ISONIAZIDA Se considera como la droga primaria para la quimioterapia de la tuberculosis y todos los pacientes con enfermedad causada por

cepas sensibles a este quimioterpico deben recibir la droga si pueden tolerarla. El descubrimiento de la isoniazida fue bastante fortuito. En 1945, Chorine anunci que la nicotinamida posea una accin tuberculosttica. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida revel que muchos derivadas de la piridina, poseen actividad tuberculosttica, entre ellos figuran anlogos del cido isonicotnico. Como se saba ya que las tiosemicarbazonas inhiban M. tuberculosis, la tiosemicarbazona del isonicotinaldehido fue sintetizada y estudiada. El material bsico para esta sntesis fue el ster metlico del cido isonicotnico y el primer intermediario fue la isonicotinilhidrazida (isoniazida) la interesante historia de estos estudios qumicos ha sido reseada por Fox 1953. Qumica La isoniazida es la hidracida del cido isonicotnico. Su frmula estructural es la siguiente.

Se conoce un solo anlogo que inhibe marcadamente la multiplicacin del bacilo tuberculoso, el derivado isoproplico iproniazida (1- isonicotinil 2-isopropildrazida). Este compuesto que es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa, es demasiado txico para usarlo en el hombre. Sin embargo, el estudio de este agente condujo al empleo de los inhibidores de la monoaminooxidasa en el tratamiento de la depresin. Actividad Antibacteriana La isoniazida es tuberculosttico y tuberculicida in Vitro, bacteriosttico para los bacilos en reposo y bactericida par los microorganismos en rpida divisin. La concentracin tuberculosttica mnima es de 0.025 a 0.05 g/ml. Las bacterias se dividen una o dos veces antes de detener la multiplicacin. Entre las diferentes bacterias atpicas solo M. Kansasii es habitualmente susceptible a la isoniazida, pero la sensibilidad siempre debe probarse in Vitro porque la concentracin inhibitoria requerida puede ser muy alta. La isoniazida es sumamente efectiva para el tratamiento de la tuberculosis experimental en los animales, siendo muy superior a la estreptomicina. A diferencia de la estreptomicina, la isoniazida penetra en las clulas con facilidad y es tan efectiva contra los bacilos que crecen dentro de las clulas como contra los que crecen en medios de cultivo.

Resistencia Bacteriana Cuando los bacilos tuberculosos se cultivan in Vitro en concentraciones crecientes de isoniazida, se seleccionan fcilmente mutantes que son resistentes a la droga, incluso cuando esta ltima est presente en enormes concentraciones. Sin embargo, no se produce resistencia cruzada entre la isoniazida y otras drogas tuberculostticas. Las pruebas actuales sugieren que el mecanismo de resistencia se relaciona con la falta de penetracin de la droga en los microorganismos o de su capacidad por ellos. Al igual que con los otros agentes descriptos, el tratamiento con isoniazida tambin produce la aparicin de cepas resistentes in vivo. Los microorganismos pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variacin en el tiempo 6 de aparicin de este fenmeno entre un caso y otro. Aproximadamente uno de cada 10 bacilos tuberculosos es genticamente resistente a la isoniazida; dado que las cavidades tuberculosas 7 9 pueden contener hasta 10 a 10 microorganismos, es comprensible que el tratamiento con isoniazida sola produzca la seleccin de estas bacterias resistentes. Mecanismos de accin Aunque el mecanismo de accin de la isoniazida es desconocido, hay varias hiptesis; efectos sobre los lpidos, biosntesis de cidos nucleicos y gluclisis . Se ha sugerido una accin primaria de la isoniazida que inhibe la biosntesis de los cidos miclicos, importantes constituyentes de la pared celular micobacteriana. Bajas concentraciones de la droga pueden impedir la elongacin del cido graso de cadena muy larga precursor de la molcula. Como los cidos miclicos son exclusivos de las micobacterias, esta accin explicara el alto grado de la selectividad de la actividad antimicrobiana de la isoniazida. La exposicin a esta ltima provoca prdida de la acidofilia y disminucin de la cantidad de lpidos que extraen con metanol. Slo los bacilos tuberculosos sensibles a la isoniazida captan la droga. Esta captacin parece ser un proceso activo, aunque la mayo parte de la droga dentro de los bacilos es el metabolito del cido isonicotnico. Absorcin, distribucin y excrecin La isoniazida se adsorbe fcilmente cuando se administra por va oral o parenteral. Los anticidos que contiene aluminio pueden interferir con la absorcin de la droga. Se observan concentraciones plasmticas pico de 1 a 2 horas despus de la ingestin oral de las dosis habituales. La isoniazida difunde fcilmente en todos los lquidos y clulas corporales. La droga es detectable en cantidades significativas en el lquido pleural y asctico; las concentraciones en el lquido cefalorraqudeo equivalen aproximadamente al 20% de las plasmticas. La isoniazida penetra bien en el material caseoso. La concentracin del agente es inicialmente mayor en el plasma y el msculo que en el tejido infectado, pero este ltimo la conserva durante mucho tiempo en cantidades mayores que las necesarias para la bacteriostasis. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta por la orina en 24 horas, principalmente como metabolitos de la droga. Los principales productos excretorios en el hombre son el resultado de acetilacin enzimtica, acetilisoniazida, y de hidrlisis, enzimtica, cido isonicotnico. Pequeas cantidades de un conjugado cido isonicotnico, probablemente isonicotinl glicina, una o mas isonicotinil hidrazonas y trazas de N-metilisoniazida se detectan tambin en la orina. Las poblaciones humanas muestran heterogeneidad gentica respecto del ndice de acetilacin de la isoniazida. Hay distribucin bimodal de inactivadotes lentos y rpidos de la droga debido a diferencias en la actividad de una acetiltransferasa. La velocidad de acetilacin significativamente altera las concentraciones de la droga en el plasma y su vida media en la circulacin. La vida media de la droga puede prolongarse en presencia de una insuficiencia heptica. La depuracin de la isoniazida depende solamente en escaso grado del estado de la funcin renal, pero los pacientes que son inactivadotes lentos de la droga pueden acumular concentraciones txicas si su funcin renal se encuentra alterada. Se ha sugerido que se puede administrar sin riesgos 300 mg/da en sujetos en los cuales la concentracin plasmtica de creatinina es menor de 12 Mg./ dl.

Preparacin, vas de administracin y dosis La isoniacida (hidracida del cido isonicotnico) se vende en tabletas oficiales que contienen 50,100 y 300 Mg., en jarabe que contiene 10 mg/dl,. La dosis diaria toral comnmente usada de la droga es de 5 mg/kg, con un mximo de 300 Mg.; las dosis orales e intramusculares son idnticas. La isoniazida se administra generalmente por va oral en una sola dosis diaria, pero puede administrarse en dos veces. Aunque dosis de 10 mg/kg, con un mximo de 600 Mg. se emplean ocasionalmente en pacientes gravemente enfermos, no hay pruebas de que este rgimen sea ms efectivo. Los nios menores de 4 aos deben recibir 10 mg/kg por da, la isoniazida puede usarse como tratamiento intermitente para la tuberculosis. Despus de 1-4 meses de teraputica convencional, los pacientes pueden tratarse con dosis bisemanales de isoniazida (15 mg/kg por va oral) ms dosis bisemanales de rifampicina (10mg/Kg., hasta 600 Mg. por da) durante 9 meses, o de estreptomicina (25 a 30 mg/kg intramusculares) o de etambutol (50mg/da por va oral) durante 18 meses. Efectos Indeseables La frecuencia de reacciones adversas a la isoniazida se estim en 5,4% en mas 2000 pacientes tratados con la droga; las mas prominentes de estas reacciones fueron: Erupcin (rash) 2% Fiebre (1,2%) Ictericia (0,6%) Neuritis perifrica (0,2%) La hipersensibilidad a la isoniazida puede traer fiebre, diversas erupciones cutneas, hepatitis, rash morbiliforme, maculopapular, purprico y urticariano. Reacciones Hematolgicas ( agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia) La vasculitis asociada con anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento pero desaparece al cesar este. Sntomas artrticos (dolor dorsal, compromiso articular interfalngico proximal bilateral, artralgia de rodillas, codos y muecas y sndrome de hombro mano). Si no se administra concomitantemente piridoxina, la neuritis periferia es la respuesta ms frecuente a la isoniazida, la cual se produce en un 2% de los pacientes que reciben 5mg/kg/da. Puede precipitar convulsiones en pacientes con crisis epilpticas y raras veces en enfermos sin antecedentes en tal sentido. Neuritis ptica y atrofiase han producido tambin durante el tratamiento con la droga. Espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesia, estupor y encefalopata txica que puede ser mortal son otras manifestaciones de la neurotoxicidad de la isoniazida. Muchas anomalas mentales pueden aparecer durante el uso de esta droga: euforia, deterioro transitorio de la memoria, separacin entre ideas y realidad, prdida del autocontrol y psicosis floridas. Signos y sntomas de sedacin excesiva o incoordinacin pueden aparecer cuando se da isoniazida a los pacientes con crisis epilpticas tratados simultneamente con isoniazida. La edad parece ser un factor muy importante para determinar el riesgo de hepatotoxicidad debido a la isoniazida. Los daos hepticos son raros en menor de 20 aos; la complicacin se observa en 0,3% de los pacientes de 20 a 34 aos y las cifras son de 1,2 y 2,3% en personas entre 35 y 49 aos y mayores de 50 respectivamente.

Los pacientes que reciben isoniazida deben ser cuidadosamente evaluados a intervalos mensuales en busca de sntomas de hepatitis (anorexia, malestar, fatiga, nauseas e ictericia) . Algunos prefieren determinar la actividad de la transaminasa glutamicooxalactica srica a intervalos mensuales. Creen que una elevacin mayor de cinco veces del valor normal justifica la suspensin de la droga. Casi todas las hepatitis se producen de 4 -8 semanas despus del comienzo del tratamiento. La isoniazida debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad heptica preexistentes. Entre las reacciones diversas asociadas a la teraputica de la isoniazida figuran: sequedad bucal, molestias epigstricas, metahemoglobinemia, tinitus y retencin urinaria. Se ha registrado un sndrome inducido por la droga que se asemeja al lupus eritematoso sistmico. La sobredosis de isoniazida por ejemplo en los intentos de suicidio, puede producir coma, crisis epilpticas, acidosis metablica e hiperglucemia La isoniazida sigue siendo la droga ms importante para el tratamiento de todos los tipos de tuberculosis. Los efectos txicos pueden minimizarse mediante la profilaxis con piridoxina y la vigilancia cuidadosa del paciente. La droga debe usarse en combinacin con otro agente, aunque se usa sola para la profilaxis.

RIFAMPICINA Son un grupo de antibiticos macrocclicos complejos estructuralmente similares producidos por el Streptomyces mediterranei, la rifampicina es un derivado semisinttico de uno de ellos la rifampicina B. Actividad antibacteriana Inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias grampositivas y de muchos microorganismos grannegativos comoEscherichia coli, Pseudomonas, Proteus indoplpositvos y negativos Klebsiella. La rifampicina es muy activada contra Staphylococcus aureus. Las concentraciones bactericidas son de 3 a 12 ng/ml. La droga tambin es muy activa contra Neisseria meningitidis y H. influenzae las concentraciones inhibitorias mnimas oscilan entre 0.1, 0.8 g/ml. La rifampicina ejerce una accin claramente inhibitoria para las especies de Legionella en cultivos celulares y en modelos animales. Resistencia bacteriana Los microorganismos incluso las micobacterias pueden desarrollar 7 resistencia a la rifampicina rpidamente in Vitro en un proceso de un solo paso y uno de cada 10 a 8 10 bacilos tuberculosos es resistente a la droga. Lo mismo parece suceder in vivo y por lo tanto el antibitico no debe usarse solo en quimioterapia de la tuberculosis. Cuando se ha usado rifampicina para eliminar el estado portador del meningoccocico, los fracasos se han debido a la aparicin de bacterias frmaco-resistentes despus de solo 2 das de tratamiento. La resistencia a la rifampicina se debe a una alteracin del efector de esta droga, la RNA-polimerasa dependiente del DNA. Ciertas mutantes bacteriana resistentes a la rifampicina tienen menor virulencia. La tuberculosis causada por micobacterias rifampicina-rresistentes, si bien se ha descrito en pacientes que no haban recibido quimioterapia previa es muy rara. Mecanismo de Accin La rifampicina inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de las micobacterias y otros microorganismos, llevando a la supresin de la iniciacin de la formacin de cadenas (pero no de la elongacin de las mismas) en la sntesis de RNA en las mitocondrias de los mamferos, se necesitan para ello concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibicin de la enzima bacteriana, la rifampicina es bactericida, tanto para organismos intracelulares como extracelulares.

Absorcin distribucin y excrecin la administracin oral de rifampicina produce concentraciones plasmticas mximas en 2 a 4 horas; despus de la ingestin de 600 Mg. de este valor es de unos 7ug/ml, pero hay considerable variabilidad. El cido aminosaliclico puede demorar la absorcin de la rifampicina, sin lograrse concentraciones plasmticas suficientes. Si estos agentes se usan simultneamente deben administrarse por separado a intervalos de 8 a 12 horas. Despus de la absorcin por el tracto gastrointestinal la rifampicina se elimina rpidamente por la bilis y se produce circulacin enteroheptica. Durante este tiempo hay progresiva desacetilacin de la droga, de tal modo que casi todo el antibitico en la bilis se encuentra en forma desacetilada despus de 6 horas. Este metabolito conserva esencialmente toda su actividad antibacteriana. La reabsorcin intestinal se reduce por desacetilacin (y con los alimentos) y en esta forma el metabolismo facilita la eliminacin de la droga. La vida media de la rifampicina vara de 1.5 a 5 horas y aumenta en presencia de disfuncin hepatica; puede disminuir en los pacientes que reciben isoniazida conjuntamente y son inactivadotes lentos de esta droga. Hay una disminucin progresiva de la vida media de la rifampicina en un 40% aproximadamente durante los primeros 14 das de tratamiento, debido a la excrecin biliar. Hasta el 30% de una dosis de la droga se excreta por la orina, y la mitad puede ser antibitico no alterado. El reajuste de la dosis no es necesario en los pacientes con deterioro de la funcin renal. La rifampicina se distribuye por todo el organismo y est presente en concentraciones efectivas en muchos rganos y lquidos corporales incluso en el lquido cefalorraqudeo. Esto se simplifica quiz mejor diciendo que la droga puede impartir un color rojo anaranjado a la orina, las heces, la saliva, el esputo, las lgrimas y el sudor, es necesario advertir ello a los pacientes. Efectos indeseables No causa efectos indeseables con gran frecuencia. Cuando se administra en las dosis habituales menos del 4% de los pacientes con tuberculosis presenta reacciones adversas, significativas, las ms comunes son: rash 0,8%; fiebre (0,5%); nuseas y vmitos (1,5%).El principal problema es el desarrollo de ictericia. La administracin intermitente de rifampicina (menos de dos veces por semana) o de dosis diarias de 1200 Mg. o mas se asocia con efectos secundarios frecuentes y la droga no debe ser empleada de este modo. En un 20% de los pacientes tratados de esta manera se observa la aparicin de un sndrome de tipo gripal, con fiebre, escalofros, mialgias. Este sndrome tambin puede incluir eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemoltica y shock. La rifampicina es un inductor potente de las enzimas microsomales hepticas su administracin resulta en una disminucin de la vida media de numerosos compuestos incluyendo la prednisona, la digitoxina, quinidina, ketoconazol, el propanolol, el metoprolol, el clofibrato y las sulfonilureas. Existe una reaccin similar y significativa entre la rifampicina y los anticoagulantes orales del tipo cumarnico, lo que conduce a una disminucin de la eficacia de estos ltimos agentes. Este fenmeno se observa de 5 a 8 das despus del comienzo de la administracin de rifampicina y persiste durante 5 a 7 das despus que dicha medicacin es interrumpida. La rifampicina parece aumentar el catabolismo de una serie de esteroides y por esta razn disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales. El metabolismo de la metadona tambin es acelerado y se ha registrado la precipitacin de los sndromes de abstinencia de la droga. La rifampicina puede reducir la excrecin biliar de los medios de contraste utilizados para visualizar la vescula biliar. Los disturbios gastrointestinales producidos por la rifampicina (molestias epigstricas, nuseas, vmitos, calambres abdominales, diarrea) han exigido ocasionalmente las suspensin de la droga. Diversos sntomas asociados con el sistema nerviosos tambin se ha notado: fatiga, somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, confusin, incapacidad para concentrarse, hipoestesia generalizada, dolor en las extremidades y debilidad muscular. Entre las reacciones de hipersensibilidad tenemos fiebre, prurito, urticaria, diversos tipos de erupciones cutneas, eosinofilia, boca y lengua hipersensibles.Hemlisis, hemoglobinuria, hematuria, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda se han observado raramemente; tambin se consideran reacciones de

hipersensibilidad. Trombocitopenia, leucopenia transitoria y anemia se han producido durante el tratamiento. Como la teratogenicidad potencial de rifampicina es desconocida, lo mejor es evitar el uso de este agente durante el embarazo; se sabe que la droga atraviesa la placenta. La rifampicina suprime la transformacin de linfocitos sensibilizados por antgenos . La administracin de rifampicina en dosis convencionales suprime la hipersensibilidad cutnea a la tuberculina y la funcin de clulas T. La rifampicina tambin causa inmunosupresin en modelos animales; esto puede tener relacin con la inhibicin de la sntesis proteica por las clulas que intervienen en el proceso inmunolgico. Preparados y dosis. Se ofrece en cpsulas de 300 mg, tambin se comercializa en combinacin con la isoniazida (150mg de isoniazida y 300 de rifampicina, rifamate) la dosis para el tratamiento de la tuberculosis en adultos es de 600 mg una vez por da, 1 hora antes o 2 despus de las comidas. Los nios deben recibir 10-20 mg/kg con un mximo diario de 600 mg en la misma forma. La dosis de 15 mg/kg o mayores se asocian a hepatotoxicidad en los nios 3,2%. Las dosis mas elevadas se reservan para otros empleos. Con el objeto de prevenir la enfermedad meningococcica, los adultos y los nios pueden ser tratados con 600 mg dos veces por da o con 20 mg/kg durante dos das. Para la profilaxis de la meningitis por H.influenzae (tipo B) algunas autoridades recomiendan una dosis de 20 mg/Kg/da durante 4 das. La rifampicina y la isoniazida son las drogas mas efectivas para el tratamiento de la tuberculosis. La rifampicina como la isoniazida nunca debe usarse sola para esta enfermedad debido a la rapidez con que puede desarrollarse la resistencia. La combinacin de isoniazida y rifampicina es probablemente tan efectiva, para los microorganismos sensibles, como los programas que utilizan tres o ms agentes. Pese a la larga lista de efectos indeseables de la rifampicina, su frecuencia es escasa y rara vez es necesario interrumpir el tratamiento. La rifampicina es una droga de eleccin para la quimioprofilaxis de la enfermedad meningoccica y meningiti por H. inluenzae en contactos domsticos de los pacientes con estas infecciones. La droga tambin es promisoria en el tratamiento de ciertas enfermedades no micobacterianas. Combinada con un antibitico betalactmico o vancomicina la rifampicina puede ser til para la teraputica de casos seleccionados de endocarditis u osteomielitis estafiloccicas, especialmente en pacientes con vlvulas cardacas protsicas y los casos que se deben a estafilococos penicilina tolerantes. La rifampicina puede estar indicada para la teraputica de infecciones en pacientes con inadecuada actividad bactericida leucoctica y para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en pacientes con furunculosis crnica .

ETAMBUTOL Actividad antibacteriana Casi todas las cepas de M. tuberculosis y M. Kansaii son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos atpicos es variable. El etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias. Suprime el crecimiento de bacilos tuberculosos resistentes a la isoniazida y estreptomicina. La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente y con dificultad in vitro. Las micobacterias captan etambutol rpidamente cuando la droga se aade a cultivos que estn en la fase de crecimiento exponencial, pero el crecimiento no se inhibe mayormente antes de unas 24 horas; la droga es tuberculosttica. El mecanismo de accin del etambutol es desconocido. La actividad teraputica del etambutol administrado oralmente en animales infectados con M. tuberculosis es semejante a la de la isoniazida. Por va parenteral es superior a la estreptomicina. La resistencia bacteriana a la droga se desarrolla in vivo cuando se administra en ausencia de otro agente efectivo.

Absorcin, distribucin y excrecin Aproximadamente el 75 a 80% de una dosis oral de etambutol se absorbe del tracto gastrointestinal . Las concentraciones plasmticas son mximas en el hombre 2 a 4 horas despus de administrar la droga y son proporcionales a la dosis . Una sola dosis de 15 mg/kg produce una concentracin plasmtica de unos 5 ug/ml a las 2 a 4 horas. La vida media de la droga es de 3 a 4 horas. De una a dos veces mas etambutol esta presente en los eritrocitos que en el plasma. As los glbulos rojos pueden servir de depsito desde el cual la droga penetra lentamente en el plasma. En 24 horas el 50% de una dosis ingerida de etambutol se excreta sin cambios por la orina; hasta el 15% se excreta en forma de dos metabolitos, un aldehido y un derivado cido dicarboxlico. El clearance renal de etambutol es aproximadamente de 7 ml-min. Kg, lo que hace evidente que la droga se excreta por secrecin tubular adems de filtracin glomerular. Preparados y va de administracin y dosis El clorhidrato de etambutol se vende en comprimidos oficiales que contienen 100 a 400 Mg. del ismero d. la dosis adulta habitual es de 15mg/kg una vez por da. Algunos mdicos prefieren una dosis inicial de 25 mg/kg por da durante los primeros 60 das y luego reducen la dosis a 15 mg/kg por da. El etambutol se acumula en los pacientes con deterioro de la funcin renal y es necesario ajustar la dosis . El etambutol no se recomienda para nios menores de 13 aos debido a las dificultades para evaluar en forma segura la agudeza visual en estos pacientes. Efectos indeseables El etambutol produce muy pocas reacciones. Dosis diarias de 15 mg/kg son mnimamente txicas. Menos del 2% de casi 2000 pacientes que recibieron 15mg/kg de etambutol tuvieron reacciones adversas; de ellos el 0,8% sufri disminucin de la agudeza visual, el 0,5% tuvo un rash y el 0,3% fiebre por drogas. Otros efectos secundarios se observados son prurito, dolores articulares, molestias gastrointestinales, dolores abdominales, cefalea, mareos, confusin mental, desorientacin y posibles alucinaciones. La hipoestesia y parestesia de los dedos por neuritis perifrica son infrecuentes. Anafilaxia y leucopenia son raras. El efecto secundario mas importante es la neuritis ptica que produce disminucin de la agudeza visual y prdida de la capacidad para diferenciar el color rojo del verde. La frecuencia de esta reaccin es proporcional a la dosis de etambutol y se observa en el 15% de pacientes que reciben 50 mg/kg por da, 5% de pacientes que reciben 25 mg/kg por das y menos de 1% de los que reciben dosis diarias de 15 mg/kg. La intensidad de la dificultad visual se relaciona con la duracin del tratamiento despus de que la disminucin de la agudeza visual se manifiesta por primera vez, y puede ser unilateral o bilateral. Se recomiendan las pruebas de agudeza visual antes de comenzar el tratamiento y luego peridicamente. La teraputica de etambutol aumenta la concentracin sangunea de urato en un 50% de los pacientes, debido a la menor excrecin renal de cido rico. El efecto puede detectarse ya a las 24 horas de una sola dosis o recin a los 90 das del comienzo del tratamiento. Este efecto indeseable aumenta posiblemente con isoniazida y piridoxina. El etambutol se ha usado con notable xito en la teraputica de varias formas de tuberculosis, en combinacin con la isoniazida. Debido a la menor frecuencia de efectos secundarios txicos y a la mejor aceptacin por los pacientes, ha reemplazado esencialmente al cido aminosaliclico.