PERSPECTIVE IN TERAPIA ANTIRETROVIRALA

Din 1986, cand a fost pus la punct primul medicament antiretroviral zidovudina (AZT), au fost facute progrese importante in ceea ce priveste terapia antiretrovirala. Tratamentul cel mai eficient pentru infectia HIV este terapia antiretrovirala cu actiune marita (highly active antiretroviral therapy-HAART), care consta intr-o combinatie de medicamente cu actune antiretrovirala, care are ca scop controlul cantitatii de virus din organism. Alti pasi terapeutici includ mentinerea unui bun sistem imunitar, prin folosirea medicatiei prescrise si prin monitrizarea numarului de celule CD4+ din sange, toate acestea in scopul incetinirii multiplicarii virusului in organism. Intrucat virusul HIV are capacitatea de a suferi mutatii la aceeasi persoana infectata si de a se adapta tratamentului antiretroviral, dezvoltarea unui medicament eficient in toate situatiile ramane o provocare pentru lumea medicala. La ora actuala, terapia antiretrovirala include: Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei - zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, didanosina, lamivudina, stavudina, abacavir, stampidina, amdoxovir - competioneaza cu substratul enzimei impiedicand convertirea ARN-ului viral in AND proviral, inainte de incorporarea in celula gazda. Deoarece agentii acestei clase actioneaza intr-un moment timpuriu si esential al replicarii HIV, ei previn infectia acuta a celulelor predispuse, dar au si efect asupra celulelor deja infectate. Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcpriptazei - nevirapin, etravirin, delavirdin, lovirid, efavirenz - inhiba RT intr-o maniera necompetitiva. Ei nu interfera cu locul activ al enzimei, ci se leaga alosteric de enzima in afara locului de legare a substratului generand forme nefunctionale ale enzimei. Au actiune specifica anti-HIV1. Inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei: tenofovir. Inhibitori ai proteazei virale - saquinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, lopinavir, tipranavir, nelfinavir, darunavir, atazanavir - impiedica clivajul polipeptidelor precursoare virale prin legarea de situsurile de clivare ale enzimei si blocheaza maturarea virala.

Inhibitori ai intrarii/fuziunii enfuvirtida blocheaza actiunea glicoproteinei virale gp41 de ancorare in membrana celulei tinta si de initiere a fuziunii celor doua invelisuri lipidice (viral si membrana celulara).

Perspective in terapia antiretrovirala: 1. Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei: Apricitabina este un analog al citidinei dezvoltat de compania australiana Avexa Pharmaceuticals, care anual a incheiat cu succes testele clinice fiind aproape de aprobarea FDA; biodisponibilitatea de 65-80%, T1/2 de 6-7 ore. Studiile clinice au demonstrate un profil sigur al apricitabinei, fiind bine tolerata; efectele adverse cele mai frecvente sunt cefaleea si rinita. E destinata a fi utilizata ca agent antiretroviral in formele infectiei cu HIV-1 rezistente la tratamentul cu lamivudine sau emtricitabina. 2. Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei: Rilpivirin cunoscut anterior sub numele de cod TMC278, este un derivat diarilpirimidinic aflat in faza a III-a a studiilor clinice; prezinta o potenta si un T1/2 marite, precum si un profil toxicologic mai bland comparativ cu alti inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei, cum ar fi efavirenzul. La ora actuala, Tibotec (compania farmaceutica belgiana care se ocupa de dezvoltarea substantei) colaboreaza cu Gilead (producatorul TRUVADA tenofovir + emtricitabina) pentru atesta o formulare unitara a celor trei compusi. RDEA806 derivat tiazolic dezvoltat de Ardea Biosciencies; prezinta potenta superioara improtiva mutatiilor rezistente; actualmente in faza a II-a a testelor clinice. IDX899 derivat 3-fosfoindolic, dezvoltat de Index Pharmaceuticals; potenta superioara impotriva mutatiilor rezistente, actualmnente in faza a II-a a testelor clinice. Lersivirin derivat pirazolic, dezvoltat de compania Pfizer. S-a dovedit activ la pacientii rezistenti la alte antiretrovirale, actualmente in faza a II-a a testelor clinice.

3. Inhibitori ai integrazei: Elvitegravir dezvoltat de compania Gilead Science; s-a dovedit mai eficinet in asociere cu ritonavir decat asocierile ritonavir-inhibitori ai proteazei. Actulamente in faza a III-a a testelor clinice.

4. Inhibitori ai intrarii/ fuziunii: Vicriviroc este un inhibitor al intrarii (inhibitor al CCR5), cu structura pirimidinica, dezvoltat de compania Schering-Plough; este eficinet in concentratii nanomolare; destinat administrarii in doza unica zilnica. Actualmete se afla in faza a III-a a studiilor clinice. PRO 140 este un anticorp monoclonal, inhibitor al intrarii (inhibitor CCR5), dezvoltat de compania Progenics Pharmaceuticals. Testele clinice din prima etapa au demonstrate o actiune antivirala puternica, rapida si de lunga durata (fixare de CCR5 > 60 zile). Se afla in faza a II-a a testelor clinice. Ibalizumab anticorp monoclonal, inhibitor al intrarii cu fixare pe CD4, aflat in faza a II-a a tetselor clinice. 5. Inhibitori ai maturarii: Inhibitorii maturarii impiedica maturarea noilor particule virale, prin fixarea de proteinele gag (proteine structurale interne). Bevirimat s-a dovedit ca virusul HIV-1 rezistent la inhibitorii proteazei este hipersensibil la acest compus, actualmente in faza a II-a a testelor clinice.

ALEXANDRESCU ANCA PETRESCU IONELA GR. 9