mai mut succes aparent i entuziasm vdit n Regatul Unit i Europa. ntr-un studiu, pe o perioad de 5 ani, 53 procente din pacieni au rmas cu cuprenil, pe cnd numai 34 procente au continuat s administreze sruri de aur, 31 procente cu auranofin, i 30 procente cu hidroxiclorochin. UTILIZAREA METATREXATULUI Ca i n anul 2000, problema pentru reumatologi nu era dac s se utilizeze metotrexatul, ci mai degrab, la anumii pacieni cu sinovit continu peste 2 sau 3 luni, dac existau unele motive pentru a nu utiliza metotrexatul. ncepnd cu experimentele neverificate n anii 1970 i mprumutate de reumatologi pentru AR de la dermatologi care foloseau aceasta pentru psoriazis sau artrit psoriazic, au existat o cretere treptat n acceptarea entuziast a metotrexatului ca fiind medicamentul preferat de nivelul II n tratamentul al acestei boli (vezi capitolul 57). Un numr de factori, acum bine documentai, susine aceast strategie: Mai muli pacieni par s administreze metotrexat dect orice alt medicament de nivelul II timp de 2 pn la 5 ani dup ce acesta a fost prima dat prescris. Metotrexatul acioneaz relativ rapid dup nceputul administrrii acestuia, adesea n cteva sptmni cu un orar de administrare o dat pe sptmn. Dozele pot fi ridicare n timp de la nivelul iniial de 7-5 mg pe sptmn pn la 25 mg pe sptmn (adesea administrat subcutanal) pentru a obine o eficacitate fr cretere paralel a toxicitii. Metotrexatul este relativ ieftin i monitorizarea necesar pentru toxicitate este mai puin scump dect pentru aur, cuprenil, ali ageni imunodepresivi sau medicamente citotoxice. Metotrexatul poate suprima activitatea bolii n proporii considerabile la pacienii cu AR demult stabilit n care alte terapii au euat. n afar de eficacitate n parametri clinici, metotrexatul pare s ntrzie apariia eroziunilor noi n articulaii implicate.

Utiliznd alte medicamente n combinaie cu metotrexat adus la sporirea eficacitii n comparaie cu metotrexat singur fr creterea suplimentar a efectelor secundare. Au fost efecte secundare minime neateptate dup o analiz de peste 20 ani. Asemntor cu consecutivitatea care a avut loc la alte multe medicamente n reumatologie, dovezile de eficacitate a metotrexatului au fost demonstrate. Un mecanism candidat puternic pare s fie inducia de ambele metotrexat i sulfasalazin al activitii eficiente al nucleotidazei ecto5, care transform adeninnucleotidele n adenozine, un autocoid antiinflamator potent. Un alt mecanism posibil s-a evideniat (vezi capitolul 57 pentru detalii i bibliografie), care include (1) o descretere de ctre metotrexat expresia genei colagenoase fr inhibarea asociat al inhibatorul tisular al metaloproteinazelor (ITMP); (2) inhibarea creterii clonale al celulelor T i B; (3) distrugerea selectiv a celulelor T din sngele periferic printr-un mecanism apoptotic neobinuit; (4) inhibarea proliferrii celulelor endoteliale in vitro i al neovascularizrii in vivo i a sczut producia de celule sinoviale al moleculelor de adeziune endoteliale E-selectin i molecula-1 de adeziune al celulelor vasculare (VCAM-1); (5) suprimarea substanei chemotactice, leucotriene B4 de neutrofili; (6) modularea n populaia de limfocite departe de profilurile Th1 pn la Th2 de producie de citochine. Multe studii, care includ meta-analiza, au ntrit dovezile c acidul folic i acidul folinic reduc greaa, ulceraia membranelor mucoase care este un efect secundar neplcut al medicamentului; administrarea o dat pe sptmn de 5 mg de acid pare s fie suficient, dei muli medici prescriu 1 mg/zi. Un alt motiv pentru a utiliza acidul folic la pacieni care se trateaz cu metotrexat este eficiena acestuia n reducerea nivelului de homocisteine n plasm; hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent pentru boala arterial coronar, probabil mediat de efectul toxic asupra endoteliului. Preocuprile reumatologilor n privina toxicitii ficatului al terapiei cu metotrexat pe termen lung s-a diminuat treptat. Dei Recomandrile pentru utilizarea metotrexatului al Colegiul American de Reumatologie, sunt utile de urmat, totui la pacienii cu funcii ale ficatului normale, consumare minim de alcool i serologic negativi pentru hepatita C, testele pentru funcia ficatului sunt necesare odat la 4 pn la 8 sptmni, i ar trebui msurate nainte cu o zi sau dou de urmtoarea doz. Biopsiile de rutin al ficatului, chiar dup muli ani de terapie continu, nu sunt indicate. Pe de alt parte, dac testele funciei ficatului arat boala hepatocelular i o descretere a albuminei n ser n ciuda mbuntirii activitii clinice al bolii, biopsiile ar trebui luate n calcul dac se medicamentul va fi administrat n continuare. Exist un conflict vdit, ntre reumatologi care rareori prescriu pacienilor si biopsii al ficatului, i dermatologi, care recomand pacienilor si tratamentul cu metotrexat n caz de psoriazis i s efectueze biopsia ficatului dup o doz cumulativ de 1.5g, i apoi la intervale 1.0 pn la 1.5g. aceasta ar putea fi legat de diferenele genetice nc necunoscute ntre pacienii psoriazici i reumatoizi, primii avnd susceptibilitate ridicat la disfunciile ficatului n rspuns la medicamente, incluznd i alcoolul. Un alt sistem organic amenina de metotrexat, ntr-un model mai special sau hipersensibil, sunt plmnii deoarece complicaiile pot aprea numai dup una sau cteva doze. Criterii rezonabile pentru diagnosticarea pneumonitei asociate cu metotrexat sunt expuse n capitolul 57. Patologia arat pneumonita intratisular i broniolita. Primele simptome sunt de obicei vagi i nespecifice: tus, cteodat febr sau dispnee. n timpul anticiprii acestor complicaii, medicul de asemenea trebuie s se preocupe de excluderea infeciei de pneumonie cu Pneumocystis

carinii sau mai neobinuit pneumonita asociat cu citomegalovirus. Pacienii care au iniiat terapia cu metotrexat trebuie anunai i reamintii de a raporta medicului orice simptom respiratorii superioare. Chiar i nainte de efectuare bronhoscopiei i biopsiei transbronhiale, dac este necesar, de la 1 pn 1.5 mg/kg/zi pe prednizon sau echivalentul sau pot fi administrate mpreun cu antibiotice pentru a cuprinde o varietate mare de organisme. Nu exist ndreptare oficiale pentru profilaxia cu trimethoprim- sulfamethoxazol sau pentamidin mpotriva pneumonitei P. carinii la pacienii care administreaz metotrexat, dar prescrierea unui regim protejator ar trebui prevzut la pacienii care sunt imunodepresai de alte medicamente sau boli. Diferit de medicamentele cum ar fi cuprenilul, care trebuie s aib o mrire a dozei, metotrexatul poate fi sporit cu 2.5 mg pe sptmn fiecare 3 -4 sptmni pn simptomele i semnele se diminueaz, n cazul toxicitii se atinge doza maxim de 27,5mg 2,5 mg pe sptmn. Pentru a efectua o tranziie spre terapia combinat. Este logic s avem pacieni cu PNA, o doz n descretere (sun 5mg) de prednizon hidroxichlorochin sau auranofin i nici un fel de medicamente mpotriva artritei n timp ce doza de metotrexat este mrit. Excepia n acest regim este pacientul cruia i se planific o terapie tripl cu hidroxiclorochin (200 mg dou ori pe zi), sulfasalazin (1000 mg dou ori pe zi), i metotrexat (de la 10 pn la 20 mg/ sptmn) acest regim s-a artat mai eficient dect metotrexat singur, sau combinaia de sulfasalazin i hidroxiclorochin i nu a cauzat toxicitate suplimentar. Medicamente Utilizate cu Metotrexat Evenimentele din ultimii 3 ani au demonstrat multe opiuni pentru reumatologi care trateaz formele rezistente ale AR n care metotrexatul, adesea n combinaie cu PNA i hidroxiclorochina sau auranofin sau sulfasalazin, au artat efecte pariale benefice dar insuficiente. Insuficient este un cuvnt are un sens mai precis dect ar putea fi avut 20 ani n urm cnd scopul de apropiere de remediu era rareori atins. n ceea ce privete anul 2000 exist cteva opiuni pentru fiecare dovad al eficacitii fr toxicitate serioas care au fost raportate n studiile dublu oarbe randomizate. Ciclosporin-ul, tacrolimus, leflunomide, infliximab i etanercept au fost utilizate n tratamentul AR. La nceput, ar trebui de accentuat c fiecare din aceste medicamente pot utilizate separat sau n combinaie cu PNA i, adesea, hidroxiclorochina. Unele din cele mai ncurajatoare studii, totui au fost la cei ajutai cu metotrexat. Ar trebui notat, de asemenea c etanercept-ul este primul recombinant biologic sau proteine de fuziune/peptide care au fost aprobate pentru utilizarea n AR. Acest fapt aduce agitaie privind gradul nalt de eficacitate cu puine efecte secundare, ns de asemenea apar preocupri despre costul acestor ageni. Ciclosporin-ele Ciclosporin-ele, utilizate de imunologii de transplant timp de muli ani pentru a reduce respingerea alotransplantului al organului solid, inhib activarea limfocitelor T helper inductoare CD4+ prin blocarea lui IL-2 i alte producii de ciochine Th1 i prin inhibarea expresiei ligandului CD40 n limfocitele T. Al doilea efect nu permite celulelor T livrarea semnalelor dependente de CD40L la celulele B. Noile forme de microemulsie de ciclosporin sunt absorbite mai bine dect cele mai vechi i mai consistente dect cele pe baz de ulei. Medicamentul a fost prima dat folosit n Europa n doze (10 mg/kg/zi) care a cauzat o reducie inacceptabil a funciei renale. Adugarea dozelor mai mici (2,5 pn la 5 mg/kg/zi) la o doz stabil de

metotrexat i descrescnd ciclosporin-ul dac nivelul de creatinina a crescut mai mult de 30 procente de la valoarea iniial a demonstrat efecte benefice suplimentare pentru metotrexat singur. Treizeci i ase de pacieni (48 procente) din grupul ciclosporin / metotrexat i 12 pacieni (16 procente) din grupul cu metotrexat singur au nregistrat 20 procente mbuntire dup criteriul ACR. Nu s-a observat nici o toxicitate inacceptabil n timpul extensiuni openlabel al studiului timp de un an, i aceiai situaie la regimurile recomandate, aceast terapie par s ncetineasc progresia radiografic a eroziunilor. Nu se ctig prea mult prin adugarea acestui medicament pentru monoterapie n boala timpurie, ns la pacienii cu AR la care metotrexatul este inacceptabil i care necesit un medicament de nivelul II pentru a combina cu hidroxiclorochin i PNA, ciclosporina este o alternativ rezonabil. Recomandrile de selectare de pacieni, interaciunea medicament medicament, utilizarea eficient, i monitorizarea sunt prezentate n Tabelele 61-4 i 61-5. Tacrolimus Asemntor cu ciclosporin-ul, tacrolimus-ul (FK 506) are efecte specifice limitate la inhibarea funciei celulelor T CD4+. Este metabolizat i disponibile n intestine i ficat, i efectele adverse sunt legate de doze i asemntor cu ciclosporin-ul (vezi capitolul 61). FK506 nu este absorbit aa de simplu i consistent ca i compoziia de microemulsie al ciclosporin-ului. Acesta poate fi util la pacienii pentru care ciclosporin-a este nepotrivit, ns pentru care suprimarea celulelor T este necesar. Leflunomide Rolul leflunomude-ului n tratarea AR poate fi considerat ca un preparat suplimentar pentru metotrexat sau n locul acestuia. Acest medicament suprim sinteza de novo (repetat) al nucleotidelor pirimidin-ului (uridin i citidin) prin inhibarea dehidrogenazei dihidroorotate. Limfocitele T i B conin cantiti mici de enzime i no conin ci de reutilizare pentru sinteza nucleotidelor pirimidine. De aceea, aciunea al leflunomide-ului este relativ specific pentru limfocite (vezi capitolul 61). Unul din cele mai interesante aspecte al acestui medicament este perioada de semi-eliminate al proteine plasmei sangvine, care este da la 15 la 18 zile deoarece medicamentul se ataeaz de proteinele plasmei sangvine. Pe de o parte, ceasta a dus la recomandarea dozei de oc(100mg/zi pentru 3 zile) urmat de 20mg/zi. Pe de alt parte, de asemenea nseamn c dac pacientul are un eveniment advers GI (de exemplu, nausea, dispepsie, diaree) dup prima 100 mg, el sau ea poate fi sftuit s continue urmtoarele doze timp de cteva zile. Diferite regimuri de dozri ar trebui s evolueze cu timpul i experiena cu medicamentul, incluznd 100mg sptmnal dup doza de oc ( ), o practic care ar fi mai puin costisitoare. Terapia de susinere cu doz de 10 mg/zi sau 20 mg peste o zi din cauza perioadei biologice lungi de semi-eliminare, poate avea efecte benefice pentru unii pacieni. Este mai corect de utilizat leflunomide-ul ca supliment dect ca nlocuitor, pentru metotrexat la pacienii care au avut efecte benefice de la medicament dar la care activitatea bolii este nc prezent. ncepnd cu 10 mg zilnic de leflunomide dup o doz de oc mai mic (de exemplu 10 mg pentru numai 2 zile) este o strategie rezonabil cu condiia c va fi necesar un rspuns mai prompt. Nu exist date care ar sugera c exist o toxicitate suplimentar n urma utilizrii metotrexatului i leflunomide-ului simultan; ns mai e necesar o analiz postmarketing pentru a confirma aceste impresii.

n unul din studiile randomizate controlate cu placebo faza II, leflunomide-ul a fost mai eficient dect a fost placebo, i a fost la fel de eficient la doza 10 mg zilnic ca i la doza 25 mg. Doza mai mare a avut neproporional mai multe erupii de piele / reacii alergice, simptome GI, pierderea greutii, i n special, alopecie dect la doza de 10 mg zilnic. Ceea ce s-a numit ncercarea (experimentul) de baz al leflunomide contra(comparat cu) metotrexat contra(comparat cu) placebo, indicele responder ACR ntr-un studiu de 52 spmni a fost de 52 procente cu leflunomide, 46 procente cu metotrexat i 26 procente cu placebo. Progresia eroziunilor articulare a fost la o rat mult mai mic pentru leflunomide i metotrexat dect n grupurile cu placebo. Analizele al calitii vieii, utiliznd aa instrumente cum ar fi HAQ, au fost puin mai bune pentru leflunomide dect metotrexat, i ambele au fost substanial mai bune dect placebo. Ct despre evenimente adverse, diareea a fost mai accentuat la pacienii tratai cu leflunomide, ns altele au la fel ca i la metotrexat, incluznd creterea numrului enzimelor parenchimale al ficatului. n caz c aspartat-aminotransferaza(AST) sau alaninaminotransferaza (ALT) cresc de dou ori de la limita normal, se recomand ca doza de leflunomide s fie redus, i ntrerupt cad aceste anomalii persist. Spre deosebire de metotrexat, nu s-a observat fibroz intratisular sau pneumonit. Un analiz dubl oarb randomizat multicentric al leflunomide, placebo i sulfasalazin la pacienii cu AR activ (358 pacieni) a artat c leflunomide a fost mai eficient dect placebo n tratament ns nu mai eficient dect sulfasalazina. Aceast analiz este n special important n demonstrarea c sulfasalazina, poate fr o imagine comercial nedezvoltat, este fr ndoial un medicament important i eficient n tratamentul AR i nu ar trebui uitat. Locul n strategia de utilizare al leflunomide ar trebui fi alturi de metotrexat, de a fi utilizat mpreun cu metotrexat n artrita rezistent activ, i n loc de metotrexat cnd acesta este slab tolerat sau contraindicat. Etanercept i Influximab Rolul principal pentru factorul- necrozei tumorii (TNF- ) n iniierea i perpetuarea proceselor inflamatoare i proliferative al sinovitei reumatoide sunt clar definii n capitolul 64 i sunt rezumate n figura 66-4. ncepnd cu august 1999, etanercept - ul este unicul inhibitor TNF- acceptat pentru utilizarea n AR de FDA (DIRECIA DE CONTROL PENTRU PRODUSE ALIMENTARE I MEDICAMENTE). Este o protein de fuziune al poriunii solubile al lanului TNF p75 uman al receptorului i poriunea Pc al imunoglobulinei umane G1. Poriunea receptorul leag TNF- intracelular, neutraliznd eficient acesta, i componentele Fc prelungete perioada de semi eliminare al medicamentului. Acest medicament este administrat ca injecie subcutanal n doze de 25 mg dou ori pe sptmn. Unicul efect secundar frecvent este iritaii n regiunea injectrii. Asemntor cu alte probe al agenilor mai noi, etanerceptul a fost testat n combinaie cu metotrexat (doze stabile de 15 pn la 25 mg pe sptmn) n comparaie cu metotrexat singur. Rezultatele, precum s-a nceput la nceputul acestui capitol, a stabilit un noi standard dup care noii ageni terapeutici ar trebui msurai pentru AR. La 24 sptmni 71 procente din pacieni care primesc etanercept plus metotrexat i 27 procente din cei care primesc placebo plus metotrexat au ndeplinit (satisfcut) criteriul ACR 20 (p<.001). foarte importante au fost datele c 39 procente din cei care au primit n combinaie i 3 procente din cei cu metotrexat singur au satisfcut criteriul de ameliorare 50 procente ACR ((p<.001), i 15 procente din grupul cu combinaie a satisfcut criteriul ACR 70. Criteriul ACR 70 a fost propus de FDA ca un criteriu pentru o reacie(rspuns) clinic major. Un al doilea important studiu a implicat pacieni la

care de4 la 1 pn la 4 medicamente de nivelul doi au euat n mare msur (de exemplu, imuran-ul, metotrexatul, sulfasalazina, penicilamina, hidroxiclorochinasau srurile de aur) i crora lis-au permis s administreze PNA, i mai puin de 40 mg de prednizon fiecare zi. Ei au primit etanercept sau placebo. La 6 luni 59 procente din cei care primeau 25 mg de eranercept dou ori de sptmn i 11 pacieni din grupul placebo au ndeplinit criteriul de reacie ACR de 20 procente; 40 i 5 procente, respectiv, au avut criteriul ACR 50 (p<.01). nici un pacient nu a dezvoltat simptome al altei boli autoimune. Derivarea complet a proteinei de fuziune uman probabil lupt mpotriva imunogenitii medicamentului. Cel puin un pacient, totui, care a primit iniial imunoglobulin intravenoas cu acelai alotip ca i etanerceptul a dezvoltat o reacie de boal seric dup dou injecii de etanercept. Entuziasmul ridicat n privina anti-TNF este sczut de faptul c efectele benefice nu sunt permanente. ntreruperea terapiei este urmat de recidivul bolii. Reostatul citochinei nu este restabilit i forele iniiatoare al proceselor inflamatoare i proliferative pn acum necunoscute nc mai sunt active. Plus la acesta, este evident c la pacienii slbii, cei cu infecii cum ar fi ulcere de piele sau pneumonie sau alte semne de risc de infecii sau diminuarea controlul (supravegherii) imune, pot aprea infecii serioase, etanercept este contraindicat la aceti pacieni. Infliximab este un anticorp monoclonal anti-TNF himeric(hibridizat), cA2. dei nc nu este stabile de ctre FDA pentru tratamentul AR, acesta a fost aprobat pentru boala Crohn; FDA discut problema aprobrii a dozei de 3 mg/ kg infuziei intravenoase pentru cinci sau ase infuzii pe an n AR. ntr-un studiu cu 428 pacieni implicai n a treia faz a experimentului, mai mult de 50 procente din cei care au urmat terapia combinat cu metotrexat i infliximab au atins criteriul de reacie ACR 20, ncepnd cu 4 pn la 8 sptmni dup prima infuzie. Exist sugestii nentemeiate c imunogenitate ndrepatt mpotriva moleculei poriunii la oareci i obolani ar putea limita terapia pe termen lung, i dup cum s-a menionat mai devreme, ar fi mai prudent de a nu urma terapia ifliximab cu etanercept. Poate administrarea concomitent a metotrexatului cu ifliximab va scdea probabilitatea rspunsurilor imune nedorite mpotriva anticorpului monoclonal. Receptorul Antagonist (al) Interleuchina-1 i Receptorul Interleuchinei-1 La fel ca i receptorul solubil al TNF- este o protein circulatoare care se gsete n esuturile extracelulare, receptorul antagonist interleuchinei (IL-1Ra), este de asemenea o protein important biologic prezent. Este produs de sinovia reumatoid i alte esuturi, predominant de macrofagi, i o form recombinant uman a fost preparat pentru injeciile subcutanale. Un studiu de 24 sptmni dublu orb, multicentric, randomizat, controlat cu placebo cu 472 pacieni a raportat c pacienii care au primit 150 mg/zi, 43 procente au avut criteriul ACR 20 pentru ameliorare, dei 27 procente de pacieni din grupul placebo au avut aceeai situaie. Progresia radiografic a fost mai mici n grupul tratat. Poate din cauza necesitii de administrare zilnic, a existat 5 procente de retrageri din grupul de tratament din cauza reaciilor n regiunea injectrii. Dei mai multe studii, n special n perioada postmarket dup ce medicamentul a fost aprobat pentru utilizare (probabil nainte de mileniu), s-ar prea c IL-1Ra este mai puin eficient ca compus biologic terapeutic dect receptorul solubil TNF- , i cu un regim de dozare dou ori pe sptmn, etanerceptul este mai acceptabil la pacieni.

Este de mare interes c receptorul IL-1 uman recombinant de tip I, administrat subcutanal ntr-un studiu dublu orb bicentric randomizat, a avut efecte benefice numai unul sau opt pacieni care au primit compus activ. Puin probabil c aceast protein, modelat dup receptorul solubil TNA-, va fi utilizat terapeutic. Coloana Imunoabsorbant al proteinei A FDA a aprobat ca dispozitiv proteina stafilococic care se leag de IgG i IgG/ complexele antigene, eliminndu-le din circulaie pentru pacienii cu AR acut care nu sunt receptivi la terapia de nivelul II. Dispozitivul a fost eficient n purpura trombocitopenic i a fost puin mai eficient n AR dect n grupul cu placebo care au primit o imunoabsorie fals. Utilizarea coloanelor este costisitoare, pierderea timpului n ateptarea personalului specializat, i acompaniat de numeroase efecte secundare. Experimentele n AR cu necesitatea unui tratament cu coloan o dat n sptmn timp de 12 sptmni; ncercrile postmarketing vor fi eseniale pentru a determina dac tratamentul este eficient la pacienii rezisteni la combinaiile de molecule mici i modificatori de rspuns(reacie) biologici. Direciile de Viitor n Terapia Artritei Reumatoide Aceast discuie, nu va fi despre aceti compui care nc nu au fost studiate suficient pentru aprobarea FDA n tratarea AR. Cititorul poate gsi mai multe detalii despre produsele care-i ateapt rspunsul n capitolul 62. Eficiena etanerceptului, un medicament conceput i dezvoltat din analize teoretice aprute pe baza cercetrii de baz patofiziologie, a strnit entuziasm c strategii similare vor fi eficiente n controlarea procesului al sinovitei proliferative. Adugarea treptat i amplificarea componentelor legate ntre ele pentru a produce boala n forma sa matur este expus n capitolul 63. Unele din strategiile curente unele bine dezvoltate n studii cu 3 faze, altele n stare de concept - sunt expuse aici. Multe sunt discutate detaliat n reviste. Zilele tacticilor de mpucare din toate armele citotoxice(referitor la strategiile de marketing care presupunea rspndirea materialelor de publicitate n scopul de atrage ct mai muli clieni ) au trecut. Vor fi abordate noi terapii, specifice i auxiliare. Probabil c sinergismul se va afla prin terapiile de viitor i cele existente. Terapia mpotriva factorilor cauzativi presupui (agentul X) Antibiotice i antivirale Inhibarea prezentrii antigenului spre (la) limfocite Inhibarea alelelor cu histocompatibilitate clasa II asociate cu boala Inhibarea funciei celulelor dendritice Blocada moleculelor consumatoare Tolerana oral mpotriva proteinelor specifice(eng. bystander) (de exemplu, colagenul de tip II gp. 39) Inhibarea activrii i proliferrii celulelor T Anticorpii anti-CD4+ inepuizabili Imunomodularea (Th1 pn al Th2) Imunizarea cu leucocite mononucleare. Vaccinele celulelor T

Vaccinele receptorului celulelor T Vaccinele celulelor T (pentru celulele autologice atenuate) Blocada receptorului interleuchin-2 prin anticorpii monoclonali Inhibitorii celulei B (de exemplu, granulocitofareza) Inhibitorii translocaiei celulare i formrii noilor vase Suprimarea direcionat al chemotaxiei neutrofile Inhibatorii angiogenezei Inhibatorii funciei molecule de adeziune Inhibatorii comunicaiei intracelulare Citochinele i inhibitorii citochinelor Interferonii IL-10, IL-4, TGF- Inhibitorii receptorului citochinei Receptorii citochinei solubile Anticorpii monoclonali anticitochinici i proteinele de fuziune Inhibatorii proliferrii sinoviale Inductorii apoptozei limfocitelor, celulelor sinoviale Inhibatorii distrugerii cartilajului, tendonului i osoase Inhibatorii metaloproteinazei Terapia genelor (genetic) Transplantarea mduvei osoase alogenic, inducnd un chimerism indus. Transplantarea celulelor trunculare ( ) Inseria vectorului lentiviral, adenoviral sau retroviral care codific pentru inhibitorii citochinelor, moleculelor de adeziune, cile activrii celulare, metaloproteinazele sau inductorii apoptozei, inhibitorii citochinei naturale, citochinele anti-inflamatoare sau anti-idiotip-urile productoare de celule sau anticorpii anticitochinici. Unele afirmaii preventive ar trebui fcute n privina listei i eventuale adugri pe care cititori vor dori s le efectueze. Cea mai important este c ct de atrgtoare i bine gndit este conceptul i metodologia producerii al produsului, orice terapie nou trebui verificat la eficacitate i toxicitate sczut prin experimente dublu oarbe, randomizate controlate cu placebo. Terapia pentru AR este rezonabil de eficient n prezent, suntem n spatele acelor zile cnd medicii numai odihn, exerciiu, aspirina, i aur injectabil la ndemn. Dac nu eradicat, atunci un scop important pentru noi s fim n stare s inem sub control i s prevenim incapacitatea fizic i durerea.