Curs biochimie anul III, semestrul II

Metabolismul intermediar
Biogenetica (energetica biochimica)
Se ocupa de energetic Se ocupa de energia biologica Studiaza : - sursele de energie din organism; - transformarile pe care acestea le suporta in organism, pana la eliberarea de energie; - modul in care este folosita;

Se utilizeaza unele notiuni din domeniul termodinamicii. Cea mai importanta si cea mai frecventa este energia libera de reactive notate G. Aceasta energie ne arata dou lucruri importante: - daca o reactie chimica poate sau nu avea loc; - directia de desfasurare a reactiei biochimice; Bioenergetica studiaza fazele initiale a unei reactii biochimice in care se ocupa de reactanti si fazele finale unde se ocupa de produsii de reactive. Fazele intermediare, respectiv sinteza o masoara cibernetica. Energia libera de reactive rezulta din combinarea matematica a altor dou notiuni si anume entalpia H care noteaza caldura cedata sau absorbita in cursul unei reactii biochimice si entropia care masoara gradul de dezorganizare a unei reactii biochimice sau caracterul intamplator al acestuia. Niciuna din cele doua nu estimeaza viteza reactiei, luate separate neavnd nici o valoare. Variatia energiei libere se produce sub e forme: - Energie libera de reactive notate cu G fara superscriptul zero; - Energie standard de reactive notat cu G0 Deosebirea intre cele dou este ca in cadrul G0 avem toti reactantii si produsii de reactie la o concentratie de 1 mol/L, pe cand la G avem o concentratie constanta care nu trebuie sa fie de 1 mol. Daca o reactie chimica se noteaza cu AB, A fiind considerat reactant, iar B produs de reactive, cand G are valoare negative se produce energie care se pierde o parte, dar reactia se desfasoara in mod spontan in directia indicat de la A la B. Reactia este o reactie exergonica=producatoare de energie. Cand G este pozitiv exista un consum de energie, iar reactia nu se desfasoara spontan de la B la A, avand nevoie de un surplus de energie, reactia fiind endergonica. Cand G este egal cu zero reactia este izergonica, n desfasurarea reactiei de la A la B, G fiind egal ca valoare dar de sens opus cu G din reactia inversa. G AB = -5 kcal/mol 1 G BA = +5 kcal/mol

In conditii fiziologice G0 ( din dreptul zeroului arata standar de pH=7). Nu se poate desfasura deoarece nu avem standarde= 1 mol/L cantitatea de reactanti si produsi de reactie depinzand de anumite constant, cum ar fi constanta gazelor, temperatura absoluta, a.s.m. G0 pentru dou reactii consecutive are un caracter aditiv, adica se aduna sau se scade valoarea G pentru fiecare reactie pana se ajunge la G0 final. Glucoza + ATP glucoza-6-fosfat+ ADP Reactia este endergonica si totusi valoarea energiei de reactie este -4kcal/mol. Pentru ca G0= - 7,3 kcal/mol nu este folosita in totalitate in a II-a reactie ci doar +3,3 kcal. Glucoza-6-fosfatfructoza-6-fosfat Glucoza + ATP fructoza-6-fosfat + ADP G0=+0,4 kcal/molecula

Daca avem o cale metabolica ABCD si daca suma valorilor energiei libere a G0 este negativa, reactia poate decurge in mod natural chiar daca in desfasurarea reactiei avem si valori in care G0 este pozitiv. Substante macromoleculare si legaturi macroergice Prin hidroliza unor legaturi din structura unor substante se elibereaza peste 7kcal/legatura sau kcal/substanta. Aceste substante au fost numite substante macroergice, iar legaturile=legaturi macroergice. Mai nou termenul de substanta macroergica este inlocuit de substanta cu energie inalta. Daca cantitatea de energie este mai mica de -7kcal, vorbim de substante micromoleculare sau substante cu energie scazuta. Mult discutata a fost problema cum se transfera energie de la o substanta macromoleculara la un proces fiziologic care urmeaza sa aiba loc. Mult timp a existat teoria intermediarului comun considerat o substanta slab energetica care preia energie de la substanta macromoleculara si se transforma in intermediarul bogat in energie de la care se transmite mai departe pentru contracti musculare, etc. Dar acest presupus nu s-a putut dovedi. Azi se considera ca intermediarul comun ar fi ADP, care ar fi factorul sarac in energie si care trece in ATP factorul bogat in energie. In organism avem numeroase substante macromoleculare dintre care amintim: creatinfosfatul, carbamin-fosfatul, esteri fosforici ai nucleotidelor, dar cel mai important este ATP-ul, a carei formul : adenina baza purinica, riboza(o pentoza) legate intre ele prin legatura N-glicozidica de tip 1-9 si esterificata la C5 al ribozei cu 3 molecule de acid fosforic, prima legatura intre OH de la C5 si acidul fosforic fiind o legatura microergica, prin hidroliza ei rezulta mai putin de 7 kcal, iar celelate 2 legaturi sunt legaturi macroergice notate cu un ,iar hidroliza fiecaruia dintre ele ducand la eliberarea a -7,3 kcal, prima legatura microergica eliberand 4,3 kcal. In organism ATP participa ca donator de energie si de grupari fosforil in toate metabolismele principale, fiind considerat ca principala substanta macroergica din organism. De asemenea ATP rezulta din metabolismele intermediare ale glucidelor, lipidelor si proteinelor. In ciclul citric din 3 molecule de NADH+H+ (oxidoreductaza in forma redusa) rezulta prin oxidarea in molecula 9ATP (fiecare molecula de NADH+H= 3 molecule de ATP). In schimb din oxidare oxidoreductazei FMNH2 sau FADH2 in stare redusa, prin oxidare in ciclul citric rezulta doar 2 molecule de ATP.

Sinteza ATP-ului sau fosforilarea oxidativa

In organism cea mai mare cantitate de energie provine din procesul de oxidare, agentul oxidant principal fiind oxigenul. In timpul oxidarii se desfasoara reactii de tip exergonic. Procesul de sinteza a ATP-ului pe seama energiei eliberate prin oxidare poarta denumirea de fosforilare oxidativa. Intre oxidarea biologica si arderea atmosferica exista cateva deosebiri: - Oxidarea biologica, respectiv oxidarea substratului, se realizeaza prin metabolizarea hidrogenului respectiv a electronilor sub actiunea unei enzime specifice; - Valoarea energiei principale o are oxidarea H; - In oxidarea biologica energia se elibereaza in trepte, cu eliberare de energie pe seama careia se sintetizeaza ATP; Fosforilarea oxidatiza se produce atat in anaerobioza cat si aerobioza, deosebirea fiind diferenta mare de energie care se elibereaza. In glicoliza anaeroba, pana la acisul lactic se elibereaza energie egala cu G0= -47 kcal, pe cand in oxidarea completa a glucozei pana la CO2 si H2O G0= - 686 kcal. Prin oxidarea unei molecule de acid palmitic G0= - 2388 kcal. Fosforilarea oxidativa se desfasoara atat in anaeborioza cat si aerobioza. In anaerobioza se desfasoara prin mobilizarea hidrogenului de pe substrat si trecerea lui in structura unei oxidoreductaze in stare oxidata, care trece in stare redusa si care are ca si atare redusa fie FMN sau FAD. Astfel ca oxidoreductaza NAD trece in stare redusa NADH+H si FADH2. In oxidarea anaeroba are loc transferul electronilor de la un substrat pe altul din structura citocromilor si transformarea Fe2+Fe 3+ pana cand se ajunge la oxigen molecular care accepta hidrogen mobilizat de pe substrat, rezultand o molecula de apa. Etapa finala= aeroba se defasoara pe parcursul unui sir de reactii oxidoreducatoare denumit lantul respirator. In etapa anaeroba are loc procese de dehidrogenere intercalate cu procese de hidratare care au ca scop imbogatirea substantei in oxigen. Cele 2 etape nu sunt reacti antagoniste, ele sunt reacti succesive care se conditioneaza reciproc. Desfasurarea reactiilor anaerobe pregateste echivalentul respirator pentru faza aeroba, iar desfasurarea fazei aerobe prin utilizarea echivalentilor respiratori elibereaza faza anaeroba pentru a putea din nou intra in reactie. In final are loc activarea: atat activarea hidrogenului cat si a oxigenului molecular care se cupleaza pentru a rezulta apa, ambele fiind realizate cu ajutorul electronilor mobilizati de pe hidrogenul din substrat. In faza anaeroba echivalenti respiratori sunt reprezentati de catre hidrogen, in faza aeroba echivalenti respiratori sunt reprezentati de catre electronii proveniti din hidrogenul care a eliberat electroni si protoni. Electroni eliberati participa la activarea oxigenului si hidrogenului cuplati pentru a forma molecula de apa.

Lantul respirator
Are dou etape. Toate enzimele oxidoreducatoare au inmagazinata in struztura lor, sub forma de NADH+H (forma redusa) si sub forma de FMNH2 si FADH2 ,energie pe care urmeaza sa o elibereze prin oxidarea acestora in lantul respirator. Echivalentii reducatori in faza anaeroba sunt reprezentati de atomi de hidrogen, iar in faza aeroba de catre electroni. Dispunerea in lantul respirator si in special in lantul citocromilor se face in functie de potentialul reducator al fiecarei substante, intelegand prin potential redox o substanta care poate trece din starea redusa( poate accepta echivalenti reducatori) in starea oxidata (poate ceda echivalenti reducatori). Ex: Fe3+ din structura unui citocrom +1 electron devine Fe2+, deci Fe redus. Intrarea in lantul respirator se face in functie de marimea echivalentului reducator, care poate fi negativ sau pozitiv, reflectand puterea de oxidare a fiecarui cuplu redox. Substratul lantului respirator este format din 4 componente. Se gaseste situat pe partea inferioara a foitei mitocondriale alaturi de alte procese biochimice importante privind eliberarea si consumul de energie. Ex: ciclul citri. Prima componenta poarta denumirea de NAD dehidrogenaza FMN dependenta. NAD si NADP coenzime. Acest prim component al lantului respirator lucreaza in anaerobioza si preia echivalenti reducatori formati din hidrogen de la o enzima ozido reducatoare NAD dependenta care la randul ei l-a preluat de la substratul redus. Trecerea hidrogenului de la substratul redus la NAD face ca substratul sa se oxideze, iar enzima sa devina redusa.Prin etapa urmatoare prima componenta a lantului respirator preia hidrogenul si se transforma in stare redusa. De pe substartul redus hidrogenul trece pe prima componenta a lantului respirator NAD (FMN dependenta) pe care o transforma din stare oxidata in stare redusa. Despartirea hidrogenului pune in libertate o anumita cantitate de energie. Urmeaza trecerea hidrogenului de la NAD dehidrogenaza FMN dependenta redusa la coenzima Q in stare oxidata care devine coenzima Q redusa. La coenzima Q mai pot interveni si alte oxidoreductaze care sa ocoleasca etapa primara, acestea sunt: dehidrogenaza succinil coenzima A si acetil coenzima A dehidrogenaza. In cazul oxidoreductazelor care patrund direct in coenzima Q , nu rezulta energie eliberata prin despartirea hidrogenului in NAD dehidrogenaza FMN dependenta din primul element al lantului respirator, deci din energia rezultata se va sintetiza mai putin cu 2 molecule de ATP. Coenzima Q din stare redusa cedeaza hidrogen care se descompune in electroni si protoni, in continuare echivalentul reducator nu va mai fi hidrogenul ci electroni rezultati din hidrogen. Electroni rezultati din hidrogen de le coenzima Q sunt preluati de citocromul B in stare de oxidata cu Fe3+ si transformat in citocrom B in stare redusa Fe2+. Citocromul B Fe2+ stare redusa cedeaza electroni citocromilor B1 stare oxidata Fe3+ care se transforma in citocrom C1 redus cu Fe2+. Citocromul C1 redus cu Fe2+ cedeaza electroni citocromului C oxidat care trece in citocrom redus. 4

Citocromul C redus cedeaza electroni citocromului A oxidat cu Fe3+ trece in citocrom A redus cu Fe2+, citocromul A redus cedeaza electroni citocrom oxidazei oxidate cu Fe3+ care trece in citocrom oxidaza forma redusa cu Fe2+. Ultimul transport al electronilor este cel de la citocrom oxidaza redusa direct de la oxigenul oxidat de catre electroni desprinsi de hidrogen de catre coenzima Q. Oxigenul si hidrogenul activati se unesc si formeaza apa. Pe parcursul acestor etape de oxidare biologica care s-a efectuat in ordinea potentialului redox energia s-a eliberat, din fiecare treapta rezultand 1 molecula de ATP. Prima treapta cuprinde componenta 1 NAD dehidrogenaza FMN dependenta si coenzima Q. A 2-a cuprinde citocrom B,C,C1. A 3-a citocrom A si A3, citocrom ozidaza. Citocromi participa la reactie in ordinea crescanda a puterii redox, incepand cu citocromul B ,C 1 ,C ,A si A3. In ultima etapa a lantului respirator citocrom oxidaza este puternic unita cu citocromul A, motiv pentru care notiunea de citocrom oxidaza cuprinde pe langa A3 si A. s-a reusit separarea de la nivelul membranei interne mitocondriale a 5 componente care contin primele 4 elemente structurale ale lantului respirator, reusindu-se astfel descifra activitatea din lantul respirator. Macromoleculele proteice, glucidice si lipidice in urma unor reactii specifice pentru fiecare dintre ele rezultand unitatea morfologica si functionala respectiv: aminoacizi- proteine; monoglucid-zahar; acizi grasi-lipide. Acestea sunt prelucrate pana la un numitor comun numit acetil coenzima A care rezulta din toate cele 3 molecule amintite. Acetilcoenzima A indiferent de provenienta trece in ciclul citric la nivelul careia rezulta oxidoreductaze: 3 oxidoreductaze FAD dependente si o molecula de FAD, aceasta din urma patrunde in lantul respirator unde se oxideaza generand energie din care se sintetizeaza ATP. Fosforilarea oxidativa rezulta in urma reactiei dintre ADP si acid fosforic, in urma energiei eliberate in lantul respirator. Cand sinteza ATP-ului prin reactia amintita(fosforil oxidza) are loc in anaerobioza rezulta fosforilarea de substrat. Cand are loc in faza aeroba rezulta fosforilarea respiratorie. In organism exista 3 reactii de fosforilare de substrat, din acestea 2 reacti se petrec in glicoliza anaeroba si una in ciclul citric. Prima reactie de fosforilare de substrat are loc in reactia 6 a glicolizei anaerobe, cand 1,3-bifosfogliceratul rezulta din 3-fosfoglicerat, eliberand energie de la legatura macroergica de la C1 de la 1,3-bisfosfoglicerat, energie care catalizeaza reactia dintre ADP si acid fosforic rezultand 2 molecule de ATPsi 1 molecula de 3-fosfoglicerat. In reactia 5 a glicolizei anaerobe (in unele tratate descrisa impreuna cu reactia 6) are loc sinteza a 2 molecule de NADH+H. A 2-a reactie de fosforilare de substrat este reactia 10 de la glicoliza anaeroba cand legatura macroergica de la C2 a fosfoenolpiruvatului prin hidroliza elibereaza energie care permite sinteza a 2 molecule de ATP. A 3-a reactie de fosforilare de substrat are loc in ciclul citric cand -cetoglutaratul prin decarboxilare trece in succinilcoenzimaA, iar din energia rezultata se sintetizeaza NADH+H din care in lantul respirator se sintetizeaza ATP. Enzime oxido-reducatoare Procesele de oxidare si de reducere nu sunt antagoniste, fiind 2 procese care asigura producerea si transportul de energie. Sunt procese complexe catalizate de o multime de enzime numite enzime oxido-reducatoare sau oxidoreductaze. Sunt impartite in 4 categori: - Oxidaze - Dehidrogenaze - Peroxidaze - Oxigenaze Fiecare actioneaza in etape diferite ale lantului de oxido-reducere. 5

Oxidazele actioneaza la sfarsitul lantului respirator catalizand procesul de transfer a echivalentilor reducatori direct asupra oxigenului. Repreezntantul principal este citocrom oxidaza care are in structura sa 2 molecule de hem asemanatoare cu hemoglobina.Oxidazele catalizeaza transferul electronilor direct pe oxigen de pe citocromi. Dehidrogenazele , in aceasta categorie avem: dehidrogenaza NAD dependenta, dehidrogenaza anaeroba FMN dependenta si citocromi. Dehidrogenazele NAD si FMN dependente catalizeaza transferul echivalentilor reducatori de pe un substrat redus pe un substrat oxidat altul inafara de oxigen. Substratul care cedeaza hidrogen se oxideaza, iar cel care primeste echivalenti respiratori, electroni si hidrogenul se reduce. Acest tip de enzime functioneaza dupa principiul transformarii coenzimei din forma redusa in forma oxidata si invers. Citocromi functioneaza prin trecerea Fe2+ din structura unui citocrom redus in Fe3+ din structura unui citocrom oxidat. Citocromul C este cel mai solubil dintre toti citocromii, fiind singurul izolat in stare pura. Citocromul A este strans legat de citocrom oxidaza. Structural citocromi sunt hemoproteine avand o structura asemanatoare cu a hemului din structura hemoglobinei, are 4 nuclee pirolice, are aceiasi substituenti periferici ca si hemoglobina: 4 metil, 2 vinil, 2 propionil. Fe2+ se gaseste in centrul nucleului tetrapirolic avand 6 legaturi, 4 legaturi in interior si 2 in afara. Citocrom oxidaza nu face parte din lantul citocromilor(B,C1,C,A). Complexul citocrom A-A3 Referitor la mecanismul de functiune a lantului respirator, adica a mecanismului de producere a energiei in cursul oxidarii in lantul respirator lucrurile nu sunt inca total lamurite. Teoria hemo-osmotica este sctualmente cea mai acceptata, fiind vorba de mobilizarea protonilor pentru echilibrarea presiunii osmotice dinauntru si din afara membranei interne mitocondriale. Revenirea protonilor in interiorul membranei determina declansarea unei energi pe baza careia se sintetizeaza ATP. Formarea legaturilor macroergice din structura ATP-ului si desfacerea acestora cu formarea de energie Formarea legaturii 3 macroergice (3-a molecula ATP) se face in urma reactiei dintre ADP si acid fosforic, energia fiind rezultata din procesul de fosforilare oxidativa. ADP+ fosforATP + acid fosforic G= +7,3 kcal Formarea legaturii macroergice din structura ADP-ului teoretic ar rezulta: AMP+fosforADP (in organism aceasta reactie nu are loc) Sinteza ADP rezulta in urma reactiei: AMP+ ATP 2 molecule de ADP G0=+7,3kcal (enzima este o chinaza) Sinteza AMP-ului rezulta in urma reactiei dintre adenozina (adenina+riboza) si o molecula de fosfor legate prin legatura microergica. Desfacerea legaturii macroergice din structura ATP-ului se realizeaza pe 2 cai: - Din ATP prin hidroliza primei legaturi macroergice rezultand AMP si acid pirofosforic G0=- 7,3 kcal, in interiorul moleculei de pirofosfat se ma gaseste o legatura macroergica a carei hidroliza elibereaza G0=- 7,3 kcal. - Hidroliza legaturii macroergice 2 cu sinteza 1 ADP si 1 acid fosforic G0=- 7,3 kcal. Nici desfacerea legaturii de ADP, prima legatura macroergica, in organism nu are loc asa cum nici sinteza ei nu a avut loc. Energia rezultata prin hidroliza substantei macroergice si in special a ATP se foloseste in majoritatea reactiilor biochimice din metabolismele principale, astfel activarea glucozei se face 6

cu ATP care doneaza acizi grasi cu formarea acetilcoenzimei A, activarea aminiacizilor cu formarea aminoacil ARNt, activarea glicerolului in sinteza proteinelor participand GTP.

Lipidele
Sunt substante organice care au ca si caracteristica principala faptul ca sunt insolubile in apa, fiind solubile in substante precum alcool, acetona si benzen. In organism se gasesc raspandite in toate celulele, precum si in plasma sangvina, fie sub forma de elemente structurale( fosfolipide din membrana celulara) fie sub forma functionala care circula in sange(hormon lipidic). Au 3 roluri principale in organism: 1. Rol energetic Prin oxidarea unei molecule de acid gras elibereaza 9 kcal,spre deosebire de proteine si hidrati de carbon de unde rezulta 4 kcal. Ex : 1kg de grasime pura elibereaza 9000 kcal energie suficienta pentru 2 cosasi; alcoolul etilic pur este imediat sub grasimi 1/L elibereaza 7000 kcal. Lipidele alimentare sau lipidele exogene cuprind triacilglicerol (grasimi neutre, trigliceride), colesterolul esterificat, colesterolul simplu neesterificat, fosfolipide si acizi grasi liberi. In cavitatea bucala lipidele nu sunt supuse procesului de digestie, la acest nivel avand loc doar aspectul mecanic al digestiei, prin impartirea lor in fragmente cat mai mici. Ajunse la nivelul stomacului lipidele din lapte sunt atacate de 2 enzime specifice(lipaza linguala si lipaza gastrica), ambele ataca acizi grasi cu mai putin de 12 atomi de C. Pentru sugari sunt enzime foarte importante deoarece este singura si cea mai importanta sursa de lipide. Ambele lipaze actioneaza la un pH acid intre 4-6. Bolul alimentar trece in duoden si in jejun unde are loc procesul de digestie intestinala a lipidelor. La acest nivel actioneaza lipaza pancreatica si alte enzime secretate de mucoasa intestinala. Pentru ca lipidele sa poata fi absorbite are loc initial un proces de emulsionare a grasimilor care sunt dispuse pentru ca enzimele sa poata veni in contact cu componenta lor hidrofila. Emulsionarea lipidelor se face in prezenta sarurilor biliare si are rol major in absorbtia acestora. Triacilgliceroli la nivelul duodenului si jejunului sufera un proces de hidroliza eliminandu-se acid gras de la C1 si C3 rezultand un monoglicerid reprezentat de glicerolul esterificat la C2. In acest moment in duoden si jejun se gaseste un amestec format din monogliceride, glicerol si acizi grasi liberi. Acizi biliari emulsioneaza grasimile prin caracterul lor de substanta tensioactiva, actioneaza la fel ca si detergentii. Colesterolul ajuns in duoden si jejun 10-15% esterificat cu 1 molecula de acid gras sufera un proces de hidroliza, rezultand acizi grasi liberi si colesterol simplu. Fosfolipidele in intestinul subtire sufera un proces de hidroliza, indepartand in prima etapa acid gras de la C1, alcool superior de la C3, ramanand colesterol esterificat la C2 cu acizi grasi nesaturati. Asupra C2 al fosfolipidelor sub actiunea lecitin colesterol acetilcolinesterazei se indeparteaza acizi grasi nesaturati si rezulta izolecitina o substanta puternic tensioactiva care lezeaza hematiile si factorii coagularii. Trigliceridele si colesterolul liber sunt substante puternic hidrofobe, pe cand colesterolul esterificat si fosfolipidele sunt componente lipidice hidrofile. Intotdeauna in structura unei lipoproteine, in interiorul ei gasim trigliceride si colesterol esterificat, iar in periferia moleculei lipoproteice gasim dispuse fosfolipide, colesterol neesterificat si o componenta proteica numita apoproteina, specifica pentru fiecare lipoproteina.
7

Toate lipidele alimentare la nivelul duodenului si jejunului au fost hidrolizate sub influenta enzimei produse de catre pancreas si intestin, pana la stadiul de componente structurale. Astfel trigliceridele, glicerolul, acizi grasi liberi, colesterolul esterificat, colesterolul simplu, fosfolipidele si alcoolul superior, toate aceste componente formeaza in intestinul subtire miceli care inainteaza spre marginea inperie a enterocitelor. Prin proces activ aceste elemente rezulta din hidroliza intestinala, ajung in interiorul eneterocitelor, unde are loc un proces complex de resinteza a triacilgliceridelor din glicerol si acizi grasi liberi, de esterificare a colesterolului si de resinteza a lipidelor. Tot la acest nivel are loc sinteza apoproteinelor care vor intra in structuramoleculei de lipoproteina.La nivelul enterocitului rezulta prin unirea acestor elemente molecula lipoproteica, denumita kilomicron, care au in structura lor peste 95% triacil glicerol exogen, colesterol simplu si esterificat 2-3% si fosfolipide 1-3%. De asemenea cantitatea de apoproteine 2-3%. Kilomicroni la ultracentrifugare floteaza( se ridica la suprafata mediului de filtrare), prezinta fenomenul de smantanire. Intranatantul devine clar, deci prin simpla mentinere la frigider pana a 2-a zi se poate pune diagnosticul de tip de hiperlipemie. Kilomicroni ajung in sange prin intermediul limfei, motiv pentru care postprandial sangele este lactescend, se varsa in sange prin ductul toracic in subclavicula stanga. Acizi grasi liberi au pana la 12 atomi de C in structura lor, trec direct in circulatia sangvina, ajung la ficat, ocolind sistemul limfatic. Ajunsi in sange kilomicroni poarta denumirea de kilomicroni in stare nascanda, care sunt supusi unor atacuri repetate a lipoproteinlipazei care actioneaza asupra triacilgliceridelor din structura kilomicronilor, din hidroliza lor rezultand glicerol si acizi grasi liberi. Glicerolul este preluat de procesul de glicoliza si gluconeogeneza. Acizii grasi care rezulta au trei posibilitati metabolice: - Sunt preluati de catre ficat si folositi in sinteze hepatice de lipoproteine - Sunt preluati de restul celulelor organismului pentru producerea de energie prin oxidare - Preluarea de catre adipocite pentru depozitul energetic Locul de sinteza a triacilgliceridelor endogene este la nivelul ficatului si la nivelul enterocitelor din tubul digestiv. Daca triacilgliceroli rezulta din lipide exogene circula in sange sub forma de kilomicroni, triacilglicerolul sintetizat la nivelul ficatului circula in sange sub forma de VLDL. Clasificarea lipidelor - Lipide simple care au in structura lor substante liposolubile, caracteristica principala a unui lipid: triacilglicerol, ceridele si lipidele complexe care au in structura lor si fosfor, azot sau sulf. - Derivati lipidici care provin din primele 2 categori si care au ca si caracteristica principala pastrarea solubilitatii in solventi organici, vitamine liposolubile. Sarurile biliare care participa la emulsionarea grasimilor la nivelul intestinului sunt sintetizate la nivelul hepatocitului, din colesterol rezultand in prima etapa acizi biliari care tot la nivelul ficatului sunt esterificati cu acid taurocolic si litocolic rezultand sarurile biliare. Actiunea tensioactiva de la nivelul intestinului este data de sarurile biliare. La nivelul intestinului mai ales ileonului, sub actiunea jejun-ileon are loc procesul de transformare a sarurilor biliare in acizi biliari, acestia in cantitate de 95% se reabsorb din intestin participand la circuitul enterohepatic al acizilor biliari. Sunt foarte utili pentru organism. Acizi biliari reabsorbiti prin circuitul enterohepatic ajung din nou la hepatocit si sunt transformati in saruri biliare si participa la un nou circuit. Daca acizi si sarurile biliare sunt blocate la nivelul intestinului nepermitand reabsorbtia ci eliminarea lor prin materiile fecale, atunci putem obtine o scadere a concentratiei colesterolului in sange, fortand organismul sa utilizeze mai mult colesterol pentru sinteza acizilor biliari. In felul acesta s-a pus la punct o tehnica de scadere a colesterolului utilizand rasini schimbatoare de ioni de tipul colestiraminei care la nivelul intestinului blocheaza sarurile si acizi biliari ducand la scaderea colesterolului plasmatic. 8

Metode de separare a lipoproteinelor Folosirea termenului de lipoproteina este justificata prin faptul ca lipidele nu pot circula prin organism decat in combinatie cu proteine, formand complexe lipoproteice sau cu albumina rezultand ................ care pe langa faptul ca le transporta prin organism, scade si toxicitatea asupra hematiilor si a factorilor coagularii. Deoarece randamentul unei molecule lipoproteice difera in functie de componenta lor s-a reusit prin ultracentrifugare diferentiere separarii a 4 fractiuni lipoproteice: - La ultarcentrifugare intr-o fractiune lipoproteica kilomicroni urca la suprafata avand in structura lor triacil glicerol 95% de origine exogena (alimentatie) - Sub acesta in tubul de sedimentare se aseaza o fractiune lipoproteica VLDL, care contine triacilglicerol de origine endogena sintetizata la nivelul ficatului, din aceasta fractiune in drumul ei plasmatic de transformare in LDL rezulta o fractiune intermediara IDL, motiv pentru care in unele tratate se gasesc 5 fractiuni lipoproteice incluzand IDL ca si fractiune nu ca si sub fractiune. - LDL se caracterizeaza prin faptul ca continutul in trigliceride se reduce la jumatate si creste continutul in colesterol, fosfolipide si apoproteine. Colesterolul din aceasta fractiune poarta denumirea de colesterol rau, deoarece gasindu-se in farctiuni mici cu densitate foarte mare au proprietati aterogene foarte crescute ele trecand cu usurinta prin peretele vascular. - HDL contine colesterolul bun, in molecula predominand colesterol, fosfolipide si apoproteina. Aceasta fractiune lipoproteica este denumita colesterol bun deoarece trecand pe la suprafata celulei din diferite organe, preia colesterolul neesterificat din membrana acestora il esterifica in drumul spre molecula HDL si il introduce in interiorul moleculei, sub forma esterificata are cantitate mica de triacilgliceride 1-2%. Colesterolul preluat de la suprafata celulelor il transporta la nivelul enterocitelor si prin intermediul receptorilor APL (apolipoproteina) il internalizeaza in celula hepatica unde sunt hidrolizate in elemente structurale, colesterolul fiind eliminat prin bila. Separarea fractiunilor prin electroforeza , fractiunile migrand in campul electric in functie de incarcarea lor electrica. Tot 4 fractiuni se obtin si prin electroforeza: - La start unde se introduce serul de studiat, kilomicroni nu migreaza ci raman la start, contin trigliceride exogene - lipoproteinele care corespund fractiunii LDL de la ultracentrifugare - Prelipoproteinele care corespund VLDL - lipoproteinele corespund HDL S-a observat ca in unele situatii este mai importanta cantitatea de colesterol pe o fractiune decat colesterolul total.

Metabolismul lipidic Acizi grasi

9

90% din cantitatea totala de acizi grasi din organism se gasesc sub forme care esterifica celelate elemente lipidice in special trigliceride, triacilglceride, fosfolipide si colesterol. Din punct de verede structural CH3-(CH2)n-COOH Au in structura lor un lant hidrocarbonat cu o grupare carboxil care poate avea de la 4 la 30 de atomi de C fiind puternic hidrofob. Are gruparea CH3 grupare treminala a fiecarui acid gras care se numeste si gruparea omega , mai are la inceputul lantului gruparea COOH care la pH fiziologic se gaseste sub forma ionizata. Acizi grasi pot fi: - liniari sau ciclici - saturati cand nu au nicio dulba legatura in structura lor, sau nesaturati cand au o dubla legatura mononesaturati,iar cand au mai multe polinesaturati. Cei mai valorosi fiind cei cu 2,3,4 duble legaturi. Numerotarea atomilor de C din structura unui acid gras se face notand cu 1 C carboxilic si in continuare 2,3... pana la ultimul C. Cand numerotarea se face cu ,,, atunci carbonul este C2 , iar este C3, ultimul C este carbonul (CH3). Intre dublele legaturi trebuie sa existe minim trei carboni fara dubla legatura intre ei. Numerotarea se poate face si pornins de la C omega cand acesta este C1. Acizi grasi omega 6 au prima dubla legatura la al 6-lea C numerotat de la C omega, iar acizi grasi omega 3 au prima dubla legatura la C3 intre C3=C4. Cu cat un acid gras este mai lung cu atat creste punctul de topire, iar cresterea numarului de duble legaturi duce la scaderea timpului de topire. Acizi grasi liniar saturati: acid palmitic (16 atomi de C) si se scrie acid palmitic 16:0 ; acid stearic18:0. Acizi grasi nesaturati cu o singura dubla legatura si: cu 16 atomi de C: acidul palmitoleic; cu 18 atomi de C acid stearoleic 18:1(9). Acizi grasi nesaturati cu 2 duble legaturi si 18 atomi de C: acid linoleic 18:2(9,12). Acizi grasi nesaturati cu 3 duble legaturi si 18 atomi de C: acid linolenic 18:3(9,12,15). Acizi grasi nesaturati cu 4 duble legaturi si 20 de atomi de C: acid arahidonic 20:4(5,8,11,14). Acidul arahidonic este foarte important in economia organismului deoarece din structura lui se formeaza prostaglandinele. Acizi grasi esentiali: acid linoleic si linolenic, cei 2 acizi grasi pe care organismul nu-i poate sintetiza dar care sunt esentiali pentru sinteza acidului arahidonic rezultand sinteza prostaglandinelor. Acizi grasi nesaturati omega 3 si omega 6. Acidul gras omega 6 are proprietatea de a scadea concentratia proteinelor LDL, dar are un mare neajuns ca in acelasi timp scade si concentratia HDL. Se gaseste in nuci, avocado, masline, soia si o serie de uleiuri printre care de porumb, susan. Omega 6 nu poate fi adus alimentar mai mult de 10 % din totalul caloriilor der nici mai putin de 5%. Daca cantitatea este prea mare prin oxidarea acestora rezulta produsi toxici organismului. Omega 3 reduce incidenta bolilor cardiovasculare, reduce nivelul trigliceridelor si reduce frecventa aritmiilor cardiace si scade colesterolul. Se gaseste in vegetale si in uleiuri de peste, se recomanda ca de 2-3 ori pe sptamana sa avem o masa de peste. Acizi grasi se gasesc sub forma cis cand au in structura lor dubla legatura, iar in forma trans nu se gaseste in plante , se gaseste in cantitate mica in unele viscere. Forma trans apare in procesul de fabricare a margarinei, proces care constan in trecerea prin hidrogenare din forma lichida in solida. In SUA s-a introdus interzicerea totala a acizilor grasi forma trans, forma toxica pentru organism.
10

Mobilizarea acizilor grasi din tesuturi Tesutul adipos este cea mai mare rezerva de energie pentru organusm, rezerva energiei gasinduse sub forma de triacilglicerol, glicerol esterificat cu 3 molecule de acizi grasi, C1 si C3 cu cate o molecula de acid gras saturat si C2 cu o molecula de acid gras nesaturat. Cu cat acizi grasi din structura triacilglicerolilor au catena mai lunga cu atat si cantitatea de energie este mai mare. Eliberare acizilor grasi din triacilgliceroli din tesutul gras se face sub actiunea unei lipaze numita lipaza hormono de pendenta care se activeaza prin fosforilare si se dezactiveaza prin defosforilare. Se numeste hormono dependenta deoarece activarea ei se face de catre catecholamine, care prin intermediul receptorilor celulari actioneaza asupra adenolatkinazei, care transforma ATP prin intermediul proteinei G in AMP ciclic sau 3-5 AMP si prin aceasta activeaza lipaza hormono dependenta. Initial se face hidroliza legaturii de la C1 si C3 si in a 2-a etapa se face hidroliza de la C2 rezultand glicerol si acizi grasi liberi. La nivelul celulei grasoase numite adipocit se resintetizeaza triacilgliceroli utilizand acizii grasi rezultati prin actiunea lipazei hormon dependenta si glicerol dar nu cel rezultat in celula adipocita. La nivelul celulei adipoase lipseste glicerolkinaza, enzima care fosforileaza glicerolul, atunci local glicerolfosfatul se formeaza utilizand dihidroxiacetonfosfatul care rezulta din glicoliza anaeroba. Lipidele ard in focul hidratilor de carbon. Cand acest proces este accelerat excesul de acizi garsi care rezulta parasesc adipocitele, procesul fiind numit mobilizarea acizilor grasi liberi. Ajunsi in sange au 3 posibilitati: - ajung in ficat unde participa la resinteza componentelor lipidice din structura lipoproteinelor - patrund in celule si participa la producerea de energie prin oxidare - se reintorc in depozite sub forma de rezerve energetice. Glicerolul care a rezultat in lipoliza adipocitara paraseste celula si participa la 2 procese importante in organism gluconeogeneza si glicoliza. Acizi grasi liberi cand au ajuns in circulatie sunt imediat captati de catre albumine cand sunt in stare libera sunt toxici in special asupra hematiilor si a factorilor coagularii. SNC nu poate folosi pentru energie acizi grasi liberi din cauza lipsei de penetrare prin bariera hemato-encefalica, iar la nivelul hematiilor nu pot fi folositi pentru producerea de energie deoarece hematiile nu contin mitocondri, locul unde are loc catabolizarea acizilor grasi liberi prin procesul de oxidare.

Catabolismul acizilor grasi Inainte de a intra in procesul de catabolism are loc procesul de activare a acizilor grasi cand
11

denumirea se transforma din acid in acetil coenzimaA, este o esterificare intre acizi grasi si coenzima A. Ex: acidul palmiticpalmoil coenzimaA. Procesul de catabolizare se face prin oxidare, oxidare la C3, dupa parcurgerea unui numar de 4 reactii, denumite reactii repetitive, rezultand acetilcoenzimaA cu 2 atomi de C mai putin si o molecula de acetilcoenzimaA. Numarul reactiilor repetitive este 4: - dehidrogenare cu ajutorul dehidrogenazei FAD dependente, cand FAD din stare oxidata trece in stare redusa FADH2, iar in structura din catena acidului dras liber sunt preluati 2 hidrogeni rezultand o dubla legatura in structura acizilor grasi, produsul care arezultat este emoilcoenzimaA. - Sub actiunea unei hidrataze si a unei molecule de apa se indeparteaza dubal legatura, iar in locul ei apare la C3 o grupare hidroxil, produsul fiind numit hidroxiacilcoenzimaA - Dehidrogenare sub influenta unei dehidrogenaze NAD dependente cand NAD trece in NADH+H, in loc de grupare OH de la C3 apare o grupare ceto, iar produsul care rezulta este un cetoacilcoenzimaA - Participarea coenzimeiA si a enzimei numita tiolaza rezultand un acil gras cu 2 carboni mai putin si o molecula de acetilcoenzimaA care in lantul respirator va elibera energie pentru sinteza ATP-ului. Aceste reactii repetitive au loc de un numar de ori calculat dupa formula: N:[2-1]. Ex: in cazul acidului palmitic care are 16 atomi de C cele 4 reactii repetitive au loc de 7 ori, la finalul catabolizarii unei molecule de acid palmitic rezultand 8 acetilcoenzimaA, 7 dehidrogenaze FAD dependente si 7 dehidrogenaze NAD dependente. In total in catabolizare rezultand 131 molecule de ATP, iar 2 se consuma pentru activarea acidului gras, deci in total rezulta 129 molecule de ATP. Oxidare acizilor grasi cu numar impar este identica cu cea cu numar par cu deosebirea ca ultima molecula care rezulta nu este acetilcoenzimaA cu 2 atomi de C mai putin, ci este o molcula cu 3 atomi de carbon ami putin care se numeste propionilcoenzimaA, asupra acestei molecule sunt mai multe etape de metabolizare si anume: sinteza de metil macronilcoenzimaA prin decarboxilare propionilului (Carboxil are ca si coenzimaA biotina), formare de N metil malonil coenzimaA, sinteza succinil coenzimaA prin reorganizarea atomilor de carbon de la metil maronil coenzimaA de catre o mutaza care are ca si coenzima vit B12. oxidarea acizilor grasi nesaturati se deosebeste deoxidarea acizilor grasi saturati prin faptul ca avand in structura lor duble legaturi produc mai putina energie, pentru ca catabolizarea unui acid gras rezulta prin despartirea hidrogenilor de pe substrat. oxidarea in peroxizomi (organite celulare)una din functiile procesului de oxidare a acizilor garsi care se caracterizeaza prin faptul ca la nivelul lor se oxideaza acizi grasi cu peste 20 de atomi de C, iar prima dehidrogenare nu este facuta de o dehidrogenaza FMN dependenta ci de catre o acetilcoenzimaA oxidaza.Aceasta oxidare se face pana cand numarul de atomi de C din structura acilului ajunge la 8, cand patrunde in procesul normal de oxidare, iar produsul final este apa oxigenata redusa la apa obisnuita de catre catalaza. oxidarea acizilor grasi are loc la C2, are importanta mare in organism deoarece acidul fitamic nu poate fi transformat in acid fitic si apoi catabolizat prin oxidare , acesta se acumuleaza la nivelul SCN si determina o boala rea, datorata de lipsa hidroxilazei care intervine in procesul 12 de oxidare.

Omega oxidarea cand procesul de oxidare incepe de la C omega si C carboxilic rezultand sinteza unor acizi grasi cu numar mic de atomi de C(de la 4 la 12).

Spre deosebire de metabolismul glucid unde sinteza, calea de cataboliraze a glucocei pentru eliberarea energiei, este aceiasi cu calea de sinteza a glucozei cu exceptia a 3 reactii. La acizi grasi catabolizarea si sinteza se face pe cai diferite, singura asemanare fiind data de faptul ca catabolizarea se face prin desprinderea a 2 fragmente de 2 carboni sub forma de acetilcoenzima , iar sinteza prin adaus de 2 carboni pana se obtine structura finala a acizilor grasi. De asemenea in ambele procese, catabolizare si sinteza, exista un numar de 3 reactii care se repeta numite reactii repetitive, pana cand se obtin acizi grasi ramificati genetic. Ca loc de desfasurare catabolizarea acizilor grasi are loc in mitocondrie prin proces de oxidare, iar biosinteza acizilor grasi are loc la nivelul citosolului. Acetilcoenzima A produsul intermediar in toate cele 3 metabolisme, dar mai ales in metabolismul glucidic este molecula primer pentru biosinteza acizilor grasi, aceasta prin catabolizare trece intr-un produs cu 3 carboni numit malonilcoenzima A. Acetilcoenzima A provine in special din metabolismul glucidic si in mai putina masura din proteine alimentare. In stari grave cand aportul de glucide este foarte mic se folosesc pentru biosinteza acizilor grasi si aminoacizi din structura proprie. Ex: acidul palmitic. Are 16 atomi de carbon este un acid gras saturat si la biosinteza lui, ca a tuturor acizilor grasi, participa 2 sisteme enzimatice: acetilcoenzimaA carboxilaza si acid gras sintetaza (un complex multienzimatic). Biosinteza acizilor grasi cuprinde dou aspecte: - biosinteza propriu-zisa, denevo, cand se leaga succesiv cate 2 atomi de carbon la acetilcoenzimaA la nivelul citoplasmei; - elongarea acizilor grasi exogeni sau endogeni in RE (reticculul endoplasmatic) si in mitocondrie. Carboni 15 si 16 din structura acidului plamitic provin de la molecula primer de acetilcoenzimaA, ceilalti carboni provin de la malonilcoenzimaA, care la randul sau provine tot din acetilcoenzimaA prin carboxilare.Utilizandu-se carboni radioactivi s-a dovedit ca carboni din structura acetilcoenzimeiA primer se gaseste si in structura malonilcoenzimeiA. Reactia de formare a acidului palmitic cuprinde o molecula de acetilcoenzimaA si 7 molecule de malonilcoenzimaA. Pentru sinteza acizilor grasi este nevoie pe langa acetilcoenzimaA si malonilcoenzimaA si o cantitate suficienta de enzime oxidoreducatoare in stare redusa NADPH+H acestia vor fi donatori de energie prin oxidare in lantul respirator cand fiecare molecula elibereaza energie pentru sinteza ATP-ului.Sursa NADPH+H o reprezinta ciclul pentozofosftilor. Formarea malonilcoenzimaA din acetilcoenzimaA: - gruparea acetilcoenzimaA provin de la nivelul mitocondriilor din metabolismul glucidic si aminoacidic; 13

derivatii acetil, inclusiv acetilcoenzimaA nu pot parasi matricea mitocondriala deoarece membrana interna mitocondriala este impermeabila pentru acetilcoenzimaA; - reactia salvatoare vine de la cuplarea acetilcoenzimaA cu oxalatul la nivelul mitocondriei rezultand citratul pentru care membrana mitocondriala interna este permeabila; - ajuns in citosolul celular citratul se descompune in acetilcoenzimaA si oxal acetat; - acetilcoenzimaA ramasa in citosol va participa la biosinteza acizilor grasi iar oxalacetatul se transforma in malat si se reintoarce in mitocondrie; - enzima responsabila de formarea malonilcoenzimaA este acetilcoenzimaA carboxilaza, energia pentru sinteza fiind data de ATP iar pentru gruparea carboxil fiind utilizata o molecula de acid carbonic; - coenzima acetilcoenzimaA carboxilaza este biotina; - a 2-a enzima care participa in sinteza denovo a acizilor grasi este acid gras sintetaza, aceasta enzima este un complex enzimatic format din 2 lanturi polipeptidice multifunctionale. - Aceasta enzima structural este formata din 2 dimeri asezati sub forma unui lant polipeptidic a caror enzime sunt impartite in 2 domeni: domeniul si domeniul. Domeniul contine 3 enzime: cetoacil sintetaza, acil transacitaza, malonil transacilaza. De sintetaza avem legata gruparea SH (tiol) din structura unei molecule de cisteina. Domeniul contine si el 3 enzime: dehidraza, cetoacil reductaza, enoil reductaza. Dar acest domeniu pe langa cele 3 enzime mai avem proteina transportoare de acil sau PTA format din 4 fosfo panteteica, un derivat al coenzimeiA si acesta are in structura sa o grupare SH, care impreuna cu gruparea SH de la cisteina declanseaza sinteza caizilor grasi. Diviziunea functionala nu corespunde cu diviziunea structurala, in sensul ca la sinteza acizilor grasi participa un domeniuldintr-un monomer si un domeniu din celalat monomer. In structura domeniuluise mai gaseste o enzima numita tioesteraza care in final prin hidroliza desface palmitil coenzimaA in acid palmitic si coenzimaA. Fiecare domeniu are in structura sa cate o grupare tiol, cea care tine de PTA fiind denumita tiol central, iar cea care tine de cisteina tiol periferic. Acestea colaboreaza in sinteza moleculei de acid gras, in felul acesta fiecare molecula de acid gras sintetaza sintetizeaza in acelasi timp 2 molecule de acizi grasi. Proteina transportoare de acil (PTA) are rolul de a prelua acilcoenzimaA si de a o trece succesiv pe la cele 6 enzime din structura unui monomer functional. La nivelul gruparii SH din cele 2 domenii functionale se fixeaza o molecula de acetilcoenzimaA si o molecula de malonilcoenzimaA atat la partea functionala din domeniul -cat si .Astfel se initiaza sinteza a 2 molecule de acid gras. Urmeaza unirea acetilcoenzimaA cu malonilcoenzimaA rezultand butililcoenzimaA cu 4 atomi de carbon.

Urmeaza 4 reactii repetitive: R4 sintetizeaza o reactie de condensare enzima fiind sintetaza. R5 este o reducere enzima fiind reductaza NADPH. R6 dehidratare enzima fiind o dehidraza. R7 reductaza NADP dependenta.

14

Acestea sunt cele patru reactii repetitive, dupa prima reactie rezultand un acilcoenzimaA cu 6 atomi de carbon. Acesta reactioneaza cu o noua molecula de malonilcoenzimaA si rezulta un acilcoenzimaA cu 2 atomi de carboni in plus, in felul acesta repetandu-se cele 4 reactii repetitive se ajunge din 2 in 2 la 16 atomi de carbon cati are in structura sa acidul palmitic. Asemanari si deosebiri intre oxidare si biosinteza acizilor grasi: - oidarea se desfasoara in mitocondrii; - biosinteza acizilor grasi se desfasoara in citosol; - in ambele procese are loc indepartarea unei molecule cu 2 carboni respectiv in procesul de oxidare un adaos de 2 carboni de la o molecula cu 3 carboni (malonilcoenzimaA) rezultand 1 acil cu 2 carboni in plus. - Cand malonilcoenzimaA participa la sinteza din structura lui se folosesc numai 2 carboni iar al treilea se elimina ca dioxid de carbon. - In cazul biosintezei transportul acililor se face de catre o proteina specializata ceia ce nu se intampla la oxidare; - oxidarea produce energie iar procesul de biosinteza a acizilor grasi consuma energie; Pentru sinteza unei molecule de palmil coenzimaA se folosesc 15 molecule ATP si 14 molecule NADPH+H care in lantul respirator elibereaza energie pentru sinteza 42 molecule deATP. Biosinteza acizilor grasi este extrem de costisitoare pentru organism. Elongarea acizilor grasi: - se aplica atat acizilor grasi propri cat si acizilor grasi adusi prin alimentatie; - de fapt este tot un proces de biosinteza deoareceei 2 carboni care se adauga se face prin desfasurarea celor 4 reactii repetitive pentru fiecare fragment de 2 carboni care se adauga in plus sinteza denovo a acizilor grasi cu participarea sintetazei se opreste la acid palmitic cu 16 atomi de carbon - elongarea are loc la nivelul RE si mitocondriilor, fiind printre putinele procese de sinteza din mitocondrie, unde fenomenele predominante sunt cele de catabolism - elongarea in RE se face avand malonilcoenzimaA, elongarea care domina elongarea in mitocondrii are cei 2 carboni primiti de la acetilcoenzimaA. - Unitatea cu 2 carboni indiferent de locul unde are loc elongarea se adauga la capatul carboxil a moleculei de acilcoenzimaA - Elongarea se poate face pana la 26 atomi de carboni. Biosinteza acizilor grasi nesaturati: Este un proces mai complicat care urmareste introducerea unei duble legaturi sau introducerea mai multor duble legaturi acidul palmitoleic si acidul oleic sunt cei 2 acizi grasi nesaturati care deriva din acid palmitic si acid stearic. Acidul linoleic si linolenic, cei 2 acizi grasi esentiali nu pot fi sintetizati in organism dar din structura lor prin desaturare si elongare se sintetizeaza acid arahidonic precursorul prostaglandinelor. Dubla legatura de introduce in structura acidului gras nesaturat sau a unui acid gras saturat, intoducerea dublei legaturi are loc suc influenta unui sistem enzimatic desaturant , enzimele fiind numite desaturaze localizate in RE din ficat si tesut adipos. Mecanismul in detaliu nu se cunoaste. La complexul enzimatic nesaturat participa oxigenul, oxidoreductaza NADPH+H precum si un citocrom numit citocrom B5. Exemplu: Acidul arahidonic este un acid gras nesaturat cu 4 duble legaturi in structura sa di 20 de atomi de carbon. Se porneste de la acid linoleic 18:2 care pierzand 2 hidrogeni se transforma in acid
15

linoleic dar cu 3 duble legaturi 18:3. Urmeaza o elongare cu cate 2 carboni transforma in acid arahidonic dupa o noua dehidrogenare prealabila.

Circuitul microproteinelor in organism

Implica mai multe aspecte: 1. Circuitul sub forma de kilomicroni 2. Circuitul lipoproteinelor sintetizate in ficat, respective aVLDL 3. Circuit HDL 4. Circuit LDL 5. Mobilizarea acizilor grasi din tesutul adipos. O lipoproteina are in structura sa elemente de natura lipidica, respectiv triacilglicerol si colesterol esterificat care sunt hidrofobe si se gasesc in interiorul macromoleculelor lipoproteice, iar colesterolul neesterificat si fosfolipidele se gasesc la exteriorul macromoloeculelor lipoproteice. Componenta lipidica a lipoproteinelor se sintetizeaza in celulele epiteliale intestinale si la nivelul ficatului. Componenta proteica a moleculelor de lipoproteinelor se gasesc la exterior fiind cea care asigura solubilitarea in mediu apos si componenta proteica se sintetizeaza la nivelul celulei epiteliale intestinale si la nivelul ficatului. La nivelul tesutului adipos nu se sintetizeaza lipoproteine, in celule avand loc un proces permanent de lipoliza si lipogeneza locala. Excesul de acizi grasi care rezulta din lipoliza din celulele adipoase trece in circulatie realizand procesul numit mobilizarea acizilor grasi.

1. Circuitul kilomicronilor
Lipidele exogene in special triacilgliceridele, dupa resinteza lor la nivelul endoteliului intestinal si dupa detasarea apoproteinei ( sintetizate tot in endoteliile intestinale) parasesc celulele endoteliilor intestinale sub forma unor macromolecule lipoproteice denumite kilomicroni. Acestia au in structura lor peste 95% triacilgliceroli (trigliceride) mai contin colesterol esterificat, colesterol simplu, fosfolipide si componenta proteica numita apoproteina B100. Trec in sistemul limfatic si apoi in sange. Molecula ajunsa in circulatie poarta denumirea de kilomicrom in stare nascanda. n circulatie pana ajung la ficat sunt supusi unor atacuri repetate ale lipoprotein-lipazei numita si enzima de clarifiere, eliberata de la nivelul endoteliilor vasculare sub actiunea heparinei. Din triacilglicerolii din structura kilomicronilor sunt hidrolizati la stadilu de acizi grasi liberi si glicerol. Acizi grasi liberi ajunsi in circulatie au 3 cai matabolizabile de urmat: Sunt captati de catre hepatocite si folositi in resinteza Sunt captati de celulele organismului pt producerea de energie prin oxidare Sunt depozitati in tesutul adipos sub forma de grasima de rezerva.

16

Glicerolul la randul sau trece fie in procesul de glicoliza, fie in gluconeoogeneza. Prin glicoliza rezulta energie, iar din gluconeogeneza rezulta glucoza de novo. In urma acestor atacuri repetate ale lipoprotein-lipazei asupra molecule de kilomicroni acestea pierd aproape in totalitate trigliceridele din structura lor, ajungnd la ficat sub denumirea de rest kilomicronic. Acesta este internalizat in celula hepatica, ajunsi la nivelul lipozomilor unde sunt hidrolizati in elementele componente: colesterol, fosfolipide, componenta proteica apoproteina. Dupa ce ajunge in circulatie molecula de kilomicron mai suporta un proces de schimburi cu macromolecula de HDL de la care primeste apoproteina in special triacilglicerol. Pentru kilomicroni apoproteina specifica e notat Apo B48. Lipoprotein lipaza are ca si coenzima lipoproteina C3. In deficit genetic de lipoprotein-lipaza sau de componenta apoproteina C se declanseaza o boala denumita hiperlipoproteinemie primara prin cresterea kilomicronilor tip I. Serul acestor bolnavi tinut la frigider pana a doua zi si centrifugat suporta procesul de smantanire. Adica triacilgliceroli migreaza spre suprafata unde formeaza un inel albicios iar infra-natantul devine clar. Este characteristic pt tipul 1, boala este destul de rara si nu este aterogena.

2. Transportul lipoproteinei VLDL de la ficat in circulatie

Macromolecula VLDL este sintetizata la nivelul ficatului atat in ceea ce priveste componenta lipidica, cat si apoproteina care poarta denumirea Apoproteina B100. VLDL contine triacilgliceroli endogeni sintetizati la nivelul ficatului. Kilomicroni contin trigliceride exogene. Ajunsa in circulatie si aceasta macromolecula lipoproteica VLDL suporta cele 2 procedee care le-a suportat si kilomicroni adica sunt supuse unor atacuri repetate din partea lipoprotein-lipazei si au loc schimburi de apoproteina si componente lipidice cu celelalte molecule proteice in special cu HDL. LDL are in structura sa 50 % triacilglicerol, iar celelate componente cresc intre 5-10%, crescnd densitatea molecule. La kilomicroni aceste componente sunt 2-4%. Dupa atacuri repetate ale lipoprotein-lipazei din molecula de VLDL rezulta 1 molecula intermediara IDL care spre deosebire de VLDL contine mai putin trigliceride. IDL este preluat o parte de catre receptori celulari specifici, iar o parte pierzand in continuare triacilgliceroli se transforma in fractiunea LDL. Fractiunea LDL care rezulta va fi captata de receptori specifici. Fractiunea LDL se sintetizeaza prin catabolizarea fractiunii VLDL.

3. Sinteza HDL sau a macromoleculei care contine cholesterol bun

17

Fractiunea LDL contine colesterolul rau deoarece este aterogen, iar fractiunea HDL contine colesterol bun, deoarece acesta fractiune preia colesterolul din membrana celulara si il transporta la ficat pentru eliminarea prin bila. Fractiunea HDL sintetizata in ficat trece in circulatie sub notiunea de HDL nascand, acesta trece prin dreptul membranei celulare care are in structura ei colesterol liber, acesta fiind preluat de catre molecula de HDL introdus in interiorul ei sub forma esterificata. Esterificarea colesterolului se face in interiorul sangelui de catre o enzima denumita lecitincolesterol-acil-transferaza LCAT. Esterificarea intracelulara a colesterolului se face de catre o alta enzima aceto-acetilcolesterol-acil-transferaza ACAT. Daca la inceput molecula nascanda de HDL nu avea o forma ovoida prin incarcarea cu colesterol esterificat, preluat din membrane celulara, devine rotund, trece in faza de HDL2 si HDL3 si ajunge la nivelul ficatului. Aici este preluata de catre receptori specifici denumiti receptori apoE. Apoproteina specifica pt HDL este apoproteina A2. La nivelul ficatului este preluata de catre lizozomi care lizeaza molecula in elementele componente iar colesterolul se elimina prin bila. Macromolecula HDL are in structura sa o cantitate mic de triacilglicerol ,in schimb fosfolipidele si colesterolul sunt intre 20-40% , iar apoproteina intre 10-20%. Deci incepand cu kilomicroni si terminand cu HDL, kilomicronii scad si triacilglicerolii cresc.

4. Transportul LDL-ului si patrunderea sa intracelulara

LDL, colesterolul rau ia nastere in sange din VLDL sintetizat la nivelul ficatului. Ajuns la nivelul celulelor este preluat de receptorii pt LDL prin intermediul apo B100, se face un complex apoB100 si este internalizat in interiorul celulei intr-o vezicula care se descompune permitand desfacerea compexului receptor LDL apo B100. Receptori migreaza spre suprafata pt a prelua alte molecule de LDL apoB100. Molecula de LDL ajunge la nivelul lizozomului si se desface in elementele componente: colesterol, trigliceride. Colesterolul rezultat are rol la nivel celular participand in structura membranei lipoproteice in activitatea glandulara si in transmiterea influxului nervos. Excesul de colesterol cu ajutorul ACAT se esterifica si trece ca si colesterol de rezerva intracelular. Deci o cale de captare a colesterolului este calea receptorilor celulari. A II-a cale la nivelul fiecarei celule a colesterolului pornind de la acetilcoenzimaA si avand ca intermediar 3hiroxi3metil-glutaril coenzimaA. Aceasta cale de sinteza a colesterolului prin hidroxi-metil-glutaril coenzimaA este in stransa relatie cu calea de internalizare a colesterolului prin intermediul receptorilor celulari. Cand calea receptorilor aduce mult colesterol in celula prin feedback negativ se inhiba calea prin hiroxi-metil-glutaril coenzimaA. Tot prin feedback negativ este reglata si sinteza receptorilor intracelulari a receptorilor la apoB100 care dupa sinteza in RE (reticulul endoplasmatic) migreaza spre suprafata celulelor.

5. Mobilizarea acizilor grasi

18

La nivelul adipocitelor are loc depozitarea lipidelor sub forma de triacilglicerol din tesutul adipos. Lipaza care catalizeaza hidroliza triacilglicerolilor poarta denumirea de lipaza hormonodependenta deoarece activarea ei se produce de catre hormoni, in special adrenalina, prin intermediul AMP-ului ciclic (adenozin monofosfat) intervine si o enzima adenilat-ciclaza care catalizeaza transformarea ATP in AMP ciclic. Din ATP se pierde un pirofosfat. Lipaza hormono-dependent hidrolizeaza legatura din structura triaciglicerolilor din tesutul adipos rezultand glicerol si acizi grasi liberi. Procesul de lipoliza intra-adipocitara organismul pt a-si mentine lipidele in rezerva tot in interiorul moleculei de adipocit declanseaza procesul de sinteza pe baza acizilor grasi rezultand prin lipoliza locala si a glicerolului. Glicerolul rezultat din lipoliza locala nu poate fi reutilizat in sinteza triacilglicerolilor pentru ca in celula adipoasa nu avem glicerolkinaza care sa activeze glicerolul si atunci organismul recurge la un intermediar al glicolizei si anume la dihidroxi-aceton-fosfat din care se sintetizeaza glicerol-3-fosfat, astfel ca lipoliza intra- adipocitara este urmata de o sinteza adipocitara. Cand procesul de lipoliza adipocitara este foarte intens atunci excesul de acizi grasi liberi din celula adipocitara trece in circulatie realizand procesul de mobilizare a acizilor grasi.

METABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR, A FOSFOLIPIDELOR, A LIZOLECITINEI I A SFINGOLIPIDELOR

19

1 . Metabolismul glicerolului
Glicerolul este alcoolul care se gsete n cantitatea cea mai mare n structura diferitelor clase de lipide. Prin esterificarea glicerolului cu acizi grai liberi rezult triacilglicerolii. Glicerolul mai particip la structura fosfolipidelor (fosfatide). Glicerolul particip n sinteza lipidelor sub form activat (glicerol-3-fosfat) care rezult din reacia glicerolului cu acidul fosforic, enzima fiind glicerolkinaza. Aceast enzim nu se gsete n musculatur i n esutul adipos unde glicerol-3-fosfat rezult din dihidroxi-aceton-fosfat, un intermediar al glicolizei anaerobe. Catabolizarea glicerolului se indreapt n trei direcii: - Particip la producerea de energie prin glicoliza anaerob, intrnd n calea Maenkolf Erdella nivelul reaciei 5 de izomerizare a gliceraldehidei-3-fosfatului cu dihidroxi-aceton-fosfat; - Tot la acest nivel particip n procesul de gluconeogenez; - Iar la nivelul ficatului i a intestinului subire particip la sinteza lipidelor. ntrebare: Care sunt cile de catabolizare a glicerolului? Rspuns: Intr n glicoliza anaerob, n gluconeogenez i in sinteza altor lipide.

2. Metabolismul triacilglicerolilor (trigliceridele)

Triacilglicerolul este glicerolul esterificat cu trei molecule de acil. Acilul este acidul gras activat prin combinarea cu acetil CoA. Biosinteza triacilglicerolului Se pornete pe calea principal de la glicerol-3-fosfat, iar pe calea secundar de la o alt form activ a glicerolului: 2-mono-gliceril (glicerolul nu mai este fosforilat la C3, ci este fosforilat la C2). La nivelul intestinului subire sinteza pornete de la 2-mono-gliceril, iar n restul organismului sinteza pornete de la glicerol-3-fosfat. Produsul intermediar din sinteza triacilglicerolilor este acidul fosfatidic care are la C1 i C2 a glicerolului un acil CoA, primul saturat i al doilea nesaturat, iar la C3 este esterificat cu o molecul de acid fosforic. n sinteza triacilglicerolilor se ndeprteaz gruparea fosforil de la C3 care se esterific cu o nou cu o nou molecul de acid gras. Triacilglicerolii pot s aib toi trei acizii grai sub form saturat sau acidul din C2 s fie nesaturat. Triacilglicerolii se gsesc n plasm fiind triacilgliceroli circulani i triacilgliceroli celulari, care la rndul lor se mpart n: triacilgliceroli din esutul adipos i triacilgliceroli din restul organismului ficat. Catabolizarea triacilglicerolilor circulani difer de cei celulari. Triacilglicerolii exogeni adui pe cale alimentar ptrund n circulaie i circul n snge sub form de kilomicroni. Catabolizarea triacilglicerolilor n kilomicroni se face prin aciunea unei enzime (lipoproteinlipaza) care atac trigliceridele din interiorul moleculei de kilomicroni i le hidrolizeaz rezultnd glicerol i acizi grai liberi. Enzima se gsete in cantitate mare n endoteliul capilar. Dup aciuni repetate, majoritatea triacilglicerolilor din kilomicroni sunt ndeprtai, rezultnd aa-numitul rest de kilomicroni, care este 20 captat i metabolizat la nivelul ficatului.

La nivel celular, hidroliza triacilglicerolilor se face sub aciunea unei lipaza specifice, fiecare legtur cu acilul de la C1, C2 i C3 avnd cte o lipaza specific. La nivelul esutului adipos, catabolizarea triacilglicerolilor este puin mai complicat. La nivelul adipoicitelor, exist un proces permanent de lipoliz a triacilglicerolilor i de resintez local a triacilglicerolilor din acilii rezultai din lipoliza local i teoretic din glicerol-3-fosfat rezultat tot prin lipoliz local. La nivelul adipocitelor, activarea glicerolului la glicerol-3-fosfat nu are loc, neexistnd glicerolkinaza. Din glicoliza anaerob a glucozei ptrrunse n adipocite rezult ca produs intermediar di-hidroxi-acetilfosfatul, care pintr-un proces de dehidrogenare trece n gliceraldehida-3-fosfat. Acizii grai liberi rezultai in exces prin lipoliz n adipocite, prasesc adipocitul, ajung n circulaie unde sunt imediat preluai la albumin, avnd urmtoarele trei posibiliti metabolice: - ajung la ficat, unde se utilizeaz pentru sinteza de noi lipide, nu pentru esterificare precum esterificarea colesterolului cu acid gras; - transportul lor la nivelul celular, altele dect cele ale hepatocitului, unde sunt catabolizai prin beta-oxidare pentru producerea de energie; - rentoarcerea lor la nivelul adipocitelor, pentru a participa la formarea lipidelor de rezerv. Procesul de catabolizare a triacilglicerolilor la nivelul adipocitelor se face sub aciunea unei enzime, numit lipaza-hormono-dependent, care se activeaz sub aciunea unor hormoni, special a catecolaminelor, acionnd prin intermediul AMP-ului ciclic. i la nivelul adipocitelor catabolizarea se face n trepte ncepnd cu C1 i terminnd cu C3. Cnd procesul de lipoliz n adipocite este pronunat, mobilizarea acizilor grai determin aspectul lactescent al plasmei, fenomenul fiind numit procesul de mobilizare a acizilor grai liberi. n strile de sres, cnd cantitatea de catecolamine care se produce este foarte mare, cantitatea de acizi grai liberi mobilizai poate s ating 500 mL, datorit unui term-over rapid dintre esutul adipos i celulele hepatice aalae organismului. Aceast mobilizare masiv a acizilor grai liberi face ca plasma s devin lactescent i s perturbe buna funcionarea a endoteliului vascular i s atace ceilali factori ai coagulrii, urmnd o activare masiv a factorilor coagulrii, avnd ca rezultat starea de hipercoagulabilitate (= stare protrombotic), care n final poate duce la accidente trombotice de intensiti deferite. n curele de slbire cnd are loc o mobilizare masiv a acizilor grai liberi din esutul adipos, se produce instalarea strii protrombotice i des se sfrete nefavorabil. O cur de slbire se face cu pierdere de 3 5 kg/lun; peste 5 kg/ lun pierdute devine periculoas. Pentru aceasta s-a introdus cura de slbire cu heparinoterapie. Substana se administreaz zilnic pentru a mpiedica instalarea strii de hipercoagulare.

3. Metabolismul lipidelor complexe

Metabolismul glicero-fosfo-lipidelor numite fosfatide. Structural fosfatidele sunt formate din glicerol, acizi grai, acid fosforic i componenta X (care oate fi colamina, colina, serina i inozitolul; adic un alcool azotat). 21

Din punct de vedere structural acidul fosfatidic este un intermediar la fel cum este i n structura triacilglicerolilor. Tipuri de fosfatide: fosfatidil-colina, fosfatidil-colamina, fofatidil-serina i fosfatidil-inozitol. Fosfatidele au rol deosebit de important in organism, intrnd n structura membranelor celulare, aeznduse la limita dintre starea hidrofob i cea hidrofil, avnd un puternic caratcter hidrofil. Catabolizarea urmrete desfacerea moleculei de fosfatid n elementele componente. Intervin trei fosfolipaze: - fosfolipaza A1: care ndeprteaz acidul gras de la C1, rezultnd un lizofosfatidil - fosfolipaza A2: care ndeprteaz acidul gras de la C2, rezultnd o molecul de lizofosfatidil, care este supus aciunii lizofosfatidil-lipazei pentru complexul de la C3 - fosfolipaza C: care acioneaz asupra componentei X din structura fosfatidelor. n final n urma catabolizrii, rezult glicerol, acizi grai, acid fosforic i componenta X.

4. Metabolismul lizolecitinei
este o enzim care catabolizeaz transferul acidului gras din structura fosfatidelor asupra colesterolului, rezultnd colesterol esterificat, iar fosfatide care a pierdut acilul de la C2 se transform n lizolecitin, o substan puternic tensioactiv cu aciune hemolitic i de atac asupra factorilor coagulrii i a endoteliului vascular. Lizolecitina care rezult este imediat neutralizat prin esterificarea cu un nou acid gras la nivelul C2 al glicerolului de unde a fost luat acidul gras pentru esterificarea colesterolului. (Fosfatida C1 acid gras; C2 acid gras; C3 acid fosforic + componentaX).

Lecitin-colesterol-acil-transferaza

Sinteza de Novo a Fosfatidelor: Se pornete de la substanele de structur (glicerol, acid gras, acid fosforic, componenta X) existnd dou ci de sintez de Novo a fosfatidelor: - calea principal pornete de acidul fosforic care pierde fosforul de la C3 i trece n diacelglicerol? . C3 fiind liber la acest nivel se esterific cu alcoolul azotat, colina, colamina fosforilate rezultnd fosfatidul - calea secundar se refer la sinteza fosfatidil-serinei i a fosfatidil-inozitolului. Se pornete de la CDP, diacilglicerolul din structura acidului fosfatidic i CTP, care reacioneaz cu serina i inozitolul, rezultnd fosfatidil-serina i fosfatidil-inozitolul.
ntrebare: Care sunt cele dou ci de sintez a fosfatidilului? Rspuns: calea principal... i calea secundar...

5. Metabolismul sfingolipidelor
Sfingolipidele fac parte din grupul lipidelor complexe, care spre deosebire de fosfatide nu au glicerol n structura lor, alcoolul fiind reprezentat de ctre sfingozin, alcool cu 16 18 atomi de C, care rezult din condensarea acidului palmitic cu serina. Ceramida este un intermediar comun pentru toate tipurile de sfingolipide, respectiv pentru cerebrozide, gangliozide i sulfatide. Se gsesc la nivelul SNC i ........... ganglionar. Catabolizarea lor nu este complet elucidat, dar se consider c celeai enzime care particip n catabolizarea fosfatidelor, particip i n catabolizarea sfingolipidelor.

METABOLISMUL COLESTEROLULUI
Se gaseste la nivelul majoritati celulelor din organism in special in structura membranei lipoproteice a celulelor si a membranei organitelor celulare. 22

Structura colesterolului Este format din 4 cicluri avand la baza nucleul ciclopentan perhidrofenantrenic, format din 4 cicluri notate cu A,B,C,D pe langa cere se mai gaseste un lant hidrocarbonat pana la 27 unitati de carbon in structura sa. In pozitia 3 are o grupare hidroxil iar intre C5 si C6 are o dubla legatura. Sinteza colesterolului Se pornesite de la acetil coenzima A, prin condensarea a 2 molecule de acetil coenzimaA formanad acetoacetil coenzima A, intervine o a III-a molecula de acetil coenzima A rezultand hidroxi metal glutaril coenzimaA, sub actiunea hidroxi metal glutaril coenzimaA sintetazei. Acidul mevalonic este un produs intermediar format din 5 carboni care prin condensarea a 2 molecule rezulta o molecula cu 10 atomi de C in continuare prin condensari repetate,reduceri si decarboxilari se ajunge la lanosterol produsul premergator colesterolului. In organism la nivel celular avem 2 mecanisme principale de sinteza a colesterolului. Defapt numai un mecanism este sinteza propriu-zisa = calea hidroxi metal glutaril coenzimaA , iar a II-a cale este internalizarea (introducerea in celula) a colesterolului provenit din colesterolul plasmatic care la randul sau provine din colesterol alimentar. Internalizarea colesterolului in celula se face cu ajutorul unor receptori specifici pt LDLmolecula lipoproteica care contine asa numitul colesterol rau deoarece fiind format din particule dense de dimensiuni mici au capacitatea de a patrunde prin endoteliul celular in spatiul subendotelial, unde dupa oxidare este preluat de celulele gunoier (macorfage, monocite) care se transforma in celule spumoase care contin terciul lipidic care participa la aterogenez. La nivel celular colesterolul sintetizat participa pe langa la formarea membranelor lipoproteice celulare si a organitelor celulare si la alte activitati ale celulei cum ar fi secretia glandularatransmit influxul nervos si altor mecanisme biometabolice. La nivel celular biosinteza de colesterol este de 6 ori mai mare decat colesterolul absorbit din alimentatie. O parte din colesterolul organismului se gaseste in fractiunea HDL formand asa numitul colesterol bun care preia celesterolul neesterificat din membrana celulara , dupa esterificare ajunge in interiorul moleculei HDL apoi in celula hepatica pt eliminare prin bila. In organism colesterolul se gaseste sub 2 forme: neesterificat si esterificat. Esterificarea colesterolului are loc in circulatie sau intracelular, cand esterificarea se face in circulatie. Enzima care catabolizeaza acest proces este lecitin colesterol acil transferaza LCAT, Enzima care esterifica colesterolul intracelular este acetoacetil colesterol acil transferaza ACAT. Eliminarea colesterolului din organism Nu sunt enzime care sa catabolizeze desfacerea colesterolului si eliminarea sa in elementele componente. Colesterolul este precursorul acizilor biliari, a vitaminei D si a tuturor hormonilor liposolubili, respectiv a hormonilor andorgeni (hormoni masculini) si a hormonilor estrogeni (hormoni feminini). O cale de metabolizarea a colesterolului este transformarea lui in alte produse liposolubile precum acizi biliari, vitamina D3 si hormoni sexuali.
23

La nivelul pielii sub actiunea razelor ultra violete are loc sinteza vitaminei D3 suficienta pe perioada primavara-vara-toamna pentru profilaxia rahitismului la copil. O alta cale prin descuamarea celulelor de la nivelul intestinului a colesterolului eliminat prin materiile fecale. In perturbarea metabolismului colesterolului cu caracter genetic hiprecolesterolemia familiala de tip II a care este puternic aterogena, iar tipul II b de hipercolesterolemie familiala este mai putin aterogena, pe langa cresterea colesterolului avand si o crestere a triacilglicerolilor.

CORPI CETONICI Desi nu sunt lipide adevarate, corpi cetonici in nr de 3 : aceto acetat, beta hiroxi butirat si acetona, sunt studiate impreuna cu lipidele deoarece provin in organism in cantitati patologice in perturbarea metabolismului lipidic in special in diabetul zaharat. Sinteza corpilor cetonici are loc la nivelul ficatului pronindu-se de la acetil coenzima A si avand ca element intermediar hiroxi metil glutaril coemzimaA. De la acest nivel produsul intermediar comun cu cel al colesterolului se diferentiaza caile de sinteza a corpilor cetonici. Acetona se elimina prin caile respiratorii carora le da un miros de mere coapte. Ceilalti 2 corpi cetonici in catabolizare parcurg traseul invers al biosintezei pana la produsul final acetil coenzimaA. Singurul organ care nu poate cataboliza corpi cetonici este ficatul, care este singurul organ la nivelul caruia se sintetizeaza corpi cetonici. In mod fiziologic in organism se sintetizeaza corpi cetonici care sunt catabolizati ca sursa de energie inclusiv miocardul utilizeaza coprii cetonici ca sursa de energie. Cand cantitatea lor depaseste limita normalului se instaleaza starea de acidoza care este nociva pentru organism si in special pt SNC.

HORMONII
Impreuna cu sistemul nervos, hormonii reprezinta substante care intervin in special in reglarea activitatii celulare. Sunt produsi de glandele cu structura speciala respectiv glandele endocrine

24

dar si de catre formatiuni glandulare care se gasesc sub forma de celule specializate in interiorul unui organ. Ex: intre celulele intestinale se gasesc celule specializate care secreta un hormaonsecretina care regleaza digestia la nivelul stomacului. Clasificare lor se face in functie de mai multe criterii: 1. Dupa solubilitate: - Hormoni hidrosolubili - Hormoni liposolubili- sunt hormonii cortico supra renali CSR, hormoni sexuali masculini si feminini. Toti acesti hormoni au precursor colesterolul. 2. Dupa structura chimica de provenienta a hormonilor: - Hormoni care deriva din amino acizi, peptide si proteine - Hormoni lipidici care deriva din colesterol Toti hormoni din prima categorie sunt hidrofili iar lipidici sunt hidrofobi. 3. - Hormoni glandulari produsi de glande specializate - Hormoni tisulari produsi de celule specializate Majoritatea hormonilor actioneaza la distanta de locul lor de secretie, sunt si hormoni care actioneaza la locul secretiei fiind numiti hormoni tisulari. Mecanismul de actiune al hormonilor Hormonii actioneaza prin intermediul receptorilor speciali pt fiecare hormon. Acesti receptori hormonali pot fi localizati la nicelul membranei celulare care preiau informatia de la hormonii receptori si care actioneaza intracelular prin intermediul unui mesager care poate fi AMP ciclic sau ioni de calciu. Acesti hormoni nu patrund in interiorul celulelor ci actioneaza asupra receptorilor din membrana celulara. De la acesti receptori prin intermediul proteinei G pornesc impulsuri care activeaza sistemul enzimatic responsabil de sinteza AMP ciclic (adenilatciclaza). Prin intermediul AMP ciclic sunt influentati pozitiv sau negativ metabolismele intracelulare. Pt hormoni lipidici receptori specifici nu sunt in membrana celulara ci sunt in interiorul citoplasmei, care receptor formeaza complexe cu hormonul rezultand complex hormon receptor care patrunde in interiorul nucleului celular influentand procesul de sinteza proteica coordonat de ADN din nucleu. Receptorii pt insulina sunt tot receptori de membrana dar care au o portiune extracelulara si una intracelulara. Mecanismul de actiune al hormonilor se mai caracterizeaza prin activarea in trepte in sensul ca impulsurile exterioare actioneaza in primul rand asupra SNC de aici pornesc impulsuri spre hipotalamus care secreta mai multi hormoni care actioneaza asupra hipofizei anterioare si asupra hipofizei posterioare. De la nivelul hipofizei anterioare se sintetizeaza hormonii glandulotropi- care stimuleaza activitatea altor glande precum tiroida, CSR, glandele sexuale masculine si feminine, care la randul lor sintetizeaza si elibereaza hormonii specifici. Aceasta este o cale lunga de reglare a activitatii hormonale. La sinteza hormonala principiul mecanismului feedback actioneza in sensul ca produsul final reprezentat de hormonul specific inhiba sau stimuleaza producerea hormonului.
25

Doi hormoni din organism actioneaza pe calea scurta, calea directa ocolind sistemul nervos central, hipotalamusul si hipofiza anteriroara. Acesti doi hormoni sunt produsi de catre pancreas: insulina si glucagonul regleaza glicemia; hormonul paratiroidean metabolismul calciului. In aceasta situatie nivelul glucozei si nivelul calcemiei actioneaza direct asupra celulelor pancreatice, respectiv celulelor paratiroidiene. Hormonii care rezulta din aminoacizi Histamina rezulta din histidina prin decarboxilarea ei se gaseste in cantitate mare la nivelul mastocitelor si bazofilelor si intervin in procesul de alergie. Serotonina se sintetizeaza la nivelul hipotalamusului avand ca precursor triptofanul. Prin hidroxilarea triptofanului rezultand 5 hidroxi triptofan care printr-un proces de decarboxilare se transforma in 5 hidroxi triptamina. Produsul de catabolizare a serotoninei este 5 hidroxi indolacetic, care se elimina prin urina si se dozeaza in cazurile de suspiciune a unei tumori care secreta cantitati mari de serotonina si care se rezolva prin extirparea acestora. Pe langa sistemul nervos, serotonina mai este secretata la nivelul tubului digestiv in mucoasa intestinala si la nivelul cailor respiratori. Manifestarea clinica a excesului de serotonina este data de o hiperemie a extremitatii superioare a corpului care imbraca aspectul de mantie a unui calugar (inrosire). Boala care apare poarta denumirea de Sindrom Carcinoid- tumora care contine celule care secreta serotonina. Melatonina este hormonul care regleaza somnul-veghe-somn si care se sintetizeaza din serotenina, se elibereaza in special in timpul noptii. Catecholaminele sunt glande suprarenale, embriologic, structural si functional sunt formate din 2 portiuni medulosuprarenala si corticosuprarenala. Medulosuprarenala sintetizeaza 3 hormoni care au primit denumirea de catecolamine dupa nucleul comun pe care il au- nucleul catechol. Acesti 3 hormoni sunt dopamina, noradrenalina sau norepinefina, adrenalina sau epinefrina. Acesti hormoni se sintetizeaza din tirozina, care prin hidroxilare trece in dopa, care nu este un hormon ci este un iontermediar in sinteza hormonilor. Dopa prin decarboxilare trece in dopamina, prima catecholamina, apoi prin hidroxilare in noradrenalina iar aceasta in eprinefrina. Toate reactiile sunt ireversibile. Sinteza dopaminei are loc numai la nivelul sistemului nervos fiind produ final de sinteza de la acest nivel. Dopamina impreuna cu noradrenalina sunt neurotransmitatori. Noradrenalina si noreprinefrina se sintetizeaza la nivelul medulosuprarenalei si actioneaza asupra celulelor adrenergice, au o serie de actiuni metabolice asemanatoare actiunii sistemului nervos simpatic, aceste actiuni se manifesta asupra sistemului cardiovascular si asupra metabolismelor. Catabolizarea la om sistemul MAO (mono amino oxidaze) intervine in catabolizarea catecholaminelor.

Hormonii tiroidieni
26

Glanda tiroida este bogata in tirozina care intra in structura unei proteine specifice numita tireoglobulina. Tireoglobulina suporta un proces de fixare a iodului rezultand la inceput monoiodtirozina apoi diiodtirozina care uninduse cate 2 molecule de diiodtirozina rezulta tetraiodtirozina (tiroxina) hormonul principal al tiroidei, iar cand se unesc un mono cu un di rezulta tetratriiodtirozina. Hormonii principali ai tiroidei triiodtironinasi tetraiodtironina (tiroxina). Caracteristic pentru sinteza hormonilor tiroidieni este faptul ca acestia se sintetizeaza in interiorul moleculei de tireoglobulina urmand ca in etapa a doua sa fie eliberati in circulatie. Au rol in cresterea organismului si diferentierea celulelor, intervin in toate metebolismele dar in special in cel proteic avand in conditi fiziologice un rol anabolic. Tot in glanda tiroida se mai secreta un hormon numit calcitonina intervine in metebolismul calciului alaturi de hormonii paratiroidieni.

Hormonii peptilici si proteici

Insulina Insulina este secretata de celulele beta din insulele LagherHans de la nivelul pancreasului este principalul hormone hipoglicemian. Din punct de vedere structural insulina rezulta dintr-un lant polipeptidic format din 109 aminoacizi denumit prepoinsulina. Prin eliminarea unui lant polipeptidic rezulta proinsulina 86 aminoacizi, din acest lant polipeptidic se desprind 4 aminoacizi si un polipeptid format din 31 aminoacizi denumit polipetid C. Prin eliminarea lui insulina se transforma structural in 2 lanturi polipeptidice: lantul A format din 21 aminoacizi si B 30 de aminoacizi. Fiecare lant polipeptidic are un capat N terminal si C terminal, carboxil , intre cele doua lanturi se gasesc 2 punti disulfidice formate din SH al cisteinei dintr-un lant si cisteina din celalat lant. In plus in interiorul lantului A se mai gaseste o legatura bisulfidica tot intre gruparile SH ale cisteinei. La fiecare molecula de insulina se elibereaza cate o molecula de polipeptid C. Astefel ca dozarea lui ne permite determinarea cantitatii de insulina. Stimulul principal pentru sinteza insulinei este reprezentat de catre valoarea glucozei din sange. Orice crestere a glicemiei stimuleaza direct celulele beta pancreatice evitanduse circuitul complex prin SNC, hipotalamus, hipofiza anterioar. La nivel celular se gasesc receptori pentru insulina, care receptori prezinta o componenta alfa extracelulara asupra caruia actioneaza insulina si componenta beta intracelulara. Insulina actioneza asupra tuturor metabolismelor: glucidic lipidic si proteic. Asupra metabolismului glucidic inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza, in deficit de insulina apare diabetul zaharat. Glucagonul se sintetizeaza tot la nivelul pancreasului dar de catre celulele alfa ai insulelor LangherHans, fiind impreuna cu eprinefrina, cortizonul si hormonul de crestere cei mai importanti hormoni hiperglicemianti si el este format dintr-un lant polipeptidic format din preproinsulina, preproglucagon si glucagon. Asupra metabolismului glucidic are actiune invers insulinei stimuleaza glicoliza si gluconeogeneza. Are in structura 29 aminoacizi iar stimulentul principal pentru sinteza 27 glucagonului este hipoglicemia.

Parathormonul secretat de catre glandele paratiroide, care sunt 4 , cate 2 pentru fiecare lob tiroidean, fiecare lob avand o paratiroida superioara si una inferioara. Este format dintr-un lant polipeptidic cu 84 aminoacizi trece prin stadiul de preprohormon, prohormon si hormon. Stimulul principal pentru eliberarea lui il reprezinta concentratia calciului iar cea crescuta il inhiba. La fel ca si insulina actioneaza direct asupra glandelor paratiroide deoarece are loc mentinerea in valori normale ale calcemiei. Deoarece mentinerea in valori normale reprezinta aceeasi urgenta ca si mentinereea glicemiei in valori normale. La nivelul rinichilor stimuleaza reabsorbtia calcilui dar in acelasi timp stimuleaza eliminarea fosfatilor prin urina impiedicand reabsorbtia lor. Parathormonul stimuleaza sinteza renala de 2,25 - dihidroxicolecalciferol-vitamina D3. In doze mici stimuleaza osteoblastele iar in doze mari stimuleaza osteoclastele. Calcitonina este tot un hormon de natura polipeptidica avand in structura sa 32 de aminoacizi. Scade concentratia plasmatica a calciului prin inhibarea osteoclastelor. Stimulul principal il reprezinta concentratia mare de calciu plasmatic care stimuleaza eliberarea de calcitonina, deci impreuna cu parathormonul, calcitonina regleaza mentinerea normala al calcemiei. Tiroida secreta tetraiodtironina, triiodtironina, calcitonina. Hormonii hipotalamici La nivelul hipotalamusului se sintetizeaza un numar de 5 hormoni care actioneaza asupra hipofizei anterioare , acesti hormoni sunt: - Hormonul de eliberare al corticotropinei - Hormonul de eliberare a gonadotropinei - Hormonul de eliberare a hormonului de crestere - Hormonul de inhibare a eliberarii hormonului de crestere - Hormonul de eliberare a tireotropinei Hormonii hipofizei anterioare Hormonul de crestere controleaza cresterea postnatala, intervine in toate metabolismele, proteic glucidic hidromineral, moduleaza cresterea scheletului prin intermediul unei molecule peptidice numit factor de crestere de tip insulinic 1 (somatomelin). A fost descoperit si factorul de crestere de tip insulinic 2 Prolactina secretata de hipofiza anterioara apare in cantitate mare in gestatie si in lactatie. Formata dintr-un singur lant polipeptidic 128 aminoacizi participa la dezlegarea glandei mamare, iar in timpul sarcinii o face lactanta. Hormonul corionic somato mano tropinic - are o structura asemanatoare cu a hormonului de crestere si prolactinei fiind produs de catre placenta. Toti acesti hormoni au structura asemanatoare si actioneaza asemanator, intervin toti 3 in procesul de crestere si de lactatie. Hormonul adenocorticotrop ACTH este un hormon glandulotrop controland productia si eliberarea hormonului corticosuprarenal in special a glucocorticoizilor, precursorul ACTH format din 280 aminoacizi este numit proopiomelanocortina- care in etapa 1 a sintezei este28

scindata in 2 fragmente din primul fragment polipeptidic rezulta ACTH, iar din al doilea care este un rest polipeptidic rezulta beta lipotropina si beta endorfina. Hormonul melanotrop provine din ACTH si determina pigmentarea caracteristica bolii Adison. Endorfinele si encefalinele sunt peptide identificate in hipofiza anterioara avand actiunea analgezica au precursor comun cu ACTH. Hormonii glicoproteici tot la acest nivel al hipofizei anterioare molecula acestui hormon, molecula cu dimensiuni mari format din 2 lanturi polipeptidice lantul alfa polipeptidic si beta polipeptidic. Lantul alfa este comun pentru hormonii tireotropi si gonadotropi, iar lantul beta determina specificitatea hormonala in structura lantului alfa se gasesc 5 punti de sulf, iar in structura lantului beta 6 punti de sulf. Ambele lanturi au in structura lor componenta glucidica care face legatura intre cele 2 lanturi. Hormonul tireotrop hormon din hipofiza anterioara cu componenta glucidica TSH (tireotropina) regleaza activitatea glandei tiroide, are in structura sa 8% glucide dintre care glucoza, manoza si fructoza reprezinta 5% iar aminoglucidele reprezinta 3%. Actioneaza prin intermediul AMP-ciclic asupra sintezei si eliberarii acestui hormon actioneaza hormonul hipotalamic denumit hormon de eliberare a tireotropinei. Acest hormon actioneaza prin intermediul sistemului de calciu ionic si a fosfatidil inozitolului, intermediari diferiti. Hormonii gonadotropi Glandele sexuale sunt controlate prin hormonii gonadotropi, 2 fiind secretati de hipofiza anterioara si unul de catre placenta. Gonadotropinele cuprind 2 hormonii: - Gonadotropi (prolan A) FSH - Hormonul luteinizant (prolan B) LH Hormonii gonadotropi actioneaza atat asupra glandelor sexuale masculine cat si acelor feminine, raspunsul final specific este determinat de programul genetic al glandelor sexuale asupra carora actioneaza gonadotropinele. Hormonii gonadotropi fiind de natura glicoproteica au in structura lor 15-16% glucide. Hormonii foliculo stimulatori prolan A determina la ambele sexe gametogeneza, respectiv maturarea ovulului, iar la sexul masculin stimuleaza spermatogeneza la nivelul testicolului, in continuarea hormonului foliculo stimulator actioneaza hormonul luteinizant care stimuleaza ovulatia precum si sinteza de estrogeni si progesteron la nivelul testicolului hormonul luteinizant stimuleaza secretia de androgeni si dezvolta caracterele sexuale secundare. La nivelul placentei se sintetizeaza un hormon numit coriogonadotropina umana care permite diagnosticul de sarcina incepand cu ziua a 8-a.

Hormonii hipofizei posterioare Hipofiza posterioara sau neurohipofiza secreta 2 hormoni: vasopresina si ocitocina.
29

Ocitocina este legata in special de procesul nasterii cand are un rol deosebit in contractiile uterului, dar intervine si in contractiile: intestinului gros, vezicii biliare, renale si a canalelor galactofore. Vasopresina actioneaza asupra vaselor regland presiunea vaselor, actiune vasoconstictoare. Mai este denumita si hormon antidiuretic deoarece favorizeaza reabsorptia apei in tubii renali distali mecanismul fiind coordonat prin AMP c. In deficitele ei apare diabet insipit cand individul urineaza pana la 20 de litri/ 24 h. Factorul natriuretic atrial (atriopectina) hormonul produs in peretele atriilor extinse care sustine excretia de sodiu si de apa la nivelul rinichiului producand in acelasi timp o relaxare musculara a atriilor si o vasodilatatie. Hormonul tractului gastrointestinal in peretii intestinali printre enterocite sunt celule specializate care secreta o serie de hormoni care in functie de actiune au fost impartite in 3 grupe: grupa gastrinei colecistochininei, grupa secretinei, grupa peptidelor neurocrine. Sistemul renina-angiotensina are un rol important in reglarea tensiunii arteriale la nivelul ficatului se sintetizeaza angiotensinogenul asupra caruia actioneaza renina inlaturand un lant polipeptidic si rezulta angiotensina 1, decapeptid (10 aminoacizi) asupra angiotensinei 1 actioneaza enzima de conversie care catalizeaza eliminarea a inca 2 aminoacizi rezultand angiotensina 2 formata din 8 aminoacizi. Asupra angiotensinei 2 actioneaza angiotensina rezultand angiotensina 3 care sub actiunea unor peptide nespecifice se transforma in resturi peptidice inactive, angiotensina 2 este unul dintre cei mai puternici vasoconstrictori. Medicamentele antihipertensive vizeaza dou aspecte: - Neutrallizarea enzimei de conversie care impiedica sinteza angiotensinei 2. - Al doilea mecanism prevede blocarea receptorilor pentru angiotensina.

Hormonii liposolubili
Se impart in dou mari categorii:
30

Hormonii corticosuprarenali Normonii sexuali: - feminini- oestrogeni - masculini-androgeni.

Caracteristic pentru acesti hormoni este provenienta lor dintr-un precursor comun care este colesterolul, nucleul de baza a acestor hormoni este ciclopentan perhidrofenantrenic. In procesul de sinteza colesterolul tece prin etape intermediare, dintre care pregninololul etapa importanta in drumul spre progesteron. Progesteronul este o etapa intermediara atat pentru hormonii corticosuprarenali cat si pentru hormonii sexuali. Hormonii corticosuprarenali Se sintetizeaza in corticosuprarenala fiind hormonii mineralocorticoizi, glicocorticoizi si hormonii androgeni. 4 hidroxilaze intervin in sinteza mineralocorticoizilor si glucocorticoizilor. n sinteza mineralocorticoizilor intervine hidroxilaza 11-21-18, dar nu intervine hidroxilaza 17. Hormonul principal al mineralo-corticoizilor este aldosteronul care regleaza metabolismul hidroelectrolitic din organism. n sinteza glucocorticoizilor intervine 17-11-21 hidrolazele, iar hormonii principali corticosteroizi sunt corticosteronul si corticosterolul. Sunt cei doi hormoni care regleaza metabolismul glucidic avand actiuni minore si asupra celorlalte metabolisme. n sinteza acestor hormoni mineralo- si glucocortizoizi progesteronul este o etapa intermediara obligatorie. Hormonii androgeni din corticosuprarenala se sintetizeaza pe dou ci: - O cale principala care are progesteronul ca intermediar si testosteronul ca produs final - O calea secundara care are preglinorolul produs intermediar iar cand a ajuns in stadiul de androstendiona trece in cale principala, respectiv testosteron.

31