Farmacologia clinic a remediilor cardiotonice i cardiostimulatoare Remediile utilizate n insuficiena cardiac Cele 4 elemente importante ale insuficienei cardiace:

- deficitul contractil - presarcinii - tahicardia - postsarcinii a) Presarcina (presiunea i volumul telediastolic, date de gradul de ntindere a fibrelor miocardice la finele diastolei, dependena de ntoarcerea venoas) - este crescut datorit mririi volemiei i tonusului venos. Favorizeaz staza pulmonar. b) Postsarcina (rezistena n faa sngelui pompat de inim, format de sngele aortic, distensibilitatea i rezistena vaselor; vscozitatea sngelui) este crescut prin mrirea rezistenei periferice. c) Contractilitatea este sczut ca urmare a diminurii debitului coronarian i tulburrii proceselor metabolice miocardice. d) Frecvena cardiac este crescut compensator. I.
1. 2.

3. 4. 5.

Ei pot fi influenai de: Medicamentele inotrop pozitive Inhibitoarele Na+ K+-ATP azei glicozidele cardiace. Dopamino- i 1-adrenomimetice dopamina, dobutamina, izoprenalina, dopexamina, epinefrina. Inhibitoarele fosfodiesterazei sau cardiotonicele neglicozidice i neadrenergice amrinona, milrinona, inoximona. Metilxantinele aminofilina, teofilina. Activatoarele adenilatciclazei glucagonul.

II. Remediile ce micorareaz pre- i postsarcina 1. Arteriodilatatoarele A. Vasodilatatoarele musculotrope - Hidralazina,verapamil,diltiazem - nitroglicerina - Minoxidilul, - izosorbid dinitratul - Diazoxidul,nicardipina,nisoldipina - nitroprusiatul de sodiu - nifedipina,amlodipina,felodipina,isradipina - hidralazina 2. Venodilatatoarele - minoxidilul - nitroglicerina - diazoxidul - izosorbid dinitratul si mononitrat B. -adrenolitice 3. Arterio- i venodilatatoarele - fentolamina,terazosina - nitroprusiatul de sodiu - prazosina,doxasosina etc. - Prazosina,doxazosina,fentolamina C. Blocantele canalelor de calciu - captoprilul - nifedipina,amlodipina,nicardipin - enalaprilul,lisinopril,ramipril,cvinalapril - verapamilul, spiralapril,losartan,valsartan,irbesartan - diltiazemul etc. D. Inhibitorii enzimei de conversie i antagonitii RAA Saralasina,fosinopril,lisinopril,trandalapril- captoprilul

- enalaprilul etc. antagonistii I. Diureticele - furosemidul, acid etacrinic, diclotiazida etc. Clasificarea glicozidelor cardiace (GC) n baz stau urmtorii principii: 1. Viteza de dezvoltare a efectului 2. Durata de aciune 3. Capacitatea de acumulare 4. Modul de administrare 5. Indicaii pentru administrare. I. GC cu durata lung de aciune, cu proprieti nalte de cumulare: - Digitoxina - Acetildigitoxina - Efectul terapeutic se dezvolt lent; - Perioada de laten mare peste 8-12 ore; - Durata de aciune 2-3 zile; - ncetinirea definitiv a aciunii 14-21 zile; - Intern; Insuficiena cardiac cronic. II. GC cu durata medie de aciune - Digoxina - -metildigoxina - Lanatozida C - Efectul se dezvolt de dou ori mai rapid 4-6 ore; - Durata de aciune 10-12 ore; - ncetinirea definitiv a aciunii 2-6 zile; - Tendin spre cumulare; - Intern i parenteral; Insuficiena cardiac acut i cronic. III. GC cu aciune de scurt durat - Strofantin K - Ouabaina (strofantina G) - Corgliconul - Perioada de laten scurt; - Efectul se dezvolt rapid 7-10 min (i/v) - Durata de aciune 4-6 ore; - ncetinirea definitiv a aciunii 2-3 zile; - Slab cumuleaz; - Parenteral i/v; Insuficiena cardiac acut. Digitalicele (glicozizii cardiaci)

Clasificarea Dup polaritate i solubilitate 1. Liposolubile (nepolare) - digitoxina - acetildigitoxina 2. Lipofilitate medie (slab polarizate) - digoxina (lanicor) - lanatozida C (izolanida) - -metildigoxina (lanitop) 3. Hidrosolubile (polarizante) - strofantina K - ouabaina (strofantina G) - corgliconul 1. Digitalis purpureea 2. Digitalis lanata 3. Strophantus gratus Strophantus kombe 4. Convallaria maialis (mrgreelul) Sursele de obinere - digitoxina - a) digoxina, lanatozida C i deslanozida - b) -metildigoxina derivat semisintetic - ouabaina sau strofantina G - strofantina K - convalatoxina

Mecanismul de aciune al digitalicelor n 1981 Dauf Z. i Rubel R. au propus termenul de receptori digitalici. Se presupune c exist cteva tipuri de aceti receptori. n 1981 var A. i Adams P. au presupus existena agonitilor endogeni pentru receptorii digitalici i i-au numit endodigine, care acioneaz asemntor ca agonitii receptorilor opioizi i benzodiazepinici. Una din macromoleculele receptoare specifice pentru GC este Na+, K+ ATP aza sarcolemic, pe care glicozidele o inhib. Interaciunea glicozid Na+, K+-ATP aza este dup tip alosteric i are ca rezultat schimbri conformaionale ale enzimei. + + 1. Inhibarea Na , K -ATP azei, enzimei legate de membran i implicat n pompa de sodiu, aduce la scderea transportului sodiului n afara celulei i la creterea concentraiei lui intracelulare. Aceasta diminu ieirea calciului din celul prin mecanismul de schimb Na/Ca, realizinduse creterea calciului intracelular. ++ 2. GC favorizeaz intrarea Ca n celul prin canalele de Ca n timpul platoului potenialului de aciune. ++ 3. GC uureaz eliberarea Ca din reticulul sarcoplasmatic. Ca rezultat crete disponibilul de Ca++ n fibrele miocardice. n celulele miocardice exist un complex proteic, numit troponina, care fixeaz specific ionii de Ca++. Complexul Ca++ - troponina comand, ntr-o serie de reacii secveniale,

interaciunea miofilamentelor de actin i miozin, cu scurtarea fibrelor musculare i dezvoltarea de tensiune. n ultimii ani se vorbete despre componentul adrenergic n mecanismul de aciune al glicozidelor cardiace. GC inhib transportul activ al catecolaminelor, micoreaz coninutul lor n esuturi, favoriznd concentraii eficace mai mari la nivelul membranei postsinaptice n sinapsele adrenergice din cord. Aceasta duce la stimulare receptorilor 1adrenergici, activarea adenilatciclazei, formarea adenilatului ciclic-AMPc i mrirea disponibilului de Ca++ n fibrele miocardice. Na+, K+-ATP aza are sediu cu afenitate mare pentru GC (strofantina) i cu afinitate mic (digoxina) ambele dau efect inotrop pozitiv, ns mecanismele intime sunt diferite. Strofantina + sediu cu afinitate mare eliberarea de CA endogene Ca ++ din reticolul endoplasmatic efect inotrop-pozitiv. Digoxina + sediu cu afinitate mic blocada schimbului Na/K i activarea schimbului Na+Ca++. Proprietile farmacodinamice a GC Efectele digitalicelor I. Efectul inotrop pozitiv se manifest la nivelul ntregului miocard contractil, fiind evident ndeosebi pentru ventricolul stng. Se produce mrirea forei i vitezei de contracii dp/dt, Vmax. Consecutiv se scurteaz durata contraciei izovolumetrice i a ejeciei ventriculare, crete timpul de umplere diastolic, inima se golete mai bine, presiunea i volumul telediastolice diminueaz. Acestea din urm de rnd cu creterea tonusului miocardului duc la micorarea diametrilor inimii i necesitii n oxigen. Aciunea inotrop + este proporional cu doza. Beneficiul hemodinamic este evident n insuficiena cardiac. Stimularea miocardic este condiionat de existena unei rezerve contractile, ceea ce explic eficacitatea slab, cnd buna parte din fibrele miocardice sunt alterate prin ischemie (n prezena bolii coronariene) sau n faza final a insuficienei cardiace. n unele cazuri efectul inotrop + poate fi contraindicat pentru utilizarea GC: 1) Stenoza subaortal 2) Stenoza mitral izolat cu ritm sinusal n stenoza subaortal cauza dereglrilor hemodinamicii sistemice este obstrucia expulzrii din VS. n acest caz utilizarea GC duce la apariia obstruciei mai devreme, ce determin i mai mult micorarea volumului sistolic. n stenoza mitral pronunat cu normo- i bradicardie insuficiena cardiac se dezvolt datorit micorrii umplerii diastolice a VS. GC mresc contractilitatea ventricolului drept, ce duce la o cretere i mai mare a presiunii n artera pulmonar. GC la aceti bolnavi se indic numai n caz de insuficien ventricolului drept sau fluterului atrial tahi forma cu deficit de plus. Consecinele aciunii inotrop pozitive pot fi grupate n efecte anterograde i retrograde.

Efecte anterograde Efecte retrograde:

- ameliorarea circulaiei periferice i a oxigenrii esuturilor - creterea irigatului renal i a diurezei - scderea volemiei. - diminuarea stazei pulmonare cu ameliorarea hemostazei - micorarea dispneei i creterea capacitii vitale - diminuarea stazei hepatice i a hepatomegaliei - scderea presiunii venoase - resorbia edemelor i scderea greutii corporale.

Alte efecte: 1. Aciune bifazic asupra tonusului arteriilor: constricie (de durat scurt) i dilataie. 2. Venodilataie Efectele vasculare sunt cauzate de aciunea vasoconstrictoare direct i prin influena asupra parametrilor hemodinamicii centrale. 3. Aciune inhibitoare asupra SNC Efectul cronotrop negativ bradicardie. Pentru dozele terapeutice efectul este de natur vegetativ, parasimpatic, fiind mult atenuat prin administrarea de atropin i lipsind la bolnavii cu transplantat de inim. Situaiile clinice insoite de creterea tonusului simpatic i reducerea tonusului vegetal febr, tireotoxicoz rspund slab la aciunea cronotrop negativ a digitalicelor. n aceste cazuri e necesar asocierea AL sau BCC. Efectul dromotrop negativ GC ncetinesc conducerea i cresc funcia de frn a nodului AV. La acest nivel potenial de aciune se dezvolt mai lent, are o amplitudine mai mic i o durat mai mare, perioada refractar este prelungit. Aciunea relativ slab, se datorete sporirii influenei vagale i interesrii directe a nodului. Acest efect este util n: 1) fluter atrial, fibrilaia atrial, 2) insuficiena cardiac nsoit de fibrilaie atrial, 3) tahiaritmii, tahicardii paroxistice supraventriculare Ele duc la ameliorarea hemodinamicii intracardiace i sistemice prin reducerea FC ventricolelor i un debit cardiac corespunztor. n unele cazuri acest efect este contraindicat: - blocada AV - sindromul WPW n blocada AV (mai ales ncepnd cu gradul II) se poate agrava i mai mult conductibilitatea AV i provoc accese Morgan-Adams-Stokes. n sindromul WPW, micornd conductibilitatea AV, GC contribuie la transmisia impulsurilor prin ci colaterale i provoc tahicardie paroxistic. 1. Efectul batmotrop pozitiv favorizarea automatismului ectopic apare ca nedorit. La nivelul atriului dozele terapeutice provoac o scdere a duratei potenialului de aciune i a periodei refractare, cu mrirea frecvenei la care fibrele atriale pot fi excitate. Aceast aciune indirect, mediat de acetilcolin, explic de ce digitalicele pot crete frecvena descrcrilor atriale n fibrilaia sau fluterul atrial.

n condiiile unui miocard bolnav, hiperexcitabil, cu un potenial de repaus redus i care se depolarizeaz spontan n diastol, digitalicele sunt capabile, uneori, s corecteze starea patologic, refcnd polarizarea, mbuntnd potenialul de aciune i conducerea i scznd automatismul. La nivelul miocardului ventricular, dozele terapeutice pot provoca o uoar scdere a periodei refractare. Dozele toxice sunt capabile s genereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grbirea depolarizrii spontane diastolice sau prin postdepolarizarea tardiv. Aceast aciune se exercit direct asupra miocardului. 2. Digitalicele exercit un efect stimulant i asupra musculaturii netede vasculare. Ele provoac vasoconstricie arterial i venoas modest pentru dozele obinuite. Cresc rezistena vascular sistemic i micoreaz ntoarcerea venoas la inim. Stimularea cardiac, vasoconstricia i bradicardia se manifest diferit dup cum funcia inimii este normal sau insuficient (tab. ). Cnd inima este normal se produce o mrire a contractilitii ventriculare, o bradicardie uoar, o cretere slab a rezistenei vasculare sistemice i a tonusului venos. Micorarea dimensiunilor inimii poate fi evideniat cu greu i nu este benefic, deoarece dimensiunile normale sunt optimale. Debitul cardiac nu este practic modificat sau este puin sczut, tendina de cretere a debitului btaie fiind contrabalansat sau depit de rezistena vascular i de bradicardie. n condiii de insuficien cardiac creterea contractilitii (mai ales n cazurile grave) duce la o golire mai bun a ventricolului cu creterea debitului-btaie, micorarea volumului telediastolic i a presiunii. Acestea vor contribui la micorarea dimensiunilor inimii (n trecut aa numit aciune inotrop pozitiv). Digitalicele au aciuni i centrale importante. Au fost descrise: a) o inhibare simpatic reflex, b) o stimulare simpatic central, c) o component mediat adrenergic a efectului vasoconstrictor. n cazul administrrii la bolnavii cu insuficien cardiac predomin aciunea de deprimare a funciei simpaticului periferic, datorit potenrii mecanismelor baroreflexe inhibitorii (care sunt atenuate n condiii de decompensare). Se produce deasemenea o scdere marcat a concentraiei aldosteronului i a activitii reninice n plasm. Micorarea influenelor simpatice excesive din IC, atribuit aciunilor vegetative directe, dar la care contribuie probabil i ameliorarea situaiei hemodinamice secundar aciunii inotrop-pozitive, are drept rezultat o scdere a rezistenei arteriale sistemice, a tonusului venos. Arteriodilataia micoreaz postsarcina, respectiv rezistena la ejecia ventricular, uurnd lucrul inimii. Venodilataia scade presiunea venoas, micoreaz relaxarea venelor hepatice, permite mobilizarea sngelui portal cu regresia hepatomegaliei congestive. Atenuarea funciei simpatice contribuie i la scderea FCC ctre valorile normale. nlturarea edemelor se datorete: a) creterii ntoarcerii venoase, b) mbuntirii circulaiei renale n condiiile ameliorrii funciei inimii ( DC)

c) atenuarea hiperaldosteronismului secundar. Digitalicele posed aciune coronarian slab i tind s creasc consumul de oxigen, ca urmare a aciunii inotrop-pozitive. n insuficiena cardiac ele amelioreaz relaia dintre fluxul coronarian i consumul de oxigen secundar mbuntind condiiile de lucru. Fluxul coronarian este crescut datorit micorrii FCC i duratei sistolei. Consumul de oxigen este sczut consecutiv micorrii tensiunii peretelui ventricular i nlturrii hiperfunciei simpatice. Acestea contribuie la creterea eficienei mecanice a travaliului cardiac la bolnavii decompensai. GC favorizeaz: 1. Optimizarea proprietilor fizico-chimice a proteinelor miocardului, adic a vscozitii, polimerizrii, activitii enzimatice etc. 2. Cresc activitatea ATP-azic a miozinei. 3. Aciune stimulant direct asupra miofilamentelor de actin. 4. Activeaz metabolismul acizilor nucleici n miocard. 5. Normalizeaz metabolismul energetic n cord, modificnd nivelul coenzimelor nicotinamidice, crescnd activitatea enzimei citocromoxidaza. Tab. Aciunea GC asupra cordului i hemodinamicii cnd inima este normal i n insuficiena cardiac Inima normal Insuficiena cardiac Aciuni Modificri Aciuni Modificri hemodinamice hemodinamice 1. Stimularea a) neinfluinarea 1. Stimularea a) Creterea marcat a contraciei sau debitului contraciilor debitului cardiac cardiace cardiac cardiace 2. Arterioloconstricie 3. Venoconstricie sistemic 4. Venoconstricie hepatic 5. Stimulare vagal b) creterea PA c) staza venoas d) staza venoas portal e) bradicardie 2. Arteriolodilataie b) scderea PA

3. Venodilataie c) micorarea sistemic presiunii venoase sistemice 4. Venodilataie d) scderea marcat a hepatic ntoarcerii venoase 5. Scderea tonusului simpatic e) nlturarea tahicardiei f) scderea volemiei

1. marcheaz o aciune direct asupra miocardului

FARMACOCINETICA GC Preparatele Digitoxina Acetildigitoxina Digoxina Metildigoxina Lanatozida C Strofantina K Absorbia, Biodispo- Cuplarea cu % nibilitatea, proteine, % % 90-100 90-100 90-97 70-80 90-100 25 40-80 50-80 20-40 70-90 50-80 10-20 20-60 15-45 20-25 <5 5 4-5 T0,5 168-192 24-25 30-40 40-70 28-36 20-24 Aciunea, ore nceput max 2-4 3-4 1,5-3 1-2,5 1,5-3 2-5 min 6-12 6-9 4-6 3-6 4-6 1,5-3 Cuplarea +++ ++ ++ ++ + +

Absorbia Absorbia intestinal se face prin difuziune, mai puin prin transport activ, deaceea ea depinde de lipofilitatea substanei. n tubul digestiv GC se cupleaz cu crbunii activi, antiacidele, mucilaginoase, care micoreaz biodisponibilitatea. Biodisponibilitatea digoxinei i lanatozidei C variaz n dependen de aciditatea sucului gastric, motilitatea intestinului, starea mucoasei, asocierea cu alte medicamente: a) n hiperaciditate se inactiveaz o cantitate mai mare de digoxin i se micoreaz biodisponibilitatea. b) n caz de micorarea motilitii biodisponibilitatea este maxim, iar n caz de creterea a peristaltismului ea se micoreaz. c) n insuficiena cardic micorarea circulaiei intestinale i edemul mucoasei scade considerabil absorbia digoxinei. Concentraia plasmatic (Cpl) Exist o corelaie aproximativ ntre Cpl i efectele terapeutice i toxice ale digitalicelor. De exemplu: Digitoxina Digoxina Cpl terapeutic 10-25 ng/ml 0,8-2 ng/ml Cpl toxic > 28 ng/ml > 1,6 ng/ml (mai frecvent > 2,5 ng/ml) Pot fi ns variaii plasmatice inviduale ca i variaiile de efect determinate de situaia clin. Distribuia Distribuia se face relativ lent n 4-8 ore. Digitalicele se leag n proporii mari de esuturi. Distribuia n miocard se face relativ rapid (T0,5 la digoxin o or) unde concentraia este de 15-30 ori mai mare. Concentraii superioare celor plasmatice se creaz n musculatura striat (16/1), ficat, rinichi. GC practic nu penetreaz n esutul conjuctiv, deaceea concentraia strofantinei i mai puin a digoxinei n snge n condiii similare este mai mare la pacienii cu obezitate. Dozarea digoxinei la obezi se face reieind din masa ideal. La pacienii n vrst crete raportul esutului conjuctiv/masa corpului, deaceea doza de ntrebuinare trebuie s fie cu mult mai mic ca terapeutic medie. n insuficiena renal capacitatea de legare tisular scade (la 51), micorndu-se raportul concentraia muchi/Cpl. Volumul aparent de distribuie este mare datorit concentrrii tisulare. n insuficiena renal el devine mai mic. Vd = 400 l (6,3 l/or) la digoxin i 40 l (0,6 l/or) la digitoxin. Epurarea Se face prin metabolizare i eliminare. Metabolizarea se petrece n ficat: a) desfacerea succesiv a componentei glucidice pn la eliberarea geninei steroidice;

b) formarea de metabolii dehidro-redui ce nu sunt activi. Genina steroidic apoi se supune epimerizrii (grupa oxidril de legtur) urmat de sulfo- i glucuronoconjugare. Epimeri i conjugai sunt practic inactivi. Produii hidrolizai sub form de bis- sau monodigitoxo fragmente posed efecte ce i apropie de substana iniial, ns aportul lor n activitatea digoxinei nu sunt cunoscute la om. GC lipofile ca digitoxina majoritatea se metabolizeaz n metabolii polari. O mic parte (7-10%) se transform n digoxin prin hidroxilare la carbonul 12 al agliconului sterolic. Digoxina mai puin solubil n lipide este metabolizat n proporie mic 2530%. Strofantina G, molecul polar, nu este metabolizat, iar strofantina K mai puin polar ca G este metabolizat n parte. Eliminarea renal este principalul mijloc de epurare pentru molecule puin liposolubile. Ea are loc prin filtrate glomerular i secreie tubular. Digitoxina se elimin sub form neschimbat prin urin aproximativ 32%; digoxina 72% - dup administrarea i/v i 54% - per os. Clearanceul sistemic al digoxinei = 4,5 l/or; Clrenal-3,5 l/or (70% din cel total); la digitoxin Cls = 0,2 l/or. Clearanceul nerenal include: metabolizarea, secreia biliar i, posibil, secreia intestinal, i excreia prin scaun. Epurarea GC se face lent sau relativ lent. Ea decurge dup o cinetic de ordinul I, cantitatea epurat fiind proporional cu cantitatea total din organism. Proporia epurat n 24 ore este mic pentu cele liposolubile i mai mare pentru cele mai polare. Respectiv i T0,5 se comport la fel. Dac digitalicele se administreaz repetat, la intervale mai mici dect cele, care corespund epurrii totale (aa cum se procedeaz obinuit) se produce o acumulare exponenial pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea absolut epurat n intervalul dintre doze. Cantitatea total de digitalic n organism, dup realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare dect doza total administrat ntr-o perioad corespunztoare T0,5. Timpul n care se realizeaz platoul corespunde la aproximativ de 4 ori T0,5. Coeficientul de eliminare cantitatea de preparat ce se elimin timp 24 ore n %. Indicaiile GC 1. Insuficiena cardiac congestiv cronic cu fibrilaie atrial (sunt manifestate efectele inotrop +, cronotrop - i dromotrop ). 2. Insuficiena cardiac cronic cu ritm sinusal stadiile III i IV (relativ un efect minor n st. II). 3. Fibrilaia i fluterul atrial. 4. Tahicardie paroxistic atrial sau joncional ce nu rspunde la sedative i alte manevre de stimulare vagal. 5. Insuficiena cardiac acut cu ritm sinusal. Eficacitatea nu a fost riguros dovedit. 6. Insuficiena cardiac la persoanele cu boala coronarian. Se indic practic numai n cazurile de infarct acut de miocard cu fibrilaie atrial sau tahiaritmie supra-

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

ventricular, ca i n cazurile cnd insuficiena cardiac este sever cu ventricolul stng mult dilatat. Precauii Insuficiena cardiac asociat cu tromboza coronarian. Insuficiena cardiac asociat cu angina pectoral sau insuficiena cardiopulmonar. Hipokaliemie sau hipercalciemie. Insuficiena hepatic. La vrstnici. Stenoza mitral izolat. Insuficiena valvulelor aortale. Contraindicaii Bradicardie cu bloc AV parial. Pericardit constrictiv sau difuz. Miocardit acut. Cardiopatie hipertrofic. Tahicardie ventricular. Amioloidoza cordului (boala beri-beri).

Tactica administrrii GC Aministrarea GC se face per os sau i/v n dependen de preparat i situaia clinic. I/m nu se recurge, deoarece provoac o iritaie puternic i poate fi cauz de necroz local (cu creterea fosfokinazei plasmatice). Aministrarea GC impune pruden deoarece dozele terapeutice sunt aproape de cele toxice. Valoarea indicelui terapeutic este de 2-3. Curba relaiilor doza-efect terapeutic i doza-efect toxic arat c DE50 = DT10 i Dt99 = DT50. Schemele de tratament n insuficiena cardiac prevd obinuit folosirea unei doze de atac, sau de saturaie (digitalizarea iniial) ce realizeaz saturaia organismului - cu substane active, apoi se continu cu doze mici de ntreinere. doze care nlocuiesc cantitile de substane active biotransformate i eliminate, meninnd concentraiile din organism la valori eficiente terapeutic. Dozele recomandate sunt nite cifre medii, care pot varia de la 50 200% de la caz la caz. Corelaia dintre doz de atac i cea de ntreinere: Di Da = 1,44 T0,5 , T unde Di doza de ntreinere, T intervalul ntre doze, T 0,5 timpul de njumtire. Digitalizarea iniial se poate realiza: a) rapid (1-2 zile) preferabil n fibrilaia atrial, tahicardie paroxistic, edem pulmonar acut; b) semilent (3-5 zile) n insuficiena cronic c) lent (5-7 zile)

Cu ct mai lent se face digitaliazarea cu att mai mic este riscul supradozrii i apariiei reaciilor adverse (%). Di = Da x coeficientul de eliminare (%) sau Di = 3,58 x Clcr + 93 (V. Stroescu). Preparatul Strofantina Digoxina Dozele glicozidelor cardiace n condiii clinice Calea de Doza de atac Dozele de Efectul adminiinteracmg ml sol debutal max strare iune, mg i/v 0,5-1 1-2 ml 0,25 mg 5-10 min 30 min sol 0,05% 2 ore i/v 0,5-2 2-8 ml 10-30 1-2 ore sol 0,025% min per os 1-2,5 0,1251-2 ore 4-8 ore 0,75 i/v 1,2-1,5 0,2 per os 0,8-1,5 0,05-0,2 1-2 ore 8-12 ore

Metildigoxina Digitoxina

Scheme de digitalizare Medie. - 0,25 mg 2 ori/zi la 12 ore timp de 2 zile sau 0,1-0,15 Strofantina G mg la 0,5-2 ore nu mai mult de 1mg/24 ore, doza de (dup Vidal) intreinere 0,25 mg/zi Strofantina K - 0,25 + 0,25 mg I zi (dup V.Kukes) 0,25 + 0,125 mg II zi 0,25 mg - III zi. n edem pulmonar acut strofantina G 0,25-0,5 mg repetnd la 4-8 ore dup necesitate. Digoxina n edemul pulmonar acut i/v lent 0,5-0,75 mg repetnd eventual cte 0,250,125 mg la fiecare 4-12 ore dup necesitate. Rapid 0,5 mg 3 ori/zi la 8 ore. Digitalizarea medie Dup V.Stroescu i/v 0,5-1 mg/zi 2-3 zile, apoi doza de ntreinere Dup V.Kukes i/v I, II zi 0,5+0,25 mg i 0,5 mg a III zi; intern I i II zi 1,25 mg, III zi-1mg Dup Vidal I zi 1,5 mg; II zi 0,9 mg; III-V zi 0,75 mg. Digoxina Lent : per os. I-V zi 0,75 mg/zi; VI-VII zi 0,5 mg/zi;

Digitoxina Digitalizarea medie. V.Kukes: per os 0,8 mg I zi - 0,6 mg II zi - 0,5 mg III zi V.Stroescu: per os 0,3 mg/zi n 3 prize 3-4 zile apoi cte 0,1 mg/zi Digitalizarea lent (V.Kukes): I zi-0,5 mg; II-III zi-0,4 mg; IV-V zi- 0,3 mg, VI-VII zi 0,2 mg. Oprirea tratamentului cu digitalice duce la diminuarea exponenial a cantitii de glicozid n organism, care se apropie tangenial de valoare O. Decompensarea hemodinamic poate aprea atunci cnd aceasta cantitate ajunge aproximativ la 25% din valoarea corespunztoare compensrii. n condiiile administrrii repetate de doze egale n fiecare zi concentraia plasmatic constant se realizeaz dup acumularea n organism a unei cantiti absolute de glicozid corespunztoare la 4 doze (considernd proporia de epurare 25% zilnic). Timpul necesar obinerii concentraiei constante este aproximativ 6 zile (platoul se atinge n 4 timpuri de njumtire 4 1,5 zile = 6 zile). Fenomenele de decompensare apar dup 5 zile de la suspendarea digoxinei la bolnavii deplin digitalizai. Modificarea efectelor i cineticii glicozidelor cardiace de diferite stri fiziologice i/sau patologice, precum i de asociaii de medicamente (V.Stroescu 1997) Persoanele n vrst realizeaz concentraii plasmatice mai mari datorit funcionrii renale deficitare i unei mase musculare reduse. n consecin la btrni se recomand doze mai mici ( 50%). La copii miocardul este mai puin sensibil la digitalice, iar T0,5 al digoxinei este mai scurt dect la aduli, de unde necesitatrea de a administra doze mai mari (calculate la kg corp). Nou-nscuii, mai ales prematurii, au ns o sensibilitate miocardic crescut i o T0,5 mai lung, dozele utile fiind corespunztor mai mici. Diareea, sindroamele de mal absorbie, edemul mucoasei intestinale (de exemplu n insuficien cardiac) pot diminua absorbia glicozidelor cardiace, ndeosebi a digoxinei. Insuficiena renal favorizeaz acumularea digoxinei i ouabainei, impunnd micorarea dozelor. Ischemia miocardic acut (mai ales n primele 48 ore dup producerea infarctului), hipoxia, acidoza cresc riscul aritmiilor cardiace. La bolnavii hipotiroidieni reaciile adverse la digitalice sunt mai frecvente datorit scderii volumului de distribuie i creterii sensibilitii miocardului se folosesc doze mai mici, iar la hipertiroidieni se solicit creterea dozelor. Hiperparatiroidismul, mielomul, repausul prelungit la pat, favorizeaz aritmiile ectopice prin creterea calciemiei.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. ocul electric sub digitalice comport un risc mare de aritmii grave, de aceea medicaia trebuie ntrerupt cteva zile naintea cardioversiunii. 10. Hipokaliemia i hipomagneziemia, provocate de obicei prin abuzul de diuretice active, poate favoriza apariia aritmiilor ectopice chiar la doze relativ mici de digitalice. Tratamentul intensiv cu diuretice, ca i asocierea cu corticosteroizi, carbenoxolona, amfotericin B, produc hipopotasemie i imune puden. 11. Hiperkaliemia prin diuretice economisitoare de potasiu, folosirea suxametoniului favorizeaz blocul digitalic. 12. Injectarea i/v a preparatelor Ca product hipercalciemie i favorizeaz apariia de aritmii ectopice severe. Calciemia o pot crete deasemenea hormonul paratiroidian, doze mari de Vit.D. 13. Aritmii cardiace severe pot aprea la bolnavii digitalizai, cnd se administreaz -AM: epinefrina, izoprenalina, doze mari de salbutamol etc. (asemenea asociaii sunt contraindicate). 14. -adrenolitice i antagonitii Ca asociate cu digitalice cresc efectul bradicardizant i conductibilitatea AV, mergnd pn la bloc. 15. Chinidina i verapamilul micoreaz clearanceul renal al digoxinei. 16. La pacienii cu masa < 60 kg dozele GC se micoreaz cu 1/4-1/3 pe cnd n obezitate ele se mresc nu conform masei (GC se acumuleaz n muchi i puin n esutul adipos). 17. n insuficiena renal digoxina se administreaz n doze mici (0,125 mg/zi) i cu tempuri mai lente. Corelaia dozelor n dependen de concentraia creatininei n ser: 1,3-1,5 mg% (100-130 mkmol/l) doza digoxinei scade pn la 1,5-2,0 mg% (130-180 mkmol/l) doza digoxinei scade pn la > 2,0 mg% (> 180 mkmol/l) doza digoxinei scade pn la 1/3-1/4 iar dup clearanceul creatininei. Clcr ml/min 0 25 50 75 100 Doza de ntreinere a digoxinei n % fa de cele obinuite 33 47 65 82 100

18. Aritmiile la GC sunt ndeosebi frecvente n: a) fazele iniiale ale infarctului miocardic b) progresrii insuficienei miocardului c) coronarosclerozei posibil din cauza suprancordrii miocardului n aceste cazuri dozele obinuite de GC pot provoca tahiaritmii. 19. Sensibilitatea

crescut hiperkaliemie (fa de dereglrile formrii excitaiei) hiporkaliemie (dereglrile conductibilitii) hipercalciemie hipomagneziemie hipoxie infarct miocardic coronaroscleroz hipotireoza insuficiena renal insuficiena grav a miocardului dereglrile ale conductibilitii AV vrsta naintat

mic - febr - hipertiroidism

Interaciuni ale glicozidelor cardiace cu alte medicamente Cresc efectele digoxinei (D) Preparat 1. Acid etacrinic 2. Amiodarona 3. -AL, chinidina 4. Eritromicina 5. Furosemid, glucoza 6. Nifedipina 7. Simpatomimetice 8. Spironolactona 9. Tetracicline 10.Diuretice tiazide 11.Verapamil Cauza Hipokaliemie, hipomagneziemie Crete concentraia D cu 69% n snge Mresc concentraia D n snge cu 100% Crete concentraia D n snge cu 116% Perfuzii, cantiti mari Crete concentraia D n ser cu 45% Aritmii Scade excreia renal Crete concentraia D n ser cu 100% Toxicitate, bigeminism Crete concentraia D n ser cu 41% Scad efectele digoxinei
1.

2. 3. 4. 5. 6.

Preparat Alcool, antiacide Colestiramina Metoclopramida, Nitropusiat de Na Neomicina Prednison Rimfapicina

Cauza Micoreaz absorbia digestiv Micoreaz absorbia, micoreaz T0,5 cu 50% Cresc eliminarea renal Micoreaz absorbia Micoreaz absorbia Crete metabolismul

Rezistena la GC absolut: se manifest la GC i alte cardiotonice 15% cazuri

Tratament:

relativ: poate fi la unele grupe de GC a) Oxigenobaroterapia care crete tonusul simpatoadrenalic b) Vasodilatatoarele + diureticele c) Cardiotonicele nesteroidiene Intoxicaia cu glicozidele cardiace Se manifest la 20-35%

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

Cauzele: tratament nesupraveghiat; ingestia de doze mari care favorizeaz cumularea; asocierea cu medicamente, care accentueaz efectele cardiace ale digitalicelor (simpatomimetice, calciu); stri de hipokaliemie; consecina unei diete bogate n hidrocarbonate, a administrrii i/v frecvente de glucoz; tratamentul prelungit cu saluretice i glucocorticoizi; hipomagneziemie; existena unor anumite suferine (insuficien cardiac grav, insuficien hepatic, renal, cardiopatii senile etc.).

Incidena efectelor adverse n irul cardiotonicelor Digitoxina > acetildigitoxina > desacetillanatozida C > lanatozida C > digoxina > strofantina. Supradozajul i toxicitatea digitalic Reprezint una din cele mai frecvente reacii adverse medicamentoase cu risc mortal i o frecven ntre 10-29% din cazurile digitalizate. Manifestrile clinice ale supradozajului digitalic Uoare: pe primul loc se pot situa manifestrile digestive (greuri, anorexie), urmate de cele cardiace (extrasistole ventriculare, bradicaridie sinusal). Aceast ordine nu se pstreaz ntotdeauna. Medii: vrsturi, stare de ru, cefalee, extrasistole ventriculare frecvente, sistematizate sau repetitive. Severe: apar tulburri de vedere (vedere n galben sau verde), diaree, confuzie mental, disociaie AV, tahiaritmii supraventriculare, tahicardie ventricular, bradiaritmii. Tratamentul supradozajului digitalic - vizeaz controlul aritmiei i normalizarea potasiemiei Manifestri Mecanisme Tratament A. Tahiaritmii Inhibiia pompei sodiu- Propranolol 1. Supraventriculare, potasiu (ATP-aza) Potasiu (numai dac exist tahicardia atrial Creterea automatismului hipopotasiemie)

cu bloc AV, tahicardia joncional 2. Ventriculare

Postpoteniale Deprimarea conducerii AV Creterea activitii simpatice i parasimpatice Fenitoina (difenin) Xilin, Propranolol Potasiu (n hipopotasiemie) Anticorpi-antidigoxin Corectarea hiperkaliemiei (glucoza + insulin), Atropin, Electrostimulare tranzitorie Anticorpi-antidigoxin

B. Bradiaritmii 1. Bradiaritmia sinuzal, bloc sinoatrial, bloc AV (st.II, III), fibrilaie atrial cu ritm lent, ritm idioventricular

Creterea pediodei refractare a nodului AV. Creterea activitii parasimpatice

Clinica intoxicaiei Tulburri cardio-vasculare: extrasistole atriale sau ventriculare (caracteristic bigeminate), bradicardie pn la bloc complet atrio-ventricular, fibrilaie ventricular, agravarea insuficienei cardiace, tahiaritmii, micorarea contracilitii, micorarea fluxului coronarian. Tulburri neurologice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii, excitaii, depresii, afazie etc. Tulburri oftalmice: margini albe, alterarea percepiei culorilor cromatice (obiectele se vd n culoare galben sau verde). Tulburri digestive: hiporexie sau anorexie, greuri, vrsturi, hipersalivaie, diaree, discomfort i dureri n abdomen. Simptome mai rare: reacii alergice, trombocitopenie, dereglarea hemopoezei, ginecomastie. Simptome precoce: hiporexie, bradcardie < 50-60 bti/min. Tratamentul intoxicaiei 1. Remedii ce inhib absorbia glicozidelor cardiotonice din tractul gastrointestinal (dac substana a fost administrat per os sau manifest circulaie enterohepatic). - crbunele medical, tanina, colesteramina, ulei de vaselin. 2. Remedii ce leag GC circulani - Unitiolul (conine SH grupe, care reactiveaz Na+, K+, ATP-aza, fixnd GC) - anticorpi specifici antidigoxin. 3. Antagoniti competitivi cu GC pentru receptori - anticorpi specifici antidigoxin. ++ 4. Preparatele , ce fixeaz Ca - EDTA - citratul de sodiu.

5. Preparatele ce contribuie la lichidarea hipokaliemiei i hipokaligistiei: clorur sau orotatul de potasiu, panangina, asparcamul. 6. Remedii ce sisteaz simptomele intoxicaiei, n primul rnd al aritmiilor: a) antiaritmice: difenina, lidocaina, anaprilina, verapamilul, atropina; + ++ b) preparatele de K asociate cu glucoz + insulina + Mg Anticorpii specifici antidigoxin (Digibind) se obin de la oi imunizate. 40 mg leag i neutralizeaz 0,6 mg digoxin. Se administreaz i/v n bolus sau timp 30 min n supradozarea grav, care nu rspunde la alte medicamente. Modificri favorabile ale ritmului cardiac apar n 15-30 min. Dobutamina (Dobutrex)
1) 2)

3)

4) 5) 6)

7)
8)

9)

- derivat de dopamin Este un stimulant 1-receptorilor, relativ selectiv. Adugtor stimuleaz 1-receptorii la nivelul miocardului. Aceasta explic efectul inotrop + (prin 1 + 1 receptorii) i apariia tahicardiei slabe (numai 1 receptorii). n concentraie 2,5-10 mg/kg/min n condiiile circulaiei normale a) stimuleaz contracia cardiac, tahicardie moderat; b) crete conducerea atrio-ventricular; c) ridic uor presiunea arterial. n insuficiena cardiac a) crete marcat debitul cardiac; b) micoreaz presiunea de umplere a ventricolului stng; c) tahicardie slab (chiar la dozele mari); d) scderea rezistenei periferice; e) scderea rezistenei arteriale pulmonare i a presiunii n capilarele pulmonare. Indicii hemodinamici, alterai prin insuficiena ventricolului stng, se amelioreaz. Tonusul simpatic, crescut compensator n insuficiena cardiac, diminueaz. Diureza este crescut ca rezultat a creterii debitului cardiac i consecutiv a fluxului renal. Crete fluxul coronarian, secundar mririi debitului cardiac i micorrii presiunii de umplere a VS. Consumul de oxigen al miocardului este crescut n msur mai mic. n infarct medicamentul produce o ameliorare a raportului ntre aportul i consumul de oxigen la nivelul inimii. Are o molecul labil. Este ineficace pe cale oral, deoarece este inactivat n tubul digestiv i la primul pasaj hepatic. La injectarea i/v este repede metabolizat sub influena COMT. T0,5 = 2,4 min. Indicaii: a) insuficiena cardiac acut: - infarct acut de miocard; - oc cardiogen; - intervenii chirurgicale asupra cordului. b) insuficiena cardiac cronic decompensat n acutizare; c) insuficiena cardiac acut de genez necardiac (insuficiena perfuziei cu snge dup traume, intervenie chirurgical, sepsis, hipovolemie, cnd PA medie > 70 mmHg).

10) Se ntroduce i/v perfuzie continu, dozele obinuite fiind de 5-20 mkg/kg/min. Perfuzia se ncepe cu o doz mic 2 mkg/kg/min, care crete progresiv sub monitorizare. Amrinona (Inocor) 1) Compus dipiridinic, inhibitor al FDE. 2) Posed proprieti inotrop + i vasodilatatoare. 3) Efectul inotrop+ n insuficiena cardiac crete debitul cardiac, micoreaz presiunea de umplere a VS att prin creterea contraciei, ct i vasodilataie. 4) Scade presiunea pulmonar capilar, rezistena vascular sistemic, presiunea diastolic i presiunea arterial medie. 5) La bolnavii digitalizai aciunea inotrop + a amrinonei este aditiv; beneficiile hemodinamice i simptomatice pot fi evidente n cazuri de insuficien cardiac care nu rspunde satisfctor la diuretice i glicozide cardiace. 6) Consumul de oxigen cnd inim este normal. La bolnavii cu infarct i la anginoi, fr insuficien cardiac, ischemia poate fi favorizat. Fenomenul nu este relevat clinic la pacienii cu insuficien cardiac, chiar se poate produce ameliorarea funciei VS. 7) Amrinoma chiar la doze mici poate produce vasodiltaie arterial cu diminuarea rezistenei periferice sistemice, respectiv se micoreaz postsarcina i n msur mai mic venodilataia cu scderea presarcinii. Crete deasemenea fluxul renal i filtraia glomerular. 8) La administrarea i/v Vd = 1,2 l/kg. T0,5 de distribuie 4,6 min; T0,5 4,4 ore la acetilatori leni i 2 ore la rapizi. T0,5 n insuficiena cardiac 10-12 ore, crete deasemenea n insuficiena renal i hepatic. 10-40% se elimin renal neschimbat. 9) Indicaiile amrinonei a) limitat n insuficiena cardiac acut. Este de ales n cazurile, cnd nu-i rspuns suficient. b) n insuficiena cardiac cronic administrarea per os determin beneficii hemodinamice persistente, ns reaciile adverse sunt importante, ceea ce a fcut ca aceast indicaie s nu fie autorizat. 10) Se administreaz i/v deobicei timp de 48 ore, ns poate varia. Doza iniial n bolus 0,75 mg/kg timp de 2-3 min, repetnd eventualul nc odat dup 30 min. ntreinerea se face prin perfuzie 5-10 mkg/kg/min. Nu se vor depi 10 mg/kg n 24 ore. Se poate ncepe direct i cu perfuzie i/v 30 mkg/kg n primele 2-3 ore, apoi ajustnd doza n funcie de rspuns. 11) Se suport bine la cure scurte i/v Sunt posibile: a) aritmii supraventriculare i ventriculare b) hipokaliemie c) hipotensiune arterial (1,3%) d) trombocitopenie(2,4%) e) grea, vom, dureri abdominale, anorexie f) rareori febr, dureri toracice, creterea enzimelor serice, afeciuni toxice a ficatului.

g) au fost semnalate: pericardita, ascita, pleurita, vasculita, infiltraii pulmonare, miozita, icter.
12)

Contraindicaii: cardiomiopatii valvulopatii obstrictive (stenoz pulmonar sau aortic) anevrism ventricular hipovolemia necompensat hipotensiunea arterial marcat sarcina i alaptarea (relative) infarct acut de miocard ! (nu este recomandat). Milrinoma (Corotrope)

- derivat metilcarbonitril al amrinomei 1) Are proprieti asemntoare amrinomei. Potena efectului inotrop + este de 20 ori mai mare ca amrinonei. 2) Perfuzie i/v n doza terapeutic n insuficiena cardiac congestiv acut crete debitul cardiac (25-40%) cu tahicardie slab i fr modificri semnificative ale consumului O2. 3) Scade presiunea capilar pulmonar (25-40%). 4) Micoreaz RPS cu 15-30%. 5) Efectele apar peste 5-15 min. 6) n insuficiena cardiac congestiv cronic eficacitatea nu este superioar celei a digoxinei. ns reaciile adverse sunt relativ frecvente, riscul aritmiilor este comparativ mare. 7) Supravieuirea este influenat nefavorabil mortalitatea crete cu 50% n cazurile de IC grav (clasa IV). Aceste fapte au exclus folosirea pe termen lung. 8) Vd = 0,45 l/kg Clt = 2,33 mg/kg/min T0,5 = 2,4 ore 9) Eliminarea 83% sub form neschimbat Clrenal = 300 ml/min (ceea ce indic un proces de secreie tubular) 60% n norm se elimin n 2 ore, 90% - 8 ore. IC i insuficiena renal micoreaz epurarea, T0,5 crescnd de 3 ori. 10) Este indicat n IC congestiv acut pe termen scurt ce nu rspunde la tratament obinuit. 11) Este contraindicat n: a) valvulopatii obstructive; b) cardiopatii c) sarcin i alaptare. 12) - Riscul aritmiilor: 12,6% - ventriculare, 3,6% - supraventriculare. - hipotensiune arterial; - uneori: hipokaliemie, tremor, cefalee, trombocitopenie. Vasodilatatoarele n insuficiena cardiac

Venodilatatoarele micoreaz presarcina, ce are consecine favorabile ndeosebi n IC cu presiune mare de umplere a ventricolului stng, determinnd reducerea congestiei i atenuarea dispneei. Eficacitatea mai mare n IC cu CI. Arteriodilatatoarele micoreaz postsarcina, ce realizeaz beneficii mai ales n IC cu tensiune sistolic ventricular mare i debit btaie mic, n care cresc debitul cardiac i amelioreaz oboseala. Ele sunt mai eficace n IC cu regurgitaie valvular, IC cu RPS crescut, IC cu HTA. Arterio-venodilatatoarele micoreaz pre- i postsarcina. Consecutiv poate fi nlturat congestia i dispneea, crete debitul cardiac i poate disprea senzaia de oboseal, care caracterizeaz insuficiena cardiac congestiv. Ele pot ameliora hemodinamica intracardiac cu micorarea consumului de oxigen, ndeosebi n IC cu CI. 1. Vasodilatatoarele sunt indicate pentru tratamentul IC acute. 2. n IC congestiv ele pot fi folosite n formele uoare moderate n asociaie cu medicaia diuretic. 3. n formele grave a IC vasodilatatoarele se pot aduga glicozidelor cardiace i diureticelor (mai ales IEC i izosorbid + apresina). 4. n IC acut datorit hipertensiunii excesive sau infarctului acut de miocard sunt avantajoase nitroprusiatul de sodiu sau nitroglicerin n perfuzie i/v.