Maladie Alzheimer - Expertise Collective

Expertise collective
Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
Maladie dAlzheimer
Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
La maladie dAlzheimer est une vritable pathologie et non un simple effet du vieillissement mme si elle se rvle, le plus souvent, aux ges avancs de la vie. La dtrioration progressive intellectuelle et physique associe cette maladie est douloureusement ressentie par les proches qui accompagnent au quotidien le patient. Les diffrentes ressources en termes dinformation, de diagnostic et de prise en charge sont encore trs htrognes sur le territoire. la demande de la Direction gnrale de la sant, lInserm a runi un groupe pluridisciplinaire dexperts afin de raliser, selon la procdure dexpertise collective, un bilan des avances de la recherche fondamentale, clinique, en conomie de la sant et en sciences humaines et sociales sur la maladie dAlzheimer, de manire impulser les volutions indispensables dans le domaine mdical, mdico-social et en recherche la hauteur de lenjeu de sant publique. Le groupe dexperts a mis des propositions pour amliorer la diffusion des connaissances, le diagnostic et le traitement des patients, le soutien aux aidants, linformation et la sensibilisation de la population et du corps mdical. Il a soulign la ncessit dune articulation pertinente entre recherche fondamentale, recherche clinique, formation des professionnels et actions auprs des malades et de leur famille en lien avec les associations de patients.
Maladie dAlzheimer
Prix : 50
E Expertise collective
http://fribok.blogspot.com/
ISBN 9782-85598-858-6 ISSN 1264-1782
Maladie dAlzheimer
ISBN 9782-85598-858-6
Les ditions Inserm, 2007 101 rue de Tolbiac, 75013 Paris

Dans la mme collection Asthme et rhinites dorigine professionnelle. 2000
Ce logo rappelle que le code de la proprit intellectuelle du 1er juillet 1992 interdit la photocopie usage collectif sans autorisation des ayants-droits. Le non-respect de cette disposition met en danger ldition, notamment scientifique. Toute reproduction, partielle ou totale, du prsent ouvrage est interdite sans autorisation de lditeur ou du Centre franais dexploitation du droit de copie (CFC, 20 rue des Grands-Augustins, 75006 Paris). http://fribok.blogspot.com/
Couverture : conception graphique Frdrique Koulikoff, DISC Inserm
Lombalgies en milieu professionnel. Quels facteurs de risques et quelle prvention ? 2000 Dioxines dans lenvironnement. Quels risques pour la sant ? 2000 Hormone replacement therapy. Influence on cardiovascular risk ? 2000 Rythmes de lenfant. De lhorloge biologique aux rythmes scolaires. 2001 Susceptibilits gntiques et expositions professionnelles. 2001 ducation pour la sant des jeunes. Dmarches et mthodes. 2001 Alcool. Effets sur la sant. 2001 Cannabis. Quels effets sur le comportement et la sant ? 2001 Asthme. Dpistage et prvention chez lenfant. 2002 Dficits visuels. Dpistage et prise en charge chez le jeune enfant. 2002 Troubles mentaux. Dpistage et prvention chez lenfant et ladolescent. 2002 Alcool. Dommages sociaux, abus et dpendance. 2003 Hpatite C. Transmission nosocomiale. tat de sant et devenir des personnes atteintes. 2003 Sant des enfants et des adolescents, propositions pour la prserver. Expertise oprationnelle. 2003 Tabagisme. Prise en charge chez les tudiants. 2003 Tabac. Comprendre la dpendance pour agir. 2004 Psychothrapie. Trois approches values. 2004 Dficiences et handicaps dorigine prinatale. Dpistage et prise en charge. 2004 Tuberculose. Place de la vaccination dans la maladie. 2004 Suicide. Autopsie psychologique, outil de recherche en prvention. 2005 Cancer. Approche mthodologique du lien avec lenvironnement. 2005 Trouble des conduites chez lenfant et ladolescent. 2005 Cancers. Pronostics long terme. 2006 thers de glycol. Nouvelles donnes toxicologiques. 2006 Dficits auditifs. Recherches mergentes et applications chez lenfant. 2006 Obsit. Bilan et valuation des programmes de prvention et de prise en charge. 2006 La voix. Ses troubles chez les enseignants. 2006 Dyslexie, dysorthographie, dyscalculie. Bilan des donnes scientifiques. 2007
Cet ouvrage prsente les travaux du groupe dexperts runis par lInserm dans le cadre de la procdure dexpertise collective (annexe 1), pour rpondre la demande de la Direction gnrale de la sant (DGS)a concernant la maladie dAlzheimer et ses enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux. Ce travail sappuie sur les donnes scientifiques disponibles en date du premier semestre 2007. Prs de 2 000 articles ont constitu la base documentaire de cette expertise. Le Centre dexpertise collective de lInserm a assur la coordination de cette expertise collective.
a. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)
Groupe dexperts et auteurs

Hlne AMIEVA, Institut de sant publique, dpidmiologie et de dveloppement, Inserm U 593, Bordeaux Sandrine ANDRIEU, Laboratoire dpidmiologie et analyses en sant publique, Inserm U 558, Universit Paul Sabatier Toulouse III, Toulouse Claudine BERR, Pathologies du systme nerveux, recherche pidmiologique et clinique, Inserm U 888, Hpital de la Colombire, Montpellier Luc BUE, Maladies neurodgnratives et mort neuronale, Inserm U 837, Centre de recherches Jean-Pierre Aubert, Universit de Lille II, Institut de mdecine prdictive et recherche thrapeutique, Facult de mdecine, Lille Frdric CHECLER, Institut de pharmacologie molculaire et cellulaire, UMR 6097 CNRS/UNSA, Valbonne Serge CLMENT, Laboratoire interdisciplinaire solidarits socits territoires, CNRS UMR 5193, Universit Toulouse-Le Mirail, Toulouse Jean-Franois DARTIGUES, Inserm U 593, Universit Victor Sgalen Bordeaux II, Centre mmoire de Ressources et de Recherche dAquitaine, CHU de Bordeaux, Bordeaux Batrice DESGRANGES, Laboratoire de neuropsychologie cognitive et neuroanatomie fonctionnelle de la mmoire humaine, Inserm-EPHE-Universit de Caen Basse-Normandie, E 0218, Caen Bruno DUBOIS, Fdration de Neurologie, Centre mmoire de Ressources et de Recherche Ile-de-France, Inserm U 610, CHU Piti Salptrire, Paris Charles DUYCKAERTS, Service de neuropathologie Raymond Escourolle, Hpital de la Salptrire, Paris Marie-Eve JOEL, Laboratoire dconomie et de gestion des organisations de sant, Universit Paris-Dauphine, Paris Jean-Charles LAMBERT, Sant publique et pidmiologie molculaire des maladies lies au vieillissement, Inserm U 744, Institut Pasteur de Lille, Lille Fatemeh NOURHASHEMI, Ple grontologique des hpitaux de Toulouse, Inserm U 558, Toulouse Florence PASQUIER, Clinique neurologique, Centre mmoire de Ressources et de Recherche, EA 2691, CHRU de Lille, Lille Philippe ROBERT, Centre mmoire de Ressources et de Recherche, Centre hospitalier universitaire, Nice
VII
Ont prsent une communication

Franois BLANCHARD, Service de mdecine interne et grontologie clinique, Centre hospitalier universitaire, Reims Marie-Aline BLOCH, Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA), Paris Danile GANEM-CHABENET, Avocat au Barreau de Paris Lucette LACOMBLEZ, Fdration des maladies du systme nerveux, APHP, Hpital de la Salptrire, Service de Pharmacologie UMPC Paris VI, Paris Olivier SAINT-JEAN, Service de griatrie, Hpital Europen Georges Pompidou, Paris
Coordination scientifique, ditoriale, bibliographique et logistique

Fabienne BONNIN, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Catherine CHENU, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Jean-Luc DAVAL, charg dexpertise, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Jeanne TIEMBLE, directrice, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Ccile GOMIS, secrtaire, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Anne-Laure PELLIER, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Chantal RONDET-GRELLIER, documentaliste, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
VIII
Prface
Face aux enjeux humains et mdicaux de la maladie dAlzheimer, lInstitut national de la sant et de la recherche mdicale (Inserm) renforce son engagement dans tous les domaines de la recherche consacre cette affection. De nombreuses quipes et laboratoires de lInserm, trs investis en recherche fondamentale et clinique, ont contribu une avance majeure des connaissances au cours des dernires annes. Aller plus loin, exige aujourdhui de la communaut scientifique une dmarche pluridisciplinaire intgrant lensemble des neurosciences, les sciences humaines et sociales, lpidmiologie et lconomie de la sant. Les quipes dj performantes dans ces domaines doivent mieux encore se structurer en rseaux, notamment dans les centres dexcellence rgionaux alliant des comptences complmentaires. Exprimenter de grands programmes de recherche pluridisciplinaire dans un contexte europen et international permettra de renforcer les partenariats entre les diffrentes institutions de recherche, ainsi quentre les secteurs acadmiques et privs. Le dfi relever est immense ! LInserm a rpondu favorablement la demande de la Direction gnrale de la sant de raliser une expertise collective sur les enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux de la maladie dAlzheimer. Prsents au terme de cet ouvrage, les constats et recommandations fonds sur lanalyse des donnes internationales disponibles ce jour permettent de proposer les principales pistes de recherche dvelopper pour mieux connatre, soigner et prvenir cette affection. Cette expertise tombe point nomm, au moment o le gouvernement diligente une commission prside par Jol Mnard, ancien Directeur gnral de la sant, charge de dresser un plan daction contre la maladie d'Alzheimer dont les premires orientations sont communiques le 21 septembre. Lvolution de la frquence de la maladie inquite les dcideurs politiques et l'ensemble de la socit. Des tudes pidmiologiques doivent permettre d'estimer la prvalence relle de la maladie dAlzheimer en France, afin den planifier la prise en charge. Les tudes de cohortes en cours sont particulirement prometteuses pour cerner les facteurs de risque, cibles dactions futures de prvention. Paralllement, et alors que la maladie reprsente un enjeu conomique majeur, les quipes de recherche en conomie de la sant sont encore trop peu nombreuses sintresser cette affection. Elles ont pourtant un rle dterminant pour clairer la dcision des pouvoirs publics sur la mise en place de nouvelles formes de prise en charge ou politiques de soins.
IX
Les experts runis par lInserm pointent galement la ncessit damliorer le diagnostic prcoce. Le dveloppement de nouveaux outils dans le domaine de la neuropsychologie, capables dexplorer les fonctions cognitives touches dans la maladie dAlzheimer, les progrs en neuro-imagerie (imagerie par rsonance magntique fonctionnelle ou imagerie molculaire), mme de quantifier ltendue des lsions, et la recherche de biomarqueurs de laffection sont autant de pistes de recherche devant permettre d'amliorer ce diagnostic prcoce. Mais ce progrs devra tre envisag paralllement au dveloppement de traitements plus efficaces. Il sagit l, videmment, dun point crucial. La recherche fondamentale (gnomique, transcriptomique, protomique, biochimie structurale, biologie cellulaire), doit apporter une meilleure connaissance de la physiopathologie de cette affection et permettre ainsi didentifier de nouvelles pistes thrapeutiques. Quant ltiologie de la maladie dAlzheimer, mme si elles demeurent partielles, les connaissances sur ses facteurs de risque ont progress et permettront douvrir des perspectives dintervention en matire de prvention. Le dveloppement des recherches en sciences humaines et sociales, devrait contribuer changer limage de la maladie dans la population gnrale, ainsi quauprs des dcideurs et des professionnels de sant. Tous les progrs issus de ces diffrentes approches doivent concourir une prise en charge optimale dans le respect et la dignit de la personne atteinte de la maladie dAlzheimer. Christian Brchot Directeur gnral de lInserm
Sommaire
Avant-propos ...................................................................................... XIII Analyse I Connaissances fondamentales...................................................
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Caractristiques neuropathologiques............................................... Cascade amylode............................................................................. Dgnrescences neurofibrillaires et protines Tau......................... Gntique ........................................................................................ Perspectives pharmacologiques innovantes et biomarqueurs.......... Neuropsychologie ............................................................................ Imagerie crbrale ............................................................................ 1 3 33 49 75 101 137 161 191 193 215 233 255 283 317 337 361 363 379 431 447 463 489 501
XI
II Aspects cliniques et prise en charge de la maladie ..........

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Diagnostic ........................................................................................ Symptmes psychologiques et comportementaux ........................... Perte de poids, troubles de lquilibre et autres dficiences............. volution clinique ........................................................................... Prise en charge pharmacologique .................................................... Prise en charge non pharmacologique ............................................. Rles des aidants informels..............................................................
III Problmatiques de sant publique .......................................

15. 16. 17. 18. 19. 20. Donnes de prvalence et dincidence ............................................ Facteurs de risque et facteurs de protection..................................... Accs au diagnostic et parcours de soins ......................................... Exprience de la maladie et reprsentations sociales ...................... Approches conomiques .................................................................. Politiques publiques et plans gouvernementaux..............................
Synthse, recommandations .........................................................
Communications ..............................................................................
valuations des traitements de la maladie dAlzheimer......................... Traitements symptomatiques dans le dclin cognitif : contribution au dbat ............................................................................ Considrations thiques dans la prise en charge des patients................ Aspects juridiques .................................................................................. Missions et perspectives de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA) .....................................................................
581 583 597 609 621 633 641 643 649 651 653
Annexes ...............................................................................................
Expertise collective Inserm .................................................................... Mini Mental Status Examination (MMSE) ........................................... Modles de prise en charge hirarchise en fonction des besoins des malades .......................................................................... Profil de poste pour la coordination des soins ........................................
XII
Avant-propos
En France, comme presque partout dans le monde, la maladie dAlzheimer touche une large proportion de la population, soit environ 6 % des personnes ges de plus de 65 ans. On estime que plus de 850 000 personnes sont aujourdhui atteintes, majoritairement des femmes, alors que prs de 225 000 nouveaux cas apparaissent chaque anne. Considre, tort, comme un effet du vieillissement, la maladie dAlzheimer a t ignore pendant longtemps des dcideurs politiques. Mme si aujourdhui la situation a nettement volu, limage de la maladie dans la population reste trs fataliste. Sagissant des soins ou de la recherche, la maladie dAlzheimer ne se situe pas au mme niveau de priorit que des maladies qui affectent des adultes plus jeunes. Cependant, cette pathologie, tout particulirement un stade avanc, constitue un vritable enjeu thique pour notre socit en exigeant le maintien dun lien de solidarit. Les pouvoirs publics ont mis en place des plans gouvernementaux successifs (2001-2004 puis 2004-2007) dont les objectifs principaux visaient amliorer la qualit de vie des malades et de leur entourage. Un rapport rcent de lOffice parlementaire dvaluation des politiques de sant (Opeps, 2005) a analys le dispositif lgislatif rglementaire (volet sanitaire, social et mdicosocial) et laction gouvernementale (plans spcifiques) ainsi que les dcrets et circulaires dapplication qui mettent en uvre les plans. Reconnatre la maladie dAlzheimer comme une cause nationale linstar du cancer devrait entraner un plus large consentement de la socit pour sa prise en charge. En dpit des progrs des connaissances sur la physiopathologie, les facteurs de risque et lvolution de la maladie, les praticiens demeurent mal informs concernant la spcificit de la maladie dAlzheimer et les soins prescrire aux patients. De grandes hsitations persistent quant lutilisation des traitements dont lefficacit est difficile valuer sur une maladie volutive. La dtrioration progressive des facults intellectuelles et physiques associe la maladie ncessite une prise en charge multimodale qui sinscrit dans la dure. Les proches et tous ceux qui assurent au quotidien une aide informelle ont souvent le sentiment dtre peu soutenus. Il reste une forte htrognit dans le maillage du territoire aussi bien au niveau de linformation, du diagnostic, des moyens, de la coordination de la prise en charge sanitaire et mdico-sociale. Le soutien la recherche institutionnelle est encore timide alors mme que les avances pourraient avoir des retombes majeures pour mieux comprendre la maladie, la soigner et la prvenir. Il est important de ne pas ngliger la
XIII
recherche en sciences humaines et sociales, permettant de rpondre aux besoins court terme des populations. La Direction gnrale de la santb a souhait disposer, travers la procdure dexpertise collective de lInserm, dun bilan des avances de la recherche fondamentale, clinique et en sciences humaines et sociales sur la maladie dAlzheimer, de manire engager une rflexion prospective sur les volutions indispensables de la prise en charge court, moyen et long termes. LInserm a runi un groupe pluridisciplinaire de 15 experts qui a travaill sur la grille de questions suivante : Quelles sont les avances en recherche permettant de mieux dfinir et tudier la maladie dAlzheimer ? Quelles sont les connaissances en neuropathologie, biologie cellulaire et molculaire, gntique, neuropsychologie ? Quels sont les apports de limagerie crbrale ? Quelles sont les perspectives innovantes en pharmacologie et immunothrapie ? Quels sont les progrs raliss dans le domaine du diagnostic ? Quel est lintrt du dpistage prcoce ? Quels sont les outils valids ? Quel est le poids des symptmes associs aux dficits cognitifs ? Quels sont les modes dvaluation et lefficacit des traitements pharmacologiques ? Quelles sont les valuations sur lefficacit des prises en charge non pharmacologiques ? Quelle est la place de laide informelle et comment le rle des aidants estil valu dans la prise en charge des malades ? Quelle est limportance de la maladie dAlzheimer en France ? Quelles sont les donnes de prvalence et dincidence ? Quelles sont les tendances volutives ? Quels sont les facteurs de risque et les facteurs protecteurs susceptibles dintervenir dans lapparition et lvolution de la maladie ? Des actions de prvention sont-elles envisageables ? Quelles sont les donnes sur laccs au diagnostic et une prise en charge dans la population ? Comment peut-on amliorer le parcours de soins ? Quelles sont les donnes en sociologie pouvant clairer les actions de sant publique ? Quelles approches permettent de prendre la mesure du problme conomique pos par la maladie (prise en charge, systmes de soins) ? Quelles sont les politiques de sant publique vis--vis de cette pathologie ? Comment doivent se poursuivre les programmes gouvernementaux au vu des nouvelles donnes scientifiques, mdicales et en sciences humaines et sociales ?
XIV
b. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)
Au cours de douze sances de travail, le groupe dexperts a fait une analyse critique des donnes actuelles en sappuyant sur prs de 2 000 publications scientifiques ainsi que sur diffrents rapports nationaux et internationaux. Il a centr son propos sur la maladie dAlzheimer et non sur lensemble des dmences. Le terme de dmence, appliqu la maladie dAlzheimer, nuit son image et sa spcificit et devrait pouvoir lavenir tre vit. Le groupe dexperts a auditionn plusieurs intervenants qui ont abord les questions difficiles de lvaluation des traitements mdicamenteux symptomatiques et de leur efficacit ainsi que les aspects thiques et juridiques associs la maladie. Il a pris connaissance des missions de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA), nouvel tablissement public administratif destin en particulier financer laccompagnement des personnes ges et des personnes handicapes. Enfin, il a port une grande attention aux changes avec lassociation France Alzheimer pour tre lcoute des patients et de leur famille. lissue de lexpertise, le groupe dexperts a mis un certain nombre de propositions pour amliorer la diffusion des connaissances, le diagnostic prcoce de la maladie, le traitement des patients, le soutien aux aidants, lensemble sintgrant dans une meilleure stratgie de prise en charge globale. Le groupe dexperts a identifi des axes de recherche pour approfondir les connaissances sur ltiologie, les mcanismes sous-tendant la maladie et ainsi envisager de nouvelles pistes thrapeutiques potentiellement plus efficaces. Il a soulign la ncessit de promouvoir le dveloppement des recherches en sciences conomiques et sociales pour cette maladie aux retombes socitales multiples.
XV
AVERTISSEMENT : Nous appelons lattention des lecteurs sur le fait que la communication Aspects juridiques figurant en page 621 et suivants de louvrage Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux a t ralise en novembre 2006, soit avant que ne soit adopte la loi n2007-306 du 5 mars 2007 portant rforme de la protection juridique des majeurs. Les principaux points de cette rforme sont notamment les suivants : Ouverture de la mesure de protection juridique que si la personne est dans limpossibilit de pourvoir seules ses intrts en raison dune daltration, constate par un certificat mdical circonstanci, soit de ses facults mentales, soit de ses facults corporelles de nature empcher lexpression de sa volont. Il nest plus fait rfrences aux motifs de prodigalit, intemprance ou oisivet ; Renforcement des droits des personnes protges : protection de la personne et non plus seulement de son patrimoine, audition de la personne concerne qui pourra tre assiste par un avocat avant toute dcision de mise sous protection juridique, rvision de la mesure tous les 5 ans, ; Institution dun mandat de protection future permettant une personne de prvoir lorganisation de sa vulnrabilit future par la dsignation dun mandataire charg de la reprsenter pour le cas o elle ne pourrait plus pourvoir seule ses intrts. Ce mandat est conclu par acte notari ou par acte sous seing priv. Un modle de mandat de protection future sous seing priv est fix par un dcret n2007-1702 du 30 novembre 2007 ; Dsignation dun ou plusieurs tuteurs ou curateurs : dfaut de disposition spcifique prise par la personne concerne, la famille et les proches seront privilgis. La dsignation des intervenants extrieurs (mandataires judiciaires la protection des majeurs) se fera donc en dernier recours, si la famille ou les proches ne peuvent assurer la mesure de protection. Professionnalisation des mandataires judiciaires la protection des majeurs; Cration dune mesure daccompagnement social en amont du dispositif judiciaire.
La plupart des dispositions entreront en vigueur au 1er janvier 2009. Il est prcis que le mandat de protection future peut dores et dj tre rdig mais il ne prendra effet qu partir du 1er janvier 2009. En outre, aux pages 629 et suivantes, il faut lire loi du 9 aot 2004 et non pas loi du 9 aot 2006 et la page 630, il faut lire article L.1122-2 du Code de la sant publique et non pas article L. 122-2 du Code de la sant publique .
Janvier 2008
I Connaissances
fondamentales
Caractristiques neuropathologiques
La maladie dAlzheimer provoque des modifications de lintellect, des comportements et des affects mais il ne sagit pas dune maladie psychiatrique. Elle est la consquence de changements structuraux du cerveau que lon peut observer lil nu et au microscope, lexamen post mortem. Il sagit donc dune maladie neurologique. Ltude des modifications crbrales relve dune spcialit mdicale, la neuropathologie (mot traduit de langlais et qui signifie anatomo-pathologie neurologique). La neuropathologie joue un rle essentiel dans le diagnostic qui nest aujourdhui considr comme certain que si les constatations microscopiques sont effectivement celles de la maladie dAlzheimer (McKhann et coll., 1984) de mme que dans linterface avec la recherche visant aboutir un traitement. Les lsions observes lexamen neuropathologique sont non seulement ncessaires au diagnostic, mais sont aussi les tmoins des mcanismes physiopathologiques. Cest la raison pour laquelle les modles animaux de la maladie dAlzheimer ont t dvelopps afin de reproduire ces lsions que la recherche thrapeutique cherche prvenir ou gurir.
Macroscopie
Les travaux de neuropathologie montrent que le volume du cerveau est diminu au cours de la maladie dAlzheimer. Cette atrophie nest cependant pas homogne. Elle concerne principalement la rgion hippocampique, lamygdale temporale et le ple du lobe temporal (pour revue voir Duyckaerts et Dickson, 2003). Le poids du cerveau diminue lui aussi de faon htrogne. Au dcs, le poids du lobe temporal chez un patient atteint de maladie dAlzheimer est en moyenne de 41 % plus lger, le lobe parital de 30 % et le lobe frontal de 14 % que chez une personne de mme ge exempte de maladie neurologique (Najlerahim et Bowen, 1989). En revanche, le poids du lobe occipital est gnralement similaire celui des sujets tmoins.
ANALYSE
Latrophie du cortex ne porte pas seulement sur la substance grise. Elle intresse galement la substance blanche (o passent les axones et les dendrites des neurones situs dans la substance grise). Le cortex tel quil peut tre vu en coupe apparat comme un long ruban, repli sur lui-mme en circonvolutions. On peut mesurer la longueur de ce ruban et son paisseur. Alors que lpaisseur est diminue dans la maladie dAlzheimer, cest surtout la longueur du ruban cortical qui est rduite (Duyckaerts et coll., 1985), ce qui suggre que la perte de neurones et de connexions se produit en colonnes perpendiculaires la surface du cortex. La perte de volume du cortex est associe une dilatation des ventricules, qui reste souvent modre. Cest ainsi quon a valu 57 % le taux de patients atteints de maladie dAlzheimer et prsentant une dilatation ventriculaire lexamen neuropathologique (Hubbard et Anderson, 1981). On peut ainsi comprendre que la dilatation ventriculaire observe au scanner ait une mauvaise sensibilit (4620 %) mais une relativement bonne spcificit (907 %) vis--vis de la maladie dAlzheimer (DeCarli et coll., 1990). cet gard, aucune des modifications macroscopiques constates au cours de la maladie dAlzheimer ne peut tre considre comme spcifique de la pathologie. Seul lexamen microscopique du cerveau permet daffirmer le diagnostic.
Microscopie
Lexamen microscopique est effectu sur des prparations provenant dchantillons de quelques cm2 de surface, coups 5 et jusqu 10 mm dpaisseur pour les microscopes habituels lumire. Des coupes de quelques mm2 et de quelques dizaines de nm dpaisseur sont utilises en microscopie lectronique. Dans les deux cas, les coupes doivent tre prpares : pratiquement transparentes la lumire, elles sont colores par diverses techniques. Ltude de la maladie dAlzheimer a t rendue possible par la visualisation des lsions au moyen des techniques argentiques, dveloppes la fin du XIXe et au dbut du XXe sicle : elles consistent faire prcipiter sur la coupe microscopique, sous forme dargent mtallique, largent ionique dissous dans la solution o est immerge la coupe. Le prcipit dargent mtallique se dpose principalement sur les structures fibrillaires normales (en particulier les axones) et anormales (les lsions neurofibrillaires de la maladie dAlzheimer). Actuellement, on utilise, en microscopie photonique comme en microscopie lectronique, limmunohistochimie, une technique qui recourt un anticorps dirig spcifiquement contre la protine quon cherche mettre en vidence. Le dveloppement de cette mthode a grandement contribu aux connaissances acquises sur les lsions de la maladie dAlzheimer et sur leur constitution chimique.
Les chantillons doivent tre prlevs dans des rgions prcises ; en effet, les lsions de la maladie dAlzheimer sont rparties de faon strotype mais trs htrogne dans le cerveau. Si les chantillons taient collects au hasard, un grand nombre dentre eux apparatraient normaux lexamen mme trs dtaill. Cest la raison pour laquelle, dans les paragraphes suivants, il ne suffit pas dexposer la nature des lsions ; il faut aussi prciser leur topographie et comprendre la squence de leur apparition.
Nature des lsions

On peut classer les lsions en deux groupes : celles qui consistent en modifications positives (les deux principales sont les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires) et celles qui sont en rapport avec des modifications ngatives (perte de neurones et de synapses). Ce sont les lsions positives qui permettent le diagnostic ; les lsions ngatives ont une grande importance physiopathologique mais elles sont peu spcifiques et souvent difficiles affirmer. On peut aussi classer les lsions selon les protines qui sy accumulent : peptide -amylode (A) ou protine Tau ; cest loption que nous avons choisie ici. Nous verrons quil ny a pas superposition exacte entre la classification biochimique (accumulation de peptide A ou de protine Tau) et la classification morphologique (plaque snile et dgnrescence neurofibrillaire) parce que la plaque snile, composite, comporte les deux protines. Lsions positives Les deux lsions positives sont laccumulation extracellulaire de peptide A et laccumulation intracellulaire de protine Tau.
Accumulation extracellulaire de peptide A
Le peptide A4 (Glenner et Wong, 1984), amylode ou A (comme il est habituel de lappeler aujourdhui), est naturellement produit dans le cerveau (Seubert et coll., 1992). Il est issu, la suite de deux coupures enzymatiques (par les - et - secrtases), dune protine transmembranaire, la APP (pour -Amyloid Precursor Protein, Kang et coll., 1987). Dans la maladie dAlzheimer, pour des raisons qui restent encore mal comprises, le peptide saccumule principalement en dehors des cellules et chappe aux divers systmes biologiques dlimination, enzymatiques ou cellulaires. Des accumulations intracellulaires de peptide A ont t rapportes chez la souris transgnique (APP et prsniline 1 mutes) (Langui et coll., 2004) et, plus rarement, chez lhomme (Gouras et coll., 2000). Des observations rcentes laissent penser que la prsence de peptide A intracellulaire nest pas lie
la maladie (Wegiel et coll., 2007). Lagrgation provient dune modification des proprits stucturales du peptide : il senrichit en feuillets -plisss et, devenu insoluble, prcipite dans le tissu nerveux. Ce mcanisme nest pas propre au peptide A. Il sobserve dans dautres affections, neurologiques ou non. Les protines enrichies en feuillets -plisss qui ont prcipit dans le milieu extracellulaire sont qualifies d amylodes (Glenner, 1980). Elles ont des proprits communes : elles rsistent aux procds habituels de solubilisation, sont mises en vidence par divers colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine et apparaissent fibrillaires en microscopie lectronique. Le peptide A saccumule sous diverses formes (Delare et coll., 1991) : le dpt focal constitue le cur, extracellulaire et sphrique, de la plaque snile (figure 1.1C). Il est amylode et en particulier color par le rouge Congo (Divry, 1927). La plaque snile comporte une couronne faite de prolongements nerveux. Des donnes rcentes obtenues par la spectromtrie de masse laissent penser que le cur de la plaque snile nest constitu que de peptide A (Soderberg et coll., 2006). Le dpt diffus nest pas amylode (Tagliavini et coll., 1988) et peut seulement tre visualis par immunohistochimie utilisant des anticorps dirigs contre le peptide A. Il est de plus grande taille (pouvant atteindre quelques centaines de microns), moins dense et souvent, du point de vue morphologique, mal limit. Le dpt diffus na pas de composante nerveuse mais il peut modifier la gomtrie des dendrites ou des axones qui le traversent ou sy trouvent (Knowles et coll., 1999 ; Buldyrev et coll., 2000). Les dpts diffus peuvent tre prsents en grand nombre chez des personnes ges dpourvues de troubles intellectuels, ou bien moins marqus (Delare et coll., 1990 ; Dickson et coll., 1991), une condition qui a t dnomme vieillissement pathologique (Dickson, et coll., 1991). On peut aussi penser que le dpt diffus constitue le stade prcoce de la plaque snile en voie de constitution : ce pourrait en effet tre le cas dans le cortex crbral mais dans certaines rgions crbrales, les dpts sont toujours diffus et ne constituent jamais de plaques sniles typiques comportant un cur damylode et une couronne nerveuse. Cest le cas, par exemple, dans le striatum (Brilliant et coll., 1997) ou le cervelet (Joachim et coll., 1989). Le dpt laineux (fleecy) qui sige dans les couches profondes du cortex entorhinal (Thal et coll., 1999) et le dpt en flaque (lake-like) qui intresse le prsubiculum (Wisniewski et coll., 1998) sont volumineux et concernent une ou plusieurs couches corticales sans interruption (cest--dire sans formation de plaques sphriques). Le dpt peut, au contraire, tre dense et de petite taille (moins de 5 mm) : cest le dpt stellaire (Delare et coll., 1991). Le dpt de peptide A se produit volontiers en superficie du cortex (dpt sous-pial). Il peut prendre une forme particulire (dite en laine de coton , cotton wool) : ces plaques ne prennent pas ou peu les colorants des substances amylodes, sont bien visibles aprs coloration par lhmatine-osine, et sont marques par les
anticorps anti-A 42. Elles ont t initialement dcrites au cours de la maladie dAlzheimer familiale due une dltion du gne de la prsniline 1 (Crook et coll., 1998). Plus rcemment, elles ont aussi t signales dans des cas sporadiques de maladie dAlzheimer, mais alors presque toujours associes des plaques sniles typiques (Le et coll., 2001). Le peptide A peut aussi saccumuler dans la paroi des vaisseaux, souvent de faon segmentaire (seule une partie du vaisseau est touche) ou mme sur une partie de sa circonfrence. Les petites artres perforantes du cortex crbral sont le plus souvent intresses mais des artres mninges plus volumineuses, dans certains cas des capillaires, et peut-tre des veines peuvent aussi tre affects. Le terme de dyshorique d Morel (Morel, 1950) sapplique un dpt vasculaire qui semble sortir de la paroi pour stendre dans le parenchyme (figure 1.1E), une topographie qui suggrait cet auteur un trouble (dys-) de la barrire (horos) hmato-encphalique. Il dsigne aujourdhui laccumulation de peptide A, dans la paroi de capillaires ou de petites artres, entoure de prolongements neuritiques. Le terme dangiopathie congophile dsigne au contraire latteinte des gros vaisseaux. Les termes de micro- et de macro-angiopathie sont aussi utiliss pour dcrire latteinte des petites ou des grosses artres. Langiopathie amylode est, sinon constante, au moins trs frquente dans la maladie dAlzheimer sporadique (Joachim et coll., 1987 et 1988). Langiopathie amylode des capillaires est statistiquement lie la svrit des lsions neuritiques de la maladie, alors que la macroangiopathie ne lest pas (Attems et Jellinger, 2004). Langiopathie amylode est particulirement svre dans les cas associs certaines mutations de lAPP ou de la prsniline 1. Cest ainsi que la maladie vasculaire est au premier plan (Rozemuller et coll., 1993) dans la mutation dite hollandaise qui remplace la glutamine par lacide glutamique en position 693 de lAPP (Levy et coll., 1990). La prsence de deux allles de lapolipoprotine E4 (Apoe4) est, elle aussi, associe une angiopathie marque (Vidal et coll., 2000) ; des vaisseaux amylodes sont frquemment observs au centre des plaques sniles. Ces plaques sniles angiocentriques sont aussi frquentes dans la mutation flamande de lAPP (Kumar-Singh et coll., 2002). En ralit, parler de peptide A comme sil sagissait dun peptide unique est une gnralisation. On sait aujourdhui quil existe une htrognit carboxy-terminale. Le peptide se termine parfois lacide amin 42 (A 42), parfois lacide amin 40 (A 40). Les dpts diffus sont principalement constitus de peptide A 42, les dpts vasculaires comportent principalement de lA 40 (Suzuki et coll., 1994), et le cur des plaques sniles comporte les deux formes du peptide. Dautre part, il arrive frquemment que le peptide ne commence pas lacide amin 1 parce que sa partie aminoterminale a t tronque. Ces formes N-tronques sont htrognes et abondantes dans les dpts diffus (Tekirian et coll., 1998 ; Thal et coll., 1999 ; Russo et coll., 2001 ; Liu et coll., 2006).
Figure 1.1 : Immunohistochimie des lsions corticales de la maladie dAlzheimer

Ces immunohistochimies ont t ralises avec la mthode du complexe avidinebiotine en utilisant la diamino-benzidine comme chromogne. Toutes les structures colores en marron sont pathologiques. A : Pathologie Tau dans le cortex crbral (faible grandissement). Protine Tau (anticorps polyclonal Dako). La pie-mre est visible la partie haute de limage ; la substance blanche est en bas. La protine Tau agrge apparat en marron. Les flches les plus volumineuses indiquent des plaques sniles, les flches plus petites, les neurones. noter la svrit des lsions (tout ce qui apparat marron est pathologique) et leur distribution laminaire. Barre dchelle=100 m. B : Gros plan de la vue prcdente sur une plaque snile. Immunohistochimie de la protine Tau. Le cur de la plaque snile (ttes de flche) nest pas immunomarqu. Des prolongements largis (flches) constituent la couronne, Tau positive, de la plaque. Labondance des fibres tortueuses explique lintensit du marquage du neuropile. Barre dchelle=20 m. C : Plaque snile telle quelle apparat aprs immunohistochimie du peptide A (anticorps monoclonal 6F3D, qui reconnat les acides amins 8-17). Le cur de la plaque est intensment marqu (flche). Le cytoplasme dune cellule microgliale est visible dans le halo clair qui entoure le cur de la plaque (tte de flche). Barre dchelle=20 m. D : Dgnrescences neurofibrillaires mises en vidence par immunohistochimie de la protine Tau (anticorps polyclonal Dako). Deux dgnrescences neurofibrillaires sont visibles (flches). Le neuropile contient dinnombrables fibres tortueuses. Barre dchelle=20 m. E : Angiopathie amylode mise en vidence par immunohistochimie du peptide A (anticorps monoclonal 6F3D). La lumire du capillaire est indique par un astrisque. La substance amylode sest dpose dans la paroi et dborde sur le parenchyme. Barre dchelle=20 m
Le peptide A en solution forme des oligomres, qui pourraient avoir une grande importance physiopathologique (Walsh et coll., 2002). Ils provoquent une inhibition fonctionnelle de la potentialisation long terme observe sur des tranches dhippocampe en culture (Walsh et coll., 2002 ; Wang et coll., 2004) et se fixent aux synapses in vitro, provoquant des modifications des pines dendritiques (Lacor et coll., 2007).
Accumulation intracellulaire de protine Tau
Les colorations argentiques furent les premires permettre de visualiser la pathologie neurofibrillaire. Alos Alzheimer utilisa la technique de Bielschowsky (Bielschowsky, 1902 et 1903), dcrite peu de temps avant sa communication princeps (Alzheimer, 1907). Avec cette mthode, laccumulation de matriel fibrillaire dans le corps cellulaire du neurone est souligne par le dpt dargent mtallique, argyrophilie mise profit dans de nombreuses autres techniques (comme celles de Bodian et de Gallyas, encore couramment utilises aujourdhui). Ladjectif neurofibrillaire qui est utilis ici est d, en ralit, une erreur dinterprtation. Les neurofibrilles sont des constituants normaux des neurones identifis ds la fin du XXe sicle. Les progrs de la microscopie lectronique et de la biologie cellulaire ont montr quil sagissait de neurofilaments , un des lments du cytosquelette, constitu de protines spcifiques. Mais la Fibrillenvernderung dAlzheimer traduite en franais par dgnrescence neurofibrillaire (DNF) et en anglais par neurofibrillary tangle nest pas constitue de neurofilaments, comme on la dabord cru (Anderton et coll., 1982) mais dune protine normale qui intervient dans la polymrisation des neurotubules, la protine Tau (Brion et coll., 1985 ; Grundke-Iqbal et coll., 1986). Cette protine a t initialement isole par des spcialistes des tubules (Cleveland et coll., 1977) ; son squenage a t ralis bien plus tardivement (Goedert et coll., 1988 et 1989). Six isoformes sont connues. La protine comporte des segments rptitifs au nombre de 3 (Tau 3R) ou de 4 (Tau 4R). Les lsions de la maladie dAlzheimer comportent la fois des formes 3R et 4R, les unes et les autres anormalement phosphoryles. Au cours de la maladie dAlzheimer, la protine Tau saccumule presque exclusivement dans le neurone dont elle occupe les diffrents compartiments. Dans le corps cellulaire, les amas de protine Tau constituent la dgnrescence neurofibrillaire ; ils sont aussi prsents dans les extrmits axonales qui entourent le cur de la plaque snile et forment sa couronne ; les filaments du neuropile (neuropil threads) quon appelle aussi en franais, les fibres tortueuses (Duyckaerts et coll., 1989a), sont principalement en rapport avec laccumulation de protine Tau dans les dendrites (Braak et coll., 1986 ; Braak et Braak, 1988). Enfin, la concentration de la protine Tau peut tre leve dans le cytoplasme du neurone, sans que lagrgation ne se soit encore produite. Le marquage diffus du corps cel-
lulaire et des prolongements nerveux par les anticorps anti-Tau est dsign par le terme de pr-DNF (Bancher et coll., 1989).
Plaque snile : un cur de peptide A et une couronne de protine Tau
La plaque snile classique ou mre (mature en anglais) est constitue dun dpt focal amylode de peptide A et dune couronne faite dun entrelacs de prolongements axonaux chargs de protine Tau ou, pour certains dentre eux, de APP. Nombre de ces prolongements sont aussi marqus par les anticorps anti-ubiquitine (He et coll., 1993). Cette plaque snile classique comporte invariablement une ou plusieurs cellules microgliales actives (Arends et coll., 2000). Leur rle a t discut : pour certains, elles sont indispensables la transformation amylode du peptide A (Frackowiak et coll., 1992) ; pour dautres, elles phagocytent les fibrilles damylode dj produits. Quoi quil en soit, elles expriment des chimiokines, contribuant entretenir une inflammation locale, bas bruit, sans composante lymphocytaire. Cette raction inflammatoire comporte des composants prcoces de la cascade du complment (McGeer et coll., 1989), de lalpha 1 antichymotrypsine (Abraham et coll., 1988), et des cytokines pro-inflammatoires (Dickson et coll., 1993). Les expriences de vaccination par des prparations comportant des pitopes du peptide A administrs de faon systmique, indiquent que la microglie active peut liminer la composante amylode de la plaque snile (Schenk et coll., 1999). La plaque comporte galement du cholestrol (Mori et coll., 2001) et de lapolipoprotine E, son transporteur (Uchihara et coll., 1995 ; Dickson et coll., 1997). La couronne de la plaque snile est principalement constitue de prolongements axonaux (Schmidt et coll., 1991). Lorigine de ces axones est encore imparfaitement connue. Certains sont catcholaminergiques (Berger et coll., 1980), mais beaucoup paraissent issus des connexions cortico-corticales (Duyckaerts et coll., 1986). Chez la souris transgnique APP (qui dveloppe des plaques sniles), les axones qui entourent les dpts de peptide A proviennent en majorit de connexions cortico-corticales (Delatour et coll., 2003). La couronne de la plaque snile se dveloppe aprs le dpt de peptide A (Metsaars et coll., 2003).
Lsions ngatives La perte neuronale et la perte synaptique sont les deux principales lsions ngatives.
Perte neuronale : importance et mcanisme
Lampleur de la perte neuronale est trs diversement apprcie, en grande partie du fait de lutilisation de mthodes varies destimation de la densit neuronale (nombre de profils neuronaux par mm2 de coupe microscopique
ou de neurones par mm3 dchantillon) et dvaluation du nombre total de neurones dans le cortex crbral ou dans une aire corticale dtermine. Le compte non corrig des profils neuronaux sur une coupe examine au microscope est biais : il surestime en effet les grands neurones (qui ont une probabilit plus grande dtre coup) par rapport aux petits. Diverses mthodes strologiques (visant reconstituer la densit dans un volume partir de son estimation sur une coupe) ont t utilises pour pallier ce biais. La technique dite du disecteur (pour deux sections ) a t la plus utilise. Elle consiste ne comptabiliser que les profils neuronaux prsents sur lune des coupes et absents de lautre ce qui vite les effets de recoupe lorigine du biais. Limportance physiopathologique de la mort neuronale a fait lobjet de discussions : pour certains, elle constitue un lment essentiel et prcoce de la physiopathologie, lorigine directe des symptmes (Gomez-Isla et coll., 1996 et 1997). Pour dautres, au contraire, elle survient tardivement, une phase de la maladie o les symptmes sont dj installs (Regeur et coll., 1994 ; Grignon et coll., 1998). Les premires tudes nutilisant pas la mthode du disecteur mentionnaient une perte des grands neurones (Terry et coll., 1981 ; Hansen et coll., 1988), qui, la lumire de la strologie, pouvait tre interprte comme la consquence tout aussi bien dune diminution de volume des grands neurones que dune mort cellulaire (Duyckaerts et coll., 1989b). Les analyses initiales ayant eu recours la technique du disecteur ont permis de montrer quil nexistait pas de perte neuronale nocorticale globale dans la maladie dAlzheimer (Regeur et coll., 1994). En revanche, la mme mthode a dmontr que la perte neuronale tait trs marque dans des aires corticales spcifiques (comme laire entorhinale) ou mme dans des couches corticales spcifiques et dpassait le nombre des dgnrescences neurofibrillaires qui pourraient donc ne pas tre responsables, ou ne pas tre responsables elles seules, de la mort neuronale (Gomez-Isla et coll., 1996 et 1997). La mthode des polygones de Vorono, qui permet danalyser des variations locales de densit cellulaire, a elle aussi montr que la perte neuronale prdominait dans des couches spcifiques, celles prcisment affectes par les DNF (couches III et V) (Grignon, et coll., 1998). La perte neuronale est statistiquement lie la densit des DNF, surtout nette dans les chantillons o elles sont plus nombreuses que 5/mm2. Le nombre total de neurones dans le lobe parital tait infrieur de 98 millions chez les patients ayant plus de 5 DNF/mm2. Lanalyse multivarie montre que le statut intellectuel est mieux corrl laugmentation de la densit des DNF qu la perte neuronale (Grignon et coll., 1998). Le mcanisme de la mort neuronale a t discut. Plusieurs arguments laissent penser quelle pourrait tre provoque par les DNF elles-mmes. La perte neuronale est en effet marque dans les rgions o les DNF sont nombreuses (Grignon et coll., 1998). Elles peuvent subsister ltat de fantme (selon lexpression anglaise de ghost tangles ) lorsque les neurones dont elles occupaient le cytoplasme meurent. De nombreux
fantmes sont observs dans lhippocampe ou laire entorhinale. La somme fantmes plus neurones survivants est proche du nombre total de neurones observs dans les cas normaux (Cras et coll., 1995). La question dune apoptose a souvent t souleve (Cotman et Anderson, 1995). Rappelons que lapoptose est une mort cellulaire programme, ncessitant la synthse de nouvelles protines et comportant une fragmentation rgulire de lADN nuclaire qui, en lectrophorse, migre en bandes disposes en chelle. La technique de marquage in situ des extrmits polynuclotidiques ( in situ end labelling ou Isel) a montr que lADN tait souvent fragment dans les neurones au cours de la maladie dAlzheimer, mais ces rsultats ne signifient pas que lapoptose est frquente : la migration en chelle na pas pu tre mise en vidence (Cotman, 1998), les stigmates morphologiques dapoptose font dfaut (Stadelmann et coll., 1998) et le nombre de cellules marques par la technique Isel nest pas compatible avec une volution chronique. Lutilisation, plus rcente, danticorps dirigs contre la caspase-3 active, une enzyme intervenant dans la chane de ractions aboutissant lapoptose, a permis de conclure que la densit des neurones apoptotiques tait beaucoup plus faible (1 neurone apoptotique pour 1 100 5 000 neurones examins) que la technique Isel ne lavait laiss croire. Ces valeurs, contrairement celles qui avaient t avances auparavant, sont compatibles avec lvolution chronique de la maladie (Stadelmann et coll., 1999). Une relation entre les marqueurs de lapoptose et la prsence de DNF a t rapporte (Rohn et coll., 2001). Lexpression, par certains neurones en dgnrescence, de protines impliques dans la rgulation du cycle cellulaire a conduit formuler lhypothse selon laquelle le neurone, normalement post-mitotique, tenterait dentrer dans une phase de prolifration (Nagy et coll., 1998). Limpossibilit de se diviser le conduirait la mort.
Perte synaptique
Le rle physiopathologique de la perte synaptique a t jug central par quelques auteurs (Terry et coll., 1991 et 1994 ; Masliah et coll., 1993 et 1994 ; Masliah et Terry, 1993). Elle a t apprcie par diffrentes techniques. La microscopie lectronique a rvl une diminution de la densit des synapses mais une augmentation parallle de leur surface dapposition, ce qui suggre que la taille des synapses augmente tandis que leur nombre diminue (Scheff et coll., 1990, 1993 et 1996 ; Scheff et Price, 1993 et 2006). Limmunohistochimie de la synaptophysine, une protine vsiculaire prsynaptique, rvle une diminution importante de limmunoractivit, interprte comme la consquence de la perte des synapses (Masliah et coll., 1989). Cependant, lapprciation de la perte synaptique varie selon les marqueurs utiliss et apparat beaucoup plus prononce pour les protines lies aux vsicules synaptiques que pour celles qui sont localises la membrane (Shimohama et coll., 1997). La perte synaptique ne semble pas lie laccumulation de peptide A (Boncristiano et coll., 2005) et nest sans doute pas
le meilleur corrlat des troubles cognitifs (Dickson et coll., 1995). Dans cette dernire tude, ctait nouveau la densit des DNF qui paraissait la plus troitement lie ltat cognitif. Les oligomres de peptide A se fixent aux synapses et la possibilit dune apoptose synaptique a t suggre (Mattson et coll., 1998).
Topographie des lsions

Les lsions de la maladie dAlzheimer, pratiquement confines la substance grise (cest--dire aux rgions contenant les corps cellulaires des neurones) ont une rpartition remarquablement htrogne. Elle est diffrente pour le peptide A et la protine Tau. Les dpts, diffus ou focaux, de peptide A sont principalement trouvs dans lisocortex ; des dpts uniquement diffus sont constats dans le striatum (Gearing et coll., 1997), le thalamus (Rub et coll., 2002) et le cervelet (Mann et coll., 1990), des stades plus tardifs. Des dpts dA sont aussi constats dans le tronc crbral (Iseki et coll., 1989). Les cellules pyramidales des champs ammoniens (CA) de lhippocampe, de la couche II du cortex entorhinal et de la couche III de lisocortex, les cellules multipolaires du noyau basal de Meynert sont celles qui sont le plus souvent et le plus prcocement affectes par la pathologie neurofibrillaire. Au contraire, les cellules granulaires du gyrus dent et de la couche IV de lisocortex ne sont atteintes que rarement et tardivement (figure 1.2).
Figure 1.2 : Densit moyenne des lsions neurofibrillaires chez un patient atteint de maladie dAlzheimer en fonction de la topographie. Face externe (image de gauche) et interne (droite) de la surface corticale (daprs Duyckaerts et Dickson, 2003)
Lchelle de couleur va du moins au plus svrement touch. noter latteinte trs svre (rouge) du cortex transentorhinal, latteinte marque (chamois) du cortex entorhinal et le respect des aires sensorielles primaires (en bleu sombre).
Chronologie des lsions

Lvolution relative des lsions les unes par rapport aux autres est bien connue (contrairement la vitesse avec laquelle elles se forment chez un individu donn, qui reste impossible apprcier aujourdhui o seul lexamen post mortem permet dtudier la topographie des lsions). Peu dtudes permettent de se faire une ide prcise de la prvalence des lsions dans la population gnrale. Chronologie dapparition des lsions les unes par rapport aux autres Quelle est la lsion initiale, le dpt de peptide A ou laccumulation intracellulaire de protine Tau ? La rponse est encore discute : des dpts de peptide A ont t observs, en labsence de DNF, dans le cortex de patients trisomiques 21 dcds un ge prcoce (Mann et Esiri, 1989) ou chez des patients porteurs de mutations responsables de maladie dAlzheimer familiale avant lapparition des premiers symptmes (Troncoso et coll., 1998). Mais ces constatations sont exceptionnelles. La dtection systmatique chez un grand nombre de sujets de dpts de peptide A et de protine Tau en fonction de lge a montr que, dans une proportion significative de la population, des DNF taient prsentes en labsence de dpts dA (Braak et Braak, 1997 ; Duyckaerts et Hauw, 1997a) mais conclure labsence de dpts ne peut tre aujourdhui quune approximation. Il est en effet impossible dexaminer lensemble du cerveau au microscope. Lobservation ne peut porter que sur un nombre dfini et limit dchantillons, le rsultat tant ensuite extrapol aux rgions non examines. La prcession au moins apparente des DNF sur laccumulation de peptide A dans les formes sporadiques nest pas prvue par lhypothse de la cascade amylode (Hardy, 1992) selon laquelle la perturbation du mtabolisme du peptide A est lorigine de lensemble des lsions. Selon un modle alternatif deux variables, le vieillissement crbral expliquerait lapparition des DNF, alors que la perturbation du mtabolisme du peptide A serait propre la maladie dAlzheimer. Linteraction entre les DNF et les dpts dA permettrait seule lextension des lsions (Duyckaerts et Hauw, 1997b). Une fois constitues, les DNF subsistent longtemps peut-tre pendant des dcennies dabord dans le neurone, puis, le neurone une fois mort, dans le milieu extracellulaire sous la forme de DNF fantmes . Non rsorbes par lorganisme, il est possible de les suivre dans les diffrentes aires corticales o elles apparaissent successivement : dabord le cortex transentorhinal et entorhinal, puis lhippocampe (secteurs pyramidaux avec respect au moins relatif du gyrus dent et du prsubiculum). Les aires associatives sont ensuite touches, les aires primaires sont les dernires intresses (Braak et Braak, 1991 ; Delacourte et coll., 1999 ; Metsaars, et coll., 2003). Des informations plus rcentes laissent supposer que laire 19 (cortex visuel associatif) pourrait
tre affecte ds les premiers stades de la maladie (McKee et coll., 2006). Ces dbuts focaux dans lisocortex sont peut-tre plus varis et plus frquents quon ne le pense, comme le suggrent, par exemple, les aphasies progressives primaires en rapport avec la maladie dAlzheimer. On dispose dinformations beaucoup moins prcises sur la chronologie des lsions dans les noyaux sous-corticaux, lexception du noyau basal de Meynert (Sassin et coll., 2000) o des altrations neurofibrillaires sont prsentes ds les premiers stades. Le dpt diffus de peptide A est la premire des lsions amylodes apparatre. Elle pourrait tre prcde ou accompagne de laccumulation intracellulaire de peptide A, une lsion bien documente chez la souris transgnique (Langui et coll., 2004 ; Knobloch, 2006). Chronologie dapparition dans la population Malgr le nombre considrable dtudes neuropathologiques concernant la maladie dAlzheimer, des chiffres solides de prvalence des lsions en population ou chez les patients en long sjour sont remarquablement peu nombreux. Dans ltude de Braak et Braak (1997), la slection de la population navait pas fait lobjet dune procdure particulire ; il est donc probable que les valeurs avances soient surestimes (car les spcimens provenaient notamment de mdecine lgale et dhospices o la proportion de dments est plus leve que dans la population gnrale). Dans cette tude, portant sur 2 661 cerveaux, des DNF sont observes dans la moiti de la population lge de 47 ans voir analyse de ces donnes dans Duyckaerts et Hauw, 1997b. La prvalence ne cesse de crotre ensuite pour atteindre 100 % chez les centenaires (Hauw et coll., 1986). Les dpts de peptide A atteignaient une prvalence identique celle des accumulations de protine Tau avec un dcalage de plusieurs dcennies (Braak et Braak, 1997 ; Duyckaerts et Hauw, 1997b). Ils taient galement systmatiquement dtects chez les centenaires (Delare et coll., 1993).
Corrlations entre la densit des lsions et le dficit intellectuel

De nombreuses tudes ont cherch tablir la relation entre la densit des diffrentes lsions et le dficit intellectuel. Nombre dentre elles ont conclu limportance des DNF, ou de faon plus spcifique des lsions Tau positives par rapport aux dpts de peptide A (Wilcock et Esiri, 1982 ; Dickson et coll., 1995 ; Duyckaerts et coll., 1995 et 1997 ; Berg et coll., 1998 ; Giannakopoulos et coll., 2007). La perte neuronale, plus difficile valuer, est gnralement moins bien corrle avec le dficit cognitif (Gomez-Isla, et coll., 1996 ; Grignon et coll., 1998). La baisse de la synaptophysine corticale a t considre comme le meilleur corrlat de la dmence (Terry,
et coll., 1994) mais ce point a lui aussi t contest (Dickson et coll., 1995) comme nous lavons signal. Diagnostic neuropathologique de la maladie dAlzheimer Les experts qui, sous la signature de Zaven Khachaturian, publirent les premiers critres formels de maladie dAlzheimer tentrent de dlimiter une population de cas post mortem qui pouvaient tre utiliss pour la recherche (Khachaturian, 1985). Ils proposrent un protocole de prlvement des chantillons, affirmrent que la plaque snile tait la lsion la plus significative et donnrent une valeur seuil partir de laquelle le diagnostic de maladie dAlzheimer tait port. Cette dmarche binaire de diagnostic ne rsista pas lexprience : les critres proposs par un consortium de centres Alzheimer nord-amricains, comportaient une analyse semi-quantitative de la densit des plaques : nombreuses , en nombre modr , rares , absentes qui aboutissait des catgories diagnostiques de maladie dAlzheimer neuropathologiquement possibles ou probables , entre les extrmes que constituaient le cerveau normal et la maladie dAlzheimer certaine (Mirra et coll., 1991). On dcouvrit alors que le compte de plaques sniles pouvait tre lev chez des sujets sans trouble cognitif apparent ou avec des troubles minimes et que le meilleur corrlat de la dmence tait la pathologie Tau. Ces deux observations conduisirent de nouveaux critres dits du NIA-Reagan (Institut National du Vieillissement-Institut Reagan) (Ball et coll., 1997). Ceux-ci ont modifi la perspective, puisquils dterminent la probabilit que les lsions observes post mortem expliquent la dmence dont souffrait le patient. En dautres termes, le cas de sujets non dments ou dont ltat intellectuel nest pas connu, nest pas considr. La dmence est relie aux lsions avec un haut degr de probabilit , un degr intermdiaire ou un bas degr , en fonction de la pathologie neurofibrillaire, value par les stades de Braak et Braak (Braak et Braak, 1991) et la densit des plaques, values de faon semi-quantitative (comme dans les critres du CERAD). Les lsions asymptomatiques ne sont pas prises en compte. Les donnes rcentes laissent penser quun diagnostic binaire est lorigine de difficults pratiques, en particulier pour lutilisation des chantillons par les chercheurs. Les lsions dAlzheimer noccupent pas ncessairement des aires contigus. Un chercheur peut donc recevoir un chantillon provenant dune aire normale ou peu atteinte provenant dun cas o le diagnostic de maladie dAlzheimer a t port. Dautre part, les lsions dAlzheimer sont beaucoup plus prvalentes quon ne le pensait nagure. Le cortex entorhinal, par exemple, est rarement normal partir dun certain ge : le chercheur peut donc recevoir des chantillons anormaux provenant dun sujet rput normal. Enfin, les lsions dAlzheimer peuvent ne constituer quun paramtre dans une quation complexe faisant galement intervenir les altrations vasculaires ou dautres
lsions neurodgnratives comme celles de la maladie de Parkinson. En consquence, la recherche ne peut tre entreprise que sur un chantillon tiquet sans lsion ou pourvu de lsions dAlzheimer et non sur un cas rput normal (o tous les chantillons seraient normaux ce qui est erron) ou rput maladie dAlzheimer (o tous les chantillons seraient anormaux ce qui ne lest pas moins). Lvaluation neuropathologique doit reposer sur une analyse topographique formalise par les stades de Braak qui dterminent les aires corticales o sont localises les lsions Tau et la phase de Thal (2002) qui dcrivent la topographie des dpts de peptide A. Dans les aires touches, la svrit des lsions dtermine leur grade (Metsaars et coll., 2003). Les critres ICDNS (International Classification of the Diseases of the Nervous System1 ; Achim et coll., 2002) sont fonds sur ces principes. Questions mthodologiques Le cadre neuropathologique de la maladie dAlzheimer est pos depuis une vingtaine dannes. Il serait erron den conclure que la neuropathologie a rempli historiquement son rle et quil est temps aujourdhui de passer dautres techniques pour lucider la cause de la maladie dAlzheimer et envisager son traitement. Il faut certes utiliser et perfectionner toutes les mthodes notre disposition et la place donne aujourdhui la biologie molculaire nest pas usurpe mais il faut continuer examiner les cerveaux des patients et des sujets considrs comme intellectuellement normaux mme si la lgislation a dict des rgles strictes concernant ltude scientifique de prlvements humains. Celles-ci ont conduit modifier la procdure permettant davoir accs au tissu et des campagnes de dons du cerveau pour la recherche ont t inities. Au moins deux constatations conduisent cette conclusion : nombre de questions que la neuropathologie de la maladie dAlzheimer continue de poser demeurent non rsolues ; lexprience dautres maladies neurodgnratives (comme les ataxies crbelleuses, les syndromes parkinsoniens ou tout rcemment la sclrose latrale amyotrophique et la dmence fronto-temporale) montre que ltude directe du tissu crbral peut modifier en quelques annes la faon dont nous apprhendons la pathologie. Il est trs important de dterminer aujourdhui des valeurs de prvalence des lsions en fonction de lge et des populations tudies afin de pouvoir analyser lefficacit des mesures de prvention ou des nouvelles thrapeutiques. Ces tudes en population nont pas encore t ralises en France et lont t trs peu dans le monde : on peut citer ltude des Nonnes o toutes les surs de Notre-Dame appartenant aux communauts tablies aux tats-Unis ont accept de passer des tests cognitifs de faon prospective et ont accept dtre autopsies le moment venu (Riley et coll., 2002), et ltude MRC-CFAS en Angleterre (Neuropathology Group et Medical Research
1. www.icdns.org
Council Cognitive Function and Aging Study, 2001). Ces deux tudes font tat dun grand nombre de lsions vasculaires et mentionnent la frquence des plaques sniles et des DNF chez des sujets considrs comme intellectuellement normaux, ou peu affects. Les critres diagnostiques actuels prennent mal en compte la prvalence leve des lsions dans la population gnrale et sous-estiment probablement la frquence des normaux-malades .
Lsions associes
Les premires corrlations anatomo-cliniques ont t ralises chez des patients vivant dans des services de long sjour. Comme nous venons de le signaler, des tudes plus rcentes faites en population ont montr la frquence des lsions asymptomatiques ou bien tolres dans la population (Neuropathology Group et Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study, 2001 ; Riley et coll., 2002). Cest ainsi que dans 19 % des cas sans dmence tait note la prsence de lsions en nombre suffisant pour porter le diagnostic de maladie dAlzheimer dans ltude du MRC-CFAS. Lsions vasculaires La frquence des lsions vasculaires (27 % dans le groupe sans dmence de la mme tude, 16 % dans le groupe avec dmence) est plus inattendue. On sait que ces lsions abaissent le seuil partir duquel les lsions dAlzheimer sont symptomatiques. Le rapport entre les lsions vasculaires et celles de la maladie dAlzheimer est discut : pour certains, le lien est causal (de la Torre, 1994). Sil est bien tabli que le traitement anti-hypertenseur rduit lincidence de la dmence (Forette et coll., 2002) ou que les facteurs de risque vasculaires sont associs une prvalence plus leve des troubles cognitifs, la preuve dune interaction directe entre les deux pathologies na pas encore t apporte. Il a, en revanche, t montr qu dficit cognitif gal, la densit des lsions dAlzheimer tait plus basse lorsque des lsions vasculaires y taient associes, ce qui suggre un abaissement du seuil symptomatique (Zekry et coll., 1997, 2002 et 2003). Maladie de Parkinson et dmence corps de Lewy Les relations entre la dmence dAlzheimer et la dmence corps de Lewy ou la maladie de Parkinson ont fait couler beaucoup dencre : initialement considre comme la cause des troubles cognitifs observs dans la maladie de Parkinson (Boller et coll., 1980), il ne semble pas, en ralit, que la maladie dAlzheimer chez les malades atteints de Parkinson soit plus frquente que dans la population gnrale (Apaydin et coll., 2002). Cepen-
dant, il semble exister une interaction entre les deux pathologies, puisque la densit des corps de Lewy et celle des plaques sniles ou des dgnrescences neurofibrillaires sont statistiquement lies dans le cortex (Apaydin, et coll., 2002). Maladie des grains La maladie des grains est caractrise par la prsence dans lhippocampe et lamygdale de structures ovodes de quelques mm de diamtre, mises en vidence par limprgnation argentique de Gallyas ou le marquage immunohistochimique de la protine Tau (Braak et Braak, 1987). Il sagit daccumulation de protine Tau 4R dans les synapses (Togo et coll., 2002). La signification de ces lsions, fortement lies lge (Ding et coll., 2006), reste encore discute (pour revue voir Probst et Tolnay, 2002). Elles semblent pouvoir, elles seules, expliquer certains dficits cognitifs mais elles sont le plus souvent associes aux lsions de la maladie dAlzheimer.
Rapidit de lvolution
Comme nous lavons mentionn, les plaques sniles et les DNF sont rares chez les sujets jeunes ; elles sont constantes chez les centenaires. Deux opinions ont t exprimes ce sujet : pour certains, les DNF sont normales partir dun certain ge ; elles sont le tmoin du vieillissement physiologique . Pour Braak et Braak, au contraire, elles sont toujours le tmoin dune maladie dAlzheimer dont lvolution est inluctable. Il est impossible aujourdhui de dterminer la rapidit de constitution des lsions. Il est douteux que la moiti de la population porteuse de DNF 47 ans souffre un jour dune maladie dAlzheimer clinique. Les mthodes neuropathologiques ne permettent pas davoir une vision dynamique des lsions : progressent-elles toutes au mme pas ? Au contraire, peuvent-elles rester stables pendant des annes, des dcennies ? Rgressent-elles parfois ? Il faudra sans doute attendre la visualisation des lsions in vivo ou lapparition de marqueurs biologiques sensibles et spcifiques pour mieux comprendre lvolution ou les volutions lsionnelle(s).
Relation entre lsions lies laccumulation de peptide A et celles dues laccumulation de Tau
Dans lhypothse de la cascade amylode, les accumulations intracellulaires de protine Tau sont la consquence de laugmentation de production de peptide A. Si le rle essentiel du peptide A dans la physiopathologie est
gnralement accept, plusieurs lments de la cascade amylode restent discuts. Prcession des lsions de DNF Comme nous lavons vu, dans la grande srie de cas neuropathologiques tudis par Braak et Braak (1997), une proportion significative de cas prsentait des DNF en labsence de dpts de peptide A, ce qui a t interprt comme la preuve que les premires apparaissaient avant les secondes, mais il est vrai quil est difficile de dmontrer quaucun dpt de peptide A nest prsent dans le cerveau. Il faudrait multiplier les prlvements et chantillonner le cortex de faon systmatique et extensive pour rduire au maximum le nombre daires corticales non analyses, une tude qui reste faire. Impossibilit de reproduire la DNF par simple surexpression de peptide A chez les animaux modles Aucune DNF nest constate, mme un ge avanc, chez les souris transgniques qui surexpriment lAPP humain mut, parfois en association avec le gne mut de la prsniline 1. Tout au plus peut-on observer la prsence de protine Tau hyperphosphoryle (sans agrgation) autour des plaques sniles. Dans ces modles, la dgnrescence neurofibrillaire napparat pas comme la consquence directe de laccumulation de peptide A. Les souris transgniques Tau dveloppent des DNF. Elles ont t croises avec des souris APP. Des accumulations intracellulaires de Tau et extracellulaires de peptide A ont ainsi pu tre obtenues, mais linteraction entre les deux types de lsions tait limite une augmentation du nombre des DNF dans les systmes olfactifs et limbique chez la souris double transgnique (Lewis et coll., 2001). Les gnes muts de lAPP, de la prsniline 1 et de Tau sont prsents dans la souris triple transgnique dveloppe par le groupe de LaFerla (Oddo et coll., 2003). Des plaques sniles et des DNF sont observes ; lapparition des dpts de peptide A prcde celui des DNF. Linteraction entre laccumulation de Tau et de peptide A et son mcanisme restent lucider. Linjection de peptide A dans un modle transgnique Tau a conduit lapparition prfrentielle ou prcoce de DNF dans les neurones qui projetaient sur la rgion o le peptide A avait t inject (Gtz et coll., 2001). Il y a donc des indices dune interaction entre les dpts amylodes et laccumulation et lagrgation de la protine Tau, mais les mcanismes impliqus dans cette interaction sont encore peu connus. En conclusion, la neuropathologie de la maladie dAlzheimer est loin davoir livr tous ses secrets. Ses progrs ont t, ces 20 dernires annes, spectaculaires : lidentification du peptide A et de la protine Tau au sein
des lsions, par exemple, est mettre en partie son actif. Aujourdhui, lexamen de tissu humain post mortem nest plus la seule ressource dont le neuropathologiste dispose. Lanalyse de modles dynamiques, comme ceux obtenus par transgense chez la souris, a dj modifi notre comprhension. Demain, la visualisation des lsions in vivo nous permettra de mieux apprhender lvolution de la maladie. Dans un avenir proche, le rle des oligomres de peptide A, les interactions entre le peptide A et la protine Tau, le contenu lipidique des plaques sniles, les effets des traitements sont autant de sujets de recherche que la neuropathologie contribuera clairer, avec un corollaire : il faut continuer pratiquer des autopsies de patients et de sujets tmoins, et favoriser les programmes de don de cerveau pour la recherche scientifique , en particulier en population.
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2
Cascade amylode
Ce nest que rcemment que la biologie molculaire a permis dobtenir des avances significatives dans la comprhension des mcanismes soustendant les processus de formation des lsions de la maladie dAlzheimer. Ainsi, la description de la nature du composant majeur des plaques sniles, ces agrgats protiques qui saccumulent au cours de la maladie, ne date que de 1984 avec lavnement du maintenant clbre peptide amylode (peptide A) (Glenner et Wong, 1984a et b ; Masters et coll., 1985). Cest trois ans plus tard que le prcurseur de ce peptide, la APP (-Amyloid Precursor Protein), a t clon (Goldgaber et coll., 1987 ; Kang et coll., 1987 ; Tanzi et coll., 1987). Par la suite, il est apparu que certaines formes agressives et dbut prcoce de maladie dAlzheimer taient dorigine gntique et on a identifi les loci des gnes impliqus sur les chromosomes 21, 14 et 1 (pour revues voir : Tanzi et coll., 1991 ; Mullan et Crawford, 1993 ; Schellenberg, 1995). La biologie molculaire a permis didentifier les protines responsables de ces formes prcoces ; la APP et les prsnilines 1 et 2 (Levy-Lahad et coll., 1995 ; Rogaev et coll., 1995 ; Sherrington et coll., 1995 ; Alzheimers Disease Collaborative Group, 1996). Ces dcouvertes rcentes, combines lanalyse des phnotypes cellulaires associs aux mutations, ont permis des avances majeures. Ainsi, il a t tabli que lexpression de la APP ou des prsnilines mutes dans des cellules en culture conduit toujours une modulation de la production du peptide A. Le fait que des mutations distinctes, portant sur les gnes de protines diffrentes et responsables de formes agressives de maladie dAlzheimer, aient pour dnominateur commun une modulation de la production du peptide A est un argument majeur en faveur de lhypothse de la cascade amylode qui prdit que laccumulation de fibrilles amylodes conduit, selon une squence dvnements encore discute, la dmence caractrisant le tableau clinique terminal des malades (figure 2.1). On peut donc considrer que, mme si la surproduction de peptide amylode nest pas stricto sensu le premier dterminant tiologique de la maladie, elle y contribue en tous cas de manire certaine. Ce bilan des connaissances concernera les donnes rcentes sur la maturation physiopathologique de la APP et dtaillera les avances concernant les mcanismes de production et de dgradation du peptide A.
Oligomres A soluble Feuillets
Fibrilles Maturation de la APP DNF
Dmence
Mort neuronale Plaques amylodes Inflammation
Figure 2.1 : Hypothse de la cascade amylode

DNF : dgnrescence neurofibrillaire
Maturation physiopathologique du prcurseur du peptide amylode

Le prcurseur du peptide -amylode (APP) est une protine transmembranaire de 695 770 acides amins. Le peptide A rsulte de laction combine de deux activits protolytiques distinctes, la -scrtase et la -scrtase, qui librent respectivement les extrmits N- et C-terminales du peptide (figure 2.2). Cest la voie dite amylodognique de maturation de la APP (Checler, 1995). Il faut signaler ici un aspect important de ce mtabolisme : la coupure par la -scrtase conditionne la nature de lextrmit C-terminale du peptide A qui peut tre de 40 (A40) ou de 42 (A42) acides amins. Ceci nest pas anodin puisque les formes de 42 acides amins sagrgent plus facilement (Burdick et coll., 1997) et sont gnralement augmentes de manire slective dans la maladie (pour revue voir : Selkoe, 2001). Rcemment, une coupure additionnelle a t dcrite (coupure ) qui intervient en aval du site de la -scrtase (Passer et coll., 2000 ; Gu et coll., 2001 ; Sastre et coll., 2001 ; Weidemann et coll., 2002) et libre un fragment
(ICD ou AICD pour APP IntraCellular Domain) qui jouerait le rle dun facteur de transcription (Cao et Sdhof, 2001 ; Baek et coll., 2002 ; PardossiPiquard et coll., 2005 ; Alves da Costa et coll., 2006). Dautre part, une coupure alternative intervient au milieu de la squence A par une activit -scrtase (figure 2.2) qui est responsable de la voie de maturation dite non amylodognique (Checler, 1995). Non seulement cette coupure prvient la production de peptide A mais aussi libre un fragment scrt appel sAPP qui est trophique et neuroprotecteur (pour revue voir : Mattson, 1997).
Membrane plasmique scrtase
Domaine extracellulaire N term
Domaine intracellulaire C term
17 G (Flamande) Q (Hollandaise) G (Arctique) N (Iowa)
SEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVML
NL (Sudoise) N T A (Iranienne) I (Autrichienne) A (Allemande) M (Franaise) I (Londonienne) F P G L (Australienne) T V (Floride)
40 42
Figure 2.2 : Maturation physiopathologique de la APP et mutations responsables de certaines formes familiales de maladie dAlzheimer
Maturation amylodognique
En pralable, il convient de souligner que la voie amylodognique conduit la production de peptide A mais na pas de connotation pathogne systmatique puisque le peptide peut ne pas sagrger sous forme amylode. En effet, il est maintenant tabli que le peptide A est un produit de maturation physiologique de la APP (Haass et coll., 1992 ; Shoji et coll., 1992 ; Busciglio et coll., 1993). Cest la drgulation de cette production, conduisant soit une exacerbation de la production de peptide A, soit la production de catabolites toxiques qui est associe la pathologie. Mieux comprendre les drglements qui font voluer la cellule dune situation physiologique vers une situation pathologique constitue donc un des principaux challenges de la recherche actuelle sur la maladie dAlzheimer. Comme indiqu ci-dessus,
certaines mutations de la APP (figure 2.2) peuvent rendre compte dans quelques cas rares de cette perturbation physiologique et de ses consquences. Bien dautres facteurs peuvent affecter cette production comme le montre la figure 2.3. Un autre challenge a consist identifier et caractriser les enzymes pathognes cest--dire les - et - scrtases ainsi que lenzyme bnfique , l-scrtase. De plus, de nombreuses tudes ont cherch mieux cerner les processus par lesquels le peptide A est dgrad par la cellule.
Mutations de la APP et des PS
Prsence de lallle 4 de lAPOE Interaction avec A
Facteurs environnementaux
Augmentation de A 40 et A42
Baisse de la dgradation des peptides A
A soluble Situation physiologique
A soluble Situation pathologique
Dgnrescence neurofibrillaire
?
Neurod gnrescence
Plaques sniles
Dmence
Figure 2.3 : Quelques facteurs affectant la production physiologique de peptide A

PS : prsniline
-scrtase
La -scrtase est lenzyme qui libre lextrmit N-terminale du peptide amylode. La nature de cette enzyme est maintenant consensuelle. Il sagit dune protase acide purifie et caractrise simultanment par 5 laboratoires, appele BACE1 (APP Cleaving Enzyme 1) ou memapsin 2 (Hussain et coll., 1999 ; Sinha et coll., 1999 ; Yan et coll., 1999 ; Lin et coll., 2000 ; Vassar, 2001). BACE1 prsente un homologue appel BACE2 qui semble peu abondant au niveau crbral et qui ne contribue pas ou peu la production de peptide A. En effet, linvalidation du gne codant pour BACE1 seul suffit bloquer presque totalement la production de peptide A (Cai et coll., 2001 ; Luo et coll., 2001). De manire intressante, les souris invalides pour BACE1 sont viables et fertiles (Luo et coll., 2001 ; Roberds et coll., 2001). Cette observation importante indique que BACE1 assure une activit enzymatique (quelle soit ou non confine au clivage de lAPP), qui na pas de rle majeur dans des fonctions vitales et de reproduction chez lanimal ou que ces fonctions peuvent tre
assures, chez lanimal knock-out, par dautres enzymes. Des rsultats rcents indiquent que la APP nest pas le seul substrat de BACE1 qui peut notamment hydrolyser l2,6-sialyltransfrase, in vitro et in vivo (Kitazume et coll., 2003 et 2005) ainsi que la neureguline (Willem et coll., 2006). Lensemble de ces rsultats semble indiquer quune stratgie thrapeutique visant bloquer la -scrtase ne se heurte pas, a priori, des effets indsirables insurmontables qui seraient directement lis linhibition de lenzyme.
-scrtase
La -scrtase est lenzyme qui libre lextrmit C-terminale des peptides amylodes, engendrant les couples A40/AICDC59 et A42/AICDC57 (figure 2.4). La simple observation de la topologie de ces hydrolyses montre que la -scrtase est une protase atypique puisquelle clive la APP au niveau de son insertion dans la membrane, cest--dire dans un milieu hydrophobe a priori hostile au processus catalytique requrant une molcule deau. Il existe un autre clivage (coupure ) intervenant en aval du site scrtase, proche du feuillet interne de la membrane, qui libre lAICDC50 (figure 2.4). Le fait que les coupures aux sites - et - de la APP soient dues la mme activit protolytique est encore discut. En effet, alors que certains auteurs suggrent que ces deux coupures sont dues lactivit -scrtase dpendante des prsnilines (Gu et coll., 2001 ; Sastre et coll., 2001 ; Weidemann et coll., 2002), des tudes rcentes indiquent quil est possible de discriminer les deux types par une approche mutationnelle de la APP ou pharmacologique grce des inhibiteurs de la -scrtase (Levitan et coll., 1996 ; Zhang et coll., 2000a ; Chen et coll., 2002 ; Moelhmann et coll., 2002).
APP scrtase dpendante des prsnilines
Aph1
A1 40
A1 42
Pen2 NCT PS1 ou PS2
membrane cytosol
AICD C59
AICD C57
AICD C50
Figure 2.4 : Produits du catabolisme de la APP par le complexe -scrtase

Aph1 : Anterior pharynx defective 1 homolog ; Pen2 : Presenilin enhancer 2 ; NCT : nicastrine ; PS : prsniline ; AICD : APP IntraCellular Domain
De nombreuses tudes suggrent que les prsnilines 1 et 2 (PS1 et PS2), dont les mutations sont responsables de la majorit des formes familiales de maladie dAlzheimer, sont elles-mmes porteuses de lactivit -scrtase. Lobservation empirique que les mutations portes par les PS se traduisent toujours par une modulation des taux et de la nature mme du peptide A form, avec une incidence particulire sur la production exacerbe de A42 pathogne (pour revue voir : Checler, 1999a) la initialement laiss supposer. Dautre part, il est intressant de noter que linvalidation du gne codant la PS1 diminue drastiquement la production de peptides A et que cette dernire est virtuellement abolie quand PS1 et PS2 sont dpltes (Herreman et coll., 2000 ; Zhang et coll., 2000b). Il faut souligner ici que plusieurs tudes ont dmontr la prsence dune activit -scrtase indpendante des prsnilines. Des tudes rcentes ont tabli quil ne fallait pas parler de -scrtase mais que le terme de complexe -scrtase dpendant des prsnilines tait vraisemblablement plus appropri. En effet, lactivit -scrtase dpendante des PS apparat porte par un complexe multiprotique de haut poids molculaire impliquant au moins trois autres protines, la nicastrine (NCT), Aph-1 (Anterior pharynx defective 1 homolog) and Pen-2 (Presenilin enhancer 2 homolog) (Goutte et coll., 2000 ; Yu et coll., 2000 ; Francis et coll., 2002). Les prsnilines sont des protines transmembranaires (pour revue voir : Checler, 1999b) (figure 2.5) qui subissent une coupure par une prsnilinase . Les fragments N- et C-terminaux, issus de cette coupure, interagissent stochiomtriquement pour former lentit biologiquement active (Thinakaran et coll., 1996). La NCT, Aph-1 et Pen-2 sont aussi des protines prsentant un (NCT) ou plusieurs (Aph-1 et Pen-2) domaines transmembranaires (figure 2.5). Mme si lhypothse dautres contributeurs protiques au complexe -scrtase ne peut tre totalement carte (il existe notamment des rgulateurs de ce complexe comme TMP21 ; Chen et coll., 2006), il est notable que labsence dune seule des quatre protines dcrites ci-dessus affecte massivement la production de peptide A (Edbauer et coll., 2003 ; Takasugi et coll., 2003). Ceci est d une interaction physique intime de ces protines. En effet, la formation du complexe -scrtase dpendant des PS est rgie par une squence dvnements maintenant bien caractrise (figure 2.6). Ainsi, la NCT forme tout dabord un sous-complexe avec Aph-1 vraisemblablement trs tt dans le rticulum endoplasmique puisque Aph-1 interagit avec les formes dglycosyles de NCT (Hu et Fortini, 2003 ; La Voie et coll., 2003). Aprs sa formation, ce sous-complexe interagit avec la PS1 ou la PS2 (Lee et coll., 2002 ; Gu et coll., 2003). Enfin, Pen-2 sassocie au complexe et promeut vraisemblablement lhydrolyse des PS, conduisant finalement au complexe biologiquement actif (Luo et coll., 2003 ; Takasugi et coll., 2003).
Prsnilines PS1 ou PS2
membrane cytosol N term
8 C term
Activit prsnilinase
Nicastrine NCT
membrane N term cys DYIGS
cytosol C term
Aph1
N term 1 2 3 4 5 6 7 C term
Pen2
N term 1 2 C term membrane cytosol
Figure 2.5 : Protines du complexe -scrtase

Aph1 : Anterior pharynx defective 1 homolog Pen2 : Presenilin enhancer 2
Le schma ci-dessus ne traduit pas totalement la complexit de cet assemblage molculaire. Parce quil existe deux prsnilines, trois homologues de Aph-1 (Aph-1a, Aph-1b et Aph-1c) (Francis et coll., 2002 ; Goutte et coll., 2002 ; Ma et coll., 2005), et deux isoformes de Aph-1a (Aph-1aL et Aph-1aS) (Francis et coll., 2002 ; Goutte et coll., 2002 ; Gu et coll., 2003), diffrents types de complexes contenant diverses combinaisons de protines peuvent tre envisags. Cette hypothse a t corrobore par des travaux rcents identifiant diffrents complexes de composition protique spcifique (Hbert et coll., 2004 ; Shirotani et coll., 2004). Cependant, la rgulation de la composition de ces complexes demeure mal comprise et il nest pas sr que le processus de formation du complexe -scrtase dpendant des PS biologiquement actif comporte une squence invariable dvnements. En effet, par des expriences de dissociation, par des dtergents, du complexe -scrtase biologiquement actif, il a t montr quil existait plusieurs complexes majeurs et mineurs de compositions diffrentes (Fraering et coll., 2004). Les complexes -scrtase distincts pourraient avoir des fonctions dif-
frentes lies la capacit dhydrolyse de substrats spcifiques. Ces observations apportent naturellement un degr supplmentaire de difficult dans loptique dune stratgie visant bloquer lactivit -scrtase dpendante des prsnilines puisquil faudrait idalement dvelopper des inhibiteurs spcifiques chacun des complexes.
membrane cytosol
Aph1
NCT
PS1 ou PS2
Pen2
Aph1 membrane cytosol
NCT PS1 ou PS2 Pen2
Pen2 membrane cytosol Aph1 PS1 ou PS2 NCT
Figure 2.6 : Formation du complexe -scrtase

Aph1 : Anterior pharynx defective 1 homolog ; Pen2 : Presenilin enhancer 2 ; NCT : nicastrine ; PS : prsniline
-scrtase
La voie -scrtase est non amylodognique puisque la coupure par cette enzyme intervient au milieu de la squence A porte par la APP (figure 2.2). Cette coupure engendre un produit N-terminal de la APP qui est scrt, lAPP. LAPP a son propre spectre biologique et il peut notamment protger la cellule de la toxicit mdie par le peptide A (Mattson, 1997). Il existe deux voies -scrtase distinctes : lune constitutive et lautre rgule (pour revue voir : Checler, 1995). Brivement, la voie scrtoire rgule est sous le contrle de la protine kinase C (PKC) et elle conduit de faon concomitante la rduction de la production de peptide A, en accord avec lhypothse selon laquelle les productions dAPP et dA ne seraient pas mutuellement exclusives. Ceci a t valid in vivo puisque diverses tudes ont montr que la stimulation de la voie PKC conduisait la baisse de peptide A chez des souris transgniques porteuses du gne mut de lAPP comportant une squence humanise de lA
(Savage et coll., 1998). La voie -scrtase est aussi contrle par la protine kinase A (Checler, 1995 ; Marambaud et coll., 1998). Il existe plusieurs -scrtases qui sont toutes des mtalloprotases qui appartiennent la famille des disintgrines. ADAM10 (A Disintegrin And Metalloprotease 10) contribue aux deux voies scrtoires, constitutive (Lammich et coll., 1999 ; Lopez-Perez et coll., 2001) et rgule, alors quADAM17 (appele aussi TACE, pour Tumor necrosis Alpha Converting Enzyme) est essentiellement responsable de la voie de scrtion rgule (Buxbaum et coll., 1998). Dautres tudes, plus discutes, ont suggr quADAM9 pourrait aussi participer la maturation physiologique de la APP et jouer le rle d-scrtase (Koike et coll., 1999 ; Hotoda et coll., 2002). Il est intressant de noter quune tude rcente a tabli que la manipulation gntique dADAM10, se traduisant par une augmentation de son expression, rduisait la production de peptide A et avait des effets bnfiques sur les troubles cognitifs associs ce peptide (Postina et coll., 2004), ce qui supporte lhypothse dune stratgie thrapeutique visant augmenter lexpression de l-scrtase et donc rduire les taux de peptide A.
Dgradation du peptide A
Les taux endognes de peptides A sont rgis par la balance entre les processus de formation du peptide et ceux de sa dgradation. Il nexiste aucune tude montrant que les processus de formation des peptides amylodes sont altrs dans les formes sporadiques de la maladie dAlzheimer et, notamment, aucun travail na tabli que lactivit des - et -scrtases tait augmente. On admet gnralement que les modifications se traduisant par laugmentation des niveaux de peptide A sont principalement post-traductionnelles. Les processus de dgradation du peptide sont donc particulirement importants pour viter son accumulation. Dans la majorit des travaux, les protases impliques ont t identifies en examinant linfluence de leur inactivation ou de leur surexpression sur les taux de peptide A, le nombre de plaques sniles et les processus cognitifs chez les animaux Alzheimeriss . Ces tudes ont conduit identifier la nprilysine (NEP ; Hama et coll., 2001 ; Iwata et coll., 2001 ; Hauss-Wegrzyniak et Wenk, 2002 ; Leissring et coll., 2003 ; Marr et coll., 2003 ; Hama et coll., 2004 ; Marr et coll., 2004), lenzyme de conversion de lendothline (ECE ; Eckman et coll., 2003) et lenzyme de dgradation de linsuline (IDE ; Farris et coll., 2003). Trs rcemment, il a t tabli que les AICD modulaient au niveau transcriptionnel lexpression et lactivit de NEP mais pas celles dECE et IDE. Ces rsultats suggrent un lien entre activit scrtase et enzyme de dgradation de NEP et montrent que lon peut moduler lactivit de la -scrtase sans que cela se traduise systmatiquement par une augmentation de peptide A.
En conclusion, mme si la preuve dfinitive de limplication du peptide amylode en tant que premier dterminant tiologique de la maladie dAlzheimer reste apporter, le peptide amylode demeure au centre de la physiopathologie. Lhypothse de la cascade amylode prsente en outre lavantage de cadrer des cibles trs en amont de la cascade pathologique (enzymes de production, enzymes de dgradation). terme, interfrer avec ces cibles pourrait obrer le processus neurodgnratif et tous les effets dltres associs la production de peptide amylode. Il est possible que limmunisation contre le peptide A qui rduit de faon importante son accumulation intracrbrale permette rapidement de mieux comprendre son rle physiopathologique. Dautre part, la cascade prdit une relation directe entre laccumulation extracellulaire de peptide A et les accumulations intracellulaires de protine Tau. De nombreuses hypothses ont t formules mais aucune na permis, ce jour, de reconstituer exprimentalement des dgnrescences neurofibrillaires partir dune surexpression de peptide A. Enfin, lhypothse de la cascade telle quelle a t initialement formule faisait jouer un rle essentiel au rle toxique du peptide A dans sa forme native : des donnes rcentes suggrent que le peptide sassemble rapidement sous forme doligomres. Ces oligomres et particulirement les trimres inhibent exprimentalement la potentialisation long terme telle quelle est tudie sur des tranches dhippocampe. Le peptide A pourrait donc avoir un effet fonctionnel avant de provoquer des lsions visibles.
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3
Dgnrescences neurofibrillaires et protines Tau
Tau (Tubulin-Associated Unit) est une protine neuronale associe aux microtubules. Elle a t initialement dcrite comme le facteur Tau , un lment capable dinduire la polymrisation de la tubuline en microtubules (Cleveland et coll., 1977). En ralit, elle favorise la polymrisation et la stabilit des microtubules. Depuis 1985, elle est aussi identifie comme le composant majeur des paires de filaments en hlice (Paired Helical Filaments, PHF) qui constituent les dgnrescences neurofibrillaires (DNF) de la maladie dAlzheimer (Brion, 1985). Ceci a depuis t confirm par de nombreuses quipes. Dans les annes 1990, des modifications de Tau ont t rapportes dans plusieurs dmences neurodgnratives qui sont maintenant regroupes sous le terme de tauopathies et dont la plus connue est la maladie dAlzheimer (Bue et coll., 2002 ; Sergeant et coll., 2005). La maladie dAlzheimer est caractrise par la prsence dans le cortex crbral de deux lsions neuropathologiques particulires : les DNF et les dpts de peptide A (diffus ou amylodes) (figure 3.1). Les DNF ne sont pas spcifiques de la maladie dAlzheimer. Des agrgats de protines Tau sont retrouvs dans de nombreux syndromes parkinsoniens (dgnrescence cortico-basale, paralysie supranuclaire progressive, Parkinson post-encphalitique, syndrome de lle de Guam), et certaines dmences frontotemporales telles que la maladie de Pick, les dmences frontotemporales associes un syndrome parkinsonien lies au chromosome 17 (DFTP-17), une dystrophie myotonique comme la maladie de Steinert, et dans la rgion hippocampique au cours du vieillissement normal (pour revues, Bue et coll., 2000 ; Lee et coll., 2001 ; Sergeant et coll., 2005). Les affections dans lesquelles la protine Tau saccumule ont t regroupes sous le terme de tauopathies . Si les DNF ne sont pas caractristiques de la maladie dAlzheimer, leur association une pathologie amylode et leur distribution topographique dans le cerveau sont spcifiques et refltent un mcanisme particulier la maladie dAlzheimer. Ainsi, il existe des liens intimes entre la pathologie amylode et les neurones en DNF (Delacourte, 2006).
Figure 3.1 : Squence dapparition de la dgnrescence neurofibrillaire (DNF) et des dpts de peptide A au cours de la maladie dAlzheimer
La DNF commence au niveau de la rgion hippocampique (cortex trans-entorhinal (S1), entorhinal (S2), puis hippocampe (S3)) et stend squentiellement aux rgions temporales (aires de Brodmann 38, 20, 21)(S4-S6). Puis elle touche les rgions associatives polymodales : aires de Brodmann 22 (temporale), 39 (paritale) et 9 (frontale) (S7). Dans les cas les plus svres, elle peut tre retrouve dans des rgions sensitives primaires : aires 4 (motrice) et 17 (visuelle) (S10). En parallle ce chemin de la dgnrescence neurofibrillaire, la pathologie amylode est prsente et peut tre seulement visualise par une analyse biochimique. En effet, lanalyse neuropathologique ne permet pas toujours de la mettre en vidence aux stades A et oligomres .
Les protines Tau sont les constituants majeurs des filaments pathologiques intraneuronaux de la dgnrescence neurofibrillaire (Brion, 1985 ; Delacourte et Defossez, 1986) (figure 3.2). Les protines Tau de la DNF sont agrges et anormalement phosphoryles. Leur caractrisation biochimique par la technique des immuno-empreintes ( Western blot ) rvle la prsence dun triplet majeur de protines phosphoryles (Tau 60, 64 et 69) accompagn dun variant mineur 72-74 kDa. Lensemble de ces variants est galement appel A68 ou Tau-PHF (Paired Helical Filaments) (Delacourte et coll., 1990 ; Flament et Delacourte, 1990 ; Lee et coll., 1991).
Protines Tau normales

Les protines Tau appartiennent la famille des MAP (Microtubule-Associated Proteins). Elles sont principalement neuronales et jouent un rle dans la polymrisation des microtubules (pour revues, Cleveland, 1990 ; Delacourte et Bue, 1997). Le gne des protines Tau est localis sur le chromosome 17, la position 17q21. Le transcrit primaire contient 16 exons (Andreadis et coll., 1992).
Figure 3.2 : Immunomarquage obtenu avec un anticorps anti-Tau phosphoryl dans le cortex crbral chez une souris transgnique Tau (A-B) et chez lhomme (C-D)
On peut distinguer les neurones en dgnrescence neurofibrillaire et les neurites dystrophiques faible (A, C) et fort grossissement (B, D). noter la similarit entre les lsions.
Dans le cerveau, certains exons ne sont pas traduits. Les exons 2, 3 et 10 sont pisss de manire alternative et sont spcifiques du tissu crbral adulte. Lpissage alternatif de ces 3 exons produit 6 combinaisons possibles (2-3-10- 2+3+10+) (Goedert et coll., 1989a et b). Au niveau protique, il y a donc six isoformes de protines Tau dans le cerveau adulte. Il faut noter que lexpression des protines Tau est rgule au cours du dveloppement. Ainsi, une seule isoforme, dite ftale, est prsente la naissance et ne comporte pas dinserts cods par les exons 2, 3 ou 10. Les autres isoformes apparaissent au cours du dveloppement ultrieur. La longueur de leurs squences varie de 352 441 acides amins. Sur lectrophorse en gel de polyacrylamide en prsence de sodium dodcyl sulfate (SDS-PAGE), les protines Tau normales migrent entre 45 et 65 kDa (Goedert et coll., 1989a et b ; Himmler et coll., 1989). Il faut noter que, chez ladulte, quatre isoformes de
protines Tau sont fortement exprimes et dites majeures . En revanche, les deux isoformes avec les squences codes par les exons 2 et 3 sont prsentes mais en plus faible quantit (ht410 et ht441). La partie amino-terminale des protines Tau, encore appele domaine de projection, a un rle encore mal connu. Ce domaine de projection pourrait interagir avec la membrane plasmique et certains organites comme les mitochondries. Quant au domaine carboxy-terminal, comportant 3 (sans exon 10) ou 4 (avec exon 10) segments rptitifs, il contrle la stabilit des microtubules. Les trois isoformes sans la squence code par lexon 10 (10-) possdent trois domaines de liaison aux microtubules (3R) et les 3 isoformes avec la squence de lexon 10 (10+) en ont quatre (4R). Linteraction avec les dimres de tubuline est plus forte avec ce quatrime domaine, ce qui stabilise davantage les microtubules et peut moduler la longueur des extensions neuritiques, ainsi que la plasticit neuronale (pour revue, Bue et coll., 2000). La phosphorylation est la principale modification post-traductionnelle des protines Tau. Des 80 rsidus srine et thronine de la protine Tau, plus dune trentaine se sont rvls tre phosphoryls, en particulier, de part et dautre des domaines de liaison aux microtubules. Il existe galement cinq rsidus tyrosine dont certains sont phosphoryls. La phosphorylation rgule la stabilit des microtubules. Lorsquelle porte en particulier sur la rgion riche en prolines situe en amont des motifs rpts, elle diminue laffinit de la protine Tau pour les microtubules, entranant leur dpolymrisation. La phosphorylation des rsidus srine 262 et 356 (selon la numrotation de lisoforme la plus longue), situs respectivement dans les premier et quatrime domaines de liaison, modulerait galement laffinit des protines Tau aux microtubules. Les kinases impliques dans la phosphorylation de Tau sont nombreuses. Parmi les plus communes, citons les kinases dpendantes des cyclines (cdk), la GSK3 les MAP kinases (Erk1/2, jun kinases JNKs et p38s), les MARK, la phosphorylase K, la pKA, la pKC et la Tau-tubuline kinase (Bue et coll., 2000 ; Avila, 2006). Il est aussi clairement tabli quil y a une balance phosphorylation-dphosphorylation, la dphosphorylation dpendant des phosphatases 1, 2A, 2B et 5 (Iqbal et Grundke-Iqbal, 2005). La phosphorylation est galement influence par dautres modifications post-traductionnelles comme la conformation de la liaison peptidique ou la glycosylation des rsidus srine ou thronine. Ainsi, la peptidyl prolyl cis/trans isomrase Pin1 module la phosphorylation de Tau en facilitant son accessibilit la phosphatase 2A (Zhou et coll., 2000 ; Galas et coll., 2006). La protine Tau nosynthtise peut tre O-glycosyle par un groupe unique de N-actyl glucosamine. Il existe un lien exclusif entre lO-glycosylation et la phosphorylation. Ainsi, linduction dune hyperphosphorylation de Tau par inhibition de phosphatases sassocie une diminution de lO-glycosylation (Arnold et coll., 1996 ; Lefebvre et coll., 2003).
Protines Tau pathologiques de la maladie dAlzheimer

Diffrentes modifications post-traductionnelles peuvent affecter la protine Tau chez les patients atteints de maladie dAlzheimer. Phosphorylation Les protines Tau sont les constituants principaux des filaments apparis en hlice (Paired Helical Filaments ou PHF) qui sont mis en vidence par lexamen en microscopie lectronique des DNF. Des techniques disolement des PHF partir dhomognats de cortex crbral provenant de patients atteints de maladie Alzheimer ont t mises au point. Les protines Tau provenant de ces PHF sont anormalement phosphoryles. Aprs dphosphorylation, les Tau-PHF salignent avec les Tau normales, ce qui suggre que les 6 isoformes des protines Tau sont phosphoryles. Une analyse plus fine des variants de protines Tau de la maladie dAlzheimer a conduit identifier la correspondance entre isoformes et variants phosphoryls de Tau. Limmunoempreinte dhomognats corticaux est caractrise par un triplet majeur 60 (Tau 60), 64 (Tau 64) et 69 (Tau 69) kDa et un variant mineur 74 kDa (Tau 74) (Mulot et coll., 1994 ; Sergeant et coll., 1997a). Le variant mineur (Tau 74) correspond lhyperphosphorylation de lisoforme la plus longue et la moins exprime. On distingue la phosphorylation anormale et lhyperphosphorylation de la protine Tau (pour revues, Bue et coll., 2000 ; Lee et coll., 2001 ; Sergeant et coll., 2005). La phosphorylation anormale consiste en la phosphorylation en des sites qui dans des conditions physiologiques ne sont pas concerns par la phosphorylation. On parle dpitope non-physiologique ; ce sont par exemple les pitopes reconnus par les anticorps AT100 et TG-3. En revanche, la protine Tau est considre comme hyperphosphoryle lorsquelle est phosphoryle au niveau dpitopes physiologiques en plus grand nombre que dans un cerveau adulte normal ou lorsque pour un site donn un pourcentage lev de protine Tau est phosphoryl. La phosphorylation anormale de Tau peut tre visualise par lutilisation danticorps dirigs contre des sites de phosphorylation de Tau-PHF comme AT100 (pThr212/pSer214) (Hoffmann et coll., 1997 ; Mailliot et coll., 1998a ; Zheng-Fischhofer et coll., 1998), AP422 (pSer422) (Hasegawa et coll., 1996), 988 (pSer442) (Bussiere et coll., 1999), PHF-27 (pThr231/ pSer235) (Hoffmann et coll., 1997), CP-3 (pSer214) et PG-5 (pSer409) (Jicha et coll., 1999) et TG-3 (pT231) (Jicha et coll., 1997b ; Hamdane et coll., 2003). Dautres anticorps dpendants de la phosphorylation reconnaissent une structure conformationnelle plus gnrale de la protine Tau agrge ; cest le cas des anticorps MC1 (Jicha et coll., 1997b) et Alz-50 (Carmel et coll., 1996 ; Jicha et coll., 1997a).
Ltat de phosphorylation de Tau dpend de lquilibre entre les kinases (qui phosphorylent) et les phosphatases (qui dphosphorylent). Comme nous lavons vu prcdemment, de nombreuses kinases sont capables de phosphoryler la protine Tau et dinteragir avec cette dernire. Parmi celles-ci, deux ont t purifies avec la protine Tau et ont t nommes protines kinases de Tau (Tau protein kinases, TPK). On distingue la protine kinase de Tau 1 (ou TPKI) qui fut ensuite identifie comme la GSK3 (Glycogne Synthtase Kinase 3 Bta) (Ishiguro et coll., 1992 et 1993). La seconde kinase nomme Tau protine kinase 2 fut identifie comme tant le complexe Cdk5/p25 (Takahashi et coll., 1991). Nous limiterons notre expos ces 2 kinases fortement impliques dans la rgulation physiologique et pathologique de Tau.
Protine kinase de Tau 1 (TPKI)
Des fractions partiellement purifies dextraits crbraux de patients atteints de maladie dAlzheimer sont capables de provoquer une phosphorylation anormale de Tau. La TPKI fut isole par co-purification avec les microtubules. La nature de cette interaction a rcemment t lucide, puisquil semble que la TPKI puisse lier la protine Tau non phosphoryle sur son domaine de projection et quainsi Tau lui serve de protine dancrage sur les microtubules (Ishiguro et coll., 1992). Bien quil existe diffrents types de kinases capables de phosphoryler la protine Tau, la protine TPKI ou GSK3 semble jouer un rle primordial dans la rgulation de Tau (Ishiguro et coll., 1993). Ainsi, aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques, TPKI est capable de phosphoryler Tau in vitro en 15 sites dont 2 de type non Ser/Thr-Pro. En outre, la TPKI peut phosphoryler Tau directement sur certains sites aprs une pr-phosphorylation de Tau par dautres kinases. Par exemple, une pr-phosphorylation par TPKII serait capable daugmenter de 9 fois la phosphorylation de la thronine 231 par la TPKI. Ce site reconnu par lanticorps AT180 influe sur la liaison de Tau aux microtubules. De faon inverse, la phosphorylation squentielle de Tau par TPKI puis par la PKA va permettre lapparition de lpitope pathologique AT100 (Tau phosphoryle sur Thr212/Ser214) (Zheng-Fischhofer et coll., 1998). La gense dpitopes pathologiques de type PHF semble tre un phnomne complexe puisque des kinases telles que la PKA, la DYRK et la PKN auront un effet oppos sur la capacit de TPKI phosphoryler Tau. Elles pourront linhiber ou lactiver, selon les sites concerns et surtout selon lordre des vnements de phosphorylation. La phosphorylation par la TPKI ne ncessite pas toujours lintervention premire dune autre kinase. titre dexemple, la Ser-396 ou la Ser-404 peuvent tre phosphoryles par la TPKI seule ; ce site est reconnu par PHF-1 (pour revues, Bue et coll., 2000 ; Avila et coll., 2004). Lactivation et laccumulation de TPKI seraient des vnements prcoces de la DNF durant lesquels elle serait retrouve co-localise avec les protines
Tau hyperphosphoryles. Cette kinase serait alors majoritairement responsable de lhyperphosphorylation de Tau au cours de la maladie dAlzheimer (pour revues, Bhat et coll., 2004 ; Jope et Johnson, 2004). La GSK3 semble aussi tre implique dans la pathologie amylode de la maladie dAlzheimer.
Protine kinase de Tau 2 (TPKII)
La TPKII a t purifie avec les microtubules issus de cerveaux bovins comme protine phosphorylant Tau (Takahashi et coll., 1991) et son activit a t identifie comme correspondant celle de Cdk5 (Kobayashi et coll., 1993 ; Ishiguro et coll., 1994). La protine Cdk5 est lhomologue neuronal de la kinase Cdc2 ou Cdk1. Elle est dailleurs galement nomme NCLK (neuronal Cdc2-like kinase) et cest un membre de la famille des petites kinases Srine/Thronine dpendantes des cyclines. La Cdk5 a t identifie par son homologie avec la Cdc2 humaine (Lew et Wang, 1995). Elle possde 60 % didentit avec la Cdc2. La Cdk5 est retrouve dans tous les tissus, mais elle est fortement exprime dans le systme nerveux o son activit a t dtecte (Tang et coll., 1996). Elle est essentielle au dveloppement du systme nerveux central. Elle est implique dans le dveloppement laminaire du cortex, dans la diffrenciation neuronale et dans la guidance axonale. De plus, Cdk5 est aussi implique dans la plasticit synaptique, la motilit et ladhsion , ainsi que dans la neurodgnrescence (Kwon et Tsai, 2000 ; Tsai et coll., 2004). La TPKII et la Cdk5 ont t dcrites comme tant associes aux PHF in vivo et comme tant capables de crer des pitopes des Tau-PHF. Lactivit kinasique de Cdk5 est lie lexpression spatiale, temporelle et la localisation intracellulaire de p35. Ainsi, le clivage de p35 en p25 par la calpane sassocie une drgulation de lactivit de Cdk5. Laccumulation de p25 a t associe aux maladies neurodgnratives telles que la maladie dAlzheimer et la SLA (sclrose latrale amyotrophique) (Tsai et coll., 2004). Le complexe Cdk5/p25 serait responsable de la phosphorylation mitotique rencontre dans la maladie dAlzheimer (Hamdane et coll., 2003) et pourrait expliquer la ractivation du cycle cellulaire dans la dgnrescence neuronale et lapoptose (Hamdane et coll., 2005). La kinase Cdk5 pourrait faire le lien entre les pathologies Tau et amylode (Lee et Tsai, 2003).
Autres kinases
Lhyperphosphorylation des protines Tau observe au cours de la maladie dAlzheimer pourrait tre lie soit une augmentation de lactivit kinasique, soit une diminution de lactivit des phosphatases (pour revue,
Trojanowski et Lee, 1995). De nombreuses kinases ont t impliques dans la phosphorylation pathologique de Tau (pour revue, Lovestone et Reynolds, 1997). Certaines kinases actives par le stress telles que les SAP kinases (Stress-Activated Protein kinases) telles que JNK/SAPK1, p38/SAPK2, SAPK3 ont t dcrites comme phosphorylant Tau et semblent tre de bons candidats pour la phosphorylation pathologique de cette protine (BueScherrer et Goedert, 2002). Parmi les diffrentes kinases actives dans la DNF, on retrouve des kinases mitotiques ou des kinases moins dcrites telles que les CK1 (Casein Kinases) dont lactivit de lisoforme delta est dcrite comme pouvant augmenter jusqu 30 fois durant la maladie dAlzheimer (Vincent et coll., 1997 ; Ghoshal et coll., 1999). Il faut noter que certaines protines, par leur liaison la protine Tau, pourront favoriser son hyperphosphorylation ou au contraire protger la protine Tau de cette hyperphosphorylation. Le premier exemple est la protine 14-3-3 zeta qui est retrouve colocalise avec la protine Tau-PHF. La protine 14-3-3 zeta serait capable par sa liaison avec la protine Tau de promouvoir sa phosphorylation par la kinase PKA au niveau de la Ser262. La phosphorylation en ce site affecte fortement laffinit de Tau pour les microtubules (Hashiguchi et coll., 2000). linverse, certaines protines telles que la protine WOX1 (WW domain-containing oxidoreductase) pourront exercer un rle dans la protection de Tau vis--vis de lhyperphosphorylation. Ainsi, la dpltion de la protine WOX1 in vivo aura pour consquence la phosphorylation de Tau sur Thr231/Thr212 et les Ser515/Ser516. Elle induira aussi une stimulation de la phosphorylation de Tau par GSK3 ainsi que la formation dagrgats de Tau. Enfin, lexpression de WOX1 est dcrite comme inversement corrle la vulnrabilit des neurones la DNF (Sze et coll., 2004). Ltat de phosphorylation de la protine Tau dpend de lquilibre des activits kinases avec les activits phosphatases.
Phosphatases
Les protines phosphatases 1, 2A, 2B et 5 ont t impliques dans la rgulation de la phosphorylation de Tau (Liu et coll., 2005b). Lactivit des phosphatases serait diminue dans la maladie dAlzheimer (Gong et coll., 1993). De plus, lARNm de PP2A serait galement sous-exprim dans lhippocampe de patients atteints de maladie dAlzheimer (Vogelsberg-Ragaglia et coll., 2001). Linhibition des phosphatases pourrait tre responsable de lhyperphosphorylation et de la phosphorylation anormale de la protine Tau. En effet, linhibition exprimentale des phosphatases par lacide okadaque provoque une phosphorylation anormale des protines Tau ainsi que leur dissociation des microtubules associe une apoptose neuronale (Harris et coll., 1993 ; Dupont-Wallois et coll., 1995 ; Arendt et coll., 1998 ; Mailliot et coll., 1998b ; Ksiezak-Reding et coll., 2000). De mme, dans un modle murin, lhypothermie provoque par lhypoglycmie provoque une hyperphosphorylation de Tau
en rapport avec une baisse de lactivit de la protine phosphatase 2A relativement Cdk5/p25 et GSK3 (Planel et coll., 2001 et 2004). En consquence, un dsquilibre de la balance kinases/phosphatases semble suffire une drgulation de la protine Tau du fait de son hyperphosphorylation et de sa phosphorylation anormale.
Isomrases
Les protines phosphatases comme PP2A dphosphorylent leurs substrats lorsque la liaison peptidique suivant le rsidu Ser/Thr phosphoryl est en conformation trans (Zhou et coll., 2000 ; Stukenberg et Kirschner, 2001). Certaines isomrases comme la peptidyl-prolyl isomrase Pin1 facilitent le passage de cis en trans et rciproquement (Lu, 2004 ; Landrieu et coll., 2006). Pin1 a un rle important dans la diffrenciation neuronale (Hamdane et coll., 2006). Une drgulation de lactivit de ces enzymes pourrait avoir des consquences sur la phosphorylation de Tau (Galas et coll., 2006 ; Hamdane et coll., 2006) et son agrgation. En effet, les souris invalides pour le gne de Pin1 dveloppent avec lge des troubles moteurs et comportementaux associs une hyperphosphorylation de la protine Tau et des DNF (Liou et coll., 2003). Ces rsultats suggrent que la protine Pin1 aurait un rle protecteur vis--vis de la DNF. Cette hypothse est renforce par le fait que lexpression de Pin1 dans les rgions de lhippocampe et du cortex parital est inversement corrle la vulnrabilit neuronale la DNF (Liou et coll., 2003). Une accumulation cytoplasmique de Pin1 en granules a t dcrite (Holzer et coll., 2002 ; Ramakrishnan et coll., 2003), mais celle-ci nest co-localise avec les protines Tau que lors des stades prcoces de la DNF. En effet, les formations granulaires de Pin1 sont co-localises avec lpitope prcoce de phosphorylation anormale TG-3 (Ramakrishnan et coll., 2003). Cette accumulation granulaire de Pin1 semble spcifique de la pathologie Tau puisquelle est observe dans dautres tauopathies telles que les mutations du gne de la protine Tau, la maladie de Pick et plus rarement dans les cas de PSP (Ramakrishnan et coll., 2003). En consquence, lisomrase Pin1 pourrait tre un acteur prcoce et important de la DNF aussi bien dans la maladie dAlzheimer que dans dautres tauopathies. Outre la phosphorylation, de nombreuses modifications pathologiques ont t dcrites pour la protine Tau chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer. Parmi ces modifications post-traductionnelles, on retrouve lubiquitination, la glycation, loxydation ainsi que la protolyse de Tau. Ubiquitination Lubiquitine est une protine de stress de 76 acides amins. Elle est implique dans la dgradation dpendante de lATP des protines vie courte ou des
protines endommages (pour revue, Petrucelli et Dawson, 2004). La prsence de lubiquitine au niveau des inclusions de protines Tau au cours de la maladie de Pick, de Parkinson ou de la maladie dAlzheimer a t mise en vidence par des anticorps dirigs contre les formes conjugues de lubiquitine (Mori et coll., 1987). Lubiquitine est associe aussi bien aux plaques sniles quaux protines Tau-PHFs. La densit dubiquitine associe aux lsions est corrle avec la svrit de la dmence au cours de la maladie dAlzheimer (He et coll., 1993). Une tude rcente a montr que lubiquitine ligase CHIP tait associe aux protines Tau agrges dans les PHFs et quelle tait responsable de lubiquitination de Tau. La phosphorylation anormale de Tau prcderait son ubiquitination et le systme chaperone Hsp70/CHIP serait responsable de la rgulation de la demi-vie de Tau et de llimination slective des protines Tau anormales (Petrucelli et coll., 2004). Glycation La glycation est une modification post-traductionnelle impliquant une liaison covalente entre la partie aldhydique dun sucre et un groupe accepteur de type amino dune protine. Cette liaison covalente stablit par une raction non enzymatique de type Maillard qui conduit la formation de produits htrognes finaux de glycation avance (AGEs de la formule anglaise Advanced Glycation End Products ) (Baynes et coll., 1989). Les altrations lies la glycation peuvent avoir des consquences aussi bien sur la structure de la protine, sur sa fonction que sur sa dgradation. Laccumulation de produits htrognes finaux de glycation avance (AGEs) a t observe au cours du vieillissement normal ainsi que dans de nombreuses maladies lies lge comme la maladie dAlzheimer (pour revue, Munch et coll., 1997). Ainsi, les plaques sniles aussi bien que les protines Tau agrges sont glyques et cette glycation se fait essentiellement sur des rsidus lysine(s) ou arginine(s). La prsence des AGEs dans les PHFs suggre que la glycation a un rle dans la physiopathologie de la dgnrescence neurofibrillaire (Yan et coll., 1995). De plus, les constituants des plaques sniles ainsi que des PHFs sont insolubles et rsistent aux protases : ces caractristiques sont celles des AGEs. Enfin, la glycation de Tau peut seffectuer au niveau de son domaine de liaison aux microtubules et elle potentialise ainsi lagrgation de Tau (Nacharaju et coll., 1997 ; Ledesma et coll., 1998). Oxydation Loxydation semble participer la fibrillogense de Tau. En effet, tout comme la phosphorylation, elle pourrait faciliter les premires tapes de lagrgation. La dimrisation des protines Tau pourrait seffectuer par ltablissement de ponts disulfures intermolculaires. Cette ide est conforte par
le fait que la mutation de la cystine 322 en alanine ou la prsence dun environnement rducteur inhibe lagrgation in vitro (Schweers et coll., 1995 ; Friedhoff et coll., 1998). Cette Cys322 est situe dans la partie C-terminale de la protine Tau, rgion dcrite comme essentielle lagrgation (Perez et coll., 1996). La prsence dune seconde cystine en 291 dans les protines Tau 4R permettrait la formation de ponts disulfures intramolculaires et par consquent lapparition de dimres de Tau trs stables. Cette caractristique de la protine Tau 4R la rendrait plus rsistante la fibrillogense. Loxydation empcherait la formation de ces ponts disulfures intramolculaires confortant ainsi lhypothse de son implication dans lagrgation de Tau. En consquence, une oxydation associe une hyperphosphorylation de la protine Tau pourraient suffire par un effet synergique la formation de filaments de protine Tau (Perez et coll., 2000 ; Liu et coll., 2005a). Poly-glutamination La TGase (Tissue transGlutaminase) est une enzyme dpendante du calcium. Elle catalyse la formation de liaisons covalentes entre des rsidus de glutamine et une amine primaire dune liaison peptidique liant des lysines ou des polyamines. Elle est normalement prsente dans le neurone. Son activit ainsi que de son niveau dexpression sont augments au cours de la maladie dAlzheimer (Johnson et coll., 1997). La TGase permettrait la liaison de plusieurs protines entre elles, entranant ainsi ltablissement de complexes protiques insolubles et rsistants la dgradation (pour revues, Hoffner et Djian, 2005). Cette caractristique a sous-tendu lhypothse selon laquelle la TGase pourrait tre implique dans lagrgation de la protine Tau. Ainsi, in vitro la TGase permet la formation de filaments de Tau. Les protines Tau agrges issues de cerveaux de patients atteints de la maladie dAlzheimer sont de plus immuno-ractives pour des anticorps dirigs contre la TGase. La poly-glutamination serait aussi implique dans lagrgation de la protine Tau dans dautres tauopathies telles que la PSP (paralysie supra-nuclaire progressive) (Tucholski et coll., 1999 ; Zemaitaitis et coll., 2000 ; Singer et coll., 2002 ; Halverson et coll., 2005). Protolyse de Tau Lhypothse dune protolyse de Tau comme vnement pralable son agrgation est critiquable. En effet, la protine Tau-PHF est plus rsistante la protolyse que les protines Tau normales (Wischik et coll., 1988 ; Yang et Ksiezak-Reding, 1995), adultes ou ftales rapidement protolyses en particulier par la calpane. Lhyperphosphorylation des protines Tau-PHFs est considre comme un facteur majeur expliquant leur rsistance la protolyse (Litersky et Johnson, 1992 ; Yang et Ksiezak-Reding, 1995 ; Yang
et coll., 1997). Il faut noter enfin que ces calpanes sont actives par une augmentation du calcium intracellulaire et quau cours de la maladie dAlzheimer, elles pourraient tre aussi actives par le peptide amylode (Shea et coll., 1997). Cependant, de rcentes tudes montrent quun clivage en C-terminal de la protine Tau par la caspase-3 induit une modification structurale de la protine qui serait reconnue par un anticorps MC1 (Rissman et coll., 2004). Cet anticorps est spcifique dun pitope considr comme un marqueur prcoce de lagrgation de Tau (Jicha et coll., 1997a). Le clivage de Tau par la caspase augmenterait sa capacit sagrger en modifiant sa conformation et en permettant linteraction de ses extrmits N- et C-terminales (Rissman et coll., 2004). Ces donnes ont suggr la cascade physiopathologique suivante : au cours de la maladie dAlzheimer, le peptide A ou un stress, par exemple oxydant, pourrait induire la protolyse de Tau par activation des caspases et clivage au niveau Asp 421 (Gamblin et coll., 2003). La forme tronque de Tau adopterait une conformation reconnue par lanticorps MC1. Lacquisition de cette conformation induirait un dbut dagrgation des protines Tau compltes avec les formes tronques, qui se produirait sur les microtubules entranant un blocage du transport microtubulaire. Lhyperphosphorylation des protines Tau agrges permettait de les dtacher des microtubules et les protgerait du clivage par la caspase (Guillozet-Bongaarts et coll., 2006) mais aurait pour consquence leur accumulation cytosolique, induisant son tour une dstabilisation des microtubules (Rissman et coll., 2004). Il a, de plus, t rapport que les produits de protolyse de Tau favoriseraient lapoptose (Chung et coll., 2001 ; Fasulo et coll., 2005) et participeraient la fibrillogense de la protine (Rohn et coll., 2002).
Agrgation de Tau et facteurs dagrgation

Les caractristiques de lagrgation de la protine Tau ont t essentiellement dcrites par des tudes in vitro. La protine Tau est flexible et soluble dans de nombreuses circonstances. Cependant, de nombreux fragments peptidiques de Tau sagrgent facilement. Les squences rptes semblent tre impliques dans la fibrillogense de Tau. Il faut noter que la squence minimale de contact au cours de lagrgation de Tau est comprise entre les acides amins 317 et 335. En revanche, les acides amins en N-terminal de la protine inhiberaient la fibrillogense (pour revue, Bue et coll., 2000). La phosphorylation pourrait favoriser la dimrisation (Paudel, 1997). Les polyanions peuvent favoriser lagrgation des protines Tau in vitro. Ces polyanions incluent lhparine, dautres types de GAG (glycosaminoglycanes), des ARN ou des acides polyglutamiques (Goedert et coll., 1996). Certains de ces polyanions, et notamment les ARN ou les GAG sulfats, sont associs aux PHFs in vivo. Ils favorisent lagrgation des Tau 3R et 4R et
il semble que cette agrgation ncessite la prsence dau moins deux squences rptes et de ponts disulfures (Friedhoff et coll., 2000). Le processus de formation des PHFs est un processus lent ncessitant une forte concentration en protines Tau. Diffrents stades ont t dcrits au cours de lagrgation. Dans un premier temps, on observe une dimrisation des protines par oxydation par des ponts disulfures (dimres stables), ou par des liaisons ioniques (dimres instables). La nuclation ultrieure, cest--dire lassemblage des dimres, est lente en labsence de polyanions (ARN, poly-Glu, hparine) et fortement acclre en leur prsence. Enfin, il y a longation qui dpend aussi des polyanions et de la stabilit des di-/oligo-mres (Sibille et coll., 2006). Il faut noter que lagrgation de Tau est le fruit de plusieurs vnements et que la participation des modifications post-traductionnelles pathologiques telles que loxydation, lubiquitination, la glycation, la glycosylation ou la protolyse pourrait tre ncessaire. De nombreux autres facteurs, comme lApoE, pourraient influencer la fibrillogense (Bue et coll., 2000).
Protines Tau des tauopathies

Dans des syndromes parkinsoniens comme le syndrome de lle de Guam et le Parkinson post-encphalitique, un triplet de protines Tau similaire celui de la maladie dAlzheimer est observ (Hof et coll., 1994 ; Bue-Scherrer et coll., 1995 et 1997). Au contraire, la PSP a rvl un autre profil lectrophortique correspondant la prsence des variants Tau 64 et 69 et dune forme mineure 74 kDa. Ces variants sont galement retrouvs dans la dgnrescence corticobasale. Ce profil reflte lagrgation slective disoformes de Tau quatre domaines de liaison aux microtubules (Flament et coll., 1991 ; Bue-Scherrer et coll., 1996 ; Mailliot et coll., 1998b ; Sergeant et coll., 1999). Dans la maladie de Pick, deux autres variants appels Tau 60 et 64, avec une forme mineure Tau 69, sont dtects. Les corps de Pick sont localiss principalement dans les couches II et VI de lisocortex et les neurones granulaires du gyrus dentatus (Bue-Scherrer et coll., 1996). Ces neurones ne contiennent pas les isoformes de protines Tau avec la squence code par lexon 10 (Goedert et coll., 1989a). Or, seules les isoformes de protines Tau hyperphosphoryles sans la squence code par lexon 10 (trois domaines de liaison aux microtubules) prsentent un tel profil lectrophortique. Il est donc clair que des isoformes sans la squence code par lexon 10 sagrgent au sein des corps de Pick (Sergeant et coll., 1997b ; Delacourte et coll., 1998 ; Mailliot et coll., 1998b). Il est possible de diffrencier certaines maladies neurodgnratives en fonction de leur profil lectrophortique Tau. Les diffrences biochimiques observes sont lies la prsence de diffrentes combinaisons disoformes de protines Tau (trois ou quatre domaines de liaison aux microtubules).
Le type disoforme, 3R ou 4R, trouv dans les agrgats caractristiques des diverses pathologies que nous avons considres, pourrait dpendre du profil normal dexpression de ces isoformes dans les sous-populations slectivement affectes. La notion de tauopathies, pathologies lies lagrgation spcifique disoformes de protines, repose sur le fait que les isoformes de protines Tau dfinissent des sous-populations neuronales spcifiques.
Gntique des tauopathies

La dcouverte de formes familiales de dmences frontotemporales rsultant de mutations sur le gne Tau permet de mieux comprendre comment les protines Tau pourraient contribuer au dysfonctionnement et la mort des neurones. Une quarantaine de mutations ont t identifies chez des patients avec des symptmes cliniques et des caractristiques neuropathologiques diffrents. Par ailleurs, un ensemble de mutations sur une rgion denviron 1,3 Mb dans le gne de Tau a permis de dfinir deux haplotypes, nomms H1 et H2 (Gijselinck et coll., 2006). Lhaplotype H1 a t associ un risque lev de dvelopper une PSP (Rademakers et coll., 2005). Lien direct entre une anomalie gntique de Tau et la pathologie : le cas des FTDP-17 Ces formes familiales autosomiques dominantes se caractrisent cliniquement par une dmence de type frontal avec syndrome parkinsonien (FTDP-17). Dun point de vue neuropathologique, elles sont gnralement dpourvues de substance amylode. Cependant, de nombreux neurones comportant des DNF et des dpts fibrillaires de type neuritique sont prsents, avec comme constituants majeurs les protines Tau hyperphosphoryles. Des mutations introniques et exoniques ont t localises sur le gne de la protine Tau proximit ou au sein mme des squences codant pour les domaines de liaison aux microtubules dans diffrentes familles de FTDP-17. Ces rsultats indiquent que les protines Tau sont directement impliques dans le processus pathologique conduisant la mort cellulaire et aux signes cliniques (pour revues, Goedert et Jakes, 2005 ; Sergeant et coll., 2005 ; Pittman et coll., 2006). Les mutations trouves sur le gne de Tau dans les rgions introniques et parfois exoniques se trouvent proximit des squences codant les domaines de liaison aux microtubules (rgions 3R ou 4R). La plupart de ces mutations conduisent la surexpression des isoformes de Tau 4R et leur agrgation en filaments2. Lquilibre entre les isoformes de Tau 3R et 4R est donc fonda-
2. Pour revue, http://www.molgen.ua.ac.be/FTDMutations
mental pour la physiologie neuronale. Ce changement dans la balance des isoformes de Tau conduit des profils lectrophortiques particuliers en fonction des isoformes impliques. Cependant, la pathologie est aussi module par de nombreux facteurs inns et acquis. Cest ainsi que pour une mme mutation sur le gne de Tau, lexpression clinique dans une mme famille peut tre trs diffrente (variation sur lge de dbut, dure de la maladie, profil clinique (Alzheimer, Pick, syndrome parkinsonien) (van Swieten et coll., 2004). Lien indirect : pissage anormal dans la dystrophie myotonique de Steinert La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 est une myopathie hrditaire. Elle est caractrise par une dystrophie musculaire, une myotonie et la prsence danomalies touchant de nombreux autres organes (yeux, cur, atteinte respiratoire, gonades). La transmission est autosomique dominante (1 cas pour 7 500 naissances). Lanomalie gntique est lie des rptitions excessives du codon CTG sur le bras long du chromosome 19, dans la partie 3 UTR de la DMPK (Dystrophy Myotonic Protein Kinase). Les rptitions de codons CTG sont transcrits mais non traduits. Dun point de vue neuropathologique, il existe des dgnrescences neurofibrillaires surtout nombreuses dans la formation hippocampique et le lobe temporal. Le profil lectrophortique des protines Tau est particulier avec une bande majeure 60 kDa (Vermersch et coll., 1996). Lpissage de lexon 2 de Tau est altr : les ARNm et les isoformes de Tau avec la squence code par cet exon sont fortement diminus (Sergeant et coll., 2001). Il en est de mme pour lexon 6 (Leroy et coll., 2006). Il est vraisemblable que des facteurs ou rgulateurs dpissage soient capts au sein des expansions de triplet CUG conduisant une drgulation des mcanismes dpissage. Le neurone exprime donc un profil anormal disoformes de protines Tau. Ici encore, ce dsquilibre dans la balance des isoformes est lorigine des DNF. Les mmes observations ont t rapportes rcemment dans la dystrophie myotonique de type 2 (Maurage et coll., 2005).
Synergie APP-Tau
De cette analyse, il apparat que la pathologie Tau est lie de faon directe ou indirecte la majorit des dmences. Dans le cas de la maladie dAlzheimer, il y a clairement un lien entre la pathologie Tau et le diagnostic clinique. Pourtant, des mutations dans les gnes codant pour les acteurs du mtabolisme de la protine prcurseur du peptide amylode (APP) conduisent la formation de peptide A agrg et une toxicit neuronale.
LAPP a donc un rle dterminant et incontournable dans les formes familiales de la maladie dAlzheimer, mais il existe encore de nombreuses zones dombre concernant les formes sporadiques. Il est clair que le dysfonctionnement de lAPP est au minimum un facteur de risque pour la maladie dAlzheimer, voire la cause mme de la cascade pathologique. Comme indiqu prcdemment dans lexpertise, les dgnrescences neurofibrillaires sont prsentes avant lapparition des dpts amylodes. Lanalyse du tissu crbral humain a permis de dterminer la squence dapparition des lsions (Braak et coll., 2006) et lanalyse biochimique, de comprendre que les anomalies biochimiques prcdent les lsions neuropathologiques. Ainsi, les DNF sont dtectes de faon prcoce, mais il existe dj des anomalies dans le mtabolisme de lAPP (Delacourte et coll., 2002) sans prsence de dpts amylodes. On peut donc envisager lhypothse suivante : la pathologie Tau est stimule par le dysfonctionnement de lAPP conduisant la propagation hirarchise de la dgnrescence neurofibrillaire lensemble du cerveau. Cette hypothse a pu tre vrifie dans un certain nombre de modles animaux o la combinaison des pathologies Tau et amylode acclre le processus dgnratif (Gotz et coll., 2001 ; Lewis et coll., 2001). Cependant, la mcanistique de la synergie APP-Tau, mise en vidence par exemple dans la maladie de Parkinson, est encore mal comprise. Ceci a des consquences videntes pour les stratgies thrapeutiques dans la maladie dAlzheimer. Une majorit des thrapies actuellement en essai clinique restent focalises sur le dysfonctionnement de lAPP et la cascade amylode (anti-amylode comme Alzhemed, immunothrapie et inhibiteurs de - et -secrtases). Cette approche, qui a sa logique, ne sattaque pas la dgnrescence neurofibrillaire. ce titre, il a t tout rcemment rapport que la rduction des protines Tau endognes dans un modle de souris transgnique APP diminuait de faon significative des dysfonctionnements neuronaux lis laccumulation de peptide A et amliorait les dficits comportementaux associs (Roberson et coll., 2007).
En conclusion, les protines Tau peuvent tre considres la fois comme acteurs et marqueurs dune forme de neurodgnrescence caractrise par la prsence de DNF ou daccumulations gliales de protine Tau. Dans tous les cas, lagrgation et la phosphorylation anormale des protines Tau sont les seules caractristiques communes au processus de dgnrescence neurofibrillaire. Leur rle dans les neuropathologies est certainement encore sous-estim puisque des microdltions sur la rgion chromosomique du gne Tau viennent dtre identifies dans les syndromes avec retard mental et malformation congnitale (Shaw-Smith et coll., 2006).
Lexpression disoformes de protines Tau et de certaines kinases permet aussi de dfinir un phnotype cellulaire des sous-populations neuronales vulnrables la pathologie neurodgnrative. Par ailleurs, il existe une composante gntique qui modifie directement ou indirectement lpissage alternatif de Tau et, par consquent, la proportion relative disoformes de Tau exprimes. Au total, les drglements de la protine Tau, au niveau de son expression, de sa phosphorylation ou de son agrgation conduisent toujours un dysfonctionnement neuronal qui samplifie comme une raction en chane. Il en rsulte une atteinte des fonctions crbrales en lien avec les rgions touches. La protine Tau est ou devrait tre une cible thrapeutique majeure puisquelle concerne non seulement la maladie dAlzheimer mais aussi la plupart des patients dments et des maladies neurodgnratives.
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4
Gntique
Caractriser les facteurs susceptibles de favoriser le dveloppement dune pathologie complexe telle que la maladie dAlzheimer est un enjeu majeur. Ces facteurs sont de plusieurs ordres : gntiques, pigntiques et environnementaux. De leurs interactions dpendra ainsi une prdisposition dvelopper laffection. Un certain nombre de facteurs environnementaux ont pu tre caractriss et sont dvelopps dans un autre chapitre. Limportance de modifications pigntiques na pas t encore rellement value, mme si des outils puissants se mettent actuellement en place, par exemple pour analyser de faon systmatique le niveau de mthylation de lADN en fonction dun tissu pathologique ou sain. Il sagit pour la maladie dAlzheimer dun axe de recherche en friche. Quant aux facteurs gntiques, il a rapidement t suppos quune prdisposition gntique existait pour la maladie dAlzheimer, ne serait-ce quen raison de lexistence de formes familiales monogniques. Cependant, au-del de ces formes rares, limportance de cette composante gntique a port controverse. Nanmoins, un consensus semble stre dgag, indiquant un rle important de dterminants gntiques. Des efforts considrables ont donc t dploys au cours des vingt dernires annes pour caractriser ceux-ci.
Formes transmission autosomique dominante

Ds 1934, il tait connu que certaines formes de la maladie dAlzheimer prsentaient une cause purement gntique, soit dans ce cas, un mode de transmission autosomique dominant (Lowenberg et Waggoner, 1934). Cependant, il a fallu attendre les approches mthodologiques systmatiques des annes 1980 pour que la caractrisation des gnes impliqus soit ralise. Il est estim aujourdhui que ces formes reprsenteraient moins de 1 % des cas de maladie dAlzheimer (Campion et coll., 1999), les gnes porteurs des mutations pathognes commenant tre bien documents. Il est toutefois important de noter que ces formes monogniques ne concernent que des formes prcoces ou trs prcoces de la maladie dAlzheimer. Or, il ne peut
tre exclu, que certaines formes familiales monogniques, mais dbut tardif, naient pas t dtectes en raison dune censure potentielle lie soit au dcs de certains membres des familles, prmaturment ou un stade infraclinique, soit une faible taille des fratries. En tenant compte de cette hypothse, il est alors probable que le nombre de formes familiales monogniques soit sous-estim. Gne prcurseur du peptide amylode La dcouverte du composant principal des dpts amylodes, le peptide A, a naturellement plac ce dernier au centre du processus pathologique. De fait, la recherche de la protine et donc du gne dont est issu ce peptide, sest avre essentielle. Cest aprs purification et squenage du peptide A (Glenner et Wong, 1984) que celui-ci a pu tre clon et dnomm gne prcurseur du peptide amylode (APP) (Tanzi et coll., 1987). Paralllement, le fait que les individus atteints de trisomie 21 (syndrome de Down), prsentaient des similitudes neuropathologiques importantes avec les patients atteints de la maladie dAlzheimer, a conduit la recherche de gnes dfectueux sur le chromosome 21. Ds 1987, une premire tude rapportait une liaison gntique de la rgion D21q11.2-q22 avec la pathologie (St George-Hyslop et coll., 1987). En 1991, une rgion de 21 cM3 avait pu tre clairement associe la maladie. Or, cette rgion contenant le gne de lAPP, celui-ci a t prfrentiellement squenc, permettant de mettre en vidence la premire mutation implique dans une forme autosomique dominante de la maladie dAlzheimer (Goate et coll., 1991). ce jour, 23 mutations sur le gne de lAPP ont t dcrites dont 19 associes sans ambigut une maladie dAlzheimer ou des dmences lies des hmorragies crbrales4. Ces mutations se trouvent toutes au niveau ou proximit des sites de coupures des scrtases conditionnant le mtabolisme de lAPP et donc la production des peptides amylodes (A). Par ailleurs, outre ces mutations ponctuelles, une duplication du gne de lAPP a aussi t dcrite comme responsable de certaines formes autosomiques dominantes (Rovelet-Lecrux et coll., 2006). Cette observation implique quune sur-expression importante du gne de lAPP serait en soi un facteur suffisant pour dvelopper une maladie dAlzheimer. Une recherche active pour caractriser des mutations ou polymorphismes dans le promoteur du gne de lAPP est dailleurs actuellement dveloppe (Theuns et coll., 2006).
3. Centimorgans 4. http://www.alzforum.org/res/com/mut/app
Gne de la prsniline 1 Ds 1988, une tude portant sur des formes familiales prcoces et tardives de la maladie dAlzheimer ne montrait pas de liaison gntique avec le chromosome 21, suggrant lexistence dautres loci impliqus dans la pathologie (Schellenberg et coll., 1988). Cette htrognit gntique au sein des formes familiales fut clairement mise en vidence par ltude de 48 familles, permettant dtablir quun nombre restreint de familles tait en fait li au chromosome 21 (St George-Hyslop et coll., 1990). En 1992, une tude rapportait que lutilisation de marqueurs sur le chromosome 14 donnait une liaison gntique trs significative avec certaines familles atteintes de formes prcoces de la maladie dAlzheimer, plus particulirement au locus 14q24.3 (Schellenberg et coll., 1992). Par la suite, le locus susceptible de contenir le gne dfectueux fut restreint entre les marqueurs D14S43 et D14S53, soit 8,3 cM (Schellenberg et coll., 1993). Cest en 1995, qua t dcrit pour la premire fois lexistence de mutations pathognes sur un gne jusqualors inconnu, et dnomm prsniline 1 (PS1) (Sherrington et coll., 1995). Il est trs rapidement apparu que les mutations sur le gne PS1 expliquait la majorit des formes autosomiques dominantes de la maladie dAlzheimer ; ce jour, 155 mutations ont t dcrites5. Un large consensus bibliographique sest dvelopp dcrivant PS1 comme participant au complexe -scrtase, les mutations induisant une augmentation relative de la production de peptides Ax-42 toxiques par rapport aux peptides Ax-40 (Murayama et coll., 1999).
Gne de la prsniline 2 Paralllement la dcouverte du gne PS1, une tude de liaison gntique sur 7 familles atteintes de formes monogniques familiales de la maladie dAlzheimer dorigine germanique et habitant la rgion de la Volga, excluait limplication des chromosomes 21 et 14. Une liaison significative tait obtenue sur le chromosome 1 avec le marqueur D1S479, dmontrant ainsi lexistence dun locus impliqu dans la pathologie, en 1q31-42 (Levy-Lahad et coll., 1995a). La mise en vidence dune trs forte homologie de squence entre un ADNc6 issu de ce locus et le gne PS1 a alors conduit la dcouverte dun troisime gne pathogne, appel prsniline 2 (PS2) (LevyLahad et coll., 1995b). ce jour, 9 mutations sur ce gne ont t dcrites7.
5. http://www.alzforum.org/res/com/mut/ps1 6. ADN complmentaire 7. http://www.alzforum.org/res/com/mut/ps2
De faon similaire ce qui a t observ pour PS1, certaines des mutations de PS2 ont t associes une augmentation relative de la production de peptides Ax-42. Cependant, pour 4 dentre elles, aucune modification de la production des peptides Ax-40 ou Ax-42 na t observe in vitro. Puisque la sgrgation de celles-ci avec la maladie dAlzheimer na pas t clairement dmontre, il a t suggr que ces mutations ne sont finalement pas pathognes (Walker et coll., 2005).
Trois gnes et une hypothse physiopathologique

Le lien de causalit entre mutations, fonctions des gnes muts et dveloppement de la maladie a permis lmergence dune hypothse physiopathologique qui a orient notre comprhension de la maladie dAlzheimer de faon radicale : lhypothse de la cascade amylode. Le fait que les mutations pathognes soient systmatiquement associes une modification du mtabolisme de lAPP et plus particulirement une surproduction relative des peptides Ax-42 partir de la protine prcurseur, a plac ce mtabolisme au centre du processus pathologique. Ce serait alors une surproduction relative de ces peptides neurotoxiques qui conduirait la dgnrescence neurofibrillaire puis la mort neuronale (Hardy, 1997). Cependant, cette hypothse nest pas encore clairement dmontre et dautres mcanismes physiopathologiques potentiellement non exclusifs les uns des autres sont toujours tudis que ce soit par exemple, une altration du trafic cellulaire (Naruse et coll., 1998 ; Nishimura et coll., 1999) ou bien encore une altration de lhomostasie calcique neuronale (Schneider et coll., 2001 ; Giacomello et coll., 2005). ce niveau, la dcouverte de nouvelles mutations impliques dans les formes familiales monogniques pourrait tre trs utile pour mieux dcrypter le (ou les) mcanisme(s) physiopathologique(s) mis en jeu. En effet, notre connaissance des formes monogniques nest pas encore complte et il a ainsi t estim que sur 65 familles franaises dbut prcoce, la mutation causale nest pas encore connue pour environ 10 % dentre elles (tableau 4.I) (Raux et coll., 2005). Il est tout fait possible que des mutations pathognes non identifies dans les gnes PS1, PS2 et APP, puissent tre impliques dans ces familles. Cependant, une tude nerlandaise a caractris une liaison significative avec des marqueurs dfinissant une rgion de 9,3 cM sur le chromosome 7 en q36 dans au moins une famille prsentant une forme prcoce de maladie dAlzheimer (Rademakers et coll., 2005). Ce rsultat, outre le fait quil souligne lhtrognit de la composante gntique de la maladie dAlzheimer, devrait permettre de caractriser un nouveau gne cl du processus pathologique.
Tableau 4.I : Rpartition des mutations responsables de formes monogniques familiales de la maladie dAlzheimer sur 65 familles franaises (daprs Raux et coll., 2005)
Gnes PS1 PS2 APP Inconnus Pourcentage 66 % Mutations ponctuelles 15 % Duplications 8 % 11 %
Formes sans transmission mendlienne classique

Avec lge et le sexe, lexistence dantcdents familiaux est le facteur de risque le plus constamment retrouv pour la maladie dAlzheimer. Ainsi, audel des formes familiales monogniques, il peut exister une agrgation familiale vidente (environ 5-8 % des cas). Lexistence dantcdents familiaux pour ces formes est alors associe une augmentation du risque de dvelopper la maladie dAlzheimer (Breteler et coll., 1992 ; Fratiglioni et coll., 2000). Enfin, pour la trs grande majorit des cas de maladie dAlzheimer (>90 %), formes essentiellement dbut tardif, aucune agrgation familiale nest documente ; ces formes sont alors dfinies comme sporadiques . Au-del de biais potentiels de censure, ce simple constat peut donc suggrer que la composante gntique de la maladie dAlzheimer est finalement restreinte. Les premires tudes ralises dans des populations de jumeaux, bien que suggrant parfois une faible augmentation de la frquence de la maladie dAlzheimer chez les jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes, semblaient dailleurs conforter ce constat (Hunter et coll., 1972 ; Nee et coll., 1987 ; Rocca et coll., 1988 ; Breitner et coll., 1995). Cependant, un certain nombre de biais mthodologiques ont t rapidement mis en vidence, remettant en cause la validit de ces observations (Breitner et Murphy, 1992 ; Bergem, 1994). Finalement, ltude de populations de jumeaux sur de larges chantillons, dans le cadre des registres des pays du nord de lEurope, a permis de clairement mettre en vidence un impact majeur de la gntique sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer (Raiha et coll., 1996 ; Gatz et coll., 1997). Rcemment, une autre tude regroupant 11 884 paires de jumeaux dont 392 prsentaient au moins un individu dveloppant une maladie dAlzheimer, a permis dtablir que cette composante gntique expliquerait elle seule de 60 80 % des facteurs causaux de la maladie dAlzheimer (Gatz et coll., 2006). Une des limites videntes des tudes de paires de jumeaux est limpossibilit de dterminer si les deux jumeaux dune mme paire dizygote nauraient pas finalement pu
dvelopper une maladie dAlzheimer. Ainsi, la part de la composante gntique pourrait tre sur-value faute dun suivi suffisamment long. Cependant, il est intressant de noter que les ges dapparition de la maladie sont nettement plus homognes entre deux jumeaux de paire monozygote (3,13,6 ans) quentre deux jumeaux de paire dizygote (8,17,0 ans), suggrant bien lexistence dun facteur gntique commun aux paires de jumeaux monozygotes (Gatz et coll., 2006). Or, cette composante gntique leve semble lorigine dune contradiction apparente. En effet, il est gnralement admis que plus une composante gntique est forte, plus les pathologies qui y sont associes, sont prcoces. Ceci nest videmment pas le cas de la maladie dAlzheimer dont la prvalence augmente drastiquement avec lge, celle-ci tant ainsi trs leve audel de 80 ans. En fait, est-il possible que la composante gntique de la maladie dAlzheimer puisse tre, en partie, la consquence de laccumulation de variations gntiques au cours de lvolution au sein de gnes ninduisant pas de pression de slection (que ce soit en termes de mortalit et/ou de fcondit) ? Ces variations gntiques se rvleraient alors dltres (ou dailleurs parfois protectrices) au cours du vieillissement crbral, au-del dune esprance de vie leve, esprance de vie que les pays occidentaux nont finalement atteint que depuis une cinquantaine dannes. Lobservation dune prdisposition gntique forte et dune prvalence trs leve soulve dans ce contexte volutif, un certain nombre de questions quant laccumulation de ces variations gntiques dltres au sein du gnome. En effet, concernant leurs frquences et leurs impacts, deux situations, non exclusives lune de lautre, peuvent tre envisages : soit quelques variations gntiques frquence leve et prsentant un impact majeur, soit de trs nombreuses variations prsentant une frquence et un impact plus ou moins faibles. Concernant la fonction des gnes portant ces variations dltres, et selon le nombre de gnes finalement impliqus, les voies biologiques conditionnant le dveloppement de la pathologie pourront donc tre plus ou moins nombreuses. Au-del ce ces interrogations, il existe nanmoins un rel consensus quant limportance de la composante gntique sur le risque de dvelopper une maladie dAlzheimer. Ainsi, dans la trs grande majorit des cas, la maladie dAlzheimer est une pathologie multifactorielle complexe, rsultant de linteraction de facteurs environnementaux et gntiques. De plus, la composante gntique de ces formes est elle-mme considre comme complexe et htrogne : complexe car il nexiste pas de modle unique ou simple expliquant le mode de transmission de la maladie et htrogne car de nombreuses mutations ou polymorphismes de gnes interagiraient entre eux ou avec des facteurs non gntiques. En rsum, la caractrisation de ces dterminants gntiques est rapidement devenue un enjeu majeur de la recherche sur la maladie dAlzheimer.
Cependant, aprs une premire dcouverte importante et malgr un domaine de recherche particulirement actif, les rsultats obtenus sont mitigs. Gne de lapolipoprotine E En 1987, un locus du chromosome 19 tait dcrit pour la premire fois comme impliqu dans la maladie dAlzheimer. En effet, une association gntique dun allle du gne de lapolipoprotine CII (APOCII) avait t observe avec des formes familiales tardives de la maladie (Schellenberg et coll., 1987). Par la suite, lexistence dun locus sur le chromosome 19 impliqu dans la pathologie, tait confirme par la mise en vidence dune liaison gntique en 19q13.2-13.3, ce locus contenant le gne de lAPOCII. Cependant, cette liaison gntique ne devenait significative que lorsque seuls les individus atteints de formes familiales tardives taient pris en compte (Pericak-Vance et coll., 1991). Paralllement ces tudes gntiques, lapolipoprotine E (APOE) tait mise en vidence dans les plaques sniles (Namba et coll., 1991). De plus, il tait montr que lAPOE prsentait une forte affinit pour le peptide A et tait susceptible de se comporter comme une protine chaperon pour ce peptide (Strittmatter et coll., 1993a). Or, le gne de lAPOE tant localis sur le chromosome 19 en q13.2-13.3 et plus exactement dans le mme regroupement de gne que lAPOCII, le recoupement de ces donnes a conduit choisir lAPOE comme gne candidat. Le gne de lAPOE, localis sur le chromosome 19, prsente 3 allles majeurs dans la population gnrale appels 2, 3 et 4. Lallle 3 est caractris par une arginine au codon 112 et une cystine au codon 158, tandis que lallle 4 diffre par une arginine au codon 158 et lallle 2 par une cystine au codon 112. Les isoformes correspondantes sont respectivement dnommes APOE2, APOE3 et APOE4. Mme sil semble que lallle 4 soit lallle ancestral, cest lallle 3 qui est le plus frquent dans les populations caucasiennes (de lordre de 80 %). Les allles 2 et 4 sont plus rares hauteur respectivement de 8 % et 12 %. Cest en 1993 qua t dcrit pour la premire fois, lassociation de lallle 4 avec la maladie dAlzheimer. Cette premire tude montrait que la frquence de lallle 4 tait augmente jusqu 40 % dans une population atteinte de formes familiales tardives de la pathologie (Strittmatter et coll., 1993b ; Brousseau et coll., 1994). Cette association a t confirme par de trs nombreuses tudes et tendue aux formes sporadiques tardives ainsi qu certaines formes prcoces de la maladie. Il existe une relation dose-effet entre le nombre de copie dallles 4 prsent chez un individu et le risque de dvelopper laffection (tableau 4.II) (Farrer et coll., 1997). De plus, lge dapparition de la maladie diminue en fonction du nombre dallles 4. Les individus homozygotes 4/4 dbutent la maladie plus prcocement que les
individus ne possdant pas dallle 4, les individus htrozygotes prsentant un ge de dbut de maladie intermdiaire (Corder et coll., 1995). Finalement, peu dtudes ont rapport une association ngative. Enfin, linverse de leffet dltre de lallle 4, lallle 2 qui est moins frquent a t dcrit comme associ un effet protecteur (Farrer et coll., 1997).
Tableau 4.II : Impact des diffrents gnotypes du gne de lAPOE sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer (Daprs Farrer et coll., 1997)
APOE 2/2 2/3 3/3 2/4 3/4 3/4 tudes cliniques et autopsiques OR [IC 95 %] 0,6 [0,2-2,0] 0,6 [0,5-0,8] 1 (rfrence) 2,6 [1,6-4,0] 3,2 [2,8-3,8] 14,9 [10,8-20,6] tudes de populations OR [IC 95 %] 0,9 [0,3-2,8] 0,6 [0,5-0,9] 1 (rfrence) 1,2 [0,8-2,0] 2,7 [2,2-3,2] 12,5 [8,8-17,7]
APOE et volution de la maladie
En raison de limpact majeur de lallle 4 sur le risque de maladie dAlzheimer, lassociation de lAPOE avec lvolution et lesprance de vie des patients a t value. Lallle 2 a initialement t associ une mortalit plus importante chez des patients atteints de formes prcoces par rapport aux patients gnotyps 3/3 (van Duijn et coll., 1995). En revanche, les individus porteurs dun allle 4 prsenteraient une diminution de la mortalit (Basun et coll., 1995 ; van Duijn et coll., 1995 ; Stern et coll., 1997). En ralit, plusieurs travaux ont suggr que la dure de la maladie tait plus longue chez les malades porteurs dun allle 4 (Basun et coll., 1995 ; Frisoni et coll., 1995 ; Olichney et coll., 1997 ; Stern et coll., 1997). Ces diffrentes observations ont dailleurs conduit certains auteurs mettre lhypothse que lassociation de lallle 4 avec la pathologie pouvait ntre due qu cette dure plus longue de la maladie, provoquant alors une augmentation artificielle de la frquence de cet allle dans les tudes de type cas-tmoins. Cependant, les tudes longitudinales publies par la suite ont clairement tabli que lallle 4 est bien un facteur de risque pour la maladie dAlzheimer, mais semblerait tre un faible dterminant de la survie des individus (Slooter et coll., 1999 ; Khachaturian et coll., 2004).
Principaux facteurs modulant limpact du gne de lAPOE
Certains facteurs modulent de faon importante le risque associ lallle 4. Lun des plus avrs est sans aucun doute lge. Lassociation de lallle 4 avec la maladie dAlzheimer diminuerait ainsi ds 70 ans (Bickeboller
et coll., 1997 ; Farrer et coll., 1997). Lallle 4 naurait dailleurs plus aucun impact sur le risque de dvelopper la pathologie si les individus survivent des ges trs avancs (Sobel et coll., 1995 ; Meyer et coll., 1998). En ralit, il a t propos que le gnotype de lAPOE puisse prdire quand mais pas si quelquun est prdispos dvelopper la maladie dAlzheimer. Lallle 4 contrlerait lge dapparition de la maladie en fonction dautres facteurs gntiques prdisposant rellement la pathologie et induisant une vulnrabilit ou une invulnrabilit (Meyer et coll., 1998). Il est en effet intressant de noter que la notion de protection vis--vis de la pathologie pour les populations trs ges a t mise en exergue du fait que certaines familles semblent tre protges de la maladie (Silverman et coll., 1999). De mme, il a t estim quune proportion incompressible de la population, estime aux alentours de 20 %, ne pouvait dvelopper laffection (Khachaturian et coll., 2004). Le sexe est lui aussi un dterminant important du risque associ lallle 4. En effet, en assumant un modle de transmission autosomique dominante pour cet allle, Rao et coll. (1996) ont suggr que les formes familiales tardives associes cet allle sont compltement pntrantes chez les femmes tandis que seuls 62 65 % des hommes dvelopperaient la pathologie. Cette diffrence entre hommes et femmes a t confirme au niveau des formes sporadiques (Farrer et coll., 1997). Il a mme t propos que les femmes porteuses dun allle 4 et ayant eu une priode de reproduction plus longue, ont un risque accru de dvelopper une maladie dAlzheimer (Geerlings et coll., 2001). Ces diffrentes observations semblent exclure, ou en tout cas restreindre, la pertinence de diffrents biais qui avait t propose pour expliquer cette diffrence dassociation entre hommes et femmes : les femmes ont une esprance de vie presque suprieure de 10 ans aux hommes ; les hommes prsentent une mortalit due des pathologies vasculaires beaucoup plus leve que les femmes aux alentours de 50 ans. Or, lallle 4 est un facteur de risque pour ces pathologies. Enfin, limpact des gnotypes de lAPOE sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer parat htrogne en fonction des groupes ethniques (Farrer et coll., 1997). Ainsi, cet impact est le plus lev chez les japonais et plus faible au niveau dautres ethnies (tableau 4.III). Il existe mme certains sous-groupes ethniques pour lesquels lallle 4 nest pas un facteur de risque : cest le cas de certaines populations arabes ou africaines du Niger (Farrer et coll., 2003a et b ; Gureje et coll., 2006). Cette dernire observation soulve dailleurs un paradoxe puisque lallle 4 est un facteur de risque dans les populations afro-amricaines. De telles variations pourraient tre expliques par la prsence de facteurs environnementaux diffrents ou dun patrimoine gntique variable entre ces populations, favorisant ou au contraire masquant leffet de lallle 4. Cependant, de tels facteurs sont trs mal documents.
Tableau 4.III : Impact des diffrents gnotypes du gne de lAPOE en fonction de lorigine ethnique sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer (daprs Farrer et coll., 1997)
APOE 2/2 2/3 3/3 2/4 3/4 4/4 Populations afro-amricaines OR [IC 95 %] 2,4 [0,3-22,7] 0,6 [0,4-1,7] 1 (rfrence) 1,8 [0,4-8,1] 1,1 [0,7-1,8] 5,7 [2,3-14,1] Populations hispaniques OR [IC 95 %] 2,6 [0,2-33,3] 0,6 [0,3-1,3] 1 (rfrence) 3,2 [0,9-11,6] 2,2 [1,3-3,4] 2,2 [0,7-6,7] Populations japonaises OR [IC 95 %] 1,1 [0,1-17,2] 0,9 [0,4-2,5] 1 (rfrence) 2,4 [0,4-15,4] 5,6 [3,9-8,0] 33,1 [13,6-80,5]
Mcanismes physiopathologiques impliquant lAPOE
Autant limpact en population du gne de lAPOE commence tre bien dcrit, autant la faon dont la protine APOE et les isoformes APOE2, APOE3 et APOE4 vont modifier le processus pathologique est, de faon surprenante, encore mal dfinie. Le fait que la prsence dun allle 4 est corrle une augmentation de la quantit de dpts amylodes dans le tissu crbral de patients atteints de maladie dAlzheimer (Rebeck et coll., 1994) et dans le cerveau de sujets non atteints (Berr et coll., 2001) a conduit penser que lAPOE est un dterminant essentiel de la formation des dpts amylodes et peut tre a posteriori intgr au sein de lhypothse de la cascade amylode. En ralit, il ne fait gure de doute que lAPOE puisse influencer de faon directe ou indirecte la formation des dpts amylodes. Les arguments les plus forts ont t obtenus par lutilisation de souris transgniques la fois humanises pour le gne de lAPP porteur dune mutation au codon 717 (mutation responsable de formes familiales prcoces de la maladie dAlzheimer) et pour lesquelles le nombre de copies de lAPOE humaine variait de 0 2. La quantit de dpts amylodes diminue alors avec un nombre croissant de copies du gne de lAPOE humaine chez les souris ges de 9 mois puis la relation sinverse 15 mois (Holtzman et coll., 1999 et 2000). Ces observations pourraient indiquer que lAPOE humaine interviendrait dans un premier temps dans la dgradation du peptide amylode (Koistinaho et coll., 2004). Des donnes sur lexpression de lAPOE dans le tissu crbral humain semblent conforter cette hypothse. Dans le tissu crbral de patients souffrant de maladie dAlzheimer, la quantit dARNm issu du gne de lAPOE est inversement corrle la quantit de dpts amylodes (Lambert et coll., 2005). De plus, des polymorphismes associs une diminution de lexpression de ce gne (in vitro et in vivo) sont associs une augmentation de la quantit de dpts amylodes et une augmentation du risque de dvelopper la maladie dAlzheimer (Artiga et coll., 1998 ; Lambert et coll., 2000, 2001, 2002 et 2005).
loppos, de nombreux travaux tendent dmontrer que lAPOE, et particulirement lAPOE4, pourrait faciliter lamylodognse (Manelli et coll., 2004). Enfin, toujours dans le cadre de lhypothse de la cascade amylode, mais audel de son rle potentiel direct dans la formation des dpts amylodes, lAPOE pourrait jouer un rle essentiel aussi bien au niveau du mtabolisme de lAPP via son rle majeur dans le transport du cholestrol (Koudinov et coll., 1998), quau niveau de la prise en charge de la toxicit du peptide amylode (Holtzman, 2001). Finalement, paralllement lhypothse de la cascade amylode se sont dveloppes dautres hypothses quant limplication de lAPOE dans le processus physiopathologique. Il a ainsi t propos que lAPOE, et particulirement lAPOE4, pouvait favoriser ou provoquer une altration de la croissance et de larborisation neuritique (Nathan et coll., 1994), augmenter le stress oxydant (Miyata et coll., 1996), favoriser lhyperphosphorylation des protines Tau (Strittmatter et coll., 1994), exercer une toxicit propre via un produit de son mtabolisme (Crutcher et coll., 1994) ou encore provoquer une altration des fonctions mitochondriales (Gibson et coll., 2000). En rsum, mme si lallle 4 de lAPOE a t dcrit comme un facteur de risque majeur de la maladie dAlzheimer depuis 1993, de nombreuses hypothses physiopathologiques ont t proposes pour comprendre cette association, sans permettre de dfinir un vritable consensus. Ce constat pointe du doigt la difficult dtablir un lien de causalit entre variation gntique et processus biologique et pondre la logique prdisant que la caractrisation de dterminants gntiques est la solution pour comprendre le processus physiopathologique dune maladie et proposer des cibles thrapeutiques pertinentes.
Autres dterminants gntiques et limites mthodologiques

Il est actuellement estim que lAPOE serait implique dans moins de 20 % des formes de maladie dAlzheimer sans transmission mendlienne classique (Bertram et Tanzi, 2005). Il a ainsi t propos quau moins quatre gnes prsentant un effet damplitude similaire celui de lAPOE devraient exister (Daw et coll., 2000) ainsi quune vingtaine de gnes prsentant un effet mineur. Cependant, malgr de nombreux efforts, nos connaissances sur le dterminisme gntique de ces formes restent toujours trs incompltes. ce jour, aucun consensus na pu tre obtenu quant limplication dautres gnes sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer. Les difficults rencontres pour la caractrisation de nouveaux gnes de susceptibilit sont en fait lies, en partie, des problmes mthodologiques. Ces approches sorganisent
essentiellement autour de deux axes : ltude de liaison gntique dans les formes familiales de la pathologie et les tudes dassociation de type castmoins, bases sur une approche dite gne candidat. Liaisons gntiques Les tudes de liaisons gntiques sont trs bien adaptes la recherche de mutations pathognes, responsables de formes familiales prsentant un mode de sgrgation monognique. Cependant, ces analyses apparaissent moins efficaces lorsquil existe un nombre lev de facteurs gntiques impliqus, dont les impacts varient dune famille une autre, par exemple en raison de facteurs environnementaux. Ces tudes de liaison se font par criblage gnomique, cette technique consistant tudier la sgrgation de marqueurs gntiques rgulirement espacs le long du gnome au cours des gnrations. Ce criblage permet alors de dfinir des loci dintrt, susceptibles de contenir un ou plusieurs gne(s) candidat(s) pour la pathologie. Cependant, les tudes actuelles bases sur ce type dapproche et utilisant des populations souffrant de formes familiales tardives de la maladie dAlzheimer, ont conduit dfinir des rgions chromosomiques dintrt stendant parfois sur plus de 60 cM. Ces rgions tendues contiennent alors un nombre lev de gnes et la recherche systmatique de variations gntiques pathognes est un travail de longue haleine. ce jour, suite une dizaines dtudes de criblage gnomique partir de populations souvent non indpendantes les unes des autres (car incluant en partie ou totalement les mmes individus), plus de 20 loci ont t dtects (Pericak-Vance et coll., 1997 ; Kehoe et coll., 1999 ; Pericak-Vance et coll., 2000 ; Curtis et coll., 2001 ; Li et coll., 2002 ; Myers et coll., 2002 ; Olson et coll., 2002 ; Blacker et coll., 2003 ; Farrer et coll., 2003a ; Scott et coll., 2003 ; Lee et coll., 2004 ; Gordon et coll., 2006 ; Sillen et coll., 2006). Un consensus sest nanmoins dgag pour 4 de ces rgions chromosomiques en 9p21, 9q22, 10q21-25 et 12p11-12. tudes dassociation Les tudes dassociation sont bases sur la comparaison de la frquence de variations gntiques entre un chantillon de malades et un chantillon de tmoins. Si cette distribution est significativement diffrente entre ces deux populations, le gne ou le locus contenant cette variation gntique sera associ au risque de dvelopper la maladie dAlzheimer. Lutilisation des tudes dassociation peut tre trs efficace pour mettre en vidence des effets restreints sur le risque de dvelopper laffection ou des interactions entre les facteurs tudis (gntiques ou environnementaux). Cependant, cette approche prsente de nombreux problmes quant la slection des gnes tudis, la qualit et la taille des populations utilises et la fonctionnalit des polymorphismes associs.
Ainsi, bien que presque 200 gnes aient t proposs ce jour comme dterminants gntiques de la maladie dAlzheimer (soit plus de 800 publications depuis 1993), aucun dentre eux na t pour linstant retenu dfinitivement comme tel, faute de robustesse des associations observes au sein de populations indpendantes. En fait, la prolifration des tudes dassociations (par la mise en place de petites populations de moins de 100 cas et tmoins) a conduit de nombreux excs. Ceci a eu pour principales consquences une stagnation des dcouvertes, une perte de visibilit de rsultats potentiellement intressants ainsi quune perte de crdibilit de lapproche gntique, en particulier des tudes dassociations. Afin de remdier ce problme et dterminer la pertinence des rsultats obtenus, il a t dvelopp une banque de donnes8, permettant lannotation de toutes les publications portant sur une tude dassociation pour la maladie dAlzheimer. Dans la mesure des possibilits, une mta-analyse systmatique sur les variants gntiques tudis a t ralise. Les constats sont alors les suivants : part le cas de lAPOE et des polymorphismes de ce locus (polymorphismes du promoteur de lAPOE), trs peu de gnes prsentent une association significative avec la maladie dAlzheimer lorsquune mta-analyse est ralise. Il sagit alors de dterminants gntiques mineurs ; part quelques variants gntiques assidment tudis tels que linsertion/ dltion de l2-macroglobuline (59 publications), la plupart des gnes tudis ne lont t que par un ou deux laboratoires ; la plupart du temps, un nombre trs restreint de variants gntiques est analys par gne et souvent il ne sagit pas des mmes dune tude lautre. En rsum, au-del des problmes mthodologiques et de la mise en place de rgles de bonnes pratiques par la plupart des diteurs des grandes revues scientifiques pour les limiter, la recherche sur la gntique de la maladie dAlzheimer est de fait trs disperse et manque de concertation. Or, les chelles de travail sont telles plus de 20 000 gnes et au moins 6 millions de polymorphismes que cette dispersion rend difficile la caractrisation et la validation de dterminants gntiques. Par ailleurs, la politique ditoriale de la plupart des journaux scientifiques tend favoriser la publication de rsultats positifs tout en censurant les rsultats ngatifs, ne facilitant donc pas lexclusion dfinitive de gnes ambigus. Analyses haut dbit Afin de remdier ces problmes, au-del du fait de mutualiser les donnes disponibles au niveau de bases de donnes internationales, ltude de la gntique de la maladie dAlzheimer, comme pour la plupart des maladies
8. http://www.alzforum.org/res/com/gen/alzgene
multifactorielles, soriente vers des analyses de gnotypages haut ou trs haut dbit. Il sagit dans ce cas danalyser en tudes cas-tmoins des centaines, des milliers, voire des centaines de milliers de polymorphismes. Par exemple, une premire tude a port sur 282 polymorphismes dans une rgion de 30,9 mgabases sur le chromosome 12 (12p) (Li et coll., 2004). Cette tude a permis de proposer le gne GAPD (GlycerAldehyde3-Phosphate Deshydrogenase) comme un dterminant gntique mineur de la maladie dAlzheimer, rsultat ce jour valid par une autre tude indpendante (Lin et coll., 2006). De mme, deux tudes portant sur 1 412 et 1 206 polymorphismes, respectivement dans des populations caucasiennes et japonaises, ont t menes sur le chromosome 10 en q21-25 (Grupe et coll., 2006 ; Kuwano et coll., 2006). Si pour linstant, aucune publication na port sur la rplication des donnes observes dans la population japonaise, deux travaux nont pu valider les associations observes dans le cadre de la deuxime publication (Bertram et coll., 2006 ; Minster et coll., 2006). une tout autre chelle, la premire tude pour la maladie dAlzheimer portant sur lanalyse systmatique du gnome (GWA, Genome Wide Association) en tude cas-tmoins vient dtre publie partir de deux biopuces de gnotypages diffrentes regroupant 300 000 et 500 000 polymorphismes (Pearson et coll., 2006). Ce travail ne prcise pas pour linstant les polymorphismes dintrt mais sattache dmontrer la validit dune telle approche. Ainsi en prenant comme exemple le locus de lAPOE, les auteurs indiquent que ce type danalyse devrait permettre de localiser les loci contenant les dterminants gntiques de la maladie dAlzheimer. Cette assertion sappuie entre autres sur la dcouverte dun dterminant gntique majeur de la dgnrescence maculaire par ce type dapproche systmatique (Klein et coll., 2005). Cependant, une srie de publications rcentes portant sur la maladie de Parkinson montre la difficult valider les rsultats obtenus par ce type danalyse GWA pour des associations faibles (Maraganore et coll., 2005 ; Elbaz et coll., 2006). Des approches sont aussi actuellement dveloppes partir des analyses haut dbit en transcriptomique et protomique, permettant ltablissement de convergences biologiques et la slection de gnes candidats sur des bases biologiques, par exemple lexpression diffrentielle dun gne localis dans une rgion chromosomique dintrt. Ce type dapproche a dj t men avec succs pour des formes monogniques de la maladie de Tanger (Lawn et coll., 1999). Une approche similaire a aussi t dveloppe dans le cadre de la maladie dAlzheimer pour tenter de caractriser le gne localis sur le chromosome 10. Mme si le gne de la glutathione S-transfrase omega-1 a t propos alors comme gne candidat (Li et coll., 2003), les rsultats obtenus nont pu tre valids (Kolsch et coll., 2004 ; Nishimura et coll., 2004 ; Ozturk et coll., 2005). Ainsi, mme si ce type danalyses semble prometteur et a lavantage de proposer une slection des gnes candidats sans a priori quant leurs fonctions, ces approches ne sont pas non plus la panace et doivent tre considres
avec prcaution. En effet, la qualit des rsultats obtenus est de toute manire dpendante de la qualit des chantillons et des populations tudis. Par ailleurs, ces approches ncessitent des outils bio-informatiques et biostatistiques pertinents. En effet, en raison du nombre danalyses raliser, les approches haut-dbit ncessitent de trouver un quilibre entre le risque dobserver des rsultats significatifs li au hasard et le risque de rejeter des hypothses biologiquement valides sur des considrations purement statistiques. Malheureusement, ce jour, aucune solution ne semble avoir t trouve pour dterminer au mieux cette pondration.
Perspectives
De nouvelles mthodes danalyses biostatistiques, bio-informatiques et haut-dbit devraient permettre dans un proche avenir des avances majeures dans le domaine de la recherche de la composante gntique de la maladie dAlzheimer. Les enjeux sont en effet considrables plusieurs niveaux. Nouvelles voies physiopathologiques La dcouverte des mutations responsables des formes monogniques de la maladie dAlzheimer a conduit mettre lhypothse de la cascade amylode. Cette hypothse avait t dveloppe en fonction des donnes disponibles cette poque sur le mtabolisme de lAPP. Il apparat maintenant vident que celle-ci nest plus satisfaisante et devrait tre amende. La dcouverte de facteurs gntiques et donc de causalit de la maladie dAlzheimer devrait permettre soit de modifier en consquence cette hypothse et/ou de proposer de nouvelles voies physiopathologiques complmentaires. Un tel raisonnement est videmment pondrer puisque par exemple, nous ne savons toujours pas comment intervient le principal facteur de risque, lAPOE, dans le processus pathologique. Cependant, au-del dune meilleure comprhension du processus de la maladie dAlzheimer, la dcouverte de nouveaux dterminants gntiques ne pourra que permettre la dsignation de nouvelles cibles thrapeutiques. Il est dailleurs important de noter que la plupart des stratgies thrapeutiques actuellement labores le sont partir de lhypothse de la cascade amylode. Enfin, des approches sont proposes pour moduler, notamment, lexpression du gne de lAPOE (Lahiri, 2004). Pharmacogntique Le fait que des molcules actives puissent tre spcifiquement labores contre des facteurs gntiques de la pathologie suggre que leurs variants gntiques, fonctionnels et associs au risque de dvelopper la maladie
dAlzheimer, puissent aussi modifier lefficacit de la molcule. La prescription de ces mdicaments pourra donc dpendre dune analyse gntique individuelle. Une telle possibilit a t suppose dans le cadre de la maladie dAlzheimer suite lobservation que moins de 50 % des patients rpondaient des inhibiteurs des actylcholinestrases (Schneider et coll., 1994). Il a alors t remarqu que lefficacit de ces traitements dpendait du gnotypage APOE (Poirier et coll., 1995 ; Richard et coll., 1997) et, de faon gnrale, les individus porteurs dun allle 4 rpondent moins bien ce type de traitement (Crentsil, 2004). Diagnostic/pronostic Finalement, en raison de limportance de la composante gntique de la maladie dAlzheimer, il est probable quune connaissance exhaustive des dterminants gntiques de la pathologie conduise llaboration doutils daide au diagnostic prcoce. Il sagirait alors dtablir une chelle de risque en fonction de la combinaison de dterminants gntiques. Suivant ce niveau de risque, un traitement prventif pourrait tre prescrit. Il est important de souligner le caractre exhaustif dun tel outil, puisquil a t rapidement tabli que lAPOE seul ne peut tre utilis comme outil diagnostique (American College of Medical Genetics, 1995). Quant aux formes monogniques de la maladie, un conseil gntique pourrait tre envisag bien que la connaissance de ces formes monogniques ne soit pas encore complte. Tests gntiques, thique et diagnostic Les performances techniques concernant la gntique et la recherche de biomarqueurs soulvent la question thique du diagnostic dune maladie alors quaucun traitement efficace nexiste encore. Certaines recherches sociologiques se sont intresses ce problme. Par exemple en direction des chercheurs eux-mmes : Hedgecoe (2006) essaie de comprendre pourquoi lannonce de lexistence dun lien entre la maladie dAlzheimer et lallle ApoE4 na pas abouti pratiquer des tests de dpistage en clinique courante. En reconstituant lhistoire des effets de cette annonce sur la communaut des spcialistes de la maladie dAlzheimer, lauteur arrive la conclusion que malgr laccord sur la dcouverte elle-mme, un consensus dordre thique, au sein de la communaut des spcialistes, sest oppos au dveloppement de ces tests, et ce sans le secours dun comit dthique . Lock (2006) prsente le projet Reveal (Risk Evaluation and Education for Alzheimers disease) dans lequel des sujets volontaires sont tests pour dtecter la prsence de lallle ApoE4. Un des objectifs est dvaluer les ractions des personnes lorsquelles sont informes quelles sont porteuses de cet allle. Un des premiers rsultats de cette tude en cours, lorsque les participants sont interviews 12 mois aprs linformation quils ont reue sur lvaluation
du risque quils couraient, est que les estimations du risque produites par ltude Reveal supplantent rarement, voire jamais, le savoir profane que les participants amnent avec eux dans le projet (Lock, 2006). Ainsi seulement un tiers des participants sont capables de se rappeler avec exactitude les estimations du risque donnes. En conclusion, la composante gntique de la maladie dAlzheimer est importante et une recherche ambitieuse et active est ncessaire dans ce domaine. Cependant, la dtermination exhaustive de ces facteurs ne pourra se faire que conjointement la mise en place de grandes tudes cas-tmoins et la caractrisation du rle des protines codes par ces facteurs gntiques, sur le processus physiopathologique. Ainsi, seule une approche multidisciplinaire semble tre adapte pour grer cette complexit.
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Perspectives pharmacologiques innovantes et biomarqueurs
Ce chapitre est consacr aux thrapeutiques innovantes, mais quest-ce quune thrapeutique innovante pour la maladie dAlzheimer ? Une thrapeutique dj utilise qui fait appel un concept rcent et novateur ou une thrapeutique encore putative fonde sur des pistes avres exprimentalement mais qui demandent encore tre tayes chez lhomme ? Les quelques thrapeutiques utilises actuellement sont fondes sur des observations souvent anciennes (stratgie anti-actylcholinestrasique) ou plus rcentes (stratgie anti-glutamatergique) mais ne peuvent tre rellement considres comme des thrapeutiques innovantes. Elles seront donc rapidement passes en revue puisque traites ailleurs. Les thrapeutiques potentiellement innovantes sont issues des avances rcentes et nen sont souvent qu leurs balbutiements. Elles sont souvent focalises autour du peptide amylode, que ce soit sa formation ou les consquences cellulaires de sa surproduction. Ce chapitre est donc centr sur les diffrentes approches thrapeutiques (tableau 5.I) que lon peut prospectivement proposer et qui sont pour certaines trs prometteuses et pour dautres, se heurtent des problmes conceptuels ou thoriques qui seront abords ici.
Tableau 5.I : Diffrentes approches thrapeutiques pour la maladie dAlzheimer
Stratgies thrapeutiques Inhibiteurs dactylcholinestrase Approche anti-glutamatergique Inhibiteurs de - et -scrtases Activateurs de l-scrtase Activateurs des enzymes de dgradation du peptide A Agents rducteurs du cholestrol Anti-inflammatoires non strodiens Substituts hormonaux Anti-oxydants Anti-agrgants
Stratgies thrapeutiques Chlateurs de mtaux Thrapie gnique Immunothrapie Inhibiteurs de kinases Activateurs de phosphatases
Stratgies thrapeutiques dactualit

Sont rassembls ici les traitements actuels. Inhibiteurs dactylcholinestrase Lobservation dun dficit de la transmission cholinergique dans la maladie dAlzheimer a conduit au dveloppement des premiers agents approuvs pour traiter les symptmes de dmence, les inhibiteurs de lactylcholinestrase. En effet, lhypothse cholinergique propose un rle central du dficit dactylcholine dans les symptmes cognitifs, fonctionnels et comportementaux observs dans la maladie dAlzheimer. Il apparat que les noyaux cholinergiques sont altrs ainsi que les indices biochimiques de la fonction cholinergique et que cette altration est corrle avec la svrit de la dmence (Bartus et coll., 1982 ; Lleo et Greenberg, 2006). Les inhibiteurs dactylcholinestrase, qui tendent prserver les niveaux endognes dactylcholine, sont donc les mdicaments les plus frquemment utiliss dans la maladie dAlzheimer. Les plus connus sont la tacrine, le donpzil, la rivastigmine et la galantamine. La tacrine est maintenant vite car elle prsente une forte toxicit hpatique associe. Les inhibiteurs dactylcholinestrase sont proposs pour amliorer les dficits cognitifs des patients atteints de maladie dAlzheimer dbutante modrment svre et stabiliser les fonctions comportementales de ces sujets. Mme si le traitement par des inhibiteurs dactylcholinestrase semble retarder de 6 mois les dficits cognitifs (Takeda et coll., 2006), il apparat clairement que ces inhibiteurs ninterrompent pas la cascade pathologique sous-tendant la dysfonction synaptique responsable de ces dficits. Il existe un travail intressant qui pourrait tre considr comme innovant, directement li lapproche dcrite ci-dessus. En effet, Fu et ses collaborateurs (2005) ont inhib, par une approche dARN anti-sens, lexpression du gne codant pour lactylcholinestrase. Ces auteurs ont montr que cette approche amliorait les performances cognitives chez lanimal transgnique. Ces rsultats sont intressants, mais sont pour linstant restreints aux modles animaux.
Antagonistes glutamatergiques Une autre approche pour traiter la maladie dAlzheimer est le blocage de la transmission glutamatergique. Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur principal du systme nerveux central. On pense que dans la maladie dAlzheimer, celui-ci serait impliqu dans lactivation excessive des rcepteurs au Nmthyl-D-aspartate (NMDA), avec pour consquence une entre et une accumulation intracellulaire de Ca2+ engendrant la mort neuronale. Cette observation suggrait que des antagonistes des rcepteurs NMDA, cest--dire des molcules capables de bloquer leffet du glutamate, pourraient tre neuroprotecteurs. Ce postulat a conduit au dveloppement et lutilisation en clinique de la mmantine. Cette molcule semble effectivement rduire la dtrioration cognitive et ceci, particulirement quand elle est utilise en combinaison avec un inhibiteur dactylcholinestrase, le donpzil (Tariot et coll., 2004).
Stratgies thrapeutiques innovantes et perspectives

Les avances de la recherche sur les mcanismes biologiques impliqus dans le dveloppement de la maladie dAlzheimer permettent dentrevoir de nouvelles perspectives thrapeutiques. Modulation directe de la production du peptide amylode et de sa dgradation Compte tenu de limpact dltre de laccumulation de peptide -amylode pathogne, il semble primordial denvisager des stratgies visant rduire la surproduction de ce peptide ou stimuler son catabolisme.
Inhibiteurs de la -scrtase
La -scrtase est le nom gnrique pour lactivit protolytique qui clive le prcurseur du peptide -amylode (APP) et libre lextrmit N-terminale du peptide A. Cette enzyme hydrolyse aussi, et apparemment de faon prfrentielle, la liaison peptidique localise entre les rsidus 10 et 11 du peptide A. Cette enzyme (appele BACE1, ASP2 ou mmapsine 2) a t clone assez rcemment (Hussain et coll., 1999 ; Sinha et coll., 1999 ; Vassar et coll., 1999 ; Yan et coll., 1999 ; Lin et coll., 2000). Un des problmes poss par une stratgie visant une enzyme est que celle-ci est gnralement peu spcifique et lon peut donc sinterroger sur la nature des autres substrats et leur fonction. En dautres termes, on ne peut ngliger les effets secondaires potentiels qui rsulteraient de linhibition de lactivit BACE1 si celle-ci est implique dans le catabolisme de protines dont la fonction physiologique est vitale pour la cellule et donc pour lorganisme. Des tudes dinvalidation gnique de BACE1 ont en ce sens t extrmement encourageantes puisque
les animaux dpourvus de BACE1 sont viables, fertiles et ne prsentent pas daltrations phnotypiques majeures (Cai et coll., 2001 ; Luo et coll., 2001 ; Roberds et coll., 2001), bien que de rcentes tudes indiquent que BACE1 hydrolyse dautres substrats que la APP (Kitazume et coll., 2005 ; Willem et coll., 2006). La mauvaise nouvelle est que la cristallisation de BACE1 associe son substrat a rvl que le site de liaison du substrat son enzyme tait trs tendu. Cela pourrait savrer tre un obstacle majeur, rendant trs difficile la conception dinhibiteurs non peptidiques, biodisponibles et mtaboliquement stables. Ainsi, si quelques tudes font tat de progrs vers le dveloppement dinhibiteurs de -scrtase, il ny a pas actuellement de molcules ayant atteint le stade de lessai clinique.
Blocage de la -scrtase : vers une autre approche ?
Deux autres approches ciblant directement ou indirectement la -scrtase ont t proposes. La premire consiste rduire les taux de BACE1 par une approche ARN anti-sens. La dlivrance par lentivirus de siRNA9 dirigs contre BACE1 rduit la fois la production de peptide A et les dficits cognitifs chez la souris transgnique (Singer et coll., 2005). Cette approche in vivo souligne le potentiel thrapeutique dune telle approche. Une autre tude intressante a consist bloquer laccessibilit de BACE1 pour la APP en dveloppant des anticorps dirigs contre le site de coupure de la protine APP (Arbel et coll., 2005). Cette approche a t valide par le fait que les auteurs ont montr que les anticorps sassociaient effectivement avec la APP et que ceci se traduisait par une diminution de la production intracellulaire et extracellulaire de peptide A. Lintrt de cette approche encore exprimentale est de saffranchir du fait que BACE1 puisse couper dautres substrats, de garder fonctionnelle lenzyme pour ses fonctions ne concernant pas la APP, et de ne pas ncessiter la conception difficile et problmatique dinhibiteurs spcifiques de cette enzyme.
Inhibiteurs de la -scrtase
Lactivit -scrtase est un terme gnrique qui englobe deux types dactivits enzymatiques, lune dpendante (Herreman et coll., 2000 ; Zhang et coll., 2000) et lautre indpendante des prsnilines (PS) (Armogida et coll., 2001 ; Wilson et coll., 2003 ; Lai et coll., 2006). La -scrtase dpendante des PS est en ralit un complexe multiprotique de haut poids molculaire comprenant au moins quatre protines distinctes dont la biologie est extrmement complexe (De Strooper, 2003) et dont on pense que le core enzymatique correspond aux PS elles-mmes. La -scrtase librant lextrmit C-terminale du peptide A est une cible thorique primordiale si lon veut bloquer la surproduction de ce peptide. Toutefois, la stratgie visant bloquer ce complexe enzymatique sest rapidement avre problmatique. En effet, linactiva-
9. siRNA : small interfering RNA
tion gnique des PS est ltale in utero (De Strooper et coll., 1998). Ceci est d la spcificit large de ce complexe pour toute une srie de substrats dont certains ncessitent une coupure par la -scrtase pour exprimer une fonction vitale pour lorganisme. Ainsi, on pense que linvalidation des PS est ltale parce quelle abolit la coupure de Notch (De Strooper et coll., 1999), une protine transmembranaire dont le fragment intracellulaire (NICD ou Notch IntraCellular Domain) libr par la -scrtase migre vers le noyau o il rgule la transcription de gnes impliqus dans le contrle de lembryognse (Kopan et Goate, 2000). On connat maintenant plus de trente substrats du complexe -scrtase dpendant des PS. Les problmes putatifs de toxicit dinhibiteurs de la -scrtase nont toutefois pas dcourag tous les acteurs industriels et trs rcemment, Siemers et ses collaborateurs (2006) ont dcrit un inhibiteur (LY450139) et tudi sa toxicit. Les auteurs ne rapportent pas de toxicit marque mais il faut souligner que lessai clinique tait de trs court terme. Enfin, aucune diffrence significative des taux de A dans le liquide cphalo-rachidien na t rapporte (Siemers et coll., 2006).
Modulateurs de la -scrtase
De nombreux mdiateurs de linflammation (protines du complment actives, cytokines, chmokines...) sont prsents dans le cerveau de patients atteints de maladie dAlzheimer et un rle des processus inflammatoires chroniques dans la pathologie a t avanc (Pratico et Trojanovski, 2000). Il est actuellement difficile de distinguer entre un effet causal de linflammation, qui activerait les rponses immunitaires dans la maladie dAlzheimer, et une simple consquence de lapparition des plaques et de la prsence exacerbe du peptide A et/ou des dgnrescences neurofibrillaires. Les anti-inflammatoires non strodiens (NSAIDs ou Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) rduisent gnralement les rponses inflammatoires en inhibant la cyclooxygnase (COX). De manire intressante, dans des cellules transfectes, mais aussi chez lanimal transgnique Alzheimeris , certains NSAIDs (ibuprofne, indomthacine, sulindac) peuvent, de manire indpendante de COX et sans affecter la voie Notch, rduire la production de A42 (Weggen et coll., 2001). Ceci saccompagne de laugmentation dun autre produit du catabolisme de la APP, le A38 sans affecter la production de A40. Lanalyse plus exhaustive de leffet des NSAIDs a compliqu les choses puisque, selon le type cellulaire examin, des inhibiteurs de COX2 et certains bloqueurs de COX1 augmentent la production de A42 sans affecter A40 (Gasparini et coll., 2004). Aucun de ces inhibiteurs naffecte le processing de Notch ni ne module les produits C-terminaux drivs de lattaque de la APP par la -scrtase, indiquant que cette enzyme ntait pas directement la cible des NSAIDs. Les NSAIDs dont leffet sur le peptide A est indpendant de COX interagiraient avec le complexe -scrtase et moduleraient sa spcificit de coupure, la fois in vitro et in vivo. Plusieurs essais thrapeutiques contrls ont t raliss ces dernires annes pour examiner le potentiel danti-inflammatoires varis comme thrapeutique
dans la maladie dAlzheimer. Ils nont pas donn lieu des conclusions consensuelles. Une mta-analyse impliquant onze tudes prospectives et non prospectives a montr que la prise de NSAIDs tait associe un risque minor de dvelopper une maladie dAlzheimer (Szekely et coll., 2004). En revanche, une tude court terme a tabli que le nimesulide navait pas deffet bnfique sur les dficits cognitifs (Aisen et coll., 2002). De mme, des essais raliss avec le naproxen (Aisen et coll., 2003) et le rofecoxib (inhibiteur slectif de COX2) (Reines et coll., 2004) nont pas pu tablir deffet bnfique vis--vis des symptmes de la maladie dAlzheimer. Les rsultats concernant les NSAIDs et, plus gnralement les anti-inflammatoires, sont donc encore extrmement discuts.
Activateurs de l-scrtase
L-scrtase est une protase implique dans la maturation physiologique de la APP. Son action au milieu de la squence A de la APP conduit thoriquement diminuer la production du peptide A. Cest donc une enzyme qui doit tre active pour tre bnfique. La possibilit daugmenter lactivit -scrtase cellulaire a t documente quand diffrents groupes ont montr que la coupure -scrtase de la APP tait constitutive mais aussi rgule, notamment par la voie de la protine kinase C (PKC) (pour revue voir : Checler, 1995). Il a t tabli que des activateurs de la PKC non seulement augmentaient la coupure -scrtase, mais que cela se rpercutait par des taux diminus de peptide A in vivo (Savage et coll., 1998). Il faut signaler que les phorbol esters utiliss pour stimuler l-scrtase dans cette tude prsentent la particularit dinduire une transformation noplasique. Le challenge est donc de dvelopper des agents stimulant l-scrtase sans induire de tumeurs. Quelques rsultats prometteurs ont t obtenus en ce sens (tableau 5.II). Ainsi, la bryostatine rduit laccumulation de peptide A dans le cerveau de souris transgniques sans effets secondaires immdiats (Etcheberrigaray et coll., 2004).
Tableau 5.II : tat davancement actuel concernant diffrentes stratgies thrapeutiques
Stade Abandonn Prclinique Stratgie thrapeutique Immunothrapie active : AN-1792 Inhibition/blocage de la - et -scrtase Activation de l-scrtase : Bryostatine 1 Inhibiteur de kinases Phase I Phases I, II et III Phases I et II Inhibition/blocage de la -scrtase Immunothrapie passive Immunothrapie active Mcanisme cibl Vaccin anti-A intact Rduction de la production de A Activation de la protine kinase C Neuroprotection/Rduire la dgnrescence neurofibrillaire Rduction de la production de A Anticorps monoclonal contre A Vaccin anti-fragments A coupls un haptne
Stade
Stratgie thrapeutique Inhibiteur de kinases
Mcanisme cibl Neuroprotection/Rduire la dgnrescence neurofibrillaire Chlation du cuivre et du zinc pour rduire lagrgation de A Mimtique de glycosaminoglycane Rduction de A Rduction de la production de A 42 Neuroprotection
Phase II Phase III
Chlation des mtaux lourds : Driv Clioquinol Anti-polymrisation : Tramiprosate (AlzhemedTM) Modulateurs de -scrtase : R-Flurbiprofne anti-inflammatoire non strodien strognes, anti-inflammatoire non strodien, antioxydants, statines
Activateurs des enzymes de dgradation du peptide amylode
Les enzymes de dgradation du peptide amylode sont aussi des enzymes dont lactivation peut potentiellement conduire diminuer les niveaux de peptides A. Les enzymes majeures participant au catabolisme du peptide A sont la nprilysine (NEP), lenzyme de dgradation de linsuline (IDE) et lenzyme de conversion de lendothline (ECE) (pour revue voir : Carson et Turner, 2002). La surexpression de ces enzymes conduit une rduction de peptide A alors que leur inactivation potentialise gnralement son expression. Diverses options peuvent tre envisages concernant lactivation pharmacologique de ces enzymes. Tout dabord, la conceptualisation dactivateurs peptidiques ou non peptidiques qui peuvent potentialiser de manire allostrique ou non les enzymes cibles. Un bon activateur devrait prsenter plusieurs proprits essentielles et notamment tre : mtaboliquement stable et biodisponible ; tre slectif de lenzyme vise ; ne pas interfrer avec des fonctions importantes lies la dgradation de substrats autres que le peptide amylode. ce jour, peu de molcules prsentant ces proprits ont t dveloppes. Song et ses collaborateurs (2003) ont montr que divers peptides pouvaient induire des changements conformationnels qui potentialisaient la capacit de lIDE hydrolyser le peptide A, in vitro, sans affecter sa capacit cliver linsuline. Il faut souligner ici que ces activateurs dorigine peptidique sont donc a priori instables, mais cette tude montre le bien-fond et la faisabilit dune stratgie visant potentialiser les enzymes de dgradation du peptide A. Une autre approche drive de lobservation que la transcription de certaines enzymes peut tre module in vivo. Ainsi, Pardossi-Piquard et ses collaborateurs ont pu tablir que les AICD (APP IntraCellular Domain), ces fragments drivs de la coupure - et -scrtase de la APP, pouvaient potentialiser la transcription des ARN messagers de la NEP (Pardossi-Piquard et coll., 2005 et 2006). La possibilit dinfluer sur la transcription des enzymes de dgradation du peptide A est nouvelle et potentiellement intressante, mme si elle
se heurte encore des problmes thoriques concernant le spectre large des AICD (qui contrlent notamment le facteur de transcription p53 ; Alves da Costa et coll., 2006) et le fait que la NEP a un spectre pharmacologique large et de nombreux substrats dont les opiacs endognes (Checler, 1993). Modulation indirecte de la production du peptide amylode En dehors des enzymes impliques dans la production et le catabolisme du peptide A, des approches indirectes peuvent galement prsenter un intrt dans les perspectives thrapeutiques.
Agents dplteurs du cholestrol
Lapolipoprotine E4 (ApoE4) est un facteur de risque majeur de dveloppement de formes sporadiques tardives de maladie dAlzheimer (Strittmatter et Roses, 1995 ; Wolozin, 2004). Cette isoforme de lApoE est souvent associe une augmentation des taux sriques de cholestrol et semble implique dans la formation de fibrilles amylodes (Jarvik et coll., 1995 ; Bales et coll., 1997). Les mcanismes par lesquels le cholestrol augmente les niveaux de peptides A sont encore mal compris mais plusieurs tudes indiquent quil rgulerait ngativement lactivit -scrtase (Bodowitz et Klein, 1996 ; Racchi et coll., 1997) et, linverse, potentialiserait lactivit des - et -scrtases (Kalvodova et coll., 2005 ; Sidera et coll., 2005). Ainsi, les inhibiteurs de la synthse de cholestrol rduisent la voie -scrtase in vitro. De mme, les statines, ces composs qui rduisent le cholestrol dans la membrane, apparemment rduisent aussi la charge en peptide A in vivo (Refolo et coll., 2000). Lintrt de lutilisation des statines en thrapeutique a t initialement suggr par une tude pidmiologique rtrospective montrant que lutilisation chronique de statines tait associe un risque significativement rduit de dvelopper une dmence (Wolozin et coll., 2000). En revanche, le rle potentiel bnfique des statines a t rcemment remis en question dans une tude examinant leffet de la pravastatine chez des personnes ges et qui montrait quaprs trois ans, aucun effet significatif sur les fonctions cognitives ne pouvait tre tabli (Shepherd et coll., 2002). Les rsultats concernant les statines sont donc discuts. Il faut noter que les doses de statines utilises, notamment dans les approches in vitro, sont gnralement cent fois suprieures celles utilises chez lhomme. De plus, les statines, qui ne passent pas la barrire hmatoencphalique, exercent vraisemblablement leur effet suppos de manire indirecte. Les effets observs peuvent tre dus des effets complexes, compliqus par des altrations de la paroi vasculaire et par une modification de la rponse inflammatoire.
Substituts hormonaux
Les strognes sont utiliss comme traitement suppltif chez les femmes post-mnopauses, notamment afin de prvenir lostoporose. De manire
intressante, les strognes sont des hormones plotropes qui peuvent aussi tre impliques dans les processus de neuroprotection puisquils protgent contre les processus de mort cellulaire, prsentent des proprits antiinflammatoires et exercent des effets antioxydants (Asthana et coll., 1997). Ces observations ont conduit des auteurs sinterroger sur le potentiel protecteur des strognes contre les dficits cognitifs associs la maladie dAlzheimer. Une tude a notamment montr sur un chantillon restreint de 20 femmes post-mnopauses ayant un diagnostic de maladie dAlzheimer, que lapplication de 17-stradiol pendant huit semaines augmentait significativement lattention et la mmoire (Asthana et coll., 2001). Dans une autre tude ralise chez des femmes post-mnopauses dont un groupe avait reu un traitement hormonal substitutif, les taux de peptides A ont t mesurs aprs traitement par le 17-stradiol et il a t montr que seules les femmes non traites rpondaient au traitement par une baisse des taux de peptide A, supportant lide que leffet de lstradiol sur la production de peptide A ne se produit que sur les femmes post-mnopauses naves de tout traitement suppltif (Baker et coll., 2003). La possibilit que les strognes modulent directement la maturation physiopathologique de la APP a t taye par une tude montrant que ces hormones rduisaient la production de peptide A dans des cultures primaires de neurones (Xu et coll., 1998). Il apparat cependant que de nombreuses tudes exhaustives ne permettent pas de conclure un effet significatif des strognes sur la formation du peptide A. Ainsi, dans une tude comportant prs de 8 000 patients atteints de diverses affections incluant des dmences, les auteurs nont pas pu tablir que les taux endognes levs dstrognes taient corrls une baisse des risques de dvelopper une dmence (Geerlings et coll., 2003). Parmi dautres, ltude du groupe de Thal a montr quun groupe de femmes mnopauses et hystrectomises traites la prmarine voyait ses taux plasmatiques dstradiol augments mais sans que ceci ninflue sur une amlioration du score cognitif (Thal et coll., 2003a). La tendance actuelle est plutt rserve vis--vis du traitement suppltif aux strognes mais dautres tudes devraient apporter leur lot dlments permettant dapprcier le potentiel de cette thrapeutique. Modulation de la polymrisation du peptide amylode Il existe plusieurs stratgies visant bloquer la polymrisation du peptide A et donc son agrgation. Deux drogues candidates, le tramiprosate (AlzhemedTM) et le clioquinol, sont actuellement en cours dessai clinique (tableau 5.II).
Chlateurs de mtaux
Les processus dagrgation sont amplifis par les ions mtalliques lourds et, en consquence, les chlateurs de ces ions particuliers ont la proprit de
retarder la polymrisation. Le clioquinol est un agent utilis depuis longtemps pour traiter les affections parasitaires du tractus gastrointestinal. Il a t dmontr que le clioquinol tait capable de rduire la fibrillation du peptide A in vitro (Raman et coll., 2005) et de baisser les niveaux de ce peptide chez la souris transgnique (Cherny et coll., 2001). Une tude encore restreinte mais intressante examinant leffet du clioquinol sur des patients atteints de maladie dAlzheimer dbutante trs modre a tabli une corrlation entre le traitement et des amliorations cognitives trs rapidement aprs le dbut du traitement. De plus, cette amlioration tait accompagne par une modification des taux plasmatiques de A (Ritchie et coll., 2003). Cette tude semble indiquer que certains des symptmes observs dans la maladie dAlzheimer sont effectivement lis la prsence de peptide A. Ces rsultats prometteurs sont modrer puisque le clioquinol sest avr toxique et a t retir du march il y a quelques annes. Cependant, une tude rcente semble indiquer que le clioquinol, sans prsenter de toxicit, stabiliserait plus quil namliorerait limpression globale clinique (Ibach et coll., 2005). Il faut noter que ces derniers travaux concernent deux familles traites long terme par le clioquinol. La piste reste donc prometteuse avec le potentiel de dveloppement de chlateurs de mtaux dpourvus deffets secondaires toxiques.
Anti-agrgants
Une autre piste consiste inhiber la polymrisation du peptide A en interfrant avec les lments molculaires environnementaux propices et favorisant cette agrgation. Ainsi, il a t montr que les glycosaminoglycanes (GAG) favorisaient lagrgation du peptide A (Gervais et coll., 2006). En effet, le peptide A utilise un domaine de liaison aux GAG localis dans sa squence pour sen servir de trame molculaire pour son agrgation. Il faut donc imaginer des agents mimant ce domaine de liaison et faisant comptition entre le peptide A et les GAG pour parvenir bloquer lagrgation GAG-dpendante du peptide A. AlzhemedTM (ou tramiprosate) a t dvelopp dans cette optique et des tudes in vitro ont montr que le but initial tait atteint puisque lAlzhemed bloque la fibrillation du peptide A, in vitro (Gervais et coll., 2001) et dans le cerveau de souris transgniques (Gervais, 2004). AlzhemedTM est bien tolr, nest pas toxique et prsente une bonne biodisponibilit dans le cerveau. Les niveaux plasmatiques de A42 baissent de manire dose-dpendante au cours dun traitement de trois mois et ltat cognitif est stabilis quand on sadresse des patients ayant une forme modre de maladie dAlzheimer. AlzhemedTM est de toutes les stratgies anti-amylodes actuelles, la molcule candidate la plus avance (tableau 5.II). Le mdicament est actuellement en phase III et une tude ralise aux tats-Unis et au Canada prvoit un traitement pendant 18 mois avec une ou deux doses. Daprs des informations rcentes, 338 patients seraient encore dans lessai aprs 12 mois.
Les quelques autres possibilits dempcher lagrgation du peptide A drivent dobservations anciennes et quelquefois empiriques comme lutilisation du rouge Congo et de certains de ses drivs, cette molcule bien connue des histologistes qui se lie in situ aux dpts amylodes (Klunk et coll., 1998). Dautres molcules dont le mcanisme daction est encore inconnu prviennent lagrgation du peptide A comme liodo-doxydoxorubicine. Enfin, plus rationnellement, il a t synthtis des analogues peptidiques du peptide A. Ceux-ci se heurtent aux problmes de stabilit catabolique inhrents ces peptides qui sont la cible de protases nombreuses spectre pharmacologique et spcificit larges.
Antioxydants Lintrt pour les vnements lis au stress oxydant est relativement rcent. Il y a de nombreuses vidences que des processus de stress oxydant interviennent avant le dbut des symptmes de la maladie dAlzheimer (Perry et coll., 2003 ; Ghanbari et coll., 2004 ; Migliore et coll., 2005). Il existe plusieurs types dantioxydants, lesquels sont rpertoris ci-dessous.
Antioxydants mtaboliques
Les antioxydants mtaboliques sont gnralement des co-facteurs denzymes impliqus dans la production cellulaire dnergie. Lubiquinol, un driv de lubiquinone qui est synthtise normalement dans la mitochondrie, est un puissant antioxydant qui a fait lobjet de plusieurs tudes cliniques. Des amliorations significatives, dpendantes de la dose employe, ont t observes dans une tude multicentrique impliquant 450 patients. Ces amliorations notes au niveau de tests neuropsychiatriques ont persist aprs deux annes de traitement (Gutzmann et Hadler, 1998). Dans une autre tude, 300 patients prsentant une maladie dAlzheimer avec dmence lgre modre ont t traits pendant six mois lidebenone (30 mg ou 90 mg trois fois par jour) et une amlioration significative de lADAS (Alzheimers disease assessment scale) et de lADAS-cog (ADAS-cognitive subscale) a t note (Weyer et coll., 1997). linverse, Thal et ses collaborateurs ont ralis une tude portant sur des patients de 50 ans et plus, prsentant un MMSE (Mini Mental State Examination) (annexe 2) entre 12 et 25. Les sujets ont t traits deux fois par jour avec des doses varies didebenone pendant un an. Les auteurs nont pas not damlioration significative du dclin cognitif (Thal et coll., 2003b). Deux autres antioxydants mtaboliques ont fait lobjet dessais cliniques : lacide -lipoque, un coenzyme des pyruvate et -ctoglutarate dshydrognases mitochondriales, et lactyl L-carnitine, un transporteur de groupes actyls travers la membrane interne mitochondriale. Ces deux tudes nont pas permis dtablir de manire dfinitive un effet bnfique de ces agents. Ainsi, lacide -lipoque stimule la pyruvate dshydrognase dans la dmence vascu-
laire mais apparemment pas dans la maladie dAlzheimer (Frolich et coll., 2004). Dautre part, lactyl L-carnitine apporte un bnfice tnu dans limpression clinique globale de patients dments sans que cela soit confirm lors dvaluations objectives varies (Hudson et Tabet, 2003).
Antioxydants directs
Les antioxydants directs ont la capacit dinteragir directement avec les ractifs oxygns. Ils peuvent physiquement sassocier aux radicaux libres indpendamment des enzymes ncessaires leur production. Cette classe dantioxydants inclut notamment les vitamines, les flavonodes, les terpnodes et mme le 17-stradiol (ce qui pourrait expliquer certains effets protecteurs des strognes). La vitamine E et la selegiline (un inhibiteur de monoamine oxydase) ont t rapportes comme bnfiques chez des patients atteints de maladie dAlzheimer modrment svre en retardant notamment la progression vers le stade svre, sans effet synergique des deux agents pharmacologiques (Sano et coll., 1997). Deux autres tudes ont confirm leffet bnfique dun rgime supplment en vitamines C et E sur la dtrioration cognitive (Engelhart et coll., 2002 ; Morris et coll., 2002). Plus rcemment, une tude prospective a tabli que lutilisation de vitamines E et C tait associe une rduction de lincidence et de la prvalence de maladie dAlzheimer (Zandi et coll., 2004). Comme souvent malheureusement, il existe des tudes menant des rsultats contradictoires. Ainsi, une tude a montr que lingestion de vitamine E tait non seulement sans bnfice pour les patients, mais au contraire, le groupe trait la vitamine prsentait aprs 12 mois, une dtrioration cognitive plus importante que le groupe tmoin trait au donpzil (Petersen et coll., 2005).
Antioxydants indirects
Les antioxydants indirects nont pas deffet antioxydant per se mais concourent rduire ou empcher les radicaux libres. Parmi ces agents, on retrouve les chlateurs de mtaux lourds et notamment, le clioquinol dcrit prcdemment comme un anti-agrgant. Le seul essai clinique concernant le clioquinol a t dcrit ci-dessus. Neuroprotection Il existe de nombreux travaux indiquant que la maladie dAlzheimer saccompagne dune perte neuronale et dune altration de larchitecture synaptique, et il est notoire que les facteurs de croissance protgent de la mort neuronale et de la toxicit amylode. Le NGF (Nerve Growth Factor) cible plus particulirement la transmission cholinergique (Levi-Montalcini, 1987). Ainsi le NGF amliore latrophie cholinergique et les troubles comportementaux associs chez le rat g (Fischer et coll., 1987), et rduit la dgnrescence cholinergique induite par lsion chez le macaque (Tuszynski
et coll., 1990). Le NGF se trouve donc, thoriquement au moins, tre un bon candidat pour une approche de thrapie gnique. La difficult est de dlivrer slectivement assez de NGF pour protger les neurones des zones crbrales lses sans induire les effets secondaires particulirement importants observs dans le cas dune application priphrique (le NGF ne passe pas la barrire hmatoencphalique), et notamment la douleur et la perte de poids. La premire tude dapplication ex vivo de NGF chez huit malades prsentant une maladie dAlzheimer un stade modr a tabli une absence de toxicit 22 mois, ainsi quune amlioration dans lvolution du dclin cognitif (Tuszynski et coll., 2005). Ces premiers rsultats concernant une approche de thrapie gnique sont encourageants mais attendent confirmation sur des cohortes plus importantes. Il est toutefois peu probable quune stratgie visant uniquement la transmission cholinergique soit une manire de gurir la maladie dAlzheimer mais cette approche, de faon concomitante aux approches anti-amylodergiques, pourrait savrer complmentaire, particulirement aux stades prcoces ou modrs de la maladie dAlzheimer.
Autres approches
Les autres approches concernent essentiellement la capacit interfrer avec les dgnrescences neurofibrillaires (activateurs de phosphatases, inhibiteurs de kinases) ou prvenir la surproduction de peptide amylode et les troubles associs par des approches de vaccination. Immunothrapie Comme cela a t voqu par ailleurs, il existe certaines formes familiales de la maladie dAlzheimer qui ont permis lidentification de mutations sur les gnes du prcurseur du peptide A (protine APP) et des prsnilines (ChartierHarlin et coll., 2004 ; Hardy, 2006). Le dveloppement de souris transgniques en utilisant diffrentes constructions a permis de disposer de modles exprimentaux refltant en partie la neuropathologie de la maladie dAlzheimer comme les dpts amylodes et la mort neuronale. Il est donc possible de tester un certain nombre de stratgies thrapeutiques comme limmunothrapie sur ces modles (Bloom et coll., 2005 ; Games et coll., 2006) (tableau 5.II).
Immunothrapie anti-A active
En 1999, Dale Schenk et ses collaborateurs ont inject des souris transgniques PDAPP (avec la mutation APP V717F) le peptide A 1-42 agrg afin dinduire une rponse immunitaire (Schenk et coll., 1999). Il sagit dune immunothrapie active. Chez les animaux jeunes ne prsentant pas encore de dpts amylodes, limmunisation a fortement diminu, voire pr-
venu lapparition de dpts. De mme, chez des animaux gs prsentant des dpts amylodes, limmunisation a fortement rduit la charge amylode. Linjection du peptide A 1-42 agrg induit donc une rponse la fois prventive et curative (Schenk et coll., 2004). Ces rsultats ont pu tre reproduits dans de nombreux laboratoires mme si leffet observ ntait pas toujours aussi flagrant. Il est clair quen fonction du type de peptide utilis, de son mode dadministration, de la pathologie amylode et du modle utilis, lefficacit du traitement peut varier (Holtzman et coll., 2002 ; Gelinas et coll., 2004 ; Schenk et coll., 2004 ; Schenk, 2006).
Immunothrapie anti-A passive
Il a t aussi montr que ladministration danticorps monoclonaux dirigs contre le peptide A, appele immunothrapie passive, peut galement mimer leffet de limmunothrapie active. Ainsi, linjection priphrique (intra-pritonale) danticorps anti-A chez les mmes animaux transgniques que ceux utiliss prcdemment a le mme effet de clairance des dpts amylodes (Bard et coll., 2000 ; DeMattos et coll., 2001). Les anticorps qui sont dirigs vers les rgions amino-terminale et mdiane du peptide sont plus efficaces que ceux dirigs vers le domaine carboxy-terminal (Bard et coll., 2000 ; DeMattos et coll., 2001 ; Bard et coll., 2003). Les raisons de ces observations restent tablir. Leffet de limmunothrapie passive nest pas seulement li lpitope du peptide A reconnu mais aussi lisotype de limmunoglobuline utilise (Bard et coll., 2003 ; Bussiere et coll., 2004). Enfin, comme pour limmunothrapie active, lefficacit est meilleure chez les animaux jeunes que chez les animaux gs (Bard et coll., 2000 ; Das et coll., 2001 ; Wilcock et coll., 2004b ; Hartman et coll., 2005). Des anticorps anti-A ont galement t directement injects en intracrnien. Les anticorps sont injects soit dans le parenchyme crbral, soit dans lespace crbro-ventriculaire. De cette faon, leffet obtenu est plus important puisque les dpts amylodes disparaissent quelques jours aprs linjection (Bacskai et coll., 2001 ; Bacskai et coll., 2002 ; Wilcock et coll., 2003 ; Oddo et coll., 2004 ; Wilcock et coll., 2004a). Lefficacit de cette clairance des dpts amylodes est lie la spcificit de lanticorps utilis et peut persister plusieurs semaines dans la rgion injecte (Lombardo et coll., 2003).
Mcanismes de limmunothrapie
Les mcanismes sous-jacents cette clairance des dpts amylodes dans le cerveau des animaux transgniques suite limmunothrapie sont encore mal compris. Les expriences initiales de limmunothrapie passive priphrique ont montr que certains anticorps taient retrouvs lis aux dpts amylodes. Ces observations suggraient quun faible pourcentage danticorps passe la barrire hmato-encphalique. Certains anticorps dirigs contre la partie amino-terminale du peptide A peuvent faciliter la phagocytose des dpts amylodes par la microglie par un mcanisme mdi par des rcepteurs au
fragment Fc (Bard et coll., 2000 et 2003). Dautres expriences dimmunothrapie passive centrale ont montr un mcanisme de clairance Fc-indpendant en utilisant soit des fragments F(ab) dirigs contre la partie aminoterminale du peptide A (Bacskai et coll., 2002), soit des animaux o les rcepteurs Fc sont invalids (Das et coll., 2003). Au total, la clairance des dpts amylodes, aprs immunothrapie active ou passive, passe vraisemblablement par deux mcanismes dpendants ou non de la microglie. Certains anticorps dirigs contre le ttrapeptide amino-terminal EFRH du peptide A avaient montr leur capacit dsagrger les fibrilles amylodes (Frenkel et coll., 1998, 1999 et 2004). Ils ont montr leur efficacit en immunothrapie passive suggrant quils permettent la clairance des dpts par des mcanismes similaires de catalyse des fibrilles A (Frenkel et coll., 2000a et b ; Solomon, 2001 et 2002 ; Solomon et Frenkel, 2002 ; Solomon, 2005). Par ailleurs, DeMattos et ses collaborateurs ont utilis un anticorps contre la partie mdiane du peptide A dont lefficacit sur la clairance des dpts est excellente (DeMattos et coll., 2001). Pourtant, cet anticorps ne passe pas la barrire hmato-encphalique et ne se lie pas aux dpts amylodes. Aprs injection priphrique de cet anticorps, il a t observ une nette augmentation de la concentration plasmatique du peptide A corrle la densit de dpts amylodes prsents dans le cerveau des animaux transgniques utiliss. Ceci a conduit lhypothse de leffet siphon priphrique (peripheral sink hypothesis) o les anticorps anti-A priphriques trappent le peptide A circulant, dplaant ainsi lquilibre existant entre les formes centrales et circulante de A vers le compartiment priphrique (DeMattos et coll., 2001 ; DeMattos et coll., 2002). Enfin, une immunisation transcutane contre le peptide A permet de gnrer une rponse immunitaire avec production danticorps anti-A conduisant la rduction des dpts amylodes crbraux sans raction inflammatoire (infiltration des lymphocytes T) (Nikolic et coll., 2007). Quel que soit le mcanisme daction, limmunothrapie permet de diminuer la charge amylode dans le cerveau des souris transgniques. Les fonctions cognitives et la fonction neuronale sont-elles pour autant amliores ?
Consquences fonctionnelles de limmunothrapie chez lanimal
Aprs immunisation active, la disparition des dpts amylodes chez les souris transgniques APP a conduit une amlioration de leurs performances dans des tches de mmoire spatiale (Janus et coll., 2000 ; Morgan et coll., 2000). De mme, limmunothrapie passive chez des animaux transgniques gs, bien quayant un faible effet sur la diminution de la charge amylode, permet une nette amlioration des fonctions cognitives (Dodart et coll., 2002 ; Kotilinek et coll., 2002). Dautres paramtres biologiques lis la cognition sont galement amliors par limmunothrapie, comme la potentialisation long terme (Hartman et coll., 2005, Klyubin
et coll., 2005) et lintgrit synaptique (Buttini et coll., 2005) ou encore la diminution de neurites dystrophiques (Lombardo et coll., 2003; Brendza et coll., 2005) et la pathologie tau (Oddo et coll., 2004).
Essais cliniques chez lhomme
Les diffrentes tudes dimmunothrapie active et passive ralises chez les souris transgniques montrent une baisse de la pathologie amylode et une amlioration des fonctions cognitives. Ces approches permettent dimaginer des stratgies thrapeutiques chez lhomme. La premire tentative a t ralise par Elan Pharmaceuticals et Wyeth en 2001 par une approche dimmunisation active avec un peptide A 42 agrg (AN1792) (Schenk, 2002). Malgr une bonne tolrance dans les tudes prliminaires de phase I, lessai clinique a t arrt en phase 2 aprs que 6 % des patients aient dvelopp une mningo-encphalite (Orgogozo et coll., 2003). La majorit des patients na reu quune deux doses sur les quatre initialement prvues. Chez les patients vaccins en ce dbut de phase II, un grand nombre a prsent des titres levs danti-A srique (Hock et coll., 2002 ; Hock et coll., 2003 ; Bayer et coll., 2005). Les premiers rsultats sur le statut cognitif dun faible chantillonnage de patients taient trs encourageants (Hock et coll., 2003). Les analyses sur un plus grand nombre de patients montrent un effet chez les individus prsentant des titres levs danti-A srique (Gilman et coll., 2005 ; Schenk et coll., 2005). Actuellement, 4, 5 ans aprs avoir reu leur injection, des patients montrent encore une faible rponse immunitaire. Leur statut cognitif est bien meilleur que chez les temoins. Le rle de ladjuvant QS-21 dans les effets secondaires de lessai AN1792 na pas rellement t tudi (Orgogozo et coll., 2003 ; Bayer et coll., 2005 ; Fox et coll., 2005 ; Gilman et coll., 2005). Lefficacit de limmunothrapie sest vue plus ou moins conforte par les quelques autopsies ralises sur des patients ayant fait partie de lessai clinique AN1792 (Nicoll et coll., 2003 ; Ferrer et coll., 2004 ; Masliah et coll., 2005a ; Nicoll et coll., 2006 ; Bombois et coll., 2007). Les examens post-mortem ont permis de mieux comprendre les mcanismes de clairance des dpts amylodes et les effets secondaires indsirables (encphalites, microhmorragies) (Nicoll et coll., 2003 ; Ferrer et coll., 2004). Une infiltration des lymphocytes T a t observe et explique vraisemblablement les encphalites (Orgogozo et coll., 2003 ; Ferrer et coll., 2004). Ces encphalites pourraient tre amplifies par une inflammation locale associe langiopathie amylode congophile (Gandy et Walker, 2004). Ceci est confort par des expriences sur des animaux transgniques o une immunothrapie passive avec des anticorps anti-A agrg montre une augmentation par un facteur deux de microhmorragies (Racke et coll., 2005). Ces rsultats restent cependant controverss puisquils ne sont pas retrouvs dans dautres modles (Burbach et coll., 2007). Une approche originale dimmunothrapie passive a t galement dveloppe partir dune prparation dimmunoglobulines G humaines pour
injection intraveineuse (IVIgG). En 2002, Dodel et ses collaborateurs ont montr la prsence danticorps anti-A dans une prparation IVIgG. Linjection de cette prparation avait un effet comparable celui dcrit pour lhypothse du siphon priphrique avec une augmentation de la concentration plasmatique du peptide A (Dodel et coll., 2002). Cependant, dans des expriences in vitro, Istrin et collaborateurs ont montr un effet direct de cette prparation sur la migration microgliale et la phagocytose des peptides A (Istrin et coll., 2006). Un essai clinique sur cinq patients a t ralis en utilisant cette prparation IVIgG (Dodel et coll., 2004). Les rsultats taient encourageants mais ne permettent pas de tirer des conclusions quant lefficacit et les mcanismes impliqus (Fillit, 2004).
Perspectives
Les essais pr-cliniques chez lanimal recherchent une immunothrapie avec moins deffets secondaires et une approche plus cible vers des formes pathologiques du peptide A. Plus rcemment, dans les modles transgniques, une diminution des microhmorragies a pu tre observe grce lutilisation danticorps dglycosyls (Wilcock et coll., 2006) ou dautres adjuvants (Asuni et coll., 2006). Le ciblage de formes pathologiques du peptide A est aussi une autre voie prometteuse : il existe des formes agrges, conformationnelles ou tronques du peptide A qui sont autant de cibles thrapeutiques (Sergeant et coll., 2003 ; Glabe et Kayed, 2006 ; Head et coll., 2006 ; Lesne et coll., 2006). La plupart de ces cibles sont en essais pr-cliniques, mais dautres sont dj beaucoup plus avances. Actuellement, de nombreux essais cliniques ont repris chez lhomme avec des immunothrapies actives et passives. Il est impossible de les citer tous, mais en voici quelques exemples. Chez les pionniers Elan/Wyeth, une immunothrapie active avec lACC-001 permet la production danticorps capables dagir directement au niveau crbral. Une stratgie dimmunothrapie passive est galement prometteuse avec lAAB-002 dont lentre en phase III a t annonce en juin 2007. LAAB-002 (bapineuzumab) est un anticorps humanis anti-A capable dliminer les dpts amylodes (3D6, Bacskai et coll., 2002)10. Chez Roche, limmunothrapie passive est en cours avec le R1450, un anti-A capable de favoriser la clairance des dpts amylodes, en phase I11. Chez Novartis/Cytos Biotechnology, une stratgie dimmunisation active avec lImmunodrug CAD106, une structure mixte qui est compose du porteur appel Immunodrug Qb et un fragment du peptide A est en phase I12.
10. http://www.elan.com/research_development/Alzheimers/ 11. http://www.roche-trials.com/patient/studies/catp10064.html 12. http://www.cytos.com/default3.asp?text=products_trials.asp&bot=bot_products.htm)
Chez Eli Lilly, lanticorps monoclonal m266, lorigine de lhypothse du syphon priphrique, a t humanis. Il est actuellement en phase I sous la dnomination LY206243013. Chez Pfizer/Rinat, une immunothrapie passive a t choisie avec le RN1219 qui cible un pitope situ dans un domaine plus carboxy-terminal du peptide A. Il y a encore peu dinformation sur lavancement de lessai clinique. En rsum, limmunothrapie est sans doute linnovation thrapeutique qui porte le plus despoir dans le traitement de la maladie dAlzheimer. Le concept dimmunothrapie pour soigner une affection du systme nerveux central trouve donc ses premiers arguments grce aux rsultats obtenus dans la maladie dAlzheimer et voit dj des extensions potentielles aux maladies prions (Solomon, 2002 ; Wisniewski et coll., 2002 ; Sadowski et Wisniewski, 2004) ou les alpha-synuclinopathies (Masliah et coll., 2005b). Mcanismes dagrgation de Tau et stratgies thrapeutiques Curieusement, les mcanismes conduisant lagrgation des protines Tau restent trs hypothtiques. Plusieurs mcanismes peuvent conduire cette agrgation dans la maladie dAlzheimer. Il y a tout dabord la phosphorylation (Sergeant et coll., 2005) et un changement dans lquilibre des isoformes de Tau (Glatz et coll., 2006). Une stratgie pourrait cibler la rgulation des facteurs dpissage. Cependant, quel que soit le mcanisme impliqu dans lagrgation de Tau, le point commun est la phosphorylation anormale des protines Tau agrges. Labsence de modles animaux a longtemps handicap le dveloppement de stratgies thrapeutiques pour la DNF. Les progrs rcents dans ce domaine vont permettre des avances plus rapides (Delacourte et Bue, 2005). Il existe maintenant des modles animaux o la pathologie affecte principalement lhippocampe et les fonctions cognitives (Schindowski et coll., 2006) et non plus les fonctions motrices comme ctait le cas dans les premiers modles dcrits (Lewis et coll., 2000) (tableau 5.III). Lensemble de ces modles permet de mieux comprendre les mcanismes dagrgation des protines Tau et denvisager une approche thrapeutique (Churcher, 2006). La phosphorylation exacerbe des protines Tau pourrait donc tre une ncessit lagrgation de Tau. Elle pourrait tre lie une perturbation du mtabolisme du glucose, une altration dans le fonctionnement du protasome, une anomalie dans le mcanisme dapoptose neuronale et enfin une
13. http://lillytrials.com/initiated/studies/initiated_6649.html
perte de liaison aux microtubules suivie dun gain daffinit pour dautres polyanions qui catalyseraient son agrgation. Si la phosphorylation est considre comme un vnement majeur de lagrgation des protines Tau, dautres modifications post-traductionnelles ou conformationnelles sont galement suspectes. La comprhension des mcanismes dagrgation est un objectif majeur pour dvelopper des stratgies thrapeutiques innovantes : inhibiteurs de kinases, activateurs de phosphatases ou autres rgulateurs de la phosphorylation (cis/trans isomrases, N-actyl glucosamine transfrases), agents anti-agrgatifs (Bue et Delacourte, 2006). Dans cette liste non exhaustive, il est possible aujourdhui dvoquer quelques pistes.
Tableau 5.III : Modles Tau transgniques
Rfrences Lewis et coll., 2000 Santacruz et coll., 2005 Gotz et coll., 2001 Allen et coll., 2002 Schindowski et coll., 2006 Promoteur PrP CamK II (inductible) Thy1.2 Thy1.2 Thy1.2 Mutation P301L P301L P301L P301S G272V/ P301S Dbut de la pathologie Tau 5 mois 2,5 mois 3 mois 5 mois 3 mois pTau dans la moelle pinire 5 mois Pas 2,5 mois 3 mois 5 mois Trs faible 3 et 6 mois Troubles moteurs 6,5 mois 9,5 mois oui oui Non jusqu 18 mois
Les consquences de la phosphorylation anormale des protines Tau sont une perturbation de la stabilit des microtubules et une perte de transport axonal (Mandelkow et coll., 2003). Des drivs du taxol, permettant de stabiliser les microtubules, ont donc t proposs dans le traitement des tauopathies (Zhang et coll., 2005). Leur utilisation en clinique est nanmoins fort peu probable puisque ces drogues ont de nombreux effets indsirables. De plus, certaines tauopathies prsentent une surexpression de protines Tau 4R favorisant la stabilit des microtubules. Il est donc difficile de comprendre comment le taxol ne va pas avoir les mmes effets dltres. La phosphorylation anormale des protines Tau favoriserait lagrgation en filaments. Lutilisation dinhibiteurs de kinases reprsente donc une voie prometteuse avec lutilisation du lithium ou dinhibiteurs de GSK3 (Protine kinase de Tau 1 ou TPKI) pour ralentir la progression de la DNF (Bhat et coll., 2004 ; Noble et coll., 2005). Des rsultats similaires ont t obtenus pour des inhibiteurs de MAPK (Le Corre et coll., 2006) ou cdk5 (Tsai et coll., 2004). De mme, la comprhension de la rgulation exerce par les phosphatases et les prolyl isomrases est cruciale pour influencer les mcanismes de dphosphorylation de Tau (Hamdane et coll., 2002 et 2006 ; Lu et coll., 2003 ; Iqbal et Grundke-Iqbal, 2005 ; Smet et coll., 2004 et 2005a et b).
Enfin, les interactions protines Tau-protines Tau peuvent aider au dveloppement dagents intercalants inhibant leur agrgation (Pickhardt et coll., 2005a et b). Depuis peu, il est possible de suivre lagrgation des protines directement par spectroscopie RMN et didentifier les squences peptidiques impliques (Lippens et coll., 2006). Ces travaux permettent de proposer des agents intercalants qui empchent lagrgation de Tau et ouvrent de nouvelles approches thrapeutiques pour les tauopathies (Necula et coll., 2005 ; Khlistunova et coll., 2006).
Biomarqueurs de la maladie dAlzheimer : nouvelles perspectives daide au diagnostic

Lidentification des acteurs et la comprhension des mcanismes impliqus dans ltiopathogense de la maladie dAlzheimer ont permis didentifier des marqueurs biologiques de la pathologie. Actuellement, dans les centres experts et les rseaux spcialiss, les dosages dans le liquide cphalo-rachidien (LCR) de trois biomarqueurs sont explors pour laide au diagnostic de la maladie dAlzheimer : les protines Tau totales, les protines Tau hyperphosphoryles (phospho-Tau) et le peptide A 1-42. Utiliss sparment, chacun des trois dosages a une sensibilit et une spcificit suprieures 80 % pour dtecter la maladie dAlzheimer. Associs, ils permettent, lorsque deux paramtres au moins sur trois sont modifis, de prdire chez des patients atteints de troubles cognitifs lgers lvolution vers une maladie dAlzheimer avec une spcificit suprieure 90 %. Ils restent cependant insuffisants pour faire le diagnostic diffrentiel de la maladie dAlzheimer avec une autre dmence. Pour cela, dautres marqueurs devront tre dvelopps. Dosages des marqueurs peptide amylode, Tau et phospho-Tau dans le LCR Pour les trois marqueurs, des techniques de dosage immunoenzymatiques de type sandwich (Elisa) sont commercialises. Les plus couramment utilises sont celles de la socit belge Innogenetics14. De nombreuses tudes ont montr que les concentrations du peptide A 1-42 baissaient dans le LCR de patients atteints de maladie dAlzheimer. Le peptide insoluble saccumulerait dans les plaques sniles et ne passerait plus dans le LCR des malades. partir de 16 tudes incluant au total plus de 650 patients prsentant une maladie dAlzheimer et 500 sujets tmoins, la sensibilit moyenne de ce test tait de 86 %, et la spcificit moyenne pour distinguer les sujets atteints des tmoins tait de 89 % (Blennow, 2004).
14. http://www.innogenetics.com
Les concentrations de protines Tau dans le LCR refltent lintensit de la dgnrescence neuronale et/ou du dommage neuronal. Dans le LCR, la protine Tau nest pas complte et apparat sous forme protolyse (Sjogren et coll., 2001). La technique Elisa permet de dtecter la majeure partie de ces fragments de protine Tau dans le LCR (Blennow, 2004). Ce marqueur a t valu dans plus de 50 tudes et une augmentation significative de ses concentrations dans le LCR des patients atteints de maladie dAlzheimer a t dmontre. La sensibilit moyenne tablie partir de 20 tudes incluant au total plus de 2 000 patients ayant une maladie dAlzheimer et 1 000 sujets tmoins tait de 86 % et la spcificit moyenne pour distinguer les malades Alzheimer des tmoins de 91 % (Blennow, 2004). Cependant, on observe une augmentation modre des concentrations de Tau dans le LCR de sujets non dments en fonction de lge (Burger ne Buch et coll., 1999). De ce fait, lge du patient doit tre considr lorsque ce dosage est utilis des fins diagnostiques. Ltude de Burger ne Buch prconise dutiliser la valeur du seuil pathologique 260 pg/ml de protines Tau totales dans le LCR, valeur tablie par Kurz et coll. (1998). De nombreux sites de phosphorylation pathologiques ont t identifis sur les protines Tau. Des tests Elisa ont t dvelopps pour dtecter la protine phospho-Tau dans le LCR des patients. Les pitopes les plus tudis sont : la P-Thr181, la P-Thr231 et la P-Ser 199. Il semble quisolment, ils discriminent de la mme faon les sujets atteints de maladie dAlzheimer des tmoins (Hampel et coll., 2004) : une augmentation des concentrations en P-Tau a t trouve chez les patients atteints de maladie dAlzheimer avec tous les tests. Les valeurs du seuil pathologique dpendent des tests utiliss ; la sensibilit moyenne tablie partir de 13 tudes incluant au total plus de 1 000 malades Alzheimer et plus de 500 sujets tmoins tait de 81 % et la spcificit de 91% (Blennow, 2004). La combinaison de deux ou trois marqueurs permet damliorer les performances diagnostiques de ces tests et datteindre alors des sensibilits et spcificits suprieures 90 % (Blennow, 2004). La grande majorit des tudes ont valu la corrlation des biomarqueurs avec la maladie dAlzheimer sur la base dun diagnostic utilisant uniquement des critres cliniques et paracliniques comme limagerie crbrale ou la neuropsychologie. Toutefois, on sait que les corrlations entre les diagnostics cliniques et autopsiques pour la maladie dAlzheimer varient de 67 % 90 % selon les centres (Lopez et coll., 2000). Aussi, ces biomarqueurs refltent-ils vraiment les modifications crbrales associes la maladie dAlzheimer ? Plusieurs tudes ont tabli effectivement la corrlation des taux de peptide A et protine Tau avec les lsions neurofibrillaires et les plaques amylodes observes lexamen post mortem (Strozyk et coll., 2003 ; Grossman et coll., 2005). La sensibilit et la spcificit de ces tests atteignent alors 80 %. Ces tests, bass sur des techniques immunoenzymatiques de type Elisa, sont automatisables. Par ailleurs, le dveloppement de nouvelles techniques de
dosage utilisant la technologie Luminex permet la quantification simultane de plusieurs marqueurs et va encore faciliter les analyses (Olsson et coll., 2005). Enfin, le cot de la mesure de la combinaison des trois marqueurs est de 3 4 fois infrieur celui dune IRM ou dune dbitmtrie crbrale. Les critres dun test utilisable pour le diagnostic de la maladie dAlzheimer sont donc remplis. Les biomarqueurs peuvent tre utiles pour le diagnostic prdictif de la maladie dAlzheimer. En effet, lenjeu actuel dans cette pathologie est de pouvoir la diagnostiquer dans sa phase pr-clinique, lorsque les lsions neuropathologiques commencent se dvelopper. ce stade, les symptmes sont encore absents ou consistent en des troubles cognitifs lgers ou au MCI (Mild Cognitive Impairment), qui doivent tre distingus de ceux dus au vieillissement. Cette phase pr-clinique stalerait sur environ 20 ans. Dans toutes les tudes portant sur des patients MCI, ceux ayant par la suite volu vers une maladie dAlzheimer (sujets dits converteurs ) montrent des concentrations de Tau et phospho-Tau augmentes et des concentrations dA diminues dans le LCR par comparaison des sujets tmoins (Andreasen et Blennow, 2005). Cependant, pour tablir un diagnostic diffrentiel entre un patient MCI qui va progresser vers une maladie dAlzheimer et ceux qui demeurent stables avec une sensibilit et une spcificit suffisantes (>80 %), il faut au moins deux marqueurs sur trois altrs (Andreasen et Blennow, 2005). Avec la combinaison des trois marqueurs, il est possible datteindre une sensibilit de 95 % et une spcificit de 87 % (Hansson et coll., 2006). Autres marqueurs Afin damliorer le diagnostic prcoce et diffrentiel de la maladie dAlzheimer, de nouveaux biomarqueurs doivent tre valids dans le LCR. Parmi les candidats les plus prometteurs : des formes tronques de A, soit en N-terminal comme A 2-42, A 11-40, A 11-42 ou A 8-42 (Vanderstichele et coll., 2005), soit en C-terminal comme A 1-16, A 1-33 ou A 1-39 (Bibl et coll., 2006). Dautres bons candidats sont les enzymes impliques dans le mtabolisme dAPP (BACE, neprilysine, IDE, ICE), du mtabolisme de Tau (ubiquitine) ou des protines associes aux lsions de la maladie dAlzheimer (neuromoduline, protines neurofilamentaires). Sachant que 500 ml de LCR passent chaque jour dans la circulation sanguine dun sujet adulte et que dans la maladie dAlzheimer on observe une altration de la barrire hmato-encphalique, les perspectives vont conduire vraisemblablement au dveloppement de biomarqueurs dans le sang priphrique. La difficult du dosage dans le sang rside dans le fait que les concentrations des composants mesurer sont beaucoup plus faibles. Le peptide A a t rcemment mesur dans le plasma et seul un suivi longitudinal permettra de conclure sur sa validit diagnostique (van Oijen et coll., 2006). Par ailleurs, une autre tude rcente a montr que deux marqueurs sanguins le prcurseur du facteur complment H et lalpha-2 macroglobuline
permettent de poser le diagnostic de maladie dAlzheimer mais la sensibilit et la spcificit de ces tests sont de 60 %, ce qui est encore insuffisant si lon considre les critres tablis par le groupe consensus (Hye et coll., 2006). En conclusion, une majorit des approches thrapeutiques innovantes sont focalises sur le dysfonctionnement de lAPP et la cascade amylode (antiamylode comme Alzhemed, inhibiteurs de - et -secrtases et immunothrapie). Dautres stratgies, visant la phosphorylation anormale des protines Tau ou encore leur agrgation, sont dores et dj galement prometteuses. Par ailleurs, Tau apparat comme un bon marqueur pour certaines formes prcoces de maladie dAlzheimer. Lapproche biologique de la maladie dAlzheimer a ainsi bnfici de ces diffrentes recherches avec la quantification des protines Tau totales, phosphoryles et du peptide A dans le liquide cphalo-rachidien, tandis que dautres candidats biologiques sont en train dmerger qui pourraient tre utiles au diagnostic.
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Neuropsychologie
Depuis une vingtaine dannes, grce au dveloppement de la neuropsychologie cognitive, la prise de conscience du problme de sant publique pos par la maladie dAlzheimer et ltablissement de critres de diagnostic plus stricts, des progrs considrables ont t faits dans la description des perturbations cognitives associes cette maladie.
Troubles de la mmoire
Les troubles de mmoire sont particulirement marqus dans cette affection et en constituent le plus souvent le premier symptme. Comme le montrent les tudes pidmiologiques longitudinales (Ritchie et coll., 2001 ; Amieva et coll., 2005) ou celles de patients MCI (Mild Cognitive Impairment), ces troubles sont plus svres chez les patients qui dveloppent rapidement la maladie dAlzheimer plusieurs annes mme avant le dbut de la dmence (Nestor et coll., 2004). Les thories actuelles en neuropsychologie considrent la mmoire comme un ensemble fonctionnel constitu de diffrents systmes parmi lesquels la mmoire pisodique est la fois la plus labore et la plus vulnrable (pour revue, Eustache et Desgranges, 2003). Mmoire pisodique La mmoire pisodique permet denregistrer, de stocker et de rcuprer des informations personnellement vcues situes dans leur contexte spatial et temporel dacquisition (Tulving, 2001). Le rappel dinformations pisodiques requiert un voyage mental dans le temps et lespace et saccompagne dun type de conscience particulier, la conscience autonotique (conscience de soi). De ce fait, elle joue un rle majeur dans la construction de lidentit et dans la perception de soi, comme le dmontre le sentiment de vide , de perte didentit ressenti par les amnsiques svres. Dans la maladie dAlzheimer, la mmoire pisodique est altre, comme dans dautres maladies dgnratives, ou mme dans le vieillissement normal, mais la nature de ses perturbations est relativement spcifique de la
maladie dAlzheimer (pour revues, Laisney et coll., 2004 ; Eustache et coll., 2006). Les preuves classiquement utilises des fins diagnostiques (rappel libre, rappel indic, reconnaissance de listes de mots) (tableau 6.I) permettent de mettre en vidence des difficults acqurir des informations nouvelles et tentent de distinguer les troubles de lencodage, du stockage ou de la rcupration.
Tableau 6.I : Principaux outils neuropsychologiques
Fonctions cognitives Fonctions cognitives gnrales Mmoire pisodique Outils neuropsychologiques MMSE Echelle de Mattis Echelle de mmoire de Wechsler Test de Rappel libre-Rappel indic 16 items Test dapprentissage de mots du California Figure de Rey Test des Portes Mmoire smantique/ langage Rappel dhistoires, apprentissage de paires de mots, reproduction de dessins Apprentissage dune srie de 16 mots (procdure de Grober et Buschke) Apprentissage dune srie de 16 mots appartenant 4 catgories Reproduction de mmoire dune figure gomtrique complexe Reconnaissance de photographies de portes Caractristiques de loutil
Dno 80 Fluence verbale (critres smantiques) Test de connaissances smantiques
Dnomination dimages Produire oralement le plus grand nombre de mots appartenant une catgorie smantique donne Questionnaire portant sur les connaissances gnrales et spcifiques de concepts Rptition de sries croissantes de chiffres Restitution de sries de 3 lettres (ou mots) aprs un dlai occup par une tche interfrente Relier des chiffres et des lettres dans lordre en alternant les 2 sries (1 A 2 B 3 C ) Dnommer la couleur de lencre avec laquelle des mots (noms de couleur) sont crits, sachant quil y a conflit entre les deux (ex : rouge est crit en vert) Classement de cartes selon diffrents critres Copie dune figure gomtrique complexe
Mmoire de travail
Empan de chiffres Paradigme de Brown-Peterson
Fonctions excutives
Trail-making test (flexibilit mentale) Stroop (inhibition)
Test de Wisconsin Capacits visuo-constructives Copie de la figure de Rey
Dans la maladie dAlzheimer, les perturbations se traduisent par des performances dficitaires dans toutes les preuves. Les capacits dencodage sont perturbes, comme le montre labsence damlioration notable des performances dans les preuves de rappel indic ou de reconnaissance par rapport au rappel libre (Salmon et Lange, 2001). De ce fait, les troubles mnsiques des patients atteints de maladie dAlzheimer sont qualifis dauthentiques par opposition aux troubles apparents lis par exemple lutilisation de stratgies inefficaces ou des troubles attentionnels qui retentissent sur les performances mnsiques (Grober et Buschke, 1987). Ces difficults sexpliqueraient principalement par une incapacit encoder spontanment les caractristiques smantiques du matriel mmoriser (Dalla Barba et Goldblum, 1996 ; Backman et Small, 1998). De plus, les patients ne bnficient pas ou peu des indices smantiques fournis lors de lencodage (Carlesimo et coll., 1998). Le fait que certains patients commettent des erreurs smantiques suggre quils ont stock une information insuffisante qui ne leur permet pas de caractriser chaque item de manire unique. Les items peuvent alors tre confondus avec dautres items smantiquement proches. Certaines donnes rvlent aussi des troubles du stockage de linformation, engendrant un taux doubli plus important aprs un dlai (Bondi et coll., 1994). Enfin, la phase de rcupration est elle aussi perturbe. En effet, la prsentation dindices permet, tout du moins au dbut de la maladie, damliorer le rappel du patient sans pour autant parvenir le normaliser (Lipinska et coll., 1994). Outre les diminutions de performances, laspect qualitatif des productions des patients guide galement la dmarche diagnostique. Par exemple, les preuves dapprentissage de listes de mots sur plusieurs essais font apparatre une phase de plateau ds le deuxime essai. De plus, les patients produisent des intrusions (des mots qui nappartiennent pas la liste initiale) en rappel libre et en rappel indic (Gainotti et Marra, 1994 ; Dalla Barba et Wong, 1995). Les intrusions produites lors de ces deux types de rappel seraient de nature diffrente. En effet, les intrusions produites en rappel libre nont pas de lien avec la catgorie smantique des mots tudis alors que celles produites en rappel indic correspondent souvent aux items prototypiques des catgories proposes en indice (Ergis et coll., 1994). De plus, Desgranges et collaborateurs (2002) ont montr que les intrusions en rappel libre sont corrles avec le score de fluence verbale et seraient lies des processus de rcupration stratgique. En revanche, les intrusions en rappel indic seraient suscites de manire plus automatique en rponse lindice propos. Le nombre de fausses reconnaissances produites par les patients atteints de maladie dAlzheimer est soit plus faible soit plus important que chez les tmoins, selon les paradigmes utiliss (Budson et coll., 2002 ; Gallo et coll., 2004, pour revue). Dans les consultations mmoire, lune des preuves les plus utilises pour valuer la mmoire pisodique est le test driv dune procdure mise au point par Grober et Buschke intitule le rappel libre rappel indic
16 items (Van Der Linden, 2004). Ce test repose sur le principe de la profondeur de lencodage (le sujet est invit effectuer un traitement smantique sur les mots qui lui sont prsents) et sur celui de la spcificit de lencodage (les indices fournis lors de la rcupration sont les mmes que lors de lencodage). Il permet de mettre en vidence des troubles de lencodage (les indices sont peu efficaces et la reconnaissance est dficitaire), du stockage (taux doubli accentu) et de la rcupration (amlioration partielle des performances grce aux indices). Ce test a fait les preuves de sa sensibilit et de sa spcificit lors dune tude comparative entre sujets tmoins et patients atteints de maladie dAlzheimer (Ergis et coll., 1994) et il apporte des arguments intressants dans le diagnostic diffrentiel avec les autres dmences (Pasquier et coll., 2001). La procdure de Grober et Buschke prsente cependant des limites puisque le fait de fournir des indices catgoriels au sujet lors de lencodage des items empche ltude de ses capacits dencodage spontan. Les preuves dapprentissage de mots sans consignes spcifiques au moment de lencodage permettent linverse dvaluer ces capacits et sont surtout intressantes si elles proposent plusieurs conditions dencodage (Eustache et coll., 2000). Ainsi, Schrijnemaekers et coll. (2006) ont ralis une tude longitudinale, sur 2 3 ans, avec une preuve dapprentissage de 12 mots appartenant 3 catgories smantiques, sans donner de consigne particulire au moment de lencodage. Ils montrent un effet dapprentissage chez les sujets sains, et non chez les patients MCI, particulirement chez ceux qui par la suite dvelopperont la maladie dAlzheimer (converteurs) ; ceci reflte, selon les auteurs, labsence de stratgies efficaces de mmorisation. De plus, des effets plafonds ont parfois t observs au test de Grober et Buschke, ce qui nuit la discrimination entre les groupes. Cest la raison pour laquelle un nouveau test de mmoire pisodique a t labor, le double memory test (Buschke et coll., 1995), test de rappel indic compos de deux parties comportant chacune 64 mots, rpartis en 16 catgories. Ce test, la fois sensible et spficique (Buschke et coll., 1997), a inspir un test en langue franaise, le RI 48, (rappel indic sur 48 items) qui prsente les mmes qualits mtrologiques que le test original (Ivanoiu et coll., 2005). Dans la maladie dAlzheimer, la mmorisation de matriel visuel est galement dficitaire, comme le montrent les tudes ralises avec le test des portes (Greene et coll., 1996), ou le DMS48, test de reconnaissance mis au point par Barbeau et coll. (2004). Des preuves de mmorisation conjugue dinformations factuelles et spatiales, par exemple des visages situs dans des emplacements prcis, sont recommandes par certains auteurs (Nestor et coll., 2004 ; Clague et coll., 2005 ; Dudas et coll., 2005). Outre les difficults acqurir des informations nouvelles, les patients atteints de maladie dAlzheimer prouvent des difficults restituer des souvenirs personnels. Cette dimension peut tre explore par la mthode des mots indices ou laide de questionnaires de mmoire autobiographique,
comme celui de Kopelman et coll. (1989), traduit par Van Der Linden et ses collaborateurs, ou le TEMPau (test pisodique de mmoire du pass autobiographique ; Piolino et coll., 2000). Le principe gnral est dvaluer la capacit rappeler des vnements autobiographiques spcifiques en fonction de plusieurs (trois ou cinq) priodes de vie. Les troubles sont importants ds le dbut de la maladie (Nestor et coll., 2002 ; Fromholt et coll., 2003) et retentissent sur le sentiment didentit des patients (Addis et Tippett, 2004). En dbut de maladie, il existe un gradient de Ribot caractris par une meilleure prservation des souvenirs anciens par rapport aux souvenirs rcents (Thomas-Antrion et coll., 2000 ; Piolino et coll., 2003 ; Eustache et coll., 2004 ; Sartori et coll., 2004 ; Ivanoiu et coll., 2006 ; Meeter et coll., 2006). Toutefois, le gradient temporel semble d la smantisation des souvenirs anciens, tandis que les souvenirs strictement pisodiques, situs dans le temps et lespace, riches de dtails et empreints dun sentiment de reviviscence, sont altrs, quelle que soit la priode de vie explore. Ltude de la conscience autonotique, associe la mmoire pisodique, est relativement rare dans la maladie dAlzheimer. Elle est pourtant possible grce au paradigme R/K (pour remember/know , ou je me souviens/je sais ) associ une tche de reconnaissance classique ou des questionnaires autobiographiques. Dans les deux cas, aprs production de sa rponse, le sujet est invit dire sil se souvient vritablement de litem ou de lvnement ou sil sait simplement que litem tait prsent ou que lvnement sest produit. Les quelques tudes publies (Dalla Barba, 1997 ; Piolino et coll., 2003 ; Rauchs et coll., 2006) montrent que les patients atteints de maladie dAlzheimer ont tendance fournir moins de rponses R (mme sils en donnent encore), et surtout quils ont des difficults les justifier, cest--dire rapporter des dtails contextuels permettant de prciser leurs rponses. En quelque sorte, les patients peuvent avoir limpression de revivre lvnement initial sans pour autant pouvoir accder lensemble des dtails contextuels qui entourent lvnement. Au total, dans la maladie dAlzheimer, le dficit de mmoire pisodique se manifeste quelle que soit la tche employe. Plusieurs tudes se sont intresses la mmoire pisodique des patients MCI, pour dterminer les capacits les plus perturbes ou celles permettant de prdire une volution vers la maladie dAlzheimer (Arnaiz et Almkvist, 2003 ; Spaan et coll., 2003 ; Chtelat et coll., 2005). Plusieurs auteurs ont soulign lintrt du rappel diffr (Tierney et coll., 1996 ; Petersen et coll., 1999 ; Artero et Ritchie, 2003), mais certains ont montr que le rappel immdiat (Jacobs et coll., 1995) tait aussi un bon prdicteur du dclin. De mme, des perturbations du rappel indic (Grober et coll., 2000 ; Boeve et coll., 2003 ; Ivanoiu et coll., 2005 ; Traykov et coll., 2005 ; et, pour revues, Dubois et Albert, 2004 ; Gauthier et coll., 2006), mais aussi du rappel libre (Howieson et coll., 1997 ; Backman et Small, 1998) et de la reconnaissance (Backman et coll., 2001), de la mmoire verbale (Chen
et coll., 2000 ; Elias et coll., 2000 ; Small et coll., 2000) et de la mmoire non verbale (Berent et coll., 1999 ; Petersen et coll., 1999 ; Swainson et coll., 2001 ; Kawas et coll., 2003 ; Blackwell et coll., 2004) ont t mises en vidence chez des patients MCI. Le dficit de reconnaissance se manifeste davantage dans les preuves de reconnaissance oui/non que dans les preuves choix forc, ce qui sexpliquerait par limplication de processus stratgiques dans les premires et de processus de familiarit dans les secondes (Westerberg et coll., 2006). Il semble donc difficile de conclure, la diversit des rsultats tant lie lhtrognit des populations tudies et des tches employes. Une tude rcente prsente lintrt davoir tudi un groupe de patients MCI amnsiques, strictement slectionns selon les critres de Petersen et coll. (2001) avec plusieurs types de tches de mmoire pisodique (Perri et coll., 2005). La plupart des scores des patients sont dficitaires : lapprentissage de listes de mots relis smantiquement ou non, leffet de primaut (rappel des premiers mots de la liste), la reconnaissance des mots et le rappel dune histoire ou dune figure gomtrique. La mesure qui savre la fois la plus sensible et la plus spcifique est le rappel diffr dune liste de mots relis smantiquement, ce qui peut sexpliquer par la difficult des patients organiser les items mmoriser par catgorie smantique. Mmoire smantique La mmoire smantique correspond la mmoire des mots, des concepts, des connaissances sur le monde ainsi que des connaissances gnrales sur soi-mme, cest--dire la smantique personnelle, indpendamment de leur contexte dacquisition. Elle est perturbe trs tt dans la maladie dAlzheimer (Perry et coll., 2000), alors quelle rsiste bien aux effets de lge, ce qui fait de son atteinte un argument prcieux en faveur dune maladie neurodgnrative. Les troubles de la mmoire smantique se manifestent dans le langage spontan par un discours vague et par des circonlocutions. Le manque du mot est particulirement net dans les tches de dnomination qui rvlent un trouble parfois compens dans le langage courant ; dans ces preuves, les patients produisent frquemment des rponses super-ordonnes (du type animal pour tigre ) et des paraphasies smantiques ( lion pour tigre ). Les troubles concernent aussi la connaissance des personnes clbres (Thompson et coll., 2002 ; Delazer et coll., 2003 ; Estevez-Gonzalez et coll., 2004). Ces perturbations peuvent traduire soit un simple trouble de laccs au lexique (le patient ne trouve pas le mot prcis mais conserve la signification des concepts), soit une perte des concepts eux-mmes. Selon lhypothse du trouble de laccs (Ober et Shenaut, 1999), lintgrit des connaissances pourrait tre mise en vidence avec des preuves qui ne requirent pas lutilisation de stratgies ou de capacits attentionnelles. Lhypothse du trouble central (Salmon et coll., 1999) reflterait une dtrioration des reprsentations smantiques. La distinction entre trouble de laccs et trouble central de la mmoire
smantique, parfois difficile tablir, peut sappuyer sur les critres suivants (Shallice, 1988) : latteinte centrale se traduit notamment par une constance des erreurs sur les mmes items dune preuve lautre et lors dexamens rpts ; les attributs des concepts sont perturbs en priorit, alors que les connaissances gnrales sont prserves. Ainsi, le patient peut ne plus savoir que le pelage dun tigre est bigarr de rayures, quun lion porte une crinire, tout en sachant quil sagit danimaux sauvages. Lhypothse de la dgradation de la mmoire smantique trouve des arguments dans des tudes extensives utilisant des preuves diffrentes (dnomination, dsignation, dfinition) dans des modalits diffrentes (visuelle, verbale) pour valuer lintgrit des mmes concepts (Hodges et coll., 1992b ; Rogers et coll., 2006). Le dficit du stock smantique est confirm par les tudes ayant utilis des paradigmes damorage smantique afin dvaluer lintgrit du rseau smantique. Le phnomne damorage smantique correspond une facilitation du traitement (diminution du temps de rponse ou du nombre derreurs) dun item cible (lion) lorsquil est prcd dun item amorce qui lui est smantiquement reli (tigre). Ltude des effets damorage smantique permet une valuation implicite et directe de la mmoire smantique. Les rsultats des tudes ayant utilis ce paradigme sont, premire vue, htrognes (Giffard et coll., 2005). Certains auteurs rvlent chez les patients des effets damorage infrieurs ceux de la population tmoin (Silveri et coll., 1996), alors que dautres ont rapport des performances comparables (Chenery et coll., 1994 ; Nakamura et coll., 2000 ; Martins et Lloyd, 2006) ou mme suprieures (hyperamorage) (Chertkow et coll., 1994 ; Bell et coll., 2001 ; Duong et coll., 2006). Lhyperamorage, initialement difficile interprter, a t clarifi par ltude transversale et longitudinale de Giffard et coll. (2001, 2002). Ce phnomne survient essentiellement au dbut de la maladie, lorsque les connaissances smantiques commencent se dgrader, perdant dabord leurs attributs spcifiques. En perdant les attributs qui permettent de les distinguer, les connaissances proches smantiquement seraient confondues (le tigre et le lion deviennent un mme flin), amplifiant ainsi leffet damorage. un stade plus avanc, lorsque les concepts se dgradent dans leur intgralit, les effets damorage deviennent infrieurs ceux des sujets tmoins. Le stade de la dmence est donc un dterminant majeur pour lampleur des effets damorage smantique. Lexamen de la mmoire smantique peut sappuyer sur des preuves classiquement utilises dans le domaine de laphasie, comme la dnomination dimages ou la fluence verbale (tableau 6.I), mais galement sur des preuves plus spcifiques, telles le Pyramid and Palm Tree Test (Howard et Patterson, 1992) ou certains sous-tests de la batterie de Birmingham (Riddoch et Humphreys, 1993) ou du Protocole dvaluation des gnosies visuelles (Agniel et coll., 1994). Le test des fluences verbales (vocation de mots partir dun critre) constitue lune des mesures les plus sensibles des dficits smantiques. Toutefois, il sagit dune tche complexe qui met en jeu non seulement des
connaissances smantiques mais aussi dautres composantes cognitives comme lattention et la mmoire de travail. Lutilisation combine dune tche de fluence critre smantique (noms danimaux) et dune tche critre orthographique (mots qui commencent par la lettre P) permet de mieux comprendre la nature des perturbations. En effet, les patients atteints de maladie dAlzheimer prsentent des performances dficitaires pour les deux types de fluence, mais leurs troubles sont plus importants en fluence catgorielle quen fluence orthographique (voir la mta-analyse de Henry et coll., 2004). Or, ces deux preuves requirent les mmes capacits dattention et de mmoire de travail et la premire implique davantage la mmoire smantique, suggrant que les troubles de la mmoire smantique expliquent en priorit ce profil de performances. La fluence smantique est dailleurs perturbe trs tt dans lvolution de la maladie dAlzheimer, puisque des dficits ont t mis en vidence dans des tudes pidmiologiques plusieurs annes avant lapparition de la dmence (Weingartner et coll., 1993 ; Elias et coll., 2000 ; Chen et coll., 2000 et 2001), jusqu 9 ans avant (Amieva et coll., 2005) ou chez des patients MCI (Visser et coll., 2000 et 2001 ; Artero et Ritchie, 2003) et sont prdictifs du dclin cognitif (Chtelat et coll., 2005). Chez les patients MCI, ceci a t montr grce des analyses de groupes (comparaison de performances de groupes de patients celles de sujets sains, ou rgression entre des performances initiales de patients et performances ultrieures), alors quau niveau individuel, mme si leurs performances peuvent tre infrieures la moyenne, elles ne sont pas pathologiques. La diminution de la fluence verbale a t mise en vidence tant avec des preuves classiques (noms danimaux) quavec une preuve de fluence smantique personnelle qui consiste numrer des noms de personnes connues diffrentes poques de la vie (Chtelat et coll., 2005). Lanalyse des types de rponses fournies lors de ces preuves renseigne galement sur la nature des perturbations : les sujets sains regroupent leurs rponses par sous-catgories smantiques (les animaux de la ferme, puis du zoo), alors que les patients atteints de maladie dAlzheimer (Troyer et coll., 1998 ; Gomez et White, 2006) et MCI (Murphy et coll., 2006) font des regroupements smantiques de moins grande taille, ce qui tmoigne de latteinte de leur mmoire smantique. Dautres troubles de la mmoire smantique ont t mis en vidence dans des groupes de patients MCI (Swainson et coll., 2001 ; Storandt et coll., 2002 ; Blackwell et coll., 2004 ; Hodges et coll., 2006 ; Adlam et coll., 2006 ; Chtelat et coll., 2005, pour revue) et savrent tre parmi les meilleurs indices prdictifs du dclin cognitif ultrieur. Ces troubles semblent se manifester dabord dans les preuves explicites de mmoire smantique avant de toucher les preuves implicites, comme le suggre ltude rcente de Duong et coll. (2006) montrant des perturbations dans les preuves de dnomination et de connaissances smantiques, mais une prservation des effets damorage smantique chez les patients MCI.
Mmoire de travail La mmoire de travail est galement un systme de mmoire prcocement perturb dans la maladie dAlzheimer. En rfrence au modle de mmoire de travail propos par Baddeley et ses collaborateurs (Baddeley, 1986), les diffrentes composantes sont atteintes de faon ingale. Les performances aux tches dempan auditivo-verbal sont gnralement abaisses (Desgranges et coll., 1996 ; Collette et coll., 1999) (tableau 6.I). Leffet de rcence (ou tendance restituer prfrentiellement les derniers mots dune liste) peut galement tre perturb, mais pas au tout dbut de la maladie (Perri et coll., 2005). Quelques preuves censes valuer le calepin visuo-spatial indiquent une baisse des performances (Orsini et coll., 1988), mais celle-ci pourrait ne pas tre spcifique une dficience de la voie visuo-spatiale, mais secondaire une atteinte de ladministrateur central . Cette atteinte retentirait sur toutes les sous-composantes de la mmoire de travail, ladministrateur central tant responsable du dploiement stratgique des ressources attentionnelles. De nombreux travaux utilisant des paradigmes divers ont bien mis en vidence cette perturbation de ladministrateur central. Plusieurs preuves reposent sur le principe de la double tche et testent la capacit du sujet maintenir court terme des informations, tout en allouant son attention un traitement cognitif concurrent. Diffrentes adaptations du paradigme de Brown-Peterson ont t utilises : le principe gnral est de rappeler des informations (courte srie de lettres, de syllabes) aprs un bref dlai (ne dpassant pas 30 secondes), occup par une tche interfrente (par exemple compter rebours de deux en deux), empchant ainsi la rptition de linformation mmoriser. Un trouble svre est observ dans cette tche chez les patients Alzheimer, mme aprs un court dlai de rtention (Kalpouzos et coll., 2005 ; Sebastian et coll., 2006). Collette et coll. (1999) ont confirm que les patients souffrant de maladie dAlzheimer sont rapidement dficitaires dans les paradigmes exigeant la ralisation simultane de deux tches, ainsi que lors de la manipulation de linformation stocke en mmoire de travail, comme dans lpreuve -span qui consiste restituer dans lordre alphabtique une petite srie de mots prsents dans le dsordre. Cette atteinte de ladministrateur central doit donc tre considre comme lune des perturbations cognitives fondamentales de la maladie dAlzheimer, qui se rpercute sur de multiples tches (Belleville et coll., 2003). Autres systmes de mmoire Toutes trois prcocement perturbes dans la maladie dAlzheimer, la mmoire pisodique, la mmoire smantique et la mmoire de travail sont des systmes de mmoire de haut niveau sur un plan ontogntique et phylogntique (Eustache et Desgranges, 2003). La pathologie affecte donc en priorit les systmes de mmoire les plus labors. En revanche, les systmes de plus bas niveau, qui mettent en jeu des processus automatiques, semblent
plus rsistants, tout du moins aux premiers stades de laffection. Il en est ainsi du systme de reprsentations perceptives, qui sous-tend les effets damorage perceptif, et de la mmoire procdurale. Les effets damorage perceptif, quand ils sont mesurs avec des preuves adaptes, sont prservs dans la maladie dAlzheimer (par exemple, Park et coll., 1998 ; Willems et coll., 2002 ; Ballesteros et Reales, 2004). Ce rsultat ne doit pas tre confondu avec les donnes concernant lamorage smantique qui est au contraire gnralement perturb. Les rsultats plus inconstants obtenus avec diverses preuves, comme les tches classiques consistant complter des mots, le sont vraisemblablement parce que ces preuves valuent des processus trs divers : amorage perceptif et conceptuel, mais aussi composantes explicites de la mmoire. Les rsultats concernant la mmoire procdurale sont variables selon les tches utilises. Les capacits acqurir des aptitudes perceptivo-motrices (comme le rotor test) sont le plus souvent prserves (Eslinger et Damasio, 1986 ; Heindel et coll., 1989 ; Bondi et Kaszniak, 1991 ; Bondi et coll., 1993 ; Desgranges et coll., 1996 ; Deweer et coll., 1994 ; Dick et coll., 1995, 1996, 2000 et 2003). Les tudes portant sur lapprentissage de procdures perceptivo-verbales, comme la lecture en miroir (Grober et coll., 1992 ; Deweer et coll., 1993, 1994 et 1996) ou cognitives (Grafman et coll., 1990 ; Hirono et coll., 1996), rapportent des rsultats plus mitigs, dpendant de la complexit de la tche. Cowles et coll. (2003) ont par exemple rapport le cas dun patient violoniste ayant pu apprendre jouer un air nouveau. En fait, la mmoire procdurale, par elle-mme, nest pas perturbe dans les premiers stades de la maladie dAlzheimer, mais la prsence de divers troubles cognitifs (mmoire pisodique, mmoire de travail) gne les premires phases de lapprentissage, avant que celui-ci ne soit automatis (Beaunieux et coll., 2006). En revanche, les procdures acquises de longue date, comme jouer dun instrument, faire des puzzles complexes, jouer au bridge sont relativement rsistantes la maladie (Beatty et coll., 1994 et 1997).
Attention et fonctions excutives

Les donnes de la littrature convergent vers une atteinte des fonctions excutives dans la maladie dAlzheimer (Duke et Kaszniak, 2000 ; Albert et coll., 2001 ; Perry et Hodges, 2003). Leur perturbation est souvent prcoce, et peut se manifester un stade prdmentiel. La dtection et lvaluation des troubles excutifs sont un enjeu important compte tenu des rpercussions trs larges dans la vie quotidienne des patients. Qui plus est, une atteinte des fonctions excutives peut gner la prise de conscience des dficits par le patient, ce qui peut compromettre toute tentative de prise en charge. Stokholm et coll. (2006) ont recherch des troubles excutifs dans
un groupe de 36 patients atteints de maladie dAlzheimer laide de 7 tests. Les dficits taient variables dun patient lautre, mais prsents chez 76 % dentre eux au moins un test. Le test des estimations cognitives (estimations du poids dun lphant, de la longueur du cou dune girafe ou de la colonne vertbrale humaine, par exemple) a montr des perturbations dans la maladie dAlzheimer, attribues leur difficult maintenir des informations smantiques en mmoire de travail pour raliser la tche (Levinoff et coll., 2006). Lpreuve de catgorisation de cartes de Wisconsin est parfois utilise et se rvle sensible, y compris dans le MCI (Nagahama et coll., 2003), mais elle prsente linconvnient dtre multidtermine , ce qui conduit parfois lui prfrer le recours des tches plus simples, impliquant des fonctions excutives de base , comme la flexibilit mentale ou la capacit dinhibition. Des perturbations de la flexibilit mentale ont t mises en vidence chez des patients atteints de maladie dAlzheimer et MCI, laide du Trail Making test (Van der Flier et coll., 2002) (tableau 6.I). Des diminutions des capacits dinhibition ont t montres laide du test de Hayling (qui demande de complter des phrases en vitant les automatismes) et du test de Stroop (Belleville et coll., 2006). De faon intressante, Duong et coll. (2006) ont montr que le dficit une tche de Stroop chez des patients MCI napparaissait que dans une condition impliquant un traitement smantique, mais pas dans la condition classique. Amieva et collaborateurs (2004) ont soulign le contraste entre latteinte des processus dinhibition volontaires et la prservation des processus dinhibition automatiques.
Troubles instrumentaux
Les fonctions instrumentales, telles que le langage ou les praxies, sont galement altres chez les patients atteints de maladie dAlzheimer.
Langage Les troubles du langage font partie intgrante de la symptomatologie de la maladie dAlzheimer. Toutefois, les diffrents aspects du langage ne sont pas touchs dans les mmes proportions. Les troubles lexico-smantiques sont marqus, contrastant avec une relative intgrit de la phonologie, de la morphologie et de la syntaxe (Martin et Fedio, 1983 ; Murdoch et coll., 1987). Lorsque la dmence est encore lgre, les troubles sont domins par un manque du mot. Au stade de dmence modre, le manque du mot est de plus en plus prsent, les paraphasies smantiques, les persvrations dun lment (syllabe ou mot) ou dun thme sont de plus en plus nombreuses. La comprhension orale devient dficiente et lcriture contient des paragraphies. un stade svre, les
patients peuvent tre mutiques ou conserver une production restreinte lcholalie ou aux palilalies. Les preuves de dnomination dimages comme la Deno 80 (Deloche et Hannequin, 1997) sont particulirement informatives car elles mettent en vidence le manque du mot qui constitue un signe frquent et parfois prcoce de laffection. Des batteries comprenant de nombreuses images bien contrles selon diffrents paramtres (familiarit, complexit visuelle, canonicit...) sont utiles pour tudier les effets catgorie-spcifiques qui peuvent tre observs dans la maladie dAlzheimer (Gaillard et coll., 1998 ; Zannino et coll., 2006 et 2007). Lexamen du langage crit revt un intrt tout particulier, dune part parce que certaines perturbations sont prcoces et, dautre part, parce quelles sont relativement spcifiques. Dans la maladie dAlzheimer, la lecture de mots est gnralement prserve jusqu un stade avanc de lvolution, mme si la comprhension est parfois altre. Lcriture peut au contraire tre prcocement perturbe. La plupart des tudes adoptant une approche cognitive se sont intresses aux processus centraux (voies lexicale et phonologique), et rapportent une prdominance de troubles lexicaux avec des difficults crire des mots irrguliers ou non transparents sur le plan des correspondances phonme-graphme. Laltration des processus priphriques (systme allographique et patrons moteurs graphiques) a t moins dcrite car peu tudie (Platel et coll., 1993 ; Hughes et coll. 1997 ; Venneri et coll., 2002). Les patients prsentant des troubles priphriques ont tendance crire en lettres majuscules dimprimerie et mlanger cursives minuscules et majuscules dimprimerie au sein dun mme mot (Eustache et Lambert, 1996, pour revue). Bien que latteinte de la voie lexico-smantique soit considre comme la forme la plus frquente en dbut de maladie, suivie par les troubles priphriques, cette succession des troubles nest pas systmatique (Luzzatti et coll., 2003 ; Lambert et coll., sous presse). Lcriture sous dicte de mots rguliers, irrguliers ou de non-mots ainsi que de lettres isoles est particulirement pertinente pour explorer ces diffrentes perturbations. Praxies Lapraxie fait partie de la smiologie classique de la maladie dAlzheimer. Toutefois, elle a donn lieu beaucoup moins de travaux que les troubles de la mmoire et du langage. Les patients atteints de maladie dAlzheimer prsentent des difficults raliser des gestes sur ordre, tels que des pantomimes ou des gestes dutilisation dobjets (Foundas et coll., 1999), avec utilisation de parties de leur corps comme objet (Kato et coll., 2001). Mozaz et coll. (2006) ont mis en vidence des difficults raliser des gestes transitifs (par exemple, geste de planter un clou), ainsi qu reconnatre les gestes corrects parmi des distracteurs. Toutes
ces perturbations ont t mises sur le compte de lapraxie idomotrice qui se caractrise par lincapacit dexcuter un geste la demande, alors que le patient peut effectuer ce mme geste spontanment. Ce terme fait rfrence une terminologie ancienne mais toujours employe. Pourtant, les dficits de reconnaissance sinscrivent dans le cadre de troubles du systme conceptuel, tel quil est dfini par le modle de Roy et Square (1985), distinguant systme conceptuel et systme de production. Le premier fournit la reprsentation abstraite de laction et le second permet sa ralisation effective. Le systme conceptuel est valu au moyen dpreuves de dtection de gestes corrects parmi des ralisations errones alors que lvaluation du systme de production invite le patient excuter certains gestes, le plus souvent sur imitation. Dans la maladie dAlzheimer, le systme conceptuel est perturb (Ochipa et coll., 1992 ; Schwartz et coll., 2000). Les deux systmes sont souvent altrs chez les mmes patients, mais il peut exister des dissociations (Blondel et coll., 2001). Lapraxie de lhabillage constitue galement une perturbation frquemment observe dans la maladie dAlzheimer aux stades relativement avancs de lvolution. Lapraxie constructive est un syndrome frquent et souvent prcoce dans la maladie dAlzheimer (Guerin et coll., 2002). Elle peut se manifester ds lexcution du dessin sur ordre oral, ce qui reflte souvent des troubles de conceptualisation (voir par exemple le dessin dune horloge, Rouleau et coll., 1996) ou bien prdominer en copie, voire prendre la forme dun phnomne daccolement au modle, ou closing-in (Kwak, 2004). Des troubles visuoconstructifs ont aussi t mis en vidence dans des groupes de patients MCI (Backman, 1998 ; Storandt et coll., 2002 ; Artero et Ritchie, 2003). En conclusion, les travaux raliss ces dernires annes sur la maladie dAlzheimer ont permis une description prcise des perturbations cognitives et de leurs substrats crbraux. Ces perturbations sont domines par les troubles de diffrents systmes de mmoire, tout particulirement la mmoire pisodique dont la nature prcise est mieux connue et ensuite la mmoire smantique et la mmoire de travail. Elles touchent aussi les fonctions excutives, le langage et les praxies. Ces tudes insistent galement sur les capacits qui sont plus longtemps prserves, comme la mmoire procdurale ou les effets damorage perceptif. Les travaux les plus rcents visent mettre en vidence les troubles les plus prcoces en tudiant des patients MCI amnsiques. Mme si ces patients sont rares, leur tude, et surtout celle des patients qui par la suite dveloppent la maladie dAlzheimer, a permis de mettre en vidence des troubles cognitifs qui surviennent bien avant le stade de dmence. Ces connaissances permettent un diagnostic plus prcoce de la maladie et, en consquence, une meilleure prise en charge des patients, un enjeu fondamental lheure actuelle o les thrapeutiques en dveloppement contre la maladie dAlzheimer sont de plus en plus cibles.
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7
Imagerie crbrale15
Auparavant considre comme un moyen dexclure une pathologie curable lors de ltablissement du diagnostic de maladie dAlzheimer, limagerie crbrale savre aujourdhui dun grand intrt dun point de vue fondamental, car elle contribue une meilleure comprhension de la physiopathologie de cette maladie. De plus, elle devrait devenir un outil dimportance sur le plan clinique, en particulier dans le diagnostic prcoce et la prdiction de lvolution des troubles (Scheltens et Korf, 2000 ; Devous, 2002 ; Bastos Leite et coll., 2004 ; Norfray et Provenzale, 2004 ; Zamrini et coll., 2004 ; pour revues sur lensemble de ces mthodes). Les lsions neuropathologiques de la maladie dAlzheimer conduisent au dysfonctionnement et la mort des neurones qui se traduisent au niveau macroscopique par une altration de lactivit crbrale et une atrophie du cerveau. Ces altrations macroscopiques peuvent dsormais tre tudies in vivo, grce la tomographie par mission de positons (TEP) et limagerie par rsonance magntique (IRM). Les modifications fonctionnelles qui concernent surtout le cortex associatif postrieur contrastent avec les altrations structurales qui touchent en premier lieu la rgion hippocampique. Cette discordance entre les deux profils datteinte crbrale suggre des hypothses qui trouvent un support dans les tudes dactivation en IRM fonctionnelle (IRMf) et en TEP ainsi que dans les tudes en IRM du tenseur de diffusion (DTI pour Diffusion Tensor Imaging) qui sintressent la connectivit entre les diffrentes structures. Ces tudes permettent galement de mieux comprendre le rle des altrations crbrales dans lapparition des troubles cognitifs et les mcanismes compensatoires, qui diffrent selon le stade de la maladie. Enfin, grce au dveloppement de nouveaux marqueurs, il est maintenant possible de marquer in vivo les atteintes neuropathologiques de la maladie dAlzheimer.
15. Ce chapitre a t rdig avec la participation de Marine Fouquet et Nicolas Villain, doctorants dans lunit Inserm E 0218 de Caen.
161
Profil datrophie dans la maladie dAlzheimer

Le profil datrophie dans la maladie dAlzheimer est maintenant bien dcrit grce lIRM anatomique. Cette technique dimagerie crbrale permet dtudier les modifications de densit et de volume de substance grise, donc latrophie, partir dimages anatomiques acquises en trois dimensions. Les premires tudes en IRM anatomique se sont focalises sur le lobe temporal interne, cible privilgie des dgnrescences neurofibrillaires et impliqu dans les troubles de la mmoire qui dominent le tableau clinique de la maladie dAlzheimer. Grce une analyse visuelle (Scheltens et coll., 1997 ; Korf et coll., 2004) ou la mthode des rgions dintrt (ROIs) (Du et coll., 2001), qui consiste tracer le contour de la rgion manuellement, latrophie de cette structure, et plus particulirement de lhippocampe et du cortex entorhinal, a t mise en vidence dans la maladie dAlzheimer ds le stade lger (Scheltens et coll., 2002 ; Chtelat et Baron, 2003a ; pour revues). Laltration structurale de cette rgion est dj prsente au stade pr-dmentiel de MCI et elle semble distinguer, parmi les patients atteints de MCI (Mild Cognitive Impairement), ceux qui voluent vers une maladie dAlzheimer ( converteurs ) des non converteurs avec une efficacit variable selon les tudes (Mosconi et coll., 2007, pour revue). La mthode danalyse visuelle qui peut sappuyer sur une chelle de taux datrophie en plusieurs points peut sembler facile utiliser (Korf et coll., 2004), mais il sagit dune mthode subjective, qui demande de lexpertise et ne permet pas dobtenir des donnes quantitatives du degr datrophie. La mthode des ROIs prsente aussi des limites, dans la mesure o leur dlimitation dpend de lexpertise de lobservateur. Lensemble de ces mthodes ne permet pas dtudier latrophie crbrale de manire exhaustive et objective. Une mthode automatique et reproductible a donc t employe pour analyser lensemble du cerveau, voxel par voxel (Voxel Based Morphometry, VBM). Cette mthode, utilise pour la premire fois dans un groupe important de patients par Baron et coll. (2001), puis par de nombreux autres auteurs (Ohnishi et coll., 2001 ; Burton et coll., 2002 ; Frisoni et coll., 2002 ; Good et coll., 2002 ; Boxer et coll., 2003 ; Busatto et coll., 2003 ; Gee et coll., 2003 ; Karas et coll., 2003 ; Grossman et coll., 2004 ; Zahn et coll., 2005 ; Bozzali et coll., 2006 ; Kawachi et coll., 2006 ; Shiino et coll., 2006 ; Xie et coll., 2006) a montr que latrophie stendait au-del du lobe temporal interne. Ainsi, un stade lger modr de la maladie dAlzheimer, latrophie touche non seulement la rgion hippocampique, mais aussi le cortex temporo-parital, le cortex cingulaire postrieur et le prcuneus. Latrophie dautres structures est parfois observe, comme le cortex cingulaire antrieur, le cortex frontal, le thalamus, les noyaux cauds et les putamen ou linsula. Chez des patients atteints de MCI, les tudes VBM ont galement mis en vidence une atrophie du lobe temporal interne, ainsi que dautres rgions crbrales (Chtelat et coll., 2002 ; Karas et coll., 2004 ; Pennanen et coll., 2005). La perte de
substance grise y est cependant moins marque dans le MCI que dans la maladie dAlzheimer (Chtelat et coll., 2002 ; Karas et coll., 2004). Enfin, latrophie du cortex entorhinal (Hirata et coll., 2005), de lhippocampe, des gyri parahippocampique et fusiforme, du cortex cingulaire postrieur et du prcuneus (Chtelat et coll., 2005a) est plus importante chez les converteurs que chez les non converteurs. Des tudes rcentes ont tent de spcifier la partie de la rgion hippocampique la plus atrophie. Ainsi, latteinte du champ CA1 de lhippocampe semble plus marque chez les converteurs que chez les non converteurs (Apostolova et coll., 2006) et tre le meilleur indice prdictif du dclin cognitif chez des patients risque (Csernansky et coll., 2005). En rsum, latrophie volue avec la svrit de la maladie dAlzheimer, du lobe temporal interne au nocortex, de faon superposable la progression topographique des dgnrescences neurofibrillaires (DNF) (Duyckaerts et coll., 1998 ; Delacourte et coll., 1999). Lestimation de latrophie hippocampique varie entre 20 et 52 % dans la maladie dAlzheimer et entre 11 et 23 % dans le MCI (Chtelat et Baron, 2003). Son pouvoir discriminant est estim environ 70 80 % selon les tudes sur la maladie dAlzheimer un stade lger (Chtelat et Baron, 2003). La combinaison de mesures amliore la discrimination entre les patients et les sujets sains. Ceci a t montr en combinant des mesures datrophie de lhippocampe et de lamygdale (Lehricy et coll., 1994 ; Hampel et coll., 2002), ou du cortex entorhinal et du nocortex temporal (Killiany et coll., 2000).
Profil datteinte fonctionnelle

Des modifications fonctionnelles de certaines structures crbrales ont t mises en vidence en utilisant la TEP au 18-fluorodsoxyglucose (TEP-18FDG) ou la TEMP (tomographie dmission monophotonique) au 99mTc-HMPAO (HxaMthyl Propylne Amine Oxime) ou au 99mTc-ECD (EthylCysteine Dimer) chez des patients au repos. Ces techniques mesurent des paramtres qui varient localement avec lactivit neuronale, et permettent donc ltude de lactivit fonctionnelle du cerveau au niveau rgional. La TEMP mesure le dbit sanguin crbral, tandis que la TEP-18FDG au repos, plus sensible, mesure la consommation crbrale de glucose, paramtre qui reflte principalement lactivit synaptique. Cette technique permet ainsi de visualiser et de quantifier les modifications fonctionnelles locales dues soit la perte synaptique locale, soit un dysfonctionnement synaptique, invisible en imagerie structurale, induit par des dsordres biochimiques ou refltant leffet distance de lsions dautres structures (par dysconnexion). Le profil datteinte fonctionnelle dans la maladie dAlzheimer est relativement constant travers les tudes utilisant la mthode des ROIs ou la mthode SPM (Statistical Parametric Mapping) qui explore lensemble du
cerveau de faon objective (Matsuda, 2001 ; Herholz, 2003 ; Nestor et coll., 2004 ; Mosconi, 2005 ; pour revues). Ainsi, sur le plan rgional, lhypomtabolisme ou lhypoperfusion du cortex temporo-parital et du gyrus cingulaire postrieur, constitue lanomalie la plus prcoce et la plus frquente (Minoshima et coll., 1997 ; Kawachi et coll., 2006 ; voir Demetriades, 2002, pour revue). La baisse du mtabolisme stend ensuite au cortex frontal (Desgranges et coll., 1998a ; Alexander et coll., 2002 ; Nestor et coll., 2003b ; Zahn et coll., 2005), mais le mtabolisme du cortex primaire moteur et sensoriel, des noyaux gris centraux et du cervelet est relativement prserv (figure 7.1). Ce profil mtabolique est en accord avec laltration des fonctions cognitives et la prservation des fonctions sensorimotrices observes chez la majorit des patients.
Figure 7.1 : Hypomtabolisme chez 40 patients atteints de maladie dAlzheimer (donnes de lUnit Inserm E 0218 de Caen)
Les zones colores sont significativement hypomtaboliques (du rouge, hypomtabolisme lev au bleu, hypomtabolisme faible, p<0,001 non-corrig pour les comparaisons multiples). Lhypomtabolisme prdomine dans le gyrus cingulaire postrieur et le nocortex postrieur, mais il napparat pas au niveau de la rgion hippocampique.
Le dysfonctionnement du cortex cingulaire postrieur existe galement chez des sujets sains porteurs de lallle 4 du gne de lapolipoprotine E (APOE4),
qui prsentent un risque accru de dvelopper la maladie dAlzheimer, quils soient gs (Reiman et coll., 1996) ou jeunes (Reiman et coll., 2004). Les patients atteints de MCI, compars des sujets sains, prsentent aussi un hypomtabolisme (Chtelat et coll., 2003b ; Nestor et coll., 2003b) ou une hypoperfusion (Hirao et coll., 2005) au niveau de cette rgion. De plus, son atteinte est plus importante chez les converteurs que chez les non converteurs (Huang et coll., 2002 ; Chtelat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003 ; Hirao et coll., 2005), mais cest le dysfonctionnement du cortex temporo-parital qui diffrencie le mieux ces deux populations de patients MCI, que ce soit en TEP-18FDG (Arnaiz et coll., 2001 ; Chtelat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003 ; Mosconi et coll., 2004 ; Anchisi et coll., 2005) ou en TEMP (Huang et coll., 2003 ; Hirao et coll., 2005). De plus, lhypomtabolisme du cortex temporo-parital chez les converteurs a t montr lchelle individuelle (Nestor et coll., 2003a). Il permettrait de distinguer les converteurs des non converteurs avec une efficacit de 100 % (Chtelat et coll., 2003b) et serait prdictif du dclin cognitif ultrieur (Chtelat et coll., 2005b). Une asymtrie nette au niveau de latteinte du cortex temporo-parital est rapporte dans la plupart des tudes en TEP-18FDG, qui impliquent prfrentiellement, voire exclusivement, lhmisphre droit dans le MCI (Chtelat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003; Mosconi et coll., 2004) ou dans la maladie dAlzheimer un stade lger (Nagahama et coll., 2003 ; Kawachi et coll., 2006 ; Chtelat et coll., 2006, pour revue). Ce rsultat suggre que lorsque lhypomtabolisme temporo-parital touche lhmisphre droit, les patients sont un stade dbutant de la maladie dAlzheimer, alors que lorsquil stend lhmisphre gauche, les patients sont un stade plus svre de la maladie. Plusieurs hypothses peuvent tre envisages afin de rendre compte de ce phnomne. Premirement, lhmisphre droit pourrait tre plus sensible aux atteintes fonctionnelles, il serait donc touch en premier. Les troubles cognitifs seraient alors encore mineurs, voire compenss par le recrutement dautres rgions crbrales. Lhmisphre gauche ne serait altr dun point de vue fonctionnel que plus tard dans lvolution de la maladie, induisant des troubles cognitifs plus notables. Deuximement, cette prdominance de latteinte droite pourrait reflter un biais li aux tests utiliss pour diagnostiquer les patients. En effet, les valuations sont principalement bases sur les capacits verbales, et seraient donc plus sensibles aux perturbations de lhmisphre gauche, par opposition aux capacits visuospatiales, davantage sous-tendues par lhmisphre droit. Par consquent, une atteinte temporo-paritale droite saccompagnerait de dficits mineurs lors des valuations, tandis quune atteinte quivalente gauche induirait des troubles plus faciles dtecter par les tests, les patients ntant alors pas diagnostiqus MCI, mais maladie dAlzheimer probable. Par ailleurs, alors que latteinte structurale de lhippocampe est prcoce et marque, son atteinte fonctionnelle est loin dtre constamment observe,
ce qui constitue un vritable paradoxe, et suscite des dbats dans la littrature (Ishii et coll., 1998 ; Desgranges et coll., 2004 ; Chtelat et coll., 2006, pour revues). Ainsi, elle na pas t mise en vidence dans une tude portant sur prs de 400 patients (Herholz et coll., 2002). De faon paradoxale, une hypoperfusion de cette rgion a t mise en vidence en TEMP (Desgranges et coll., 2004, pour revue), mais il pourrait sagir dun artefact d l effet de volume partiel cest--dire la sous-estimation de lactivit synaptique pour certaines rgions de petite taille ou atrophiques due aux faibles rsolutions spatiales de ces techniques dimagerie (et donc plus importantes avec la TEMP), comme le suggre ltude de Matsuda et coll. (2002). Des mthodes permettent actuellement de corriger cet effet, en TEP, comme en TEMP. Ainsi, Ibanez et coll. (1998) et Bokde et coll. (2001) ont montr dans la maladie dAlzheimer une persistance de lhypomtabolisme temporo-parital et cingulaire postrieur aprs avoir corrig les valeurs de consommation de glucose de leffet de volume partiel. linverse, Matsuda et coll. (2002) ont montr que lhypodbit hippocampique observ avant correction des effets de volume partiel disparaissait aprs cette correction. Dautres questions mthodologiques ont t souleves, par exemple la mthode des rgions dintrt dtecte mieux lhypomtabolisme de lhippocampe que la mthode SPM (Nestor et coll., 2003b ; Mosconi et coll., 2005 ; Edison et coll., 2007). Leffet de diffrents facteurs mthodologiques a t test dans une tude rcente qui montre un hypomtabolisme hippocampique grce lapproche voxel par voxel (Mevel et coll., sous presse). Quoi quil en soit, lorsquun dysfonctionnement de lhippocampe est dtect, il est toujours moins important que dans les rgions corticales, il nest jamais le plus prcoce et il est plus facile mettre en vidence chez les patients atteints de dmence modre que lgre (Kogure et coll., 2000 ; Kitayama et coll., 2001 ; Mosconi, 2005). Lhypomtabolisme de lhippocampe serait plus frquent chez les patients porteurs du gne de lAPOE4 ayant dbut leur maladie avant lge de 65 ans (Hirono et coll., 2002). Plusieurs autres tudes se sont intresses linfluence de ce facteur sur les perturbations du mtabolisme crbral, et convergent vers des atteintes plus marques chez les patients dbut prcoce . Selon les tudes, laltration concerne le cortex frontal (Kim et coll., 2005 ; Kalpouzos et coll., 2005), le cortex parital (Sakamoto et coll., 2002 ; Kim et coll., 2005 ; Kalpouzos et coll., 2005), les noyaux gris (Kim et coll., 2005), ou le cortex cingulaire postrieur (Salmon et coll., 2000 ; Sakamoto et coll., 2002). Ces diffrences existent mme lorsque les groupes sont apparis en termes de svrit de la maladie, ce qui suggre lexistence de rserves cognitives qui leur permettraient de compenser en partie leurs dficits. Laltration plus importante chez les sujets jeunes est galement en accord avec lhypothse dun dclin plus rapide chez ces patients (Kim et coll., 2005). En rsum, le profil datteinte fonctionnelle est domin par lhypomtabolisme du cortex cingulaire postrieur et temporo-parital. Des tudes rcentes
ont soulign la similitude entre ce profil daltration fonctionnelle et le rseau ltat de base (REB) mis en vidence par ltude des dsactivations observes lors de tches cognitives chez le sujet sain (Buckner et coll., 2005). Ce REB serait constitu dun ensemble de rgions, plus actives au repos que lors de sollicitations cognitives, et sous-tendrait le fonctionnement par dfaut du cerveau (Gusnard et coll., 2001 ; Greicius et coll., 2004 ; Fouquet et coll., sous presse, pour revue). La sensibilit de la TEP aux altrations crbrales de la maladie dAlzheimer est estime plus de 90 % et sa spcificit plus de 70 % (Silverman et coll., 2001), voire davantage (Herholz, 2003 ; Devous, 2002 ; Small, 2004, pour revues). La supriorit de la TEP sur les performances neuropsychologiques, mais galement sur les mesures datrophie en IRM ou de perfusion en TEMP est bien tablie (Drzezga et coll., 2003 ; Zamrini et coll., 2004 ; Chtelat et coll., 2005b ; Hirao et coll., 2005 ; Kawachi et coll., 2006).
Discordance entre les profils

un stade dbutant de la maladie, le dysfonctionnement des rgions cingulaire postrieure et temporo-paritale contraste donc avec latrophie de la rgion hippocampique. Les hypothses avances afin dexpliquer cette discordance suggrent dune part un phnomne de dysconnexion et, dautre part des mcanismes de compensation fonctionnelle (Chtelat et coll., 2006). Plus prcisment, les DNF et latrophie au niveau de la rgion hippocampique pourraient induire laltration fonctionnelle des rgions qui lui sont connectes, comme les cortex cingulaire postrieur et temporo-parital, par dysconnexion. Cette hypothse, dj avance par Minoshima et coll. (1997), est taye par les rsultats dune tude chez le babouin attestant de lhypomtabolisme des cortex temporo-parital et cingulaire postrieur aprs une lsion par neurotoxines au niveau du cortex entorhinal (Meguro et coll., 1999), et dune tude chez lhomme montrant une corrlation entre lhypomtabolisme de la rgion temporo-paritale et latrophie de lhippocampe (Meguro et coll., 2001). La mise en vidence de corrlations significatives entre la densit de substance grise au niveau de lhippocampe et lactivit du cortex cingulaire postrieur lors dune tche de mmoire (Garrido et coll., 2002 ; Rmy et coll., 2005) va galement dans ce sens. Quant la relative prservation fonctionnelle de la rgion hippocampique, elle pourrait rsulter dune compensation fonctionnelle lie la plasticit leve de cette rgion. Une augmentation de la neurogense (Jin et coll., 2004) ainsi quun rtrocontrle cholinergique positif (DeKosky et coll., 2002) hippocampiques ont effectivement t mis en vidence dans la maladie dAlzheimer. Cette ide trouve galement un support dans les travaux rcents de Dickerson et coll. (2005), raliss en IRMf chez des patients atteints de MCI qui prsentent des
activations hippocampiques plus importantes que chez les sujets sains (voir infra). Les auteurs interprtent ces activations accrues comme une rponse compensatoire la survenue de la maladie. La nature exacte de ces phnomnes reste dterminer : modifications du couplage neuro-vasculaire lies la maladie ou vritable compensation fonctionnelle reposant sur lexpansion des synapses restantes et le recrutement (voire la formation) de nouveaux neurones. Ces arguments indirects permettent dappuyer les hypothses proposes pour interprter la discordance entre les atteintes structurales et fonctionnelles, mais elle reste encore mal comprise.
Liens avec les troubles cognitifs

Deux types dapproche permettent dtudier le rle des altrations crbrales dans les troubles cognitifs. Corrlations cognitivo-morphologiques et cognitivo-mtaboliques Cette approche qui consiste tablir des liens entre des altrations crbrales et des troubles neuropsychologiques, a pour objectif didentifier les rgions crbrales dont le dysfonctionnement est responsable de troubles cognitifs spcifiques (Desgranges et coll., 2004, pour revue). Des liens entre latrophie de lhippocampe et des dficits de mmoire pisodique antrograde (Deweer et coll., 1995 ; Pantel et coll., 2004) et rtrograde (Gilboa et coll., 2005) ont ainsi t mis en vidence chez des patients atteints de maladie dAlzheimer, laide de la mthode des ROIs. Chez des patients atteints de MCI, lanalyse voxel par voxel a galement montr des corrlations significatives entre la densit de substance grise de lhippocampe et des scores de mmoire pisodique (Chtelat et coll., 2003a). Grossman et coll. (2004) ont aussi montr des liens entre des performances de dnomination dimages et la densit de substance grise dans le lobe temporal antrieur gauche. Lapproche corrlative a surtout t utilise avec des mesures mtaboliques, laide de la mthode ROIs (Perani et coll., 1993) et de la mthode SPM (Desgranges et coll., 1998b et 2002 ; Chtelat et coll., 2003a ; Lekeu et coll., 2003 ; Eustache et coll., 2001 et 2004 ; Teipel et coll., 2006 ; Rauchs et coll., sous presse). Ces travaux ont montr que le dysfonctionnement de diffrentes rgions crbrales tait responsable des troubles de diffrents systmes de mmoire (Desgranges et coll., 1998). Les troubles prcoces de la mmoire pisodique sont sous-tendus par le dysfonctionnement de la rgion hippocampique (Eustache et coll., 2001 et 2004 ; Lekeu et coll., 2003), tandis que les troubles de la mmoire smantique sont lis au dysfonctionnement du cortex temporal gauche (Desgranges et coll., 1998 ; Hirono et coll., 2001). Dans la maladie dAlzheimer un stade modr, cette approche a
aussi permis de souligner lexistence de mcanismes compensatoires mis en jeu dans une tche de mmoire pisodique. Ces mcanismes seraient soustendus par des rgions nocorticales temporales, normalement dvolues la mmoire smantique (Desgranges et coll., 2002). Chez des patients atteints de MCI, une tude a montr que les troubles de lencodage et de la rcupration semblent dpendre de deux structures crbrales diffrentes, respectivement lhippocampe et le gyrus cingulaire postrieur (Chtelat et coll., 2003a) (figure 7.2), deux structures-cls dans le fonctionnement normal de la mmoire pisodique (voir Cabeza et Nyberg, 2000, pour revue). Dautres dficits cognitifs ont t mis en relation avec des troubles de la perfusion ou du mtabolisme, notamment la dyscalculie et le mtabolisme du cortex temporal et parital gauches (Hirono et coll., 1998).
Figure 7.2 : Corrlations positives entre les performances dencodage ( gauche) et de rcupration ( droite), dune part, et la densit de substance grise et le mtabolisme, dautre part, chez des patients atteints de MCI (daprs Chtelat et coll., 2003a)
Les rsultats de ces analyses, ralises laide du logiciel SPM-99, ont t projets sur des coupes sagittales, axiales et coronales, ainsi que sur des vues tridimensionnelles dune IRM standard.
tudes en activation La plupart des tudes dactivation en TEP ou en IRMf effectues dans le cadre de la maladie dAlzheimer sintressent la mmoire pisodique, mesurant les modifications de lactivit crbrale pendant lencodage, ou pendant la rcupration dinformations. En dpit de rsultats parfois discordants, une premire
observation consensuelle merge : la diminution des activations hippocampiques, tant lors de lencodage que lors de la rcupration (Desgranges et Eustache, 2005 ; Fouquet et coll., sous presse, pour revues) chez les patients atteints de maladie dAlzheimer par rapport aux tmoins (Bckman et coll., 1999 ; Rombouts et coll., 2000 ; Kato et coll., 2001 ; Garrido et coll., 2002 ; Grn et coll., 2002 ; Machulda et coll., 2003 ; Sperling et coll., 2003 ; Dickerson et coll., 2005 ; Golby et coll., 2005 ; Pariente et coll., 2005 ; Rmy et coll., 2005 ; Starr et coll., 2005 ; Celone et coll., 2006 ; Hmlinen et coll., sous presse). Cette hypoactivation semble rellement tmoigner dune altration fonctionnelle puisquelle est retrouve mme lorsque les diffrences de volume hippocampique sont contrles entre les groupes (Dickerson et coll., 2005). Chez des patients risque accru de dvelopper la maladie dAlzheimer, cest-dire des sujets asymptomatiques porteurs dau moins un allle 4 du gne de lapolipoprotine E (Bookheimer et coll., 2000 ; Bondi et coll., 2005 ; Han et coll., 2007), des sujets porteurs de cet allle et prsentant une histoire familiale de maladie dAlzheimer sporadique (Fleisher et coll., 2005 ; Bassett et coll., 2006 ; Johnson et coll., 2006b) ou des patients atteints de MCI (Dickerson et coll., 2004 et 2005 ; Celone et coll., 2006 ; Hmlinen et coll., sous presse ; Kircher et coll., sous presse), lactivit de la rgion hippocampique semble au contraire augmente, par rapport des sujets tmoins loccasion de tches de mmoire pisodique. De plus, Bookheimer et coll. (2000) et Dickerson et coll. (2004) ont montr le caractre prdictif de lhyperactivit hippocampique sur le dclin cognitif ultrieur des sujets. Cette hyperactivation hippocampique aux stades prcoces de la maladie demeure nanmoins controverse puisque plusieurs tudes ont montr, lors de tches de mmoire pisodique, des activations hippocampiques quivalentes entre les groupes (Sandstrm et coll., 2006 ; Heun et coll., 2007) ou au contraire infrieures chez les sujets risque (Machulda et coll., 2003 ; Grn et coll., 2004 ; Johnson et coll., 2006a ; Lind et coll., 2006 ; Trivedi et coll., 2006). Lhtrognit des rsultats sexplique en partie par la diversit des mthodologies employes ainsi que par des diffrences de stade de la maladie. En effet, lhyperactivation hippocampique compensatoire pourrait tre transitoire et se manifester uniquement un stade prcoce. Cette activit pourrait par la suite chuter en dessous de celle des tmoins avec lvolution de la maladie (Prvulovic et coll., 2005). Deux travaux rcents semblent confirmer cette hypothse. Celone et coll. (2006) ont montr que des patients atteints de MCI dont les performances cognitives sont plus altres prsentent une hypoactivation hippocampique du mme niveau que celle des patients atteints de la maladie dAlzheimer alors que des MCI dont les performances cognitives sont moins altres prsentent au contraire une hyperactivation hippocampique. Dans une tude de cas portant sur des sujets dune famille porteuse dune mutation gntique dune forme familiale de la maladie dAlzheimer, Mondadori et coll. (2006) rapportent quant eux une hyperactivation hippocampique chez un sujet jeune dont les perfor-
mances cognitives sont normales et une hypoactivation de lhippocampe chez un sujet de 45 ans qui remplissait les critres diagnostiques de MCI amnsique. Un deuxime rsultat merge des tudes dactivation dans la maladie dAlzheimer : laugmentation des activations, principalement situes dans le cortex frontal et supposes sous-tendre les mcanismes compensatoires. Des augmentations dactivations frontales sont effectivement trs souvent rapportes (Grady et coll., 1993 ; Becker et coll., 1996 ; Woodard et coll., 1998 ; Bckman et coll., 1999 ; Garrido et coll., 2002 ; Grn et coll., 2002 ; Grossman et coll., 2003 ; Sperling et coll., 2003 ; Hao et coll., 2005 ; Pariente et coll., 2005 ; Rmy et coll., 2005 ; Starr et coll., 2005 ; Xie et coll., 2005a ; Yetkin et coll., 2006). Elles pourraient sexpliquer par latteinte plus tardive de cette rgion crbrale, et sont souvent considres comme le tmoin de la mise en uvre plus importante des ressources attentionnelles et/ou des fonctions excutives par les patients pour effectuer la mme tche que les sujets gs sains. Lhyperactivation de la rgion frontale a galement t mise en vidence chez des patients MCI, lors de tches de mmoire pisodique (Heun et coll., 2007), de mmoire de travail (Wishart et coll., 2006) ou de tche attentionnelle (Rosano et coll., 2005). Cependant, les diffrences observes entre patients Alzheimer et sujets sains sont parfois de faible amplitude, notamment en cas de contrle de la diffrence de complexit des tches (Gould et coll., 2005), voire inexistantes ou en faveur des sujets sains (Saykin et coll., 1999 ; Stern et coll., 2000 ; Kato et coll., 2001 ; Schrder et coll., 2001 ; Elgh et coll., 2003 ; Golby et coll., 2005). Dans certaines tudes, lhyperactivation frontale nest observe qu un stade prdmentiel et le sens de la diffrence sinverse au stade de dmence (Celone et coll., 2006 ; Hmlinen et coll., sous presse). Ces rsultats soulignent les difficults et limites des simples comparaisons de groupe pour mettre en vidence les phnomnes de compensation crbrale. De plus, dans la plupart des tudes, lefficacit des mcanismes compensatoires ntait pas tablie et semblait pour le moins insuffisante, puisque le niveau moyen de performance des patients tait infrieur celui des tmoins. Quelques tudes ont pourtant confort cette hypothse en montrant dune part une corrlation ngative entre le volume hippocampique et lactivit corticale au sein du lobe frontal (Johnson et coll., 2000 ; Garrido et coll., 2002 ; Rmy et coll., 2005) et dautre part des corrlations positives entre les activations frontales et les performances mnsiques (Rmy et coll., 2005, voir aussi Grady et coll., 2003 ; Golby et coll., 2005). En rsum, au stade prcoce de la maladie, la rgion hippocampique semble tre le sige de modifications fonctionnelles compensatoires, tandis qu un stade plus avanc, les mcanismes compensatoires seraient pris en charge par des rgions nocorticales, principalement frontales, parfois paritales (Pariente et coll., 2005 ; Wishart et coll., 2006). Les rsultats concernant les autres rgions crbrales sont plus divergents, aucune altration fonctionnelle
crbrale ntant retrouve de manire consensuelle. Quelques tudes rapportent cependant des activations plus faibles chez les patients au niveau du cortex cingulaire postrieur lors de tches dencodage (Gould et coll., 2005 ; Rmy et coll., 2005) ou de rcupration (Johnson et coll., 2006a ; Ries et coll., 2006) en mmoire. Une hyperactivation de cette rgion a galement t observe chez des sujets porteurs du gne de lAPOE4 (Han et coll., 2007) ou des patients atteints de maladie dAlzheimer (Sperling et coll., 2003). De plus, le dfaut dactivation de cette rgion apparat dpendant de la tche, puisquelle sactive normalement lors dune tche dauto-valuation partir dadjectifs fournis et non lors de la rcupration mnsique des adjectifs (Ries et coll., 2006). Enfin, il faut garder lesprit que lactivit neuronale mesure par limagerie crbrale fonctionnelle en activation reste une mesure indirecte. En effet, le signal enregistr nest que le reflet des modifications vasculaires proximit des neurones activs. Ainsi, DEsposito et coll. (2003) rappellent quil faut rester prudent car les modifications observes en imagerie fonctionnelle hmodynamique pourraient galement tmoigner daltrations du couplage neuro-vasculaire lies la maladie dAlzheimer. De fait, les dpts amylodes extraneuronaux caractristiques de la maladie sont aussi prsents au niveau vasculaire et pourraient ainsi interfrer avec le couplage neuro-vasculaire (Iadecola, 2004). Limagerie crbrale en activation est donc un outil prcieux dans ltude de la maladie dAlzheimer puisquelle permet de mieux comprendre le rle des altrations crbrales dans les troubles cognitifs et de mettre en vidence les compensations fonctionnelles mises en place par les patients. Toutefois, les observations demeurent htrognes et de nombreux aspects restent prciser et comprendre.
tudes en IRM du tenseur de diffusion

Le dveloppement de lIRM du tenseur de diffusion (DTI), depuis le milieu des annes 1980, offre la possibilit dtudier lintgrit structurale des fibres de la substance blanche et permet ainsi dtudier la connectivit fonctionnelle de diffrentes rgions crbrales. La DTI est une technique qui repose sur les proprits intrinsques des mouvements de leau (Le Bihan et coll., 2001). Dans un tissu, la diffusion des molcules deau ne se fait pas de faon alatoire mais elle est contrainte par diffrents facteurs environnants (les membranes cellulaires, les fibres axonales et diverses macromolcules). Leur diffusion dans la substance blanche, riche en fibres axonales, correspond donc une diffusion anisotropique qui peut tre caractrise en DTI, grce deux indices de cette diffusion anisotropique : la diffusivit qui value le taux de diffusion indpendamment de la direction, et lanisotropie qui estime la directionnalit de la diffusion. Ainsi, une modification de ces indices indique une altration de lintgrit des fibres de la substance blanche et
donc de la communication entre les rgions quelles relient. Ces mesures permettent daboutir la construction dune cartographie des diffrents faisceaux composant la substance blanche (tractographie). La maladie dAlzheimer entrane une dmylinisation et une perte axonale. Ces lsions entranent une diminution de lanisotropie et une augmentation de la diffusivit dans la substance blanche qui connecte les cortex associatifs (corps calleux, substance blanche des lobes temporaux, frontaux et paritaux), et au niveau de la substance blanche du systme limbique. Ainsi, la majorit des tudes montrent une atteinte des fibres au niveau du splnium du corps calleux qui connecte les cortex associatifs postrieurs (Rose et coll., 2000 ; Bozzali et coll., 2002 ; Takahashi et coll., 2002 ; Head et coll., 2004 ; Naggara et coll., 2006 ; Zhang et coll., 2007). Laltration de la partie postrieure du cingulum, qui connecte la rgion hippocampique au cortex cingulaire postrieur, a galement t montre (Takahashi et coll., 2002 ; Yoshiura et coll., 2002), y compris un stade pr-dmentiel (Zhang et coll., 2007). De plus, lindice danisotropie dans cette rgion serait corrl au volume de lhippocampe (Xie et coll., 2005b), ainsi quaux performances mnsiques (Fellgiebel et coll., 2005). Les rsultats de ces tudes sont particulirement intressants dans la mesure o ils renforcent lhypothse dune dysconnexion entre lhippocampe et le cortex cingulaire postrieur, avance pour expliquer latteinte fonctionnelle prcoce de cette rgion (voir supra). Les rsultats au niveau de lhippocampe sont contradictoires : prserv (Choi et coll., 2005) ou atteint (Fellgiebel et coll., 2004 ; Xie et coll., 2006), mais ils convergent vers une atteinte des faisceaux de la rgion parahippocampique (Rose et coll., 2006 ; Zhang et coll., 2007), en particulier, de la voie perforante, qui relie le cortex entorhinal lhippocampe, cette atteinte tant corrle avec les scores de mmoire (Kalus et coll., 2006). Latrophie de la rgion temporale interne caractristique de la maladie dAlzheimer saccompagne donc dune vulnrabilit des fibres hippocampiques et parahippocampiques. Les faisceaux hippocampiques sont galement atteints chez les patients atteints de MCI (Fellgiebel et coll., 2004 ; Muller et coll., 2005) ainsi que les fibres du cortex parahippocampique (Zhang et coll., 2007), notamment entorhinal (Rose et coll., 2006), la voie perforante en particulier (Kalus et coll., 2006). L encore, ces atteintes sont corrles aux faibles performances de rappel mnsique (Muller et coll., 2005 ; Kalus et coll., 2006). Ainsi, la DTI est une technique sensible des altrations prcoces qui ne sont pas mises en vidence en IRM anatomique et qui participeraient aux dficits cognitifs. La DTI pourrait aussi prsenter un intrt diagnostique puisque Kantarci et coll. (2005) ont montr, chez des patients atteints de MCI, que lindice de diffusivit dans lhippocampe tait un bon indice prdictif de la conversion vers la maladie dAlzheimer. Enfin, certains rsultats obtenus en DTI apportent des arguments qui tayent lhypothse dune dysconnexion entre les rgions hippocampique et cingulaire postrieure suggre par les rsultats en imagerie fonctionnelle au repos. La DTI apparat
donc comme une technique complmentaire pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie dAlzheimer.
Imagerie molculaire
De nouveaux marqueurs TEP permettant le marquage in vivo des atteintes neuropathologiques (DNF et/ou plaques sniles) ont t rcemment dvelopps. Plusieurs tudes ont ainsi t ralises chez lhomme (Shoghi-Jadid et coll., 2002 ; Klunk et coll., 2004 ; Small et coll., 2006). Klunk et collaborateurs (2004) ont ralis une tude en TEP avec un nouveau traceur, le 11C-PIB, qui marque de faon relativement slective les dpts -amylodes. Leurs rsultats et ceux dautres tudes convergent vers une localisation prfrentielle de ce traceur dans les rgions corticales, surtout frontales, temporo-paritales et cingulaires postrieures, en contraste avec une faible localisation dans la rgion hippocampique (Kemppainen et coll., 2006 ; Edison et coll., 2007). Selon ltude rcente de Ziolko et coll. (2006), les mesures de rtention du PIB seraient plus efficaces que celles de la consommation de glucose pour diffrencier un groupe de patients atteints de maladie dAlzheimer et un groupe de sujets sains. Dans la premire tude longitudinale ralise laide de cette technique, Engler et coll. (2006) ont montr qualors que la consommation crbrale de glucose a diminu denviron 20 % entre deux examens TEP-FDG raliss deux ans dintervalle, le taux de rtention du PIB na pas augment, suggrant lexistence dune phase de plateau assez tt dans lvolution de la maladie. Cette tude montre galement des corrlations significatives avec des performances mnsiques, dans le sens attendu, positives avec la consommation de glucose et ngatives avec le taux de rtention du PIB (voir aussi Edison et coll., 2007). Selon Klunk et collaborateurs (2006), ces rsultats pourraient cependant tre influencs par la progression du taux datrophie, qui accentue la diminution de la consommation de glucose alors quelle aurait plutt tendance diminuer le taux de rtention du PIB. De plus, il existe une importante variabilit inter-individuelle, qui ne permet pas de gnraliser ces rsultats. En effet, la rtention du PIB a augment chez plus de la moiti des patients, mais ceci est masqu par les rsultats moyens du groupe. Deux publications portant sur un petit groupe de patients atteints de MCI (dont plusieurs sont les mmes) montrent que certains patients se comportent comme des sujets sains et dautres comme des patients atteints de maladie Alzheimer (Lopresti et coll., 2005 ; Price et coll., 2005). Mintun et coll. (2006) ont de plus mis en vidence des anomalies de la rtention du PIB chez quelques sujets sains, ce qui, selon eux, pourrait augurer une volution ultrieure vers la maladie dAlzheimer, qui reste toutefois confirmer. Ainsi, ce marqueur prsente un intrt majeur dans ltude de la maladie dAlzheimer, y compris un stade trs prcoce, mme sil est limit par son absence de
sensibilit pour latteinte de la rgion hippocampique, pargne par les dpts amylodes au dbut de la maladie (De Leon et Klunk, 2006, pour revue). Shoghi-Jadid et coll. (2002) ont utilis un autre traceur, le 18F-FDDNP, qui marque la fois les DNF et les dpts -amylodes. Les auteurs montrent une accumulation importante de ce marqueur dans la rgion hippocampique, une bonne superposition des zones de fixation du [18F]FDDNP et des zones dhypomtabolisme mises en vidence par le 18FDG ainsi quune corrlation ngative entre laccumulation de ce marqueur et le degr global datteinte cognitive, ainsi que des troubles de la mmoire pisodique. La localisation prfrentielle de ce marqueur ainsi que son lien avec les troubles cognitifs suggrent quil reflte au moins la pathologie Tau (Lockhart, 2006). Une tude rcente publie par la mme quipe (Small et coll., 2006) montre que ce marqueur est plus puissant que le FDG pour diffrentier des groupes de patients atteints de MCI ou de maladie dAlzheimer et des sujets tmoins. Ces rsultats prometteurs laissent entrevoir lintrt de ces marqueurs non seulement pour la comprhension de la physiopathologie de la maladie dAlzheimer, mais aussi dans le domaine de la recherche thrapeutique. En conclusion, les diffrentes mthodes dimagerie crbrale ont conduit une meilleure comprhension de la physiopathologie de la maladie dAlzheimer et des liens entre anomalies crbrales et expression clinique. Limagerie crbrale fonctionnelle est la plus puissante en terme de diagnostic prcoce et de prdiction du dclin cognitif. Mme si les rsultats obtenus partir de groupes de patients ne sont pas encore applicables au niveau individuel, ils ont mis laccent sur des anomalies qui peuvent faire craindre un pronostic pjoratif. Limagerie apparat suprieure aux autres mthodes (Chtelat et coll., 2005b ; Zamrini et coll., 2004), mais la combinaison des approches dimagerie et de neuropsychologie est recommande car elle savre plus efficace que le recours une seule technique (Kitayama et coll., 2001 ; Huang et coll., 2003 ; Cabranes et coll., 2004 ; Chong et Sahadevan, 2005, pour revue). Il serait cependant inutile de multiplier les mesures. Les indices les plus efficaces sont latrophie de la rgion hippocampique (stendant une autre rgion), lhypomtabolisme du cortex cingulaire postrieur et temporo-parital associs des troubles authentiques de la mmoire pisodique. De nouvelles mthodes dimagerie se dveloppent actuellement pour mettre en vidence les troubles de la connectivit entre les rgions et les anomalies de la substance blanche, et pour tudier in vivo la distribution rgionale des plaques sniles et des dgnrescences neurofibrillaires, mais leur application clinique nest pas immdiate. Des tudes, ralises en lectrophysiologie, ont montr des anomalies du trac EEG (Koenig et coll., 2005 ; Babiloni et coll., 2006), ou des potentiels voqus (Olichney et coll., 2002 ; Phillips et coll., 2004 ; Missonier et coll., 2005 ; Olichney et coll., 2006). Dautres tudes ont
utilis la spectroscopie pour dtecter des perturbations du fonctionnement neuronal (Norfray et Provenzale, 2004, pour revue ; Modrego et coll., 2005), y compris dans le MCI (Ackl et coll., 2005). Les rsultats sont cependant difficiles appliquer au niveau individuel, car non spcifiques. De nombreux articles concluent sur les perspectives dapplication au diagnostic prcoce, quelle que soit la mthode dimagerie employe, notamment lIRMf, et mme limagerie molculaire. Quelques tudes suggrent mme la possibilit de dtecter des anomalies crbrales chez des sujets sains susceptibles de rpondre ensuite aux critres de MCI (de Leon et Klunk, 2006, pour revue). Cependant, compte tenu des contraintes exprimentales imposes par de tels protocoles (laboration du paradigme, groupe tmoins, cots...), il est difficile dimaginer leur faisabilit en routine. lheure actuelle, cest limagerie morphologique en IRM qui reste la plus facile mettre en uvre. Sa contribution devrait encore sintensifier avec lautomatisation de techniques de traitement dimage permettant de visualiser latrophie crbrale dans des rgions jouant un rle crucial dans la survenue des troubles cognitifs. Parmi les autres mthodes, la TEP pourrait jouer un rle important sur le plan clinique dans les annes venir, en particulier en cas de diagnostic difficile.
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II Aspects cliniques
et prise en charge de la maladie
8
Diagnostic
La maladie dAlzheimer demeure mal diagnostique en France. On considre en effet quun diagnostic est pos seulement dans un cas sur deux, et cette carence touche principalement les malades les plus jeunes et les plus gs. De plus, cest essentiellement au stade de dmence, parfois avanc, que la maladie est identifie, ce qui retarde de manire prjudiciable la prise en charge mdicale et mdico-sociale des patients et alourdit la charge des familles.
Dfinitions, classifications
Sur un plan clinique, la maladie dAlzheimer est une pathologie neurodgnrative volutive sexprimant par des troubles de la mmoire et un dclin cognitif, le plus souvent associs des troubles comportementaux, et voluant vers une perte progressive dautonomie, caractrisant un syndrome dmentiel. cet gard, la maladie dAlzheimer reprsente la cause principale de syndrome dmentiel ; elle concerne au moins 70 % des cas. Lexamen histologique post mortem du cerveau rvle lexistence de plaques amylodes et de dgnrescences neurofibrillaires. La maladie a longtemps t considre comme une affection dgnrative du prsenium (avant 65 ans). Les troubles cognitifs et comportementaux observs chez les personnes ges taient alors regroups sous le terme de dmence snile . Il a fallu attendre les annes 1960 pour reconnatre lunicit de la maladie dAlzheimer. De trs nombreux critres de maladie dAlzheimer ont t proposs. Parmi ceux-ci, les critres de la Classification internationale des maladies (CIM-10, Organisation Mondiale de la Sant, 1993) (tableau 8.I) sont peu utiliss.
Tableau 8.I : Critres de diagnostic de la maladie dAlzheimer daprs la CIM-10 (Organisation Mondiale de la Sant, 1993)
A-Prsence dune dmence (CIM-10) B-Dbut insidieux et dtrioration lentement progressive. Le dbut des troubles est habituellement difficile dceler et lentourage prend parfois brusquement conscience de la prsence dune dtrioration. Le trouble peut sembler se stabiliser au cours de lvolution C-Absence dargument, daprs lexamen clinique et les investigations complmentaires, en faveur dune autre maladie somatique ou crbrale pouvant entraner une dmence (par ex. une hypothyrodie, une hypercalcmie, une carence en vitamine B12, une carence en acide nicotinique, une neurosyphilis, une hydrocphalie pression normale, ou un hmatome sous-dural) D-Dbut non brutal, et absence, un stade prcoce de lvolution, de signes neurologiques dune atteinte en foyer, par ex. une hmiparsie, un dficit sensoriel, un dficit du champ visuel ou une incoordination (ces manifestations peuvent toutefois se surajouter secondairement)
Les critres du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994) et du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/ Alzheimers Disease and Related Disorders Association, 1984) sont plus classiquement utiliss (tableaux 8.II et 8.III). Les premiers critres permettent le diagnostic de dmence et les seconds critres permettent de poser le diagnostic de maladie dAlzheimer en maladie possible, probable ou certaine.
Tableau 8.II : Critres de diagnostic de la maladie dAlzheimer daprs le DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994)
A-Apparition de dficits cognitifs multiples, comme en tmoignent la fois : (1) Une altration de la mmoire (altration de la capacit apprendre des informations nouvelles ou se rappeler les informations apprises antrieurement) (2) Une ou plusieurs des perturbations cognitives suivantes : Aphasie (perturbation du langage) Apraxie (altration de la capacit raliser une activit motrice malgr des fonctions motrices intactes) Agnosie (impossibilit de reconnatre ou didentifier des objets malgr des fonctions sensorielles correctes) Perturbation des fonctions excutives (faire des projets, organiser, ordonner dans les temps, avoir une pense abstraite) B-Les dficits cognitifs des critres A1 et A2 sont tous les deux lorigine dune altration significative du fonctionnement social ou professionnel et reprsentent un dclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antrieur C-Lvolution est caractrise par un dbut progressif et un dclin cognitif continu D-Les dficits cognitifs des critres A1 et A2 ne sont pas dus :
(1) dautres affections du systme nerveux central qui peuvent entraner des dficits progressifs de la mmoire et du fonctionnement cognitif (ex : maladie crbro-vasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, hmatome sous-dural, hydrocphalie pression normale, tumeur crbrale) (2) des affections gnrales pouvant entraner une dmence (ex : hypothyrodie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcmie, neurosyphilis, infection par le VIH) (3) des affections induites par une substance E-Les dficits ne surviennent pas de faon exclusive au cours de lvolution dun delirium F-La perturbation nest pas mieux explique par un trouble de laxe I (par exemple, trouble dpressif majeur, schizophrnie)
Tableau 8.III : Critres de diagnostic de la maladie dAlzheimer daprs le NINCDS-ADRDA (McKhann, 1984)
1-Critres de maladie dAlzheimer probable : Syndrome dmentiel tabli sur des bases cliniques et document par le Mini-Mental State Examination (Folstein, 1975), le Blessed Dementia Scale (Blessed, 1968), ou tout autre test quivalent et confirm par des preuves neuropsychologiques Dficits dau moins deux fonctions cognitives Altrations progressives de la mmoire et des autres fonctions cognitives Absence de trouble de conscience Survenue entre 40 et 90 ans le plus souvent au-del de 65 ans En labsence de dsordres systmiques ou dune autre maladie crbrale pouvant rendre compte, par eux-mmes, des dficits mnsiques et cognitifs progressifs 2-Ce diagnostic de maladie dAlzheimer probable est renforc par : La dtrioration progressive des fonctions telles que le langage (aphasie), les habilets motrices (apraxie), et perceptives (agnosie) La perturbation des activits de vie quotidienne et la prsence de troubles du comportement Une histoire familiale de troubles similaires surtout si confirms histologiquement Le rsultat aux examens standards suivants : Normalit du liquide cphalo-rachidien EEG normal ou sige de perturbations non-spcifiques comme la prsence dondes lentes Prsence datrophie crbrale daggravation progressive 3-Autres caractristiques cliniques compatibles avec le diagnostic de maladie dAlzheimer probable aprs exclusion dautres causes : Priodes de plateaux au cours de lvolution Prsence de symptmes tels que dpression, insomnie, incontinence, ides dlirantes, illusions, hallucinations, ractions de catastrophes, dsordres sexuels et perte de poids. Des anomalies neurologiques sont possibles surtout aux stades volus de la maladie, notamment des signes moteurs tels quune hypertonie, des myoclonies ou des troubles de la marche. Crises comitiales aux stades tardifs Scanner crbral normal pour lge 4-Signes rendant le diagnostic de maladie dAlzheimer probable incertain ou improbable : Dbut brutal
Dficit neurologique focal tel que hmiparsie, hypoesthsie, dficit du champ visuel, incoordination motrice un stade prcoce Crises convulsives ou troubles de la marche en tout dbut de maladie 5-Le diagnostic clinique de maladie dAlzheimer possible : Peut tre port sur la base du syndrome dmentiel, en labsence dautre dsordre neurologique, psychiatrique ou systmique susceptible de causer une dmence, et en prsence de variante dans la survenue, la prsentation ou le cours de la maladie Peut tre port en prsence dune seconde maladie systmique ou crbrale susceptible de produire un syndrome dmentiel mais qui nest pas considr comme la cause de cette dmence Et pourrait tre utilis en recherche clinique quand un dficit cognitif svre progressif est identifi en labsence dautre cause identifiable. 6-Les critres pour le diagnostic de maladie dAlzheimer certaine sont : Les critres cliniques de maladie dAlzheimer probable Et la preuve histologique apporte par la biopsie ou lautopsie
Dans certains cas, les manifestations caractristiques dune maladie dAlzheimer et dune maladie vasculaire peuvent tre associes. Selon certaines donnes post mortem, les deux types de dmence pourraient tre associs dans 20 % des cas. Dans la maladie dAlzheimer, les premires lsions crbrales sont prsentes plusieurs annes et mme plusieurs dcennies avant lapparition des premiers symptmes. Cette longue phase pr-symptomatique, o les lsions sinstallent bas bruit, prcde une phase de transition o des symptmes apparaissent sans atteindre les critres de dmence et donc, selon les classifications actuelles (CIM-10, DSM-IV, NINCDS-ADRDA), de maladie dAlzheimer. Depuis plusieurs dizaines dannes, diffrents auteurs ont cherch reprer cette premire phase symptomatique de la maladie dAlzheimer, en identifiant des patients atteints de troubles mnsiques (ou dautres troubles cognitifs) non suffisamment svres pour retentir sur les activits socio-professionnelles ou altrer lautonomie (Flicker et coll., 1993 ; Petersen et coll., 1999). Ces tudes ont montr que ces patients, par rapport dautres sujets du mme ge sans troubles cognitifs, avaient un risque accru de dvelopper un syndrome dmentiel aprs une ou plusieurs anne(s) de suivi. Le terme le plus couramment utilis pour dfinir latteinte de ces patients est actuellement celui de Mild Cognitive Impairment (MCI), soit dclin cognitif modr (ou encore troubles cognitifs lgers). Les critres de MCI ont volu depuis une quinzaine dannes ; ceux qui ont t proposs, et prciss plusieurs reprises, associent une plainte mnsique (corrobore par lentourage du patient), un dficit mnsique avr, un fonctionnement cognitif globalement normal, une prservation des activits quotidiennes et une absence de dmence. Plusieurs formes de MCI ont t rcemment distingues : le MCI amnsique pur, le MCI intressant plusieurs domaines
cognitifs incluant la mmoire, le MCI portant sur plusieurs domaines lexclusion de la mmoire, le MCI caractris par un dficit dans un domaine isol, en dehors de la mmoire (Petersen, 2004). Le but de cette classification est de prdire au mieux la pathologie sous-jacente aux troubles observs ; aprs avoir t un syndrome trs gnral, les diffrentes catgories du MCI sont aujourdhui mieux dfinies. Le MCI amnsique pur, pour lequel le dficit est limit la mmoire pisodique, volue le plus souvent vers une maladie dAlzheimer, alors que lvolution des autres catgories de MCI est plus htrogne. Certains auteurs reprochent au concept de MCI (en dpit de ses subdivisions ultrieures) son htrognit et considrent quil est temps didentifier les patients atteints de maladie dAlzheimer au stade pr-dmentiel, sur la base de troubles mnsiques vrifis et des donnes de neuro-imagerie ou de marqueurs biologiques, en court-circuitant ltape syndromique de MCI.
Dmarche diagnostique
En labsence de marqueur biologique spcifique, le diagnostic clinique de la maladie dAlzheimer ne peut pas tre un diagnostic de certitude. Il est encore probabiliste et repose sur une dmarche en deux temps avec mise en vidence, dans un premier temps, dun syndrome dmentiel puis mise en vidence des arguments en faveur dune maladie dAlzheimer. Le DSM IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) a propos une srie de critres permettant doprationnaliser le diagnostic de dmence : troubles de la mmoire et perturbation dau moins une autre fonction cognitive (langage, praxie, gnosie, fonctions excutives) suffisamment svres pour retentir sur les activits de la vie quotidienne. Le retentissement dans la vie quotidienne a permis de circonscrire le concept de dmence dfini comme la perte dautonomie du sujet et de son indpendance dans la vie quotidienne. Une fois le diagnostic de syndrome dmentiel tabli, les critres de McKhann et coll. (1984) permettent de retenir le diagnostic de maladie dAlzheimer probable sur la base dune installation progressive du syndrome dmentiel et de labsence de maladie crbrale ou systmique pouvant rendre compte des troubles mnsiques et cognitifs. Il faut souligner limportance dun examen neuropsychologique, dune valuation psychiatrique et de la recherche de facteurs de risques vasculaires. Dune faon gnrale, les critres de McKhann et coll. (1984) ont une sensibilit globalement satisfaisante pouvant atteindre jusqu 100 % (en moyenne 81 % sur lensemble des tudes), mais une spcificit plutt faible (avec une moyenne sur lensemble des tudes de lordre de 70 %) pour le diagnostic de maladie dAlzheimer probable avec confirmation post mortem (Knopman et coll., 2001).
Recommandations europennes pour le diagnostic Des guidelines europens ont t labors rcemment et donnent des recommandations concernant le diagnostic de la maladie dAlzheimer (Waldemar et coll., 2007). Ces recommandations insistent notamment sur limportance de lvaluation des fonctions cognitives pour les raisons suivantes : le diagnostic dune dmence repose principalement sur une mise en vidence du dficit cognitif (notamment dans le domaine de la mmoire pisodique, des fonctions instrumentales et excutives) ; la plupart des tiologies peuvent tre identifies sur la base des modifications cognitives et comportementales ; les patients consultent des stades de plus en plus prcoces, stades auxquels lvaluation cognitive est la plus contributive. Linvestigation doit comporter une valuation de 6 domaines (tableau 8.IV). Concernant lefficience cognitive globale, le Mini Mental State Examination (MMSE) (Folstein et coll., 1975) peut aider pour la dtection de troubles cognitifs et sa sensibilit augmente si lon tient compte du dclin cognitif au cours du temps. Le 7 minutes screen (Juva et coll., 1995) et la Clinical Dementia Rating (CDR) (Solomon et coll., 1998) montrent une spcificit de 96 et 94 % respectivement et une sensibilit de 92 % pour le diagnostic de la dmence. Ces deux tests peuvent tre utiliss comme des instruments de dpistage. La Mattis DRS (Dementia Rating Scale) (Mattis, 1976) est plus longue de passation car elle value de faon plus complte les fonctions excutives. La mmoire doit tre systmatiquement value. Le trouble du rappel de la mmoire pisodique long terme est un pr-requis pour le diagnostic de dmence. Le Rey Auditory Verbal Learning Test permet didentifier les patients atteints de maladie dAlzheimer par rapport des sujets non dments (Incalzi et coll., 1995). Un contrle effectif de lencodage de linformation est cependant ncessaire pour exclure le rle de troubles dpressifs ou anxieux dans les difficults de rappel mnsique. Lindiage smantique peut aussi permettre de sparer les dficits de rcupration de ceux lis un trouble du stockage (Pillon et coll., 1996). Pour cette raison, le Memory Impairment Scale (MIS) (Buschke et coll., 1999), avec une sensibilit de 60 % et une spcificit de 96 % pour la dmence, ainsi que lpreuve des 5 mots (Dubois et coll., 2002) sensibilit de 91 % et spcificit de 87 % pour la maladie dAlzheimer sont des tests la fois simples et rapides qui peuvent tre utiles pour un dpistage en cabinet du mdecin. La mmoire smantique doit aussi tre value par des preuves de fluence catgorielle, de dnomination ou de dfinition dimages ou de mots. Concernant les fonctions excutives, un syndrome dysexcutif est observ dans de nombreuses pathologies dmentielles. Il est responsable dune diminution de la fluence verbale et dune rduction du discours, de persvrations mentales, de troubles du rappel, de troubles attentionnels, dune pense concrte et dune difficult dadaptation comportementale. Les perturbations
peuvent tre values par lpreuve de classement de cartes du Wisconsin (Nelson, 1976), le Trail Making Test (Reitan, 1958), le test de Stroop (Stroop, 1935), des tests de fluence verbale (Cardebat et coll., 1990). Concernant les fonctions instrumentales, le langage (comprhension et expression), la lecture et lcriture, les praxies (ralisation et reconnaissance), les fonctions visuo-spatiales et visuo-constructives peuvent tre plus ou moins altres au cours de la maladie dAlzheimer et de toutes dmences touchant principalement les aires corticales rtro-rolandiques et doivent tre systmatiquement values par des batteries adaptes.
Tableau 8.IV : valuation de 6 domaines selon les recommandations europennes (daprs Waldemar et coll., 2007)
Paramtre mesur Efficience cognitive globale Instrument Mini Mental State Examination 7 minutes screen Clinical Dementia Rate Mattis DRS (Dementia Rating Scale) Mmoire Rey Auditory Verbal Learning Test Memory Impairment Scale (MIS) preuve des 5 mots Fonctions xcutives Cartes du Wisconsin Trail Making Test Test de Stroop Tests de fluence verbale Troubles psycho-comportementaux Activits fonctionnelles de la vie quotidienne Neuropsychiatric Inventory (NPI) Behave-AD Instrumental Activity of Daily Living (IADL) Alzheimer Disease Cooperative Study (ADCS) et ADL Scale Fonctions instrumentales Non renseign Rfrence Folstein et coll., 1975 Juva et coll., 1995 Solomon et coll., 1998 Mattis, 1976 Incalzi et coll., 1995 Buschke et coll., 1999 Dubois et coll., 2002 Nelson, 1976 Reitan, 1958 Stroop, 1935 Cardebat et coll., 1990 Cummings et coll., 1994 Reisberg et coll., 1987 Barnerger-Gateau et coll., 1992 Galasko et coll., 1997
Les troubles psycho-comportementaux sont habituels au cours de la maladie dAlzheimer et contribuent de faon importante au handicap du patient et au fardeau de laidant (McKeith et Cummings, 2005). Ils reprsentent un facteur majeur de la prescription de psychotropes et de placement en institution (Finkel et Burns, 2000). Leur volution dans le temps varie au cours de la maladie : lapathie, les symptmes dpressifs et lanxit surviennent habituellement assez tt dans lvolution de la maladie alors que le dlire, les hallucinations et lagitation (en dehors dun syndrome confusionnel) apparaissent habituellement dans les stades plus volus. Ils doivent tre systmatiquement recherchs car ils peuvent tre masqus par les patients ou les
aidants. Des questionnaires permettent de prciser leur prsence, leur frquence, leur svrit et leur retentissement sur laidant principal. Il sagit en particulier du Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings et coll., 1994) et du Behave-AD (Reisberg et coll., 1987). Lapathie et linertie sont le trouble neuropsychiatrique le plus frquent (72 %) (Mega et coll., 1994). Ils surviennent indpendamment dune humeur dpressive (Robert et coll., 2005). Lagitation et lagressivit sont galement frquentes (60 %) (Mega et coll., 1994) et reprsentent une cause importante dinstitutionnalisation. Lhumeur dpressive (48 %) (Mega et coll., 1994) doit tre value indpendamment de la perte de poids, des modifications de lapptit, des troubles du sommeil ou du ralentissement qui peuvent tre des symptmes lis directement la dmence. Les convictions dlirantes (de vol, de ruine, de prjudice ou de jalousie), des hallucinations doivent tre systmatiquement recherches. Lvaluation des activits fonctionnelles de la vie quotidienne est un lment fondamental du syndrome dmentiel. Elle fait donc partie de la procdure diagnostique et permet galement au clinicien dvaluer les besoins de prise en charge personnelle ou institutionnelle. Ces capacits sont values par diffrents questionnaires, destins soit au patient, soit son aidant principal, et concernent les activits lmentaires (habillage, repas) et les activits instrumentales de la vie quotidienne (courses). Les chelles les plus frquemment utilises sont celles de lInstrumental Activity of Daily Living (IADL) (Barberger-Gateau et coll., 1992), lAlzheimer Disease Cooperative Study (ADCS), et lADL Scale (Galasko et coll., 1997).
Recommandations de lAnaes pour le diagnostic Les recommandations de lAnaes16 (2000) stipulent que la dmarche diagnostique pour un patient doit comporter : un entretien avec le patient et un accompagnant capable de donner des informations fiables sur les antcdents mdicaux personnels et familiaux, les traitements antrieurs et actuels, lhistoire de la maladie et le retentissement des troubles sur les activits de la vie quotidienne du patient. Ce retentissement peut tre valu laide dchelles dactivits instrumentales de la vie quotidienne (IADL) (Barberger-Gateau et coll., 1992) et en particulier lchelle simplifie comportant les quatre items les plus sensibles : utilisation du tlphone, utilisation des transports, prise des mdicaments, gestion des finances (Barberger-Gateau et coll., 1993). Lentretien doit aussi rechercher des troubles psycho-comportementaux dapathie, de dpression,
16. LAnaes (Agence nationale daccrditation et dvaluation en sant) est devenue la Haute autorit de sant (HAS) depuis janvier 2005.
danxit, dhallucinations ou dides dlirantes. Pour cela, il peut sappuyer sur des chelles comme la Geriatric Depression Scale (GDS) (Reisberg et coll., 1982) ou la Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings et coll., 1994) ; un examen clinique : il doit apprcier notamment ltat cardiovasculaire (hypertension artrielle), lexamen neurologique somatique et valuer les fonctions cognitives. Pour cela, le MMSE (Folstein et coll., 1975) est recommand dans sa version consensuelle tablie par le Groupe de recherche sur les valuations cognitives (Greco) (Derouesn et coll., 1999). Dautres tests peuvent tre effectus, comme lpreuve des 5 mots (Dubois et coll., 2002), les tests de fluence verbale (Cardebat et coll., 1990), le test de lhorloge (Manos, 1998), lpreuve de similitudes de la WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) (Wechsler, 1981). Sil existe le moindre doute sur lintgrit des fonctions cognitives, le patient doit tre orient vers une consultation spcialise o seront raliss des tests neuropsychologiques approfondis ; des examens biologiques : le bilan biologique permet de rechercher une ventuelle cause curable ou de dpister une comorbidit : dosage de la TSH, hmogramme, ionogramme sanguin incluant la calcmie, glycmie. La srologie syphilitique, VIH et le dosage de la vitamine B12 et des folates, la ponction lombaire seront en revanche prescrits en fonction du contexte clinique ; un examen de neuro-imagerie : limagerie crbrale (de prfrence une IRM) doit tre systmatique pour le diagnostic de toute dmence dinstallation rcente. Il permet de rechercher une autre cause de dmence : processus expansif intra-crnien, hydrocphalie pression normale, lsions vasculaires Une imagerie par mission monophotonique (SPECT) peut tre ralise quand il existe un doute quant au diagnostic diffrentiel avec une autre dmence dgnrative (dmence fronto-temporale par exemple). En dfinitive, lAnaes recommande dutiliser les critres diagnostiques de la maladie dAlzheimer selon le DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) (tableau 8.II). Dune faon gnrale, le diagnostic de maladie dAlzheimer est dautant plus difficile aux deux extrmits de lvolution de la maladie. Au dbut de la maladie, les symptmes sont discrets et peuvent tre masqus et confondus avec des difficults lies au vieillissement normal. Cest une des raisons pour laquelle le diagnostic est aujourdhui port lorsque les patients atteignent le seuil de la dmence. la fin de lvolution cest--dire aux stades ultimes de la dgradation cognitive et comportementale, il est difficile de retrouver lexamen des stigmates spcifiques dune affection. Cest souligner limportance de linterrogatoire de lentourage sur le mode dinstallation des troubles dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer. Une mise jour de ces recommandations est en cours sous lgide de la HAS.
Rflexions critiques sur les conditions du diagnostic de la maladie dAlzheimer en France

Diffrents constats mergent des conditions actuelles de diagnostic de la maladie dAlzheimer en France : la pathologie est sous-diagnostique de faon inquitante ; le sous-diagnostic est principalement observ chez les patients les plus gs ou les plus jeunes ; quand il est port, le diagnostic lest souvent avec retard ; enfin, le diagnostic nest propos qu partir du stade de la dmence. Sous-diagnostic de la maladie dAlzheimer Seule la moiti des patients atteints de maladie dAlzheimer est aujourdhui identifie en France, sur la base des donnes pidmiologiques disponibles (Gallez, 2005). Plusieurs facteurs expliquent cette insuffisance de diagnostic. Ils sont lis en premier lieu au patient lui-mme. Une particularit de la maladie dAlzheimer est quelle entrane assez rapidement une anosognosie, cest--dire une perte de conscience de son tat par le patient. Les mcanismes qui sous-tendent cette anosognosie ne sont pas connus de faon certaine. Ils font intervenir peut-tre des mcanismes de dfense psychologique, mais plus probablement limplication de lsions des rgions frontales, connues pour tre impliques dans la mtacognition et dans lvaluation de ses propres performances (Michon et coll., 1994). Ces facteurs sont aussi lis lentourage. Il existe une confusion frquente entre dmence et vieillissement, confusion en partie explique par la frquence du dclin pathologique de la population ge. Or, le vieillissement crbral nest responsable que dun ralentissement de la vitesse de traitement de linformation ou de difficults dattention partage, sans que cela retentisse sur les activits quotidiennes ou linsertion socio-professionnelle des sujets. Il faut aussi tenir compte de la mauvaise crdibilit des traitements auprs de la population puisque, dans la Facing Dementia Survey (Bond et coll., 2005), seuls 24 % des sujets de la population gnrale considraient que ces traitements taient efficaces. Enfin, linsuffisance de diagnostic peut tre lie au mdecin. La maladie survenant surtout chez les gens gs, il est parfois difficile de faire la part entre une affection dgnrative et le retentissement cognitif de troubles sensoriels ou daffections gnrales (polypathologie). De plus, la formation des mdecins gnralistes a t insuffisante dans le pass en ce qui concerne la maladie dAlzheimer en regard de la frquence actuelle du problme. Il est esprer que la diffusion des connaissances concernant ces affections amliorera limplication des mdecins gnralistes qui constatent le manque de valorisation ressentie par la prise en charge de ces patients. Il faut aussi tenir compte de labsence de conviction souvent exprime par les mdecins gnralistes
concernant lintrt dune mdicalisation de la maladie qui peut alors faire courir le risque de sortir le patient de son milieu, de ses repres, et favoriser une dcompensation.
Sous-diagnostic chez les patients gs Ltude dite des Trois Cits (Alperovitch et coll., 2002) montre que, sur les 201 sujets ayant une dmence lentre dans ltude, seuls 19 % de ceux gs de plus de 80 ans avaient t adresss un spcialiste, alors que ce recours au spcialiste tait rencontr pour 55 % des sujets gs de 65 74 ans. Ces rsultats montrent que 4 malades sur 5, aprs 80 ans, nont pas accs aux procdures diagnostiques recommandes officiellement, soit parce quils nont pas eu recours au systme de soins, soit parce quils ne se sont pas plaint au mdecin de troubles cognitifs (Gallez, 2005). Ces rsultats sont corrobors par la Facing Dementia Survey, vaste enqute europenne dopinion qui montre que seuls 40 % des patients consultent pour la premire fois un stade de dmence lgre (Bond et coll., 2005).
Retard de diagnostic en France Si le dlai entre le dbut de la dmence et le diagnostic est de 20 mois en moyenne au niveau europen, ce dlai est de 24 mois pour la France, alors quil nest que de 10 mois pour lAllemagne (Bond et coll., 2005). Ce retard du diagnostic en France est prjudiciable pour deux raisons principales. Si la maladie dAlzheimer demeure une maladie que lon ne gurit pas, il est possible de la soigner, tout au moins de freiner son volution. Il existe aujourdhui des mdicaments symptomatiques dont lefficacit a t value par des tudes conduites en double aveugle et de bonne qualit. Ces mdicaments sont dautant plus bnfiques quils sont prescrits tt. Il y a donc une perte de chance pour les patients ne pas les traiter le plus tt possible. De plus, en dehors de ces traitements spcifiques, des mdicaments psychotropes peuvent tre efficaces sur les troubles du comportement, les troubles de lhumeur, les dlires, les hallucinations qui peuvent tre observs au cours de la maladie et qui compliquent grandement la prise en charge au quotidien. Reconnatre la maladie en permet la prise en charge qui vise amliorer la qualit de vie des patients et de leurs proches. Plus tt le diagnostic est fait, plus tt le patient est inscrit dans une filire de prise en charge. Cette mdicalisation des patients permet dvaluer les problmes spcifiques poss par la maladie, les capacits de lentourage y faire face, les besoins et les aides apporter tant au patient qu son entourage afin danticiper les complications qui viennent immanquablement mailler lvolution de la maladie.
Diagnostic pos seulement au stade de dmence avre Lidentification de la maladie dAlzheimer un stade de svrit donn (dmence) interdit de diagnostiquer la maladie des stades plus prcoces. Ainsi, les patients qui expriment les premiers symptmes de la maladie mais qui nont pas encore de dmence sont exclus du diagnostic. Ces patients sont dans une situation intermdiaire : ils ont un dclin cognitif, ce qui les distingue du vieillissement normal ; ce dclin est modr et ne perturbe pas leur autonomie : ils ne sont pas considrs comme ayant atteint le stade de la dmence. Cette situation est commune des patients souffrant de diverses affections et nest pas propre aux seuls patients atteints de maladie dAlzheimer au stade dbutant. De nombreuses appellations ont t proposes pour caractriser cet tat intermdiaire : Mild Cognitive Decline (CIM-10 ; OMS, 1992), Mild Neuro-Cognitive Decline (DSMIV, American Psychiatric Association, 2000), Cognitively Impaired Not Demented (Ebly et coll., 1995), Mild Cognitive Impairment (Flicker et coll., 1991), ce dernier terme stant impos par la suite. Tous font rfrence un trouble cognitif objectif et lger, non suffisamment svre pour retentir sur lautonomie et donc dfinir une dmence. En consquence, le stade prdmentiel de la maladie dAlzheimer est aujourdhui artificiellement inclus dans le spectre du MCI (trouble cognitif lger). Intgrant la ncessit de mieux identifier les patients risque de dvelopper une dmence de type dAlzheimer, de nouveaux critres ont t plus rcemment proposs qui dfinissent le MCI amnsique, le MCI domaine multiple ou le MCI de type Alzheimer ou Alzheimer prodromal (Dubois et Albert, 2004).
Pour une nouvelle dfinition de la maladie dAlzheimer

La sparation artificielle de la maladie dAlzheimer en fonction du seuil de dmence (maladie dAlzheimer une fois le seuil de dmence franchi, MCI avant le stade de dmence) prsente un certain nombre dinconvnients. Les critres diagnostiques actuels de dmence ont une spcificit insuffisante. Les critres du DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) et NINCDSADRDA (McKhann et coll., 1984) ont t valids par rapport au gold standard neuropathologique : la performance diagnostique varie entre 65 et 96 % ; la spcificit par rapport aux autres dmences varie de 23 88 %. Le phnotype de la maladie dAlzheimer est mieux connu. Depuis la publication des critres du NINCDS-ADRDA, le profil clinique de la maladie a t largement prcis : les troubles de la mmoire pisodique sont inauguraux et prdominants, secondairement associs aux troubles dysexcutifs et aux troubles des fonctions instrumentales, ceci paralllement lextension des lsions qui dbutent dans les rgions temporales internes. Une atrophie prcoce des rgions temporales internes (hippocampe et cortex entorhinal) peut tre mise en vidence par la neuro-imagerie (Laakso et coll., 1998). Les dmences de type non-Alzheimer sont aujourdhui mieux identifies. Sur la base des critres du NINCDS-ADRDA (McKhann et coll., 1984), de
nombreux syndromes apparents la maladie dAlzheimer ont t isols et dfinis par des critres spcifiques : dmence fronto-temporale, dmence smantique, aphasie non fluente progressive, dgnrescence cortico-basale, atrophie corticale postrieure, dmence corps de Lewy, dmence vasculaire rduisant dautant lhtrognit de la maladie dAlzheimer avec laquelle ces syndromes dmentiels taient autrefois confondus. Dans lavenir, les interventions thrapeutiques devront se faire le plus tt possible. Le dveloppement de mdicaments visant ralentir le processus pathologique va rendre ncessaire lidentification des patients atteints de maladie dAlzheimer au stade prcoce, prdmentiel. Ces patients sont actuellement dilus dans le cadre htrogne du MCI, raison probable pour laquelle les tudes defficacit de mdicaments supposs ralentir lvolution de la maladie ont t ngatives sur cette population. Pourtant, il est aujourdhui possible didentifier les patients atteints de maladie dAlzheimer au stade prdmentiel sur la base de marqueurs spcifiques. Les biomarqueurs actuellement disponibles peuvent aider au diagnostic de la maladie dAlzheimer. Il sagit en particulier de modifications du taux des marqueurs biologiques dans le liquide cphalo-rachidien (LCR) (diminution de la concentration du peptide -amylode (A) ; augmentation des concentrations de protine Tau et phospho-Tau), de latrophie des structures temporales internes (hippocampe notamment) mise en vidence par IRM, ou dun profil dhypoperfusion (valu au SPECT) ou dhypomtabolisme (au PET-scan). Certes, ces biomarqueurs appartiennent encore au domaine de la recherche ou sont explors dans certains centres experts, mais il est probable que dans les annes qui viennent ils seront accessibles dans de nombreux centres. Pour toutes ces raisons, de nouveaux critres sont actuellement tudis qui visent permettre lidentification de la maladie dAlzheimer quel que soit le stade de laffection, mme son dbut, avant le seuil de dmence. Ils reposent sur la mise en vidence dun trouble significatif et inaugural de la mmoire pisodique associ une atrophie hippocampique lIRM, dune modification des biomarqueurs dans le LCR ou dun profil mtabolique spcifique (Dubois et coll., 2007 ; tableau 8.V).
Tableau 8.V : Proposition de nouveaux critres diagnostiques de la maladie dAlzheimer probable (daprs Dubois et coll., 2007)
Maladie dAlzheimer probable (Critre A + lun ou plusieurs des critres secondaires B, C, D ou E) Critre majeur A. Un trouble de mmoire pisodique initial, constitu par : Des troubles de mmoire fonctionnels progressifs rapports par le patient ou lentourage depuis au moins six mois La mise en vidence dun trouble de mmoire pisodique significatif dans les tests avec un dficit de rappel non significativement amlior ou non normalis en situation dindiage ou de reconnaissance, alors que lencodage initial de linformation a t contrl Les troubles de la mmoire pisodique peuvent tre isols ou associs dautres troubles cognitifs
Critres secondaires B. Une atrophie des structures temporales internes : Atrophie hippocampique, entorhinale ou amygdalienne Mise en vidence en IRM par chelle visuelle qualitative ou par volumtrie quantitative, en rfrence des sujets tmoins de mme ge C. Une modification du taux de biomarqueurs dans le LCR : Diminution des taux dA 1-42 et/ou augmentation de la concentration totale de protine Tau ou de phospho-Tau Modification de tout autre marqueur valid dans le futur D. Un profil spcifique la TEMP ou la TEP : Diminution du mtabolisme du glucose dans les rgions temporo-paritales bilatrales Toute autre anomalie de distribution de ligand valid dans lavenir E. Une mutation autosomale dominante dans la famille directe Critres dexclusion Ils peuvent tre lis : Au mode dinstallation : - Dbut brutal - Survenue prcoce de troubles de la marche, de crises comitiales, de troubles comportementaux la prsentation clinique : - Dficit neurologique focal : hmiparsie, troubles sensoriels, dficit du champ visuel - Signes extrapyramidaux prcoces lexistence de conditions mdicales pouvant rendre compte, elles seules, des troubles de mmoire ou cognitifs : - Dmences non Alzheimer - Dpression majeure - Pathologie crbrovasculaire - Troubles mtaboliques ou toxiques - Anomalies IRM en FLAIRr ou en T2 dans la rgion temporale interne, voquant une atteinte infectieuse ou vasculaire Critres pour la maladie dAlzheimer dfinie La maladie dAlzheimer est considre comme dfinie si les deux critres suivants sont prsents : Le critre majeur A Lexistence dune preuve histologique (biopsie corticale ou autopsie) ou gntique (mutation gnique sur le chromosome 1, 14 ou 21) de maladie dAlzheimer
Trouble significatif et inaugural de la mmoire pisodique Il sagit dun trouble subjectif install depuis plus de 6 mois, rapport par le patient ou linformant, confirm par la mise en vidence dun dficit de la mmoire pisodique par des tests contrlant la ralit de lencodage et sans normalisation en situation de rappel indic ou de reconnaissance. En effet, la fiabilit diagnostique dun dficit en mmoire pisodique pour la maladie dAlzheimer est plus leve avec des tests qui contrlent la spcificit de lencodage (Grober et Buschke, 2006). Des taux de sensibilit de 93 % et de 99 % ont mme t rapports pour la discrimination de forme prcoce de
la maladie dAlzheimer par rapport des sujets tmoins (Buschke et coll., 1997). Une mauvaise ractivit aux indices smantiques permet de diffrencier les patients atteints de maladie dAlzheimer, mme au stade trs prcoce, par rapport des sujets tmoins (Petersen et coll., 1994 ; Tounsi et coll., 1999). Ce syndrome amnsique peut tre relativement isol ou associ dautres troubles cognitifs ou psycho-comportementaux. Atrophie des structures temporales internes lIRM Jusqualors, la neuro-imagerie avait pour rle principal dliminer la prsence de lsions crbrales (lsions vasculaires, tumeur, hydrocphalie). Les nouveaux critres proposent un autre rle pour la neuro-imagerie : celui dapporter des arguments en faveur de la maladie dAlzheimer. La prsence dune atrophie de lhippocampe, du cortex entorhinal ou des amygdales peut tre apprcie par une analyse visuelle qualitative (Scheltens et coll., 2002) ou par analyse volumique quantitative de rgion dintrt (Chupin et coll., 2007). Ces techniques permettent de sparer le groupe de patients atteints de maladie dAlzheimer dun groupe tmoin de mme ge, avec des taux de sensibilit et de spcificit suprieurs 85 % (Bottino et coll., 2002 ; Scheltens et coll., 2002), ou de groupes de patients prsentant des dmences nonAlzheimer avec des taux comparables. La performance est moins bonne pour lidentification des patients au stade pr-dmentiel quil sagisse des mesures qualitatives (Visser et coll., 1999 et 2002 ; Korf et coll., 2004) ou des mesures quantitatives (Kaye et coll., 1997 ; Van Der Flier et coll., 2005). Modification des biomarqueurs dans le liquide cphalo-rachidien Alors que dans les recommandations du NINCDS-ADRDA (McKhann et coll., 1984) lexamen du liquide cphalo-rachidien (LCR) tait propos comme procdure dexclusion des dmences non-Alzheimer (maladie inflammatoire, vasculaire, dmylinisante), la mesure du taux de marqueurs biologiques spcifiques de la maladie dAlzheimer, incluant les taux du peptide -amylode 1-42, de la protine Tau totale (t-tau) et phosphoTau (p-tau) (Vandermeeren et coll., 1993), peut tre aujourdhui trs utile au diagnostic (Motter et coll., 1995 ; Hu et coll., 2002). En effet, une mta-analyse ralise partir de 13 tudes et comprenant 600 patients atteints de maladie dAlzheimer et 450 tmoins, montre que la sensibilit et la spcificit des taux de peptide A 1-42 parmi les patients atteints de maladie dAlzheimer par rapport des sujets tmoins sont de 86 et 90 % (Blennow et Hampel, 2003). Pour t-tau, la sensibilit est de 81 % et la spcificit de 90 %, partir dune mta-analyse de 36 tudes portant sur 2 500 cas de patients Alzheimer et 1 400 sujets tmoins. Des taux
comparables sont observs dans une mta-analyse de 11 tudes pour p-tau, avec une sensibilit de 80 % et une spcificit de 92 %. La combinaison des taux de peptide A (Tounsi et coll., 1999 ; American Psychiatric Association, 2000) et de t-tau permet datteindre des sensibilits de 85 94 % et des spcificits de 83 100 % (Blennow et Hampel, 2003). Profil de perfusion en spectroscopie monophotonique (SPECT) et profil mtabolique en tomographie par mission de positons (TEP) Il sagit dune diminution de la perfusion des rgions temporo-paritales bilatrales et/ou au niveau de la rgion cingulaire postrieure en SPECT (Jagust et coll., 2001) ou dun hypomtabolisme en TEP dans ces mmes rgions (Coleman, 2005). La performance de lhypoperfusion en SPECT est globalement infrieure celle de la TEP. Une mta-analyse rcente, comparant des patients atteints de maladie dAlzheimer dautres patients incluant des sujets tmoins, montre une sensibilit entre 65 et 71 % et une spcificit de 79 % (Dougall et coll., 2004). Deux tudes rtrospectives sur des patients MCI suggrent que lhypoperfusion des rgions temporo-paritales et du precuneus permettent de distinguer des patients atteints de maladie dAlzheimer au stade pr-dmentiel avec une fiabilit suprieure 80 % (Borroni et coll., 2006 ; Huang et coll., 2006). Une mta-analyse rcente partir de 9 tudes a montr que le profil mtabolique en TEP permettait de discriminer les patients atteints de maladie dAlzheimer de sujets tmoins avec une sensibilit et une spcificit de 86 % (Patwardhan et coll., 2004). Lorsque le gold standard est la vrification histopathologique, les taux de sensibilit restent levs (8895 %) mais les taux de spcificit chutent 62-74 % (Patwardhan et coll., 2004 ; Coleman, 2005). Le profil mtabolique en TEP est efficace pour diffrencier les patients atteints de maladie dAlzheimer de patients atteints de dmence corps de Lewy lorsque le cortex visuel associatif est pris en considration, avec des taux de sensibilit et de spcificit de 86-92 % et 80-81 % (Higuchi et coll., 2000 ; Minoshima et coll., 2001). Ce pouvoir discriminant est moins lev face la dmence fronto-temporale, avec des taux de sensibilit et de spcificit de 78 et 71 % (Koeppe et coll., 2005), et il est mauvais par rapport la dmence vasculaire (Duara et coll., 1989 ; Szelies et coll., 1994). La fiabilit diagnostique pour le stade pr-dmentiel de la maladie dAlzheimer est de lordre de 75 84 % (Minoshima et coll., 1997 ; Mosconi et coll., 2004). De faon intressante, les taux de sensibilit et spcificit deviennent suprieurs 90 % lorsque lhypomtabolisme est associ au score de rappel diffr (Anchisi et coll., 2005). Il faut aussi tenir compte de la contribution diagnostique, encore en cours dvaluation, de nouvelles techniques TEP utilisant des ligands radioactifs (PIB ; FDDNP) pour visualiser les lsions associes la maladie (Kemppainen et coll., 2006).
Ces critres doivent tre considrs comme des critres de recherche. Ils traduisent cependant une volution des ides concernant la maladie dAlzheimer, laquelle est jusqualors considre comme une dmence. Cette approche tait justifie par le fait que le diagnostic, reposant essentiellement sur des lments cliniques, tait difficile surtout dans les stades initiaux. En conclusion, les progrs dans la connaissance de la maladie, le dveloppement de nouveaux outils paracliniques dans le domaine de la neuro-imagerie ou des biomarqueurs, la sensibilisation plus forte du milieu neurogriatrique la problmatique de la maladie, la perspective de disposer bientt de mdicaments qui pourraient ralentir le processus pathologique expliquent la tendance actuelle identifier la maladie avant le stade de dmence, visant rduire lentit MCI aux seuls cas pour lesquels un diagnostic prcis ne peut tre tabli. Si tel est le cas, on peut esprer que lentit MCI se rduira au prorata de lamlioration des capacits des mdecins identifier la maladie dAlzheimer et les syndromes apparents aux stades initiaux, prdmentiels. Le syndrome MCI serait alors rserv aux seuls patients pour lesquels un diagnostic ne pourrait tre tabli avec certitude. Cela deviendrait une entit par dfaut.
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WECHSLER D.
9
Symptmes psychologiques et comportementaux
La maladie dAlzheimer se caractrise par une altration des fonctions cognitives laquelle sont associs des troubles connus sous le terme de troubles du comportement, symptmes psychiatriques ou symptmes neuropsychiatriques. Cette dernire dnomination est importante car elle prend en compte le fait que ces symptmes sont directement relis au processus pathologique de la maladie dAlzheimer. En effet, les symptmes neuropsychiatriques sont dfinis comme des manifestations primaires dun dysfonctionnement crbral (Cummings et Mega, 2003). Ils apparaissent spcifiquement la suite dune atteinte dun systme ou dun circuit, comme le systme limbique ou les circuits cortico-sous-corticaux. Les maladies dgnratives comme la maladie dAlzheimer produisent la fois des altrations structurales et chimiques et les troubles neuropsychiatriques peuvent tre influencs soit par lun soit par lautre de ces changements. Il faut cependant souligner que ces modifications biologiques spcifiques sont ncessaires mais non suffisantes pour produire les symptmes neuropsychiatriques, car des facteurs additionnels contribuent aussi dterminer quel patient prsentera les modifications comportementales. Dans une dimension plus descriptive, lInternational Psychogeriatric Association (IPA) a propos la dnomination de symptmes psychologiques et comportementaux des dmences (SPCD) qui regroupent les troubles de la perception, du contenu des penses, de lhumeur ou du comportement, frquemment observs chez les patients dments (Finkel et coll., 1996). Les SPCD suscitent un intrt croissant parce quils occasionnent une part importante de la souffrance des patients et des aidants, et conditionnent fortement le mode de vie du patient et son parcours de soin.
valuation des symptmes psychologiques et comportementaux

Le mode de survenue des symptmes, le type prcis, lintensit, lvolution dans le temps, lassociation dautres symptmes, le retentissement sur ladaptation et la vie quotidienne et sur les aidants, les influences de lenvironnement doivent tre valus dune manire prcise. Ces valuations doivent tre rptes au cours du temps. Lvaluation quantitative des SPCD se fait par des chelles dvaluation ou des entretiens semi-structurs. Certains de ces instruments relvent directement de la pratique de lvaluation psychiatrique chez ladulte jeune. Dautres ont t spcifiquement dvelopps pour le sujet g. Parmi ces derniers, il faut distinguer les instruments permettant une valuation de lensemble de la symptomatologie comme la Behave AD (Behavioral pathology in Alzheimers disease scale) (Reisberg, 1987) ou comme lInventaire neuropsychiatrique (NPI, Cummings et coll., 1994). Dautres chelles sintressent spcifiquement une symptomatologie donne comme lchelle dagitation de Cohen-Mansfield (Cohen-Mansfield, 1989), lchelle de dpression griatrique (Yesavage et coll., 1983) ou lInventaire apathie (Robert et coll., 2002). Dans la majorit des cas, lvaluation est effectue partir dun entretien avec un accompagnant inform des comportements du patient. Les auto-valuations du patient sont moins utilises. ct de lvaluation de la frquence et de la svrit des symptmes, il existe aussi une valuation du fardeau (par exemple, chelle de Zarit) et/ou du retentissement des troubles du comportement sur laidant (NPI).
Frquence des symptmes

Comparativement aux troubles comportementaux prsents chez ladulte jeune, les SPCD ont des caractristiques particulires. En effet, des symptmes mme apparemment opposs sont souvent associs entre eux. Des symptmes peuvent tre prsents un moment de lvolution, disparatre puis rapparatre. Ceci rend parfois difficile lutilisation de critres diagnostiques ncessitant la prsence stable de symptmes pendant une dure dtermine (par exemple pour un pisode dpressif majeur). La frquence des SPCD est importante puisque plus de 80 % des patients atteints de maladie dAlzheimer prsentent ce type de symptmes. Il existe cependant une grande variabilit interindividuelle (McKeith et Cumming, 2005). Un tiers des patients prsentent des symptmes qui ont une intensit svre (Eustace et coll., 2002). La frquence tend gnralement augmenter avec la svrit du dficit cognitif mme si des pics peuvent survenir des moments particuliers de lvolution. Par exemple, les sympt-
mes dpressifs ou lapathie sont frquents dans des formes lgres modres. La majorit des tudes valuant la frquence des SPCD ont t effectues avec lInventaire neuropsychiatrique. Le tableau 9.I prsente les rsultats des principales tudes europennes. Ces rsultats sont quivalents ceux de ltude amricaine de Mega et coll. (1996) mais portent sur une population plus importante. Quelle que soit la svrit, le symptme le plus frquemment rencontr est lapathie, suivi des symptmes dpressifs et de lanxit.
Tableau 9.I : Frquence (%) des SPCD value avec lInventaire neuropsychiatrique (NPI) dans la maladie dAlzheimer ; rsultats de plusieurs tudes europennes
tudes MAA SB ED Verhey et coll., 2003 MMSE* 15-28 n=199 (%) Apathie Dpression Anxit Agitation Irritabilit Comportement moteur aberrant Dlire Apptit Sommeil Dsinhibition Hallucinations Euphorie 59,3 57,3 39,2 28,6 39,7 34,7 34,7 24,6 18,1 12,6 13,1 7,0 Real-FR Benoit et coll., 2003 MMSE 11-20 n=235 (%) 63,5 42,7 46,3 44,3 25,0 29,8 24,7 24,3 12,9 13,3 7,8 9,8 Real-FR Benoit et coll., 2005 MMSE 21-26 n=244 (%) 47,9 36,9 44,3 32,8 28,3 14,7 10,2 20,5 13,5 10,2 5,7 4,5 EADC Byrne, 2003 MMSE 4-28 n=138 (%) 48,9 45,3 33,8 30,9 31,7 18,7 19,4 12,9 12,9 14,4 7,9 5,0 55,5 44,9 42,0 35,0 30,6 24,7 22,0 21,4 14,3 12,4 8,5 6,8 Total
N=836 (%)
* MMSE : Mini Mental State Examination score
partir des tudes utilisant le NPI, plusieurs analyses factorielles ont t effectues afin de subdiviser les SPCD en sous-groupes cohrents de symptmes. Le tableau 9.II prsente les rsultats de ces analyses. Les diffrences de taille et de svrit des populations expliquent en partie les variations observes entre ces tudes. Ltude la plus rcente (Aalten et coll., sous presse), ralise par le groupe de lEuropean Alzheimers Disease Consortium (EADC) sur un nombre de patients important (n=2 354), isole 4 syndromes : lhyperactivit incluant les items agitation, dsinhibition, irritabilit, comportements moteurs aberrants et euphorie ;
la psychose incluant les items dlire, hallucination et trouble du sommeil ; laffectif incluant les items dpression et anxit ; lapathie incluant les items apathie et troubles de lapptit. Cette subdivision est cohrente dun point de vue clinique mais prsente aussi un intrt au niveau de lapproche tiologique des SPCD.
Tableau 9.II : Analyses factorielles des symptmes valus par lInventaire neuropsychiatrique (NPI)
Rfrences Frisoni et coll., 1999 Fuh et coll., 2001 Aalten et coll., 2003 Spaletta et coll., 2004 Benoit et coll., 2003 Mirakhur et coll., 2004 Matsui et coll., 2006 Hollingworth et coll., 2006 Aalten et coll., sous presse N 162 95 199 244 244 435 140 1 120 2 354 MMSE* moyen 13,3 12,7 18,1 17,5 23,4 13,0 20,3 12,8 17,8 Version NPI 10 items 12 items 12 items 10 items 10 items 12 items 10 items 12 items 12 items
neuropsychiatriques
Facteurs Humeur/syndrome frontal/psychose Humeur-psychose/rgulation psychomotrice/ implication sociale Humeur Apathie/psychose/hyperactivit Humeur-excitation/humeur-dpression Apathie/psychose/hyperactivit/anxiet Psychose-agitation/humeur/hallucination Affect/symptme physique/psychose/hypomanie Humeur/psychose/euphorie Dyscontrle comportemental/humeur/psychose/agitation Hyperactivit/psychose/affectif/apathie
* MMSE : Mini Mental State Examination score
Facteurs de risque ou symptmes prcoces

Parmi les SPCD, les symptmes dpressifs ont fait lobjet du plus grand nombre dtudes dans ce domaine. Ceci est comprhensible car ces symptmes, avec lapathie et lanxit, sont les plus frquents dans les formes lgres. Dans un premier temps, il a t mis en vidence une relation entre lexistence dantcdents personnels de dpression et un risque plus lev de dvelopper une maladie dAlzheimer plus tard au cours de lexistence. Rcemment, Ownby et coll. (2006) ont effectu une revue systmatique de la littrature afin de raliser une mta-analyse. Dans un premier temps,
153 tudes ont t slectionnes ; seulement 20 dentre elles prsentaient des donnes suffisantes pour apprcier le niveau de risque associ la dpression. Ces 20 tudes fournissent des donnes sur un chantillon de 102 172 personnes provenant de 8 pays diffrents. Les rsultats montrent que les patients avec des antcdents de dpression prsentent un risque plus lev de dvelopper par la suite une maladie dAlzheimer. Lodds-ratio (OR) pour les tudes cas-tmoins est de 2,03 et pour les tudes de cohortes de 1,90. Une autre subdivision a t effectue en fonction de la prsence dun tat dpressif majeur selon les critres diagnostiques comme ceux du DSM17 ou de la CIM18 (OR=2,23) ou sans critre diagnostique (OR=1,85). Le deuxime objectif de cette analyse tait dvaluer si le risque de dvelopper une maladie dAlzheimer est reli lintervalle de temps entre le diagnostic de dpression et de maladie dAlzheimer. Treize tudes incluant 2 tudes contrles et 11 tudes de cohorte ont pu tre utilises pour cette analyse. Les rsultats indiquent quil existe une relation positive entre la longueur de cet intervalle et le risque de prsenter une maladie dAlzheimer (plus lintervalle est long, plus le nombre de sujets prsentant une maladie dAlzheimer est lev). Ce rsultat peut tre interprt comme un argument en faveur de lhypothse considrant la dpression comme un facteur de risque de la maladie dAlzheimer plutt quun prodrome de la maladie. Cette hypothse est particulirement pertinente quand le terme de dpression recouvre les patients ayant prsent un pisode dpressif majeur. La pertinence est moindre si lon considre uniquement la symptomatologie dpressive. Il faut rappeler que dans la maladie dAlzheimer, on trouve beaucoup plus de symptmes dpressifs isols que dtats dpressifs majeurs complets au sens des classifications diagnostiques internationales. Lhypothse des symptmes dpressifs comme prodrome de la maladie dAlzheimer doit cependant tre rexamine en tenant compte de la distinction importante entre symptme dpressif et apathie. Lapathie est un trouble de la motivation se caractrisant par une perte dinitiative, une perte dintrt et un moussement motionnel (Marin et coll., 1991 et 1995). Ces symptmes ont longtemps t regroups par erreur sous le cadre des symptmes dpressifs alors que lapathie diffre de la dpression (Lvy et coll., 1998), mme si les deux lignes symptomatiques peuvent tre associes (Robert et coll., 2006a). Rcemment, des tudes se sont intresses aux symptmes neuropsychiatriques chez les patients prsentant un trouble cognitif lger (Mild Cognitive
17. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 18. Classification internationale des maladies
Impairment, MCI) en utilisant le mme instrument que dans la maladie dAlzheimer, cest--dire le NPI. Les rsultats indiquent que ces symptmes sont prsents chez plus de 50 % des patients et que les symptmes les plus frquents sont lapathie, les symptmes dpressifs ou dysphorie et lanxit (Feldman et coll., 2004 ; Geda et coll., 2004 ; Hwang et coll., 2004). Lanalyse prcise de la symptomatologie clinique montre que les premiers symptmes neuropsychiatriques observs sont dans le champ de lapathie (perte dintrt, perte dinitiative) mais ne sont pas spcifiquement dpressifs, mme quand la dpression est mise au premier plan (Berger et coll., 1999). Rcemment, il a t aussi montr que les patients atteints de MCI et prsentant une symptomatologie apathique avaient des performances de mmoire significativement plus faibles que les patients atteints de MCI sans apathie (Robert et coll., 2006b). Enfin, les symptmes apathiques taient prsents trs prcocement chez les patients prsentant un MCI et qui allaient dvelopper une maladie dAlzheimer, alors que ce ntait pas le cas pour les symptmes anxieux ou dpressifs (Robert et coll., 2006c).
tiologie des symptmes psychologiques et comportementaux

Le dterminisme des SPCD reste encore insuffisamment explor. Il est multifactoriel et intgre des composantes neurobiologiques, somatiques, psychologiques et environnementales. Sachant la labilit dans le temps de certains symptmes, une approche dynamique et diachronique est indispensable. En effet, certains facteurs prdominants une priode donne pour un symptme dtermin peuvent devenir secondaires par rapport dautres facteurs un autre moment. Compte tenu de cette difficult dterminer avec prcision une physiopathologie unique pour un symptme donn, une attitude pragmatique doit prvaloir, consistant spcifier les facteurs les plus plausibles et les interactions entre eux (figure 9.1). Parmi ces facteurs, il faut souligner limportance : des atteintes neurofonctionnelles (Robert et Benoit, 2001 ; Cummings, 2003) ; des autres atteintes somatiques (affections sous-jacentes, comorbidit, iatrognie) (Finkel et coll., 1996) ; des modifications rcentes de lenvironnement (changement de lieu de rsidence, facteurs de stress) (Burgio et coll., 2000) ; des facteurs biographiques et familiaux (vnements de vie), ou de traits de personnalit antrieurs (Meins et coll., 1998 ; Low et coll., 2002). Dun point de vue biologique, les atteintes neuropathologiques dans les rgions frontales, temporales et sous-corticales et les dficits de systmes de neurotransmission qui en rsultent, sous-tendent en partie lapparition des SPCD et rendent le patient plus sensible aux autres facteurs tiologiques pr-
cdemment cits. La division en sous-groupes des SPCD est utile ce niveau car elle permet dtre plus prcis quant aux atteintes neurofonctionnelles.
Personnalit
Retentissement affectif DMENCE
Histoire individuelle
Dysfonctionnement crbral Troubles cognitifs
SPCD Comorbidits Dficits sensoriels Iatrognie Relations interpersonnelles Environnement
Figure 9.1 : Facteurs tiologiques comportementaux des dmences
des
symptmes
psychologiques
et
Apathie Les tudes dimagerie crbrale fonctionnelle (Craig et coll., 1996 ; Mignco et coll., 2001 ; Benoit et coll., 2002 ; Benoit et coll., 2005 ; Holthoff et coll., 2005 ; Robert et coll., 2006d) ont mis en vidence lexistence dune relation entre la prsence dapathie et une hypoperfusion prdominant au niveau des rgions fronto-mdianes (cingulum, rgion orbito-frontale). Dautres tudes ont soulign que la prsence dapathie tait associe une augmentation des lsions neuropathologiques au niveau du cingulum antrieur (Marshall et coll., 2006), une plus grande frquence du gne APOE4 (Monastero et coll., 2006), et enfin une atteinte prfrentielle des systmes de neurotransmission cholinergique et dopaminergique (Cummings, 2003). Symptme affectif Lanxit a t peu tudie. En revanche, il existe davantage de donnes sur les symptmes dpressifs. Des tudes dimagerie crbrale ont aussi montr une hypoperfusion au niveau des rgions frontales (Starkstein et coll., 1995 ; Hirono et coll., 1998 ; Holthoff et coll., 2005). Les patients prsentant une maladie dAlzheimer et des symptmes dpressifs auraient une plus grande perte cellulaire au niveau du locus coeruleus (Chan-Palay et Asan, 1989 ; Forstl et coll., 1992) et une diminution du taux de recapture de la sroto-
nine au niveau cortical (Chen et coll., 1996), ceci comparativement aux patients sans symptme dpressif. Symptmes psychotiques et agitation Les tudes dimagerie ont mis en vidence une hypoperfusion des rgions frontales (Hirono et coll., 2000 ; Mega et coll., 2000) ainsi quune atrophie frontale et temporale plus importante (Geroldi et coll., 2000). Latteinte des circuits fronto-sous-corticaux est plus souvent associe des comportements agits, agressifs, dsinhibs ou des symptmes dlirants. Un taux plus lev de dgnrescence neurofibrillaire au niveau orbito-frontal a t mis en relation avec la prsence de symptmes psychotiques. Par ailleurs, la densit des plaques sniles et des dpts neurofibrillaires serait plus leve dans le prosubicullum et le cortex frontal mdian (Tkin et coll., 2001). Enfin, le dficit cholinergique serait aussi plus prononc (Matthews et coll., 2002).
Consquences des symptmes psychologiques et comportementaux

Les consquences des SPCD sont nombreuses tout au long de la maladie. Elles affectent lvolution et le mode de vie du patient mais aussi celui de son accompagnant. Parmi celles qui ont fait lobjet dun nombre important dtudes, il faut citer le rle des SPCD : comme un des facteurs dterminant le passage du patient en institution. Il a ainsi t mis en vidence dans la cohorte Real-FR (Rseau franais pour la maladie dAlzheimer) que les patients qui, aprs 1 an dvolution, taient institutionnaliss avaient comme caractristiques au moment de linclusion une frquence plus leve de trouble du comportement type dagitation et de dsinhibition (Benoit et coll., 2005). Paralllement, les accompagnants de ces patients valuaient lintensit du fardeau dune manire plus importante lchelle de Zarit ; comme un des facteurs influenant le plus le fardeau de laidant. Une revue systmatique de la littrature et une mta-analyse des donnes darticles publis entre 1990 et 2001 (Black et Almeida, 2004) soutiennent lide que les SPCD sont associs avec la charge de soins, la dtresse psychologique et la dpression de laccompagnant. Une autre tude (Sink et coll., 2006) a analys, chez 5 788 patients, les caractristiques des accompagnants et a mis en vidence une relation indiquant que les accompagnants qui taient plus jeunes, qui avaient un niveau dducation moins lev, qui taient moins dprims, qui ressentaient moins la charge des soins ou qui passaient moins dheures par semaine donner des soins, rapportaient plus de SPCD que les autres. Ceci conduit toujours tenir compte de la dynamique entre le patient et laccompagnant quand on est amen valuer des SPCD ;
comme un des facteurs intervenant sur la qualit de vie des patients (Hoe et coll., 2006) ; comme un des facteurs ayant des rpercussions conomiques en augmentant les cots par patient. Par exemple, Murman et Colenda (2005) ont mis en vidence quune aggravation de 1 point au NPI est associe avec une augmentation de 247 409 $US par an sur les cots directs de soins pour la maladie dAlzheimer.
Traitement des symptmes psychologiques et comportementaux

La prise en charge des SPCD est multimodale et doit tre guide par le niveau dvolution de la maladie, mais aussi dune manire plus spcifique par le type et les caractristiques des symptmes prsents. La prise en charge dune maladie intercurrente ou de la iatrognie potentiellement en cause est fondamentale afin de permettre lamlioration voire la rsolution complte des SPCD. Une revue systmatique de la littrature a mis en vidence sur un total de 1 632 tudes portant sur les traitements non pharmacologiques pour les SPCD, que seulement 162 rpondaient des critres de qualit scientifique (Livingstone et coll., 2005). Les techniques dinformation, lenseignement des accompagnants et du personnel soignant des institutions et possiblement la stimulation cognitive sont apparus comme ayant un effet sur les SPCD (pour complment voir le chapitre sur les traitements non pharmacologiques). Depuis la confrence de consensus de lInternational Psychogeriatric Association (Finkel et coll., 1996), il est rgulirement rappel que le premier traitement des SCPD est non pharmacologique et que ce nest que dans un deuxime temps que doit intervenir lapproche pharmacologique. Lanalyse de la littrature concernant les deux modes de traitement est trs ingale. Depuis quelques annes, les tudes concernant les traitements pharmacologiques sont de plus en plus nombreuses et rpondent aux critres scientifiques adapts dans le cadre des essais thrapeutiques. Paralllement, les tudes sur les approches non pharmacologiques sont aussi trs nombreuses mais peu dentre-elles rpondent ces critres. Ceci constitue un problme non ngligeable. En effet, chez les patients vivant domicile ou en institution, ces moyens non pharmacologiques sont trs souvent utiliss et probablement dune manire mal adapte, compte tenu de linsuffisance des donnes et procdures prcises. Il faut enfin souligner que la prise en charge des SPCD est aussi variable en fonction du degr de svrit de la maladie et du type de SPCD. Suite une
concertation professionnelle rcente consacre aux traitements de lagitation, de lagressivit, de lopposition et des troubles psychotiques, un texte de concertation rassemblant les informations et points de vue a t publi (Benoit et coll., 2006). Approche non pharmacologique Le traitement non pharmacologique des SPCD repose sur trois types dintervention.
Intervention centre sur la relation aidant-patient
Toutes les catgories daidants peuvent tre concernes. Il peut sagir daidant informel ou daidant professionnel. Trois types dintervention visant diminuer le fardeau de laidant ont t proposs : un soutien psychologique ; des programmes de formation ; la mise en place dun rseau de soutien.
Intervention centre sur lenvironnement du patient
Un milieu architectural inadapt peut contribuer lapparition des SPCD ou les aggraver. En revanche, un environnement rassurant peut les soulager ou permettre de vivre avec un minimum de scurit pour le malade comme pour laidant (Benoit et coll., 2006). Il a aussi t soulign limportance dessayer de respecter les rythmes de vie du patient, galement de faciliter lorganisation du cadre temporel par le renforcement des indicateurs normaux du temps (exemple calendrier ou horloge de grande taille) et le renforcement du rythme veille/sommeil normal (McCurry et coll., 2005).
Approche psychothrapique et socio-thrapique
Il est difficile de tirer des conclusions valides dtudes peu nombreuses et souvent de qualit mthodologique moyenne (Anaes, 2003). Les recommandations et consensus dexperts indiquent que ce type de traitements peut tre bnfique chez certains patients certaines priodes de lvolution. Ces traitements peuvent se dcomposer en diffrentes techniques : techniques de renforcement ; techniques orientes sur les motions comme lvocation du pass ; techniques orientes sur la prsence dun proche ; techniques destines stimuler le patient. Celles-ci sont plus particulirement indiques contre lapathie. Elles utilisent le principe de stimulations externes sensorielles, motrices ou cognitives comme les activits manuelles de groupe, lcoute de la musique, lutilisation de la prsence danimaux domestiques.
Enfin, les auteurs soulignent quon ne peut exclure lefficacit des autres techniques mais que le nombre dtudes leur sujet demeure insuffisant. Traitements pharmacologiques Au niveau des traitements des SPCD, il est important de diffrencier deux types de mdicaments : dun ct les traitements ayant une indication spcifique pour la maladie dAlzheimer et qui agissent sur les diffrents aspects de cette pathologie, et dun autre ct dautres mdicaments qui agissent plus spcifiquement sur un type de SPCD. Les mdicaments spcifiques de la maladie dAlzheimer actuellement commercialiss sont les inhibiteurs de lactylcholinestrase et la mmantine. Il faut rappeler ici que leur efficacit sur les SPCD a t rapporte par de nombreuses tudes cliniques. Quels que soient les traitements cholinergiques, ils ont montr une efficacit sur les SPCD (Birks et Harvey, 2006). Les symptmes les plus particulirement sensibles sont lapathie, les symptmes dpressifs, les hallucinations, le dlire (Cummings et coll., 2004). Leur efficacit sur les SPCD a t aussi mise en vidence dans la maladie corps de Lewy (McKeith et coll., 2000) ou dans les dmences vasculaires ou mixtes (Erkinjjuntti et coll., 2002). La mmantine a, de son ct, montr une efficacit sur les symptmes type dagitation et dagressivit (Gauthier et coll., 2005 ; Cummings et coll., 2006).
Antipsychotiques
Les antipsychotiques sont actifs sur les signes psychotiques, sur lagitation et lagressivit. Plusieurs revues de la littrature et des mta-analyses ont t ralises sur ce sujet. La plus rcente (Sink et coll., 2005) concerne les articles publis entre 1966 et 2004 dans les bases Medline et Cochrane. Pour les neuroleptiques (antipsychotiques typiques), aucune diffrence entre les divers mdicaments na t mise en vidence. Lefficacit est limite et les effets secondaires frquents. En ce qui concerne les antipsychotiques atypiques, les rsultats montrent une efficacit modeste mais statistiquement significative de lolanzapine et de la rispridone avec des effets secondaires minimes faible dose. Ces antipsychotiques seraient associs chez ces patients avec un risque plus lev daccidents vasculaires crbraux. Ce dernier point a conduit plusieurs agences de mdicaments publier des recommandations de prcautions alors que dautres tudes relativisent ce risque. Ainsi, ltude de Gill et coll. (2005) a t effectue chez 17 845 sujets gs prsentant une dmence. Lobjectif tait de comparer lincidence des hospitalisations pour accident vasculaire crbral (AVC) chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques ou typiques. Aprs ajustement, les patients utilisant des antipsychotiques atypiques navaient pas un risque significativement plus lev dAVC compars ceux recevant un antipsychotique typique. Une autre
mta-analyse (Schneider et coll., 2005) (Medline 1966-2005 ; Cochrane database) indique que les antipsychotiques pourraient tre associs avec une lgre augmentation du risque de dcs comparativement au placebo. Lvaluation du rapport bnfice/risque devra donc tre documente et la prescription limite dans le temps et soumise une rvaluation frquente.
Antidpresseurs et autres psychotropes
Les antidpresseurs tricycliques doivent tre utiliss avec prcaution voire mme vits chez les patients dtriors en raison deffets secondaires frquents. Il existe des recommandations pour lutilisation des traitements antidpresseurs chez le sujet g mais pas spcifiquement pour les patients prsentant une maladie dAlzheimer. Il faut aussi souligner que le nombre dtudes randomises portant sur lefficacit des antidpresseurs est trs limit. Il est habituellement indiqu (Baldwin et coll., 2003 ; Robert, 2004) de privilgier le recours aux inhibiteurs spcifiques de la recapture de la srotonine, aux antidpresseurs double action, aux Imao (inhibiteurs de la monoamine oxydase) de nouvelle gnration. La prsence dapathie amnera prfrer les antidpresseurs double action ou un Imao. Dans la mta-analyse propose par Sink et ses collaborateurs (2005) qui rassemble 21 articles portant sur le traitement des SPCD, cinq tudes valuaient leffet des antidpresseurs. Les rsultats indiquent une efficacit seulement pour la dpression. Ces tudes ont t dans la plupart des cas ralises chez des patients en institution et les symptmes ntaient pas regroups comme dans les tudes valuant la frquence des SPCD. Enfin, il faut signaler lexistence de deux tudes contrles sur la carbamazpine avec des rsultats contradictoires.
En conclusion, quils concernent lhyperactivit, la psychose, les troubles de laffectif ou encore lapathie, les symptmes psychologiques et comportementaux des dmences appartiennent au tableau clinique de la maladie dAlzheimer. Ils sont trs frquents, chez plus de 80 % des patients. Lvaluation et la prise en charge de ces symptmes sont indispensables aux diffrents stades, dautant quils prcipitent lvolution de la maladie, favorisent le recours linstitutionnalisation, entravent la qualit de vie des patients et alourdissent le fardeau des aidants informels et de lquipe soignante.
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Perte de poids, troubles de lquilibre et autres dficiences
De nombreux aspects physiques, sociaux et environnementaux affectent le fonctionnement des individus atteints de maladie dAlzheimer. Cest ainsi que les risques de malnutrition, de perte de poids et de chutes sont trs frquents chez ces patients, de mme que de nombreux lments environnementaux et architecturaux pourront apaiser ou au contraire perturber le malade. En dehors des troubles psychiatriques, la perte de poids, les troubles de la marche, les accidents domestiques associant chutes et fractures figurent parmi les principales complications qui, aux diffrents stades dvolution de la maladie, ncessitent une prise en charge adapte.
Perte de poids
Alos Alzheimer crivait dans sa premire observation : le poids corporel des patients diminue lentement et rgulirement . cet gard, diffrentes tudes ont rvl que la perte de poids affecte 20 40 % des patients atteints de forme lgre modrment svre de la maladie, indpendamment de leur lieu de vie (White et coll., 1996 ; Guyonnet et coll., 1998 ; Gillette-Guyonnet et coll., 2000 ; Guerin et coll., 2005). Donnes pidmiologiques Les premires tudes ralises dans ce domaine taient transversales, comparant les variations de poids entre des groupes de sujets prsentant une maladie dAlzheimer et des sujets tmoins non dments (Sandman et coll., 1987 ; Singh et coll., 1988 ; Burns et coll., 1989 ; Renvall et coll., 1989 ; Seth, 1994). Elles attestaient systmatiquement dune perte de poids chez les sujets dments, survenant gnralement alors que les sujets conservaient des apports nergtiques satisfaisants. Dans la plupart de ces tudes, les sujets taient dj un stade svre de la maladie. Dans une tude prospective, White et collaborateurs (1996) ont rapport une augmentation significative de la perte de poids chez des sujets prsentant une dmence de type Alzheimer et vivant
au domicile. Dans cette tude, un groupe de 362 personnes atteintes de maladie dAlzheimer un stade lger modr linclusion (Clinical Dementia Rating ou CDR : 0,5 et 1) et un groupe de 317 tmoins ont t suivis pendant plus de 2 ans. Les rsultats montrent que la maladie dAlzheimer est le seul facteur prdictif indpendant damaigrissement dans cette population. Le suivi sur un an de 76 patients atteints de forme lgre modre de la maladie dAlzheimer et vivant domicile rvle une perte de poids de plus de 4 % chez environ 45 % dentre eux (Guyonnet et coll., 1998). Ce seuil de perte de poids avait t choisi compte tenu des travaux de Wallace et coll. (1995) qui avaient montr que la survenue dune perte de poids suprieure ou gale 4 % en un an reprsentait un facteur de risque accru de mortalit (RR=2,8 ; IC 95 % [1,38-5,81]) dans une population griatrique. Les donnes recueillies dans le cadre de la cohorte Real.FR (Rseau sur la maladie dAlzheimer Franais) montrent une prvalence de la perte de poids (plus de 4 % par an) de lordre de 20 % (n=486, ge moyen denviron 78 ans, score moyen initial au Mini Mental State Examination denviron 20) (GilletteGuyonnet et coll., 2005). Dautres donnes ont montr par ailleurs que la perte de poids samplifiait avec lvolution de la maladie et quelle tait un facteur prdictif de mortalit chez les patients souffrant de maladie dAlzheimer (White et coll., 1998). Barrett-Connor et coll. (1996) soulignent enfin que la perte de poids peut prcder le diagnostic de la maladie. Elle pourrait tre, dans ce cas, une des manifestations prcoces du processus pathologique. Ce rsultat est galement retrouv par dautres auteurs (Nourhashmi et coll., 2003). Le tableau 10.I rsume les principaux rsultats de ces travaux pidmiologiques.
Tableau 10.I : Perte de poids et maladie dAlzheimer
Rfrences Sandman et coll., 1987 Types dtude Prospectif Recueil des apports et surveillance du poids Rtrospectif (2 ans) Nombre de patients 44 (MA et DV) Caractristiques des patients Stade svre de la maladie, en institution Rsultats Malgr des apports caloriques moyens corrects (environ 2 000 kcal/j), 50 % des patients sont dnutris La perte de poids est significative (p<0,001) chez les patients atteints de MA Il nen est pas de mme dans les 2 autres groupes
Singh et coll., 1988
Groupe MA : 29 Groupe DV : 25 Non dments : 20
Hpital griatrique
Rfrences White et coll., 1996
Types dtude Prospectif (dure moyenne de suivi de plus de 2 ans)
Nombre de patients Groupe MA : 362 (CDR 1 et 2 en majorit) Groupe tmoins : 317 467 valuations initiales ; 338 sujets ont t suivis dont 280 ont eu au moins 2 mesures de poids
Caractristiques des patients MA : sujets ambulatoires linclusion chantillon de la population de lest de Boston
Rsultats La MA est le seul facteur prdictif de perte de poids significative (perte de 5 % du poids corporel) ; OR=2,54 ; IC 95% [1,76-3,78] LIMC des sujets atteints dune MA diminue de 0,52 kg/m2 par an contre 0,14 kg/m2 par an chez les sujets sains (p<0,01)
CroninStubbs et coll., 1997
Prospectif (dure de 5 ans) valuation cognitive et nutritionnelle dun chantillon de sujets de plus de 65 ans Prospectif (tude Elsa), (suivi de 1 an)
Guyonnet et coll., 1998 ; GilletteGuyonnet et coll., 2000 Guerin et coll., 2005
76 sujets atteints de MA
MA lgre modre, sujets vivant domicile, score moyen initial au MMSE : 14,96 MA lgre modre, sujets vivant domicile linclusion
45 % des patients prsentent une perte de poids suprieure ou gale 4 % au cours de lanne de suivi (RR=2,8 ; IC 95 % [1,38-5,81]) Lincidence dune perte de poids de plus de 4 % par an est de 33,4 % Une perte de poids svre dfinie par une perte de plus de 5 kg en 6 mois affecte plus de 10 % des sujets durant le suivi La prvalence de la perte de poids (plus de 4 % par an) est de lordre de 20 %
Prospectif (suivi de 1 an)
GilletteGuyonnet et coll., 2005
Prospectif (tude Real.FR)
MA lgre modre, sujets vivant domicile linclusion
CDR: Clinical Dementia Rating ; DV : Dmences vasculaires ; Elsa : tude longitudinale et suivi des patients Alzheimer ; IMC : Indice de masse corporelle ; MA : Maladie dAlzheimer ; MMSE : Mini Mental State Examination ; Real.FR : Rseau sur la maladie dAlzheimer Franais
Consquences de la perte de poids dans la maladie dAlzheimer et valuation du statut nutritionnel La pratique clinique montre que la perte de poids saccompagne dun ensemble de complications (altration du systme immunitaire, atrophie musculaire, chutes, fractures, dpendance principalement) responsable dune aggravation de ltat de sant et dune augmentation du risque dinstitutionnalisation (Andrieu et coll., 2001) et de mortalit (White et coll., 1998). White et coll. (1998) ont analys les donnes longitudinales dune cohorte de 666 patients atteints de maladie dAlzheimer. Dans ces travaux, la perte
de poids saggrave avec la svrit de la maladie et elle reprsente un facteur prdictif de mortalit. Les analyses de la cohorte Real.FR sur les donnes dun an de suivi montrent que laltration des fonctions cognitives et de lautonomie pour les activits lmentaires de la vie quotidienne est plus rapide chez les sujets dnutris ou risque de dnutrition (Gillette-Guyonnet et coll., 2005 ; Vellas et coll., 2005a). La mesure du poids doit donc tre un des paramtres de suivi des patients atteints de maladie dAlzheimer. En effet, laltration du statut nutritionnel peut, avec une prise en charge adquate, tre rversible, et ceci dautant plus si elle est dpiste tt. Parmi les chelles valuant le statut nutritionnel, le Mini Nutritional Assessment (MNA) est un outil comprenant 18 items, de maniement simple et rapide (Guigoz et coll., 1994 ; Vellas et coll., 1999), qui permet de classer les sujets en 3 catgories : normaux, risque de dnutrition ou dnutris. Lanalyse des paramtres biologiques, comme les dosages de lalbumine, de la pralbumine et de la CRP (protine C ractive), peut savrer utile surtout chez les patients dnutris ou risque de dnutrition. Dautres mthodes permettent dvaluer plus prcisment le statut nutritionnel par la mesure de la composition corporelle (Heymsfield et coll., 1996) mais elles font plutt partie du domaine de la recherche. Causes de la perte de poids Les mcanismes physiopathologiques de la perte de poids sont complexes et ne sont que partiellement lucids. Laltration du statut nutritionnel peut tre secondaire lapparition dincapacits pour les activits de la vie quotidienne. Berlinger et Potter (1991) montrent que lindice de masse corporelle (IMC) chez les sujets dments est corrl au score obtenu lchelle IADL (Instrumental Activities of Daily Living). Dautres travaux suggrent une relation entre la charge ressentie par laidant et la survenue dun amaigrissement chez le patient (Guyonnet et coll., 1998 ; Gillette-Guyonnet et coll., 2000). Grundman et coll. (1996) suggrent lexistence dune relation entre latrophie du cortex temporal interne et la perte de poids. Deux tudes montrent que lallle de lapolipoprotine E4 (ApoE4) est aussi un facteur de risque de perte de poids (Cauley et coll., 1999 ; Vanhanen et coll., 2001). La nature de cette relation nest pas lucide. Vanhanen et coll. (2001) suggrent une possible relation entre la prsence de lallle de lApoE4 et une atrophie plus importante du cortex temporal lorigine de lamaigrissement. Dautres travaux mettent lhypothse dune relation entre des perturbations mtaboliques et lamaigrissement au cours de la maladie dAlzheimer (Billington et coll., 1994 ; Razay et Gordon, 1994 ; Valenti, 1996) sans pour autant quil y ait de conclusion dfinitive. Ainsi, certains
auteurs ont tent, en vain, de dmontrer un ventuel hypermtabolisme lorigine de lamaigrissement (Donaldson et coll., 1996 ; Poehlman et coll., 1997). Laggravation de la maladie peut aussi saccompagner de la survenue de troubles du comportement alimentaire diminuant les apports nergtiques. Il peut sagir danorexie, dun refus de salimenter ou encore de troubles praxiques (Blandford et coll., 1998). La recherche dune cause somatique ou iatrogne doit rester systmatique. Notons que les troubles de lodorat (anosmie), frquents dans la maladie dAlzheimer, peuvent aussi avoir un retentissement non ngligeable sur les apports alimentaires (Hawkes, 2006 ; Hickson, 2006). Les essais cliniques qui ont permis la mise sur le march des inhibiteurs dactylcholinestrase dans lindication de la maladie dAlzheimer, ont rvl que lanorexie et la perte de poids pouvaient faire partie des effets indsirables de cette classe (Imbimbo, 2001 ; Cummings, 2003). Toutefois, une tude prospective rcente montre que lutilisation de ces mdicaments dans une cohorte de patients atteints de maladie dAlzheimer, rgulirement suivie et value, nentrane aucun amaigrissement (Gillette-Guyonnet et coll., 2006).
Prise en charge de la perte de poids Il faut garder lesprit que la perte de poids tmoigne toujours dune insuffisance des apports caloriques qui doivent tre ajusts de faon individuelle. En fonction des causes potentielles identifies, le praticien pourra proposer diffrentes attitudes (si besoin assistance, accompagnement par laidant ou laide mnagre lors des repas, portage des repas, complments nutritionnels, supplments nutritionnels). Des conseils spcifiques adapts chaque cas peuvent amliorer considrablement les apports nutritionnels (exemple : privilgier les aliments qui se mangent avec les doigts, prsenter les plats un par un) (Afssa, 2006). La littrature scientifique souligne lefficacit de certaines de ces interventions dans la prise en charge de lamaigrissement associ la maladie dAlzheimer. La majorit des tudes montre une reprise de poids significative avec une augmentation des apports nutritionnels, en particulier par adjonction des complments nutritionnels oraux. Dautres auteurs ont montr que la prise en charge nutritionnelle des patients travers lducation nutritionnelle des aidants familiaux pouvait aussi avoir une action positive. Le tableau 10.II rsume les rsultats dtudes dintervention nutritionnelle dans la maladie dAlzheimer. Enfin, il faut rappeler que lactivit physique est un des moyens dintervention simple qui permet de stimuler lapptit et de restaurer la balance nergtique chez les patients.
Tableau 10.II : tudes dintervention nutritionnelle chez les patients prsentant une altration des fonctions cognitives
Rfrences Carver et Dobson, 1995 Types dtudes Randomise sur 12 semaines 2 complments nutritionnels oraux/jour (600 kcal) ou placebo : boisson avec multivitamines et minraux (6 kcal) Caractristiques des patients 46 sujets atteints de dmence snile avec un IMC compris entre 15 et 20 ; sujets vivant en soins de longue dure griatrique Rsultats
Rivire et coll., 2001
Contrle pendant 1 an 2 groupes comparant lefficacit de 9 sessions ducationnelles concernant la nutrition pour les aidants pendant un an ou soins habituels
Wouter-Wesseling et coll., 2002
Randomise, contrle, en double aveugle pendant 12 semaines Prise de 2 complments nutritionnels oraux (250 ml, 270 kcal/jour) ou placebo Contrle, randomise sur 12 mois Complment nutritionnel oral ou alimentation habituelle
Groupe intervention/groupe contrle : Augmentation du poids dans le groupe intervention (+3,51,8 kg versus poids initial ; p<0,001) Augmentation de la circonfrence musculaire du bras dans le groupe intervention (p<0,01) Pas de modification significative du poids dans le groupe placebo (+0,61,7 kg) ni de la masse musculaire 225 patients atteints Groupe intervention/groupe de MA vivant contrle : augmentation domicile significative du poids avec un aidant dans le groupe intervention (+0,73,6 kg) contrairement au 2e groupe qui perd du poids (-,75,4 kg ; p< 0,05) Stabilit du MNA dans le groupe intervention (+0,32,6) et baisse du MNA dans le 2e groupe (-1,03,4) ; p<0,005) Diffrence significative concernant lvolution du MMSE (-2,30,3 versus -3,40,4 ; p<0,05) 42 patients atteints Augmentation du poids de dmence, vivant dans le groupe intervention en maison de retraite (+2,2 kg par rapport IMC<23 pour les hommes au groupe placebo, p=0,03) IMC<25 pour les femmes 99 patients atteints de MA vivant en maison de retraite Groupe intervention/groupe contrle : Augmentation de lIMC (p=0,05), du PCT (p=0,01) Augmentation du MNA (p=0,05) Augmentation de lalbumine (p=0,05) Diminution de la mortalit (16 % versus 22,7 % : NS) et du nombre dpisodes infectieux (47 % versus 66 % ; p=0,05)
Gil Gregorio et coll., 2003
Rfrences Keller et coll., 2004
Types dtudes Contrle, non randomise pendant 9 mois Intervention plus importante de la ditticienne, adaptation des menus hyper nergtiques et hyper protidiques ou soins habituels Randomise, non contrle pendant 3 mois Complments nutritionnels oraux (300 500 kcal/j) ou alimentation habituelle
Caractristiques des patients 82 patients dments vivant en units spcialises pour la dmence (soins de longue dure)
Rsultats Prise de poids 5 % plus frquente dans le groupe intervention (27,3 versus 6,8 % ; p<0,05) Augmentation du poids dans le groupe intervention (+4,80,7 kg versus -4,50,9 kg)
Lauque et coll., 2004
91 patients atteints de MA suivis dans des services de griatrie et hpitaux de jour MNA23,5
Groupe intervention/groupe contrle : Augmentation des ingesta (p<0,001) Augmentation du poids (p<0,001) Augmentation de masse maigre totale et appendiculaire Rvaluation 6 mois : pas de diffrence entre les groupes Les patients les plus sensibles lintervention sont ceux avec un IMC plus lev, moins de comportements moteurs aberrants, une meilleure attention, moins de confusion Groupe intervention/groupe contrle : Augmentation du poids (p<0,04) Pas de diffrence sur la circonfrence brachiale, le pli tricipital, la circonfrence du mollet et les apports totaux dnergie
Young et coll., 2004
tude en cross-over, randomise, non en aveugle pendant 21 jours Complment nutritionnel oral (258 kcal/j) ou alimentation normale Randomise contrle pendant 5 semaines Prise de 2 complments nutritionnels oraux (200 ml, 310 kcal/j) en plus dune alimentation enrichie ou alimentation enrichie seule
34 patients atteints de MA vivant en maison de retraite
WoutersWesseling et coll., 2006
34 patients atteints de dmence vivant en maison de retraite et ayant une pathologie infectieuse aigu
MA : Maladie dAlzheimer ; MNA : Mini Nutritional Assessment ; IMC : Indice de masse corporelle ; PCT : Pli cutan tricipital; NS : non significatif
des stades trs volus de la maladie dAlzheimer, il est frquent de constater des apports caloriques largement insuffisants. Le clinicien peut tre amen se poser la question dune ventuelle nutrition entrale. Lintrt de ce type de prise en charge chez les patients atteints de maladie dAlzheimer svre a fait lobjet de nombreuses publications. La majorit dentre elles montre que la nutrition entrale ces stades namliore pas le pronostic de la maladie (Mitchell et coll., 1997 ; Finucane et coll., 1999 ; Monteleoni
et coll., 2004). Elle na pas non plus dimpact sur la qualit de vie. Le patient au stade terminal doit pouvoir bnficier des soins de confort et daccompagnement (Vellas et coll., 2005b). Toute dcision doit tre collgiale et tre conduite dans le respect de la loi sur la fin de vie (loi n2005-370 du 22 avril 2005 relative aux droits des malades et la fin de vie). Au total, compte tenu de limportance du phnomne dans la maladie dAlzheimer, le dpistage de la dnutrition doit faire partie de lvaluation initiale et du suivi du patient.
Troubles de lquilibre et de la marche

Le National Institute of Neurological and Communicative Disease and Stroke/ Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) souligne le fait que les troubles de lquilibre au dbut ou dans les stades dbutants de la maladie rendent le diagnostic de maladie dAlzheimer incertain ou improbable . Il est habituellement admis que ces troubles sont assez caractristiques des dmences parkinsonniennes, des maladies corps de Lewy ou encore des dmences vasculaires (Verghese et coll., 2002 ; Allan et coll., 2005). Toutefois, de nombreuses tudes montrent que ces anomalies sont aussi prsentes au cours de la maladie dAlzheimer. Il semble mme que les performances motrices soient affectes ds les stades lgers modrs de la maladie (Petterson et coll., 2002 et 2005) et mme chez des patients ne prsentant quun Mild Cognitive Impairment (MCI) (Franssen et coll., 1999 ; Aggarwal et coll., 2006). Les difficults la marche sont tributaires de troubles plus gnraux de la motricit et de lquilibration. La prvalence des troubles de lquilibre varie en fonction des tudes allant de 9 90 % (Koller et coll., 1984 ; Fransenn et coll., 1993). Pour Alexander et coll. (1995), les troubles de la marche sont prsents chez plus de la moiti des patients 3 ans aprs le diagnostic. Ces variations de la prvalence sont expliques par les diffrents types de procdure dvaluation de lquilibre mais aussi par les critres dinclusion qui ne sont pas les mmes selon les tudes (Kurlan et coll., 2000). Le maintien de lquilibre est une fonction complexe qui ncessite la coordination et lintgration des informations sensorielles et une rponse motrice adapte. La maladie dAlzheimer saccompagne de modifications des fonctions motrices complexes et des rflexes, dmontres par des mesures cliniques ou instrumentales quantitatives (OKeeffe et coll., 1996 ; Kluger et coll., 1997). Divers mcanismes lorigine de ces troubles ont t voqus, mais la plupart des auteurs les relient au syndrome extrapyramidal (Chong et coll., 1999a ; Camicioli et coll., 2006). En comparant les troubles de lquilibre au sein de 3 groupes (11 patients atteints de maladie dAlzheimer sans aucun signes extrapyramidaux, 8 patients souffrant de maladie de Parkinson et non
dments et 12 sujets normaux), Chong et coll. (1999a) ne trouvent aucune diffrence entre les patients atteints de maladie dAlzheimer et les sujets normaux concernant lquilibre. La frquence du syndrome extrapyramidal dans la maladie dAlzheimer est diversement apprcie (Girling et coll., 1990 ; Burns et coll., 1991 ; Ellis et coll., 1996 ; Lopez et coll., 1997 ; Wilson et coll., 2000 ; Scarmeas et coll., 2004). Les signes moteurs en rapport avec le syndrome extrapyramidal semblent reprsenter un mauvais facteur pronostique en particulier en terme dvolution cognitive et fonctionnelle mais aussi dinstitutionnalisation et de mortalit (Stern et coll., 1994 ; Mitchell et coll., 2000 ; Haan et coll., 2002 ; Scarmeas et coll., 2005). Dautres mcanismes sont voqus : les troubles apraxiques (Edwards et coll., 1991 ; Della Sala et coll., 2004 ; Zadikoff et Lang, 2005), les troubles de lquilibre de type frontal (Okeefe et coll., 1996) et les myoclonies (Chen et coll., 1991). Dautres auteurs ont montr un ralentissement de la marche (Goldman et coll., 1999). Il se majore loccasion dune tche interfrente. Le pas est galement raccourci et variable (Webster et coll., 2006). Cette variabilit saccentue avec la svrit de la dmence (Visser, 1983 ; Nakamura et coll., 1996). Okeefe et coll. (1996) montrent que la marche est souvent de type prcautionneuse au dbut de la maladie et quavec le temps elle devient plutt frontale cest--dire hsitante et instable. Les troubles locomoteurs semblent galement fortement influencs par laltration des fonctions excutives (Sheridan et coll., 2003). Un travail rcent confirme lexistence danomalies de planification dans le temps et dans lespace des mouvements complexes chez les patients souffrant de la maladie dAlzheimer (Manckoundia et coll., 2006). Certains auteurs suggrent une diminution du flux sanguin crbral et en particulier frontal lorigine des troubles posturaux et de lquilibre dans la maladie dAlzheimer (Nakamura et coll., 1997). Enfin, il est galement possible que les signes crbelleux, frquemment retrouvs dans la maladie dAlzheimer, puissent contribuer aux troubles de lquilibre (Huff et coll., 1987). Chutes La pathologie dmentielle est un facteur de risque de chute bien connu (Morris et coll., 1987 ; Myers et coll., 1991 ; Nevitt et coll., 1991 ; van Dijk et coll., 1993 ; Jantti et coll., 1993 ; Tinetti et coll., 1995 ; Lord et Clark, 1996). Le diagnostic de maladie dAlzheimer multiplie par 3 le risque de chutes, et cela indpendamment du stade de la maladie et de la prise de mdicaments (Morris et coll., 1987, Tinetti et coll., 1988). De mme, Buchner et Larson (1987) rapportent un taux de fractures 3 fois plus lev chez les malades souffrant de maladie dAlzheimer (69/1 000/an) par rapport des tmoins apparis en ge et en sexe. Le mcanisme des chutes est complexe et les facteurs impliqus souvent multiples. De nombreux lments contribuent aggraver les troubles de la
marche et accrotre les chutes chez le sujet dment : les troubles du comportement (Tinetti et coll., 1995), la malnutrition et la sarcopnie19 (Tinetti et coll., 1995 ; Dutta, 1997) et les causes iatrognes (Thapa et coll., 1995), en particulier les neuroleptiques (Horikawa et coll., 2005). Les contentions physiques utilises la plupart du temps pour limiter les troubles du comportement ou les chutes nont jamais montr leur efficacit dans ces indications. Au contraire, elles aggravent significativement le risque de chutes graves et cela mme aprs prise en compte des diffrents facteurs confondants (Tinetti et coll., 1992 ; Anaes, 2000 ; Shorr et coll., 2002). Dautres travaux suggrent une relation entre latteinte de la substance blanche pri-ventriculaire mesure en IRM et la survenue de chutes chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer un stade lger modr (Horikawa et coll., 2005). Les troubles du jugement accompagnant latteinte cognitive dans la maladie dAlzheimer favorisent galement la survenue de chutes. En effet, une mauvaise valuation des risques au cours des dplacements ou une mauvaise apprciation des capacits fonctionnelles propres peut tre une des raisons de chutes. Les troubles attentionnels, surtout lorsquil existe plusieurs informations simultanes traiter (Camicioli et coll., 1997 ; Logie et coll., 2004), contribuent la grande frquence des chutes dans la maladie dAlzheimer. Il en est de mme pour les troubles visuo-spatiaux lorigine dune mauvaise apprhension de lespace en 3 dimensions par le patient (Alexander et coll., 1995). La maladie dAlzheimer peut saccompagner dune altration de la perception visuelle indpendamment de toute pathologie ophtalmologique. Ainsi, la perception des formes, des mouvements mais galement des couleurs peut tre diminue (exemple : Mendez et coll., 1990 ; Gilmore et coll., 1994 ; Chong et coll., 1999b). Consquences des chutes Les chutes sont en gnral plus graves chez les patients atteints de maladie dAlzheimer. De nombreux travaux ont montr que lincidence de la fracture du col du fmur tait nettement plus leve chez les patients souffrant de maladie dAlzheimer que dans des populations tmoins de mme ge (Buchner et coll., 1987 ; Birge et coll., 1994 ; Melton et coll., 1994 ; Johansson et Skoog, 1996 ; Guo et coll., 1998 ; Schwartz et coll., 1998). Weller et Schatzker (2004) mettent en vidence une relation entre la maladie dAlzheimer et la survenue de fractures de lextrmit suprieure du fmur avec un risque multipli par 2,18 (IC 95 % [1,26-3,79]). Melton et coll. (1994) ont suivi une population de 543 personnes ges (tude de Rochester). Les patients atteints de maladie dAlzheimer ont un risque plus
19. Diminution de la masse musculaire avec lavance en ge qui peut tre acclre dans diffrentes circonstances : maladies neurologiques, dnutrition, immobilisation
lev de fracture de lextrmit suprieure du fmur (multipli par 2,7) au cours de la premire anne suivant le diagnostic. Dans ltude de Tinetti et coll. (1995) qui ont suivi pendant 1 an 1 103 sujets de plus de 72 ans vivant domicile, la prsence dun dficit cognitif est un facteur de chute grave (OR=3,6 ; IC 95 % [1,5-3,2]). Enfin, les fractures du col du fmur ont en gnral un plus mauvais pronostic fonctionnel chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer par rapport la population gnrale (Goldstein et coll., 1997 ; Heruti et coll., 1999 ; Beloosesky et coll., 2002 ; Rolland et coll., 2004). En dehors des fractures, les chutes ont des consquences fonctionnelles ou sociales chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer. Ainsi, la chute peut tre lorigine dune inhibition psychomotrice et dun dclin fonctionnel plus rapide (Green et coll., 1993), et dun dconditionnement physique (Oleske et coll., 1995). Les chutes itratives sont galement des facteurs de risque dentre en institution pour le sujet souffrant de maladie dAlzheimer (Morris et coll., 1987 ; Cree et coll., 2000). La majorit des travaux rapporte une relation entre un faible IMC, une perte de poids et la fracture de la hanche (Farmer et coll., 1989 ; Johanson et coll., 1996 ; Langlois et coll., 1996 ; Quesada-Gomez et coll., 1996 ; Ensrud et coll., 1997), phnomnes relativement frquents dans la maladie dAlzheimer. valuation et prise en charge Concernant lvaluation des troubles de lquilibre et de la marche en pratique quotidienne, lchelle de Tinetti est sans doute loutil le plus utilis (Tinetti, 1986). Elle comprend deux parties : la premire concerne lvaluation statique (score de 0 16, 16 tant la valeur normale) et la seconde permet dvaluer la dynamique de la marche (score de 0 28, 28 tant la valeur normale). Le test de la station unipodale (maintien dau moins 5 secondes sur une jambe, sans aide), sil est anormal, prdit un risque significativement plus lev de chutes graves (Vellas et coll., 1997). Une chute est gnralement la rsultante de diffrents facteurs dont certains sont directement lis la maladie. Les principes de prvention comprennent les mesures individuelles et environnementales. notre connaissance, il ny a aucune tude randomise pour la prvention des chutes chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer. Les seules tudes publies concernent des petits groupes de patients prsentant une altration cognitive dtiologie souvent non prcise, en gnral des stades svres. Ces travaux ont des mthodologies extrmement variables visant valuer dans la majorit des cas leffet dune action cible, comme par exemple lactivit physique (Pomeroy, 1993 ; Frances, 1995 ; Pomeroy et coll., 1999 ;
Tappen et coll., 2000 ; Buettner, 2002 ; Cott et coll., 2002 ; Arkin, 2003 ; Buettner et Fitzsimmons, 2003 ; Shaw et coll., 2003 ; Teri et coll., 2003 ; Toulotte et coll., 2003). Lanalyse des diffrents rsultats ne permet pas dtablir une conclusion dfinitive et souligne la ncessit de dvelopper la recherche clinique dans ce domaine (Teri et coll., 1998 ; Rolland et coll., 2000 ; Hauer et coll., 2006). Concernant la prvention des fractures du col du fmur chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer, un essai contrl a t ralis chez 500 femmes atteintes de maladie dAlzheimer randomises en deux groupes et suivies durant 18 mois. Le premier groupe a bnfici de 2,5 mg de risdronate (utilis pour la prvention de lostoporose) associ 1 000 units dergocalcifrol et 1 200 mg de calcium alors que le groupe sous placebo ne prenait que de la vitamine D et du calcium. Les rsultats montrent un bnfice significatif dans la prvention des fractures chez les patients atteints de maladie dAlzheimer avec le traitement actif (Sato et coll., 2005a). Un autre essai randomis conduit auprs de 264 patients souffrant de maladie dAlzheimer montre lefficacit de lexposition au soleil sur la densit minrale osseuse et le taux de vitamine D circulant des malades (Sato et coll., 2005b). En rsum, la chute est un incident prvisible dans lvolution de certaines maladies telles que la maladie dAlzheimer. Lvaluation des troubles de lquilibre et de la mobilit et la recherche de facteurs de risque de chutes chez le patient est une tape incontournable de la prise en charge, quelle soit prventive ou curative. De faon gnrale, de nombreux facteurs restent accessibles la prvention. Toutefois, les essais randomiss dans le domaine de la prvention des chutes chez le patient atteint de maladie dAlzheimer restent pars et peu concluants. Autres dficiences Les patients atteints de maladie dAlzheimer ont davantage de troubles posturaux que les sujets tmoins (Alexander et coll., 1995), une plus grande tendance aux rtractions, et des difficults viter les obstacles. La maladie dAlzheimer est associe un risque lev daccidents de la conduite automobile, du fait des difficults partager lattention et intgrer le sens des panneaux routiers. La conduite automobile est par consquent dconseille chez les patients atteints de maladie dAlzheimer. Les tests de simulation de conduite devraient aider faire prendre au patient la dcision de ne plus conduire au bon moment. Le risque de crises convulsives est multipli par 10 (Hauser et coll., 1986) chez les patients atteints de maladie dAlzheimer comme pour dautres dmences (Hesdorffer et coll., 1996). Ces crises sont rapportes pour 21 % des patients atteints de maladie dAlzheimer en institution (Volicer et coll., 1995) et 10-20 % des cas autopsis, les scores pouvant atteindre 64 % (Risse
et coll., 1990). Elles constitueraient un facteur de dclin cognitif (Thomas, 1997 ; Thomas et coll., 1997). La frquence des myoclonies varie de 0 80 %, et augmente avec la svrit de la maladie (Fukutani et coll., 1999). Cest parfois un trait marquant de lexamen neurologique des formes familiales dbut prcoce (Fukutani et coll., 1999). Les rflexes archaques (rflexes palmo-mentonnier, de prhension, de moue, de succion) rapparaissent et leur prsence est lie la survenue dune incontinence. La moiti des patients aurait une incontinence aprs 6 ans dvolution et 80 % aprs 8 ans (Folstein et Bylsma, 1994). Une incontinence doit toujours faire rechercher une cause potentiellement rversible, a fortiori en labsence de rflexes archaques (Franssen et coll., 1997). En conclusion, la perte de poids est un facteur constant de la maladie dAlzheimer alors mme que les sujets conservent des apports nergtiques satisfaisants. Cette perte samplifie au cours de lvolution de la maladie et est un facteur prdictif de mortalit. Elle peut tre galement une manifestation prcoce du phnomne pathologique. Le dpistage de la dnutrition doit faire partie de lvaluation mdicale et du suivi du patient. Cette dnutrition entrane un ensemble de complications responsable du risque dinstitutionnalisation. Dpiste tt, elle peut tre cependant rversible avec une prise en charge et des conseils adapts de faon individuelle incluant apports nutritionnels et activit physique. Les troubles de lquilibre et de la marche peuvent tre prsents au cours de la maladie dAlzheimer y compris aux stades lgers modrs. Le risque de chute est important et les consquences des chutes sont plus graves chez les patients atteints. Les chutes itratives constituent des facteurs de risque dentre en institution. Les tudes de prvention sont encore peu concluantes.
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volution clinique
Lvolution de la maladie dAlzheimer est relativement strotype et suit la progression neuropathologique (notamment lextension de la dgnrescence neurofibrillaire). Lvaluation de la progression de la maladie peut se faire sur diffrents paramtres : dclin des fonctions cognitives, valuation de la dpendance ou encore par rapport aux changements de lieux de vie. Mais ces lments dpendent galement dautres facteurs comme les pathologies associes, le statut familial et la qualit de la prise en charge domicile, elle-mme fonction du niveau de ressources et des aides offertes, qui varient selon les rgions. Plus rcemment, il a t propos de suivre la progression de la maladie sur limagerie crbrale, notamment laggravation de latrophie. Il est noter quil existe des formes dvolution rapide de la maladie, de trs mauvais pronostic, qui probablement justifieraient une attention particulire.
Dclin cognitif
La maladie dAlzheimer est une maladie volutive avec des diffrences individuelles marques de la pente de dclin (Wilson et coll., 2000b ; Behl et coll., 2005). Mesures de la progression du dclin cognitif Le dclin cognitif ne serait pas linaire dans le temps (Mortimer et coll., 1992 ; Neumann et coll., 2001) ni homogne (Morris et coll., 1993 ; Aisen et coll., 2000 ; Mulnard et coll., 2000). Il est plus lent aux stades lgers et svres de la maladie et plus rapide aux stades intermdiaires (Morris et coll., 1993 ; Brooks et coll., 1993 ; Stern et coll., 1994a ; Teri et coll., 1995 ; Storandt et coll., 2002). La vitesse de dclin initial prdit le dclin ultrieur, rapide ou lent (Doody et coll., 2001 ; Capitani et coll., 2004). La variabilit de la vitesse de dclin nest toutefois pas bien explique (Galasko et coll., 1991). Il pourrait sagir du manque de sensibilit du MMSE (Mini Mental State Examination) aux amplitudes de dclin cognitif
aux stades lgers et svres de la maladie conduisant mettre dans un mme groupe des patients prsentant en fait des dclins cognitifs diffrents ds lentre dans les tudes (Atchison et coll., 2004). Une tude prospective portant sur 289 patients atteints de maladie dAlzheimer et 230 personnes ges non dmentes na pas russi prdire, au plan individuel, les patients qui auront un dclin cognitif lent ou rapide (Storandt et coll., 2002). Lalcoolisme et dautres problmes de sant, notamment neurologiques, sont des facteurs aggravants, avec des dclins 1,4 5 fois plus rapides chez les patients concerns (Teri et coll., 1990). La pente de progression est un facteur de pronostic (Kraemer et coll., 1994). Le fait dtre stable pendant au moins 2 ans ( plateau ) est un facteur de bon pronostic sur un suivi de 7 ans (Piccini et coll., 1995). La svrit du dclin cognitif initial (au moment de la premire visite) est, de faon logique, un facteur de mauvais pronostic souvent retrouv (Drachman et coll., 1990 ; Marra et coll., 2000). Il ne semble pas y avoir de lien entre les antcdents familiaux de dmence et la progression de la maladie (Cortes, 2006). Le dclin cognitif est variable dun individu lautre. On considre comme dclineur rapide un patient qui perd 3 points par an ou plus au score de MMSE (OHara et coll., 2002) et un dclineur lent un patient dont le score au MMSE diminue de moins de 2 points par an (Lopez et coll., 2005). Selon les tudes, le score au MMSE dcrot annuellement de 1,8 6,7 points (Katzman et coll., 1988 ; Thal et coll., 1988 ; Burns et coll., 1991 ; Morris et coll., 1993 et 2004 ; Holmes et coll., 2005) ; 3,4 points/an en moyenne selon le Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease (CERAD) amricain (Clark et coll., 1999) ; 2,4 points/an chez les patients de plus de 75 ans un stade lger modr (Agero-Torres et coll., 1998a) ; 2,3 points/an chez les patients de plus de 85 ans (Aevarsson et Skoog, 2000), aux alentours de 2,5 points/an un stade modr (Salmon et coll., 1990 ; Teri et coll., 1990). Il dcrot de 3,3 points/an dans une mta-analyse de 43 tudes regroupant 3 492 patients (IC 95 % [2,9-3,7]) (Han et coll., 2000). Un lment susceptible de jouer dans lamplitude de leffet est le score au MMSE lentre dans ltude et le nombre dvaluations (Han et coll., 2000). Dans 2 cohortes anglaises (Londres et Oxford) de patients suivis tous les ans jusqu 3 ans, jamais traits par inhibiteur dactylcholinestrase (IAChE), la mdiane de dclin annuel du MMSE tait de 2,3 points avec une tendue (diffrence entre les valeurs observes les plus leves et les plus faibles) de 22 points. Cette mdiane ntait pas statistiquement diffrente dans le groupe le plus g et le plus svre initialement (n=151, mdiane dge 82 ans, tendue 30 ans, MMSE=11, tendue 28) et le groupe le plus jeune et le moins svre (n=188, mdiane dge 75 ans, tendue 38 ans, MMSE=22, tendue 23) : -2 (tendue 22) versus -2,3 (tendue 21), p=0,09 (Holmes et coll., 2005). Il a t suggr de modliser la progression de la maladie dAlzheimer par une fonction cubique ou logarithmique de la progression du score au MMSE
(Mendiondo et coll., 2000). Le MMSE a une valeur limite pour mesurer lvolution de la maladie lchelon individuel pour des priodes infrieures 3 ans cause derreurs de mesure assez importantes et de grandes variations dans le dclin annuel des scores (Clark et coll., 1999). Lchelle DRS (Dementia Rating Scale) de Mattis (Mattis, 1976) en 144 points prsente des performances mtriques suprieures au MMSE pour valuer la progression des troubles cognitifs (Gould et coll., 2001), mais elle nest pas utilise dans les tudes pidmiologiques ni dans les essais thrapeutiques du fait de la longueur du temps de passation. LADAS-Cog (Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale) augmente de 6,3 11,4 points par an (Helmes et coll., 1995 ; Suh et coll., 2004). La progression value par lADAS-Cog ne semble pas non plus linaire. Dans les essais cliniques, lvolution sous placebo va de 3,44 (ET : 4,7) 6,3 (ET : 6,4) points par an (Aisen et coll., 2000 ; Mulnard et coll., 2000 ; Feldman et coll., 2005) ; elle est plus rapide chez les patients au stade modr (MMSE<18) quau stade lger (MMSE>18) (Feldman et coll., 2005). La CDR (Clinical Dementia Rating) augmente sous placebo de 0,2 (ET : 0,4) par an (Mulnard et coll., 2000), la sum of boxes de 2,2 (ET : 1,8) par an (Aisen et coll., 2000). Facteurs influenant la vitesse du dclin cognitif Un certain nombre de patients ont initialement des troubles mnsiques isols. Cette phase de plateau initiale de dure variable, dcrite dj depuis plusieurs annes (Haxby et coll., 1992), pourrait correspondre au Mild Cognitive Impairment (MCI). Les premiers symptmes concernent la mmoire pisodique et les fonctions excutives labores, puis la mmoire smantique, la vitesse de traitement de linformation et les fonctions visuospatiales (Almkvist et Bckman, 1993). Le langage est touch de faon variable : la comprhension labore et lcriture (dysorthographie) avant les troubles de la dnomination (Faber-Langendoen et coll., 1988). La forme avec troubles mnsiques prdominants (forme temporale), avec peu ou pas de troubles des fonctions excutives, serait de meilleur pronostic (Butters et coll., 1996). Des facteurs de mauvais pronostic pour lvolution de la maladie ont t identifis : sexe masculin (Burns et coll., 1991 ; Beard et coll., 1994 ; Neumann et coll., 2001), apraxie (Smith et coll., 2001), signes paritaux (Burns et coll., 1991), troubles du langage (Huff et coll., 1990 ; Bracco et coll., 1994 ; Moritz et coll., 1997), non confirms par dautres tudes (Hui et coll., 2003), signes datteinte frontale (Mann et coll., 1992), petite bote crnienne (Graves et coll., 1996), symptmes psychotiques et symptmes parkinsoniens (Stern et coll., 1994b).
Hallucinations et symptmes parkinsoniens sont deux signes majeurs de dmence corps de Lewy, et lon peut se demander si lutilisation des neuroleptiques, qui compromet le pronostic vital de ces patients, nest pas lorigine du constat de moins bon pronostic chez les patients prsentant ces symptmes (Chui et coll., 1994). Dans une tude longitudinale de patients au stade lger modr de maladie dAlzheimer nayant jamais reu de neuroleptiques, la prsence de signes parkinsoniens tait lie une institutionnalisation plus prcoce, et, selon les tudes, soit un dclin cognitif et un dcs plus rapide (Scarmeas et coll., 2005a), soit aucune de ces variables (Lopez et coll., 1997). Une autre tude a montr que le score Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) tait associ au dclin cognitif et fonctionnel. De mme, en contrlant les symptmes parkinsoniens et la prise dantipsychotiques, Wilson et coll. (2000a) ont trouv que les hallucinations sont associes une volution plus rapide de la maladie dAlzheimer, notamment les hallucinations visuelles (Wilson et coll., 2006). Une autre tude a trouv quelles taient associes non seulement au dclin cognitif (RR=1,62 ; IC 95 % [1,06-2,47]) mais aussi au dclin fonctionnel (RR=2,25 ; IC 95 % [1,54-2,27]), lentre en institution (RR=1,60 ; IC 95 % [1,13-2,28]) et au dcs (RR=1,49 ; IC 95 % [1,03-2,14]) (Scarmeas et coll., 2005b). En ce qui concerne lagitation et les troubles du comportement que lon trouve parfois lis un mauvais pronostic, ils sont le plus souvent dus une douleur ou un inconfort provoqus par une affection somatique surajoute, dont le diagnostic est difficile et qui peut parfois engager le pronostic vital. Il faut noter que les patients atteints de maladie dAlzheimer peroivent diffremment la douleur (Scherder et coll., 2001). Le dclin plus rapide et la plus forte mortalit chez les hommes pourraient sexpliquer par la co-existence de plus nombreuses pathologies et prescriptions thrapeutiques (Gambassi et coll., 1999a), notamment la prise danticholinergiques (Lu et Tune, 2003), et la pathologie vasculaire associe (Bowler et coll., 1998). Les facteurs de risque vasculaire nont cependant pas dinfluence sur la progression de la maladie dAlzheimer 18 mois chez 224 patients sans maladie crbrovasculaire (Regan et coll., 2006), ou sur le passage du stade lger au stade modr 3 ans sur une cohorte de 247 patients ayant des antcdents vasculaires (Bhargava et coll., 2006). Toutefois, lhypertension artrielle chez les patients de moins de 65 ans (Bellew et coll., 2004), et la baisse de fonctionnalit des microvaisseaux crbraux mesure par Doppler transcrnien (Silvestri et coll., 2006) pourraient influencer le dclin cognitif. Linfluence du niveau dducation est discut, avec des rsultats contradictoires selon les tudes : volution plus rapide chez les patients ayant un niveau culturel lev, la rserve crbrale diffrant les premiers symptmes lsions histologiques quivalentes (Scarmeas et coll., 2006), rsultat inverse avec dclin cognitif plus rapide dans les groupes illettrs et peu duqus (Agero-Torres et coll., 1998a ; Fritsch et coll., 2001 ; Sachs-Ericsson
et Blazer, 2005), ou encore absence deffet (Bowler et coll., 1998). Labsence deffet global du niveau dducation pourrait en fait masquer des diffrences selon les fonctions cognitives, une tude ayant montr que les tests de pense abstraite dclinaient plus vite chez les patients ayant un niveau dtude lev alors que les fonctions mnsiques et attentionnelles dclinaient plus rapidement chez les patients avec un faible niveau dtude (Le Carret et coll., 2005). Le fait dtre porteur dau moins un allle 4 de lapolipoprotine E, sil est associ un plus grand risque dtre atteint de la maladie dAlzheimer ou de progression du stade de MCI au stade dmentiel (Tschanz et coll., 2006), est moins clairement associ un dclin plus rapide (Martins et coll., 2005). Il pourrait ne pas influencer la progression de la maladie une fois celle-ci installe (Hoyt et coll., 2005 ; Kleiman et coll., 2006) ou peut-tre linfluencer selon que lon utilise des modles statistiques mixtes linaires ou non linaires (Camicioli et Kryscio, 2005 ; Martins et coll., 2005). Une tude a montr que les porteurs de lallle K de la butyrylcholinestrase avaient un dclin cognitif plus lent lorsque leur MMSE tait infrieur 8 (Holmes et coll., 2005).
Progression de latrophie crbrale

Latrophie crbrale mesure par des IRM rptes intervalles rguliers est un marqueur de progression de la maladie dAlzheimer et pourrait tre un critre dvaluation thrapeutique. Rduire la variabilit intra-individuelle des mesures en rptant les examens permettrait de rduire la dure des essais et le nombre de patients. La progression de latrophie crbrale globale est de 2,23 % par an (IC 95 % [1,90-2,56]) chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer ayant un MMSE moyen de 19,24 aprs 4,62,3 annes dvolution depuis le dbut des symptmes, comparativement 0,49 % (IC 95 % [0,37-0,61]) chez les sujets tmoins (Schott, 2006). Les mesures volumiques crbrales en IRM pourraient tre utilises pour estimer la vitesse de progression du dclin cognitif (Adak et coll., 2004). La prsence et la progression de lsions de la substance blanche priventriculaire sont associes un risque de progression de latrophie temporale interne chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer (de Leeuw et coll., 2006).
Perte dautonomie et volution vers la dpendance

Lvolution de la maladie dAlzheimer saccompagne dune perte dautonomie et de lapparition dincapacits diverses. Lautonomie se rfre au libre arbitre de la personne alors que la dpendance est dfinie par le besoin daide.
Autrement dit, lautonomie peut se dfinir par la capacit de la personne se gouverner elle-mme. Elle prsuppose la capacit de jugement, cest--dire la capacit de prvoir et de choisir, et la libert de pouvoir agir, accepter ou refuser en fonction de son jugement. La dpendance, quant elle, correspond limpossibilit partielle ou totale pour une personne deffectuer sans aide les activits de la vie quotidienne (OMS, 1980). La majorit des travaux sur lhistoire naturelle de la maladie dAlzheimer concerne lvolution de latteinte cognitive et ses consquences, en particulier en terme de dpendance. Lvolution des capacits de jugement demeure mal connue (Marson et coll., 1997 ; Earnst et coll., 2000 ; Karlawish et coll., 2005 ; Huthwaite et coll., 2006 ; Stewart et coll., 2006 ; Moye et Marson, 2007). Lvaluation des incapacits fait appel des chelles qui mesurent les capacits raliser les diffrentes activits de la vie quotidienne (tableau 11.I).
Tableau 11.I : Principales chelles utilises pour le suivi de la dpendance dans la maladie dAlzheimer
chelles dvaluation de la dpendance Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Activities of Daily Living (ADL) Disability Assessment for Dementia (DAD) Grille AGGIR Global Deterioration Scale-Functional Assessment Staging Progressive Disease Scale Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Physical Self-Maintenance Scale Functional Rating Scale * http://vosdroits.service-public.fr/particuliers/F1229.xhtml Rfrence Lawton et Brody, 1969 Katz et coll., 1963 Glinas et coll., 1999 Site Internet* Auer et Reisberg, 1997 DeJong et coll., 1989 Galasko et coll., 1997 Lawton et Brody, 1969 Crockett et coll., 1989
Parmi elles, les chelles des activits instrumentales de la vie quotidienne (IADL) (Lawton et Brody, 1969) et des activits de base de la vie quotidienne (ADL) (Katz et coll., 1963) sont les plus utilises en pratique courante. LIADL value 8 items : utilisation du tlphone, utilisation des moyens de transports, gestion des finances, prise des mdicaments, accomplissement des courses, accomplissement de la cuisine, entretien de la maison et accomplissement de la lessive. LADL, quant elle, value les capacits de base de la personne pour les activits quotidiennes et comprend 6 items valuant lhygine corporelle, lhabillage, la toilette, la locomotion, la continence et la prise des repas. Ces deux outils sont largement utiliss
dans la pratique clinique. Il faut toutefois souligner lhtrognit des outils utiliss dans les essais cliniques ou les suivis prospectifs : lADL et lIADL mais aussi la Global Deterioration Scale-Functional Assessment Staging (chelle hirarchique cotant 16 stades de dtrioration) (Auer et Reisberg, 1997), la Progressive Disease Scale dans laquelle lvaluation est ralise partir dune chelle analogique visuelle remplie par laidant (DeJong et coll., 1989), la Disability Assessment for Dementia dans laquelle lvaluation de chaque fonction est subdivise en trois parties : initiation, programmation et ralisation (Gelinas et coll., 1999) ou encore lAlzheimer Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living (ADCS-ADL) associant lvaluation des activits complexes et de base de la vie quotidienne (Galasko et coll., 1997). De nombreux travaux montrent que la rduction des activits quotidiennes dans la maladie dAlzheimer est prsente ds les stades dbutants et touche prcocement deux secteurs : la vie sociale et les loisirs. La rduction des activits sociales est un des premiers signes qui attire lattention de lentourage au mme titre que les difficults mnsiques (Stern et coll., 1994c ; Thomas et coll., 2002 ; Gly-Nargeot et coll., 2003 ; Blasi et coll., 2005) ; elle est fortement lie lapathie, la baisse de la motivation et aux difficults de planification (Derouesne et coll., 2002). Ltude Paquid confirme qu la phase pr-clinique, il existe dj un retentissement perceptible sur les capacits fonctionnelles, caractris par une altration de certains items des IADL, trois cinq ans avant le diagnostic de la maladie. Les activits atteintes trs prcocement concernent lutilisation du tlphone ou des moyens de transport, la responsabilit pour la prise des mdicaments et la gestion du budget. Le risque de dmence incidente trois ans plus tard crot avec le nombre ditems de lIADL atteints ; il est multipli par 9,5, aprs ajustement sur lge, chez les sujets prsentant 4 incapacits (BarbergerGateau et coll., 1999). Pour les auteurs, ces rsultats sont rapprocher des altrations mises en vidence par les tests neuropsychologiques observes un stade pr-clinique de la dmence, qui portent essentiellement sur les activits les plus contrles. Un travail rcent de la mme quipe a permis danalyser les donnes 8 et 10 ans de 1 517 sujets participant ltude Paquid. linclusion, 285 personnes avaient les critres du MCI et parmi elles 15,2 % ont dvelopp une dmence 2 ans. Lvaluation de lIADL rvle une altration chez 34,2 % des sujets MCI (contre 5,4 % des sujets tmoins). Parmi les personnes diagnostiques comme MCI, celles prsentant une altration lIADL sont significativement plus risque dvoluer vers une dmence dans les 2 ans (30,7 % versus 7,8 %) (Peres et coll., 2006). Artero et coll. (2001) rapportent les rsultats dun suivi longitudinal dune cohorte de 833 sujets gs de plus de 65 ans de la rgion de Montpellier. Ces personnes ont subi un examen neuropsychologique explorant les diffrents aspects de la cognition. Les tests ont permis didentifier 308 personnes prsentant une altration cognitive sans dmence (MCI). Ce groupe, ainsi quun
groupe tmoin de 289 sujets sans aucune altration cognitive, ont t suivis sur une priode de 2 ans. Parmi les 308 personnes prsentant les critres de MCI, 19 ont volu vers une dmence alors que les autres sont rests stables. Les auteurs notent un taux relativement lev de dpendance pour certaines des activits de la vie quotidienne comme utiliser les toilettes (16,1 %), prendre un bain (7,9 %) ou encore utiliser le tlphone (7,5 %) dans le groupe prsentant une altration cognitive initiale par rapport au groupe tmoin prsentant des performances normales (respectivement : 3,3 %, 0 %, 0 %). La prvalence de ces incapacits est encore plus leve dans le groupe des personnes voluant vers une authentique maladie dmentielle durant le suivi : incapacits ou difficults pour prendre un bain (26,3 %), utiliser le tlphone (31,6 %) (Artero et coll., 2001). Par consquent, il semble que mme au stade de MCI, certaines personnes peuvent dj prsenter des incapacits raliser certaines tches de la vie quotidienne (Artero et coll., 2001 ; Tabert et coll., 2002 ; Nygard, 2003 ; Peres et coll., 2006). La rduction des activits quotidiennes est un lment essentiel au diagnostic de dmence selon la dfinition de lAssociation amricaine de psychiatrie (American Psychiatric Association, 1994). Pour de nombreux sujets gs, la survenue de la dpendance dans les activits de la vie quotidienne est le dbut de la grande spirale de la fragilit lorigine dun plus grand besoin des aides formelles et informelles et dune grande frquence des hospitalisations et des placements en maison de retraite (Kemper, 1992 ; Gambassi et coll., 1999a). La pathologie dmentielle est une des premires causes de dpendance des sujets gs (Agero-Torres et coll., 1998b) et la grande majorit des tudes souligne limpact ngatif de la dpendance sur la qualit de vie des patients atteints de pathologie dmentielle (Andersen et coll., 2004). Freels et coll. (1992) ont analys les donnes de 240 patients atteints de maladie dAlzheimer, gs en moyenne de 74,5 ans. Le score moyen au MMSE tait de 15,5. Cinquante-huit pour cent de la population prsentaient une dpendance pour au moins une des activits de base de la vie quotidienne avec le plus frquemment des difficults pour shabiller (37,1 %) et pour la toilette (33,3 %). Lanalyse multivarie, aprs prise en compte des diffrents symptmes psychiatriques et des conditions co-morbides, a mis en vidence une association significative entre la dpendance et le dficit des fonctions cognitives (Freels et coll., 1992). Les enqutes longitudinales confirment cette notion (Moritz et Berkman, 1995 ; Gill et coll., 1997 ; Tabbarah et coll., 2002 ; Rascovsky et coll., 2005). Ainsi, Gill et coll. (1996) ont suivi pendant 3 ans une cohorte de 775 sujets de plus de 72 ans vivant domicile et initialement autonomes pour les activits de la vie quotidienne. Parmi ces personnes, 221 (soit 28,5 %) ont dvelopp une dpendance durant ltude. Les rsultats de ce travail montrent que laltration des fonctions cognitives est un facteur de risque indpendant de lapparition dincapacits pour les activits de base de la vie quotidienne. Toutefois, il existe une trs grande variabilit dans laggravation de la dpendance au cours du temps chez des sujets atteints de maladie dAlzheimer
(Galasko et coll., 1991 ; Green et coll., 1993 ; Byrne et coll., 2000 ; Brickman et coll., 2002 ; Holmes et Lovestone, 2003 ; Stavitsky et coll., 2006 ; Wicklund et coll., 2007). En effet, mme si lvolution de laltration des fonctions cognitives est un facteur dterminant, dautres paramtres interviennent comme par exemple les pathologies cardiovasculaires, les maladies rhumatologiques ou encore les dficits sensoriels (Galasko et coll., 1991). La comparaison de la vitesse daggravation de la dpendance travers les diffrentes tudes est dautre part difficile car les outils dvaluation utiliss ne sont pas toujours identiques (Mohs et coll., 2000). Green et coll. rapportent en 1993, bien avant la mise sur le march des thrapeutiques pharmacologiques spcifiques, une perte de 2,44 (3,87) points par an lchelle PSMS (Physical Self-Maintenance Scale) qui value 6 items (utiliser les toilettes, manger, shabiller, prendre soin de soi, marcher et se laver). Les 104 patients inclus dans cette tude ont t suivis sur une dure de 31 mois en moyenne (Green et coll., 1993). Feldman et coll. (1995) rapportent quant eux un dclin de 3,12 points par an (IC 95 % [2,49-3,75]) lchelle FRS (Functional Rating Scale) chez 173 patients atteints de maladie dAlzheimer. Cette chelle value 8 domaines (4 cognitifs et 4 non cognitifs), chaque domaine tant valu de 1 5 selon la svrit (Crockett et coll., 1989). Lanalyse des donnes de 1 289 sujets atteints de maladie dAlzheimer ayant particip aux essais randomiss avec la galantamine montre quune volution de 4 points lchelle dADAS-Cog est associe une aggravation de 35 % (IC 95 % [28-43]) de la dpendance value par la Disability Assessment for Dementia (DAD) (Caro et coll., 2002). Feldman et coll. (2001) rapportent un dclin mensuel de 1 point lchelle DAD chez 144 sujets du groupe placebo ayant particip ltude SAB INT 12. Ces personnes avaient toutes une maladie dAlzheimer lgre modre linclusion (MMSE entre 14 et 22) et ont t suivies durant 52 semaines. Le dclin mensuel de 1 point correspond la perte dun des items de la DAD tous les 2 mois. Les auteurs soulignent le lien entre la svrit cognitive de la maladie et une volution plus rapide vers la dpendance. Lvaluation par lADCS-ADL (Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) de 187 sujets atteints de maladie dAlzheimer suivis pendant 1 an montre une perte de 9,9 points (9,6) (score de 0 78) paralllement laltration cognitive (perte de 3,9 points 4,2 au MMSE). Lvolution sur une dure de 2 ans de lADL au sein de la cohorte REAL.FR, cohorte franaise de patients atteints de maladie dAlzheimer (stade lger modr) traits en grande majorit par les inhibiteurs dactylcholinestrase, montre un dclin de 1,32 point alors que le score au MMSE baisse de 4,570,23 durant la mme priode. Les items les plus affects concernent lhygine corporelle, lhabillage et la toilette. Quant lchelle IADL, les scores dclinent de 1,541,76 points sur les 2 annes de suivi. Enfin, lvaluation semestrielle de lIADL au sein dune cohorte de 104 patients suivis avant la mise sur le march des traitements spcifiques de la dmence, rvle une perte de 2,063,27 points par an sur cette mme chelle (Green et coll., 1993).
En rsum, ces diffrentes donnes mettent en vidence la complmentarit de lapproche fonctionnelle grontologique et de lapproche neurologique classique dans le dpistage et le suivi des sujets dments ou haut risque de dmence. Elles soulignent par ailleurs limportance de lvaluation des dficits fonctionnels et des handicaps dans llaboration du projet de soins. En effet, le retentissement sur la vie quotidienne des diffrents dficits cognitifs ou fonctionnels doit pouvoir tre valu. La rpercussion se discutera en gnral en terme de risques , lesquels seront diffrents selon le stade de la maladie : par exemple, la conduite automobile, lautonomie financire et la gestion du budget, et ladquation du patient son mode de vie domicile (figure 11.1).
30 25 20 MMSE 15 10 5 0
MCI
MMSE=26 Perte de mmoire objective Perte dintrt AVQ normales
MA lgre
Oublis frquents Perte de mmoire pisodique Questions rptes SPCD : apathie, dpression Perte des fonctions instrumentales Anosmie MMSE=19
MA modre
Progression des dficits cognitifs Aphasie Perte des fonctions excutives AVQ lmentaires perturbes SPCD multiples Soins plus importants
MMSE=10
MA svre
SPCD multiples : agitation ++ Altration du sommeil Dpendance totale : habillage, alimentation, hygine
5 Annes
Figure 11.1 : Progression des symptmes de la maladie dAlzheimer (daprs Feldman et Woodward, 2005)
MMSE : Mini Mental State Examination ; MCI : Mild Cognitive Impairment ; MA : Maladie dAlzheimer ; AVQ : Activits de la vie quotidienne ; SPCD : Symptmes psychologiques et comportementaux des dmences
Survie
La prise en charge mdicale des patients dments est gnralement moins bonne que celle des patients non dments. On trouve par exemple moins de maladies cardiovasculaires et de cancers dans les certificats de dcs des patients souffrant de maladie dAlzheimer que dans la population gnrale, ce qui montre que ces pathologies sont moins souvent diagnostiques, la smiologie ntant pas vocatrice (Beard et coll., 1996). Dailleurs, dans
une tude finlandaise, 66 % des patients dments ont au moins une maladie non diagnostique, comparativement 48 % chez les sujets du mme ge (65 ans et plus) non dments (Lopponen et coll., 2004), notamment une hypercholestrolmie et une hypothyrodie. Lorsque la dmence est svre, la cause de dcs la plus frquemment signale est la pneumonie, alors que lorsque la dmence est moins svre, les certificats relvent plus de maladies cardiaques et accidents vasculaires crbraux (Kukull et coll., 1994). Dans une tude longitudinale o la cause du dcs a t recherche systmatiquement par autopsie chez 91 patients dments, 8/16 embolies pulmonaires et 11/33 bronchopathies navaient pas t diagnostiques (Keene et coll., 2001). linverse, ces diagnostics avaient t ports chez 4 patients sans tre confirms par lautopsie. Seulement 53 % des autopsies confirmaient la cause exacte du dcs. Quoi quil en soit, il est tabli que la maladie dAlzheimer compromet considrablement lesprance de vie (Aevarsson et coll., 1998 ; Baldereschi et coll., 1999 ; Noale et coll., 2003 ; Tschanz et coll., 2004 ; Fitzpatrick et coll., 2005 ; Ganguli et coll., 2005), quel que soit le stade de la dmence (Storandt et coll., 2002). La mortalit des patients dments est double chez les patients de plus de 85 ans comparativement aux personnes non dmentes (Heeren et coll., 1992). La mortalit est trs lie la pente du dclin cognitif (Heeren et coll., 1992 ; Boersma et coll., 1999 ; Bassuk et coll., 2000 ; Hui et coll., 2003). Dans une tude longitudinale de 4 ans chez 354 patients atteints de maladie dAlzheimer suivis en centre mmoire, dge moyen 75 ans et de MMSE initial 19, le risque de dcs tait plus de 8 fois suprieur chez les patients prsentant le dclin cognitif le plus rapide par rapport ceux dont le dclin tait le moins important (Hui et coll., 2003). En revanche, le niveau cognitif initial intervenait peu. Le risque de dcs imputable la dmence dans ltude Paquid est de 1,82 (IC 95 % [1,77-2,68]) sur les analyses ralises partir des donnes issues de 8 ans de suivi de 2 923 personnes ges (Helmer et coll., 2001). Dans une tude prospective de 15 ans sur une population dfavorise de Pennsylvanie de plus de 65 ans, la maladie dAlzheimer augmentait la mortalit de 40 % aprs ajustement (Ganguli et coll., 2005). La dmence est le facteur de risque de mortalit le plus important dans tous les groupes dges chez les sujets de plus de 65 ans, particulirement chez les 65-74 ans (Hazard Ratio ajust=7,3 ; IC 95 % [4,5-11,7]) alors qu 85 ans, le risque ajust nest plus que de 2,2 (IC 95 % [1,7-2,8]) lorsque la dmence est prvalente (Tschanz et coll., 2004). Il y a peu dinformations sur la survie en cas de dmence prsnile (survenant avant 65 ans). Dans une tude de cohorte, la survie mdiane partir du diagnostic tait denviron 6 ans (7,5 ans partir des premiers symptmes pour lensemble de la cohorte), que la dmence soit de type Alzheimer (les troisquarts) ou vasculaire, quels que soient lge et le genre (Kay et coll., 2000). Selon les tudes, la dure de survie est estime soit partir du moment o le patient entre dans ltude soit partir du dbut des symptmes (Stern
et coll., 1997 ; Agero-Torres et coll., 1998a et b). La mdiane de survie est variable selon les tudes : de 5,7 ans (Mls et coll., 1986) 9,3 ans (Walsh et coll., 1990) aprs le dbut des symptmes et 5,4 ans (IC 95 % [4,9-5,9]) aprs ajustement (Tschanz et coll., 2004). partir dune banque de cerveaux, la dure de survie aprs le dbut des symptmes est estime en moyenne 8,5 ans (Jost et Grossberg, 1995), avec des extrmes allant de 2 20 ans. Aprs lentre dans un registre comme le Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease (CERAD) amricain, la survie est en moyenne de 6 ans (5,7 ans chez lhomme et 7,2 ans chez les femmes) (Heyman et coll., 1996). Dans une cohorte de patients gs de plus de 65 ans (ge moyen 84 ans), la mdiane de survie tait de 6,6 ans avant correction, et seulement de 3,3 ans (IC 95 % [2,7-4,0]) aprs correction du biais de dure dvolution (Wolfson et coll., 2001). La correction de ce biais permet de tenir compte du fait que des patients peuvent mourir avant que le diagnostic de dmence ne soit port lorsque lvolution est rapide, et que le pronostic est meilleur chez les patients dont la dure dvolution est plus longue au moment de lentre dans ltude (Wolfson et coll., 2001). Dans cette cohorte, la dure de survie est comparable dans la maladie dAlzheimer probable, possible et dans la dmence vasculaire. De faon attendue, la survie est plus courte chez les patients les plus gs. La mdiane de survie varie de 8,3 ans chez les personnes dont le diagnostic de maladie dAlzheimer a t pos lge de 65 ans, 3,4 ans chez les personnes diagnostiques 90 ans (Brookmeyer et coll., 2002). La rduction de survie associe la maladie dAlzheimer est de 67 % chez les personnes de 65 ans et de 39 % chez les personnes de 90 ans (Brookmeyer et coll., 2002 ; chiffres comparables dans ltude de Ganguli et coll., 2005). Dans la majorit des travaux, lge et le sexe masculin sont des facteurs prdictifs de mortalit plus leve chez les patients atteints de maladie dAlzheimer (Gambassi et coll., 1999b ; Jagger et coll., 2000 ; Helmer et coll., 2001 ; Keene et coll., 2001 ; Lapane et coll., 2001 ; Wolfson et coll., 2001 ; Larson et coll., 2004), avec un MMSE<17 (Larson et coll., 2004 ; Tschanz et coll., 2004 ; Ganguli et coll., 2005). Dautres facteurs ont t rapports comme des facteurs de risque indpendants de la mortalit : la dpendance pour les activits de la vie quotidienne (Gambassi et coll., 1999a ; Melzer et coll., 1999 ; Ganguli et coll., 2005), la dnutrition (Boersma et coll., 1999 ; Gambassi et coll., 1999a ; Keene et coll., 2001) et les escarres (Gambassi et coll., 1999a), les comorbidits (Van Dijk et coll., 1996 ; Baldereschi et coll., 1999), notamment linsuffisance cardiaque, les coronaropathies, le diabte (Larson et coll., 2004), mais aussi laphasie (Boersma et coll., 1999), les fluences verbales basses (Cosentino et coll., 2006), les troubles de la marche et les chutes (Larson et coll., 2004). La prsence dune pathologie crbro-vasculaire, dun alcoolisme, dun syndrome dpressif au moment du diagnostic de maladie dAlzheimer est statistiquement lie un dcs plus rapide (Lopez et coll., 2000a et b). Si lon
exclut les patients dont les symptmes parkinsoniens prcdaient la dmence ou ayant reu des traitements susceptibles den provoquer, les signes parkinsoniens sont associs une survie plus courte (Mitchell et Rockwood, 2000), peut-tre en rapport avec des lsions associes du tronc crbral. Un tabagisme actif et important est galement associ une survie plus courte (Sabbagh et coll., 2005). La dure de survie augmente avec le temps : elle est plus longue dans les annes 1990 que dans les annes 1960 (Beard, 1994), ce qui est probablement d de meilleurs soins, mme si les patients dments restent moins bien soigns que les autres (Moroney et coll., 1999). Les causes de dcs des patients atteints de maladie dAlzheimer sont principalement les pneumopathies, les pathologies cardiovasculaires dont les embolies pulmonaires, les accidents vasculaires crbraux (Kukull et coll., 1994 ; Beard et coll., 1996 ; Thomas et coll., 1997 ; Ostbye et coll., 1999 ; Keene et coll., 2001 ; Ganguli et coll., 2005). Le risque de dcs par accident vasculaire crbral est multipli par 3,7 en cas de maladie dAlzheimer (Groupe dtude Paquid, 1997). Dans une tude reprenant les causes de dcs confirmes par autopsie chez 91 patients dments dont 81 % avec une maladie dAlzheimer, il a t not que durant la priode prcdant le dcs, 35 % des patients taient confins au lit ou au fauteuil, 58 % taient hypophagiques et 73 % prsentaient une incontinence urinaire ou fcale. Trois-quarts de ces patients avaient t institutionnaliss en moyenne 18 mois avant le dcs (Keene et coll., 2001). Les troubles de la dglutition et laltration du statut nutritionnel sont probablement des facteurs favorisants (van der Steen et coll., 2003). Lhospitalisation pour un pisode mdical aigu est lie un dclin progressif et un taux de mortalit lev un an chez les patients gs. Cependant, lge et la dmence ne sont pas des facteurs indpendants de mortalit aprs ajustement sur les facteurs indpendants identifis par rgression logistique (genre masculin, perte dautonomie, insuffisance cardiaque, cancer, insuffisance rnale et hypoalbuminmie) (Walter et coll., 2001). Lalimentation par sonde gastrique nest pas associe une survie plus longue (Meier et coll., 2001).
Entre en institution
Les patients ayant une maladie dAlzheimer prvalente ou incidente ont plus de risque de vivre en institution linclusion dans ltude, ou dy entrer pendant le suivi, que les patients sans dmence (Jagger et coll., 2000). Cette observation est reste stable, aux tats-Unis pendant la priode 19932000 (Banaszak-Holl et coll., 2004). Le risque dentre en institution est li au dclin du score au MMSE (Hauber et coll., 2000), parfois lge, au
niveau dducation, au statut marital (Hauber et coll., 2000), mais pas dans ltude de Knopman et coll. (1999). Il apparat que le risque dinstitutionnalisation est peu li au genre (Knopman et coll., 1999 ; Hauber et coll., 2000). Une tude prospective ralise Toulouse sur 585 patients a montr que le score de Zarit (tmoignant du fardeau de laidant) et le mode de vie ( domicile avec un membre de la famille autre quun poux, ou seul) taient les deux facteurs indpendants dentre en institution 1 an (Soto et coll., 2006). Le MMSE<16 ntait pas un facteur de risque indpendant. Une tude australienne a montr que dans les 5 ans qui suivent le diagnostic de dmence, 76 % des patients taient institutionnaliss et 42 % dcds (Banerjee et coll., 2003). Linformation et le soutien des proches diminuaient sensiblement ces chiffres. Le fait que laidant vivant avec le patient ait une bonne valuation de sa qualit de vie et un faible score lestimation de son fardeau est inversement associ lentre en institution, soulignant lintrt des interventions directement en faveur de laidant (Banerjee et coll., 2003). Les patients dont les aidants sont des poux sont moins risque dentrer en institution que les autres (Pot et coll., 2001). Une tude ralise aux tats-Unis chez des patients ayant particip un essai thrapeutique a montr que 33 % des patients, au stade modr (MMSE moyen 12,6) lentre dans ltude et 5 ans dvolution de la maladie, sont entrs en institution dans les 2 ans, indpendamment de la dure de la maladie et du fait que laidant co-habite avec le patient (Knopman et coll., 1999). La perte de lautonomie et les troubles du comportement taient des facteurs robustes associs linstitutionnalisation. La participation des protocoles dessais thrapeutiques rduit le risque dinstitutionnalisation et lune des explications serait le soutien des familles cette occasion (Albert et coll., 1997). La psychopathologie des aidants nest pas un facteur de risque dentre en institution, ce qui pose question, compte tenu des consquences de la maladie sur eux-mmes (Pot et coll., 2001). Concernant les dlais dinstitutionnalisation, les tudes sont difficilement comparables entre elles car le changement de lieu de vie dpend de nombreux facteurs indpendants de la dmence elle-mme, comme les politiques de sant et la prise en charge sociale variables selon les pays, ou encore la prsence dautres comorbidits. Ltude du CERAD a observ une mdiane de dlai dinstitutionnalisation de 3,1 ans aprs le dbut de ltude chez des sujets prsentant une maladie dAlzheimer modre (mdiane du MMSE : 19). La mdiane de survie aprs ladmission en maison de retraite tait de 2,1 ans pour les hommes et de 4,5 ans pour les femmes (Heyman et coll., 1997). Ltude europenne des patients dments de plus de 65 ans montre une mdiane de 3,25 ans pour linstitutionnalisation partir du dbut du suivi (Jagger et coll., 2000). Ce travail confirme en outre que la survenue de dmence est un facteur de risque significatif dentre en maison de retraite. Les troubles de comportement, notamment lagitation, sont associs linstitutionnalisation (Hope et coll., 1998). Depuis longtemps, les facteurs de mortalit et de mise en institution connus sont lge, la nature non-Alzheimer
de la dmence et les troubles psychologiques de lentourage (Brodaty et coll., 1993). La maladie dAlzheimer frappe non seulement un individu mais aussi sa famille, et le soutien et linformation des proches font partie intgrante de la prise en charge des patients. Chez les patients un stade de dmence avanc, la mortalit 6 mois aprs lentre en institution varie de 28 35 % et le risque peut tre prdit par une chelle mdicale et fonctionnelle composite (Mitchell et coll., 2004). Plus les patients entrent tard en institution, moins linstitutionnalisation raccourcit la survie (McClendon et coll., 2006). La comorbidit diminue de moiti la survie (Van Dijk et coll., 1996). En conclusion, lvolution clinique de la maladie dAlzheimer traduit toute la complexit du problme de la prise en charge de la maladie et des malades, ncessairement mdicale (sanitaire) mais aussi sociale. La dpendance est au cur de la maladie, jusque dans sa dfinition, mais elle volue sur de nombreux mois et annes, paralllement lvolution cognitive, aux troubles du comportement, la situation sociale, familiale, financire, juridique, psychologique du sujet. La maladie dAlzheimer est un tout quil faut savoir apprhender dans sa globalit. Pass la priode difficile du diagnostic, ce nest probablement pas une maladie si difficile vivre pourvu que des soins appropris et les conditions dun soutien adapt du malade et de sa famille soient runis. Il est indispensable que la phase initiale ou de dbut de la maladie soit mieux connue du grand public, autant que la phase de dpendance lourde qui en stigmatise limage actuelle dans lopinion publique, surtout si on veut dvelopper la prvention tertiaire, cest--dire repousser le stade svre de la maladie un ge o ce stade sera ncessairement trs court voire absent.
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12
Prise en charge pharmacologique
Le traitement de la maladie dAlzheimer est un dfi rcent. On comptait fin 2006 un peu plus de 4 500 articles rfrencs dans la base bibliographique PubMed (MeSH) ayant pour mots-cls Alzheimer disease et drug therapy . Les plus anciens apparaissent la fin des annes 1970, sur les vasodilatateurs supposs amliorer le dbit sanguin crbral (Yesavage et coll., 1979), puis sur les agents cholinergiques, peu aprs la dcouverte du dficit de ce systme neurotransmetteur dans le cerveau des patients atteints de maladie dAlzheimer (Bowen et coll., 1976 ; Davies et Maloney, 1976 ; Perry et coll., 1977) (figure 12.1).
500 450 400
Nombre darticles
350 300 250 200 150 100 50 0 1975 1976 1977 1979 1981 2003 2001 1985 1986 1987 1989 1991 1996 1997 1983 1988 1990 1992 1978 1980 1982 1984 1993 1994 1995 1998 1999 2000 2002 2004
Figure 12.1 : Nombre darticles rfrencs dans PubMed sur les traitements de la maladie dAlzheimer
Une tape cl fut lobservation dune amlioration de la cognition et du fonctionnement global des patients atteints de la maladie dAlzheimer avec la tacrine, un inhibiteur dactylcholinestrase (IAChE) mis sur le march en France en 1994 (Summers et coll., 1986 ; Davis et coll., 1992 ; Farlow et coll., 1992). La maladie dAlzheimer ntait plus une fatalit, mais bien
2006
2005
283
une maladie que lon pouvait, sinon gurir, du moins traiter. Les tapes suivantes furent lapparition la fin des annes 1990 dune nouvelle gnration dIAChE, plus maniables et moins toxiques, et dune nouvelle classe thrapeutique anti-glutamatergique. Ces traitements symptomatiques nempchent pas la progression de la maladie bien quils puissent en diffrer chez certains patients laggravation et leur effet symptomatique nest pas la hauteur de toutes les esprances, en particulier du fait que le systme cholinergique ne sous-tend pas toutes les fonctions cognitives. Les effets attendus sont, au mieux, une amlioration, mais surtout un moindre dclin des fonctions attentionnelles, de la mmoire de travail, de la mmoire spatiale, et des capacits acqurir de nouvelles informations, ceci pendant quelques mois ou annes (Behl et coll., 2006). Une certaine polmique est apparue sur lintrt de ces traitements (que pourtant ni lensemble des patients et leurs familles, ni la majorit des spcialistes, ne remettent en cause), alimente par le manque de correspondance vidente entre amlioration dun score une chelle et amlioration dans le quotidien dune part, et le manque de preuve dun bnfice mdico-conomique dautre part (Gauthier, 1999 ; Pryse-Phillips, 1999). De plus, les chelles utilises dans les essais thrapeutiques ne sont pas celles classiquement utilises en pratique clinique, ce qui rend difficile le message vis--vis de lensemble des acteurs. Beaucoup despoirs sont fonds sur les traitements vise tiopathologique, dont certains sont en phase III de leur dveloppement.
Prise en charge mdicamenteuse en France

En 2007, nous disposons de 4 mdicaments indiqus dans le traitement symptomatique de la maladie dAlzheimer. Il sagit de trois IAChE (le donpzil20, la rivastigmine21, la galantamine22), et dun antagoniste des rcepteurs glutamatergiques de type N-mthyl-D-aspartate (NMDA), la mmantine23. Lutilisation des IAChE repose sur le constat dun dficit cholinergique important chez les patients souffrant dune maladie dAlzheimer. Le glutamate et les rcepteurs NMDA exercent un rle dterminant dans lapprentissage et les processus mnsiques. Dans la maladie dAlzheimer, lexcs dactivit glutamatergique a un rle dltre (excitotoxicit). La mmantine, en bloquant les effets pathologiques de taux levs de glutamate, protgerait dun dysfonctionnement neuronal. Les IAChE sont indiqus dans les formes lgres modrment svres de la maladie dAlzheimer (score au MMSE compris entre 26 et 10 inclus) et la mmantine aux stades modrs svres (score au MMSE
20. Aricept, autorisation de mise sur le march (AMM) en 1997 21. Exelon, AMM en 1999 22. Rminyl, AMM en 2000 et 2005 pour la forme libration prolonge 23. Ebixa, AMM en 2002, puis extension dindication en 2005 et 2007
compris entre 19 et 3 inclus). Ces traitements sont disponibles sous forme de comprims pelliculs ou orodispersibles (Aricept), de glules et de solutions buvables (Exelon, Rminyl, Ebixa), en une (Aricept, Rminyl) ou deux (Exelon, Ebixa) prises par jour. Actuellement, les mdicaments anti-Alzheimer sont soumis une prescription mdicale restreinte : la prescription initiale annuelle est rserve aux mdecins spcialistes en neurologie, en psychiatrie et aux mdecins spcialistes titulaires du DESC24 de griatrie ainsi quaux mdecins qualifis en mdecine gnrale titulaires de la capacit de grontologie. Ces mdicaments sont soumis une surveillance particulire pendant le traitement, laquelle peut tre assure par le mdecin gnraliste. Leurs SMR25 et ASMR26 ont t revus en 2007 par la Commission de transparence de la Haute autorit de sant (HAS)27. Malgr le rapport efficacit/effets indsirables modeste de ces mdicaments, et compte tenu de la gravit de la maladie traiter et du rle structurant du mdicament dans la prise en charge de la maladie dAlzheimer, la Commission a considr que le SMR par les 3 spcialits IAChE dans le traitement symptomatique de la maladie dans ses formes lgres modrment svres, et par la mmantine dans ses formes modrment svres svres, restait important. La Commission sest par ailleurs prononce sur le SMR par la mmantine dans le cadre de son extension dindication au traitement des formes modres de la maladie et a conclu que celui-ci est galement important. Toutefois, elle a considr que les nouvelles donnes cliniques, et lexprience acquise sur les traitements depuis leur commercialisation, conduisaient qualifier de mineure lamlioration du service mdical rendu dans le cadre de la prise en charge globale des patients (ASMR de niveau IV) par les 3 spcialits IAChE (dans le traitement des formes lgres modrment svres) et par la mmantine (dans le traitement des formes modrment svres svres), de mme que lamlioration du service mdical rendu par la mmantine dans le traitement des formes modres (extension dindication, ASMR de niveau IV). Selon le rapport parlementaire de 2005 (Gallez, 2005), moins dun tiers des patients atteints de la maladie dAlzheimer seraient traits par des mdicaments spcifiques en France. Ce nombre augmente trs lentement. En 2006, selon les donnes Thals, 71 836 patients ayant consult un mdecin gnraliste pour une maladie dAlzheimer ont t traits par Aricept, 25 949 par Rminyl, 20 559 par Exelon et enfin 29 240 patients par Ebixa ; un million de prescriptions dIAChE ont t effectues (Aricept 58,9 %, Rminyl 20,6 %, Exelon 20,5 %) et 264 000 prescriptions dEbixa (source : Rapport de la Commission de transparence, HAS, 2007).
24. 25. 26. 27.
Diplme dtudes spcialises complmentaires Service mdical rendu Amlioration du service mdical rendu http://www.has-sante.fr
Cibles des pharmacothrapies actuelles

LAgence europenne dvaluation des mdicaments (EMEA, European Medical Evaluating Agency), comme la FDA (Food and Drug Administration) aux tats-Unis, ont recommand lvaluation des traitements anti-Alzheimer sur quatre critres (voir galement la communication de Lucette Lacomblez) : dtrioration cognitive : au niveau cognitif, lchelle la plus couramment utilise est lAlzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) (Rosen et coll., 1984), chelle composite en 70 points, ayant plusieurs formes parallles (permettant de lutiliser plusieurs fois en saffranchissant de leffet test-retest) et valide en plusieurs langues. Plus les troubles sont svres, plus le score cette chelle est lev, ce qui fait quune diminution des scores traduit, de faon contradictoire avec la majorit des autres tests, une amlioration de ltat du patient. Utilise au cours des essais de la tacrine, une amlioration de 4 points (correspondant au dclin moyen sur 6 mois) a t observe chez 40 % des patients traits et une amlioration de 8 points (correspondant 1 an de dclin) chez 10-12 % dentre eux. Une tude de 1994 montrait quen moyenne, le dclin annuel sur lADAS-Cog tait de 6-9 points (Stern et coll., 1994). En fait, le dclin annuel sur cette chelle suit une relation quadratique selon la svrit de la dmence : la dtrioration est plus lente aux stades lgers et svres quau stade modr. Aux stades lgers modrs, dans les annes 1990, le dclin tait de 9-11 points par an (Stern et coll., 1994). Il est un peu moindre (4,80,60 6,30,54) dans le groupe placebo des essais thrapeutiques (Winblad et Jelic, 2004). Il ne varie pas selon lge de dbut, le genre, ou lhistoire familiale. Une amlioration moyenne dau moins 2,5 points a donc t considre comme pertinente pour rvler un gain symptomatique (Grundman et Thal, 1998) ; niveau fonctionnel : fondes sur les activits de la vie quotidienne et lvaluation de la dpendance, plusieurs chelles sont utilises, lAlzheimers Disease Cooperative Study/Activity of Daily Living (ADCS/ADL, inventaire des activits quotidiennes en 78 points), lchelle fonctionnelle Disability Assessment for Dementia (DAD, en 46 questions sur 100 points), lchelle de dclin Progressive Deterioration Scale (PDS, en 27 items), et aussi lAlzheimers Disease Functional Assessment and Change Scale (AD-FACS en 60 points), la Blessed-Roth Dementia Scale (BDS), et la Bristol Activities of Daily Living Scale (BrADL). Aux stades lgers modrs, les patients non traits perdent environ 1 point par mois de faon linaire au DAD (Feldman et coll., 2001a) avec toutefois une pente plus rapide pour ceux ayant un MMSE compris entre 14 et 18 (moins 16 points en un an) que pour ceux ayant un MMSE compris entre 19 et 22 (moins 8 points en un an). Les fonctions instrumentales sont aussi values par les Instrumental Activities of Daily Living (IADL), la Mental Function Impairment Scale (MENFIS) et les Unified Activities of Daily Living (Unified ADL) ;
impression clinique globale : la rponse clinique globale au traitement est value par un observateur indpendant sur la base de la Clinicians Interview-Based Impression of Change (CIBIC) ou de la CIBIC-Plus qui permet dinterroger le soignant principal (caregiver) (Schneider et Olin, 1996). Cette mesure en 7 points (allant de laggravation svre lamlioration marque, le score 4 correspondant labsence de changement) a une bonne fiabilit inter-observateur mais est trs peu sensible aux changements. On peut aussi valuer le stade de dmence par le Clinical Dementia RatingSum of the Boxes (CDR-SB), la Gottfries-Brane-Steen (GBS) et lchelle de dtrioration globale (GDS, Global Deterioration Scale) ; troubles du comportement : lchelle de choix est le Neuropsychiatric Inventory (NPI, 0-120 points). Dautres chelles ont aussi t utilises comme lAlzheimers Disease Assessment Scale noncognitive (ADAS-noncog, 0-50 points), la Behavioral Rating Scale for Dementia (BRSD) et la Behavioral Pathology in Alzheimers Disease Rating Scale (BEHAVE-AD). Les tudes rcentes, et celles qui sont en cours, utilisent principalement lADAS-Cog, la CIBIC-plus, le NPI, et lADCS-ADL (tableau 12.I). Dautres critres sont valus par des questionnaires, comme le fardeau de laidant qui rfre aux problmes physiques, psychologiques, motionnels (stress), sociaux et financiers que peuvent rencontrer les aidants principaux des malades, ou encore la qualit de vie, comme lchelle de Zarit (Zarit et Zarit, 1987).
Tableau 12.I : Rsum des caractristiques des principales chelles utilises pour lvaluation des traitements
chelle Domaines valus Source des informations Interrogatoire du patient et passation de tests Interrogatoire du patient Interrogatoire de linformant tendue des scores et interprtation 0-70 points 0 : pas de trouble 70 : troubles svres 1-7 points 1 : amlioration marque 2 : amlioration modre 3 : amlioration minime 4 : pas de changement 5 : dtrioration minime 6 : dtrioration modre 7 : dtrioration marque 0-162 points 0 : pas de trouble 162 : troubles svres
Cognition Alzheimers Disease (mmoire, orientation, Assessment langage, praxies) ScaleCognitive Subscale (ADAS-Cog)1 Clinicians Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-plus)2 Global (activits de vie quotidienne, comportement, cognition)
Gottfries-Brane-Steen Scale (GBS)
Global (activits de vie quotidienne, comportement, cognition, ractions motionnelles)
Interrogatoire du patient Interrogatoire de linformant
chelle Neuropsychiatric Inventory (NPI)3
Domaines valus Troubles neuropsychiatriques (comportement)
Source des informations Interrogatoire de linformant
tendue des scores et interprtation 10 items : 0-120 points Conduites motrices aberrantes, agitation, anxit, apathie, ides dlirantes, dsinhibition, dysphorie, euphorie, hallucinations, irritabilit 12 items : 0-144 points + troubles des conduites alimentaires, troubles du sommeil Plus le score est lv, plus les perturbations sont svres 0-30 points 24-30 : normal 20-23 : troubles minimes 10-19 : troubles modrs 1-9 : troubles svres 0 : troubles profonds 0-100 points 100 : pas de trouble 0 : troubles svres 0-100 points 100 : pas de trouble 0 : troubles svres 0-88 points <20 : fardeau lger 20-40 : lger modr 41-60 : modr svre 61-88 : svre
Alzheimers Disease Cooperative Study Activity of Daily Living (ADCS-ADL)4
Autonomie-Fonctions Activits de la vie quotidienne
Interrogatoire de linformant
Disability Assessment for Dementia (DAD) Progressive Deterioration Scale (PDS) Grille de Zarit5
Activits de la vie quotidienne Activits de la vie quotidienne Fardeau de laidant
Questionnaire de linformant Questionnaire de linformant Questionnaire de linformant
1 2
http://www.alzheimer-insights.com/insights/vol3no1/vol3no1.htm ; http://www.neurotransmitter.net/alzheimerscales.html http://www.pfizer.com.au/Conditions/CIBIS_CIBIC.pdf 3 http://www.aafp.org/afp/20020601/2263.html 4 http://www.medafile.com/cln/ADCSADL.htm 5 http://www.servicesante-urcam.com/guide_maintien/pdf/zarit.pdf
Une autre faon dapprcier limpact dune intervention est dvaluer le temps ncessaire pour voir apparatre un vnement jug pertinent comme lentre en institution ou le dcs mais aussi le temps ncessaire pour franchir un seuil pr-dfini du score sur diffrentes chelles explorant les fonctions cognitives, la perte dautonomie ou encore le passage dun stade un autre sur une chelle globale valuant la svrit de la maladie.
Notion de patients rpondeurs LEuropean Medical Evaluating Agency (EMEA) a recommand didentifier un objectif thrapeutique en choisissant un critre defficacit primaire et de
dfinir les rpondeurs a priori. Le protocole doit spcifier le minimum damlioration requis pour le critre principal et valuer labsence daggravation sur les critres secondaires (y compris les effets secondaires). Gnralement, un patient est considr comme rpondeur au traitement sil samliore de plus de 3 points lADAS-Cog par rapport la ligne de base, sans dtrioration une chelle dapprciation globale comme la CIBIC et la CDR, sans dtrioration fonctionnelle et, si possible, sans aggravation comportementale. Les analyses sur les rpondeurs permettent une valuation globale de lutilit du traitement en transformant les rponses individuelles en bnfices de groupes, en utilisant la mthode des odds-ratios. En pratique quotidienne la notion de rpondeur/non-rpondeurs est peu utilise. Dune part, les praticiens nutilisent pas lADAS-Cog pour le suivi des patients et une borne de rponse na pas t tablie pour le MMSE. Dautre part, les traitements symptomatiques napportent pas une amlioration symptomatique spectaculaire dans la majorit des cas, mais plutt stabilisent ou ralentissent le dclin des fonctions cognitives, de la perte fonctionnelle et contribuent prvenir les troubles du comportement. Comme le dclin nest ni homogne chez les diffrents patients, ni linaire au cours de la maladie, il est impossible dappliquer un seuil unique pour chacun dentre eux. Il est logique de penser que, mme si le patient est stable ou mme dcline, son dclin serait major sil ntait pas trait, comme le montrent les tudes de groupes. Inhibiteurs dactylcholinestrase Le chlorhydrate de donpzil est un inhibiteur spcifique et rversible de lactylcholine-estrase, cholinestrase prdominante dans le cerveau et daction 1 000 fois suprieure celle de la butyril-cholinestrase. La rivastigmine est un inhibiteur de lactyl- et de la butyril-cholinestrase. La galantamine est un IAChE rversible, comptitif, et slectif qui interagit aussi de faon allostrique avec les rcepteurs nicotiniques pour potentialiser laction des agonistes de ces rcepteurs.
Effet sur la cognition
La mta-analyse Cochrane des tudes sur 6 mois des IAChE contre placebo en 2006 montre une amlioration sous traitement des scores aux chelles cognitives de 1,37 point de MMSE (IC 95 % [1,13-1,61] p<0,00001) et de 2,66 points de lADAS-Cog (IC 95 % [-3,02-2,31] p<0,00001) par rapport au placebo (Birks, 2006). Leffet traitement (diffrence entre le diffrentiel de scores en dbut et en fin dtude du groupe sous traitement et du groupe sous placebo) pour lADAS-Cog dans les diffrents essais varie de -1,4 -3,9 points. Les essais avec donpzil et galantamine montrent une amlioration sous traitement et un dclin sous placebo, alors que les essais sous rivastigmine montrent un dclin dans les deux groupes mais moindre sous traitement.
Selon les tudes ayant permis lenregistrement des traitements, 18 % des patients recevant 5 mg/jour et 22 % des patients recevant 10 mg/jour de donpzil, sont rpondeurs, selon la dfinition ci-dessus, comparativement 10 % des patients sous placebo. Avec la rivastigmine, 10 % des patients sont rpondeurs sous 9,5 mg/jour comparativement 6 % sous placebo. Avec la galantamine, 39 % des patients sont rpondeurs sous 16 mg/jour, 40 % sous 24 mg/jour et 18 % sous placebo (rsum des caractristiques des produits, RCP). Le nombre de patients traiter par IAChE doses efficaces pour amliorer ou diffrer le dclin des scores dun patient aux chelles cognitives (ADAS-Cog, MMSE) ou aux chelles globales (CIBIC-plus, PDS) est faible : de 3 7 ( partir des tudes publies avant 2000) (Livingston et Katona, 2000). Ainsi, une amlioration de 7 points ou plus de lchelle ADAS-Cog (qui quivaut pratiquement rattraper une anne de dclin) survient chez un patient sur 6 (IC 95 % [4-12]) traits par 10 mg de donpzil (Rogers et coll., 1998 ; Livingston et Katona, 2000). Dans une mta-analyse plus rcente, le nombre de patients traiter pour un patient rpondeur (amlioration de 4 points ou plus dADAS-Cog) tait de 10 (IC 95 % [815]) (Lanctot et coll., 2003). La plupart des tudes ont t faites des stades lgers modrs de la maladie (MMSE compris entre 10 et 26). En pratique clinique quotidienne, cet effet est confirm. Une tude comparant 3 IAChE (entre 30 et 40 patients par groupe) un groupe jamais trait, appari sur lge et le MMSE initial, a montr que la diffrence de score au MMSE 6 mois entre patients traits et non traits tait de 1,6 points pour le donpzil (IC 95 % [0,79-2,37] p<0,001), 0,99 pour la galantamine (IC 95 % [0,14-1,85] p=0,1) et 0,90 pour la rivastigmine (IC 95 % [0,05-1,74] p=0,03) (Lopez-Pousa et coll., 2005). Sur un groupe de 229 sujets valus 3 et 6 mois aprs lintroduction dun traitement par galantamine, 70 % des patients ont amlior leur score au MMSE 6 mois de 23,1 points par rapport au MMSE initial (20,84,2 points) ; 86 % ont amlior leur score lADAS-Cog par rapport au score initial (Brodaty et coll., 2006). Sachant que le dclin naturel aux stades auxquels taient recruts les patients est valu en moyenne 3,4 points/an au MMSE (Clark et coll., 1999) et de 6 11 points/an pour lADAS-Cog (Helmes et coll., 1995 ; Suh et coll., 2004), ce constat tend montrer que les traitements par IAChE font reculer le dclin li la maladie. Lamlioration maximale est enregistre aprs 3 mois de traitement avec un gain moyen dun point au MMSE, qui reste au-dessus de la ligne de base pendant la premire anne. Aprs 18 mois de traitement, le MMSE dcline en de de la ligne de base, mais, pendant toute la dure du suivi (allant jusqu 6 ans), les performances restent meilleures que celles qui sont attendues, extrapoles partir du dclin observ avant traitement, chaque patient tant son propre tmoin (Kapaki et Paraskevas, 2005). Globalement, les deux tiers des patients sous traitement ont au minimum une stabilisation de leur MMSE pendant un an (un tiers des patients a gagn 2 points).
Les patients qui ont le plus amlior leur MMSE ont la plus longue priode de stabilisation. Parmi le tiers qui na pas damlioration significative, la moiti prsente un dclin moindre que le dclin attendu, suggrant nanmoins un lger effet (Kapaki et Paraskevas, 2005). La continuit du traitement chez le tiers des patients dont le bnfice lissue de 12 24 semaines de traitement en ouvert tait nul ou incertain (absence damlioration ou dclin du MMSE) apporte un bnfice statistiquement significatif par rapport au groupe placebo dans une tude randomise en double aveugle pendant 12 semaines (Johannsen et coll., 2006). Les patients traits atteignent un stade de dmence svre (MMSE<10) environ 8 mois plus tard (IC 95 % [0-16]) quen absence de traitement. Ceci est concordant avec lobservation dun moindre risque dvoluer rapidement (perte de plus de 3 points de MMSE en un an) chez les patients traits par IAChE (Gillette-Guyonnet et coll., 2006). Ltude REAL.FR a montr quun dclin de plus de 7 points lADAS-Cog en 6 mois tait prdicteur datteinte du stade svre (MMSE<10) ou du dcs dans les 2 ans (Helmer et coll., 2007).
Effet fonctionnel
En septembre 2005, lOffice canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant a produit un rapport sur les essais cliniques contrls et randomiss des IAChE pour la maladie dAlzheimer (Perras et coll., 2005). Il sintressait spcifiquement aux rsultats fonctionnels, globaux et relatifs aux effets nfastes ( lexclusion des effets cognitifs et comportementaux, notamment). Ce rapport est fond sur lexamen des tudes de plus de 12 semaines publies et non publies, y compris des rsums, sans limites de langue (jusquau 7 dcembre 2004). Une mta-analyse a t effectue lorsque des donnes quantitatives suffisantes taient fournies. Parmi 1 004 rfrences recenses, 198 taient pertinentes, dont 69 rpondaient aux critres dinclusion, pour un total de 25 essais cliniques distincts (dont 20/25 taient parrains par lindustrie pharmaceutique). Parmi les paramtres tudis, les essais cliniques valuaient le niveau fonctionnel (n=21), limpression globale de changement (n=21), et la qualit de vie (n=4). Lge moyen des participants variait de 68,8 85,9 ans et plus de la moiti des sujets tait constitue de femmes. Tous les patients taient un stade de dmence lger modr et une seule tude incluait aussi des patients un stade svre (Tariot et coll., 2001). Enfin, un des essais cliniques incluait aussi probablement des patients atteints de dmence vasculaire (Courtney et coll., 2004). La taille de lchantillon variait entre 64 et 978 participants et la dure des tudes schelonnait entre 12 et 54 semaines. Dune faon gnrale, il a t constat un effet dose (avec une meilleure efficacit pour les doses les plus leves), sauf sur le critre qualit de vie o la diffrence en faveur du donpzil tait statistiquement significative pour 5 mg mais pas pour 10 mg. La capacit fonctionnelle a t mesure par 9 chelles diffrentes, principalement par lADCS/ADL, lAD-FACS, la BDS, et la BrADL. Les rsultats montrent que les patients prsentaient une dtrioration au cours des essais
mais quelle tait moindre lorsquils taient sous traitement. La DAD et la PDS ont montr que si certains patients samlioraient, dautres dclinaient. Les rsultats sont de manire globale en faveur du traitement par rapport au placebo. Les scores sur lIADL, la Menfis et lUnified ADL nont pas montr de diffrences statistiquement significatives entre traitement actif et placebo. Une mta-analyse de 2003 portant sur les donnes fonctionnelles a identifi 14 tudes ayant utilis des chelles dADL et 13 dIADL (Trinh et coll., 2003). Elle a montr que les patients sous IAChE samlioraient de 0,1 cart-type (ET) sur les ADL (IC 95 % [0-0,19]), et de 0,09 ET sur les IADL (IC 95 % [0,01-0,17]). Ces rsultats sont concordants avec ceux de la mta-analyse canadienne, bien que les dures de traitement ne soient pas les mmes. Il ny avait pas de diffrence significative entre les divers IAChE utiliss (donpzil, galantamine et rivastigmine, mais aussi tacrine, velnacrine, mtrifonate, physostigmine et eptastigmine). Certains auteurs considrent quun effet dune amplitude de 0,20 ET est cliniquement dtectable (Rockwood et MacKnight, 2001). Selon des donnes dvolution naturelle moyenne de dclin fonctionnel dans la maladie dAlzheimer, des amplitudes deffet de 0,10 ET correspondraient prvenir 2 mois de dclin par an chez un patient type (Green et coll., 1993). En pratique clinique quotidienne, un effet comparable est constat. Sur un groupe de 229 sujets valus 3 et 6 mois aprs lintroduction dun traitement par galantamine, entre 10 et 13 % des patients seulement se sont dtriors 6 mois sur un des 4 items des IADL (Brodaty et coll., 2006).
Effet sur limpression clinique globale
Selon la mta-analyse canadienne (Perras et coll., 2005), le fonctionnement global mesur par le CDR-SB, la CIBIC-plus/CGIC (Clinical Global Impression of Change), la CGIC et la CGIC-plus, la GBS, et lchelle de dtrioration globale (GDS), est significativement meilleur en fin dtude dans les groupes de patients traits comparativement ceux ayant reu un placebo. Leffet thrapeutique global est en faveur du traitement mdicamenteux. Sagissant des scores lchelle CIBIC-plus/CGIC, le nombre ncessaire de patients traiter (NNT) varie entre 5 et 8 pour obtenir un effet positif. Tous les IAChE ont montr un bnfice sur le fonctionnement global (Blesa, 2004) qui allait jusqu 12 mois en double aveugle contre placebo avec le donpzil (Mohs et coll., 2001) et jusqu 18,5 mois avec la galantamine en ouvert aprs 6 mois de double aveugle contre placebo. La mta-analyse Cochrane, en dichotomisant lchelle CIBIC-plus sur 7 points (amlioration dun ct et pas de changement ou aggravation de lautre), montre un bnfice significatif du traitement 6 mois : 24 % des patients traits prsentent une amlioration de leur fonctionnement global contre 17 % des patients sous placebo (OR=1,56 ; IC 95 % [1,32-1,85] p<0,00001) (Birks, 2006). Cet effet est homogne pour les 3 mdicaments.
En dichotomisant autrement (pas de changement ou amlioration dun ct, aggravation de lautre), 66 % des patients traits versus 51 % des patients sous placebo ont une amlioration de leur fonctionnement global (OR=1,84 ; IC 95 % [1,47-2,30] p<0,00001). Une autre mta-analyse montre que le nombre de patients traiter pour observer un patient ayant une amlioration globale tait de 12 (IC 95 % [9-16]) pour les patients nonasiatiques et de 4 (IC 95% [3-6]) dans les tudes japonaises (Lanctot et coll., 2003). Le nombre de patients traits pour un patient ayant un effet indsirable est de 12 (IC 95 % [10-18]) (Lanctot et coll., 2003). En utilisant la dfinition de la CGIC, le nombre de patients traiter pour une stabilisation ou une amlioration chez un patient tait de 7 (IC 95 % [6-9]) ; ce nombre tait de 12 (IC 95 % [9-16]) pour une amlioration lgre, et de 42 (IC 95 % [26-114]) pour une amlioration majeure. En pratique clinique quotidienne, cet effet est retrouv. Sur un groupe de 229 sujets valus 3 et 6 mois aprs lintroduction dun traitement par galantamine, 86 % des patients taient considrs comme rpondeurs 6 mois sur la CIBIC-plus (20 % inchangs, 26 % amliors de faon minime, 33 % de faon modre et 7 % de faon majeure) (Brodaty et coll., 2006).
Effet sur le comportement
Une mta-analyse visant quantifier lefficacit des IAChE sur les items neuropsychiatriques et fonctionnels des essais randomiss en groupes parallles ou croiss (cross-over), en double aveugle contre placebo, sur des patients ambulatoires aux stades lgers modrs et traits pendant au moins un mois, a t ralise sur 16 tudes avec donnes neuropsychiatriques , 18 avec donnes fonctionnelles et toutes ralises entre 1966 et 2001 (Trinh et coll., 2003). Lvaluation neuropsychiatrique a t faite avec la NPI dans 6 tudes, et lADAS-noncog dans 10 tudes. Comparativement au groupe placebo, les patients sous IAChE ont amlior leur score sur la NPI de 1,72 points (IC 95 % [0,87-2,57]), ce qui est statistiquement significatif, et de 0,03 point sur lADAS-noncog (IC 95 % [0-0,05]), ce qui natteint pas le seuil de significativit statistique (en bonne concordance avec les donnes de la mtaanalyse des essais de la tacrine de Qizilbash et coll., 1998). Ltude portait non seulement sur donpzil, galantamine et rivastigmine, mais galement sur tacrine, velnacrine, mtrifonate et physostigmine. Il est important de noter que lADAS-noncog est moins sensible que la NPI. Le score de NPI moyen lentre dans ltude variait de 9,2 13,9. Ltude Cochrane plus rcente qui ne porte que sur les 3 IAChE disponibles (donpzil, rivastigmine, galantamine), a montr galement un bnfice moyen de 2,44 points 6 mois (IC 95 % [-4,12 -0,76]) du traitement par IAChE par rapport au placebo (Birks, 2006). Or, une amlioration du score de presque 2 points nest pas ngligeable ce stade lger modr de la maladie (Trinh et coll., 2003). Lamplitude de leffet des IAChE sur les symptmes psychiatriques
sest avre comparable celle dautres traitements psychotropes comme lacide valproque ou la rispridone (Katz et coll., 1999 ; Porsteinsson et coll., 2001). La progression de la maladie dAlzheimer est associe un risque lev de symptmes psychotiques et dagitation. Or, quand les symptmes apparaissent, ils tendent se reproduire, ce qui rend trs utile leur prvention. Un effet protecteur des troubles comportementaux a t montr avec les IAChE (Birks, 2006). Une stabilisation du score au NPI a t observe sous galantamine, alors que les scores comportementaux saggravaient sous placebo, ceci dans la maladie dAlzheimer (Tariot et coll., 2000) et galement dans la dmence vasculaire ou mixte (Erkinjuntti et coll., 2003). Avec le donpzil, une tude de 24 semaines en double aveugle contre placebo a montr une amlioration du score au NPI de 4,6 points par rapport la ligne de base, alors que les patients sous placebo saggravaient en moyenne dun point (Feldman et coll., 2001b). La diffrence au total de plus de 5,6 points entre traitement et placebo tait hautement significative. Une autre tude ralise auprs des aidants a rapport que les patients sous donpzil taient moins souvent traits par sdatifs, et avaient moins de troubles comportementaux que ceux ne recevant pas dIAChE (Cummings et coll., 2000). Ces patients traits par donpzil taient en particulier dcrits comme moins menaants, moins destructeurs , faisant moins de choses embarrassantes, et rveillaient moins les aidants la nuit. Une tude de 2 ans en ouvert avec la rivastigmine a montr aussi lamlioration des scores au NPI par rapport la ligne de base. Cette tude tendait rvler que le bnfice tait plus important pour les patients traits le plus prcocement (Rosler et coll., 1998). Lextrme sensibilit aux neuroleptiques des patients ayant une dmence corps de Lewy (Ballard et coll., 1998) ou une dmence fronto-temporale (Pijnenburg et coll., 2003) alors que de tels diagnostics peuvent ne pas avoir t poss, fait des IAChE des traitements de premire intention.
Dure de tolrance et defficacit
Le suivi en ouvert des tudes initiales du donpzil en double aveugle contre placebo pendant 26 semaines, montre que les patients traits par 10 mg en continu depuis le dbut de ltude gardent un bnfice clinique jusqu 144 semaines (2,8 ans) par rapport aux patients traits seulement lissu du double aveugle (Doody et coll., 2001a). Dautres tudes ont montr que lefficacit se maintenait pendant au moins 2 ans (Courtney et coll., 2004 ; Bullock et coll., 2005), et mme 5 ans daprs les extensions en ouvert (Bullock et Dengiz, 2005). Lessai AD2000 (Courtney et coll., 2004), en double aveugle contre placebo pendant plus de 2 ans, a montr que le groupe trait par donpzil prsentait en moyenne, par rapport au groupe sous placebo, un bnfice de :
1 point sur une chelle dactivit de vie quotidienne en 60 points partir de la 12e semaine (IC 95 % [0,5-1,6] p=0,0004) ; 0,8 point (IC 95 % [0,5-1,2] p<0,0001) de MMSE (sur 30 points) ; le groupe donpzil amliorait le score au MMSE de 0,9 point entre la ligne de base et la 12e semaine, alors que le score du groupe placebo ne changeait pas, puis les 2 groupes dclinaient de faon similaire. Le score tait meilleur de 0,2 point sous 10 mg que sous 5 mg de donpzil ; 0,3 point de NPI (IC 95 % [-0,9-1,5] non significatif). Laggravation tait de 1,7 points moindre sous 10 mg que sous 5 mg de donpzil.
Effet sur la qualit de vie
Les analyses sur la qualit de vie mesure par des entretiens avec les patients (QV-P) et des entretiens avec les soignants (QV-S) ont montr que les patients percevaient une nette amlioration de leur qualit de vie lorsquils prenaient du donpzil raison de 5 mg pendant 12 semaines, mais la diffrence ntait plus statistiquement significative 24 semaines, et les soignants ne percevaient pas damlioration de la qualit de vie des patients (Perras et coll., 2005).
Impact sur le stress de laidant
Une tude portant sur le donpzil a montr que le stress de laidant mesur par la Caregiver Stress Scale (CSS) et le temps consacr par laidant pour assister le patient taient moindres dans le groupe trait que dans le groupe placebo (gain de 52 minutes/jour) (Feldman et coll., 2003). Une mtaanalyse confirme que les IAChE ont un effet modr sur le fardeau de laidant et le temps daide (Lingler et coll., 2005).
Comparaisons entre galantamine et donpzil
Deux tudes, lune dune dure de 12 semaines (Jones et coll., 2004) et lautre dun an (Wilcock et Coll., 2003), ont compar galantamine et donpzil. Les diffrences sur lADAS-Cog et la DAD taient en faveur du donpzil 12 semaines (Jones et coll., 2004) et, bien que non significative, la diffrence sur lADAS-Cog (11 items) et la DAD pour les activits de vie quotidienne tait en faveur de la galantamine 52 semaines (Wilcock et coll., 2003). Le donpzil est globalement mieux tolr en dbut de traitement.
Comparaisons entre rivastigmine et donpzil
Une tude de 12 semaines na pas rvl de diffrences significatives entre rivastigmine et donpzil (Wilkinson et coll., 2002). Toutefois, une analyse mthodologique a montr que cet essai comparatif ne rpondait pas parfaitement aux standards requis (Hogan et coll., 2004). La comparaison en ouvert en pratique clinique nest pas plus concluante (Aguglia et coll., 2004).
Une tude randomise en double aveugle pendant 2 ans a montr que la rivastigmine entranait davantage deffets indsirables que le donpzil pendant la phase de titration puis les deux produits ne diffraient plus (Bullock et coll., 2005). Les traitements avaient un effet comparable sur la cognition et le comportement. La rivastigmine avait un avantage significatif sur les mesures dactivits de vie quotidienne et le fonctionnement cognitif en analyse par intention de traiter (ITT-LOCF : Intent To Treat Last Observation Carried Forward), mais cette diffrence ntait plus significative dans la population traite. Dans les analyses secondaires, on notait que les patients avec un gnotype BuChE wt/wl (exprimant pleinement lactivit de la butyryl-cholinestrase), ou gs de moins de 75 ans, ou encore ayant des symptmes vocateurs de dmence corps de Lewy, bnficiaient davantage du traitement par rivastigmine que par donpzil. Le rapport Canadien (Perras et coll., 2005) souligne la difficult de tirer des conclusions dfinitives du fait du manque duniformit des essais pour diffrents paramtres (chelles utilises pour mesurer les rsultats fonctionnels, prsentation des rsultats, dfinition de leffet indsirable) et du biais de publication potentiel. Le rapport pose galement la difficile question de lefficacit long terme de ces produits. Les essais cliniques ncessaires pour mettre en vidence un tel effet doivent considrer les problmes thiques lis au maintien de patients long terme sous placebo, alors quun effet bnfique a t dmontr court terme. En rsum, les IAChE ont montr une efficacit modeste, mais relle, sur la cognition, la capacit fonctionnelle et les rsultats globaux et cette classe pharmacologique possde galement un impact sur le comportement, notamment lapathie, les hallucinations, les symptmes dpressifs, lagitation et lanxit. Mme si les effets indsirables sont plus frquents sous traitement que sous placebo, les IAChE nentranent pas deffets indsirables graves ni de dcs. Les rsultats se fondent sur des chelles critiquables tant en sensibilit quen pertinence (face-validity). Mesure-t-on bien la qualit de vie ? Le fardeau de laidant ? Par ailleurs, limpact mdico-conomique nest pas dmontr.
Efficacit des IAChE selon les stades
Mme si lefficacit des traitements a t montre spcifiquement aux stades lgers de la maladie dAlzheimer (MMSE : 21-26 ; CDR : 0,5 ou 1) (Seltzer et coll., 2004), les troubles cognitifs lgers (Mild Cognitive Impairment, MCI) ne reprsentent pas une indication des IAChE (sous rserve de lhtrognit tiologique probable des patients inclus dans les tudes de MCI jusqu prsent). Les essais avec les 3 produits (donpzil, rivastigmine, galantamine) nont pas t probants. lissue de la premire anne de traitement, le nombre dvolutions vers la dmence tait moindre sous donpzil que sous placebo, mais cette diffrence ntait plus significative 3 ans de suivi (Petersen et coll., 2005).
Pour un MMSE moyen 24 avant traitement, le donpzil amliore le score de 1,5 points 6 mois et lADAS-Cog de plus de 2 points par rapport au placebo (Seltzer et coll., 2004). ce stade lger, le MMSE est stable 6 mois dans le groupe placebo et lADAS-Cog chute de plus dun point. Les bnfices fonctionnels et comportementaux du traitement se maintiennent mme au stade svre (Feldman et coll., 2001b ; Aupperle et coll., 2004 ; Winblad et coll., 2006a). Une mta-analyse a tudi leffet de la rivastigmine pendant 26 semaines chez les patients ayant particip lextension en ouvert de 4 tudes randomises contre placebo selon leur progression rapide (4 points dADAS-Cog, n=180) ou lente (<4 points, n=337) pendant la priode sous placebo de 26 semaines (Farlow et coll., 2005). Elle a montr que les patients dont les fonctions cognitives se dtrioraient plus rapidement, et donc avaient un score plus dficitaire lADAS-Cog au moment de lextension en ouvert de lessai (39 points versus 21 points), bnficiaient ensuite davantage du traitement que les patients stant peu dtriors (amlioration de 4,40,5 versus 0,50,3 points dADAS-Cog, p=0,03) 26 semaines de traitement. Les analyses post-hoc ne montrent pas de diffrence defficacit selon les stades y compris dans les stades plus svres (MMSE 5-12) (Feldman et coll., 2005).
Intrt dun traitement prcoce
Lintrt dun traitement prcoce a t montr pour les 3 IAChE. lissue dun essai randomis en double aveugle contre placebo dune dure de 6 mois, la mise sous traitement des patients initialement sous placebo ne leur permettait pas de rattraper les performances des sujets qui avaient dj bnfici du traitement au cours de ces 6 mois (Farlow et coll., 2000 ; Raskind et coll., 2000 ; Doody et coll., 2001a). Le mme constat a t fait pour un groupe de patients ayant reu le placebo pendant un an avant de commencer un traitement par donpzil en ouvert pendant 2 ans, comparativement au groupe ayant reu le donpzil pendant les 3 annes conscutives (Winblad et coll., 2006b). Une autre tude, en revanche, na pas montr dvolution diffrente selon que les patients avaient reu du donpzil ou le placebo durant 24 semaines de double aveugle suivies de 6 semaines dinterruption de traitement (Burns et coll., 2007).
Effet au long cours
La plupart des tudes ont une dure de 6 mois, dure recommande par les agences pour mettre en vidence un effet symptomatique. Une fois lefficacit dmontre, prolonger de telles tudes soulve des questions thiques. Les tudes randomises les plus longues, en double aveugle contre placebo, sur la tolrance et lefficacit dun IAChE ont dur un an (Mohs et coll., 2001 ; Winblad et coll., 2001) (figure 12.2). Le plus souvent, cest lextension en ouvert aprs une priode de double aveugle contre placebo suivie
dune interruption de 6 semaines qui suggre la poursuite du bnfice du traitement. Dans un premier temps, il y a maintien de lefficacit (stabilisation des fonctions cognitives) pendant les 24 semaines qui suivent (Burns et coll., 2007). Puis, dans un second temps, le dclin du MMSE ou de lADAS-Cog est infrieur ce qui tait attendu : 3,7 points (Doody et coll., 2001a) 5 points (Burns et coll., 2007) dADAS-Cog/an pendant 3 ans avec le donpzil ; 3,4 points par an pendant 3 ans avec la galantamine (Raskind et coll., 2004). Le score au MMSE na diminu que de 8,3 points en 5 ans (1,66 points/an) sous rivastigmine (Small et coll., 2005).
2,5 2 1,5 1 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 0 12 24 36 52 Endpoint
Figure 12.2 : Bnfice thrapeutique maintenu 1 an du donpzil (cognition et chelle fonctionnelle) (daprs Winblad et coll., 2001)
Une tude observationnelle sur la tacrine (Michel et coll., 2001) a montr quavec ce traitement le dclin annuel moyen du MMSE tait <2 points, ce qui permet de projeter un gain de 2,5 points pour les patients aprs 2 ans de traitement, par rapport aux patients non traits dont la perte annuelle est de 3-4 points (Salmon et coll., 1990). La pente volutive des patients au stade lger de maladie dAlzheimer (MMSE>24) est plus faible (0,1 point/an chez les patients traits et 1,7 points/an chez les non traits) que celle des patients au stade modr (11<MMSE<24) et des patients au stade svre (MMSE<11). Le gain au MMSE tait de 2,6 points aprs un an de traitement chez les patients au stade svre, et ce gain ntait quivalent quaprs 2 ans de traitement chez les patients au stade modr, ce qui plaide pour la poursuite du traitement mme au stade avanc de la maladie. Une tude en ouvert du suivi pendant 5 ans des patients ayant particip aux tudes initiales avec le donpzil a montr que pendant les 6-9 premiers
mois, le groupe trait prsentait une amlioration des performances puis une dgradation progressive, mais cette dernire tait moindre que celle de patients non traits. Ltude a aussi confirm la bonne tolrance du traitement (Rogers et coll., 2000). Le mme constat a t fait avec la rivastigmine aprs 5 ans de suivi (Small et coll., 2005). Certains arguments en faveur dune action neuroprotectrice des IAChE (contre la toxicit du glutamate et les lsions lies des phnomnes ischmiques) sont explors (Akaike, 2006). linverse, les traitements anticholinergiques ont un effet nfaste sur la progression de la maladie ; 2 ans, les scores au MMSE des patients recevant un traitement anticholinergique taient significativement plus bas que ceux des patients non traits (Lu et Tune, 2003). De mme, la prise de traitements anti-muscariniques a t associe la prsence de lsions de type Alzheimer (plaques amylodes et dgnrescences neurofibrillaires) dans le cerveau des patients parkinsoniens (Perry et coll., 2003), lassociation dun IAChE et de traitements anticholinergiques est encore frquente chez les sujets gs dments (Roe et coll., 2002).
Impact sur lentre en institution
Un tude avait rapport que le risque dentre en institution des patients traits par tacrine tait 2 3 fois plus faible que celui des patients recevant un placebo (Knopman et coll., 1996). La rponse au traitement 6 puis 12 mois tait un facteur prdicteur du dlai dentre en institution (Wallin et coll., 2004). Un groupe de 135 patients traits par IAChE suivis pendant 3 ans et slectionns partir dune base de donnes constitue entre 1983 et 1999 a t compar un groupe tmoin non trait. La survenue dvnements comme le dcs, un seuil particulier aux IADL, un score MMSE<9 ou lentre en institution, tait plus rapide chez les patients non traits. Toutefois aprs ajustement, seule lentre en institution restait significativement moindre chez les patients traits et le nombre de dcs tendait tre significativement plus bas (p=0,07). Aprs 3 ans de suivi, le risque dentre en institution passait de 40 % chez les patients non traits 6 % chez les sujets traits (RR=0,33 ; IC 95 % [0,57-0,70]). Dans cette tude, les patients non traits prsentaient une perte de 4 points au MMSE en 1 an (versus 2,4 pour les patients sous IAChE) et prenaient davantage de traitements antipsychotiques. Les auteurs prcisent que ce type dtude ne sera plus possible en raison dun nombre de plus en plus lev de patients souhaitant bnficier dun traitement (Lopez et coll., 2002). Le rapport canadien de 2005 (Perras et coll., 2005) navait trouv que 3 essais cliniques ayant pris en compte le taux dentre en institution, lequel ntait pas significativement diffrent entre les groupes traits par donpzil et ceux recevant le placebo. Toutefois, une tude observationnelle plus
rcente portant sur une cohorte et en appariant les sujets traits et non traits a montr que les patients traits au long cours par un IAChE et suivis pendant 2 ans, avaient un risque moindre dentrer en institution (RR=0,095 ; IC 95 % [0,03-0,30]) (Lopez et coll., 2005). Lobservation jusqu 8 ans des patients inclus dans 3 essais de phase II et III randomiss contre placebo testant le donpzil, qui lon a propos ensuite dtre traits en ouvert, a montr que les patients jamais traits entraient en institution en moyenne 17,5 mois plus tt que ceux ayant reu au minimum 5 mg de donpzil pendant au moins 36-48 semaines, avec un effet dose et dure de traitement (Geldmacher et coll., 2003). Lentre en institution pourrait tre diffre au moins de faon temporaire par les IAChE puisque la diffrence entre patients traits et non traits tait significative jusqu 24 mois mais plus aprs 36 mois (Becker et coll., 2006).
Impact des IAChE sur la survie
Une tude rtrospective (1992-1996) portant sur 1 449 patients traits par tacrine et 6 119 patients non traits, vivant en institution dans 5 tats des tats-Unis, avait montr que la mortalit tait plus faible chez les patients traits (OR=0,85 ; IC 95 % [0,77-0,93] aprs prise en compte des facteurs de confusion potentiels) (Ott et Lapane, 2002). Cela reprsentait environ 6 mois de survie supplmentaire pour 3 ans de traitement. lentre dans ltude, les patients sous tacrine avaient un niveau dautonomie suprieur aux patients non traits, alors que le niveau des fonctions cognitives tait comparable.
Mmantine Deux tudes multicentriques randomises en double aveugle contre placebo ont permis lautorisation de mise sur le march de la mmantine. La premire (Winblad et Poritis, 1999), conduite en Sude chez 166 patients institutionnaliss dont le MMSE tait infrieur 10 et la dmence soit de type Alzheimer soit de type vasculaire ou mixte, a montr que limpression clinique du mdecin et les scores aux chelles comportementales et fonctionnelles (remplies par linfirmire) samlioraient significativement chez les patients traits par rapport ceux sous placebo. La seconde tude (Reisberg et coll., 2003) mene aux tats-Unis et portant sur 252 patients ambulatoires ayant un MMSE<15, pendant 28 semaines avec une prolongation en ouvert de 24 semaines, a montr une amlioration de limpression clinique, une moindre dgradation lchelle fonctionnelle et un moindre temps daide ncessaire dans le groupe trait que dans le groupe placebo. La diffrence ntait pas significative pour les critres secondaires cognitifs et comportementaux, mais moins de patients traits sont entrs en institution (1 versus 5 ; p=0,05). Le nombre de patients traiter pour observer au moins une stabilisation de la CIBIC-plus 6 mois tait de 6 (IC 95 % [3-15]).
En reprenant les 2 tudes, le nombre de patients traiter est de 7 pour le critre cognitif, et de 4 et 8 pour les activits de vie quotidienne (Livingston et Katona, 2004). Lanalyse Cochrane (McShane et coll., 2006) a repris les tudes publies et non plublies et a montr quaux stades modrs svres, la mmantine apportait un bnfice de 2,97 points (IC 95 % [1,68-4,26] p<0,00001) la Severe Impairment Battery (SIB), une chelle en 60 points destine valuer la cognition des patients un stade svre (Schmitt et coll., 1997). ce stade, la mmantine apporte aussi un bnfice fonctionnel de 1,27 points (IC 95 % [0,44-2,09] p=0,003) lchelle ADCS-severe en 54 points, un bnfice comportemental de 2,76 points (IC 95 % [0,88-4,63] p=0,004) la NPI sur 144 points, et un avantage sur limpression globale de changement de 0,28 point sur 7 (IC 95 % [0,15-0,41] p<0,0001). Les patients traits par mmantine ont un risque un peu plus faible de dvelopper une agitation (OR=0,78 ; IC 95 % [0,61-0,99] p=0,04). Aux stades lgers modrs, les effets ntaient pas concluants. Une tude plus rcente a cependant montr un bnfice de la mmantine sur la cognition, le fonctionnement global et le comportement chez des patients aux stades lgers modrs de la maladie (Peskind et coll., 2006).
Intrt et inconvnients des diffrentes pharmacothrapies

Le donpzil et la galantamine sont mtaboliss au niveau hpatique par le cytochrome P450 (enzymes CYP3A4 et 2D6). De ce fait, les traitements comme la fluoxtine, la paroxtine, la fluvoxamine (utiliss pour traiter les symptmes comportementaux de la maladie dAlzheimer), ou lrythromycine (un antibiotique) inhibent ce mtabolisme, alors que les inducteurs enzymatiques le favorisent et diminuent la concentration des mdicaments. Il ny a pas dinteraction mdicamenteuse avec la rivastigmine qui nest pas mtabolise dans le foie. La prise du traitement en mme temps que la prise alimentaire est recommande pour la galantamine et la rivastigmine. Les effets indsirables ont t plus frquemment documents dans les groupes traits par IAChE que dans les groupes sous placebo, notamment diarrhe, tourdissements, cphales, nauses, vomissements, pertes de poids et anorexie. Lanorexie nest pas confirme dans les tudes en ouvert (tude REAL-FR) (Gillette-Guyonnet et coll., 2005). Seule lutilisation de galantamine et de rivastigmine (avant les nouvelles galniques) tait associe un nombre plus lev de sorties dessais. La diffrence entre les produits nest significative que pour la rivastigmine par rapport au donpzil, avec un
nombre plus important de nauses et de vomissements. En revanche, il na pas t signal dagitation ni de perte de poids pour la rivastigmine. Il ny a pas de diffrence entre les 3 IAChE pour le nombre deffets indsirables graves et aucune diffrence des taux de dcs associs lun ou lautre des mdicaments. Il ny a pas de ractions croises entre les mdicaments et lun peut remplacer lautre si des effets indsirables surviennent, avec une chance de meilleure tolrance le cas chant. Des tudes en ouvert ont montr lintrt du remplacement dun IAChE considr comme peu ou pas efficace par un autre, notamment dun IAChE pur contre la rivastigimine qui a un effet anti-butyrylcholinestrase (Auriacombe et coll., 2002 ; Bartorelli et coll., 2005 ; Gauthier et coll., 2006). Les prcautions demploi sont lies un effet vagotonique attendu, et comportent les affections gastro-intestinales, le bronchospasme et la rtention urinaire. Les traitements bradycardisants sont utiliser avec prudence. Il ny a pas de contre-indications (en dehors de lallaitement et la sensibilit un des constituants) mais des prcautions demploi. Le cot du traitement journalier est autour de 3 . Une analyse mdicoconomique a montr que si limpact du donpzil dpassait 2 ans, le modle prdisait que dans la maladie dAlzheimer au stade lger , le cot du traitement serait amorti (Neumann et coll., 1999). Toutefois, les tudes cotefficacit en pratique clinique napparaissent pas concluantes. Pour la mmantine, les effets indsirables ne sont pas significativement plus frquents que ceux du placebo. En revanche, des effets indsirables ont t relevs dans dautres indications que la maladie dAlzheimer comme lexacerbation des hallucinations et de lagitation dans la dmence corps de Lewy (Menendez-Gonzalez et coll., 2005 ; Ridha et coll., 2005). Le cot du traitement journalier est denviron 3,5 . Ces traitements, outre leur effet symptomatique, ont modifi limage de la maladie qui nest plus une fatalit contre laquelle on ne peut rien faire. Grce aux mdicaments, le diagnostic, encore trop tardif, est pos plus souvent et plus tt quautrefois. Ils concourent linvestissement des mdecins dans la connaissance de la maladie et la prise en charge des patients. Ils sont le support dune prise en charge globale et dune organisation des soins. Ils prparent le terrain pour larrive des traitements futurs, indispensables la rsolution du problme de sant publique quest devenue la maladie dAlzheimer.
Critres de choix des traitements

En France, il est actuellement recommand dutiliser un IAChE en cas de maladie dAlzheimer probable aux stades lgers modrs (MMSE compris entre 10 et 26). Au stade modr, ds que le MMSE atteint un score de 19,
la mmantine peut tre utilise, en association un IAChE, ou seule en cas dintolrance aux IAChE. Les tudes plaident en faveur dun traitement prcoce (Farlow et coll., 2000 ; Raskind et coll., 2000 ; Doody et coll., 2001a). Concernant la bithrapie, il nest pas recommand darrter lIAChE avant de prescrire la mmantine (sauf en cas dintolrance de la classe), et il existe une zone de chevauchement des indications pour un score au MMSE infrieur 20. La tolrance de lassociation est bonne (Hartmann et Mobius, 2003). Leffet potentialisateur de la mmantine sur un IAChE a t montr avec le donpzil en double aveugle contre placebo (6 mois) (Tariot et coll., 2004) et la rivastigmine en ouvert sur 3 mois (Riepe et coll., 2007) ou 6 mois (Dantoine et coll., 2005). La mmantine chez des patients traits par donpzil aurait un effet favorable sur les symptmes comportementaux (Cummings et coll., 2006). Deux IAChE ont une indication largie : le rsum des caractristiques du produit prcise que leffet symptomatique de la galantamine est maintenu dans la maladie dAlzheimer associe une maladie cardiovasculaire et la rivastigmine est indique pour les dmences associes la maladie de Parkinson. Il ny a pas de limitation pour lge. La plupart des tudes nont pas restreint sur lge les inclusions des patients mais parfois sur les pathologies pouvant interfrer. Une tude a analys lefficacit et la tolrance du donpzil chez 208 personnes ges en moyenne de plus de 85 ans (64-102 ans), avec un MMSE initial 14, vivant en maison de retraite (27 centres) et prsentant de nombreuses comorbidits et traitements concomitants. Cette tude a confirm lefficacit du donpzil sur des critres comme la CDR et le MMSE dont les scores se maintenaient mme chez les patients les plus gs (Tariot et coll., 2001). De mme, limpact des traitements sur la charge de laidant plaide en faveur de son utilisation en tablissements pour personnes ges (Brangman, 2003). Le National Institute for Clinical Excellence (NICE) du Royaume-Uni a recommand en janvier 2001 lutilisation des IAChE pour les patients atteints de maladie dAlzheimer aux stades lgers modrs et leur maintien tant quil y a un bnfice clinique. En 2006, les recommandations ont t restreintes un stade modr. Le NICE a remis en cause le bnfice mdicoconomique des IAChE en se fondant sur ltude AD2000 (Courtney et coll., 2004) qui visait comparer en double aveugle contre placebo lefficacit du donpzil sur la dpendance (chelle BADLS, Bristol ADL), les troubles psycho-comportementaux (chelle NPI), le bien-tre psychologique de laidant (chelle GHQ-30, en 30 points) et le dlai dentre en institution sur 4 ans. Le cot dun an de traitement serait quivalent au cot de 4 semaines dinstitutionnalisation. Cette tude AD2000 na pas montr de bnfice mdico-conomique mais, en dpit de ses nombreux problmes
mthodologiques (biais de slection, taille de lchantillon trs largement insuffisante, priode de wash-out non justifie), a confirm lefficacit du mdicament sur la cognition. The Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology recommande les IAChE comme le traitement symptomatique de premire ligne de la maladie dAlzheimer (Doody et coll., 2001b).
Indications de larrt de traitement

Dans les mentions lgales des IAChE, il est indiqu que le traitement doit tre maintenu tant quil existe un bnfice clinique, ce qui suppose dvaluer rgulirement les patients. Cest ce qui est recommand par le consensus sur la dmence de type Alzheimer au stade svre, qui stipule que lentre en institution ne justifie pas larrt du traitement (Vellas et coll., 2005). Il ny a pas deffet rebond larrt du traitement mais une rduction progressive de lefficacit qui est documente pour le donpzil (figure 12.3) : limpact du wash-out la fin dun essai thrapeutique randomis de 6 mois, en double aveugle, a montr que lefficacit symptomatique disparaissait aprs 6 semaines darrt de traitement (Rogers et coll., 1998).
-3 -2
Variation moyenne du score ADAS-Cog
** ** **
Amlioration
-1
**
0 1 2
10 mg/jour (n=157)
***
3 4 Baseline
5 mg/jour (n=154) Placebo (n=162)
Dtrioration 12 Semaines 18 Endpoint Placebo wash-out 30
Figure 12.3 : Effets de larrt du donpzil sur la cognition dans les stades lgers modrment svres de la maladie dAlzheimer (daprs Rogers et coll., 1998)
* p < 0,0012 ; ** p < 0,0007 ; *** p < 0,0001 vs placebo
Larrt brutal dun IAChE (donpzil, rivastigmine ou galantamine) chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer saccompagne dun dclin cognitif,
dans les 6-7 semaines suivantes, significativement plus svre quaprs larrt de tout autre psychotrope (3,41 points dADAS-Cog versus 1,17 points, p=0,0007 ; -1,14 points de MMSE versus -0,06 point, p=0,032) (Rainer et coll., 2001). Dans cette tude, la perte pouvait aller jusqu 8 points dADAS-Cog aprs larrt de lIAChE, et ne dpassait jamais 4 points aprs larrt de tout autre psychotrope. Cet effet tait indpendant du genre, de latrophie crbrale et du gnotype de lAPOE. Il est recommand darrter ces traitements quand ltat du patient, en raison de sa maladie, devient trs svre (MMSE<3) (Vellas et coll., 2005). Le NICE recommande de ne continuer le traitement que si le MMSE augmente ou ne diminue pas 2 4 mois aprs avoir atteint la dose efficace. La dfinition du manque defficacit dun traitement est dlicate, puisque la maladie est volutive et la progression variable dun patient lautre (Blennow et coll., 2006). Labsence damlioration ne signifie pas que le traitement nest pas efficace (figure 12.4).
Effet symptomatique Ralentissement du dclin
Dclin spontan Performance
Temps
Figure 12.4 : Objectif des thrapeutiques

* La flche horizontale reprsente le gain sur le temps pour atteindre un seuil de dmence donn
Autres traitements
Dautres traitements pharmacologiques ont t proposs et certains dentre eux sont en cours dvaluation.
Autres cholinergiques Dautres approches thrapeutiques visant augmenter le niveau cholinergique crbral comprenant prcurseurs de lactylcholine, agonistes muscariniques et nicotiniques ont t tentes sans succs. Certains mdicaments sont toutefois en dveloppement, comme dautres IAChE ayant potentiellement une plus grande et plus longue efficacit et prsentant moins deffets indsirables.
Antioxydants Contrairement dautres pays (notamment dEurope : Allemagne, Autriche, Belgique, Estonie, Hongrie, Rpublique Tchque, Roumanie), lextrait de Ginkgo Biloba (EGb761) nest pas indiqu dans la maladie dAlzheimer en France. Ce produit a des proprits intressantes la fois neuroprotectrices, vasculaires, sur la synthse des neurotransmetteurs et la plasticit neuronale. Il a montr un effet comparable aux IAChE sur lADAS-Cog (Le Bars et coll., 1997). La revue Cochrane 2005 montre que cest un traitement sans effet indsirable notable avec un effet prometteur sur la cognition, le fonctionnement et lhumeur, mais les conclusions sont tempres par le fait que beaucoup dtudes sont anciennes et nont pas le standard mthodologique requis. Un essai thrapeutique rcent a compar lefficacit de lEGb761 (160 mg), le donpzil (5 mg) et le placebo, pendant 24 semaines, sur le Syndrom Kurz test et le MMSE. Il ny avait pas de diffrence significative entre donpzil et EGb761, qui tous deux montraient une efficacit suprieure au placebo (Mazza et coll., 2006). Lefficacit de lEGb761 semble meilleure aux stades les plus lgers de la pathologie (Le Bars et coll., 2002). Ce produit est en cours dvaluation dans la prvention de la maladie dAlzheimer chez les patients ayant une plainte mnsique : tude GEM aux tats-Unis (DeKosky et coll., 2006) et GuidAGE en France (Vellas et coll., 2006). Un inhibiteur de la mono amine oxydase (IMAO-B), antioxydant, la slgiline (L-deprenyl), a montr un ralentissement de la progression de la maladie dAlzheimer, tout comme lalpha-tocophrol, un isoforme de la vitamine E (Sano et coll., 1997). La revue Cochrane 2003 conclut que la slgiline (Birks et Flicker, 2003), bien que sans effet indsirable notable, na pas
apport les espoirs escompts, quels que soient le domaine tudi, la dure de traitement (allant jusqu 69 semaines), et mme le stade dvolution puisque aucun effet na t montr dans le MCI (Petersen et coll., 2005). Des doses leves de vitamine E (>400 UI/j) pourraient tre associes une augmentation de mortalit, toutes causes confondues, daprs une mtaanalyse de plus de 135 000 patients (Miller et coll., 2005). Dautres IMAO-B ont t expriments, mais le dveloppement du lazabmide, le plus avanc, a t interrompu.
Neuroprotecteurs et agents neurotrophiques Les dveloppements de la propentofylline et de lidbnone ont t interrompus, malgr des rsultats prometteurs (Marcusson et coll., 1997 ; Gutzmann et Hadler, 1998). Dautres agents de cette classe sont en cours dvaluation.
Anti-inflammatoires Ces traitements ont t valus en raison du processus inflammatoire crbral observ dans la maladie dAlzheimer et des tudes pidmiologiques suggrant un effet protecteur des anti-inflammatoires non-strodiens (AINS) (Stewart et coll., 1997). Les essais thrapeutiques (y compris avec les anti-COX-2) nont pas montr de bnfices mais des effets indsirables importants.
En conclusion, les traitements disponibles actuellement sont relativement rcents (la plupart ont moins de 10 ans dutilisation), sont bien tolrs, et leurs effets indsirables sont connus compte tenu de leffet cholinergique. Leur efficacit est modeste mais relle et statistiquement significative comme lont montr de faon rcurrente et concordante les essais randomiss et contrls en double aveugle contre placebo. Les IAChE ont un effet classe et sont defficacit globalement comparable entre eux. Cette efficacit est perceptible par les prescripteurs ayant lhabitude de suivre des patients dments, et souvent par les patients et leurs familles condition quils nattendent pas de gurison et soient prvenus que lobjectif est de stabiliser les troubles, si possible de les amliorer un peu, et surtout de diffrer la perte dautonomie. Toutefois, le foss entre la pratique et les rsultats des essais randomiss, constat ds les premires annes de mise sur le march des traitements, nest pas combl (Frisoni, 2001). Une plus grande efficacit est bien sr attendue des traitements actuellement en cours dexprimentation et des futurs mdicaments issus de la recherche.
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13
Prise en charge non pharmacologique
La maladie dAlzheimer ayant un retentissement sur le fonctionnement non seulement cognitif mais aussi psychologique et social du patient, il existe aujourdhui un large consensus selon lequel la prise en charge des malades ne doit pas se limiter au traitement pharmacologique mais doit associer des approches non mdicamenteuses. De nombreuses approches non mdicamenteuses ont ainsi t proposes pour amliorer la prise en charge des patients souffrant de dmence. Certaines sappuient sur une approche psychosociale, dautres sont issues du champ de la psychopathologie. Dautres encore ont t dveloppes au regard des connaissances issues de la neuropsychologie cognitive. Elles ont toutes pour objectif doptimiser la prise en charge du malade en ciblant diffrents aspects de la maladie en fonction de la thrapie applique : le fonctionnement cognitif, les troubles du comportement, lautonomie ou le bien-tre du patient. Ces thrapies sont appliques aussi bien dans les consultations mmoire, que dans les accueils de jour, les tablissements dhbergement pour personnes ges dpendantes (EHPAD) ou encore les cabinets dorthophonie. Le recours ce type dapproche est croissant en France. Il en rsulte un alourdissement des cots de prise en charge de la maladie. Pour autant, la justification et lintrt clinique de ces actes ne sont pas unanimement reconnus. Le rapport de lAnaes en 2003 ainsi que plus rcemment celui de lOffice parlementaire dvaluation des politiques de sant (Opeps) en 2005 soulignent la ncessit de mener des essais cliniques randomiss et contrls pour statuer sur lutilit de ces techniques dans la maladie dAlzheimer. Ce chapitre fait tat des principales techniques de prise en charge non mdicamenteuses utilises dans le cadre de la maladie dAlzheimer et des rsultats obtenus auprs des patients prsentant un syndrome dmentiel.
Thrapies bases sur la cognition

Diffrentes techniques ciblent le renforcement des capacits cognitives du patient.
317
Stimulation cognitive ou ateliers mmoires Cette prise en charge est une des techniques les plus couramment proposes aux patients. Elle a pour objectif la stimulation gnrale de la cognition. Lamlioration attendue des capacits cognitives du patient passe par la ralisation dexercices varis ciblant diffrentes capacits cognitives comme la mmoire verbale, la mmoire de travail, la fluence verbale, la comprhension crite et orale, les fonctions excutives. Une mta-analyse effectue par la Cochrane Library portant sur les essais cliniques randomiss comparatifs a valu lefficacit des approches de stimulation et de rducation cognitive collective dans les stades lgers et modrs de la maladie dAlzheimer (Clare et coll., 2003). Cette tude a retenu 6 essais (tableau 13.I). Sur la base des rsultats de cette mta-analyse, les auteurs concluent quaucune de ces tudes ne permet de dmontrer une efficacit avre de ces approches, bien que des effets modrs mais non significatifs ont pu tre observs dans diffrents domaines de la cognition. Cette conclusion doit toutefois tre pondre en raison du trs faible nombre dessais disponibles. Dautres essais contrls randomiss ont t publis postrieurement cette mta-analyse. Un premier essai ralis auprs de patients atteints de maladie dAlzheimer lgre modre et de Mild Cognitive Impairment (MCI) a compar une intervention consistant en un support psychosocial appliqu laidant une intervention associant support psychosocial laidant et programme de stimulation cognitivo-motrice appliqu au patient (Olazaran et coll., 2004). Les rsultats ont montr une amlioration cognitive limite mais nanmoins significative au cours du premier mois dans le groupe bnficiant du programme de stimulation cognitivo-motrice. 6 et 12 mois, aucune diffrence significative avec le groupe tmoin ntait observe, mais une diminution de la symptomatologie dpressive tait rapporte 12 mois. Une lettre lditeur a t publie par la suite par Kavirajan (2005), remettant en question la qualit mthodologique de cet essai, en particulier la procdure dvaluation en aveugle, le choix des tests statistiques ou encore labsence dindication concernant ladhrence au programme des patients et le nombre de sorties dtude. Un deuxime essai men par Orrell et coll. (2005) sest intress aux effets moyen terme dun programme de stimulation cognitive. Lvaluation des patients ralise dans la semaine qui suivait la fin du programme dintervention a montr une amlioration des performances cognitives et de la qualit de la vie. En revanche, lvaluation plus long terme, soit 16 semaines aprs larrt de la prise en charge, a montr un dclin cognitif chez les patients qui prsentaient alors un score final au MMSE et lchelle de qualit de vie infrieurs leurs scores initiaux et qui semblent galement infrieurs aux mesures du groupe nayant pas bnfici de stimulation.
Tableau 13.I : Essais cliniques randomiss valuant lefficacit des approches de stimulation et de rducation cognitive dans une approche collective dans les stades lgers et modrs de la maladie dAlzheimer (Clare et coll., 2003)
Rfrence Heiss et coll., 1994 Quayhagen et coll., 1995 Sujets 80 patients atteints de maladie dAlzheimer MMSE : 13 26 79 patients atteints de maladie dAlzheimer Stades lgers modrs (Mattis DRS) 24 patients atteints de maladie dAlzheimer CDR : 1 2 Intervention Exercices sur ordinateur de mmoire, fonctions motrices, perception Exercices cologiques de mmoire, rsolution de problmes, fluence verbale Exercices de mmoire, de langage, orientation Frquence des sances 1 heure, 2 fois par semaine 1 h par jour, 6 jours par semaine par laidant 2 fois par semaine sances individuelles de 45 mn avec laidant 5 jours par semaine Nombre de semaines 24
12
de Vreese et coll., 1998
12
Quayhagen et coll., 2000
103 dments (Alzheimer, vasculaire, Parkinson) Stades lgers modrs (Mattis DRS) 37 patients atteints de maladie dAlzheimer MMSE : 15 29
Exercices cologiques de mmoire, rsolution de problmes, fluence verbale
Davis et coll., 2001
Techniques de revalidation centres sur la rcupration dinformations personnelles
1 h par semaine + 30 mn 6 jours par semaine domicile 1 h par semaine en groupe + 6 sances individuelles
Koltai et coll., 2001
22 dments CDR : 0,5 1
Rcupration espace, association nom-visage, laboration verbale, rptition, aides externes, coping
MMSE : Mini Mental State Examination ; Mattis DRS : Mattis Dementia Rating Scale ; CDR : Clinical Dementia Rating
Une tude prliminaire a galement test un outil multimdia (IMIS : Interactive Multimedia Internet-based System) comme support de stimulation cognitive pour des patients atteints de maladie dAlzheimer (Tarraga et coll., 2006). Cet outil, accessible via un site Internet, permet de raliser diffrents types dexercices (mmoire, calcul, orientation, gnosies...) dont la difficult augmente en fonction des performances des sujets. Cet outil prsente ainsi lavantage dtre conu pour sadapter aux propres performances du patient contrairement aux programmes raliss en groupe o les patients
sexposent des risques de mises en chec. Il permet galement dtre utilis domicile. Lvaluation des patients 24 semaines montre un score plus lev lADAS-Cog chez les patients ayant bnfici de cet entranement par rapport aux sujets tmoins. Cette tude na toutefois port que sur 15 sujets. Enfin, en dsaccord avec les rsultats de la mta-analyse de Clare et coll. (2003) qui concluait une absence deffet des thrapies dentranement cognitif dans la maladie dAlzheimer, la mta-analyse de Sitzer et coll. (2006) publie rcemment conclut en faveur dun effet positif de ces thrapies. Il faut souligner que dans cette dernire mta-analyse, les critres de slection, sur le plan la fois conceptuel et mthodologique, des tudes incluses sont beaucoup plus larges, ce qui a eu pour consquence dune part dinclure des tudes de faible qualit mthodologique et dautre part de mlanger des tudes ayant employ des techniques trs diffrentes. En particulier les thrapies dites de restauration , pour lesquelles leffet rapport tait le plus important, regroupaient des techniques de rcupration espace pour le r-apprentissage dinformations, de rducation de lorientation, mais aussi des thrapies qui ne sont habituellement pas qualifies de cognitives comme la rminiscence.
Approche individuelle de rhabilitation cognitive Cette autre approche base sur la cognition repose sur deux constats. Il est tout dabord bien admis que les patients atteints de maladie dAlzheimer prsentent une certaine htrognit sur le plan des dficits cognitifs. Par ailleurs, certains aspects du fonctionnement cognitif des patients peuvent tre slectivement et profondment affects alors que dautres sont prservs beaucoup plus longtemps au cours de la maladie. Les techniques de radaptation cognitive prennent en compte cette htrognit dans les atteintes en proposant une approche strictement individuelle et cible sur une tche prcise (activit quotidienne, activit de loisir, apprentissage dinformations cibles). Le principe sera de dfinir une stratgie permettant de contourner les dficits cognitifs du patient faisant obstacle la ralisation de la tche en exploitant les capacits cognitives rsiduelles de celui-ci pour rapprendre raliser cette tche. Dans la maladie dAlzheimer, les capacits rsiduelles sur lesquelles va sappuyer essentiellement la rducation relvent de systmes de mmoire tels que la mmoire procdurale ou la mmoire implicite. La prise en charge sera donc dfinie en fonction des rsultats du bilan des dficits cognitifs, des capacits prserves et des facteurs doptimisation des performances la tche cible. Les techniques de radaptation appliques aux patients dments sappuient gnralement sur le principe de lapprentissage sans erreur (Clare et coll., 2000). Un patient prsentant un trouble svre de mmoire pisodique ne peut en effet tirer bnfice des erreurs quil commet au cours dun apprentissage. Au contraire, confront plusieurs reprises une mme situation, le sujet
dment reconnat de manire implicite la situation sans en avoir le souvenir conscient et aura tendance reproduire le premier comportement adopt face cette situation, maximisant le risque de reproduire lerreur initiale. Lapprentissage sans erreur limite donc la possibilit de produire des erreurs en amenant le patient la rponse correcte et en vitant de demander au patient de rcuprer explicitement la rponse. Lapprentissage de la rponse dans une tche donne peut se faire par exposition rpte la bonne rponse. La restitution de la rponse peut ensuite se faire selon le principe de la rcupration espace, une mthode consistant tester le souvenir de linformation-cible (par exemple, localisation dobjets) aprs des intervalles de rtention de temps de plus en plus longs (Camp et coll., 1996). Ces approches peuvent galement utiliser la mthode destompage consistant faire apprendre des informations au patient en estompant progressivement les indices qui lui sont fournis jusqu ce que la rponse correcte soit produite en labsence dindice. Du fait de la ncessit dune approche individuelle et adapte chaque patient, les bnfices de ces techniques de prise en charge ont pour la plupart t rapports partir de ltude de cas uniques (par exemple, Adam et coll., 2000 ; Lekeu et coll., 2002) ou sur de petits chantillons. Clare et coll. (2002), par exemple, montrent que des patients atteints de maladie dAlzheimer au stade modr sont capables de rapprendre des associations nom-visage grce la mthode dapprentissage sans erreur et que cet apprentissage tait maintenu 6 mois aprs lintervention. Ltude portait sur 12 patients. Une tude rcente a valu les bnfices dun programme ciblant les activits de la vie quotidienne, dfini de manire individuelle (Graff et coll., 2006). Les patients apprenaient utiliser des aides externes et des stratgies de compensation afin doptimiser la ralisation de ces activits tandis que les aidants recevaient des conseils et un entranement spcifique leur apprenant superviser efficacement les activits du patient et trouver des solutions pour contourner les difficults que leur parent pouvait rencontrer dans la ralisation de ces activits. Ltude a port sur 114 patients randomiss soit dans le groupe intervention soit dans le groupe tmoin. Lefficacit de lintervention tait value au moyen dune chelle daptitudes physiques et instrumentales (AMPS, Assessment of motor and process skills), un questionnaire daltration des activits quotidiennes ainsi quun questionnaire de sentiment de comptence recueilli auprs des aidants. Les rsultats ont mis en vidence pour le groupe ayant bnfici de ce programme une amlioration de ces mesures la fois chez les patients et les aidants. La diffrence des scores entre le groupe intervention et le groupe tmoin restait significative 3 mois aprs lintervention. Cette tude illustre lintrt des programmes de prise en charge reposant non pas sur une approche systmatique de la maladie mais sur une approche ciblant les difficults des patients de manire individuelle et privilgiant ladquation entre laide apporte et les difficults rencontres au quotidien par les patients. Les bnfices rapports sont dautant plus intressants quils sont obtenus la suite dun programme relativement lger (10 sances
dune heure) si lon compare ce programme dautres programmes dcrits dans la littrature, et quils semblent maintenus 3 mois aprs lintervention.
Thrapies bases sur lenvironnement

Dautres thrapies se fondent sur une meilleure adquation entre le patient et son environnement. Rducation de lorientation (Reality orientation therapy) Les thrapies par rducation de lorientation ont dabord t dcrites comme des thrapies destines amliorer la qualit de vie des personnes ges confuses. Cette thrapie consiste adapter lenvironnement du patient dment de manire lui fournir un maximum dinformations favorisant son orientation dans le temps et dans lespace dans le but damliorer sa perception et ses capacits de contrle de lenvironnement. La varit des mthodes utilises ces fins est large, mais la plupart reposent sur la prsentation rpte dinformations concernant le temps, lespace ou encore lidentit des personnes constituant lentourage du patient. La thrapie peut se drouler soit de manire continue tout au long de la journe au cours de laquelle lquipe de soignants spcialement forme veille en permanence cadrer, informer et rassurer les patients. Les soignants sont ainsi incits rappeler aux personnes prises en charge le plus frquemment possible le jour, la date, le lieu, lidentit et la qualit des personnes qui lentourent. Linformation prsente en continu est fournie non seulement par rptition verbale mais sappuie galement sur dautres modalits de prsentation telles que la prsence de signalisation visuelle. Outre la prsence dinformations disponibles en continu, cette thrapie peut galement sappuyer sur des sances intensives de rducation au cours desquelles les patients ralisent en groupe une srie dactivits centres sur lorientation. Par exemple, un des outils trs souvent utiliss pendant ces sances est le tableau dorientation qui affiche la date, lheure, le lieu, le nom des participants, le temps quil fait, la saison, le prochain repas prvu... Ces sances sont parfois organises de manire quotidienne ou hebdomadaire et durent gnralement de 30 minutes une heure. Une revue de la littrature a t ralise par la Cochrane Library (Spector et coll., 2000) portant sur les tudes ayant valu lefficacit des techniques de rducation de lorientation dans la dmence. Les critres de slection stricts de la Cochrane Library ne retiennent que 8 essais randomiss sur 43 articles publis. Les donnes de deux dentre eux nont pu tre exploites. La mta-analyse a finalement t ralise partir des donnes de 6 essais portant sur un total de 125 patients (tableau 13.II). Les mesures utilises pour valuer lefficacit reposaient sur diffrentes chelles explorant les fonctions
cognitives. Trois essais ont tudi lefficacit de cette technique sur le comportement. Les groupes tmoins bnficiaient dune thrapie de rminiscence, dune thrapie de socialisation mais sans activits dorientation en groupe, dune thrapie occupationnelle, ou ne recevaient aucune thrapie. Malgr certaines rserves mthodologiques, les auteurs de cette revue concluent une efficacit de la rducation de lorientation, la fois pour les aspects cognitifs et pour les aspects comportementaux durant la priode de traitement. Ces rsultats sont encourageants mais il est difficile de savoir lesquelles des actions ralises au cours de ces programmes sont rellement efficaces. Lessai qui contribue statistiquement le plus ce rsultat est ltude de Breuil et coll. (1994). Or, cette tude est celle qui propose le moins de sances aux patients (10 sances au total versus 20, 40, 60, 100 et jusqu 105 sances) et le contenu des sances proposes aux patients ne reposait pas exclusivement sur des exercices dorientation. Il est galement difficile de savoir si le bnfice de cette thrapie est maintenu au-del de lintervention, les donnes des diffrentes tudes tant discordantes.
Tableau 13.II : Essais cliniques randomiss ayant valu lefficacit des approches de rducation de lorientation dans la maladie dAlzheimer (Spector et coll., 2000)
Rfrence Woods et coll., 1979 Wallis et coll., 1983 Baines et coll., 1987 Ferrario et coll., 1991 Gerber et coll., 1991 Breuil et coll., 1994 Sujets 18 patients prsentant un dficit mnsique et/ou dsorients 38 patients dments institutionnaliss 15 patients avec dtrioration cognitive modre svre 13 patients institutionnaliss avec dtrioration cognitive 19 patients dments 56 patients dments Frquence des sances Nombre de semaines 30 mn, 5 fois par semaine 30 mn, 5 fois par semaine 30 mn, 5 fois par semaine 60 mn, 5 fois par semaine 60 mn, 4 fois par semaine 60 mn, 2 fois par semaine 20 12 4 21 10 5
Partant de cette conclusion, une tude a eu pour objectif de tenter de reproduire ces rsultats dans un essai randomis portant sur 115 patients (Spector et coll., 2003). Conformment ltude de Breuil et coll. (1994), les auteurs ont dfini un programme de stimulation associant une approche de rducation de lorientation et une approche plus gnrale de stimulation cognitive cest--dire ciblant dautres processus cognitifs que lorientation (par exemple, jeux de mots, reconnaissance de visages clbres, rendre la monnaie). Les patients suivaient ainsi 14 sessions (2 sances hebdomadaires pendant 7 semaines) de 45 minutes. Les rsultats ont montr une lgre amlioration
au MMSE (0,9 point), lADAS-cog (1,9 point) ainsi qu une chelle de qualit de vie (QoL-AD). En revanche, aucune amlioration na t observe sur les mesures comportementales (CAPE-BRS), la communication et les interactions sociales (Holden Communication Scale), la dpression (chelle de Cornell), ou lanxit (Rating Anxiety in Dementia). Dans une tude rcente, Onder et coll. (2005) testent lefficacit dune thrapie par rducation de lorientation sur 156 patients randomiss soit dans le groupe recevant la thrapie soit dans le groupe tmoin. Lintervention a dur 25 semaines et tait ralise au domicile du patient par laidant aprs avoir reu une formation la thrapie par rducation de lorientation. lissue de lintervention, les rsultats montrent une amlioration lgre mais significative de la cognition (+0,2 points au MMSE et +0,4 points lADAS-cog). Toutefois, tout comme dans ltude prcdente, aucune amlioration nest observe sur le plan du comportement ou des capacits fonctionnelles des patients. Les mesures concernant la qualit de la vie ou le fardeau de laidant ne prsentent pas damlioration non plus.
Thrapies psychosociales
Ces approches sont essentiellement destines amliorer lestime de soi, les capacits de socialisation ou de communication et rduire les troubles du comportement. Thrapie par vocation du pass (Reminiscence therapy) Les thrapies par rminiscence sont bases sur lvocation de souvenirs autobiographiques anciens du sujet, relativement prservs au cours de la dmence, y compris des stades avancs. Les objectifs de ce type de thrapie sont damliorer lestime de soi du patient et de stimuler les capacits de socialisation rsiduelles. Un travail sur les souvenirs est ralis le plus souvent au cours de sances hebdomadaires. Au cours de ces sances, le sujet voque des vnements particuliers, des expriences ou des activits passes de sa vie. Les objectifs de ce type de thrapie sont damliorer lestime de soi du patient et de stimuler les capacits de socialisation rsiduelles. Diffrents mdia peuvent tre utiliss comme supports susceptibles de faciliter la rcupration de ces souvenirs : photographies, objets personnels, musiques, chansons anciennes, enregistrements familiaux Les sances se droulent gnralement en groupes auxquels participent plusieurs patients, en groupes familiaux o participent les patients et certains membres appartenant leur cercle familial ou amical qui sont invits remmorer les souvenirs du pass avec les patients ; elles peuvent galement se drouler sous forme de sessions individuelles. Les sances tant fondes sur lvocation de souvenirs
relatifs la vie de chaque patient, la coopration des proches du patient est particulirement importante. Dune manire gnrale, les aidants familiaux sont invits participer activement la prparation de chaque sance, ils choisissent les souvenirs importants que le patient sera amen voquer et ils fournissent les objets ou photographies appropris qui serviront de support lvocation des souvenirs. Woods et coll. (2005) ont ralis une mta-analyse des tudes ayant utilis la thrapie par rminiscence pour la Cochrane Library. Cinq essais randomiss seulement correspondaient aux critres de slection des auteurs (tableau 13.III). Cependant, seuls 4 essais ont pu tre inclus dans la mta-analyse, lessai de Goldwasser et coll. (1987) ne prsentant pas de donnes suffisantes. Daprs les conclusions de cette mta-analyse, il semble que les thrapies par vocation du pass aient une efficacit significative sur la cognition mais essentiellement limite la mmoire autobiographique ainsi que sur la symptomatologie dpressive des sujets y compris 4 6 semaines aprs lintervention. Elles semblent aussi avoir une efficacit significative sur les troubles du comportement, mais celle-ci est limite la dure de lintervention. Les tudes rapportent galement une rduction du stress de laidant ainsi quune meilleure connaissance des soignants vis--vis des patients. Les interventions values apparaissaient toutefois trs htrognes : certaines consistant en des entretiens individuels, dautres en des sances de groupe ; certaines incluant les familles, dautres exclusivement centres sur le patient.
Tableau 13.III : Essais cliniques randomiss ayant valu lefficacit de la thrapie par rminiscence dans la maladie dAlzheimer (Woods et coll., 2005)
Rfrence Baines et coll., 1987 chantillon 15 patients prsentant une dtrioration cognitive modre svre 30 dments Intervention En groupe Frquence 5 fois par semaine 2 fois par semaine Nombre de semaines 4
Goldwasser et coll., 1987 (tude secondairement exclue de la revue de Woods) Morgan, 2000
En groupe
17 dments en institution, prsentant une dtrioration cognitive modre svre 11 dments modrs 11 aidants 101 patients en institution, prsentant une dtrioration cognitive modre svre
Individuelle
1 fois par semaine 1 fois par semaine 1 fois par semaine
12
Thorgrimsen et coll., 2002 Lai et coll., 2004
En groupe avec participation des aidants Individuelle
18
Thrapie par lempathie (Validation therapy) Les problmes de communication comme la difficult sexprimer avec autrui ou les problmes de comprhension sont particulirement invalidants pour les personnes dmentes. Au fur et mesure que la dmence progresse, ces problmes saccentuent. Cest pourquoi la thrapie par empathie dveloppe par Feil (1982 et 1993) vise amliorer et promouvoir la communication avec le patient dment quel que soit son stade dvolution. Il sagit de reconnatre, de comprendre, et de soutenir le discours et les sentiments des sujets dments, quelle quen soit leur ralit. Ces thrapies sattachent ainsi identifier les motions que les patients peuvent exprimer et les valider par des techniques de communication qui relvent aussi bien de la communication verbale que non verbale. Cest pourquoi ces thrapies ne peuvent tre appliques que par un personnel soignant form dans le domaine de la communication non verbale. Elles essayent galement dexploiter les capacits rsiduelles de communication des patients dments comme par exemple certaines strotypies comportementales longtemps prserves afin daugmenter chez les sujets la sensation de contrle et dadaptation lenvironnement et aux situations. Feil (1993) a ainsi formalis des recommandations en 14 points visant caractriser un type de comportement homogne et cohrent tenir lgard du dment. Ces recommandations prconisent de privilgier face un patient dment les comportements suivants : se concentrer ; capter le regard et maintenir un contact visuel sincre et proche ; parler dune voix claire, basse et affectueuse ; utiliser des mots simples, apaisants et concrets afin de crer la confiance ; reformuler ce quexprime le patient ; utiliser la polarit ; utiliser lambigut (utiliser des pronoms comme ils ou elles pour remplacer des mots inconnus utiliss par le patient) ; faire imaginer le contraire pour trouver des solutions ; utiliser des supports favorisant lmergence de souvenirs ; observer, puis copier les mouvements et les motions de la personne dmente (technique du miroir ) ; associer le comportement avec les besoins non satisfaits ; identifier et utiliser le sens prfr (la vue, lodorat, loue, le toucher ou le got) ; toucher ; utiliser la musique. Les bnfices de la thrapie de validation ne sont pas documents par des tudes rigoureuses mais relvent plutt dobservations empiriques (Scanland et Emershaw, 1993). Une revue de la Cochrane Library portant spcifiquement sur lvaluation des thrapies par empathie dans le traitement de la dmence et des troubles cognitifs a t ralise par Neal et Briggs (2003). Sur les 21 tudes publies, seulement 3 tudes correspondaient des essais
randomiss : Peoples (1982), Robb et coll. (1986), Toseland et coll. (1997) (tableau 13.IV). Les donnes de ces tudes ntaient toutefois pas suffisantes pour pouvoir tre pooles dans une mta-analyse. Ces tudes ne rapportaient pas damlioration sur la cognition ou sur les activits de la vie courante. En revanche, une amlioration de ltat des patients atteints de dpression (chelle Moses) 1 an a t rapporte dans ltude de Toseland et coll. (1997). Concernant le comportement (Behavior Assesment Tool), une tude rapporte une amlioration de la mesure 6 semaines (Peoples, 1982). En rsum, en raison du nombre limit dtudes contrles, les donnes dvaluations portant sur ces techniques sont donc insuffisantes pour permettre de statuer sur leur efficacit dans le cadre de la dmence, en particulier sur les troubles cognitifs.
Tableau 13.IV : Essais randomiss ayant valu lefficacit de la thrapie par validation chez des sujets dments (Neal et Briggs, 2003)
Rfrence Peoples, 1982 chantillon 21 rsidents en institution Stades 2 et 3 lchelle de N. Feil (dmence lgre) 36 patients en institution prsentant une dsorientation modre svre ou une dmence 59 dments modrs svres vivant en institution Intervention En groupe Frquence Tous les jours Nombre de semaines 6
Robb et coll., 1986
En groupe
2 fois par semaine 4 fois par semaine
36
Toseland et coll., 1997
En groupe
52
Thrapies bases sur lactivit motrice (Movement therapy)

Il est bien connu que linactivit affaiblit la personne ge, et qua contrario la pratique rgulire dune activit physique peut induire des changements physiques chez les personnes ges. Des thrapies bases sur la stimulation de lactivit motrice ont donc t proposes dans la dmence avec pour but damliorer les habilets motrices et/ou cognitives du patient dment. Les sances dentranement peuvent cibler diffrentes composantes de la fonction motrice comme lquilibre, la mobilit, la force ou la rsistance. Un des intrts de ces programmes de stimulation est quils peuvent sappliquer tous les stades de svrit. Heyn et coll. (2004) ont ralis une mta-analyse afin dvaluer lefficacit de lexercice physique chez les patients dments ou prsentant des troubles cognitifs. Cette revue rapporte un effet positif de lexercice physique sur les capacits physiques, certaines mesures cognitives, daptitudes fonctionnelles
et certains aspects du comportement qui diffrent selon les tudes. Toutefois, les essais inclus dans cette mta-analyse ne portent pas exclusivement sur des patients atteints de maladie dAlzheimer, mais des essais portent sur des sujets gs sans tiquette diagnostique claire. En outre, la qualit mthodologique des essais retenus est relativement faible, les deux limites les plus importantes tant la taille des chantillons et la raret de la procdure dvaluation en aveugle : sur les 30 essais inclus dans la mta-analyse, lvaluation de lefficacit tait ralise en aveugle de la thrapie pour 6 tudes seulement. Enfin, les interventions values taient trs htrognes, du point de vue de la nature de lintervention (marche, exercices de flexibilit, exercices isotoniques, arobic, renforcement musculaire), de la dure de la prise en charge (2 112 semaines), de la frquence (1 6 sessions par semaine) ou de la dure de chacune des sessions (20 150 minutes).
Thrapies bases sur une stimulation sensorielle

Les patients atteints de maladie dAlzheimer prsentent souvent une tendance au repli sur soi en raison notamment de lapathie progressive qui sinstalle, dventuels symptmes dpressifs et de la dtrioration cognitive. Cet isolement progressif est probablement renforc par la rduction des stimulations sensorielles mais galement par la diminution de lacuit sensorielle qui semble associe la maladie dAlzheimer. Cest ainsi que certains auteurs ont justifi lutilisation dans la dmence de techniques de stimulation sensorielle trs varies parmi lesquelles on peut citer les techniques suivantes.
Musicothrapie Sappuyant sur les qualits non verbales de la musique, avec les lments musicaux que sont le son, le rythme, la mlodie ou lharmonie, les thrapeutes ont trouv une application de choix de la musicothrapie dans le champ de la dmence pour pallier certaines comptences langagires perdues aux stades svres de la maladie. En effet, la musicothrapie utilise le son et la musique par lintermdiaire de la voix, des instruments de musique et du corps pour communiquer avec autrui, et offre ainsi la personne dmente des moyens dexpression et de communication par la voie non verbale. Mais dautres objectifs sont galement poursuivis, tels que stimuler linteraction sociale, abaisser le niveau dagitation, ou bien faciliter la gestion des problmes motionnels des personnes atteintes de dmence. Deux ples sont exploits dans cette technique : le ple productif qui comprend une expression musicale active, vocale ou par lintermdiaire dun instrument et le ple rceptif o le patient est en coute musicale passive. Lcoute musicale a t notamment utilise en mdecine gnrale dans le but dabaisser le niveau
danxit pr-opratoire avec lide que cet effet tait obtenu par une action sur les hormones du stress, comme le cortisol (Spintge, 2000). La Cochrane Library a publi une revue concernant lefficacit de la musicothrapie dans la dmence (Vink et coll., 2004). Cinq tudes ont t retenues dans cette revue (Lord et Garner, 1993 ; Groene, 1993 ; Clark et coll., 1998 ; Gerdner, 2000 ; Brotons et Koger, 2000). Cependant, la solidit mthodologique de ces tudes tait insuffisante et na pas permis de pooler les rsultats de ces tudes afin de raliser une mta-analyse sur lensemble des donnes. Les auteurs nont donc pas pu tirer de conclusion concernant lefficacit de cette technique dans la dmence.
Aromathrapie Laromathrapie utilisant des huiles essentielles issues de plantes odorantes a t utilise dans la dmence dans une perspective damlioration de la qualit de vie des patients. Plus particulirement, le principe de cette thrapie est quen vertu de leurs proprits apaisantes, lutilisation dhuiles essentielles participerait la relaxation du patient, amliorerait le sommeil, diminuerait les sensations de douleur, rduirait les symptmes dpressifs et participerait ainsi procurer aux patients une meilleure qualit de vie. Parmi les thrapies alternatives tels que le massage, lacupuncture, la phytothrapie, laromathrapie est la plus utilise dans les services de soins publics au Royaume-Uni, et probablement la plus largement rpandue pour les soins des patients atteints de dmence. Lefficacit de cette thrapie dans la dmence a galement fait lobjet dune revue de la Cochrane Library (Thorgrimsen et coll., 2003). Seulement deux essais randomiss ont t recenss. En raison de donnes non suffisamment dtailles dans lun de ces deux essais (Smallwood et coll., 2001), lanalyse na pu tre ralise que sur un seul essai (Ballard et coll., 2002). Par ailleurs, une diffrence dintervention est note entre ces deux tudes, non rapporte par la Cochrane Library : lapplication des lotions aux huiles essentielles tait ralise au cours de sances de massage, ce qui excluait lobservation de leffet propre de laromathrapie. Ltude de Ballard et coll. (2002) portait sur 72 patients et lintervention consistait appliquer une lotion base de mlisse sur les bras et le visage du patient pendant 1 2 minutes, 2 fois par jour et pendant 4 semaines. Les rsultats mettent en vidence une efficacit significative de cette technique sur lagitation (Cohen-Mansfeld Agitation Inventory) et les symptmes neuropsychiatriques (score total la NPI et sous-scores agitation et comportement aberrant) des patients. Cette tude prsente toutefois des faiblesses mthodologiques : en particulier, la prise de traitements mdicamenteux visant rguler les troubles du comportement na pas t contrle. En outre, la condition application cutane de la lotion base dhuile essentielle pourrait tre ncessaire pour obtenir un
effet bnfique sur lagitation au vu des rsultats ngatifs observs sur cette mme variable dans une tude contrle plus rcente (Snow et coll., 2004) dans laquelle laromathrapie pure tait pratique, savoir lolfaction des essences sur le vtement. Luminothrapie ou photothrapie La luminothrapie consiste en des sances quotidiennes dexposition au niveau des yeux une forte luminosit reproduisant la lumire naturelle. La luminosit est gnralement comprise entre 2 000 et 10 000 lux et la dure des sances varie de 30 minutes deux heures. Cette technique de prise en charge a dabord t utilise dans les troubles de lhumeur (dpression saisonnire) et les troubles du rythme circadien (vols transmridiens, travail de nuit). Leffet bnfique de la lumire sur les perturbations des rythmes biologiques a t dmontr (rythme veille-sommeil, rythme de la mlatonine, rythme repos-activit). Dans la dmence, il a t suggr que certains symptmes tels que la somnolence dans la journe, les veils nocturnes ou encore lagitation (Mishima et coll., 1994) pourraient tre relis des perturbations chronobiologiques et donc susceptibles dtre attnus par la luminothrapie. La majorit des tudes cependant ayant conduit cette conclusion sont des tudes dobservation portant sur un nombre trs limit de sujets. Ainsi dans la revue de la littrature ralise par Skjerve et coll. (2004), 21 tudes mesurant les effets de la luminothrapie sur les troubles du sommeil et du comportement dans la dmence ont t recenses, parmi lesquelles 6 seulement correspondaient des essais randomiss (Mishima et coll., 1998 ; Lyketsos et coll., 1999 ; Ancoli-Israel et coll., 2002 ; Gasio et coll., 2003 ; Ancoli-Israel et coll., 2003a et b). Globalement, les rsultats de ces essais taient en faveur dun effet bnfique de la luminothrapie sur certains aspects du sommeil et de lactivit rythmique circadienne mme si les rsultats de ces 6 essais ntaient pas concordants. En revanche, contrairement aux tudes dobservation, ces essais randomiss ne rapportaient pas damlioration au niveau du comportement et de lagitation.
Stimulation multisensorielle de Snoezelen La technique de stimulation multisensorielle de Snoezelen repose sur la stimulation des cinq sens la fois : la vue, loue, le toucher, le got et lodorat. Le principe de cette technique est de fournir au sujet dment un environnement sensoriel le plaant dans un contexte peu exigeant en termes de ressources cognitives et capitalisant au contraire ses capacits sensorimotrices rsiduelles. Le concept de Snoezelen a t introduit par des thrapeutes hollandais la fin des annes 1970. La technique a dabord t utilise chez des enfants ou adultes atteints dhandicap intellectuel svre. Son
application a t tendue dans le champ mdical mais aussi dans dautres domaines comme lducation et le dveloppement de lenfant (cole, crches et jardins denfants). Lenvironnement multisensoriel de la mthode Snoezelen est reproduit la plupart du temps dans un lieu ferm comme une pice ou bien parfois en milieu extrieur. La pice est amnage avec diffrents stimuli modulables afin de crer une atmosphre de plaisir, de dtente et de scurit (nons de couleurs, fibres optiques colores pouvant crer des effets de lumire en mouvement, diffrents objets, surfaces tactiles douces, diffuseurs de senteurs dhuiles essentielles relaxantes, fonds sonores musicaux, bruitages). Concernant la technique de Snoezelen, une revue a galement t ralise par la Cochrane Library (Chung et coll., 2002) et plus rcemment par Verkaik et coll. (2005). Deux tudes seulement ont t retenues (Kragt et coll., 1997 ; Baker et coll., 2001) pour les deux revues. Les rsultats montrent une diminution de lapathie. Cependant, seule ltude de Baker et coll. (2001) a valu les effets long terme de cette thrapie (4 et 8 semaines aprs lintervention). Sur les nombreuses autres mesures comportementales tudies (Behavioral Mood Disturbance scale, Cape, Rehab, MMSE), les rsultas ne montrent pas de diffrence significative entre le groupe bnficiant dune thrapie de type Snoezelen et le groupe tmoin. Un essai randomis en cross-over postrieur la revue de la Cochrane Library a compar la thrapie de Snoezelen une thrapie dvocation par le pass (Baillon et coll., 2004). Les rsultats nont pas mis en vidence de diffrence entre les techniques compares. En conclusion, les approches non mdicamenteuses proposes aux patients atteints de maladie dAlzheimer en complment du traitement pharmacologique sont donc multiples. Ces techniques ont pour objectif doptimiser la prise en charge du malade en ciblant, en fonction de la thrapie applique, diffrents aspects de la maladie. Ces dernires annes, un trs grand nombre darticles illustrant les bnfices de ces thrapies dans la maladie dAlzheimer ont t publis. Selon les tudes, les bnfices rapports pouvaient se traduire par une diminution de la symptomatologie dpressive, un dclin moins rapide de certaines mesures de la cognition, une prservation de lautonomie dans certaines tches de la vie quotidienne, lattnuation de certains troubles du comportement, lamlioration de mesures de la qualit de la vie ou encore une relative satisfaction rapporte par les aidants et/ou les soignants prenant en charge au quotidien ces malades. Ces rsultats sont encourageants dans la mesure o ils suggrent quune approche globale et multidisciplinaire de la maladie est susceptible dattnuer certains symptmes et dapporter un certain bien-tre aux malades. Nanmoins, il est important de souligner que ces rsultats, pour la grande majorit, ont t tirs dtudes dune qualit mthodologique mdiocre, les principales faiblesses de ces tudes tant labsence dun groupe tmoin,
labsence de randomisation des groupes, labsence de procdure dvaluation en aveugle et la taille des chantillons largement insuffisante. La raret de mesures long terme valuant le maintien de ces bnfices au-del de lintervention est galement dplorer. Les tudes randomises sont rares voire inexistantes pour certaines de ces techniques. Les mta-analyses nincluant que les tudes rpondant aux critres dessais contrls randomiss rapportent quant elles des bnfices gnralement plus modestes et la plupart du temps limits la dure de lintervention. Un point contribuant au manque de crdibilit de lemploi de ces thrapies dans le cadre de la maladie dAlzheimer est li au manque dhomognit dapplication par les soignants dune mme technique. Pour une mme technique en effet, les programmes de prise en charge sont souvent dcrits de manire variable dune tude lautre. La consquence pour la plupart de ces techniques est quil parat difficile daboutir un consensus dfinissant un programme de prise en charge comprenant des indications claires sur des points pourtant essentiels comme la qualit/formation des professionnels susceptibles dappliquer ces techniques, le stade de svrit des patients pouvant en bnficier, la dure du programme, la frquence des sances (quotidiennes, hebdomadaires), les modalits (modalit de groupe ou individuelle ; avec ou sans participation des aidants ; relay domicile ou non) ou le contenu mme des sances proposer. Enfin, un grand nombre de ces tudes ayant t ralises sur des patients ambulatoires, il est difficile de savoir si les rsultats de ces tudes peuvent tre gnraliss aux patients vivant en institution ou si les bnfices attendus chez ces patients sont susceptibles dtre diffrents.
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Rles des aidants informels
Ce chapitre traite uniquement des aidants dits informels, et naborde pas la problmatique des aidants professionnels.
volution du contexte
Avant les annes 1960, en labsence de politique de maintien domicile concernant les personnes ges, la famille assumait seule la prise en charge dune personne proche en perte dautonomie. Cette aide considre comme naturelle, facilite par le contexte socio-culturel de lpoque (nombreuses femmes au foyer, cohabitation intergnrationnelle frquente) ne suscitait pas dintrt particulier de la part des pouvoirs publics. De linvisibilit de laide la reconnaissance dun statut aidant Avec le rapport Laroque, dbute le dveloppement des politiques de soutien domicile des personnes ges (Laroque, 1962) qui facilite la mise en place daides professionnelles spcifiques la personne ge. Depuis les annes 1980, limplication de professionnels dans laide aux personnes ges domicile, loin davoir provoqu, comme certains le prdisaient, le dmantlement de la famille, sest inscrite dans la complmentarit de laide apporte par la famille. La professionnalisation de laide aux personnes ges, avec lvaluation des besoins de ces personnes, a permis par la suite de prendre conscience de limportance de cette aide informelle. Rcemment, en raison dune part des prvisions dmographiques mettant laccent sur un besoin accru de laide et dautre part dune crise de ltat providence , se traduisant par une volont de dsengagement relatif de laide publique, la famille est apparue comme une ressource essentielle pour les pouvoirs publics. En tmoignent, en France, les modalits dattribution de la prestation spcifique dpendance depuis 1997, et de lallocation personnalise dautonomie ds 2002, qui offrent la possibilit de rmunrer une personne non qualifie pour laide quelle apporte la personne ge
dpendante. La maladie dAlzheimer, en elle-mme, a largement contribu renforcer cette visibilit : une des propositions du rapport Girard (septembre 2000), tait de mettre en uvre une allocation spciale au bnfice des aidants informels. Ainsi laidant informel, dont la dfinition reposait sur labsence de formation et de rmunration, ne se distinguerait plus des soignants professionnels que par labsence de formation. Lapparition de ces mesures daide aux aidants manifeste, par la diversit du dispositif de soutien, le renoncement au tout professionnel . Le plan Solidarit grand-ge prsent en juin 2006, souligne la ncessit daider les aidants familiaux, en crant notamment un droit de rpit pour ces aidants. Ce rpit pourra reposer sur le recours lhbergement temporaire ou le recours de nouveaux modes de soutien comme le baluchon dvelopp au Canada. Enfin, la Confrence de la Famille 2006 est consacre aux solidarits entre gnrations, au sein et en faveur des familles avec comme objectif de mieux reconnatre, soutenir et valoriser la place des aidants familiaux. La visibilit se renforce encore du fait de laugmentation importante de lesprance de vie aux ges les plus levs, ce qui se traduit par une carrire daidant de plus en plus longue. volution de la recherche sur les aidants Si laide informelle a toujours exist, lintrt quelle suscite auprs des chercheurs est plus rcent, surtout en France. Dans les pays anglo-saxons, en effet, le dbut des recherches sur laide date des annes 1980, et actuellement, une littrature particulirement abondante lui est consacre. La recherche sur laide informelle sest donc considrablement dveloppe : aucune publication enregistre dans Medline avant 1985, 9 publications28 pour la priode 1986-1990, 680 pour 1991-1995, 1 084 pour 1996-2000 et 1 613 pour 2001-2005. Elle reste cependant limite aux revues de spcialit avec seulement 34 articles dans des revues gnralistes29. Cette littrature a volu en construisant dans un premier temps les diffrents concepts de laide : la personnalit de laidant avec ses capacits dadaptation sa fonction daidant, avec notamment la notion de coping 30 (Pearlin, 1978), les rpercussions de laide sur la vie de laidant
28. La recherche a inclus tous les articles rfrencs avec comme mot-cl caregivers (MESH), en ne slectionnant que les articles dont les aidants reprsentaient la thmatique principale, dans la population ge de 65 ans et plus. 29. NEJM (New England Journal of Medecine), Lancet, JAMA (Journal of the American Medical Association), BMJ (British Medical Journal) 30. Coping : dsigne la stratgie par laquelle lindividu cherche sadapter une situation problmatique
avec ltude de la charge ressentie ou concept de burden (Zarit et coll., 1980), ainsi que ltude de ces dterminants. Plus rcemment, des tentatives dintervention destines diminuer les consquences de laide sur la vie de laidant ont t values avec des mthodologies souvent critiquables et des rsultats discordants. La problmatique des aidants dans les essais thrapeutiques mens dans le cadre de la maladie dAlzheimer gnre galement des recherches afin de dvelopper des outils spcifiques pour valuer cette population (Fried et coll., 2003).
Dfinitions des aidants dans la littrature La dfinition de laide apporte par un proche une personne malade a fait lobjet de dveloppements thoriques dans diffrents champs disciplinaires. Les sociologues critiquent le terme mme daidant qui renvoie une conception unilatrale de ce qui est en ralit une relation (Membrado, 1999), et la situation daide est analyse au regard dune problmatique, plus gnrale, de lien intergnrationnel (Attias-Donfut, 1996). La terminologie utilise pour nommer les proches est diverse, on parle tantt daidant naturel, tantt daidant informel ou non professionnel, ou encore de personne-soutien. Nous appellerons cette aide informelle car elle se caractrise essentiellement par son aspect non professionnel. Laide informelle est laide apporte par une personne issue de lentourage de la personne malade, qui na pas t forme pour cette tche et qui assume la prise en charge de faon non rmunre. La personne ge fait appel selon un modle hirarchique compensatoire , aux personnes les plus proches comme le conjoint, ou les enfants et, dfaut denfants, des membres de la famille plus loigns. En labsence de rseau familial seulement, la personne fera appel aux relations amicales ou de voisinage (Penning, 1990 ; Clment, 1997). Laidant informel principal est considr comme la personne qui assume la majorit de la prise en charge. En effet, mme si le rseau daidants potentiels est dense, la prise en charge repose classiquement sur une personne. Il nexiste pas de consensus sur une dfinition prcise de laidant ou de laidant principal (Dillehay et Sandys, 1990). Il y a notamment confusion entre laidant principal et laidant tmoin (Henrard et coll., 1996). Dans de nombreuses tudes, on mentionne laidant ou laidant principal sans autre prcision, (Zarit et coll., 1980 ; Fitting et coll., 1986 ; Brodaty et coll., 1990 ; Lieberman et Kramer, 1991 ; Tsuji et coll., 1995 ; Stuckey et coll., 1996 ; Rosenvinge et coll., 1998 ; Cohen et Pushkar, 1999 ; Clyburn et coll., 2000). Ainsi, lidentification de laidant parat ce point vidente que lauteur ne dfinit pas cette personne, et il est sous-entendu que quelle
que soit la personne qui aura lidentifier, cest le mme aidant qui sera unanimement dsign. Cependant, il est important de savoir qui dfinit laidant et selon quels critres car les caractristiques de laidant peuvent tre directement rattaches ce mode didentification. La dsignation de laidant principal dans une tude peut reposer sur lautodsignation (Pruchno et coll., 1990) ou sur la dsignation faite par un tiers. Dans certains cas, il peut tre identifi par la personne ge elle-mme (Broe et coll., 1999), par son entourage familial (CSHA, 1994 ; DilworthAnderson et coll., 1999), par un enquteur laide dun questionnaire de screening, avec quelques questions sur laide apporte une tierce personne (Strawbridge et coll., 1997) ou encore par un professionnel de laide domicile (Brown et coll., 1990 ; Cox et Verdieck, 1994) ou mme par plusieurs personnes (Zureik et coll., 1995). Ainsi, les situations apparaissent trs diverses. Or, selon que laidant se dfinit lui-mme comme aidant ou selon quune tierce personne le dsigne comme tel, il peut exister des divergences importantes. Dans lenqute sur la gnration pivot , ralise auprs dun chantillon reprsentatif de personnes nes entre 1939 et 1943 ayant au moins un parent et un enfant vivant, lauteur montre un dcalage entre le pivot , qui a tendance dclarer plus souvent apporter de laide la personne ge, et la personne ge qui le peroit beaucoup moins souvent comme laidant (Attias-Donfut, 1996). La visibilit de laidant est en effet variable selon certaines caractristiques telles que son genre ou le type de configuration daide (Clment, 1996). Dautres chercheurs ont adopt une dfinition prtablie de laidant ; il sagit alors dun choix raisonn. Laidant principal est alors classiquement dfini comme la personne qui apporte le plus daide la personne ge sans savoir qui identifie laidant (Scharlach, 1994) alors que lon se trouve, souvent, face une population de personnes dmentes, incapables de juger de limportance de laide apporte (Baumgarten et coll., 1992 ; Juva et coll., 1997 ; Vernooij-Dassen et coll., 1997). Ainsi, cette notion de plus daide peut tre aborde diffremment selon les auteurs. Dans le cadre dune tude ralise auprs daidants de sujets dments uniquement, Rabins slectionne pour les sujets vivant domicile, la personne qui vit ou qui passe le plus de temps avec le patient comme tant laidant principal (Rabins et coll., 1982) ; pour dautres, cest la personne issue de lenvironnement familial ou amical de la personne ge qui aide, toutes les semaines ou tous les jours, pour des activits de la vie quotidienne (Bass et coll., 1996). Certains prfrent la notion qualitative de laide o cest le type de tche effectue qui dfinit laidant plutt quune rfrence la quantit daide. Dans une tude o plusieurs personnes rfrentes apportaient de laide, la prfrence tait donne celui qui procurait des soins personnels (Broe
et coll., 1999) ou de laide pour les actes lmentaires de la vie quotidienne (McFall et Miller, 1992). Dans une autre tude, il suffisait dtre la fille ou lpouse dune personne et dclarer lui porter assistance pour les activits de la vie quotidienne (Seltzer et Li, 1996). Pour dautres, laidant principal est dsign comme la personne de lentourage qui apportait le plus daide pour les affaires personnelles ou pour les tches mnagres (Mui, 1995). Lidentification peut, au contraire, reposer sur des critres trs prcis. Rankin, par exemple, repre laidant principal selon le concept de Cantor, qui tient compte des aidants informels familiaux et non familiaux, selon un mode hirarchique (Cantor, 1983) et dans le cas o lidentification apparaissait difficile, tous les aidants potentiels taient interrogs afin de dterminer celui qui apportait rellement le plus daide (Rankin et coll., 1992). Laidant peut galement tre identifi comme la personne qui intervient en cas durgence (Hooyman et coll., 1985) ou qui a la responsabilit de la prise en charge (Enright, 1991 ; CSHA, 1994). Pour certains, laide peut se limiter la surveillance ou lorganisation des aides (Ingersoll-Dayton et coll., 1996). Cela renvoie lvolution de laidant qui est pass dun statut de prestataire , en intervenant directement pour les tches quotidiennes, un statut de gestionnaire en organisant le dispositif daide autour de la personne. Enfin, cette notion daide est quelquefois largie au soutien moral apport la personne dpendante (Hinrichsen et coll., 1992 ; Brody et coll., 1995), ou au support social thorique des personnes dpendantes. Dans ce cas, on qualifie daidants les enfants les plus proches , et la proximit est une proximit gographique mesure par le temps ncessaire pour effectuer le trajet entre son domicile et celui de la personne aide (Dwyer et coll., 1994). Au total, des critres trs divers (le temps pass, le type daide, le sexe, le lien de parent, la proximit gographique, le sentiment dtre aid ressenti par la personne ge) peuvent intervenir dans la dfinition de laidant avec un niveau de hirarchie diffrent selon les tudes (Seltzer et Li, 1996 ; Broe et coll., 1999). Selon les auteurs, limportance dun de ces critres en fera un lment de dcision dterminant pour lidentification de laidant notamment dans les tudes pidmiologiques. Ainsi, une mme configuration daide pourrait donc faire ressortir diffrents aidants principaux , selon le critre choisi pour dsigner laidant principal. Dautre part, la littrature dsigne sous le mme terme daidant une personne qui intervient ponctuellement dans laide ou qui est engage dans la prise en charge temps plein, avec un retentissement trs diffrent sur la charge ressentie et les besoins de services (Broe et coll., 1999). Pour comprendre la relation daide, il est ncessaire dapprhender laidant comme une personne ayant une histoire ou un pass commun avec la personne aide avant linstallation de la relation daide. Lattachement entre ces deux personnes et la qualit de la relation qui persiste entre laidant et
laid malgr la maladie doit tre prise en compte (Motenko, 1989 ; Mui et Morrow-Howell, 1993 ; Crispi et coll., 1997). Enfin, comme la dsignation de laidant par la famille est parfois trs antrieure laide (hritage ingalitaire, place dans la fratrie, sexe, inactivit), le dbut de laide peut tre difficile prciser dans le cas o les incapacits sont dinstallation progressive et o laidant cohabite depuis toujours avec la personne aide (Seltzer et Li, 1996).
Place des aidants dans le rseau de prise en charge

En France, il reste difficile destimer le nombre daidants de personnes atteintes de maladie dAlzheimer. En effet, les donnes de lenqute Handicaps, Incapacits, Dpendances 31 (HID) ralise en 1999 estiment 3,7 millions le nombre daidants de personnes ges de 60 ans et plus sans prciser la part de ces personnes atteintes de maladie dAlzheimer. Ces aidants sont les conjoints dans la moiti des cas et les enfants (ou leur conjoint) dans prs dun tiers des cas. Les aidants sont gs en moyenne de 62 ans et sont des femmes dans 66 % des cas (Dutheil, 2001). En ce qui concerne les caractristiques des aidants des personnes ges atteintes de maladie dAlzheimer, si nous considrons les donnes de la cohorte REAL.FR32 qui a inclus 686 patients atteints de maladie dAlzheimer, les donnes relatives aux aidants sont assez comparables : les aidants sont les conjoints dans 54,5 % des cas et les enfants dans plus dun tiers des cas (38,1 %). Les aidants sont gs en moyenne de 64,7 ans et sont des femmes dans 59,1 % des cas, sachant que les personnes aides sont plus ges que dans lenqute HID (Andrieu et coll., 2003). Lenqute HID estime 3,2 millions le nombre de personnes ges de 60 ans et plus ayant besoin dune aide et parmi elles, la moiti serait aide uniquement par lentourage, 29 % bnficieraient dune aide mixte associant une aide informelle et une aide professionnelle et 21 % seulement par des aidants professionnels (Dutheil, 2001). Mme sil existe des diffrences socio-culturelles dans le recours aux aidants informels (Davey et coll., 1999), ces chiffres sont comparables ceux obtenus dans dautres pays en population reprsentative o 46 % des personnes ges dpendantes seraient aides uniquement par lentourage, 39,5 % bnficieraient dune aide mixte
31. Les rsultats sont obtenus partir dun chantillon de 8 800 personnes ges de 60 ans et plus vivant domicile en 1999. 32. Les rsultats sont obtenus partir dun chantillon de 686 personnes atteintes de maladie dAlzheimer, vivant domicile, ayant un aidant informel identifi et suivies dans un CHU franais entre 2000 et 2002.
et 14,5 % seulement par des aidants professionnels (Hellstrom et Hallberg, 2001). Laide informelle ne se substitue pas laide professionnelle mais apparat complmentaire de ce type daide. Si le besoin daide est plus important pour les parents cohabitants, seuls 18 % font appel aux professionnels alors que ceux qui ne cohabitent pas avec leurs enfants y font appel dans un tiers des cas (Rozenkier, 1999). Rle des aidants domicile, mme si on observe des variations majeures selon les travaux, le nombre dheures daide apportes par laidant reste considrable. Ainsi, le recensement ralis au Royaume-Uni en 2001 trouve que parmi les aidants gs de 65 ans et plus, un tiers passe au moins 50 heures par semaine apporter de laide et parmi les aidants trs gs de 85 ans et plus, la moiti apporte plus de 50 heures par semaine (Doran et coll., 2003). Dautres travaux ont estim que la moiti des aidants informels un moment de leur vie apportera plus de 20 heures daide (Hirst, 2002). Le nombre dheures daide apportes par des aidants informels est plus important que le nombre dheures daide professionnelle mme en cas de dpendance lourde (64,2 h/ semaine versus 6,8 h/semaine) (Philip et coll., 1995). Les enqutes franaises (enqute CNAVTS33 : Le prix de la dpendance , enqute Conditions de vie des mnages de lInsee) montrent que le volume daide informelle reprsente deux trois fois le volume daide professionnelle. Par ailleurs, dans une tude portant sur une population reprsentative de personnes ges de plus de 70 ans vivant domicile, on constate que les femmes dpendantes reoivent en moyenne moins dheures daide informelle que les hommes dpendants (15,7 h/semaine versus 21,2 h/semaine). En revanche, la diffrence concernant le volume daide professionnelle est moins marque (2,8 heures pour les femmes versus 2,1 heures pour les hommes) (Katz et coll., 2000). Cette grande variabilit du volume daide informelle dclar est lie aux caractristiques de laidant (cohabitation, disponibilit, niveau de revenu, composition de la famille) (Moss, 1993 ; Connidis et coll., 1996), aux caractristiques de la personne aide (sexe, niveau de svrit de la dmence) (Enright, 1991 ; Rice et coll., 1993 ; Katz et coll., 2000). Ainsi, les femmes sont moins aides par des informels que les hommes et quand elles le sont, elles ont tendance tre aides par leurs enfants alors que les hommes sont aids par leur pouse (Katz et coll., 2000). Cette variabilit est galement lie la difficult pour laidant destimer prcisment ce temps pass laide. Cette dernire difficult ncessite le recours des instruments de mesure
33. Caisse nationale dassurance vieillesse des travailleurs salaris, enqute ralise auprs de 2 000 personnes ges de 75 ans et plus.
standardiss (McDaid, 2001). Ces outils donnent une mesure quantitative du temps qui sexprime en heures et minutes. Les chelles diffrent entre elles par le type dactivits de la vie quotidienne recenses (les activits instrumentales sont variables dune chelle lautre), le temps de rfrence pris en compte (une journe classique ou la dernire journe coule), et le fait que toutes les chelles ne prennent pas en compte le temps pass la communication ou la stimulation. En institution, la famille continue jouer un rle important, tant au niveau des contacts quelle conserve avec la personne ge quau niveau de la relation daide qui peut perdurer malgr cette apparente rupture. Lenqute HID en institution rvle que 87 % des rsidents, ayant une famille proche, ont gard des contacts avec leur famille. Les enfants sont les plus concerns par les contacts et les visites, mais en labsence denfant, la famille plus loigne est mobilise. Ces contacts sont importants car les sorties sont rares : 71 % des personnes ne font jamais de sjour dans leur famille, et ce dautant plus quelles prsentent une dpendance psychique (Aliaga et Woitrain, 1999). Le placement en institution ne correspond pas systmatiquement une rupture de la relation daide, car si laidant naccomplit plus certaines tches, il participe laide ou la prise de dcision dans la gestion de la prise en charge (Attias-Donfut, 1996). Cette aide aprs le placement intervient dans 30 50 % des cas. Lenqute CNAVTS Le prix de la dpendance rvle que 34,7 % des rsidents reoivent une aide informelle essentiellement pour la toilette et le mnage. Ces aidants informels qui interviennent en institution ont les mmes caractristiques que ceux qui interviennent au domicile (Bouget et coll., 1990). Une tude ralise auprs daidants de dments rvle que la moiti des aidants qui ont plac la personne ge dans une institution dans les 12 mois continuent apporter une aide pour les activits lmentaires de la vie quotidienne et rendent visite en moyenne 4 fois par semaine laid (Zarit et Whitlatch, 1992). Cette relation daide est importante conserver pour certains aidants qui peuvent se sentir exclus par linstitution du fait du manque de contact avec lquipe mdicale (39 %), dinformation sur le soin (37 %), de leur exclusion de laide (17 %), mais galement du fait de la charge financire secondaire au placement (35 %) et des problmes rencontrs avec le reste de la famille (24 %) (Ritchie et Ledesert, 1992). Rles de laidant au-del de laide Au-del de laide quil apporte, laidant est un tmoin privilgi. Il joue un rle majeur dinformant, dvaluateur auprs du mdecin ou des services daide qui le sollicitent souvent pour valuer les incapacits de la personne malade ou pour dtecter les complications de la maladie, comme les troubles du comportement.
Ainsi, des outils reposant uniquement sur les dclarations de laidant sont disponibles pour apprhender le dclin cognitif, comme le IQCODE (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly), qui est un des outils les plus utiliss (Jorm, 2004) ou la svrit de la dmence (Harvey et coll., 2005). Il peut aider lvaluation des troubles du comportement, un des outils le plus utilis dans ce domaine est le NPI mais une tude rcente a soulign les limites du recueil de ces troubles par laidant qui peut tre influenc par les caractristiques propres de laidant indpendamment de la svrit de la maladie (Sink et coll., 2006). Ses dclarations sont prendre avec prcaution car il peut exagrer ou minimiser les troubles du patient (Fontaine et coll., 2003). Une analyse confrontant les rponses des sujets gs celles des aidants et des professionnels retrouve que les aidants auraient tendance surestimer latteinte fonctionnelle des personnes ges (Santos-Eggimann et coll., 1999). Toutefois, la concordance entre les rponses des individus est meilleure dans le cas de lvaluation des incapacits ; elle est relativement faible pour des mesures subjectives comme la qualit de vie et diffre aussi selon le lien de parent de laidant (Novella et coll., 2001). Au-del de son rle dans la prise en charge habituelle du patient, laidant joue galement un rle important dans le cas o ce patient participe un essai thrapeutique. En effet, les critres de jugement classiques des thrapeutiques spcifiques de la maladie dAlzheimer retenus par les autorits (FDA, Agence europenne du mdicament) comportent les performances cognitives, lautonomie du patient, et limpression clinique globale du soignant. Ainsi, pour juger de lefficacit dune molcule, certaines de ces valuations reposent sur les dclarations de laidant (capacit du patient effectuer les activits de la vie quotidienne, impression clinique globale, prsence de troubles du comportement...). Certaines chelles de mesures standardises et valides ne sont utilisables en pratique que si laidant est prsent. Laidant peut identifier les problmes quotidiens rencontrs par le patient et aider le clinicien quantifier ces problmes grce certains outils (chelles, agendas, listes). Son valuation peut se rvler importante pour dtecter notamment une anosognosie en cas de discordances avec les dclarations du patient ou pour bien identifier les capacits restantes du patient. Il peut aussi aider le clinicien en lui indiquant ses propres stratgies pour grer les difficults au quotidien (Fontaine et coll., 2003). Cest souvent laidant qui reoit les informations (Brodaty et coll., 1990) et qui prend les dcisions : la prise de dcision concerne aussi le patient mais seuls 7,9 % des aidants dclarent que le patient dcidera en dernier recours, ce dautant plus que la maladie est svre (Karlawish et coll., 2002). La dcision peut concerner la mise en route dun traitement et les aidants peuvent tre rticents au recours des traitements mme en labsence dvnement indsirable attendu pour des raisons non mdicales telles que le lieu de vie de laid ou la qualit de vie de laid (Karlawish et coll., 2003). Il semble aussi
important de convaincre laidant de lutilit dun traitement ou dune prise en charge afin de faciliter ladhsion cette prise en charge et den amliorer le rsultat (Bogardus et coll., 2004). La dcision concerne aussi le recours aux aides professionnelles. En dehors de facteurs lis la personne malade comme la svrit de lincapacit, ou lis au mode de vie comme la notion de cohabitation (Dutheil, 2001), les caractristiques des aidants influencent le recours aux professionnels. Les hommes aidants font plus souvent appel aux services pour les assister dans certains actes lmentaires de la vie quotidienne (toilette, habillage) que les femmes aidantes, certainement en raison de la distinction classique des rles des hommes et des femmes dans ces gnrations (Bocquet et Berthier, 1995). Le milieu de vie est galement important : les personnes ges vivant en milieu urbain bnficient plus daide formelle que celles vivant en milieu rural, alors que leurs besoins apparaissent identiques (Clark, 1992). Ces diffrences existent en raison de contraintes financires (Aublet-Cuvelier et coll., 1991), dhabitudes familiales diffrentes (Lalive dEpinay et coll., 2000), ou de la norme sociale plus prgnante en milieu rural, qui constituerait un frein lutilisation de tels services (Paquet, 1999). La notion de rticence lutilisation des services, de la part de la personne ge elle-mme, mais galement de la part des aidants, doit en effet tre souligne. Une autre hypothse souvent avance pour expliquer le non-recours aux services rside dans lignorance de leur existence par les familles. Or, on a montr que, si on informe les familles et quon les incite utiliser des services, un tiers seulement de ces familles y feront appel (Montgomery et Borgatta, 1989). Les raisons de cette rticence peuvent avoir dautres origines : cot lev, difficult se plier aux contraintes de la prise en charge (horaires), refus par certains aidants daccepter de partager ou de renoncer laide avec le sentiment dincomptence qui peut en rsulter (notamment pour le conjoint-aidant), crainte dtre mal jug par lentourage ou le voisinage, peur davoir un soin de moins bonne qualit que celui apport par la famille (Paquet, 1999). La dcision de recours aux services nimplique pas une seule personne mais un ensemble dacteurs ayant chacun leur logique, la logique de loffre concidant rarement avec celle de la demande. Des travaux ont mis laccent sur les notions de polymorphisme de la demande qui traduit le fait que la demande daide de la part de la personne ge et de son entourage est assez globale alors que les services disponibles napportent que des tches spcifiques et de familialisme de la demande qui concerne le type de tche effectue par le service et renvoie la diversit des prestations fournies qui souvent rsultent plus dune ngociation entre la personne ge, son entourage et le professionnel que de la dfinition stricte des tches professionnelles (Clment et Drulhe, 1992 ; Crochet, 1992). La logique de loffre est domine par lapprhension des besoins en terme dincapacit : chaque type dincapacit, correspond une aide technique spcifique, dfinie par les professionnels. Les services tentent souvent dadapter le client leur prestation plutt que linverse. La demande est trs diversifie, manant dun ensemble de personnes prsentes autour de la per-
sonne ge. Elle est lie un ensemble de facteurs et le niveau dincapacit apparat seulement comme un de ces facteurs, les autres relevant le plus souvent de lenvironnement de la personne. Ainsi, une mme incapacit pourra susciter des besoins varis. La planification des services apparat ds lors comme un exercice trs difficile si lon veut tenir compte de cette capacit de ngociation entre informels et professionnels. Cette ngociation tmoigne dune r-appropriation des services professionnels par les personnes ges et leur famille qui peut tre vcue comme un vritable dtournement par les planificateurs. Or, pour apprhender correctement la demande, il faudrait tenir compte de cette ngociation, qui semble devoir tre prserve si lon veut respecter lautonomie de la personne ge (Grand et coll., 1996). Dans le cas dune intervention, la participation de laidant doit tre vcue comme une aide pour le patient et non comme un fardeau supplmentaire. Le clinicien peut tablir un contrat avec la famille dcrivant la dure et le contenu de lintervention. Il faut apprendre laidant modifier son comportement pour amliorer les performances du patient (apprendre poser des questions spcifiques plutt que gnrales, privilgier les questions fermes aux questions ouvertes, ddramatiser les erreurs, ne pas chercher faire retenir une information au patient si les conditions ne sont pas favorables) et identifier dans un domaine dexpertise du patient, les capacits qui peuvent se maintenir mme un stade avanc, les prserver et les optimiser. Il existe toutefois des limites faire participer laidant lintervention, certains aidants nayant pas la patience ou lnergie pour le faire, et certains patients ayant tendance cooprer plus facilement avec les professionnels (Fontaine et coll., 2003). Enfin, ces dernires annes, les experts, la recherche de critres de jugement cliniquement pertinents, ont soulign la ncessit dajouter la dimension de laccompagnant dans lvaluation de nouvelles thrapeutiques : laidant jouant ainsi un rle de co-soign . Ainsi, lvaluation de laidant informel (mesure du fardeau, de son tat de sant, de sa satisfaction, du temps pass laide) et des consquences sociales de la maladie (cot de la prise en charge, dlai de placement en institution) peuvent faire partie intgrante de cette valuation (Moore et Clipp, 1994 ; Whitehouse et coll., 1998 ; Wimo et coll., 1999 ; Blesa, 2000 ; Matthews et coll., 2000 ; Winblad et coll., 2000). La pertinence de lutilisation de tels critres de jugement dans des essais thrapeutiques mriterait dtre pose en regard de lobjectif de ces essais. Si lobjectif de lessai est de diminuer le cot de la maladie, la mesure du temps pass laide par laidant peut tre ncessaire. Si lobjectif est de maintenir la personne domicile le plus longtemps possible, le fardeau subjectif ressenti par laidant peut savrer tre un meilleur indicateur car il est prdictif dun placement en institution. Dans certains essais thrapeutiques (Blesa, 2000 ; Feldman et coll., 2003), le temps pass laide est assimil au fardeau ce qui napparat pas vident au regard de lanalyse critique de la litt-
rature, qui met en vidence que le temps pass laide nest quun des nombreux dterminants du fardeau (Sorensen et coll., 2006). Certains auteurs ont propos comme critre de jugement, le full time care qui correspond au moment o le patient a besoin daide et de supervision de faon quasi-constante, quel que soit le mode de prise en charge choisi. Ainsi, cela vite davoir tenir compte, dans les tudes multicentriques, des diffrences socioculturelles intervenant dans les dcisions de recours linstitution (Caro et coll., 2001). Une mta-analyse souligne labsence doutil de rfrence pour valuer laidant dans les essais thrapeutiques et conclut un effet modeste des thrapeutiques sur laidant (Lingler et coll., 2005). Il semble essentiel, lavenir, dans la prise en charge thrapeutique, de tenir compte de laide informelle dans toutes ses dimensions. Cet largissement de lanalyse suppose quun arbitrage soit fait entre les consquences bnfiques dun traitement sur la personne malade et celles observes sur son (ses) aidant(s). On peut en effet supposer quun traitement, en rduisant les troubles du comportement de la personne dmente, allge le fardeau de laidant. Rciproquement un traitement, en favorisant la mobilisation de la personne dmente risque de majorer le fardeau de laidant. Une valuation multicritres de limpact du traitement va donc de pair avec la complexification de lapproche que suscite la prise en compte de laidant dans les thrapeutiques. Ces aidants constituent ainsi une nouvelle cible pour la dmarche thrapeutique qui ne pourra dsormais se faire sans leur prise en considration et sans leur contribution. Les prises en charge habituellement tournes vers le patient peuvent prendre en compte la famille et rpondre au besoin du client comme un membre de la famille. Ces prises en charge doivent galement voluer avec le temps et sadapter au cours volutif de la maladie (Andrieu et coll., 2005). La dmence de type Alzheimer peut tre considre comme une maladie de la famille : le dclin du patient entrane la redfinition et la rengociation de la place des uns et des autres au sein de la famille, la personne malade tant la fois prsente et absente . Ainsi, la maladie change non seulement la vision que la famille a du malade mais aussi la vision que chacun peut avoir du fait de limplication dans laide. Les sources de conflits au sein de la famille sont lies aux limites de laide, aux dsaccords existant entre les membres de la famille et le patient, au manque dapprciation des difficults rencontres par laidant principal. Les sources de conflits sont importantes entre frres et surs, surtout du mme sexe. Pour limiter les conflits, il faut faciliter la prise de dcision collective sans diminuer le sentiment de comptence ou dautorit de chacun mais en favorisant les quilibres et les compromis (Schaber, 2002). Rpercussions de laide assure par un aidant informel Lintrt de laide informelle apparat vident du point de vue de la personne aide. Les personnes ges recevant un soutien moral ou de laide
informelle ont une meilleure sant perue que les autres (Zunzunegui et coll., 2001). Laide informelle est vcue dautant plus positivement par la personne aide que laidant ne ressent pas de consquence ngative de laide (McCann et Evans, 2002). Or, les rpercussions de laide sur la vie de laidant, en particulier les consquences ngatives, ont t trs largement abordes dans la littrature et soulignent les limites de cette aide. Mme sil existe dimportantes variations interindividuelles, les aidants peuvent avoir le sentiment que les rles sinversent ; ils expriment le fait quils se sentent devenir le parent de la personne aide, ou quils font ce que faisait cette personne avant, avec souvent un sentiment dtre constamment occup, davoir moins dactivits de loisir (Hogan et coll., 2004), et progressivement, un sentiment disolement par rapport aux amis et la famille peut apparatre (Rodriguez et coll., 2003). Les rpercussions de laide sur la sant mentale de laidant sont frquentes avec des risques levs de dpression dclars dans 30 % des cas par les aidants, danxit, de troubles du sommeil dclars dans 80 % des cas, de consommation accrue de psychotropes (Rodriguez et coll., 2003). Les rpercussions de laide sur la sant physique de laidant existent et seraient secondaires au stress (Schulz et Beach, 1999 ; von Kanel et coll., 2001) ou seraient la consquence dun moindre recours au soin (Pena-Rey et coll., 2004). Les aidants se plaignent de ngliger leur propre sant qui passe aprs laide (Hogan et coll., 2004) et ils ont une sant perue moins bonne que les non aidants (Doran et coll., 2003).
Principales difficults rencontres par les aidants

Dans le cas de laide une personne atteinte de maladie dAlzheimer, cette aide doit tre value priodiquement pour identifier les problmes rencontrs par les aidants et leur proposer des mesures adaptes. En effet, au cours de sa carrire (Pearlin, 1992), laidant traverse des moments cls comme lannonce du diagnostic (Brodaty et coll., 1990), le recours aux aides professionnelles, la rupture de laide domicile, le dcs de la personne aide, et la priode qui suit le dcs. Il est important de noter que le recours une aide professionnelle comme le placement en institution ne signifie pas larrt de laide informelle (Zarit et Whitlatch, 1992 ; Li, 2005). Laidant doit galement tre apprhend comme une personne qui interagit avec la personne aide mais aussi lensemble des co-aidants informels et des aidants professionnels. Il semblerait que mme si la famille et les professionnels apportent de laide simultanment, la famille nest que trs rarement intgre dans le plan daide dfini par les professionnels ; lintgration de la famille pourrait amliorer la prise en charge (Pickard et Glendinning, 2002). Ces aides sont diffrentes, dans le sens o la famille comme les
professionnels ont leur propre expertise avec des diffrences majeures lies notamment labsence de limites dans laide apporte par la famille (alors que les professionnels interviennent dans un crneau horaire prtabli) surtout dans le cas dune cohabitation entre laidant et laid (Pickard et Glendinning, 2002). Notion de fardeau, de burn-out La fragilit peut galement sapprhender par une mesure subjective du vcu de laide ressenti par laidant et le concept de fardeau ou Burden , comme par exemple, celui dvelopp par Zarit, qui tudie les consquences de laide sur la vie de laidant travers diffrentes dimensions (physique, psychologique, socioprofessionnelle et financire). De nombreux facteurs peuvent expliquer le niveau de fardeau des aidants, certains lis aux caractristiques de laidant (sexe, lien de parent), dautres aux caractristiques de la personne aide (svrit de la dpendance, type de troubles) et enfin aux caractristiques de la relation daide (comme le manque de communication avec laid) (Andrieu et coll., 2003 ; Fried et coll., 2005). Les facteurs les plus souvent voqus sont les troubles du comportement et une mta-analyse rcente a montr une association constante entre ces deux facteurs mais la question de la causalit reste non tranche (Black et Almeida, 2004 ; Sink et coll., 2006). Un niveau de fardeau lev est important reprer car cest un dterminant majeur de rupture de laide domicile se traduisant par un placement en institution (Zarit et coll., 1986 ; Brown et coll., 1990 ; McFall et Miller, 1992 ; Cohen et coll., 1993 ; Gold et coll., 1995). Ainsi, les donnes du recensement national ralis au Royaume-Uni en 2003 montrent que les motifs familiaux ou sociaux constituent le sixime motif de placement en institution (Bowman et coll., 2004). Dans une population daidants de dments, les raisons qui conduisent un placement sont : le besoin de soins adapts et spcifiques (65 %), la sant de laidant (49 %), les troubles du comportement du patient (46 %), lavis favorable de lentourage vis--vis du placement (37 %) et le besoin de plus daide (23 %) (Buhr et coll., 2006). Cette notion de fardeau renvoie la notion de seuil de tolrance pouvant conduire galement dans certains cas une maltraitance (menace verbale de placement, cris) qui serait plus frquente entre conjoint et en cas de dpression de laidant (Beach et coll., 2005). Laidant peut galement avoir des rpercussions positives de laide (gratification, reconnaissance) qui vont modrer son niveau de fardeau. En fait, plus que les tches lies laide, la signification de laide du point de vue de laidant apparat primordiale (Smerglia et Deimling, 1997) et pourrait expliquer que dans certains cas, les aidants sont rticents recourir des aides professionnelles et poursuivent seuls la prise en charge, parfois jusqu lpui-
sement. Ce vcu positif serait galement associ des niveaux de dpression et de souffrance plus levs au dcours du deuil de la personne aide (Boerner et coll., 2004). Problmatique de laide aux aidants La problmatique de laide aux aidants est souvent mise en avant, les aidants ont recours aux aides disponibles et connues (services de rpit, groupes de soutien, associations de malades) mais lvaluation de ce type dintervention repose rarement sur des recherches de qualit mthodologique suffisante. En particulier, laidant et laid sont rarement valus de faon conjointe au sein dune mme tude. Mme si on peut envisager que des bnfices antagonistes puissent exister entre les aidants et les aids, une approche globale de la situation daide parat indispensable. Dans une mta-analyse portant sur 30 tudes dintervention destines aux aidants de personnes atteintes de dmence, seules 3 tudes reposaient sur des essais randomiss contrls de qualit mthodologique satisfaisante (Brodaty et coll., 2003). Les interventions proposes aux aidants ont montr un effet bnfique significatif sur le niveau de connaissance des aidants, leur niveau de dtresse psychologique, dans certain cas sur le placement en institution de la personne aide mais aucun effet ntait constat sur le fardeau ressenti par laidant (Brodaty et coll., 2003). Deux revues de la Cochrane ont valu dune part lefficacit des services de soins et daide sur diffrents critres (Thompson et Briggs, 2000) et dautre part lefficacit des hbergements de rpit sur le recours un placement en institution (Lee et Cameron, 2004). Dans les deux cas, lanalyse ne permettait pas de conclure sur lefficacit de telles interventions ralises auprs daidants de patients atteints de dmence, essentiellement en raison du nombre insuffisant et de la qualit discutable des tudes. Leffet des interventions reste modr et concerne plus spcifiquement un domaine particulier (Sorensen, 2006). Cette absence defficacit globale pourrait en partie sexpliquer par la diversit des aidants, rarement prise en compte dans llaboration de ces tudes. Les attentes spcifiques des diffrents types daidants (selon lge, le sexe, le lien de parent, lactivit professionnelle) pourraient induire un effet diffrent de ces programmes. En France, il nexiste aucune tude publie ayant valu lefficacit dun tel programme et lefficacit de programmes mis en place dans des contextes socioculturels diffrents devrait tre value avant dtre implmente.
En conclusion, cette aide informelle est importante quantifier car on sattend lavenir, du fait de lvolution dmographique, une diminution de cette aide. En effet, le nombre de personnes ges dpendantes va augmenter de faon plus importante que le nombre daidants potentiels
(53 % versus 10 %) (Bontout et coll., 2002). Au-del de cette volution dmographique, il semble quavec le temps, laide intergnrationnelle diminue progressivement (Pickard, 2002). Cette aide informelle devra donc, pour une part, tre remplace par de laide professionnelle. Cette pnurie daidants devrait tre accentue par des changements socio-culturels dj visibles (familles recomposes, femmes moins disponibles, loignement des enfants, dlgation des tches) et certaines donnes tendent montrer que lvolution attendue des modes de vie comme lactivit des femmes saccompagne dune diminution du temps pass laide (Doty et coll., 1998). Les volutions concernant les valeurs sociales (dsir dautonomie individuelle, importance accorde la famille gnrationnelle, rle attendu de ltat dans le soutien aux plus fragiles) seront importantes observer et on constate dj un recours plus tardif linstitutionnalisation. Cependant, la pnurie des aidants est relativiser, par exemple la diminution de la fratrie devrait avoir peu dimpact dans la mesure o laide repose souvent sur un seul enfant. Enfin, il est important de souligner la ncessit denvisager de nouvelles formes de prise en charge y compris au domicile pour venir en aide aux aidants. Les tudes venir devront tudier limpact de laide sur la vie de laidant ainsi que les effets des programmes dintervention. Ces tudes devront prendre en compte les volutions dmographiques et sociologiques observes au sein des diffrents pays et devront adapter leurs programmes aux difficults des aidants dans divers contextes.
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de sant publique
III Problmatiques
15
Donnes de prvalence et dincidence
Un sicle aprs lidentification de la maladie Alzheimer, sa prvalence apparat en constante augmentation et sa prise en charge constitue un enjeu majeur de sant publique. Cependant, il ny a pas dtude permettant de donner des chiffres de prvalence et dincidence spcifiques de la maladie dAlzheimer en France. La source principale de donnes franaises porte sur la prvalence des dmences comprenant la maladie dAlzheimer qui reprsente selon les estimations, 70 % des cas. Elle vient de ltude Paquid (Personnes ges Aquitaine ou QUID des personnes ges), tude de cohorte mene en population gnrale depuis 1989 en Gironde et Dordogne chez des sujets gs de plus de 65 ans. La prvalence a t estime en 1989 et rvalue en 1999 sur les plus de 75 ans survivants de la cohorte initiale. Comment donner des estimations sur le nombre de dmences et de cas de maladie dAlzheimer en France en 2006 quand on sait quil nexiste pas dindicateur sanitaire fiable, ni de registre permettant un recensement exhaustif et prenne des cas. Ces donnes nexistent pas aujourdhui parce que le diagnostic de dmence nest bien souvent pas port mme des stades relativement svres ; aucun marqueur de la maladie, mme trs indirect, nest actuellement disponible. Comme lillustre ltude Paquid partir de cas recherchs systmatiquement dans le cadre de cette enqute en population gnrale, seule une dmence sur deux est diagnostique, tous stades confondus, et ce mme rsultat est retrouv dans diffrents pays (Kurz et coll., 2001 ; Tyas et coll., 2006). Aux stades lgers de la maladie, seul un cas sur trois est connu par le patient ou son mdecin. De plus, le diagnostic de dmence nest pas un diagnostic simple, le diagnostic tiologique encore moins. Une rcente revue des tudes en population avec vrification neuropathologique des cas reprs en population gnrale illustre la complexit de ce diagnostic partir de 1 200 autopsies (Zaccai et coll., 2006). Cette revue montre de nombreux recouvrements entre les lsions pathologiques observes chez les sujets dments et non dments. En 2006, il nest donc pas possible de connatre le nombre de cas de dmences ou de maladie dAlzheimer en France partir de fichiers ou de bases de donnes de sant. Il nest pas non plus envisageable dutiliser les donnes
systmatiques sur les causes de mortalit pour estimer les taux de dmences et documenter une ventuelle volution temporelle ou spatiale. Une analyse rcente des donnes de mortalit en Angleterre et au Pays de Galles montre limpact important des changements de classification mais aussi des modalits de dclaration des causes de dcs dans ce type dtude sur la dmence ou la maladie dAlzheimer (Griffiths et Rooney, 2006). Seules des enqutes ad hoc peuvent permettre de proposer des estimations. Les rponses apportes aux trois questions qui nous sont poses dans le cadre de cette expertise collective sont limites par ce recours indispensable des donnes recueillies sur le terrain avec une procdure de recherche active des cas de dmences : quelles sont les donnes de prvalence et dincidence de la maladie dAlzheimer et des troubles apparents en France ? quelles sont les tendances actuelles dvolution de la maladie au-del du simple vieillissement de la population (tudes de suivi de cohortes) ? comment la France se situe-t-elle par rapport aux autres pays europens et par rapport au reste du monde ? Avant dessayer de rpondre, mme partiellement, ces questions, il faut faire quelques rappels sur la situation dmographique en France. En 2006, la population des plus de 60 ans slve 12,5 millions de personnes34. lhorizon 2050, si la baisse de la mortalit se poursuit au mme rythme quaujourdhui, les plus de 60 ans reprsenteront, avec 22,4 millions dindividus, 35,1 % de la population franaise. Autre constat qui a son importance, dans le groupe des plus de 75 ans, les deux tiers des ans seront des femmes.
Sources de donnes disponibles et leurs limites

En dehors des donnes recueillies dans le cadre de ltude Paquid, peu de sources de donnes sont disponibles. Une tude a t ralise dans la rgion Provence-Alpes-Cte-dAzur sur un chantillon de 1 062 sujets de plus de 70 ans (Obadia et coll., 1997), montrant une prvalence de 9,2 % de dmences, mais la reprsentativit de lchantillon (en raison dun faible taux dacceptation) ne permet pas dutiliser ces rsultats pour proposer des estimations nationales. Des donnes dincidence ont t publies au terme de 5 ans et 10 ans de suivi des sujets de ltude Paquid incluant initialement des personnes ges vivant leur domicile personnel et un sous-chantillon de personnes ges vivant en institution. Une tude sur la prvalence des dmences en institution (dans les Ehpad35) est actuellement en cours, et seule une tude en milieu hospitalier ralise au CHU de Saint-tienne (Lebeau et coll., 2003) partir des
34. Donnes Insee (http://www.insee.fr) 35. tablissements dhbergement pour personnes ges dpendantes
donnes du PMSI36 (rsums de sortie standardiss 1997-2000, maladie dAlzheimer en cause principale ou associe) est disponible avec des rsultats limits. Nous disposons de donnes au niveau europen avec les mtaanalyses ralises dans les annes 1990 et ractualises en 2000 par le consortium Eurodem37. De nombreuses mta-analyses ont t aussi publies au niveau mondial mais nous nous appuierons essentiellement sur ces estimations europennes pour prsenter des estimations du nombre de cas prvalents et incidents. Les tudes en population avant 60 ou 65 ans sont rares (Treves et coll., 1986 ; Campion et coll., 1999 ; Harvey et coll., 2003). Une publication rcente partir des fichiers de la Mayo Clinic (Knopman et coll., 2006) permet destimer lincidence des dmences avant 65 ans dans cette population amricaine et de proposer aussi des donnes dincidence sur les dmences dorigine non vasculaire et non dgnrative. Chez les sujets trs gs, aucune tude spcifique na t mene en France et nous prsenterons les donnes dune mta-analyse rcente (Ankri et Poupard, 2003). Lessentiel de ces donnes chiffres porte sur les dmences, toutes causes confondues, frquemment sur la maladie dAlzheimer. Mais il faut sappuyer sur lanalyse Eurodem si lon veut sintresser aux dmences vasculaires et mixtes ; trs peu de travaux portent sur les autres formes de dmence beaucoup plus rares (Knopman et coll., 2006). En pratique, nous ne disposons pas de donnes vraiment rcentes et aucune tude nest actuellement mene permettant dapporter des informations ractualises sur lpidmiologie descriptive des dmences. Limites des donnes de prvalence et dincidence Les structures dge et de sexe de la population influencent fortement les taux globaux de dmence qui doivent tre prsents selon ces strates ou aprs standardisation si lon veut comparer des taux. La dmence pose des problmes spcifiques de reprage et de validation des cas. La plupart des tudes en population ont adopt une stratgie en deux temps : une premire tape de screening de la population dtude utilisant des tests permettant de reprer les individus suspects de dmence, et une phase diagnostique o les personnes repres ont un examen clinique permettant de poser un ventuel diagnostic de dmence avec les outils paracliniques ncessaires (examen neuropsychologique, imagerie, biologie) et un contact avec un informant. De multiples tests de reprage des cas peuvent tre proposs, le score du MMSE (Mini Mental State Examination) tant loutil le plus frquemment utilis. Cette procdure en deux temps (parfois
36. Programme de mdicalisation des systmes dinformation 37. European Community Concerted Action on the Epidemiology and Prevention of Dementia Group
3 temps) pose toujours le problme majeur de la sensibilit et de la spcificit des outils ou algorithmes utiliss pour reprer les cas suspects mais cest celle qui est la plus couramment utilise pour des raisons de faisabilit, dacceptabilit et de cot. Beaucoup moins frquemment (par exemple en Grande-Bretagne ou en Italie), les fichiers des mdecins gnralistes sont utiliss pour reprer les cas de dmence. Les populations incluses dans ces tudes ne sont pas toujours en adquation avec les objectifs. Idalement, la population dtude doit tre reprsentative de la population source partir de laquelle on souhaite extrapoler les rsultats, tude exhaustive ou sur un chantillon tir au sort. Lchantillon doit thoriquement inclure les sujets vivant leur domicile et ceux vivant en institution, la dmence tant une cause majeure dinstitutionnalisation ; la sous-reprsentation de sujets vivant en institution dans les tudes peut conduire une sous-estimation des dmences. En pratique, mme si on dispose de listes correctes pour reprer les sujets de plus de 65 ans en population, diffrents obstacles vont tre rencontrs. Les taux de contacts puis dacceptation de participer peuvent tre limitatifs et la slection des sujets inclus peut tre diffrentielle, avec un risque de sous-reprsentation des cas prvalents (Boersma et coll., 1997). Les problmes diagnostiques majeurs sont la non-identification des cas de dmences et les erreurs de diagnostic ; ces problmes saccentuent pour les cas de svrit lgre modre, chez les sujets gs et en institution. Une part de la variabilit des taux obtenus dans diffrentes tudes peut tre explique par la proportion plus ou moins grande de dmences modres dtectes. Plus la recherche des cas est active, utilisant des outils trs sensibles la prsence de troubles cognitifs encore mineurs, plus on reprera de formes lgres modres. Une tude sans recherche active des cas, comme celles ralises partir des fichiers mdicaux des mdecins gnralistes, conduit invitablement ne comptabiliser que les cas pris en charge par le systme de soins, et plus certainement des cas svres que des formes modres. Pour les donnes dincidence, la problmatique de recherche des cas est similaire mais peut avoir lavantage de sappuyer sur des donnes cognitives longitudinales permettant dobjectiver un dclin des fonctions cognitives entre deux examens. En revanche, les problmes d attrition (terme mal traduit par usure de la cohorte ) sont importants dans les tudes sur le vieillissement, tant en raison des dcs (source de censure par intervalles si une dmence dbute dans lintervalle entre une tape de suivi et le dcs) que de labsence de suivi. Les sujets non suivis le sont pour des raisons multiples dont certaines sont directement lies au dveloppement de la pathologie dmentielle, comme par exemple lentre en institution. La modlisation biostatistique permet de mieux prendre en compte une part de ces facteurs (Commenges et coll., 1998). Une tude amricaine (Tyas et coll., 2006) est venue documenter ce phnomne dattrition en comparant lincidence de la dmence calcule avec des cas documents partir de donnes des services de sant
(indpendants de lattrition) celle obtenue dans le cadre du suivi rgulier systmatique de la mme cohorte. Les sujets qui ont refus le suivi de cohorte (refus ou incapacit de participer) ont une incidence plus leve que ceux qui ont t suivis, lincidence est encore plus leve chez les sujets dcds. Limpact en terme de sous-estimation des taux est plus important chez les sujets vivant leur domicile que chez ceux en institution. De plus, il est intressant de noter que, mme si seulement 50 % des cas sont reprs par le systme de sant, la concordance entre les deux modes de recensement des cas est moyenne (cfficient kappa=0,42) et samliore avec la svrit de la dmence (cfficient kappa=0,53) ; elle est en revanche trs mdiocre pour les dmences modres (cfficient kappa=0,08). Ces travaux incitent essayer dans les futures tudes de dvelopper des stratgies pour caractriser et renseigner indirectement les sujets non suivis et ainsi limiter la sous-estimation des taux.
Prvalence et incidence des dmences selon lge

Diffrentes tudes ont t menes afin destimer le nombre de dmences et de cas de maladie dAlzheimer en fonction de lge ; ces estimations doivent tre prsentes en fonction de lge. Prvalence et incidence avant 65 ans En France, une seule tude mene en 1998 Rouen chez les moins de 60 ans permet de proposer une estimation de la prvalence pour les formes prcoces de la maladie dAlzheimer (Campion et coll., 1999). La prvalence est estime 0,041 % (IC 95 % [0,028-0,054]), avec 24 cas familiaux parmi les 39 cas recenss. La prvalence des dmences avant 65 ans a t tudie dans des faubourgs de Londres partir des cas notifis par les mdecins et professionnels de sant (Harvey et coll., 2003). Entre 30 et 64 ans, le taux est gal 0,054 %, et si lon fait cette estimation chez les 45-64 ans, ce taux est de 0,1 %. Plus anciennes, les estimations ralises par le groupe Eurodem en 1991 donnaient une prvalence de dmence gale 0,5 % chez les femmes et 1,6 % chez les hommes entre 60 et 64 ans, et 0,1 % chez les femmes et 0,2 % chez les hommes avant 60 ans (Hofman et coll., 1991), soit une estimation de 32 000 personnes de moins de 65 ans prsentant une dmence en 2004 en France (Helmer et coll., 2006). Cependant, aucune de ces estimations na une prcision acceptable. Les travaux systmatiques raliss partir des fichiers de la Mayo Clinic permettent destimer que 4,6 % des cas incidents dbutent avant 65 ans (Knopman et coll., 2006). partir des 26 cas recenss, lincidence est estime 8,8/100 000 entre 40 et 49 ans, 22,9/100 000 entre 50 et 59 ans, et 125,9/100 000 entre 60 et 64 ans. Neuf des 26 cas ne sont ni des pathologies
dgnratives, ni dorigine vasculaire. Il ny a pas de donnes de ce type sur la population franaise. Prvalence aprs 65 ans partir danalyses des donnes europennes du groupe Eurodem, le taux de prvalence des dmences chez les sujets de plus de 65 ans est estim 6,4 % (Lobo et coll., 2000). La prvalence augmente avec lge ; cette augmentation est illustre sur la figure 15.1. La maladie dAlzheimer reprsente 70 % des dmences prvalentes et les autres dmences sont vasculaires (DV, 10 %) et mixtes (20 %). Les chiffres obtenus dans ltude Paquid lors du recrutement des sujets en 1988-1989 (Letenneur et coll., 1993) sont aussi reprsents sur la figure 15.1, la prvalence en 1989 chez les plus de 75 ans tant gale 7,7 %. Les chiffres de prvalence de la maladie dAlzheimer en France viennent dtre revus la hausse loccasion du suivi 10 ans de cette cohorte (Ramaroson et coll., 2003). Les estimations portent sur 1 461 sujets dge moyen 82,6 ans avec 260 personnes dmentes identifies. La prvalence en 1999 tait estime 17,8 % pour ces sujets de plus de 75 ans, 13,2 % pour les hommes et 20,5 % pour les femmes. Elle augmente trs nettement avec lge et est beaucoup plus marque en institution o plus de deux tiers des sujets sont dments. Prs de 80 % des cas sont des patients atteints de maladie dAlzheimer, 10 % sont des dmences vasculaires.
60
50
EURODEM Fe mmes EUR ODEM Ho mmes P AQUID 1989 Fe mmes P AQUID 1989 Ho mmes
Prvalence (%)
40
P AQUID 1999 Fe mmes P AQUID 1999 Ho mmes
30
20
10
0 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >=90
Classe d'ge (ans)
Figure 15.1 : Prvalence des dmences chez les hommes et chez les femmes
Donnes de la mta-analyse Eurodem sur des tudes des annes 1990 (Lobo et coll., 2000) Donnes initiales de ltude Paquid (1988-1989) (Letenneur et coll., 1993) Donnes lors du suivi 10 ans de ltude Paquid (1998-1999) (Ramaroson et coll., 2003)
Diffrentes tudes en population ont estim la prvalence de la maladie dAlzheimer en fonction de lge et du sexe (tableau 15.I).
Tableau 15.I : Prvalence de la maladie dAlzheimer (%) en fonction de lge et du sexe selon diffrentes tudes en population (daprs Opeps, 2005)
Classe dge (ans) Eurodem Europe1 Paquid France2 Faenza et Granarolo Italie3 Cardiovascular Health study tats-Unis4
Hommes 65-69 70-74 75-79 80-84 >85 Femmes 65-69 70-74 75-79 80-84 >85
1
1,6 2,9 5,6 11,0 18,0 1,0 3,1 6,0 12,6 25,0
7,7 12,5 23,9 5,7 16,6 38,4
0,76 1,8 5,6 15,0 23,8 1,2 3,2 6,0 13,1 34,6
13,7 15,4 33,3 42,9 10,4 20,6 32,6 50,9
Lobo et coll., 2000 ; 2 Ramaroson et coll., 2003 ; 3 De Ronchi et coll., 2005 ; 4 Fitzpatrick et coll., 2004
Lextrapolation de ces donnes au recensement de 2004 indique quil y aurait en France 766 000 dments de plus de 75 ans, plus de deux tiers tant des femmes (618 000) et des sujets de plus de 85 ans (394 000) (tableau 15.II). En utilisant les donnes italiennes pour estimer les taux chez les 65-74 ans, le nombre total de dmences atteint plus de 850 000.
Tableau 15.II : Estimation de la prvalence des personnes atteintes de dmence (maladie dAlzheimer et dmence vasculaire) en 2004 en France mtropolitaine
Maladie dAlzheimer Classe dge (ans) 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Hommes (%) 0,6 1,5 1,8 6,3 8,8 17,6 Femmes (%) 0,7 2,3 4,3 8,4 14,2 23,6 Dmence vasculaire Hommes (%) 0,5 1,9 2,4 0,1 0,9 3,5 Femmes (%) 0,8 2,4 3,6 0,6 2,3 5,8
Incidence aprs 65 ans Les analyses faites partir de huit tudes europennes menes dans sept pays (Danemark, Espagne, Finlande, France, Grande-Bretagne, Sude, Pays-Bas) permettent davancer des chiffres pour chaque tranche dge, avec un taux dincidence moyen qui augmente fortement de 2/1 000 personnes/anne (PA) entre 65 et 69 ans 70/1 000 PA aprs 90 ans (Fratiglioni et coll., 2000) (figure 15.2).
Dmences
80 70
MA
DV
Incidence (taux pour 1000 PA)
60 50 40 30 20 10 0 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >=90
Classes dge (ans)
Figure 15.2 : Incidence des dmences, de la maladie dAlzheimer et des dmences vasculaires (taux pour 1 000 personnes/anne, par tranche dge) (donnes Eurodem : Fratiglioni et coll., 2000)
MA : maladie dAlzheimer ; DV : dmences vasculaires ; PA : personnes/anne
Dune tude lautre, il existe une grande variabilit dans les chiffres dincidence. Cette variabilit peut, bien sr, tre explique, par les problmes mthodologiques que nous avons voqus au pralable. Certains de ces problmes peuvent tre pris en compte, au moins partiellement, dans les mthodes danalyse des donnes. Ainsi, lquipe de Daniel Commenges (Commenges et coll., 1998) utilise dans lenqute Paquid des modles multi-tats pour mieux prendre en compte la mortalit comptitive et les phnomnes de censure par intervalle : le dcs survient avant que le diagnostic de dmence ne puisse tre port dans lintervalle entre deux visites. Ainsi, alors que les analyses sur les cas incidents 10 ans portent sur 633 cas incidents, la prise en compte des dcs amne r-estimer lincidence partir de 1 049 cas. Les courbes dincidence sont notablement modifies par cette modlisation (Commenges et coll., 2004) (figures 15.3 et 15.4). partir des donnes Insee 2004 et de ces chiffres dincidence, le nombre de nouveaux cas annuels est estim 225 000 en France mtropolitaine.
Incidence (10 cas/1000 personnes/an)
0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 65 70 75
Hommes
Femmes
80
85
90
95
ge (ans)
Figure 15.3 : Taux dincidence annuelle de la dmence selon lge (donnes non corriges, 160 000 cas incidents)
0,16
Incidence (10 cas/1000 personnes/an)
Hommes
Femmes
0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0 65 70 75 80 85 90 95
ge (ans)
Figure 15.4 : Taux dincidence annuelle de la dmence selon lge (225 000 cas incidents, donnes corriges selon la modlisation de Commenges et coll., 2004)
Le dveloppement de mthodes statistiques adaptes pour corriger les problmes de recueil des donnes est un lment important pour amliorer notre approche quantitative de la dmence.
Prvalence et incidence chez les sujets trs gs Chez les plus de 85 ans (Ankri et Poupard, 2003), les chiffres de prvalence sont situs dans une fourchette assez large entre 15 et 40 %, avec pour lincidence des chiffres allant de 60 100 pour 1 000 personnes par anne. La discussion sur ces chiffres levs et imprcis reste ouverte compte tenu du faible nombre de sujets inclus dans ces tudes et des difficults spcifiques de diagnostic dans le grand ge. Mais cette question va devenir dominante avec lvolution dmographique et larrive dans le grand ge des baby boomers partir de 2030. Lpidmiologie des dmences et de la maladie dAlzheimer aux ges avancs doit maintenant faire lobjet de programmes dtudes spcifiques pour mieux apprcier les besoins de demain.
Prvalence et incidence des dmences selon leur svrit

Linclusion dun cas de dmence dans le calcul dun taux, quil sagisse de prvalence ou dincidence, va dpendre de la capacit de la mthodologie de ltude reprer les cas les plus difficiles diagnostiquer, situation frquente en dbut dvolution des troubles. En pratique, peu destimations ont t publies en Europe selon la svrit des cas (Berr et coll., 2005) alors que cette approche est la fois indispensable pour comprendre les diffrences de taux dune tude lautre mais aussi pour raliser des tudes conomiques et planifier la prise en charge. Une tude finlandaise utilise le DSM III-R38 pour dfinir les prvalences des formes lgres (8,0 %), modres (8,3 %) ou svres (8,3 %) dans une population de plus de 75 ans (The Kuopio 75+ study ; Rahkonen et coll., 2003). Dans la mme tranche dge, les taux dcrits dans ltude Paquid (Ramaroson et coll., 2003) en dfinissant la svrit selon le score au MMSE sont un peu plus faibles : les prvalences sont de 4,4 %, 5,6 % et 7 % pour les formes lgres, modres et svres respectivement. Dans la Kungsholmen Project (Von Strauss et coll., 1999), la dfinition de la svrit est base sur lchelle clinique CDR (Clinical Dementia Rating) avec des taux gaux 8,4 %, 8,4 % et 8,3 % pour les formes lgres, modres et svres respectivement. Malgr les diffrences dans les critres utiliss, on peut globalement retenir que chacun de ces trois stades reprsente environ un tiers des cas prsents, soit environ 300 000 dmences. Certaines tudes ont mis en place des stratgies de dpistage pour reprer systmatiquement les cas lgers, voire trs lgers. Ainsi, dans la Odense study (Andersen et coll., 1997), des taux beaucoup plus levs de dmence sont observs dans la tranche dge 65-75 ans avec une prvalence de 4,7 %.
38. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders III-R
Prvalence selon le type de dmence : maladie dAlzheimer, dmences vasculaires et autres dmences
La maladie dAlzheimer reprsente 70 % des dmences prvalentes et les autres dmences sont vasculaires (DV, 10 %) et mixtes (20 %) (Lobo et coll., 2000). La distribution des dmences autres que la maladie dAlzheimer est beaucoup moins bien connue, les faibles nombres de cas et les difficults diagnostiques rendent difficiles ces travaux. partir des fichiers de la Mayo Clinic, Knopman et coll. (2006) ont estim que 7,7 % des cas de dmences ne sont ni dorigine dgnrative ni vasculaire, ces dmences reprsentant 30 % des cas chez les moins de 70 ans et moins de 5 % chez les plus gs, la cause la plus frquemment rapporte tant la prsence dune pathologie cancreuse avec ou sans mtastases crbrales puis lalcoolisme chronique.
Devenir et survie des sujets dments

On commence maintenant mieux connatre la dure dvolution dune dmence dure qui correspond au temps de survie des patients mais les facteurs qui la dterminent ne sont pas bien compris. Une bonne estimation de cette dure est pourtant ncessaire car elle est, avec lincidence, lautre composante dterminante pour estimer le nombre de cas prsents. Les tudes les plus rcentes donnent des chiffres assez concordants entre 3 et 4,5 ans (Wolfson et coll., 2001). Au terme de huit annes de suivi dans la cohorte Paquid, le temps moyen de survie est gal 4,5 ans pour des sujets dments dont lge moyen au dbut de la dmence est gal 82,3 ans. Dune faon gnrale, les femmes atteintes par une dmence ont une survie plus longue que les hommes atteints par une dmence et cette diffrence homme/ femme est encore plus marque lorsquil sagit de la maladie dAlzheimer. Les rsultats publis par Eurodem (Jagger et coll., 2000) montraient que le risque de dcs est deux fois plus important pour les dments prvalents que pour les sujets non dments et la dure de survie est toujours plus faible chez les sujets dments, quel que soit lge.
Tendances actuelles dvolution

Peu dtudes permettent actuellement de rpondre cette question, lvolution des classifications (DSM III puis III-R et IV, CIM39 9 puis 10) sur les
39. Classification internationale des maladies
20 dernires annes et des mthodologies denqute rendant les comparaisons difficiles. Plusieurs analyses ont t ralises partir des donnes recueillies de 1960 1984 la Mayo Clinic (Rochester) ; elles ne sont pas en faveur de lhypothse dune tendance sculaire daugmentation globale de lincidence mais trouvent une augmentation des taux aprs 85 ans (Rocca et coll., 1998). Dans ltude Paquid, ge gal, la prvalence est plus leve 10 ans aprs le dbut de ltude (1998-1999) qu la phase dinclusion de cette tude (1988-1989) (Helmer et coll., 2006). On ne peut exclure que cette augmentation de prvalence soit en partie explique par une meilleure sensibilisation au diagnostic de dmence. De plus, linformation recueillie au cours des 10 ans de suivi permet certainement un diagnostic plus prcis qu linclusion. Ainsi, lvolution des fonctions cognitives est intgre dans les algorithmes de reprage des cas au cours du suivi. Nanmoins, il est aussi possible que cette augmentation corresponde une relle volution lie soit une augmentation de la dure de la maladie, elle-mme lie une augmentation de lesprance de vie ou une meilleure prise en charge des patients, soit une augmentation effective de lincidence. Une tude amricaine, partir de croisements de fichiers de donnes recueillies par les systmes dassurance mdicale et utilisant les codes CIM-9 (Medicare part), vient illustrer leffet possible de la diminution de la mortalit par accidents vasculaires crbraux (AVC) sur lincidence des dmences durant les 20 dernires annes (Ukraintseva et coll., 2006). Le taux de survie 1 an aprs un AVC a augment de 53 % entre 1984 et 1990 et de 65 % entre 1991 et 1993 ; cette augmentation joue un rle majeur dans la survie 5 ans. Cette augmentation est mettre en parallle avec une augmentation importante des taux de dmences, le taux standardis passant de 62/1 000 PA entre 1984 et 1990 95/1 000 PA entre 1991 et 2000 ; laugmentation est plus marque pour la maladie dAlzheimer et surtout aprs 80 ans. Laugmentation du taux de dmence aprs un AVC ne peut expliquer que partiellement cette augmentation et dautres facteurs que lamlioration de la survie aprs AVC sont rechercher. Dautres tudes sont ncessaires pour pouvoir confirmer cette tendance tant partir de fichiers existants que dans le cadre de suivi long terme de cohortes de sujets gs. Donnes internationales Ces dernires annes ont vu se multiplier les mta-analyses sur la prvalence et lincidence des dmences et de la maladie dAlzheimer, de mme que les publications sur les projections moyen et long terme du nombre de cas attendus et le cot associ. La dernire analyse internationale reposant sur une mthodologie de consensus entre experts (Delphi consensus) (Ferri et coll., 2005) donne une estimation au niveau mondial du nombre de cas de dmence, avec 24,3 millions de cas et prs de 4,6 millions de nouveaux cas chaque anne, correspondant un nouveau cas toutes les 7 secondes.
Le nombre de cas attendus va doubler tous les 20 ans, avec plus de 80 millions de cas en 2040. Environ 60 % des cas vivent dans des pays dvelopps mais le nombre de cas va aussi augmenter trs fortement en Chine, en Inde et dans dautres pays dAsie et du Pacifique Ouest. Ces chiffres sont en accord avec ceux proposs partir de la mta-analyse de Wimo (Wimo et coll., 2003) qui, de 25 millions de cas en 2000 prvoit 63 millions en 2030 et 114 millions en 2050 dont 84 millions dans les rgions les moins dveloppes. En conclusion, il est particulirement intressant de pouvoir faire des projections telles que celles proposes par Brookmeyer et Gray (2000) selon diffrentes hypothses de rduction des risques, que cette rduction soit naturelle ou soit le rsultat dune intervention. Pour raliser ces calculs, il faut disposer de donnes sur lincidence selon lge et sur la survie avec ou sans la maladie pour pouvoir construire des taux de prvalence par ge. Ces quations sont ensuite appliques aux donnes dmographiques actuelles ou aux projections. Elles peuvent intgrer les effets des interventions qui pourraient changer lincidence de la maladie ou le taux de mortalit. Ainsi, avec cette mthode, peut-on moduler les projections brutes qui sont, en ltat actuel de nos connaissances, trs alarmantes. Pour obtenir des donnes chiffres correctes, il est aussi indispensable de pouvoir actualiser relativement rgulirement les chiffres de prvalence, dincidence et de survie en population, ce qui nest actuellement pas possible en France.
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16
Facteurs de risque et facteurs de protection
La liste des facteurs dont lassociation avec la maladie dAlzheimer a fait lobjet dtudes est dsormais trs longue depuis les premiers travaux des annes 1980-1990. Mme si lon peut aujourdhui sappuyer sur des rsultats dtudes de cohorte et de premires tudes randomises, il est encore difficile didentifier prcisment le ou les facteurs pour lesquels il faut proposer une tude dintervention. Des dceptions dans ce domaine ont dj t rencontres avec, par exemple, le cas des traitements hormonaux de la mnopause (THM). Les rsultats des tudes dobservation, en faveur dun rle protecteur des THM (Leblanc et coll., 2001) sont en discordance avec ceux dun grand essai randomis, la WHIMS (Womens Health Initiative Memory Study) (Shumaker et coll., 2003 et 2004) qui montre une augmentation du risque de dmence avec un type de traitement initi chez des femmes ges de plus de 65 ans. La recherche de facteurs de risque modifiables est un des enjeux majeurs de la recherche pidmiologique tiologique dans la maladie dAlzheimer. Elle est actuellement domine par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires avec une monte en puissance des tudes sur la nutrition, une bonne part de ces facteurs pouvant se rattacher des modes de vie. Toutefois, dautres voies mritent dtre explores, comme la place des antcdents mdicaux ou les expositions certains facteurs environnementaux. La maladie dAlzheimer est une maladie du sujet g mais on commence sintresser de plus en plus, non pas aux caractristiques des sujets dans les annes prcdant le diagnostic, mais plus globalement la vie entire du sujet, en particulier la priode midlife , vers 40-50 ans (Fratiglioni et coll., 2004) (figure 16.1). Les facteurs pouvant conduire des maladies chroniques des ges avancs peuvent avoir leur origine des priodes prcoces de la vie et se cumuler tout au long de celle-ci (Whalley et coll., 2006). Ces facteurs peuvent aussi avoir des effets diffrents selon les priodes de la vie comme le suggrent certains rsultats sur lhypertension artrielle. Nous naborderons pas ici la place des facteurs gntiques traits par ailleurs, mais il faut savoir que de nombreuses tudes pidmiologiques prennent
maintenant systmatiquement en compte le phnotype de lapolipoprotine E, dont lallle 4 est le seul facteur de risque retrouv dans toutes les populations. Ce facteur est souvent pris en compte dans les modles multivaris avec recherche dventuelles interactions. Enfin seront prsentes ici des tudes de cohorte o lobjectif principal est dtudier les facteurs associs au risque de maladie dAlzheimer et des travaux o sont examins les facteurs associs au dclin des fonctions cognitives. Cette dernire approche est plus puissante que la prcdente, le nombre de cas incidents de dmences ntant pas ncessairement suffisant pour pouvoir mettre en vidence des facteurs associs des risques faibles. Mme si elle est moins spcifique, les tudes des facteurs associs au dclin des fonctions cognitives apportent des informations rarement contradictoires avec les rsultats des travaux sur les cas de maladie dAlzheimer incidents. Dans la mesure o des revues de qualit ou des mta-analyses de la littrature ont t publies rcemment pour certains des facteurs tudis, nous nous rfrerons ces travaux sans reprendre le dtail de lensemble des tudes.
FACTEURS DE RISQUE
Susceptibilit gntique Sexe fminin Facteur socioconomique Bas niveau dducation

Enfance Adolescence
Mode de vie Expositions professionnelles Morbidit : HTA, CT, diabte

Vie adulte middle age
Mode de vie Facteurs vasculaires et pathologies vasculaires

Transition pr-vieillissement Vieillissement
Naissance
0
Haut niveau dducation
FACTEURS DE PROTECTION
20
60
Mode de vie Activits physiques, mentales et sociales Traitements anti HTA
75
85
Mode de vie Alimentation Activits physiques et mentales Alcool modr Traitements : anti HTA, hypolip, AINS
Figure 16.1 : Schma tiologique propos pour la maladie dAlzheimer (daprs Fratiglioni et coll., 2004)
HTA : hypertension artrielle ; CT : cholestrol total ; hypolip : hypolipidmiant ; AINS : anti-inflammatoire non strodien
Facteurs sociodmographiques et mode de vie

Parmi les facteurs sociodmographiques, lge demeure le principal facteur de risque de maladie dAlzheimer. Dautres facteurs sociodmographiques
ont t identifis, tels que le sexe, le niveau dducation, la qualit du rseau social et des activits, lexercice physique et la consommation de tabac ou dalcool.
Sexe Les donnes de prvalence rapportent dans la grande majorit des cas une plus grande frquence de la dmence chez les femmes. En effet, diffrents auteurs rapportent une prvalence plus leve de la dmence chez les femmes, quelle que soit la population dorigine (Jorm et coll., 1987 ; Rocca et coll., 1991 ; Bachman et coll., 1992 ; Corso et coll., 1992 ; Kiyohara et coll., 1994 ; Manubens et coll., 1995 ; Graves et coll., 1996 ; Woo et coll., 1998 ; Bowirrat et coll., 2002 ; Zhou et coll., 2006), alors que les tudes rapportant une prvalence identique dans les deux sexes sont plus rares (Pfeffer et coll., 1987 ; Skoog et coll., 1993 ; Liu et coll., 1995 ; Prencipe et coll., 1996 ; Yamada et coll., 1999 ; Hebert et coll., 2001). Ce rsultat peut tre li diffrents facteurs. Une dure de la maladie plus longue chez les femmes est voque car les femmes atteintes de dmence auraient daprs certains travaux une survie plus longue que les hommes dments. Ainsi, un suivi de plus de 500 cas incidents de maladie dAlzheimer pendant plus de 5 ans rapporte une mdiane de survie respectivement de 4,2 ans et 5,7 ans chez les hommes et les femmes (Larson et coll., 2004). Une plus grande frquence de facteurs de risque de la maladie chez les femmes, comme, par exemple, des facteurs hormonaux, des facteurs gntiques ou socioculturels comme un bas niveau dducation a galement t voque. Cependant, une analyse des donnes longitudinales de la cohorte Paquid, ayant pris en compte de faon simultane le sexe et le niveau dducation retrouve une incidence de la maladie plus leve chez les femmes qui nest pas explique par la diffrence du niveau dducation entre les hommes et les femmes (Letenneur et coll., 1999). Cette diffrence lie au genre nest pas trouve de manire unanime dans les tudes dincidence avec certaines tudes qui retrouvent tantt une incidence plus leve chez les femmes, tantt une incidence identique entre les deux sexes. Toutefois, deux mta-analyses (Gao et coll., 1998 ; Launer et coll., 1999) ont montr une incidence plus leve chez les femmes. Ce rsultat est moduler selon lge des sujets avec une incidence de la dmence qui serait plus leve chez les femmes trs ges mais pas chez les plus jeunes (Fratiglioni et coll., 1997 ; Jorm et Jolley, 1998). Ainsi dans ltude Paquid, lincidence de la dmence comme de la maladie dAlzheimer est plus leve chez les hommes avant 80 ans et plus leve chez les femmes partir de 80 ans (tableau 16.I). Les hypothses explicatives sont multiples mme si un biais de survie slective ne peut tre cart.
Tableau 16.I : Incidence de la dmence et de la maladie dAlzheimer selon lge et le sexe daprs les donnes de la cohorte Paquid (1989-1995) (n=2 881) (daprs Letenneur, 1999)
ge (ans) Dmence 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90 + Alzheimer 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90 + 0,23 0,31 1,19 1,33 2,14 2,12 0,00 0,31 1,06 2,46 3,44 6,66 0,35 0,63 1,90 1,93 2,45 3,18 0,18 0,36 1,70 3,30 3,73 7,03 Hommes Incidence/100 personnes/anne Femmes Incidence/100 personnes/anne
Niveau dducation Un bas niveau dducation, valu par le nombre dannes dducation formelle ou le plus haut niveau dtude atteint, est souvent associ un risque major de dvelopper une maladie dAlzheimer dans les tudes de cohorte (Sulkava et coll., 1985 ; Fratiglioni et coll., 1991 ; Korczyn, 1991 ; Hill et coll., 1993 ; Stern et coll., 1994) mme si certaines tudes nont pas observ ce lien (OConnor et coll., 1991 ; Beard et coll., 1992 ; Cobb et coll., 1995). Dans certains cas, on trouve une relation dose-effet, avec un risque de maladie dAlzheimer dautant plus lev que le niveau dducation est bas (Ott et coll., 1995). Dans dautres cas, comme le montrent les donnes franaises de ltude Paquid, on trouve un risque accru pour les sujets nayant pas obtenu le certificat dtude (Letenneur et coll., 2000). Ces rsultats sont en accord avec lhypothse selon laquelle les sujets ayant un haut niveau dtude ont une plus grande capacit de rserve crbrale qui leur permettrait dexprimer leur maladie diffremment (Letenneur et coll., 1999). Ainsi, cette diffrence observe serait le tmoin dun biais de diagnostic, les patients avec un bas niveau dtude tant ceux qui ont de moins bons rsultats aux tests neuropsychologiques et qui sont plus facilement reprs et diagnostiqus dans les tudes. Les sujets ayant un haut niveau dducation semblent avoir de meilleures performances certains tests, notamment ceux explorant les capacits excutives (Le Carret et coll., 2003), et leurs capacits de rserve leur permettent dutiliser par exemple plus de stratgies dans les fonctions de
reconnaissance (Stern et coll., 1992 ; Mortimer et Graves, 1993 ; Satz et coll., 1993 ; Letenneur et coll., 2000). Dautres facteurs de risque voqus dans la maladie dAlzheimer seraient associs cette capacit de rserve, comme un petit primtre crnien, de moins bonnes performances intellectuelles, associes une moindre activit intellectuelle au cours de la vie. En revanche, aprs le diagnostic de maladie dAlzheimer, un niveau dducation lev pourrait tre associ une vitesse de dclin des fonctions cognitives plus rapide (Scarmeas et coll., 2006). Le niveau dducation est aussi un tmoin du statut socioconomique de la personne mais des tudes tendent dmontrer un effet de lducation indpendant de celui de la catgorie socio-professionnelle (Helmer et coll., 2001 ; Ravaglia et coll., 2002 ; Richards et coll., 2004) ou du niveau de revenus (Evans et coll., 1997 ; Karp et coll., 2004), mme si quelques rares travaux ont voqu lassociation de certaines professions (manuelles, agricoles) avec la survenue dune maladie dAlzheimer (Helmer et coll., 2001 ; Qiu et coll., 2003a). Ce rsultat concernant le niveau dducation nest pas constamment retrouv dans la littrature. Une analyse des donnes europennes Eurodem trouve une association entre un bas niveau dducation et un risque major de dvelopper une maladie dAlzheimer uniquement chez les femmes. Ce rsultat pourrait sexpliquer par des facteurs de confusion associs au niveau dducation non pris en compte dans les tudes ralises en population gnrale (Letenneur et coll., 2000). Une autre tude portant sur 143 paires de jumeaux ne montre pas dassociation entre le niveau dducation et le risque de dvelopper une dmence ou une maladie dAlzheimer. Ainsi, quand les facteurs gntiques et familiaux sont contrls, le risque nest plus significatif (Gatz et coll., 2001). On ne dispose pas encore danalyses vie entire permettant de bien apprhender la place dans le vieillissement crbral des ingalits sociales avec des marqueurs performants. Il semblerait que leffet du niveau dducation se manifeste bien en amont du diagnostic de la maladie, avec chez le sujet normal un risque de conversion vers le stade MCI (Mild Cognitive Impairment) accru pour les sujets ayant un bas niveau dducation (Kryscio et coll., 2006). Des travaux ont montr quun niveau socioconomique lev tait associ une diminution du risque de maladie dAlzheimer (Stern et coll., 1994 ; Evans et coll., 1997 ; Letenneur et coll., 1999) mais ces travaux se limitaient lvaluation du niveau socioconomique au moment de lapparition de la maladie. Des travaux plus rcents viennent de montrer que le niveau socioconomique en dbut de vie influence le niveau des fonctions cognitives un ge avanc mais pas le risque de maladie dAlzheimer ni le dclin des fonctions cognitives (Wilson et coll., 2005). Certains facteurs lis au mode de vie sont voqus dont le tabagisme pour les facteurs de risque et la consommation modre dalcool, la pratique de
lexercice physique ou la richesse des relations ou activits sociales parmi les facteurs potentiellement protecteurs. Richesse du rseau social et des activits De nombreux travaux ont voqu le rle protecteur de la richesse du rseau social et des activits sociales sur le dclin des fonctions cognitives (Scarmeas et coll., 2001 ; Wilson et coll., 2002 ; Barnes et coll., 2004 ; Holtzman et coll., 2004). Une revue de 15 tudes longitudinales en Europe et aux tats-Unis trouve un effet globalement favorable de la richesse des contacts sociaux et des activits, quelles soient intellectuelles ou non, sur le dclin des fonctions cognitives ou la survenue dune dmence, parfois dune maladie dAlzheimer (Fratiglioni et coll., 2004). Dans une population ge, leffet protecteur sur lincidence du MCI ntait observ que pour des activits intellectuelles et cet effet tait robuste et persistait mme aprs exclusion des sujets dveloppant une dmence dans les deux premires annes de suivi (Verghese et coll., 2006). Le statut marital pouvant tre un tmoin de la richesse du rseau social, des travaux ont montr quil pourrait jouer un rle protecteur dans la survenue de la maladie dAlzheimer (Helmer et coll., 1999 ; Fratiglioni et coll., 2000). Dautres tudes montrent que des activits de loisirs comme la lecture, le jeu, la danse, le jardinage, le bricolage, les voyages sont associes un risque moindre de maladie dAlzheimer ou dautres dmences (Fabrigoule et coll., 1995). En revanche, des activits moins stimulantes comme la tlvision seraient associes un risque accru daltration cognitive (Wang et coll., 2006). Cependant, on peut difficilement carter lhypothse dun arrt de ces activits dans les stades pr-symptomatiques de la maladie conduisant surestimer leffet de ces facteurs. En effet, la plupart des travaux concernent des personnes ges de plus de 65 ans, mais une tude rcente a valu leffet du niveau dactivit sociale chez 2 513 hommes au cours de la priode midlife et plus tard dans la vie, au cours de la priode late life . Les auteurs rapportent que le niveau dactivit en midlife seul nest pas associ au risque de dmence, ce qui pourrait tre en faveur dun changement dans le comportement des sujets en phase pr-dmentielle (Saczynski et coll., 2006). Rcemment, une tude a montr que la richesse du rseau social pouvait influencer la relation entre la svrit des lsions anatomo-pathologiques (en particulier les neurofibrilles) et le niveau de fonctionnement cognitif (Bennett et coll., 2006). Il demeure difficile de conceptualiser et de quantifier les activits sociales et le rseau social dans les tudes pidmiologiques, car au-del de lexistence mme de ces activits, il semble vident que la satisfaction qui leur est lie soit importante prendre en compte.
Exercice physique Des tudes longitudinales rcentes ralises auprs de sujets gs de 65 ans et plus, en population gnrale, ont rapport une association inverse entre la pratique rgulire et soutenue dune activit physique et la survenue dun dclin cognitif (Yaffe et coll., 2001 ; Lytle et coll., 2004 ; Van Gelder et coll., 2004 ; Weuve et coll., 2004) ou dune dmence, en particulier de type Alzheimer (Verghese et coll., 2003 ; Abbott et coll., 2004 ; Podewils et coll., 2005 ; Larson et coll., 2006) (tableaux 16.II et 16.III). Ces tudes sont nombreuses et prsentent des qualits mthodologiques certaines (puissance de ltude, dure de suivi souvent longue, caractre longitudinal de lanalyse). En revanche, les tudes dintervention sont peu nombreuses (Teri et coll., 2003) et peu dentre elles ont choisi un critre de jugement cognitif pour tudier lefficacit dune activit physique standardise, et mme sil existe une mta-analyse en faveur de lactivit physique (Heyn et coll., 2004), il est ncessaire de mettre en place de grandes tudes interventionnelles pour dmontrer rellement cet effet.
Tableau 16.II : tudes dobservation longitudinales sur lassociation entre exercice physique et dclin des fonctions cognitives
Rfrence Yaffe et coll., 2001 Population n=5 925 >65 ans Femmes en population n=1 146 >65 ans En milieu rural, MoVIES n=295 Hommes survivants >70 ans n=18 766 70-81 ans Nurses Health Study Suivi 6-8 ans Activit physique linclusion, donnes dclares de distance de marche par semaine Rsultats Dclin des fonctions cognitives (3 points ou plus au MMSE) Quartile le plus haut de lexercice versus le plus bas : OR=0,66 [0,54-0,82]* Dclin des fonctions cognitives (3 points ou plus 2 ans dintervalle) Pratique dun exercice versus non : OR=0,39 [0,19-0,78]* Dclin des fonctions cognitives associ seulement lintensit de lexercice Les sujets qui ont maintenu ou augment leur activit ont 3,6 fois moins de risque de dcliner Atteinte cognitive (quintile le plus haut versus le plus bas) : OR=0,80 [0,67-0,95]* Dclin des fonctions cognitives : OR=0,80 [0,67-0,95]*
Lytle et coll., 2004
2 ans
linclusion, donnes dclares Frquence et dure de lactivit physique linclusion, donnes dclares Frquence et dure de lactivit physique
Van Gelder et coll., 2004
10 ans
Weuve et coll., 2004
8-15 ans 2 ans dintervalle
* Aprs ajustement sur les facteurs de confusion potentiels
Tableau 16.III : tudes dobservation longitudinales sur lassociation entre exercice physique et risque de dmence ou de maladie dAlzheimer
Rfrence Verghese et coll., 2003 Abott et coll., 2004 Population n=469 >75 ans En population n=2 257 >71 ans Hommes en population Honolulu Asia Aging Study Suivi 5,1 ans (mdiane) 21 ans au maximum 6 ans Activit physique linclusion, donnes dclares Frquence de 11 activits chelle dactivit-jour par semaine (7 points=activit quotidienne) linclusion, donnes dclares Distance marche par jour*** Rsultats [IC 95 %] Dmence : RR=0,99 [0,98-1,03]* Pour 1 point daugmentation Dmence RR=1,93 [1,11-3,34]* pour <0,25 miles/j RR=1,75 [1,03-2,99]* pour 0,25-1 miles/j RR=1,33 [0,73-2,45]* pour 1-2 miles/j Alzheimer RR=2,21 [1,06-4,57]* pour <0,25 miles/j RR=1,86 [0,91-3,79]* pour 0,25-1 miles/j RR=1,88 [0,87-4,04]* pour 1-2 miles/j Dmence : RR=0,58 [0,41-0,83]* Alzheimer : RR=0,55 [0,34-0,88]* Interaction : association prsente seulement chez les non APOE4 Dmence : RR=0,68 [0,48-0,96]* Alzheimer : RR=0,64 [0,43-0,96]** RR=0,69 [0,45-1,05]*
Podewills et coll., 2005
n=3 375 >65 ans Cardiovascular Health Cognition Study (CHCS) n=1 740 >65 ans En population ACT study Seattle
5,4 ans
linclusion, donnes dclares Frquence et dure de lactivit physique au cours des 2 dernires semaines Nombre dactivits
Larson et coll., 2006
6,2 ans
linclusion, donnes dclares de frquence : nombre de jours o ils effectuent 15 mn dactivit Activit rgulire : plus de 3 fois par semaine
* Rsultats ajusts sur lge et le sexe ; ** Rsultats ajusts sur les autres facteurs de confusion potentiels ; *** La rfrence correspond une marche importante (>2 miles/jour)
Tabac Les premiers rsultats voquant le rle protecteur du tabac (Graves et coll., 1991 ; Lee, 1994 ; Van Duijn et coll., 1994) sont certainement lis au biais de survie slective (Riggs, 1993 ; Doll et coll., 1994) car ils nont pas t confirms par la suite. En effet, lanalyse de donnes longitudinales montre plutt un risque accru chez les fumeurs de dvelopper une dmence ou une maladie dAlzheimer (Hebert et coll., 1992 ; Brenner et coll., 1993 ; Prince et coll., 1994 ; Yoshitake et coll., 1995 ; Launer et coll., 1999 ; Merchant et coll., 1999 ; Cervilla et coll., 2000). Un auteur a mme trouv une relation dose-
effet entre lexposition tabagique et le risque de maladie dAlzheimer (Juan et coll., 2004), alors que dautres ne trouvaient cette association que chez les sujets non porteurs de lallle ApoE4 (Ott et coll., 1998). Les tudes portant sur le dclin des fonctions cognitives chez les sujets normaux sont plus rares (Evans et coll., 1993 ; Launer et coll., 1996 ; Galanis et coll., 1997) et reposent sur des chantillons de petite taille. Une seule tude de grande envergure ayant suivi 9 209 sujets pendant 2,3 ans rapporte que lexposition tabagique cumule, mesure par le nombre de paquets-annes, acclre le dclin cognitif chez les non dments avec une relation dose-effet (Ott et coll., 2004). Alcool Cest partir des travaux de ltude Paquid sur le caractre protecteur dune consommation modre de vin (Lemeshow et coll., 1998) que se sont dvelopps de multiples travaux qui, globalement, montrent un effet plutt protecteur dune consommation modre dalcool, et pas spcifiquement de vin, dans le risque de maladie dAlzheimer (Letenneur et coll., 2004). Parmi les explications avances, cette consommation modre serait associe un mode de vie protecteur des consommateurs modrs, une diminution du risque cardiovasculaire, une action directe de lalcool sur le mtabolisme de lactylcholine ou, plus spcifiquement pour le vin, un rle protecteur des composs flavonodes (Savaskan et coll., 2003).
Facteurs de risque vasculaires : tension artrielle, diabte et dyslipidmie

Si lassociation entre facteurs vasculaires et dmence de type vasculaire dont un des facteurs de risque est lhypertension artrielle est prouve, celle qui existerait entre facteurs vasculaires et maladie dAlzheimer est en revanche moins claire. Alors que dans les annes 1980, les critres permettant de porter un diagnostic de maladie dAlzheimer probable excluaient toute pathologie vasculaire, la place des facteurs vasculaires est aujourdhui davantage mise en avant (Luchsinger et Mayeux, 2004a) et prise en compte tout au long de la vie. Les tudes qui disposent de ce type de donnes correspondent la poursuite de suivi des grandes cohortes mises en place dans les annes 1970-1980 pour tudier lpidmiologie des maladies cardiovasculaires comme ltude de Framingham. Pression artrielle Lexistence dune relation entre hypertension artrielle (HTA) et lsions neuropathologiques de la maladie dAlzheimer (atrophie crbrale, plaques sniles
et dgnrescence neurofibrillaire ou DNF) a t dcrite avec une approche prospective dans la cohorte HAAS (Honolulu-Asia Aging Study) (Petrovitch et coll., 2000). Cette tude montre quune augmentation de la pression artrielle systolique (PAS 160 mmHg) en milieu de vie est associe un plus faible poids crbral et davantage de plaques sniles dans le nocortex et lhippocampe. Une augmentation de la pression artrielle diastolique (PAD 95 mmHg) est associe un plus grand nombre de DNF dans lhippocampe. Ces rsultats sont en accord avec une bonne part de la littrature qui montre une association entre pression artrielle leve et dmence incidente ou dclin des fonctions cognitives (Tzourio et coll., 1999). La revue de Qiu et coll. (2005) analyse la littrature en fonction de lge auquel la pression artrielle est mesure et de lintervalle entre cette mesure et lvaluation du statut cognitif. Cette revue, trs complte sur pression artrielle et traitements anti-hypertenseurs, sappuie sur les donnes dtudes longitudinales en population et montre que selon la priode de la vie considre, les effets ne sont pas les mmes. Pratiquement toutes les tudes rapportent une association entre une pression artrielle leve mesure 20 30 ans avant lvaluation cognitive et soit un dclin des fonctions cognitives (7/7 tudes), soit la survenue dune dmence (4/5 tudes). Le risque est plus lev en absence de traitement de lhypertension. Pour les tudes o la pression artrielle est estime en priode plus tardive de la vie, les rsultats sont contradictoires si lon sintresse au dclin des fonctions cognitives, avec soit une augmentation du risque, soit une courbe en U, soit labsence dassociation. La majorit des tudes sur les dmences ne trouve pas dassociation, et un bas niveau de pression artrielle serait mme prdicteur de dmence aprs 80 ans (Verghese et coll., 2003). Une tude chez des sujets de plus de 75 ans a port sur la pression pulse (PP=diffrentiel entre PAS et PAD) (Qiu et coll., 2003b) et montre une augmentation du risque de dmence et de maladie dAlzheimer dans le tertile suprieur de la population, mais aussi chez les sujets ayant les valeurs les plus basses par rapport au tertile mdian. Des mcanismes diffrents pourraient expliquer cette courbe en U : rigidification artrielle et athrosclrose pour les PP leves, diminution de la perfusion crbrale pour les PP basses. Dans la mme cohorte (Qiu et coll., 2004), est dcrite une diminution de la pression artrielle dans les 3 ans prcdant le diagnostic de dmence. Tant les tudes dobservation que les donnes issues dessais randomiss ne permettent pas de dmontrer un effet protecteur des thrapeutiques antihypertensives vis--vis de la dmence et du dclin cognitif post-AVC. Le premier essai randomis avec un anti-hypertenseur (nitrendipine), ltude Syst-Eur (Forette et coll., 1998), avait montr une diminution de lincidence des dmences chez des sujets gs avec HTA systolique isole. Chez des sujets gs de ltude Progress (Tzourio et coll., 2003) avec des antcdents dAVC ou daccident ischmique transitoire, une rduction significative du risque de dclin cognitif mais pas de dmence est rapporte chez les sujets traits (perindopril ou indapamide). Dans ltude Scope (Lithell et coll., 2003) qui propose un traitement par candesartan chez des
sujets gs avec une HTA modre, on nobserve pas deffet significatif sur le score MMSE ou son volution. Au total, les relations entre pression artrielle et dmence sont complexes ; de nombreux mcanismes daction ont t proposs pour expliquer les rsultats contradictoires. Les rsultats des tudes randomises avec des protocoles dont lobjectif principal ntait pas dtudier leffet sur la dmence ou le dclin cognitif sont encore trop limits. Le bnfice dun traitement anti-hypertenseur est indniable pour les maladies cardiovasculaires et les AVC mais pour la cognition il pourrait dpendre de lge du sujet, du type de traitement et de nouvelles tudes dinterventions sont ncessaires, en particulier aprs 80 ans. Diabte Si la description de la plupart des complications lies au diabte est ancienne, de plus en plus de travaux, relativement rcents, voquent lassociation possible entre le diabte et la survenue dune altration des fonctions cognitives et/ou dune maladie dAlzheimer (Boyle et coll., 2001). Diffrents mcanismes seraient impliqus avec un effet direct de la vasculopathie diabtique ou un effet indirect favorisant les lsions neuropathologiques de la maladie dAlzheimer. Ainsi, les produits de la dgradation glucidique seraient impliqus dans la pathognse de la maladie dAlzheimer (Smith et coll., 1996a et b ; Sasaki et coll., 1998). Le rle de lenzyme de dgradation de linsuline au niveau crbral dans la rgulation du mtabolisme de la protine bta-amylode est possible et des travaux montrent une interaction avec lApoE4 (Selkoe et coll., 2000 ; Bian et coll., 2004). Une revue rcente de la littrature a identifi 14 tudes longitudinales explorant lassociation entre diabte et dmence (Biessels et coll., 2006). Lauteur retrouve une association positive pour le risque de dvelopper une pathologie dmentielle (7/10 tudes), une maladie dAlzheimer (8/13 tudes) et une dmence vasculaire (6/9 tudes). Certains de ces travaux sont prsents dans le tableau 16.IV.
Tableau 16.IV : tudes dobservation longitudinales sur lassociation entre diabte et risque de dmence ou de maladie dAlzheimer
Rfrence Ott et coll., 1999 Population n=6 370 >55 ans tude en population Rotterdam Suivi 2,1 ans Dfinition du diabte Traitement Glycmie postprandiale >11 mmol/l Rsultats [IC 95 %] Dmence RR=1,9 [1,3-2,8] Alzheimer RR=1,9 [1,2-3,1] Dmence (chez les sujets traits par insuline) RR=4,3 [1,7-10,5]
Rfrence Luchsinger et coll., 2001
Population n=1 262 >65 ans tude en population Manhattan n=2 574 hommes >65 ans tude en population Honolulu
Suivi 4,3 ans
Dfinition du diabte Antcdent de diabte Traitement
Rsultats [IC 95 %] Alzheimer RR=1,3 [0,8-1,9] Dmence associe un AVC RR=3,4 [1,7-6,9] Dmence RR=1,5 [1,01-2,2] Alzheimer RR=1,8 [1,1-2,9] MA + ApoE4 RR=5,5 [2,2-13,7] Dmence vasculaire RR=2,3 [1,1-5,0] Alzheimer RR=1,65 [1,10-2,47] Le diabte atteint diffrentes fonctions (mmoire pisodique, mmoire de travail, visuospatiale) Dmence OR=2,83 [1,40-5,71] Dmence, MCI ou score Short Blessed>6 RR=1,64 [1,03-2,61] pour les intolrants au glucose RR=1,79 [1,14-2,81] pour les diabtiques Relation dose-effet selon le niveau de glycmie Dmence RR=1,15 [1,0-2,1] Dmence vasculaire RR=2,6 [1,2-6,1] Alzheimer RR=1,3 [0,9-2,1] Alzheimer RR=1,15 [0,65-2,05] Alzheimer RR=2,98 [1,06-8,39] En labsence dautres facteurs de risque (apoE4, homocystine)
Peila et coll., 2002
3 ans
Antcdent de diabte Traitement Glycmie>7 mmol/l
Arvanitakis et coll., 2004
n=824 >55 ans Religieuses
5,5 ans
Antcdent de diabte Traitement
Beeri et coll., 2004 Yaffe et coll., 2004
n=1 892 Hommes Survivants n=7 027 femmes mnopauses avec ostoporose, incluses dans un essai
30 ans
Antcdent de diabte Traitement Glycmie Intolrance au glucose 6,11< glycmie<7 mmol/l Diabte Glycmie>7 mmol/l
4 ans
Xu, 2004 et coll.
n=1 301 >75 ans
6 ans
Antcdent de diabte Traitement Glycmie>11 mmol/l
Akomolafe et coll., 2006
n=2 210 70 ans en moyenne tude en population Framingham
8 ans
Traitement Glycmie>11,1 mmol/l
Dautres travaux longitudinaux montrent un effet du diabte sur le dclin des fonctions cognitives chez des sujets normaux. Certains de ces travaux sont prsents dans le tableau 16.V.
Tableau 16.V : tudes dobservation longitudinales sur lassociation entre le diabte et le dclin des fonctions cognitives
Rfrence Haan et coll., 1999 Gregg et coll., 2000 Fontbonne et coll., 2001 Knopmann et coll., 2001 Hassing et coll., 2002 Population n=5 888 65 ans et plus n=9 679 Femmes >65 ans n=961 MMSE>26 59-71 ans n=10 963 47-70 ans Suivi 5-7 ans Dfinition du diabte Antcdent de diabte Glycmie>8,3 mmol/l Antcdent de diabte Rsultats Risque de dclin major chez les diabtiques Dautant plus quils sont porteurs de lApoE4 Les sujets sont explors par MMSE, DSS Risque de dclin major chez les diabtiques Ce risque est dautant plus important que le diabte est ancien Les sujets sont explors par MMSE, DSS, TMTB Risque de dclin major chez les diabtiques Les sujets sont explors par MMSE, batterie neuropsychologique (AVLT, DSS, TRF, FTT, TMBT, BVRT, RPM) Risque de dclin major chez les diabtiques Mme chez les sujets jeunes <60 ans Les sujets sont explors par DWR, DSS, WAIS-R, WF Les sujets diabtiques ont un dclin cognitif plus marqu au cours du suivi (p <0,05) Le dclin est dautant plus important chez les sujets prsentant la fois une hypertension et un diabte Le nombre de perdus de vue limite la porte de ces rsultats linclusion, les diabtiques ont un niveau de fonctions cognitives plus bas Le risque est dautant plus lev que le diabte est ancien et non trait Les sujets sont explors par les scores moyens aux diffrents tests : TICS, rappel immdiat et diffr, fluence verbale, Digit span
6 ans
4 ans
Antcdent de diabte Glycmie>7 mmol/l
6 ans
Antcdent de diabte Glycmie>7 mmol/l Traitement Glycmie>6,7 mmol/l
n=258 Sujets trs gs (>80 ans)
6 ans
Logroscino et coll., 2004
n=19 000 Femmes 70-81 ans
2 ans
Antcdent de diabte Traitement
MMSE : Mini Mental State Examination ; AVLT : Auditory Verbal Learning Test ; DSS : Digit Symbol Substitution ; TRF : Test Retention Faciale ; FTT : Finger Taping test ; TMBT : Trail Making Test part B ; BVRT : Benton Visual Retention Test ; RPM : Raven Progressive Matrices ; DWR : Delayed Word Recall ; WAIS-R : Wechsler Adult Intelligence Scale Revised ; WF : Word Fluency
Dautres syndromes que le diabte pourraient jouer un rle et une tude longitudinale rapporte une association entre un hyperinsulinisme et un dclin des fonctions mnsiques. Dans cette tude, le risque de maladie dAlzheimer doublerait chez les sujets prsentant un hyperinsulinisme et le risque serait plus lev chez les sujets non diabtiques (Luchsinger et coll., 2004a). Des travaux rcents rapportent un risque major de maladie dAlzheimer chez les sujets gs de 69 78 ans prsentant un syndrome mtabolique, qui reste significatif mme aprs exclusion des sujets diabtiques (Vanhanen et coll., 2006).
Enfin, dans une population de 506 sujets gs de 60 90 ans, il a t trouv une association entre lexistence dun diabte et latrophie hippocampique lIRM crbrale et entre la rsistance linsuline et latrophie amygdalienne. Ces rsultats taient indpendants de latteinte vasculaire et suggrent un effet du diabte non seulement sur le risque de dmence vasculaire mais aussi sur le risque spcifique de maladie dAlzheimer (Den Heijer et coll., 2003). Dyslipidmie Le cholestrol est un composant important du cerveau et de nombreux travaux soutiennent lhypothse de son rle dans la formation des plaques amylodes (Sambamurti et coll., 2004). Les tudes sur les niveaux de cholestrol, le dclin des fonctions cognitives et les dmences sont trs contradictoires (Shobab et coll., 2005). De nombreux facteurs expliquent cette htrognit : la priode de la vie, le nombre de dosages, la nutrition, les traitements et la susceptibilit gntique (ApoE, rcepteurs VLDL40, LRP41). Comme pour lHTA, ce serait plutt les niveaux levs de cholestrol en milieu de vie qui seraient le plus associs une augmentation du risque de maladie dAlzheimer. Les espoirs soulevs par les premiers rsultats dtudes cas-tmoins montrant une diminution du risque de maladie dAlzheimer chez les sujets traits par statines ont t rapidement dus par ceux de trois grandes tudes longitudinales qui nont pas confirm ce rsultat (Li et coll., 2004 ; Rea et coll., 2005 ; Zandi et coll., 2005). Les rsultats de 3 tudes randomises avec diffrentes statines contre placebo (HPS Collaborative Group, 2002 ; Shepherd et coll., 2002 ; Sparks et coll., 2005) sont ngatifs. Mais lvaluation cognitive ntait pas lobjectif principal de ces trois essais qui navaient pas une puissance statistique suffisante pour montrer un effet modr. De nouvelles tudes dintervention sont ncessaires. Prise en compte simultane des facteurs de risque vasculaires, score de risque La prise en compte simultane des diffrents facteurs de risque vasculaires est indispensable la fois pour quantifier leur rle respectif mais aussi essayer de construire, comme dans les maladies cardiovasculaires, des scores de facteurs de risque. Dans une tude finlandaise (tude CAIDE ou Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia) avec cholestrol et PA mesurs en milieu de vie (Kivipelto et coll., 2001), les risques de dmence associs lApoE4, au cholestrol total (>6,5 mmol/l), la PAS (>160 mmHg), la PAD
40. Very Low Density Lipoprotein 41. LDL Receptor-related Protein
(>95 mmHg) ou aux antcdents dinfarctus du myocarde apparaissent indpendants et sont du mme ordre de grandeur avec des odds ratio entre 2 et 2,8. Seules deux publications portent sur la construction de scores de facteurs de risque. La mme quipe finlandaise (Kivipelto et coll., 2006) vient de proposer un score de prdiction 20 ans partir dun ensemble de facteurs recueillis en milieu de vie. Le score comprend lge, le niveau dducation, lhypertension, lhypercholestrolmie et lobsit mais na pas retenu lactivit physique ni lApoE4. Les qualits prdictives de ce score sont correctes, avec une sensibilit de 77 % et une spcificit de 63 %. La construction de ce type de score est complexe (Mitnitski et coll., 2006) car il est difficile dintgrer lvolution de ces diffrents facteurs avec lge sachant que leur volution joue aussi certainement un rle dans le risque. De plus, la liste des facteurs inclure est certainement trs longue.
Facteurs lis la nutrition

Les questions souleves dans le domaine de la nutrition sont galement nombreuses et auraient pu, pour une part, tre traites dans le cadre des facteurs de risque vasculaires. Le vieillissement est associ une rduction des apports tant en micro- quen macro-nutriments mais aussi des modifications dans labsorption et le mtabolisme des nutriments. Le dclin des fonctions cognitives peut entraner des changements dans les comportements alimentaires et, de ce fait, tre lorigine de dficiences nutritionnelles. Les tudes longitudinales sont les plus adaptes pour rechercher les associations. Elles doivent tre suffisamment longues pour sassurer que le comportement alimentaire a bien prcd le dclin cognitif et non linverse. Dans les travaux sur la nutrition rsums ici (Luchsinger et Mayeux, 2004b ; Del Parigi et coll., 2006 ; Gillette Guyonnet et coll., 2007), trois approches sont possibles selon que lon sintressera aux : apports alimentaires avec valuation des apports en micro- et macronutriments (questionnaire ou enqute alimentaire) ; statut biologique pour certains composs : vitamines, acides gras ; supplments alimentaires. Obsit et indice de masse corporelle Lventuelle relation entre le poids et le risque de maladie dAlzheimer a t analyse grce plusieurs tudes rcentes (tableau 16.VI). Barrett-Connor et ses collaborateurs (1996) ont t les premiers voquer que la perte de poids pouvait prcder le diagnostic de la maladie. En effet, ces auteurs ont suivi durant 20 ans 134 hommes et 165 femmes gs vivant au domicile. Ils ont valu leur poids linclusion en 1972-1974, en 1984-1987 et en 1990-1993.
Prs de 50 % des sujets qui avaient dvelopp une maladie dAlzheimer avaient perdu en moyenne 5 kg depuis la visite initiale alors que seulement 25 % des sujets sans altration cognitive avaient perdu du poids.
Tableau 16.VI : Perte de poids et risque de survenue de la maladie dAlzheimer
Rfrence Barrett-Connor et coll., 1996 tats-Unis Type dtude Prospectif Suivi sur 20 ans Poids valu 3 reprises Diagnostic de maladie dAlzheimer recherch la dernire visite Rancho Bernardo Study Prospectif Suivi de 18 ans Rsultats 134 hommes et 165 femmes ont t valus. Prs de 50 % des sujets qui avaient dvelopp une maladie dAlzheimer avaient perdu en moyenne 5 kg depuis la visite initiale alors que seulement 25 % des sujets sans altration cognitive avaient perdu du poids Les auteurs suggrent que la perte de poids peut prcder la maladie dAlzheimer 392 sujets non dments ont t suivis de 70 88 ans 93 participants ont dvelopp une dmence durant le suivi. Les femmes ayant dvelopp une dmence ont un IMC plus lev 70 ans (27,7 versus 25,7 ; P=0,007), 75 ans (27,9 versus 25,0 ; P<0,001), et 79 ans (26,9 versus 25,1 ; P=0,02) par rapport aux autres. La mme relation est observe avec la maladie dAlzheimer. Chez les femmes, un point de plus lIMC lge de 70 ans est associ un risque supplmentaire de 36 % pour la maladie dAlzheimer Ces donnes suggrent que le surpoids peut tre un facteur de risque de la maladie dAlzheimer chez les femmes Cette cohorte reprsente 3 646 personnes de plus de 65 ans linclusion Les sujets dont lIMC tait infrieur 21 prsentent un risque plus lev de dvelopper une dmence au cours du suivi compars aux sujets dont lIMC est compris entre 23 et 26 (OR=1,48 ; IC 95 % [1,08-2,04]). Cette relation nest pas retrouve lorsque les dmences incidentes 3 ans sont exclues de lanalyse. Selon les auteurs, ces donnes suggrent quun IMC bas serait un signe prcoce de lmergence de la maladie plutt quun facteur de risque de dmence 918 religieux sans maladie dAlzheimer linclusion ont t suivis Aprs ajustement pour lge, le sexe et lducation, chaque point de moins lIMC linclusion est associ une augmentation de 5 % du risque de maladie dAlzheimer Une baisse annuelle de 1 point lIMC est associe une augmentation de 35 % du risque de maladie dAlzheimer La perte de poids est associe une augmentation du risque de maladie dAlzheimer 1 449 individus ont t valus en 1972, 1977, 1982, 1987 et 1998. Lobsit lge adulte (IMC>30 kg/m2) est associe un plus grand risque de dmence et de maladie dAlzheimer (OR=2,4 ; IC 95 % [1,2-5,1]) Le rle des facteurs vasculaires est suggr
Gustafson et coll., 2003 Sude
Nourhashmi et coll., 2003 France
Prospectif Suivi sur 8 ans valuation gnrale et cognitive linclusion, 1 an, 3 ans, 5 ans et 8 ans Paquid
Buchman et coll., 2005 tats-Unis
Prospectif (suivi moyen de 5,5 ans)
Kivipelto et coll., 2005 Finlande
Prospectif Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia (CAIDE)
Rfrence Stewart et coll., 2005 tats-Unis
Type dtude Prospectif 6 peses entre 1965 et 1999 avec recherche de dmence 3 reprises entre 1991 et 1999 Honolulu-Asia Aging Study Prospectif
Rsultats Lanalyse a concern 1 890 hommes (gs de 77-98 ans) La comparaison des 2 groupes de patients en fonction de la prsence ou non dune dmence montre que la perte de poids survient avant lapparition de la maladie. Cette relation est aussi vraie pour la maladie dAlzheimer
Whitmer et coll., 2005 tats-Unis
Lanalyse a concern 10 276 sujets gs de 40 45 ans (1964-1973). Le diagnostic de dmence a t recherch entre 1994 et 2003 Lobsit lge adulte (IMC>30 kg/m2) est associe un risque de 1,74 (IC 95 % [1,34-2,26]) pour la dmence Un IMC entre 25 et 30 kg/m2 est associ un risque de 1,55 (IC 65 % [1,22-1,97]) pour la dmence 449 sujets gs non dments linclusion ont t suivis. Le poids a t mesur tous les ans. Les rsultats rvlent une perte de poids significative prcdant le diagnostic de maladie dAlzheimer
Johnson et coll., 2006 Etats-Unis

*
Prospectif (suivi moyen de 6 ans)
IMC : Indice de masse corporelle
Suite ce travail, dautres auteurs se sont intresss aux relations entre lindice de masse corporelle (IMC) et le risque de dmence (Gustafson et coll., 2003 ; Nourhashmi et coll., 2003 ; Buchman et coll., 2005 ; Kivipelto et coll., 2005 ; Stewart et coll., 2005 ; Whitmer et coll., 2005). Pour la majorit de ces auteurs, la perte de poids peut reprsenter un signe prcoce de la maladie et peut survenir bien avant le diagnostic (BarrettConnor et coll., 1996 ; Nourhashmi et coll., 2003 ; Stewart et coll., 2005) ; dautres considrent quun IMC bas est un facteur de risque de maladie dAlzheimer (Buchman et coll., 2005). Des travaux plus rcents soulignent au contraire la relation positive entre lobsit et le risque de survenue dune dmence ; ces donnes suggrent limplication des facteurs vasculaires dans lapparition de la dmence et de la maladie dAlzheimer en particulier (Gustafson et coll., 2003 ; Kivipelto et coll., 2005 ; Whitmer et coll., 2005 ; Gustafson 2006 ; Hayden et coll., 2006). ce propos, une tude longitudinale ralise chez 290 femmes vivant en Sude montre une association entre un IMC lev et latrophie temporale mesure au scanner (Gustafson et coll., 2004). Ainsi, il semble que les deux extrmes (IMC bas et IMC lev) soient tous deux associs au risque de dmence et de maladie dAlzheimer. Les hypothses explicatives sont diffrentes et dpendent en partie de lge au moment duquel les mesures ont t ralises (Luchsinger et coll., 2007a).
Vitamine B12, folates et homocystine Lassociation entre une carence en vitamine B12, en vitamine B6 ou en folates et le risque de maladie dAlzheimer incidente reste incertaine. Le tableau 16.VII rsume ces discordances. Des tudes chez lanimal suggrent que le dficit en folates peut tre lorigine dune amylodognse (Kruman et coll., 2002). Par ailleurs, la consommation de folates et dautres vitamines du groupe B sont des dterminants du taux dhomocystine. Lhomocystine est un acide amin soufr impliqu dans le mtabolisme de la mthionine et de la cystine. Il existe une relation inverse entre les taux dhomocystine et les apports alimentaires ainsi que les taux plasmatiques des vitamines B6, B12 et des folates. Lhyperhomocystinmie est un facteur de risque vasculaire aussi bien au niveau des artres coronaires et des artres crbrales que des vaisseaux priphriques. Ces rsultats posent la question dune prvention du dclin cognitif par une diminution de lhomocystinmie. ce jour, deux tudes randomises contrles ont t publies. Il sagit dans les 2 cas, dtudes menes aux Pays-Bas. Durga et ses collaborateurs (2006) rapportent leffet de la prise de 800 g par jour de folates (versus placebo) sur les fonctions cognitives de 880 sujets gs de 50 70 ans ayant un taux dhomocystine srique suprieur 13 mol/l. Cet essai dune dure de 3 ans rvle une efficacit significative de lapport en folates sur la mmoire. Les taux dhomocystine initialement levs diminuent avec lapport en folates (Durga et coll., 2006). Le deuxime essai dune dure de 24 semaines concerne 195 sujets gs de plus de 70 ans ayant un dficit en B12 (Eussen et coll., 2006). Lapport de B12 (1 000 g par jour) ou de lassociation de B12 et de folates (respectivement 1 000 g et 400 g par jour) na aucune efficacit sur les fonctions cognitives par comparaison au placebo. Actuellement, une tude finance par le National Institute of Aging (NIA) vise dterminer si la baisse du taux dhomocystine a un impact sur lvolution de latteinte cognitive dans la maladie dAlzheimer (tude Vital : VITamins to Slow Alzeimers disease ; homocysteine Study).
Tableau 16.VII : Rsum des tudes longitudinales analysant la relation entre B12, folates, homocystine et maladie dAlzheimer
Rfrence Crystal et coll., 1994 Type dtude Suivi de 5 ans valuation du taux de B12 srique n=410 non dments Suivi moyen de 2,7 ans valuation du taux dhomocystine n=702 ge>55 ans Rsultats Pas dtude spcifique concernant la maladie dAlzheimer car faible nombre mais plutt dmence en gnral Pas de relation dmontre Pas dassociation avec dclin cognitif (MMSE)
Kalmijn et coll., 1999
MMSE : Mini Mental State Examination ; TMT : Trail Making Test
Rfrence McCaddon et coll., 2001
Type dtude Suivi de 5 ans valuation du taux dhomocystine n=32 sujets sains ge de 69 80 ans Suivi de 3 ans, incidence maladie dAlzheimer Inclusion : dosage vitamine B12 (2 cut-off : <150 et <250 pmol/l) et folates sriques (2 cut-off : <10 et <12 nmol/l) n=370 non dments ge>75 ans Suivi mdian de 8 ans valuation du taux dhomocystine n=1 097 (Framingham) ge moyen=76 ans Suivi de plus de 4 ans valuation du taux dhomocystine n=1 241 sujets sains ge moyen=67 ans Suivi de 3 206 personnes annes valuation du taux dhomocystine n=679 sujets sains ge moyen=76 ans Suivi de 7 ans valuation des taux dhomocystine, B6, B12, B9 sriques n=499 non dments ge moyen=74 ans (70 79 ans) 2-3 valuations cognitives (1993-2002) sur 6 ans valuation par un questionnaire nutritionnel (folates B12) n=3 718 ge>65 ans Suivi moyen de 4 ans valuation des taux dhomocystine, de folates et B12 sriques n=816 sujets sains ge moyen=74 ans
Rsultats Prdicteur indpendant de la cognition globale, du rappel (p=0,01), de lorientation (p=0,02), des praxies constructives (p=0,0001) Compar la normale, B12 bas (<150 pmol/l) ou folates <10 nmol/l sont associs un RR=2,1 [1,2-3,5] pour la maladie dAlzheimer
Wang et coll., 2001
Seshadri et coll., 2002
RR=1,8 [1,3-2,5] pour la maladie dAlzheimer Augmentation d1 dviation standard de lhomocystinmie (log) Hyperhomocystinmie est prdictrice du dclin cognitif et des fonctions excutives (MMSE, TMT, Digit symbol) Pas de relation Quartile le plus lev dhomocystine, HR pour maladie dAlzheimer : 1,4 [0,8-2,4] tude du dclin cognitif (bilan T0 et 7 ans) Quartile bas de folates : RR=1,6 [1,01-2,31] est associ de moins bonnes performances cognitives lors du suivi Homocystine et B12 : non significative Consommation folates leve est associe un plus grand risque de dclin (p=0,002) Consommation B12 leve est associe un plus faible risque de dclin Hyperhomocystinmie (<15 mol/l), HR pour la maladie dAlzheimer : 2,11 [1,19-3,76] Folates bas, HR pour la maladie dAlzheimer : 1,98=[1,15-3,40] B12 bas : pas dassociation significative Homocystine et folates : facteurs indpendants Association ngative entre apraxie et homocystine (p<0,001), folates (p<0,0001), B6 (p<0,01) et B12 (p<0,05) plasmatique ainsi quavec les prises alimentaires de chaque vitamine (p<0,05) Association ngative entre capacits mnsiques et homocystine (p<0,05) Pas dassociation pour les vitamines (sriques ou apport nutritionnel)
Dufouil et coll., 2003
Luschinger et coll., 2004
Kado et coll., 2005
Morris et coll., 2005
Ravaglia et coll., 2005
Tucker et coll., 2005
Suivi de 3 ans des fonctions cognitives valuation des taux dhomocystine, de folates, B6 et B12 sriques Enqute nutritionnelle n=321 hommes ge moyen=67 ans
Rfrence Haan et coll., 2007
Type dtude Suivi de 4,5 ans dune cohorte damricains dorigine mexicaine valuation des taux dhomocystine, de folates et de B12 n=1779 ge linclusion=60 101 ans Suivi prospectif (6,1 + 3,3 personne-annes) Administration dun questionnaire nutritionnel semi-quantitatif valuant les apports en folates, B6, B12
Rsultats Le taux dhomocystine lev est un facteur de risque indpendant de dmence et daltration cognitive
Luchsinger et coll., 2007b
Le groupe de sujets se situant dans le quartile le plus lev des apports en folate a un risque diminu de maladie dAlzheimer (HR=0,5 ; IC 95 % [0,3-0,9]) Aucune relation retrouve concernant les vitamines B6 et B12
Antioxydants Le cerveau est particulirement sensible au stress oxydant en raison de sa composition en acides gras poly-insaturs (AGPI) longues chanes trs sensibles la peroxydation lipidique (en particulier les AGPI 3). Dans la maladie dAlzheimer, la protine -amylode peut conduire directement une augmentation de la production de radicaux libres et une augmentation de la lipoperoxydation a t observe (Floyd et Hensley, 2002). Plusieurs tudes pidmiologiques de cohorte (Paquid : Commenges et coll., 2000 ; Helmer et coll., 2003 ; EVA : Berr et coll., 2000 et 2004 ; Akbaraly et coll., 2007 ; Rotterdam Study : Engelhart et coll., 2002a et b ; Chicago Health and Aging Study : Morris et coll., 2002) ont montr une relation entre apport en antioxydants et moindre risque de dmence ou de dclin cognitif mais avec des discordances. Les rsultats sont nanmoins en faveur dun rle possible de la vitamine E plus que de la vitamine C, mais aussi des carotnodes et du slnium. Les tudes dobservation sur les supplments en vitamines A, E ou C ou en oligolments (zinc, slnium) sont beaucoup plus contradictoires et comportent des biais importants dindication et de slection des populations. Les rsultats des essais randomiss chez le sujet g sain ou avec une maladie dAlzheimer ou un MCI ne sont pas encore suffisamment convaincants pour prconiser la prise dantioxydants en prvention du vieillissement crbral. Ltude de Sano et coll. (1997) montrant un effet bnfique de la vitamine E sur lvolution de la maladie dAlzheimer na pas t confirme dans une autre population de maladie dAlzheimer (Onofrj et coll., 2002). La prise de fortes doses de vitamine E (2 000 UI) na eu aucun effet sur la conversion vers la dmence aprs 3 ans de suivi de sujets MCI (Petersen et coll., 2005). Lassociation de vitamines E, C et -carotne avec zinc et cuivre na eu aucun effet sur le niveau cognitif final des sujets de ltude Areds sur la dgnrescence lie lge (Yaffe et coll., 2004). Enfin, deux essais avec le Gingko Biloba qui a des proprits antioxydantes nont montr
que des effets modestes (LeBars et coll., 1997) ou nuls (van Dongen et coll., 2003) sur lvolution de la dmence. Nous attendons les rsultats de deux tudes de prvention, tude Guidage en France et Gem aux tats-Unis (DeKosky et coll., 2006 ; Vellas et coll., 2006). Macronutriments Les acides gras poly-insaturs (AGPI) se composent de deux grandes familles, les omga 3 (3) et les omga 6 (6). Les poissons gras sont trs riches en AGPI omga 3, constituant lipidique majeur de la membrane des neurones. Outre leur rle dans la composition et la fluidit des membranes neuronales (Yehuda et coll., 1999), plusieurs mcanismes pourraient expliquer les effets des AGPI au niveau crbral. Les AGPI omga 3 et omga 6 ont des effets opposs sur le plan cardiovasculaire. Les omga 3 diminuent le risque darythmie cardiaque (Kris-Etherton et coll, 2002), ce qui expliquerait leur effet positif contre le risque de dcs coronarien (Kris-Etherton, 1999), et ils ont des effets anti-thrombotiques et anti-athrosclrose (KrisEtherton et coll., 2002). Inversement, les AGPI omga 6 ont des effets vasoconstricteurs et pro-thrombotiques (Muskiet et coll., 2004). Leffet protecteur de la consommation de poisson sur le risque de dmence est dcrit chez des sujets gs dans la Rotterdam Study (Kalmijn et coll., 1997 ; Engelhart et coll., 2002b), dans ltude Paquid (Barberger-Gateau et coll., 2002) et dans ltude Chap (Morris et coll., 2003 et 2005). Une autre tude Hollandaise, la Doetinchem Study, a rapport un effet protecteur sur le dclin cognitif chez des adultes dge moyen, la fois de la consommation de poisson et dAGPI omga 3 longues chanes (EPA ou acide eicosapentanoque, et DHA ou acide docosahexanoque) (Kalmijn et coll., 2004). Dans ltude EVA avec des dosages dacides gras dans les membranes des globules rouges (Heude et coll., 2003), le risque de dclin des fonctions cognitives est plus lev chez les sujets ayant des taux levs dAGPI omga 6 et, linverse il diminue pour les sujets avec les taux les plus hauts dAGPI omga 3. Ltude amricaine Whicap (Washington Heights Inwood Columbia Aging Project) na pas trouv de relation entre consommation dAGPI et risque de maladie dAlzheimer, mais elle a mis en vidence un effet dltre de lapport nergtique total et de la quantit de lipides ingrs chez les sujets porteurs de lallle 4 du gne de lapolipoprotine E (Luchsinger et coll., 2002). Cette dernire tude soulve le problme des interactions complexes entre lapport nutritionnel et les caractristiques gntiques, en particulier pour les gnes impliqus dans le mtabolisme des lipides et leur transport. Vers une vision plus globale de la nutrition Lanalyse pidmiologique des relations entre consommation de nutriments et dclin cognitif est complexe et il est trs peu probable quun seul compos
joue un rle majeur. Beaucoup de questions sont encore lucider dans ce domaine. La notion de profil alimentaire est dvelopper dans le cadre de travaux sur le vieillissement. Lintrt pour le rgime mditerranen vient de travaux convergents montrant une diminution du risque de maladies cardiovasculaires et de la mortalit avec une alimentation favorisant des apports levs en lgumes, fruits et crales, en graisses insatures (huile dolive) et modrment levs en poisson, des apports moyens en produits laitiers et faibles en viandes et volailles, et enfin une consommation modre de vin. Une publication dans une population New-Yorkaise (Scarmeas et coll., 2006) montre que chez des individus ayant un rgime proche du rgime mditerranen, le risque de maladie dAlzheimer est significativement diminu. Cette observation est en accord avec une part des rsultats obtenus pour les micro- ou macro-nutriments et souligne la ncessit de considrer les interactions entre ces diffrents composs.
Facteurs mdicaux
Diffrents facteurs mdicaux ont t tudis afin de dterminer sils pouvaient tre considrs comme des facteurs de risque de la maladie dAlzheimer. Dpression La dpression est associe une augmentation du risque de maladie dAlzheimer mme sil est difficile de prciser si elle reprsente un vritable facteur de risque ou un prodrome de la maladie. Les symptmes dpressifs sont en effet extrmement frquents dans la maladie dAlzheimer et en particulier dans les stades dbutants. Les suivis de cohortes rvlent des rsultats discordants. Certaines de ces tudes montrent une augmentation significative du risque de la maladie dAlzheimer chez les sujets aux antcdents de dpression (Buntinx et coll., 1996 ; Devanand et coll., 1996 ; Berger et coll., 1999 ; Geerlings et coll., 2000 ; Wilson et coll., 2002 ; Fuhrer et coll., 2003 ; Kessing et coll., 2003 ; Zubenko et coll., 2003 ; Modrego et Ferrandez, 2004 ; Dal Forno et coll., 2005 ; Gatz et coll., 2005) et dautres ne trouvent aucune relation (Chen et coll., 1999 ; Palsson et coll., 1999 ; Li et coll., 2001 ; Lindsay et coll., 2002 ; Steffens et coll., 2004 ; Andersen et coll., 2005). Ces discordances peuvent tre expliques en partie par la variabilit des outils de dpistage de la dpression. Une revue de la littrature et une mta-analyse rcente ralise par Ownby et ses collaborateurs (2006) suggrent que la dpression pourrait tre un facteur de risque indpendant de la maladie dAlzheimer (OR=1,90 ; (IC 95 % [1,55-2,33]). Si cela se confirmait, la dpression pourrait tre considre comme un des facteurs de risque modifiables de la maladie dAlzheimer.
Pathologies cardiaques Plusieurs quipes ont mis en vidence une association positive entre la fibrillation auriculaire et laltration des fonctions cognitives (Farina et coll., 1997 ; Kilander et coll., 1998 ; Sabatini et coll., 2000) mais aussi la maladie dAlzheimer (Ott et coll., 1997 ; de la Torre et coll., 2006). Pour certains, larythmie par fibrillation auriculaire est un dterminant indpendant daltration des fonctions cognitives (Farina et coll., 1997 ; Sabatini et coll., 2000). Il est intressant de souligner que ces rsultats persistent mme aprs lexclusion des patients prsentant des lsions crbrovasculaires. Il est donc probable que le mcanisme thrombo-embolique ne soit pas la seule explication latteinte cognitive (Polidori et coll., 2001). Le suivi longitudinal moyen de 3 4 ans dune cohorte de 180 sujets atteints de MCI et dun groupe de 431 sujets tmoins montre une relation significative entre la fibrillation auriculaire et lvolution vers la dmence chez les sujets MCI (HR=4,63 ; IC 95 % [1,72-12,46]). Cette relation nest pas significative dans le groupe des personnes ges saines (Forti et coll., 2006). Certains travaux ont galement montr une association entre altration cognitive et insuffisance cardiaque (Schall et coll., 1989 ; Bornstein et coll., 1995 ; Acanfora et coll., 1996 ; Zuccala et coll., 1997 ; Cacciatore et coll., 1998). Une tude longitudinale de 9 ans en Sude a permis le suivi dune cohorte de 1 301 sujets gs de plus de 75 ans indemnes de dmence. Dans ce travail, linsuffisance cardiaque est non seulement associe la dmence (HR=1,84 ; IC 95 % [1,35-2,51]) mais aussi la maladie dAlzheimer (HR=1,80 ; IC 95% [1,25-2,61]) (Qiu et coll., 2006). Dautres auteurs rapportent galement une telle association (de la Torre, 2006 ; Polidori et coll., 2006). Certains travaux montrent une association significative entre linsuffisance coronarienne et laltration cognitive (Aronson et coll., 1990 ; Breteler et coll., 1994) mais tous ne sont pas concordants (Petrovitch et coll., 1998 ; Bursi et coll., 2006). Un travail autopsique rcent a permis danalyser cette relation chez 99 sujets dge moyen de 87 ans au moment du dcs. Les auteurs observent une relation significative entre la densit des lsions neuropathologiques crbrales de la maladie dAlzheimer et limportance de latteinte coronarienne, dautant plus prononce que le sujet est porteur dau moins un allle de lAPOE4 (Beeri et coll., 2006). Pour expliquer lassociation de ces diffrentes cardiopathies avec la maladie dAlzheimer, diverses hypothses ont t voques, parmi lesquelles la plus importante est lhypoperfusion crbrale chronique. Anmie Limpact de lanmie en tant que facteur de risque potentiel de dmence reste dbattu (Broe et coll., 1990 ; Kokmen et coll., 1990 ; Milward et coll., 1999 ; Beard et coll., 1997). Les tudes longitudinales sont rares. Atti et ses
collaborateurs (2006) rapportent une relation positive entre lanmie et le risque de dmence dans une population de 1 377 sujets de plus de 75 ans. Un travail prospectif rcent ralis chez 1 744 sujets de plus de 71 ans vivant domicile va dans le mme sens. En effet, les sujets anmiques sont plus risque daltration cognitive (mesure par le test de Pfeiffer) durant le suivi de 4 ans (p=0,0001) (Denny et coll., 2006).
Traumatismes crniens La relation entre la survenue dun traumatisme crnien et la maladie dAlzheimer a t analyse dans de nombreuses tudes en grande majorit de type castmoins (Mortimer et coll., 1985 ; Amaducci et coll., 1986 ; Chandra et coll., 1987 ; Chandra et coll., 1989 ; Broe et coll., 1990 ; Graves et coll., 1990 ; Mortimer et coll., 1991 ; Li et coll., 1992 ; Van Duijn et coll., 1992 ; Fratiglioni et coll., 1993 ; Forster et coll., 1995 ; Mayeux et coll., 1995 ; OMeara et coll., 1997 ; Tsolaki et coll., 1997 ; Guo et coll., 2000). Les tudes de cohortes sont rsumes dans le tableau 16.VIII. Une mta-analyse publie en 2003 (Fleminger et coll., 2003) et une tude prospective analysant les donnes mdicales des vtrans de la 2e guerre mondiale (Plassman et coll., 2000) soutiennent lhypothse que les traumatismes crniens peuvent avoir un impact significatif dans le dveloppement de la maladie dAlzheimer. Sur le plan anatomo-pathologique, des lsions similaires la maladie dAlzheimer ont t dcrites chez les ex-boxeurs qui ont souffert de micro-traumatismes rptition. Lanalyse des rsultats est difficile car il ny a pas de mthode standardise pour valuer la svrit du traumatisme. Il en est de mme pour lintervalle de temps entre le traumatisme et le dbut de la maladie.
Tableau 16.VIII : Rsum des tudes de cohortes analysant la relation entre traumatisme crnien et maladie dAlzheimer
Rfrences Williams et coll., 1991 Schofield et coll., 1997 Launer et coll., 1999 Mehta et coll., 1999 Nemetz et coll., 1999 Type dtude Cohorte Suivi 15 000 personnes/annes Cohorte Eurodem (mta-analyse de cohortes) Cohorte Rotterdam Study Personne ayant eu un TC* entre 1935 et 1984 ; recherche sur base de Rochester Epidemiology Project pour identifier les cas de maladie dAlzheimer Patients n=821 n=271 n=16 334 n=6 645 n=1 283 TC Rsultats-remarques Pas dassociation RR=5,4 [1,5-19,5] OR=1,02 [0,68-1,51] pour maladie dAlzheimer Pas dassociation Pas dassociation mais peut-tre que le TC raccourcit le dlai
* TC : Traumatisme crnien ; ** NS : non significatif
Rfrences Plasman et coll., 2000
Type dtude Cohorte Vtrans du WWII, suivi 50 ans
Patients n=1 809
Rsultats-remarques OR=4,5 [1,8-11,5] pour maladie dAlzheimer si TC svre OR=2,32 [1,04-5,17] si TC modr NS** si lger OR=0,87 [0,56-1,36] Baisse cognitive modre influence par lge au moment du traumatisme (plus le sujet est jeune et plus cest rversible) et le sexe (cognition meilleure chez les femmes)
Lindsay et coll., 2002 Himanen et coll., 2006
Cohorte Canadian Study of Health and Aging (CSHA) tude longitudinale de lvolution cognitive sur 30 ans aprs TC
n=3 455 n=61 TC
* TC : Traumatisme crnien ; ** NS : non significatif
Agents infectieux La relation ventuelle de la maladie dAlzheimer avec divers agents infectieux a souvent t discute mais aucune donne fiable ne permet ce jour dapporter une rponse formelle. La presque totalit des travaux correspond des tudes cas-tmoins. La grande majorit ne montre pas dassociation entre cette affection neurodgnrative et les virus HSV1 (Herpes Simplex Virus type 1) (Jamieson et coll., 1992 ; Beffert et coll., 1998 ; Hemling et coll., 2003 ; Wozniak et coll., 2005), HSV2 (Herpes Simplex Virus type 2) (Lin et coll., 2002), HHV6 (Herpes Human Virus 6) (Hemling et coll., 2003), VZV (virus de la varicelle et du zona) (Hemling et coll., 2003), CMV (cytomgalovirus) (Lin et coll., 2002) ou encore le Chlamydiae pneumoniae (Nochlin et coll., 1999 ; Gieffers et coll., 2000 ; Ring et Lyons, 2000 ; Gerard et coll., 2005). Mais ces rsultats ne sont pas partags par tous (Ball et coll., 2001 ; Lin et coll., 2002). Certains auteurs soulignent la prsence de ces agents infectieux prfrentiellement chez les sujets porteurs dau moins un allle ApoE4 (Itabashi et coll., 1997 ; Itzhaki et coll., 1997 ; Balin et coll., 1998 ; Shipley et coll., 2005 ; Itzhaki et coll., 2006). Broncho-pneumopathie chronique obstructive et apne du sommeil Il semble exister une association entre la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et latteinte de certaines des fonctions cognitives, en particulier la mmoire immdiate et lattention (Struss et coll., 1997), la mmoire verbale (Incalzi et coll., 1993 ; Incalzi et coll., 1997), mais il sagit dtudes cas-tmoins pour la trs grande majorit ne permettant aucune conclusion fiable et dfinitive. Certains travaux, cas-tmoins pour la plupart, ont tudi les possibles associations entre lapne du sommeil et la maladie dAlzheimer avec des rsultats discordants (Foley et coll., 2003 ; Dyken
et coll., 2004). Il est noter que Kadotani et ses collaborateurs (2001) rapportent une association significative entre apne du sommeil de ladulte et lallle e4 de lApoE dans la population gnrale.
Autres facteurs
De nombreux travaux ont galement recherch des associations entre dautres facteurs (expositions certains agents physiques et chimiques, traitements hormonaux substitutifs de la mnopause, anti-inflammmatoires non strodiens) et les maladies neuro-dgnratives. Expositions aux mtaux, agents physiques et chimiques Dans cette analyse de la littrature, on distingue les tudes sur les expositions environnementales dans un cadre professionnel des tudes sur dautres expositions environnementales qui ne sont pas mesures dans un cadre professionnel.
Expositions professionnelles
partir de donnes de neurotoxicit en lien avec des expositions diverses substances, on suspecte des relations entre diffrents domaines dactivit professionnelle et les maladies neurodgnratives (maladie dAlzheimer, maladie de Parkinson, sclrose latrale amyotrophique ou SLA). Toutefois, la littrature napporte que relativement peu dinformations sur les relations entre expositions professionnelles et risque de maladie dAlzheimer. Alors que dans ltude Paquid (Helmer et coll., 2001), aucune association entre profession principale et risque de dmence ou de maladie dAlzheimer nest dcrite, une augmentation du risque de dmence chez les sujets des plus basses catgories professionnelles a t rapporte dans une population New-Yorkaise (Stern et coll., 1999). Plus spcifiquement, une association a t rapporte entre travail manuel dans le cadre dactivits de production et maladie dAlzheimer dans une population sudoise (Qiu et coll., 2003a). Ce type dtudes est trs dpendant du mode de classification des professions et linterprtation en termes dexposition est dlicate. Ainsi, une profession de catgorie manuelle peut tre associe au risque pour des raisons trs diffrentes : exposition des toxiques multiples (mtaux lourds, solvants, pesticides, dfoliants) ; indicateur de bas niveau socioconomique ; indicateur de comportement ou mode de vie risque pour la sant ; risque li des diffrences initiales dans les capacits cognitives (hypothse de rserve crbrale).
Par ailleurs, la majorit des donnes disponibles ont t obtenues dans le cadre dtudes cas-tmoins avec un recueil dexposition auprs dinformants ou partir dtudes sur la mortalit encore plus discutables. Diffrents facteurs ont t trouvs associs au risque de dmence ou de maladie dAlzheimer : les expositions aux champs magntiques correspondant certains mtiers de llectricit, du tlphone, des transports (Sobel et coll., 1995 ; Feychting et coll., 1998 ; Savitz et coll., 1998 ; Feychting et coll., 2003 ; Hakansson et coll., 2003), ou aux solvants (Kukull et coll., 1995 ; Nilson et coll., 2002), mais les tudes ngatives sont nombreuses. Pour les expositions aux pesticides, des effets modrs ont t dcrits en transversal sur les fonctions cognitives (Bosma et coll., 2000) et, chez les hommes de ltude Paquid, sur la maladie dAlzheimer (Baldi et coll., 2003). Concernant les expositions aux mtaux lourds, les tudes sont globalement ngatives (Salib et Hillier, 1996 ; Gun et coll., 1997 ; Graves et coll., 1998 ; Letz et coll., 2000 ; Nordberg et coll., 2000 ; Gauthier, 2001).
Autres expositions environnementales
Les effets sanitaires de laluminium hydrique sur le fonctionnement cognitif ou la prsence dune dmence ont t dcrits en population gnrale ou sur des cas hospitaliers, en Europe et sur le continent Nord Amricain (InVS, 2003). Les tudes dont la mthodologie est la moins critiquable sont issues de la cohorte Paquid et sont en faveur dune augmentation du risque de dmence ou de maladie dAlzheimer (Rondeau et coll., 2000 ; Rondeau, 2002), risque estim entre 1,5 et 2,5 pour une concentration hydrique daluminium suprieure 100 ou 110 mg/l. Mais il ny a pas deffet dose, ni de sous-groupe risque et les limites de ces travaux sont nombreuses : qualit des dosages daluminium, hypothses de stabilit des taux sur des priodes souvent longues, pas de consensus sur la forme aluminium Le problme de fond de ces rsultats reste celui de la plausibilit de lhypothse biologique : leau ne reprsente que 5 10 % des apports dans lorganisme humain. Lintrt rcent pour le mercure, dont les sources sont la consommation de poisson, les amalgames dentaires et les vaccins, ne peut tre correctement document avec les donnes actuelles (Lund et coll., 2003 ; Mutter et coll., 2004).
Traitements hormonaux substitutifs de la mnopause Malgr la forte plausibilit biologique dun rle neuroprotecteur des strognes, la majorit des essais thrapeutiques na pas permis dtablir que le traitement hormonal substitutif de la mnopause (THM) pouvait amliorer de faon significative une maladie dAlzheimer dj dclare (Ancelin et Berr, 2003 ; Ancelin et Ritchie, 2005). Les tudes pidmiologiques
longitudinales suggrent une rduction de 29 44 % du risque de dvelopper la maladie dAlzheimer chez les femmes traites (Hogervorst et coll., 2000 ; Leblanc, 2002). Mais, les rsultats rcents de ltude randomise amricaine Womens Health Initiative Memory Study sur des femmes post-mnopauses (Shumaker et coll., 2003 et 2004 ; Resnick et coll., 2006) indiquent une augmentation du risque de dmence ou de dclin des fonctions cognitives chez les femmes traites par strognes avec ou sans progestatifs. Tant la population dtude (femmes risque cardiovasculaire, de plus de 65 ans au dbut du traitement, alors que les tudes dobservation concernaient des femmes traites au moment de la mnopause) que le type de THM (Premarin+medroxyprogesterone par voie orale) limitent lextrapolation de ces rsultats. Les prescriptions en France privilgient dautres formes dstrognes et de progestatifs. Mais il nest pas lgitime de considrer aujourdhui que la prise dun THM puisse avoir un rle protecteur dans les dmences et la maladie dAlzheimer. Lanalyse de la littrature nincite pas proposer la prescription de THM pour la prvention de la maladie dAlzheimer. Anti-inflammatoires non strodiens De nombreux arguments plaident en faveur de limplication du mcanisme inflammatoire dans la survenue des pathologies neurodgnratives et en particulier de la maladie dAlzheimer. Sur le plan anatomo-pathologique, on observe la prsence de raction inflammatoire au contact des plaques sniles avec activation du complment et des taux levs de cytokines mais galement dautres marqueurs inflammatoires (McGeer et McGeer, 2001 ; Eikelenboom et van Gool, 2004). Les donnes pidmiologiques suggrent un ventuel effet protecteur des anti-inflammatoires non strodiens contre la maladie dAlzheimer (McGeer et coll., 1996 ; Stewart et coll., 1997 ; Int Veld et coll., 2001 ; Lindsay et coll., 2002 ; Zandi, 2002). Ltude ADAPT (Alzheimers Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) avait pour but dvaluer lefficacit du clcoxib, du naproxne versus placebo dans la prvention primaire de la maladie dAlzheimer sur une dure de 7 ans (Martin et coll., 2002). Cette tude a d tre arrte en raison de nombreux effets indsirables. Une intervention en doubleaveugle contre placebo visant valuer lefficacit du Roccoxib dans le MCI (chez 1 457 sujets de plus de 65 ans) sur une dure de 4 ans na montr aucune diffrence significative (Thal et coll., 2005). Ltude BONSAI (Biomarkers Of Non-Steroidal AntiInflammatories) dbute en octobre 2005 a inclus 40 sujets de plus de 70 ans avec des antcdents familiaux de maladie dAlzheimer. Le but de ltude est dvaluer leffet de libuprofne sur les biomarqueurs de la maladie 6 et 12 semaines. Ce travail, financ par le National Institute of Aging (NIA), est actuellement en cours. Enfin, un dernier travail randomis porte sur 138 sujets (gs de 40 90 ans) qui souffrent daltrations de la mmoire
lies lge. Cette tude permet dvaluer lefficacit du clcoxib contre le placebo, lobjectif tant de retarder le dbut de la maladie. Les rsultats ne sont pas encore publis42. En conclusion, mme si les tudes observationnelles laissent supposer un effet des anti-inflammatoires non strodiens dans la prvention de la maladie dAlzheimer, les essais cliniques publis sont pour le moment non concluants. la lumire de ces rsultats, il ny a aucune indication la prescription des anti-inflammatoires non strodiens dans prvention de la maladie dAlzheimer. Il en est de mme pour le traitement de la maladie et le ralentissement de lvolution (Rogers et coll., 1993 ; Scharf et coll., 1999 ; Aisen et coll., 2003 ; Reines et coll., 2004 ; Klegeris et Mc Geer, 2005). Dautres travaux sont en cours et devraient apporter de nouvelles informations. En conclusion, dans un domaine o les pistes sont multiples avec maintenant un nombre important dtudes longitudinales, il est important de souligner le manque dtudes pidmiologiques tenant compte de lensemble des facteurs de risques suspects. La recherche de facteurs de risque, lexemple de ce qui a t fait dans le domaine cardio-vasculaire, doit tre poursuivie. Les efforts doivent se concentrer sur les facteurs de risque modifiables dans lobjectif de dvelopper des stratgies prventives de la maladie dAlzheimer. Ltude des facteurs de risque lis au mode de vie doit reposer sur une approche globale de ces facteurs ncessitant la multidisciplinarit des quipes (par exemple : ltude des facteurs nutritionnels doit inclure un enregistrement de la prise alimentaire et une analyse des comportements alimentaires). Le temps des actions ne doit plus tre report. La majorit des essais rpertoris navaient pas pour objectif principal lvaluation cognitive. Concernant les facteurs pour lesquels il existe dj un faisceau darguments, de nouveaux projets doivent tre initis pour valuer les effets dans deux grands axes trs schmatiques : facteurs modifis par des thrapeutiques mdicales : traitements antihypertenseurs, prise en charge du diabte et, un moindre degr, de lhypercholestrolmie ; facteurs associs au mode de vie : facteurs nutritionnels via des modifications des habitudes alimentaires, activit physique, activits intellectuelles ou cognitives, rseau social.
42. http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00065169?order=2
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17
Accs au diagnostic et parcours de soins
Si les procdures diagnostiques de la maladie dAlzheimer sont maintenant assez bien tablies, leur application en population pose problme. La maladie nest pas considre comme une priorit en mdecine gnrale ; elle est beaucoup plus subie que combattue et contrle, quand elle nest pas tout simplement ignore.
Applications des procdures diagnostiques

Lutilisation des critres diagnostiques de la maladie dAlzheimer a fait lobjet de recommandations pratiques par lAgence nationale daccrditation et dvaluation en Sant (Anaes, 2000). LAnaes recommande en particulier un avis spcialis avec un bilan neuropsychologique et une imagerie crbrale. Lapplication de ces recommandations a t value en France dans les cas o un inhibiteur de lactylcholinestrase (IAChE), premier mdicament ayant obtenu en France lautorisation de mise sur le march pour lindication maladie dAlzheimer, a t prescrit (Dartigues et coll., 2005). Lenqute a t ralise dans 9 rgions de France par les mdecins conseils de lassurance maladie entre dcembre 2000 et fvrier 2001 auprs de 3 510 patients. Elle montre que les procdures diagnostiques de maladie dAlzheimer et les conditions de prescriptions initiales des IAChE sont dans lensemble conformes aux recommandations officielles avec un recours au spcialiste dans plus de 94,7 % des cas, un score au MMSE (test psychomtrique universellement reconnu pour aider au diagnostic et mesurer la svrit de la dmence) dans 85,5 % des cas, et une imagerie crbrale ralise dans 84,9 % des cas. Quand le malade a recours au systme de soins et que le mdecin considre quun bilan diagnostique est justifi, les procdures recommandes sont donc relativement bien appliques. Mais ce nest pas toujours le cas : soit les malades nont pas recours au systme de soins, soit le mdecin ne programme pas le bilan diagnostique. Ainsi, dans ltude des 3 Cits (Alperovitch et coll., 2002), sur les 201 sujets
classs dments prvalents par un panel dexperts spcialistes, seuls 61,4 % seulement avaient consult un mdecin pour des troubles cognitifs et 32,9 % avaient vu un spcialiste (donnes non publies). Un diagnostic prcis a t annonc au malade ou sa famille dans 29,6 % des cas. Ces proportions sont trs variables en fonction de lge des sujets (tableau 17.I). La plainte au mdecin diminue nettement avec lge et le recours au spcialiste seffondre aprs 80 ans passant de 55 % 19,7 %.
Tableau 17.I : Proportions de consultations dun mdecin gnraliste pour troubles cognitifs et de recours au spcialiste chez les sujets prsentant une dmence prvalente dans ltude des 3 Cits (N=201)
ge (ans) 65-74 75-79 80 et plus Consultation dun gnraliste (%) 65,8 64,7 55,1 Recours au spcialiste (%) 55,0 42,3 19,7
Ces rsultats montrent que 4 malades sur 5 aprs 80 ans nont pas eu accs aux procdures diagnostiques recommandes officiellement, soit parce quils nont pas eu recours au systme de soins (dans 45 % des cas, pas de plainte au mdecin gnraliste), soit parce quils se sont plaints au mdecin de troubles cognitifs, mais le mdecin na pas initi de bilan diagnostique. Ces rsultats ne sont pas spcifiques la France. Ainsi dans une tude ralise en Finlande, Lopponen et coll. (2003) ont montr que 48,2 % seulement des sujets dments dtects dans le cadre de ltude avaient t diagnostiqus par un mdecin auparavant. La proportion de sujets dments connus tait lie la svrit de la dmence (value partir du score au MMSE), de 73 % pour les dmences svres (MMSE<10) 33 % pour les dmences lgres (MMSE>20). Ceci signifie quau dbut de la dmence, un malade sur trois seulement tait diagnostiqu, et que mme en fin de maladie, prs dun malade sur quatre tait ignor. linverse, quand le diagnostic de dmence avait t port par les mdecins traitants avant lenqute, il a t confirm dans la plupart des cas (91,5 %). Bien dautres tudes ont montr une proportion leve de cas non diagnostiqus dans la population en Sude (Olafsdottir et coll., 2000), en Angleterre (OConnor et coll., 1988), au Canada (Bush et coll., 1997) ou encore aux tats-Unis (Callahan et coll., 1995). Ces donnes sont corrobores par la Facing Dementia Survey (Bond et coll., 2005), enqute europenne dopinion ralise par interviews dirigs dans 6 pays (France, Grande-Bretagne, Allemagne, Italie, Espagne et Pologne) auprs de 618 aidants familiaux (laidant est la personne non professionnelle qui aide le malade dans ses activits de la vie quotidienne, le plus souvent son poux ou un de ses enfants), de 96 malades, de 605 mdecins gnralistes, de
1 200 personnes de la population gnrale et de 60 dcideurs politiques. Cette enqute a t mene par Alzheimer International (qui runit les associations des familles touches par la maladie dAlzheimer dont France Alzheimer) et les laboratoires Pfizer. Elle montre que selon les mdecins, seuls 4 malades sur 10 consultent pour la premire fois un stade de dmence lgre, 54 % un stade modr et 7 % ne consultent qu un stade svre (Wilkinson, 2005). La France a les mmes rsultats que la moyenne europenne. Selon les aidants, le dlai entre les premiers signes inquitants et la premire consultation mdicale pour trouble cognitif a t en moyenne de 10 mois, et le dlai entre cette consultation et le diagnostic galement de 10 mois soit au total 20 mois quand le diagnostic est fait. En France, le dlai est un peu plus long que la moyenne europenne : il est au total de 24 mois, soit le dlai le plus long aprs la Grande- Bretagne (32 mois). On notera que le dlai le plus court est en Allemagne (avec 10 mois seulement) o la part de la dpendance prise en charge par le financement public est la plus importante, et en Italie (avec 14 mois) o le nombre de mdecins est le plus lev. Au total, la maladie dAlzheimer et les autres dmences sont souvent ignores dans la population gnrale, surtout aprs 80 ans. Ce sous-diagnostic concerne environ un malade sur deux. Il est particulirement frquent au stade prcoce de la dmence, o un malade sur trois seulement est dtect. Il est li la fois un dfaut de recours aux soins par les malades et leurs familles, et un dfaut de mise en place de procdures diagnostiques par le mdecin en cas de plainte cognitive. Cependant, quand les procdures diagnostiques sont inities, elles le sont de manire satisfaisante avec peu derreurs diagnostiques par excs.
Annonce du diagnostic
Nous avons vu que moins de 30 % des dments prvalents ou de leurs proches dans ltude des 3 Cits connaissaient leur diagnostic. Lannonce du diagnostic qui est thoriquement une obligation lgale, est loin dtre la rgle dans cette pathologie. Ces rsultats confirment les tendances retrouves dans la littrature : moins dun psychiatre sur deux annonce le diagnostic en cosse (Clafferty et coll., 1998) ou en Angleterre (Johnson et coll., 2000). On comprend cette difficult annoncer le diagnostic compte tenu du caractre redoutable de la maladie. Le nom de dmence majore certainement la stigmatisation des patients et doit tre rejet. Un colloque a t organis Lille en 2004 dans le cadre du plan Alzheimer 2004-2008 sur les aspects thiques de lannonce du diagnostic43. Nous pou-
43. http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/alzheimerpresse/colloque1.pdf
vons en tirer les conclusions suivantes : lannonce du diagnostic est ncessaire non seulement parce que cest le droit des patients, mais parce que cest de ce diagnostic que vont dpendre le traitement et le plan de soins, une meilleure attitude de lentourage, lanticipation des priodes de crises, le choix des dcisions auquel le patient peut participer. De plus, lindication des traitements est inscrite sur la notice des botes de mdicaments. Les patients sont le plus souvent capables de comprendre les explications, au moins en dbut de maladie, et les erreurs diagnostiques par excs sont rares. Cependant, le risque de raction catastrophique ne doit pas tre sousestim mme si le suicide est exceptionnel. Pour cette raison, un accompagnement psychologique aprs lannonce du diagnostic pour le malade et laidant est souhaitable ; il est malheureusement le plus souvent impossible en raison du manque de moyens et de temps. Cet accompagnement permettrait de limiter le sentiment disolement des patients. La Facing Dementia Survey a rvl que lisolement tait, selon les malades capables de rpondre, la principale consquence de leur maladie. En labsence de cet accompagnement, une meilleure formation des mdecins lannonce du diagnostic serait alors souhaitable.
Causes du sous-diagnostic des dmences

Les causes du sous-diagnostic des dmences dans la population sont multiples. Elles sont superposables en grande partie aux causes des dysfonctionnements dans la prise en charge des malades. Elles peuvent tre regroupes en quatre ensembles.
Causes lies aux difficults propres de la reconnaissance de la maladie en raison de ses caractristiques smiologiques La principale difficult est due au fait dune confusion entre dmence dbutante et vieillissement, la frquence du dclin pathologique ayant pu faire penser quil ntait quune variante du vieillissement normal. Or, le vieillissement nest responsable que dun ralentissement du traitement de linformation qui se manifeste des degrs divers par des difficults dattention partage, daccs aux noms propres, par un ralentissement de lapprentissage (sans oublis plus svres ni plus frquents) sans retentissement sur les activits quotidiennes du fait du caractre trs lent, continu, permettant une adaptation progressive ces modifications physiologiques. Dans la Facing Dementia Survey, 86 % des aidants, 93 % des mdecins et 81 % des sujets de la population gnrale considrent que cest la cause principale de retard au diagnostic (Rimmer et coll., 2005a). Il nexiste malheureusement
pas de test diagnostique simple permettant de diffrencier prcocement le normal du pathologique et seul un bilan clinique et neuropsychologique permet de trancher. Habituellement, les malades, les familles et les mdecins prfrent temporiser en cas dincertitude et observer une dgradation avant dintervenir. Une autre difficult provient du fait que la maladie survient de faon prdominante chez des sujets gs, ayant plusieurs maladies (polypathologiques), avec souvent des troubles sensoriels (auditifs ou visuels) qui altrent par eux-mmes les performances cognitives et compliquent donc lanamnse et lexamen clinique des malades. Dans le mme ordre dides, le dclin des performances cognitives par rapport un niveau antrieur est essentiel au diagnostic, mais cette notion est parfois prise en dfaut, notamment en cas de trs bas niveau dtudes des sujets concerns (les performances ont toujours t faibles, ou certaines fonctions comme la lecture ou le calcul nont jamais t acquises), ou pour dautres raisons culturelles, professionnelles ou familiales. Les mmes difficults se rencontrent dans lvaluation du retentissement du dclin cognitif sur la vie sociale, certains sujets nayant jamais accompli les activits de la vie quotidienne qui permettent de faire le diagnostic, comme la gestion du budget ou la conduite automobile. Par ailleurs, la maladie dAlzheimer est particulirement frquente chez les sujets trs gs, qui sont souvent isols soit parce quils sont veufs sans enfants, soit parce quils sont loigns de leurs familles. Dans ce cas, le manque dinformant fiable susceptible de fournir une anamnse valide est vident. Mais cest aussi le cas quand le sujet vit en collectivit, en tablissement dhbergement pour personnes ges, car souvent le personnel soignant connat mal le pass de la personne. Enfin le dni des troubles, cest--dire le fait que le malade refuse de les reconnatre est trs frquent en dbut de maladie. La maladie dAlzheimer a dans la population gnrale une image catastrophique de mort crbrale lente et de dpendance qui conduit les sujets dvelopper des mcanismes de dfenses psychologiques dont le principal est le dni de la maladie et des troubles cognitifs. Ce mcanisme nest pas spcifique de la maladie dAlzheimer, mais il y est particulirement frquent. Le dni se rencontre non seulement chez les sujets eux-mmes, mais aussi dans leur entourage proche, en raison de langoisse de la perte prochaine de la vie de relation avec un tre cher. Toutes ces raisons font que linterrogatoire des sujets et des aidants au sujet des troubles est souvent peu fiable, notamment en labsence de recours spontan aux soins. Les deux points cls du diagnostic que sont la mise en vidence dun dclin des performances cognitives et le retentissement de celuici sur les activits de la vie quotidienne ne peuvent tre obtenus que par un
interrogatoire fiable. Limportance de lvaluation de lincapacit est cruciale pour ltablissement du diagnostic de la maladie, mais galement pour llaboration des rponses apporter pour la prise en charge des patients. ce jour, il existe des outils standardiss dvaluation des incapacits, mais leur utilisation est loin dtre oprationnelle et rpandue. Lvaluation du statut du patient dpend donc de lexpertise du soignant qui, pour ce faire, applique des outils et des seuils diffrents en fonction de sa qualification, mais aussi du contexte dans lequel est vcu la maladie et des convictions de chacun des acteurs. Ceci conduit une grande variabilit pour laccs au diagnostic.
Causes lies limage de la maladie dans la population La maladie a t longtemps ignore dans la population et chez les dcideurs politiques. Ainsi, aucune mention nest faite sur la maladie dAlzheimer dans le rapport du Haut comit de la sant publique en 1998 sur la sant des franais (HCSP, 1998), alors que plus de 500 000 personnes en taient dj atteintes et que les dmences reprsentaient dj de trs loin la cause principale de dpendance et dentre en institution du sujet g. Les choses ont volu depuis et la maladie est enfin reconnue comme problme majeur de sant publique puisquelle a fait lobjet dun chapitre spcial dans le dernier rapport de ce mme comit. Cependant, limage de la maladie dans la population reste loin dtre favorable sa mdicalisation. Lattitude des aidants et des malades eux-mmes demeure trs fataliste face une affection considre comme irrversible (Rimmer et coll., 2005a). La crdibilit des traitements mdicamenteux ou non mdicamenteux est galement mise en cause. Dans la Facing Dementia Survey, 30 % des aidants et 24 % des sujets de la population gnrale seulement considraient que ces traitements sont efficaces. Or, en labsence de solution mieux vaut ignorer le problme . Enfin et surtout, la maladie est considre par les dcideurs politiques comme une maladie touchant des sujets gs ou trs gs qui ont profit de la vie et qui ne travaillent plus (Rimmer et coll., 2005b). Comme ils ne font plus partie des masses laborieuses susceptibles de faire progresser notre produit intrieur brut, les affections qui les touchent ne sont pas situes au mme niveau de priorit que des maladies touchant les adultes plus jeunes. Ceci amne les dcideurs limiter les moyens affects ces maladies pour les soins et pour la recherche et, selon Rimmer et coll. (2005b), cet tat de fait cre un cercle vicieux qui conduit la mconnaissance et la mauvaise prise en charge de ces maladies, de ces malades et de leurs familles (figure 17.1).
Faibles financements pour la recherche et les soins
Faible sensibilisation et faible soutien la maladie dAlzheimer
Sous-diagnostic
Dfaut de formation Manque de spcialistes
Figure 17.1 : Cercle vicieux qui perptue le sous-diagnostic et le financement inadquat des soins et de la recherche dans la maladie dAlzheimer (daprs Rimmer et coll., 2005a et b)
Causes lies lattitude des mdecins face la maladie Une tude canadienne a analys les raisons du sous-diagnostic de la dmence par les mdecins (Bush et coll., 1997). La principale raison est le manque de temps, la deuxime raison est la peur de choquer le patient ou sa famille et la troisime, la peur dun effet nfaste de lannonce du diagnostic. Ces trois raisons sont lies : si le mdecin avait assez de temps, il pourrait informer clairement les patients et leurs familles et prvenir ainsi toute raction pjorative. On peut ajouter ces raisons le manque de crdibilit de lefficacit des traitements, mdicamenteux ou non, puisque 41 % des mdecins seulement considrent quil existe un traitement efficace de la maladie (Wilkinson et coll., 2005). Cet argument est surtout dterminant pour les sujets de plus de 80 ans en raison de la polymdication des patients et de la crainte daccident iatrogne. loppos de cet argument, certains mdecins gnralistes considrent comme injuste le fait de ne pas pouvoir prescrire en premire intention les mdicaments contre la maladie dAlzheimer, et y voit un obstacle sa mdicalisation. Par ailleurs, la formation des mdecins gnralistes a t dans le pass trs insuffisante sur la maladie dAlzheimer en regard de la frquence actuelle du problme, puisquelle se limitait quelques heures de cours pendant toutes les tudes mdicales. Depuis lessor de la griatrie en tant que discipline, la formation des mdecins est devenue plus toffe. Cependant, les aspects psychologiques, sociologiques et de sant publique de la maladie ne sont que rarement abords. Ceci explique en partie le manque dintrt que reconnaissent certains mdecins pour la prise en charge de ces malades et le manque de valorisation ressentie quand ils soccupent de leurs problmes.
En mme temps, et de manire un peu paradoxale, certains mdecins ont des difficults dlguer certaines tches lors de la prise en charge initiale des patients ou lors du suivi, mme si un rseau est constitu, parce quils nont pas vraiment appris le faire. Tout ceci conduit les aidants et la population gnrale douter de la comptence des mdecins pour la prise en charge de la maladie. Dans la Facing Dementia Survey, 65 % des aidants et 62 % des sujets de la population doutaient de laptitude des mdecins gnralistes pouvoir rsoudre les problmes poss par une maladie dAlzheimer, et ces proportions taient encore de 42 % et 40 % concernant les spcialistes. Un autre cercle vicieux plus local, qui concerne la relation mdecin-malade, peut alors tre dcrit (figure 17.2).
Pas de confiance du malade ou de laidant dans laptitude du mdecin rgler les problmes lis la maladie
Pas de recours au mdecin
Pas dintrt pour le mdecin soccuper des problmes des malades ou des aidants
Pas daction de la part des mdecins
Figure 17.2 : Cercle vicieux qui perptue les dysfonctionnements dans la relation mdecin-malade dans la maladie dAlzheimer pour le diagnostic comme pour la prise en charge
Causes lies au manque de lien et de coordination entre le champ social, le champ judiciaire et le champ sanitaire Le manque de lien et de coordination entre le champ social, le champ judiciaire et le champ sanitaire semble une cause prdominante de sous-diagnostic des dmences dans notre pays si on en croit la Facing Dementia Survey puisque cette cause nest mentionne que par les professionnels franais (Wilkinson et coll., 2005). En fait, le manque de coordination existe aussi dans dautres pays comme la Sude (Olafsdottir et coll., 2001). Si ce manque de coordination est surtout un obstacle pour la prise en charge des malades, il lest aussi pour le diagnostic. En effet, les structures sociales comme les centres communaux dactions sociales (CCAS) ou mme les centres locaux
dinformation et de coordination grontologique (CLIC), sont souvent alerts par les consquences de la maladie dAlzheimer, mme prcocement, par exemple chez un sujet g qui ne paie plus ses factures. Mais ces alertes ne sont le plus souvent pas rpercutes au niveau sanitaire par manque de coordination. Le mme problme se pose pour les structures judiciaires au niveau des demandes de tutelle ou de curatelle des sujets gs. Pourtant, 43 % des mdecins interrogs dans ltude sudoise reconnaissent lintrt de pouvoir travailler avec un coordinateur non mdecin spcialement form la dmence. En France en particulier, les mdecins ont une profonde culture du secret mdical, et la transmission dinformations notamment au niveau du diagnostic doit obir des rgles strictes, ce qui limite autant les possibilits de coopration. lintrieur mme du champ sanitaire, la coordination entre mdecins gnralistes et spcialistes est parfois imparfaite, notamment en labsence de rseau.
Consquences du sous-diagnostic des dmences et intrt dune dtection prcoce systmatique

Les consquences relles du sous-diagnostic des dmences sont mal connues et lintrt dun dpistage systmatique, y compris en situation de dni, a fait lobjet de trs peu de travaux originaux dans la littrature. Des obstacles mthodologiques importants expliquent ce manque : ncessit dtudes prospectives chez des sujets gs et fragiles pour lesquels labsence dintervention est thiquement contestable, ncessit dun accord de participation en situation frquente de dni, lourdeurs et cots des tudes... Ceci explique que les recommandations nationales pour une dtection prcoce de la dmence et de la maladie dAlzheimer en France (Anaes, 2000), aux tats-Unis (American Academy of Neurology, 2003) ou au Canada (Patterson et coll., 1999) se soient appuyes essentiellement sur un consensus dopinion dexperts. Consquences du sous-diagnostic de la maladie dAlzheimer et des autres dmences Si on admet que les traitements mdicamenteux et la prise en charge non mdicamenteuse des patients, notamment linformation et le soutien laidant, sont efficaces sur lvolution de la maladie, tout retard ou dfaut de diagnostic peut tre considr comme une perte de chance pour les malades. Il en est de mme en cas de cause de dmence potentiellement curable qui resterait mconnue (dficit en vitamine B12, hypothyrodie, effet secondaire de la prise de mdicaments, iatrognie). De plus, lignorance du diagnostic expose le patient des risques lis ses difficults dans les activits de la vie quotidienne (erreurs dans la prise de
mdicaments, accidents iatrognes, difficults dans la conduite automobile, risque daccidents domestiques par exemple par oublis du gaz, erreurs de gestion financire). Une autre consquence importante est probablement le recours plus ou moins anarchique et inadapt au systme de soins et en particulier lhospitalisation durgence. Dans une enqute non encore publie, ralise au CHU de Lille, 100 patients de plus de 65 ans admis aux urgences ont t examins. Parmi ceux-ci, 51 % prsentaient un dclin cognitif significatif compatible avec le diagnostic de dmence (alors que la prvalence est de 5 8 %). Parmi ces 51 malades, 4 seulement taient connus comme dments. On peut penser que ce recours au systme de soins en urgence gnre des cots importants qui pourraient tre en partie vits avec une meilleure prise en charge des sujets atteints. Labsence de diagnostic et donc de prise en charge laisse les familles livres elles-mmes, dans le doute et la dtresse, sans prvention des situations de crises, sans anticipation des problmes lis la dpendance. Schulz et Beach (1999) rapportent que le risque de mort chez les sujets aidant un patient dont la maladie est stressante est major de 63 % par rapport des sujets non aidants. Or, la maladie dAlzheimer est certainement une des maladies les plus prouvantes pour le conjoint ou les enfants en raison de la dgradation intellectuelle lente et progressive dun tre cher, de troubles du comportement particulirement pnibles et de la dpendance de tous les instants. Et le fardeau ne cesse pas, bien au contraire, avec lentre en institution puisquil sy ajoute le sentiment de culpabilit de navoir pu prserver la libert de choix du patient. Dpistage systmatique de la maladie dAlzheimer au stade prcoce : est-il justifi ? Habituellement, le dpistage se dfinit comme lapplication systmatique dun test une population pour dtecter prcocement une anomalie inapparente (Salmi et coll., 1997). Cest cette dfinition qui est retenue par la plupart des mdecins gnralistes notamment dans le cas de cancer, danomalie mtabolique ou de maladies infectieuses. Dans le cas de la maladie dAlzheimer, il existe effectivement une phase de la maladie peu apparente cliniquement, caractrise par des troubles cognitifs lgers, le Mild Cognitive Impairment (MCI) qui ne fait pas actuellement lobjet dun consensus sur sa dfinition, et qui est source de multiples controverses. Lidentification des patients atteints de la maladie ce stade est encore du domaine de la recherche et ne justifie pas actuellement un dpistage. En revanche, au stade prcoce de la maladie avre, dfini par les critres de dmence, un cas sur trois seulement est diagnostiqu. Il y a donc un problme de dtection de la maladie ce stade, alors que les signes cliniques sont dj apparents. Le terme dpistage est probablement mal adapt dans le cas de la maladie dAlzheimer car il
peut tre mal compris. Nous parlerons donc de dtection prcoce (ou de reprage) car seule une attitude active et systmatique permet de dtecter la maladie. Il nexiste pas de dmonstration directe de lintrt de la mise en place dune dtection systmatique de la maladie dAlzheimer dans la population ou en consultation de mdecine gnrale. Aucune tude randomise comparant lefficacit et les inconvnients dune dtection active par rapport une absence de dtection na t publie. Un raisonnement indirect peut cependant conduire des recommandations. Il sappuie sur les critres dindication dun programme de dpistage (Salmi et coll., 1997) : importance de la maladie : la maladie est frquente, grave et reprsente un cot trs important pour la socit. Ce critre est donc valid ; adquation de la dure de la phase prcoce : la maladie dAlzheimer volue sur plusieurs annes, la phase prcoce elle-mme, quon peut dfinir empiriquement jusqu un MMSE de 20, stalant sur 1 3 ans. Cette dure laisse largement le temps de raliser une dtection. Ce critre est donc valid ; performances des tests diagnostiques : il existe des critres cliniques et des tests neuropsychologiques dont les performances en termes de sensibilit, de spcificit et de valeur prdictive sont trs satisfaisantes (Boustani et coll., 2003). Cependant, en situation de dtection prcoce et notamment en labsence de recours aux soins spontan ou dinformant fiable, lapplication de ces critres est difficile. Ce critre est valid sous rserve dun recours spontan au systme de soins ; efficacit de la prise en charge aprs la dtection prcoce : les traitements mdicamenteux et non mdicamenteux amliorent au moins court terme le pronostic des malades quand ils sont diagnostiqus. La dcouverte dune cause curable de dmence est galement mettre au crdit de la dtection prcoce, mme si ces causes sont rares. Enfin, le diagnostic devrait permettre dviter les consquences de labsence de diagnostic dcrites prcdemment. Cependant, aucun essai na t ralis en labsence de recours aux soins. Ce critre est valid sous rserve dun recours spontan au systme de soins ; acceptabilit par le systme de sant : la dtection prcoce des troubles pouvant se faire par le mdecin gnraliste, le systme de sant a la capacit datteindre les sujets cibls, condition que la charge de travail accrue soit prise en compte. Cependant, en dbut des troubles, un bilan neuropsychologique et un avis spcialis sont souvent indispensables pour tablir un diagnostic. En fait, laccs au bilan neuropsychologique nest pas facile, voire pas possible partout, et son financement ne fait pas toujours lobjet dune cotation spcifique pour un remboursement de lacte. Ce critre est valid sous rserve dun accs lexpertise diagnostique ; acceptabilit pour la population : en cas de dni et de non recours spontan aux soins, les patients peuvent ne pas accepter les procdures de dtection. Ils peuvent galement refuser le recours au spcialiste en cas de
suspicion confirmer. Nous ne connaissons pas les ventuelles consquences nfastes dune dtection prcoce systmatique, cependant lexprience dtudes de cohortes comme Paquid ou 3C au cours desquelles une recherche systmatique des cas est pratique, montre que les effets ngatifs sont extrmement rares, puisquil na pas t enregistr de ractions catastrophiques aprs la dtection de plus de 500 cas. Le problme majeur est lannonce et laccompagnement du diagnostic pour les malades et leurs familles. Ce critre est valid sous rserve dun accompagnement du malade et de sa famille au moment du diagnostic.
Parcours de soins du malade

Le parcours de soins du sujet atteint de dmence est extraordinairement htrogne. Il peut tre dune grande simplicit ou, linverse, dune complexit extrme du fait du nombre de structures ou dintervenants concerns (figure 17.3). Dans le plus simple des cas, le sujet ne fait aucun parcours de soins puisque sa maladie nest jamais diagnostique. Ce type de parcours est particulirement frquent puisquon considre que le diagnostic nest jamais port dans un cas prvalent sur deux. Dautres cas simples sont illustrs par les patients suivis exclusivement par leur mdecin gnraliste, lequel temporise et considre que des explorations cliniques plus spcialises ne savrent pas utiles compte tenu de lge du sujet et dune relative inefficacit des traitements. Un autre exemple de cas simple est celui du sujet dont le diagnostic est pos en Ehpad (tablissement dhbergement de personnes ges dpendantes) et pour qui lintervention se limite une prise en charge sociale dans cette institution. loppos, le parcours de soins peut tre extrmement complexe. En effet, le patient peut rencontrer successivement diffrents intervenants et structures : son mdecin gnraliste, un spcialiste libral, le pharmacien pour la dlivrance des mdicaments et la demande de conseils, une Consultation mmoire (CM), le CLIC (Centre local dinformation et de coordination grontologique) et le CCAS (Centre communal daction sociale). Suivent ensuite les aides diverses, ladhsion de laidant France Alzheimer, les groupes de paroles, laccueil de jour, une ou deux hospitalisations pour confusion, lhbergement temporaire, la mise sous curatelle, lhpital de jour, le placement en Ehpad, le retour domicile dans la famille parce que le cot est trop lev, puis le retour en Ehpad parce que la vie domicile est impossible cause des troubles du comportement. Ce parcours est galement trs frquent parmi les personnes diagnostiques. Entre ces situations diamtralement opposes tous les intermdiaires sont possibles. Cette complexit et cette diversit des situations font que seules
des recommandations officielles de prise en charge et de suivi pourront permettre de mettre de lordre et de la coordination entre les diffrentes structures, et aussi fournir des indicateurs de qualits de prise en charge qui seront une aide prcieuse la dcision.
SANITAIRE Plainte cognitive
MDICO-SOCIAL Demande daide
Mdecin gnraliste
CCAS CLIC
Aide Mnagre APA
Temps
CMRR
CM
Spcialiste libral
France Alzheimer Tutelle/curatelle
Hpital de jour
Accueil de jour
Soins aigus
Hbergement temporaire
Long sjour
EHPAD
Figure 17.3 : Parcours du malade et de sa famille dans le systme sanitaire et social

CMRR : Centre mmoire de Ressources et de Recherche ; CM : Consultation mmoire ; CCAS : Centre communal daction sociale ; CLIC : Centre local dinformation et de coordination grontologique ; APA : Allocation personnalise lautonomie ; EHPAD : tablissement dhbergement des personnes ges dpendantes
En conclusion, la maladie dAlzheimer reste encore trop souvent ignore ou nglige, malgr le nombre impressionnant de malades. Le diagnostic, mme pour des cas avrs nest pas toujours pos, ce qui entrave la prise en charge. En cas de recours spontan au systme de soins et si laccs lexpertise diagnostique et laccompagnement des malades et des aidants sont possibles, les critres dune dtection prcoce systmatique sont runis. Enfin, des recommandations officielles sont attendues pour lamlioration et la coordination du parcours de soins.
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Exprience de la maladie et reprsentations sociales
La sociologie est trs peu prsente dans le champ de la recherche sur la maladie dAlzheimer. Si la question de la prise en charge par les proches de la famille a t mieux traite, celle des conditions dune prise en charge plus globale, par exemple en rapport avec les services professionnels, ou en rapport avec les caractristiques sociales des malades, ou encore selon leur lieu de vie, demeure singulirement absente de la recherche. Toutefois, deux thmes donnent prcisment rflchir sur les conditions les plus gnrales du rapport aux malades. Dune part le dbat sur la dfinition de lidentit personnelle : une personne qui perd la mmoire perd-elle tout ? La sociologie soutient que lidentit personnelle se dfinissant par linteraction de lindividu avec lensemble des composantes de la socit, cest lentourage socital qui dtient la rponse sur la dfinition de lidentit du malade. En somme, lentourage co-construit le malade. Dautre part, la sociologie des reprsentations sociales, dans ce quelle a analys propos de la maladie dAlzheimer, montre la diversit des reprsentations qui sont lies cette maladie. Face une reprsentation mdiatique de type catastrophiste, les groupes culturels ont leur propre vision ; et la manire dont on se reprsente la maladie est trs dpendante de la place que lon occupe par rapport elle : le malade lui-mme, un proche aidant, un proche non aidant, lhomme de la rue non directement concern par la maladie dAlzheimer, ont des reprsentations diffrentes, qui peuvent donc tre concurrentielles. Le rapprochement des rsultats de ces deux thmatiques dgage une perspective qui parcourt la recherche sociologique : la mise distance du modle biomdical, certes dsign comme dominant dans le champ de la maladie dAlzheimer, mais contest, dune part sur le front de lidentit dun malade qui ne serait dfini que par les failles de son cerveau, et dautre part sur celui des reprsentations sociales, autrement plus riche dans sa diversit que le portrait mdiatique qui ne prend appui que sur lautorit mdicale.
Sociologie de la sant et maladie dAlzheimer

sen tenir une recherche bibliographique qui associe Alzheimer et sociologie , le nombre de rfrences est trs faible. Pour les quinze dernires annes, la sociologie de la maladie dAlzheimer est reprsente dans la principale revue internationale de sciences sociales consacre la sant (Social Sciences and Medicine) par 7 articles (sur 5 000 6 000 articles publis). Dans la revue strictement sociologique Sociology of Health and Illness, la mme investigation fait compter 5 articles (sur 400 500). Cette extrme faiblesse est quelque peu compense par lexamen de revues spcialises dans la vieillesse, en particulier Ageing and Society et Journal of Aging Studies, qui peuvent publier des travaux de sociologues. Mais rapidement se pose ce propos un problme de dfinitions des frontires acadmiques : les auteurs en grontologie ne se dfinissent pas toujours par des appartenances disciplinaires. Lobjet seul de ltude ne fait pas la science, cest lexamen des rfrences acadmiques, la mthodologie denqute qui peuvent, en apportant un minimum darguments de reconnaissance disciplinaire aider inclure un article dans le corpus pertinent pour cette analyse. De plus, les dfinitions acadmiques ont parfois des caractristiques culturelles : une part de ce qui est dfini comme sociology aux tats-Unis est perue en France comme psychologie sociale Nous avons opt pour un largissement du champ de recherche : dune part aux questions de dmence , lorsquil apparaissait la lecture de larticle quil sagissait de dmences apparentes la maladie dAlzheimer, dautre part aux textes connotation sociologique (par les mthodologies ou quelques rfrences typiquement sociologiques), mme si les auteurs ntaient pas dfinis comme sociologues sur le plan de leur statut. Ainsi, peine plus de 40 rfrences ont t retenues, dont 5 en langue franaise. Comment expliquer cette dsaffection pour cette pathologie de la part des sociologues, et particulirement en France ? On peut dabord penser la place modeste quoccupe la sociologie de la sant et de la maladie au sein de la sociologie en gnral. ct des sociologies traditionnellement majeures (la sociologie du travail, celle de lducation, la sociologie urbaine), la sociologie de la sant est plus rcente, et mme si elle a apport dimportantes contributions la sociologie thorique (par les travaux de : E. Freidson, A. Strauss), elle na pas eu le pouvoir institutionnel acquis par les autres sous-disciplines. En outre, il na pas t fait appel cette discipline pour aider rsoudre certains problmes sociaux comme dans dautres champs : la sociologie urbaine aux tats-Unis avec la pauvret des annes 1930, la sociologie du travail au sein des entreprises... En France, la sociologie de la sant na pas de revue spcifique au fonctionnement assur. Elle partage avec lanthropologie, lconomie, ventuellement lpidmiologie, les quatre numros par an de Sciences Sociales et Sant .44
44. Sociologie Sant , aprs un temps dinterruption, vient toutefois de paratre nouveau
Dans cette sociologie de la sant, la thmatique de la maladie dAlzheimer apparat comme trs mineure, ct de pathologies comme le cancer ou linfection par le VIH, forte mobilisation socitale. Un exemple : un article qui sintresse aux reprsentations sociales de la maladie dAlzheimer dans les journaux grand tirage (Clarke, 2006) cite 52 rfrences scientifiques : 3 seulement relvent de la sociologie de la maladie dAlzheimer, alors que 9 concernent le cancer ! Il sagit dune constante dans ce corpus tudi ; on peut estimer environ 10 % la proportion moyenne des rfrences qui relvent de la sociologie de la maladie dAlzheimer par texte. MacDonald (1998) qui compare les attitudes devant leuthanasie volontaire (ventuelle) entre patients atteints de cancer et victimes de la maladie dAlzheimer ne cite aucun article sociologique sur cette dernire. Orona (1990) qui signe un texte sur la perte didentit du malade Alzheimer (perue par les proches) ne sappuie, lpoque, sur aucune rfrence dautres chercheurs. Le fait que la maladie dAlzheimer soit quasiment assimile au grand ge dans lesprit du commun na pas favoris non plus les recherches sociologiques sur cette pathologie. Car sociologie de la sant et sociologie du vieillissement ne se recoupent gure. Les chercheurs de la premire sintressent des pathologies socialement (jusquici) plus sensibles, et les seconds, encore moins nombreux que ceux qui soccupent de problmes de sant, plutt enclins revaloriser les images de la vieillesse, ont peu dintrt spcifique pour cette pathologie. Cette faiblesse de la recherche sociologique a pour consquence une cumulativit des rsultats mdiocre. Une grande majorit des enqutes menes portent sur un nombre deffectif rduit. Sauf pour quelques tudes par questionnaires portant gnralement sur les reprsentations sociales de la maladie, la taille des populations interroges ne dpasse pas 15 personnes. Il sagit principalement dtudes qualitatives, qui privilgient la mthode par entretien en face face ou lobservation. Si ces mthodes permettent des analyses fines sur les reprsentations sociales ou sur les changements identitaires du malade, les personnes interroges ne reprsentent quelles-mmes, et la gnralisation des rsultats demanderait des enqutes rptes ailleurs et dans dautres conditions, ce qui est rarement ralis. Enfin, un certain nombre darticles (Gubrium, 1987 ; Kitwood, 1990 ; Downs, 2000 ; Kontos, 2003 ; Davis, 2004) sont strictement thoriques : ils ne sappuient pas sur des donnes empiriques recueillies auprs des personnes, et font rfrence soit des rsultats acquis par dautres chercheurs, soit des textes thoriques voire littraires. Au total, ce faible socle empirique (en nombre) travaill par la sociologie rvle le rle trs modeste de la demande socitale en la matire. Il apparat bien souvent que la production sociologique sur la maladie dAlzheimer rpond davantage des proccupations dordre sociologique (la maladie dAlzheimer comme pathologie exemplaire sur la question de la construction du soi) qu des soucis de la socit.
Exprience de la maladie
Lexprience de la maladie dAlzheimer est la thmatique la plus frquemment traite par la sociologie (ou par la psychologie sociale) lorsquelle sintresse cette pathologie. Dans un article bien inform, Dominique Le Disert Jamet (1995) remarquait que les thories cognitives dveloppent des conceptions dun sujet libre et autonome, capable de contrler son environnement et de diriger ses actions . Lauteur soulignait lapparition, dans le champ de la dmence, dune autre conception plus sociologique qui conoit lidentit comme le produit de linteraction individu-socit . Son analyse bibliographique avait retenu des auteurs (Kitwood et Bredin, 1992 ; Sabat et Harr, 1992) qui sont toujours discuts 10 ans aprs, avec la fois des apports thoriques (Downs, 2000 ; Kontos, 2003 ; Davis, 2004) et des apports aussi empiriques (Hutchinson, 1997 ; Clare, 2003 ; Beard, 2004a ; Blackstock et coll., 2006 ; Surr, 2006). Lexprience de la maladie, pour ces sociologues, se mesure non par des changements de comportements que lon pourrait qualifier de strictement individuels (comme sparables du contexte dans lequel ils sexercent), mais au contraire, elle apparat dpendante des relations dans lesquelles ces malades sont engags. Question du soi Cest la question du soi et de son maintien ou de sa dtrioration qui concentre lintrt des chercheurs propos de lexprience de la maladie dAlzheimer. Mme si certains auteurs avaient travaill auparavant sur la communication (Gubrium, 1987) ou sur la construction de lidentit du malade Alzheimer (Orona, 1990). Ce sont dune part Sabat et Harr (1992) et dautre part Kitwood et Bredin (1992) qui placent le problme du maintien du soi au cur de lexprience de la maladie. Ces interrogations qui pourraient ne relever que de la psychologie sociale relvent aussi de la sociologie, puisque ces travaux sinscrivent dans une cole thorique sociologique homogne (Mead, 1934 ; Goffmann, 1963 ; Glaser et Strauss, 1965). Sabat et Harr (1992) ont loriginalit de distinguer dans lidentit de la personne deux soi . En observant pendant plusieurs mois et en analysant le discours de trois malades Alzheimer, ils concluent qu il existe un soi, une singularit personnelle, qui reste intacte en dpit des troubles dus la maladie, et il existe un autre aspect de la personne, les soi qui sont socialement et publiquement prsents, qui peuvent tre perdus, mais seulement indirectement (soulign par les auteurs) comme un rsultat de la maladie. Dans ce second cas, la perte du soi est directement lie rien de plus que les moyens par lesquels les autres peroivent les malades Alzheimer et agissent envers eux . Cette double reconnaissance (dun self 1 et dun self 2 ),
dun ct une partie de lidentit qui se maintient (la capacit, en particulier, de se dsigner comme je ), et de lautre une construction identitaire qui est beaucoup plus dpendante des relations avec les autres parce quelle touche aux rles sociaux, va trouver des confirmations par la suite dans les travaux de diffrents chercheurs. Mais ces derniers sappuient en mme temps sur Kitwood et Bredin (1992) qui insistent surtout sur la question de la prise en charge de ces malades. Constatant que la maladie est conue comme dressant une barrire entre eux (les malades) et nous (les soignants), ces auteurs considrent que les processus dinteraction entre soignant et soign doivent tre intgrs dans lanalyse des prises en charge de la maladie. Cest la recherche du sens de laction de chacun des partenaires qui peut permettre de ne pas rompre la communication entre les deux. Kitwood (1990) estime que nombre de prises en charge mettent en uvre des pratiques d infantilisation , d intimidation , de stigmatisation , au point quil a pu voquer laction dun environnement psychosocial pernicieux ou malveillant ( malignant ) qui peut retarder le dveloppement de nouvelles ressources de la part du malade. On retiendra de ces premiers textes la prise de distance face au modle biomdical qui concentre son attention sur les dficiences cognitives en enfermant la personne dans son cerveau : il est ncessaire de faire la sparation entre personnalit et capacit cognitive crivent Kitwood et Bredin (1992) ; dans la plupart des cas (de perte de capacit du soi) la cause fondamentale nest pas trouver dans lenchevtrement neurofibrillaire ou les plaques sniles du cerveau du malade, mais dans les caractristiques des interactions sociales et leurs interprtations qui sexercent dans le sillage des symptmes ajoutent Sabat et Harr (1992). On peut distinguer deux sries de travaux qui prolongent ces premires approches : lune plus centre sur lexprience personnelle de la maladie, lautre sur le rle de lentourage, et donc particulirement sur la question de la prise en charge. Changements dans lidentit du malade Les recherches sur les processus de rponse individuelle la maladie mettent en avant les temporalits. Ainsi quOrona (1990) lavait soulign, les individus, pour peu quils soient dj gs, ont connu un long processus de mise en place de leur identit. La maladie dAlzheimer a tendance mettre en cause cette identit constitue depuis longtemps. Par lobservation, sur 6 mois, de 13 malades diagnostiqus rcemment, Beard (2004a) tablit la varit des stratgies quils mettent en uvre : pour donner un sens aux changements qui les affectent (en se rfrant des lments de leur vie passe) ; en choisissant de parler ou de ne pas parler de leur maladie avec les autres ; par un travail de contrle de leur soi, en tentant de prserver leur identit.
Il sagit pour lauteur dune vritable stratgie de combat contre la maladie, par lutilisation de moyens quutilise tout malade qui veut protger son identit pour que sa vie continue avoir du sens. Clare (2003) dtaille les tapes qui marquent la gestion de la menace sur le soi. Son tude porte sur 12 personnes rcemment diagnostiques (score moyen de 23 au MMSE), par entretiens auprs des malades et de leurs conjoints. Les stratgies releves sinscrivent sur un continuum qui va du maintien du soi lajustement du soi. La position de maintien du soi consiste essayer de normaliser la situation et de minimiser les difficults, et aussi maintenir la continuit avec le sens du soi prcdent, tandis que la position dajustement du self consiste tenter daffronter les difficults et dajuster le sens du soi en consquence (p. 1021). Les 5 tapes de ce processus sont les suivantes : constater les changements, ragir ces changements, les expliquer, faire lexprience des consquences motionnelles, sadapter ces changements. chacun de ces diffrents stades, les conditions des interactions avec les autres sont essentielles (par exemple, pour le processus de reconnaissance de la maladie, la manire dont est annonc le diagnostic). Kontos (2003), dans un article thorique, voque loubli du corps dans le discours sur la nature du soi. Partant du fait qu travers la vision biomdicale, les individus dments sont rduits un catalogue de dficits cognitifs et de troubles du comportement ignorant les autres facettes de ltre humain , lauteur met laccent sur le rle du corps dans laction humaine : la thorie de lhabitus du sociologue franais Pierre Bourdieu, la philosophie de la perception de Maurice Merleau-Ponty conduisent lauteur faire lhypothse dune intentionnalit incorpore dont elle trouve lexemple dans les dernires annes de travail du peintre Willem de Koning, au moment o il vivait la progression de sa maladie dAlzheimer. Entourage du malade Une autre srie darticles met davantage en prsence les malades et leur entourage. Reprenant, comme Beard (2004a), la thorie des contextes de conscience de Glaser et Strauss (1965), Hutchinson (1997) a recueilli diverses donnes (dont des crits autobiographiques) sur 14 probables malades dAlzheimer rcents et leurs aidants. Le contexte de conscience, selon Glaser et Strauss, est dfini comme la situation complexe qui place des acteurs sociaux en interaction selon le degr de connaissance quils ont dun problme. Quatre types de contextes de conscience sont ainsi dfinis, du contexte ferm au contexte ouvert . Par exemple, le contexte ferm est celui dans lequel un des partenaires de linteraction sait que la perte de mmoire diagnostique signifie une probable maladie dAlzheimer, et ne veut pas communiquer linformation ceux qui sont concerns. Lauteur montre lutilit heuristique de cette thorie, qui permet de penser les conditions de contextes de conscience ouverts, dont dautres recherches ont
montr quils affaiblissent les dsaccords entre malade et aidant (Quayhagen et Quayhagen, 1996). Surr (2006) utilise lapproche sociobiographique pour 14 personnes diagnostiques dmentes (MMSE : 20 ou moins), capables de soutenir de 3 8 interviews sur un minimum de 6 mois. Les rsultats de son tude montrent limportance du rcit de soi dans le maintien du soi. Le maintien du soi (toujours dans le second sens du soi de Sabat et Harr) suppose la capacit de narration sur soi-mme. En dpit de problmes de mmoire, beaucoup de participants sont apparus capables de gnrer une histoire de vie et de placer leur exprience prsente (de maladie) dans le contexte de leur pass et dans le but de maintenir une signification du soi (Surr, 2006). Mais aussi les relations avec la famille, avec les autres rsidents, avec lquipe de soin, apparaissent importantes dans le maintien du soi, dans la mesure o ces diffrents acteurs peuvent dvelopper des opportunits pour le malade ou au contraire les bloquer : ceux des participants qui il semblait quils avaient un rle indsirable ou qui ne leur permettait pas dadopter le rle quils percevaient comme dsirable subissaient un affaiblissement de leur self (p. 1728). Cohen-Mansfield et ses collaborateurs (2000), dans une enqute sur 38 rsidents en long sjour atteints de dmence (moyenne de MMSE : 8,7) retrouvent, selon la terminologie de Sabat et Harr, que le sens de lidentit personnelle est conserve (self 1) mais que lidentit selon les rles sociaux (self 2) est diminue. Toutefois, ce sont les rles familiaux qui se maintiennent le mieux (il faut prciser que les trois quart des malades sont des femmes) parmi les 4 identits de rles explors (professionnel, familial, activits de temps libre, attributs personnels). Les quipes de soin et la famille, interroges, pensent que pour la majorit des rsidents, le sens de lidentit peut tre renforc. Ceci dit, des divergences selon ces deux types dacteurs sont notables : si par exemple aller marcher avec le malade est considr comme allant dans le sens de ce renforcement pour les deux (33 % pour lquipe, 48 % pour la famille), la conversation avec le malade est nettement privilgie par lquipe (37 % contre 16 %) et assumer un rle comme soccuper dune plante choisi plutt par la famille (16 % contre 0 %). Les auteurs insistent sur le fait que la comprhension du sens de lidentit du soi de la personne dans le pass et dans le prsent peut ensuite faciliter les recherches dactivits qui seront davantage susceptibles de renforcer lidentit du self du rsident. Au-del des relations interpersonnelles Ces divers travaux vont globalement dans le mme sens et aucun rsultat de recherche ne tend montrer que les tentatives de maintenir le soi sont vaines. Toutefois, une critique de ces positions est thorique : Davis (2004) qui sappuie en particulier sur luvre du philosophe Martin Heidegger, reprend les hypothses de Sabat et Harr et de Kitwood et en arrive suggrer que
les fondements philosophiques de leurs positions sur le maintien de soi ne sont pas assurs. Ce nest pas tant pour le malade que ces dbats acadmiques (selon les propres termes de lauteur) peuvent avoir des consquences, mais plutt pour leurs familles, qui devraient tre mieux prpares au dchirement de ltre qui marque la fin de lvolution de la maladie. Cest sur un autre point que Prior (2003) relativise lintrt de prendre en compte lexprience de la maladie. Dans une recherche o cet auteur tudie trois problmes de sant diffrents, dont le syndrome de Down qui prsente beaucoup de similitudes avec la maladie dAlzheimer, il est demand aux aidants de noter les changements de comportement de leurs proches atteints de cette pathologie, changements qui pourraient permettre aux soignants de suivre lvolution de la maladie. La question gnrale pose est celle de la valeur de lexpertise profane (expression qualifie ici doxymoron), thmatique classique de la sociologie de la sant. Si gnralement on reconnat au patient la valeur de son exprience de la maladie, laidant, quant lui, apparat souvent comme lexpert biographique du patient, dans la mesure o il connat la personne dans dautres rles que celui de malade. Selon Prior, si les profanes savent relever les changements de comportement, linterprtation en termes dvolution de la maladie est en dehors de leur comptence. Il ny a pas de vertu de lexprience profane lorsquil sagit de connaissance de la pathologie. Cela dit, lexprience demeure, et le mdecin doit en tenir compte en sa qualit dexpert : les experts scientifiques et mdicaux ne doivent pas nous instruire sur ce que lon doit faire, mais sur ce quil est et sur ce quil nest pas possible de faire, et comment le faire (Prior, 2003). Les diverses expriences de la maladie dcrites prcdemment sont strictement cadres au sein de processus dinteractions interpersonnelles. Un article rcent nous fait regretter ces limites : ces interactions, en ralit, sont toujours situes dans des espaces sociaux, et les approches prcdentes font largement limpasse sur ces dimensions. Blackstock et ses collaborateurs (2006) replacent lexprience de la maladie dAlzheimer dans le contexte de lcosse rurale, pour se demander dans quelle mesure les particularits locales offrent des soutiens et services satisfaisants pour les malades et leur famille. Si les auteurs nignorent pas les travaux de Sabat et Harr et ceux de Kitwood, ils estiment que ces ambitions de prise en charge doivent aussi prendre en compte les lieux de vie des malades. Ltude a t mene sur 15 utilisateurs de services atteints de dmence et 30 aidants dans 8 rgions rurales dcosse. Le discours sur le rural est particulirement analys dans cet article. Les rsultats montrent que le rcit dun rural idyllique est largement partag par les malades et par les aidants (les aspects positifs de linterconnaissance, des rseaux locaux, des organisations communautaires comme sources de soutien). Les qualits du lieu de vie (en termes de scurit par exemple) sont soulignes. Mais dans le dtail au cas par cas, les sociologues notent une grande diversit des expriences de vie des malades et des aidants qui relvent aussi
des points ngatifs. Au total, les auteurs indiquent que les diffrences entre les expriences de nos participants qui vivent dans diffrentes zones rurales suggrent que les politiques ont besoin de connatre la fois les conditions spcifiques et les lieux spcifiques. Notre recherche exploratoire renforce le rappel pour les politiques et services, dtre centr sur la personne, mais tend cela en soulignant limportance de replacer la personne dans son contexte social et spatial (Blackstock et coll., 2006). Ces travaux sur le soi ont point plusieurs reprises limportance du regard des autres sur la maladie dAlzheimer, approchant ainsi la question des reprsentations de la maladie. Selon certains auteurs (Herskovits, 1995), il existe mme un lien direct entre reprsentations de la maladie et cet intrt pour le self : la trs forte dvalorisation du malade atteint de maladie dAlzheimer a entran ce travail sur la nature du soi, dans une tentative de rparer ce qui avait t prcisment endommag par le passage dune snilit socialement accepte une maladie dsignant le malade comme figure monstrueuse (Herskovits, 1995). Cette thmatique des reprsentations constitue le deuxime centre dintrt des sociologues propos de cette pathologie.
Diversit des reprsentations de la maladie

Les tudes sociologiques sur les reprsentations de la maladie dAlzheimer, au demeurant bien peu nombreuses, et dont lintrt est parfois limit, peuvent tre classes selon le degr de proximit de la maladie de la population tudie : du grand public qui ne connat la maladie quau travers des medias, aux proches des malades, directement concerns, en passant par ceux qui peuvent se sentir menacs par la maladie du fait de leur ge. On ne considrera pas ici les reprsentations propres aux malades, qui se mlent en fait lexprience de la maladie telle quelle a t considre prcdemment. Une place particulire sera faite aux reprsentations de la maladie dAlzheimer selon les cultures. Images catastrophiques de la grande presse Les analyses ralises sur la grande presse (Ngatcha-Ribert, 2004 ; Clarke, 2006) sont concordantes : les images dployes propos de la maladie dAlzheimer dans les journaux grand tirage, de lAmrique du Nord ou de France, sont catastrophistes et visent exacerber les peurs. Figure archtypique de la mauvaise vieillesse (Ngatcha-Ribert, 2004), la dmence est dabord montre dans ses aspects les plus ngatifs, mme si son entre dans le royaume des vraies maladies par la dnomination maladie dAlzheimer peut amener croire quon a davantage de pouvoir sur elle. Ainsi, la mdecine devient le seul acteur srieux prendre la parole sur la maladie :
le malade Alzheimer dans la grande presse nest que malade : il nest rien dit sur les besoins et les dsirs de la personne () la personne diagnostique est essentiellement sans parole, et son monde est dcrit par les autres () (Clarke, 2006). Le malade est vu comme un individu passif, avec une seule capacit reconnue, celle de recevoir des mdicaments ; il ny a pas de lien avec la structure sociale. La prise en charge mdico-sociale est largement ignore. La varit des causes possibles prsentes (biologiques et gntiques) peut faire esprer un traitement, mais o est la personne derrire les gnes, les cellules et les organes ? Le recueil de donnes de Clarke sarrte en 2001, et il est probable que des volutions puissent tre constates depuis dans cette grande presse. Ngatcha-Ribert (2004) dont le recueil de documents va jusquen 2003 relve des changements, particulirement du ct de la presse des tats-Unis : les prises de parole des personnalits sur leur maladie dAlzheimer deviennent maintenant frquentes en Amrique du Nord alors quen France elle reste une maladie cache . Pourtant, cet auteur pense que la sensibilisation du public passe par une meilleure connaissance du vcu des malades , de manire en somme arriver un portrait plus raliste de la maladie. Images plus contrastes dans le public Le grand public , quand il est amen comparer diffrentes pathologies, nobit peut-tre pas servilement ce climat de peur mis en scne par les mass media. Une enqute sur 514 personnes en Ohio (Macdonald, 1998) avait pour but dvaluer les attitudes devant une ventuelle lgalisation de leuthanasie volontaire, en comparant la situation de patients cancreux et de malades atteints de maladie dAlzheimer. Entre autres rsultats, il est trouv que les personnes interroges sont plus significativement favorables une euthanasie volontaire pour des cancreux que pour des sujets atteints de maladie dAlzheimer (indice de 3,26 contre 2,80 sur une chelle de 1 5). Lauteur fait lhypothse que pour les personnes interroges, les fins de vie des cancreux sont reprsentes comme douloureuses, ce qui nest pas le cas, leurs yeux, des patients atteints de maladie dAlzheimer. Dans cette enqute, le facteur religieux tait pris en compte et influenait assez fortement les positions contre leuthanasie volontaire, mais ne diffrenciait pas les deux pathologies. Ce sont les formes de croyance qui sont mises en avant lorsque les chercheurs sinterrogent sur la place de la maladie dAlzheimer dans les diffrentes cultures. Dans la mesure o lapproche biomdicale met nettement laccent sur les pertes de capacits cognitives, les cultures ragissent face la maladie dAlzheimer selon leur propre rapport la cognition (Downs, 2000). Ainsi dans les familles dAmricains-Chinois, les problmes de mmoire et de troubles du comportement qui y sont associs sont considrs comme faisant partie de lvolution normale de la vieillesse (Elliott et coll., 1996). La demande en service est videmment dpendante de ces valeurs accordes la cognition.
Dans lle de la Runion, lexpression avoir de la mmoire signifie que la personne fait preuve dun bon tat de sant psychique (Enjolras, 2005). Mais avoir de la mmoire est aussi avoir conscience de soi-mme, et avoir la capacit de se matriser. On comprend alors que pour les personnes de cette culture perdre la mmoire revient perdre toutes ses facults. Du coup, une des formes de raction au diagnostic de dmence est de le refuser. Cependant, cest bien lide qui sest installe dans nos socits : la seule perte de mmoire a pris pour signification le dbut dune maladie la gravit majeure. Corner et Bond (2004) montrent que le lien entre perte de la mmoire et dmence se fait spontanment dans lesprit des personnes qui peuvent se sentir menaces simplement du fait de leur ge. Ces auteurs ont interview 15 personnes de 82 ans de moyenne dge, leur domicile, sur leur perception du risque de dmence snile. Incontestablement, une anxit vis-vis de la dmence existe. Mais elle est variable suivant les personnes, celles qui connaissent quelquun qui a eu la maladie en ont davantage peur. Certains dailleurs peuvent prendre de la distance avec ce risque en rationalisant les diffrences entre eux-mmes et ceux qui ont la maladie. Ainsi, certains des participants ltude, qui nont pas un fort niveau dducation, pensent que sont touchs particulirement ceux qui ont un niveau dtudes lev (Corner et Bond, 2004). Croyance qui va lencontre de certains rsultats pidmiologiques Reprsentations de la maladie chez les proches Ces reprsentations restent toutefois assez complexes cerner. Alors que ceux qui connaissent personnellement un malade dment ont le plus peur de la maladie, les personnes qui apportent leur aide un parent dment estiment que finalement les malades sont heureux. En fait ce sont plutt les aidants qui se prsentent comme victimes. Cest sans doute que ces aidants sappliquent bien soccuper de leur parent dment domicile en particulier, dans la mesure o ladmission en soin de longue dure apparat comme source majeure danxit (Corner et Bond, 2004). Les auteurs plaident eux aussi pour une meilleure connaissance du vcu de la maladie ; amliorer la comprhension du public sur lexprience de la dmence peut aider amliorer les rponses adresses aux personnes dmentes et leurs aidants et, en retour, aider amliorer la qualit de vie des malades dments et de ceux qui les soignent . Une tude spcifique sur les reprsentations des proches aidants est originale (Sweeting et Gilhooly, 1997). partir de la question les aidants considrent-ils que la dmence signifie la mort sociale de leur parent ? , 100 proches de personnes diagnostiques dmentes sniles ont t interrogs. Si la notion de mort sociale ntait pas dsigne ainsi, une srie de questions amenaient les personnes rpondre la fois sur leurs reprsentations et sur leur comportement vis--vis de leur parent, de manire ce que les sociologues concluent si oui ou non les aidants pensaient et agissaient en
fonction de cette mort sociale . Un peu plus de la moiti de lchantillon nadopte pas un comportement qui indique que ces aidants considrent que leur parent est socialement mort. Pour ce qui est des reprsentations, en revanche, un peu plus de la moiti aussi qualifie la vie de leur parent de mort sociale . Dans le dtail, les rsultats sont les suivants : pensent que leur parent est victime de mort sociale et ont un comportement qui va dans le mme sens : 1/3. Ceux qui nont ni la reprsentation de mort sociale ni le comportement : 1/3 aussi. Mais 20 % estiment que leur parent est victime dune mort sociale mais nen adoptent pas le comportement correspondant. Enfin, une infime partie se comporte comme si le malade tait socialement mort mais ne le croit pas. On peroit par cet exemple les limites des tudes sur les reprsentations : il nest pas toujours simple de conclure des comportements partir des reprsentations des personnes. Les auteurs mentionnent que les questions quils ont poses nont choqu personne. Et on peut voir un effet de ralisme de la part des aidants : la peur de la maladie (et peut-tre le portrait que la socit en fait) les incite plutt avoir une reprsentation catastrophiste de leur parent dment, mais en mme temps, le souci de laider les conduit avoir un comportement qui oublie ces reprsentations, dans un travail de maintien de lidentit du malade que nous avons voqu plus haut. Un autre problme est soulev par MacRae (1999), celui de la stigmatisation partage , la suite des travaux de Goffman (1963) sur sa notion de courtesy stigma . Dans quelle mesure les proches des patients atteints de maladie dAlzheimer ne subissent pas cette stigmatisation qui frappe le malade, dont on sait quil perd ses relations trs vite avec la maladie ? Dans une enqute auprs de 47 familles, MacRae trouve que la moiti des personnes se trouve gne, ou a un sentiment de honte, propos de la maladie de leur parent. Mais une autre moiti ne partage pas le stigmate, et cest la capacit rejeter le jugement de lautre qui fait la diffrence. Dans la mesure o les normes de comportement ont une grande influence dans les relations avec les autres, les processus de stigmatisation sont trs dpendants de cellesci. Dans une pathologie comme la maladie dAlzheimer o cest lcart la norme qui a des effets majeurs sur le jeu des relations sociales, cest sans conteste lvolution des normes qui peut limiter la stigmatisation.
Sociologie du mouvement associatif sur la maladie dAlzheimer : une question moins traite
Cest lhistoire de la premire grande association amricaine, Alzheimers Disease and Related Disorders Association (ADRDA) que Fox (1989) sintresse. Si la maladie dAlzheimer a pu tre leve au rang dun problme de sant publique majeur aux tats-Unis, cest grce la rencontre de plusieurs
phnomnes. Dabord une recherche scientifique qui a su extraire une pathologie spcifique des symptmes qualifis jusqualors par les dmences sniles. Ensuite lactivisme dune poigne de neuro-scientifiques qui ont eu intrt promouvoir la maladie. Ces scientifiques ont rencontr leur tour lintrt des reprsentants du National Institute on Aging qui ont mis laccent sur cette maladie pour tablir sa lgitimit au sein du National Institute of Health. Ces acteurs et institutions, avec le soutien des aidants des malades, ont pu crer lADRDA, et ainsi atteindre les medias, le monde des entreprises, les reprsentants du Congrs, afin daccrotre la capacit de recherche sur la maladie. Depuis cette poque, le mouvement associatif sur la maladie dAlzheimer a prospr, et Beard (2004b) sinterroge sur la place des malades dans ces associations, toujours dans le cadre des tats-Unis. Elle trouve une nette contradiction entre les capacits des individus dclars dbutant une maladie dAlzheimer et les actions des associations qui ne donnent pas facilement la parole ces malades. Son enqute montre dune part des malades actifs, la recherche dinformations, capables de tmoigner sur leur exprience de la maladie, et dautre part des adhrents dassociation qui ont de la difficult trouver un rle de porte-paroles des malades. Beard voit en particulier deux limites lmergence de vrais porte-paroles : dune part des buts associatifs qui privilgient certains objectifs au dtriment dautres, par exemple le soin ou lesprance de traitement plutt que la qualit de vie des malades ; dautre part la puissance dun ethos biomdical qui fait obstacle la comprhension de lexprience de la maladie. Les aidants des malades, souvent considrs comme clients principaux par les associations, ont tendance eux aussi minimiser les comptences de leurs proches atteints par la maladie. En conclusion, la production sociologique sur la maladie dAlzheimer rvle les images contrastes de la maladie au sein de la socit. Face des reprsentations mdiatiques trs ngatives et alarmistes, face une vision trs influence par lapproche biomdicale, qui a tendance a tre prsente comme la seule parole lgitime sur cette maladie, les malades vivent leur maladie avec les ressources quils possdent, ressources en grande partie ignores par les acteurs qui les entourent. Pour la sociologie, la maladie svalue par les changements quelle introduit dans les rapports entre les personnes. Les reprsentations de la maladie, le regard des autres sur le malade (qui est aussi un regard sur la vieillesse) font partie intgrante de la maladie, constituent les conditions mmes de la prise en charge. On ne peut dissocier le regard dvalorisant de lvolution de la pathologie. Lambiance catastrophiste est dj une manire de traiter le patient atteint de maladie dAlzheimer. Ceci est rapprocher de rsultats rcents qui lient rseau social, pathologie Alzheimer et fonctions cognitives (Bennett et coll., 2006). Pour ceux qui prsentent des signes de pathologie Alzheimer (analyses post mortem), lvolution pjorative des fonctions cognitives est plus marque chez ceux qui avaient le rseau social le plus faible. De mme, les chercheurs ont trouv un effet protecteur
de la taille du rseau social sur les capacits cognitives en prsence de lsions neurofibrillaires. Ces auteurs, dans leur discussion, regrettent de ne pas avoir valu qualitativement les rseaux sociaux des participants ltude. En ralit certaines donnes sont en partie qualitatives, quand ils ont pos par exemple une question sur le nombre de personnes avec lesquelles ils pouvaient parler de choses prives (Bennett et coll., 2006). Les rapports de confiance sont essentiels dans la vie en socit, et on pourrait faire lhypothse que vieillir dans un climat de confiance est plus favorable au maintien de ses capacits, en particulier dans le cas de la maladie dAlzheimer.
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Approches conomiques
Le vieillissement de la population dans les pays industrialiss fait de la maladie dAlzheimer un problme conomique srieux, puisquil faut et quil faudra financer un volume croissant de soins long terme aux personnes ges atteintes de cette pathologie. Les tudes conomiques poursuivent trois sortes dobjectifs : prendre la mesure du problme conomique pos par la maladie dAlzheimer partir de ltude des cots ; justifier la prescription de nouveaux mdicaments, la mise en place de nouvelles formes de prises en charge (centres de jour par exemple), de nouveaux dispositifs de soins ou valider une politique de soins en sappuyant sur des valuations conomiques ; comprendre la rationalit conomique du systme de soins, les comportements et les stratgies conomiques de certains acteurs. En effet, la bonne gestion des dispositifs de soins aux patients atteints de maladie dAlzheimer ne consiste pas seulement agir sur les dterminants directs des cots pour les rduire mais aussi faire des choix cots-efficacit et modifier certains comportements des acteurs du systme ou lorganisation des dispositifs de soins. Lexamen attentif des diffrents travaux conomiques relatifs la maladie dAlzheimer fait apparatre la relative faiblesse numrique des donnes conomiques, en France, par rapport aux donnes pidmiologiques et cliniques. La connaissance conomique de la maladie dAlzheimer en France apparat ainsi comme assez limite. La situation est diffrente dans les pays anglo-saxons et dans les pays de lEurope du nord. Lhtrognit des recherches conomiques sur la maladie dAlzheimer est marquante, du point de vue des thmes tudis, du volume des travaux selon les sujets, du degr de technicit des mthodes utilises, de la taille des tudes, de la pertinence des rsultats, de la qualit des donnes produites Lessentiel de la production conomique est compos de donnes de cots et dvaluations mdico-conomiques, pour des raisons historiques lies lintrt majeur de lindustrie pharmaceutique pour la question des thrapies mdicamenteuses de la maladie dAlzheimer. Les tudes sur les valuations des prises en charge non mdicamenteuses sont rares. Par ailleurs, il y a peu
de recherches conomiques relatives lclairage de la dcision pour les pouvoirs publics, qui aient une perspective large et macroconomique sur des thmes comme larbitrage entre prise en charge domicile et en hbergement, la question des comorbidits, les facteurs prdictifs de lhospitalisation, lintrt conomique du diagnostic prcoce. Non pas que ces questions ne soient pas traites, mais elles le sont souvent dans le cadre dtudes aux dimensions modestes et dchantillons la reprsentativit problmatique. Dans une premire partie seront recenses les tudes de cots. La seconde partie sattachera la prsentation des tudes cots-efficacit relatives aux diffrents traitements de la maladie dAlzheimer. Enfin, la troisime partie portera sur les limites des tudes de cots.
tudes de cots
Le cot global de la maladie dAlzheimer et le cot estim pour chaque patient ont fait lobjet dvaluations nombreuses qui traduisent la sensibilit croissante de lopinion franaise et trangre (Johnson et coll., 2000 ; Jnsson et Berr, 2005 par exemple) la dimension conomique de cette pathologie. Cots de la maladie dAlzheimer Il est classique de distinguer diffrents types de cots (Bonin-Guillaume et coll., 2005) : les cots directs, cest--dire toutes les ressources affectes directement la prise en charge des patients, que ces cots soient mdicaux ou sociaux. Les cots directs formels donnent lieu un paiement en contrepartie du service rendu. Les cots directs informels correspondent la valeur conomique des activits de soins de la famille ou des proches non rmunres ; les cots indirects se rapportent aux pertes de productivit lies la maladie (quil sagisse du patient sil est jeune et encore en activit, ou de ses proches sils travaillent encore) ; les cots intangibles renvoient la valeur intrinsque de la sant et donc de sa dtrioration. Linclusion plus ou moins large de telle ou telle catgorie de cots dans lanalyse dpend du point de vue adopt. Dans la perspective du tiers payant quest lassurance maladie, lintrt se portera sur les cots mdicaux. Dans une perspective de protection sociale, ce sont les cots directs sociaux et mdicaux financs par les pouvoirs publics qui feront lobjet de lanalyse, ventuellement tendus aux cots directs informels pour rendre compte de lexercice des solidarits familiales au ct des solidarits publiques. Enfin, du point de vue socital, les cots seront envisags de la faon la plus large, en y incluant galement les pertes de productivit et les cots intangibles.
Il faut distinguer lvaluation du cot net de la maladie dAlzheimer qui recense et identifie tous les cots supports par les individus et la collectivit du fait de cette maladie et le cot par patient qui rapporte un individu ou un groupe dindividus tous les cots quils supportent et qui est videmment tributaire de leurs caractristiques propres (niveau de dtrioration psychique, comorbidit, troubles du comportement). La connaissance des cots sopre selon deux mthodes qui sont souvent utilises conjointement : soit du bas , partir denqutes de terrain, qui collectent des donnes de cots conomiques auprs dun chantillon de patients atteints de la maladie dAlzheimer, ce qui permet de gnraliser les rsultats lensemble de la population ; soit du haut en faisant la part dans la dpense nationale de sant des dpenses qui sont imputables la maladie dAlzheimer, quitte calculer ensuite une dpense individuelle moyenne. Dans ce dernier cas, la qualit des tudes tient lexhaustivit du recensement et la clart des hypothses qui sont faites quand les ressources publiques ont une affectation mixte.
Cot de la maladie dAlzheimer en France
Plusieurs auteurs se sont penchs sur le cot de la maladie dAlzheimer en France dans les annes rcentes : entre autres, Marissal et coll. (1998), Fagnani et coll. (1999) et le rcent rapport de lOffice parlementaire dvaluation des politiques de sant (Opeps) (Gallez, 2005). Le rapport Girard voque brivement la charge financire lie la maladie dAlzheimer et dvolue principalement la famille : 1 524 par mois pour une surveillance de 8 heures par jour et de 3 048 4 573 par mois pour une aide permanente (Girard et Canestri, 2000). Ltude de Fagnani et coll. (1999), partir des donnes de lenqute Paquid, retient trois types de cots : les consommations mdicales, les aides rmunres et bnvoles et les cots dhbergement en institutions mdicalises ou non. Le cot annuel net moyen par patient (net par rapport au cot dune population tmoin) est de 120 000 francs (18 265 ) par patient en 1993, soit un total de 30 milliards de francs (4,5 milliards ). LOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE) avanait le chiffre de 19 581 pour le cot total par patient en 2000, dont 43 % de cots directs mdicaux, 27 % de cots directs non mdicaux et 31 % daide informelle. Le rapport de lOpeps, quant lui, estime le cot annuel moyen par patient 22 099 , dont 5 791 de dpenses mdicales et 16 307 de dpenses mdico-sociales (dont 55 % charge des familles). Les cots directs reprsentent un montant total de 9,9 milliards deuros, dont 9,4 % de dpenses mdicales (1,8 % de dpenses de mdicaments). Tous les cots directs nont pas pu tre inclus en raison de la non disponibilit de certains chiffres (par exemple les consultations hospitalires, le cot des urgences).
Le mrite de cette estimation est de mettre en vidence trois faits. Premirement, cest au niveau mdico-social que la collectivit dpense le plus pour la maladie dAlzheimer (90 % de la dpense) et non au niveau mdical. Deuximement, la part actuelle de la dpense de mdicaments est trs limite : 369 en moyenne par patient et par an. Enfin, cest une maladie ruineuse pour le patient (12 146 en moyenne par famille et par an en 2004, alors que la retraite moyenne tait de 14 400 , 10 800 pour les femmes et 18 600 pour les hommes45) et le poids de cette dpense familiale est trs mal connu.
Cot de la maladie dAlzheimer et des autres maladies
Il existe quelques comparaisons des cots de la maladie dAlzheimer et des dmences vasculaires. Le cot mdical annuel des patients atteints de dmence vasculaire est substantiellement plus lev que le cot mdical des patients atteints de la maladie dAlzheimer, principalement en raison des hospitalisations lies la comorbidit cardiovasculaire (+ 6797 $ pour lanne 1998, Fillit et coll., 2002 ; + 23 % pour Wimo et Winblad, 2003a ; + 35 % pour Sicras et coll., 2005). La rpartition des cots directs et indirects est identique. Ltude dAndlin-Sobocki et coll. (2005) indique que le cot moyen de la dmence en France reprsente 55 % du cot de la maladie de Parkinson, alors que cest linverse pour lensemble de lEurope o le cot de la maladie de Parkinson reprsente 70 % de celui de la maladie dAlzheimer. Il reste que ces chiffres sont difficiles interprter car ils agrgent tout un ensemble de variables. Wilkinson (2005) considre quau Royaume-Uni, le cot direct de la maladie dAlzheimer chez la personne ge dpasse la somme des cots des maladies cardiaques, des accidents vasculaires crbraux et des cancers, tandis que la recherche sur la maladie dAlzheimer ne reprsente que 10 % du budget de la recherche sur les pathologies cardiaques et 3 % du budget de la recherche sur le cancer. Ces tudes sont autant de prises de conscience (aux diffrents destinataires) du problme conomique pos par les soins dispenser tous les patients atteints de maladie dAlzheimer. Elles offrent peu de conclusions aux dcideurs mais des ordres de grandeur, plus ou moins travaills.
Scnarios
Lestimation dun cot global de la maladie est une manire de prendre la mesure conomique du problme li la pathologie Alzheimer. Elle autorise des comparaisons limites par pays, par pathologie et la construction de scnarios simples.
45. Actualisation des donnes 2001 de lchantillon inter-rgimes des retraites de lensemble des pensions perues, y compris les pensions de rversion, DREES
Le premier scnario envisag par lOpeps est un scnario de type toutes choses gales par ailleurs ; le PIB et le prix des services mdico-sociaux croissent au taux de 1,5 point et les salaires au taux de 1,6 point. Le second scnario introduit une qualification des services mdico-sociaux et aligne la croissance de leur rmunration sur celle des salaires (tableau 19.I).
Tableau 19.I : Scnarios de lOpeps (dpenses en euros)
2004 Scnario 1 Montant total dpenses Total dpenses % PIB Dpenses des familles % PIB Dpenses totales en % des dpenses de sant Scnario 2 Montant total dpenses Total dpenses % PIB Dpenses des familles % PIB Dpenses totales en % des dpenses de sant Mds : milliards 9,9 Mds 19,3 Mds 0,94 % 0,42 % 3,90 % 50,4 Mds 1,82 % 0,81 % 7,28 % 9,9 Mds 15,2 Mds 0,74 % 0,33 % 3,12 % 28,9 Mds 1,04 % 0,47 % 3,90 % 2020 2040
On notera que la croissance de 95 % sur les 15 annes venir prvue par le second scnario est trs infrieure aux prvisions retenues par lassociation Alzheimer aux tats-Unis. Il est en effet attendu (Mount et Downton, 2006) que les dpenses de Medicare augmentent de 75 % en 5 ans (2005-2010) et les dpenses de Medicaid de 14 %, faisant passer le cot de la maladie dAlzheimer de 112 184 billions de $ en 5 ans, ce qui multiplierait par 4,4 le cot total sur 15 ans. Le scnario amricain anticipe, partir de 2015, une rduction des cots de lordre de 50 billions par an, du fait de lamlioration des traitements. Le nombre limit de travaux sur les intentions de la gnration du babyboom relativement lutilisation de son capital en cas de dpendance dorigine psychique, sur lvolution des solidarits intergnrationnelles, sur lavenir des personnels mdico-sociaux limitent srieusement les hypothses des scnarios produits et donnent ces derniers un caractre invitablement simplificateur. Cot par patient et ses dterminants Les valuations globales du cot par patient recenses par Bloom et coll. (2003) prsentent une grande divergence et schelonnent entre 1 500 et 91 000 pour lanne 2000. Sur 71 tudes de cots en langue anglaise
publies entre 1985 et 2000, seules 21 rpondaient des critres scientifiques, cest--dire portant sur des malades diagnostiqus avec plus de 100 patients dans lchantillon. Ces diffrences sexpliquent par les dissemblances dans les mthodologies adoptes, les pays et les systmes de soins considrs. Certaines tudes collectent directement des donnes de cots, dautres se rfrent des donnes dj existantes ; un trs petit nombre suit les patients de faon longitudinale. Le primtre des cots varie en fonction des objectifs de la recherche, une des principales diffrences se situant dans linclusion ou non des cots informels. Enfin, lenvironnement mdicosocial de ces travaux nest pas le mme et la prise en charge des patients nest pas identique (tableau 19.II).
Tableau 19.II : Cots annuels par patient atteint de dmence pour lanne 2000 en $ US (aprs ajustement de linflation et des diffrences de pouvoir dachat)
tude de rfrence Ernst et Hay, 1997 Leon et coll., 1998 Kinosian et coll., 2000 Huang et coll., 1998 Weinberger et coll., 1993 Hux et coll., 1998 Wimo et coll., 1998 Gray et Fenn, 1993 OShea et OReilly, 2000 Pays tats-Unis tats-Unis tats-Unis tats-Unis tats-Unis Canada Sude Angleterre Irlande Cots mdicaux ($) 1 716 Non disponible 19 716 43 136 6 952 Non disponible 11 213 602 423 Cots non-mdicaux ($) 18 080 Non disponible 25 573 47 908 19 688 Non disponible 18 787 1 714 5 167 Cots totaux ($) 19 797 12 125 45 289 91 044 26 640 9 698 30 000 2 316 5 590
Une comparaison du cot des ressources utilises par les personnes souffrant de dmence en Europe (Jnsson et Berr, 2005) a t effectue dans le cadre dune tude plus large sur le cot des pathologies crbrales (AndlinSobocki et coll., 2005). Ses rsultats convergent davantage. Il faut toutefois souligner la faiblesse du montant des cots franais qui reflte en partie le sous-diagnostic des patients franais (tableau 19.III). Les tudes de cots comparent dabord les patients atteints de maladie dAlzheimer et les patients dun groupe tmoin et montrent que le cot est plus lev pour les patients Alzheimer. Plusieurs auteurs ont procd ces valuations dans le cadre de Medicare aux tats-Unis (dont Gutterman et coll., 1999 ; Taylor et Sloan, 2000 ; Kane et Atherly, 2000 ; Murman et coll., 2001). Limpact de la maladie dAlzheimer dans le cadre de Medicaid fait apparatre galement un diffrentiel de cot (Menzin et coll., 1999 ; Martin et coll., 2000) mais les comparaisons sont peu significatives en raison du dveloppement diffrent de Medicaid dans les diffrents tats.
Tableau 19.III : Cots annuels par patient atteint de dmence en Europe pour lanne 2004 en (aprs ajustement de linflation et des diffrences de pouvoir dachat)
tude de rfrence Schulenberg et coll., 1998 Scuvee-Moreau et coll., 2002 Kronborg et coll., 1999 Jnsson, 2005 Souetre et coll., 1995 OShea et OReilly, 2000 Jnsson, 2005 Jnsson, 2005 Pays Allemagne Belgique Danemark Finlande France Irlande Norvge Sude Cots mdicaux () Cots non-mdicaux () Cots totaux () 1 788 4 705 3 286 5 888 2 042 755 2 318 2 451 10 795 10 730 7 324 13 570 3 940 9 101 14 098 8 870 12 583 15 435 10 610 19 458 5 981 9 856 16 415 11 321
Il y a consensus pour considrer que le cot mdico-social est plus important que le cot mdical et que la famille est le principal contributeur (Murman et coll., 2001). Le cot augmente avec la dtrioration psychique, en raison de linstitutionnalisation des patients, quelle que soit lchelle utilise pour mesurer cette dtrioration : MMSE (Mini Mental Score Examination), CDR (Clinical Dementia Rate) (tableau 19.IV) (Ernst et Hay, 1997 ; Hux et coll., 1998 ; Leon et coll., 1998 ; Schulenberg et coll., 1998 ; Boada et coll., 1999 ; Coon et Edgerly, 1999 ; Fagnani et coll., 1999 ; Jnsson et coll., 1999 ; Kronborg et coll., 1999 ; Leon et Neumann, 1999 ; Souetre et coll., 1999 ; Langa et coll., 2001 ; Moore et coll., 2001 ; Murman et coll., 2001 et 2002 ; Kavanagh et Knapp, 2002 ; Small et coll., 2002 ; Wolstenholme et coll., 2002 ; Jnsson, 2005 ; Jnsson et coll., 2006). Le cot augmente quand la capacit du patient pour les activits de la vie courante diminue (Chiu et coll., 1999 ; Taylor et coll., 2001 ; Kavanagh et Knapp, 2002 ; Small et coll., 2002 ; Wolstenholme et coll., 2002 ; Livingston et coll., 2004). Le facteur multiplicatif global des cots varie entre 1,5 et 2 (Fillit et Hill, 2005). Laccroissement concerne aussi bien les cots directs que les cots indirects. Les aidants informels de patients atteints de maladie dAlzheimer au stade svre consacrent davantage dheures (Beeri et coll., 2002), ont un absentisme professionnel et une contribution financire accrus (Small et coll., 2002). Cette croissance est renforce lorsque les troubles du comportement saccroissent (Kavanagh et Knapp, 2002 ; Small et coll., 2002 ; Wolstenholme et coll., 2002 ; Murman et coll., 2002 ; Jnssen et coll., 2006). Pour Murman et Colenda (2005), un point de NPI (Neuropsychiatric Inventory) en moins sur lchelle des troubles du comportement correspond un accroissement
annuel du cot total compris entre 247 et 409 $, sachant que le cot total varie entre 10 690 $ et 16 141 $ selon la gravit des troubles du comportement.
Tableau 19.IV : Cots annuels totaux par patient aux diffrents stades de la maladie en $ US
Rfrence Taille de chelle Cots inclus lchantillon de gravit de la maladie Cots annuels totaux par patient diffrents stades de la maladie en $ US Lger Leon et coll., 1998 Hux et coll., 1998 Leon et Neumann, 1999 Murman et coll., 2001 Langa et coll., 2001 Moore et coll., 2003 679 750 150 128 7 443 2 043 CDR MMSE MMSE MMSE/ NPI TICS ADL Cots directs totaux (F+I) Cots directs totaux (F+I) Cots directs totaux (F+I) Cots directs totaux (F+I) Cots directs des soins informels (I) Cots informels totaux (I+J) 18 408 9 451 14 904 13 000 26 000 3 630 12 995 Modr 30 096 25 724 19 272 24 000 37 500 7 420 Svre 36 132 36 794 25 860 35 000 49 500 17 700 27 836
Les cots directs des soins formels (F) comprennent les sjours lhpital, les sjours aux urgences et aux cabinets des mdecins, les prescriptions et les soins infirmiers domicile. Les cots directs des soins informels (I) comprennent le nombre dheures de soins donns par la famille ou des bnvoles, converti en salaire chiffr lheure. Les cots indirects des soins informels (J) comprennent les heures de productivit perdues par les soignants.
La diversit des cots selon le statut de linstitution et le mode de financement par le patient est une vidence (Netten et coll., 2001). Le cot total est plus lev en institution qu domicile (OBrien et Caro, 2001 ; Rigaud et coll., 2003) et il augmente avec la comorbidit. domicile, le nombre de visites du mdecin est un peu plus faible quen institution, mais il est corrl au stade de la dmence, ce qui nest pas le cas en institution (Fillenbaum et coll., 2001). Un dveloppement assez naturel des tudes de cots consiste construire des scnarios simulant les diffrentes tapes de la maladie, en faisant appel des probabilits de transition dun tat un autre et en y associant des donnes de cots correspondant au panier de soins consomms chaque stade de la maladie (McDonnell et coll., 2001 ; Neumann et coll., 2001). Le suivi longitudinal de cohortes de patients devrait permettre une meilleure connaissance des filires de soins et des cots associs chaque filire (GilletteGuyonnet et coll., 2003).
tudes cots-efficacit
Ces tudes comparent deux stratgies en termes de variation des cots et de variation dun indicateur defficacit. Ce dernier peut tre la stabilisation du score au MMSE, la rduction du recours lhospitalisation ou le retard dans le recours linstitutionnalisation. Une variante des tudes cots-efficacit est illustre par les tudes cots-utilit qui utilisent comme indicateur de rsultat un indicateur synthtique du type Qaly46 . Le Qaly est un indicateur composite qui indique la qualit de vie par anne gagne. En dautres termes, il faut privilgier les traitements o le cot par Qaly est le plus bas, cest--dire le traitement o les annes gagnes sont accompagnes de la meilleure qualit de vie possible. Les tudes cotsutilit sont trs peu nombreuses dans le cas des patients atteints de maladie dAlzheimer, compte tenu de la difficult mesurer la qualit de vie de patients dont la communication verbale est souvent dtriore. Les prises en charge mdicamenteuses ont donn lieu de multiples tudes cots-efficacit rythmes par lapparition des nouveaux mdicaments destins aux patients atteints de maladie dAlzheimer et qui refltent le poids sur le march des diffrentes molcules. Un volume trs important dtudes pharmaco-conomiques, pratiquement toutes finances par lindustrie pharmaceutique, se rapporte principalement aux inhibiteurs dactylcholinestrase utiliss pour les stades lgers modrs de la maladie ou la mmantine prescrite aux stades modrs svres. Un second groupe dtudes pharmaco-conomiques plus diversifi traite des combinaisons des diffrentes molcules, de la combinaison dantioxydants comme la vitamine E avec les inhibiteurs dactylcholinestrase ou de limpact de mdicaments utiliss pour les troubles du comportement. Une partie importante des patients est en effet traite pour ces troubles dans les phases modres svres. Pour tous les nouveaux produits (Alzhemed, Flurizan, Memryte, Neramexane, Xaliproden, Lecozotan, Ispronicline, Bapineuzumab) pour lesquels les essais cliniques sont en cours, il y a actuellement peu de donnes conomiques pertinentes. Les inhibiteurs dactylcholinestrase ont fait lobjet de travaux assez proches dans leurs mthodes. Ces travaux estiment limpact du traitement mdicamenteux sur lvolution du MMSE, lentre en institution et parfois sur le volume daide informelle apporte par lentourage. Ils ont fait lobjet de plusieurs analyses comparatives (Clegg et coll., 2001 et 2002 ; Loveman et coll., 2006 par exemple). Sur neuf tudes publies et deux rsums analyss de faon approfondie par Loveman, les rsultats sont divergents. Le traitement par le donpzil rduit
46. Quality Adjusted Life Year
les cots dans cinq tudes (tableau 19.V) (Lanctt, 1999 ; Jnsson et coll., 1999 ; O Brien et coll., 1999 ; Ikeda et coll., 2002 ; Fagnani et coll., 2004). Les travaux de Feldman et coll. (2004) et de Lu et coll. (2005), qui ne figurent pas dans la comparaison, prsentent des rsultats identiques. Le cot du traitement est infrieur aux cots vits du fait du dcalage de linstitutionnalisation et, pour certains auteurs, de la rduction de laide informelle apporte par lentourage, condition de sassurer que sur une longue priode les traitements nont pas dautres effets conomiques. Le traitement par le donpzil augmente les cots dans trois tudes (Neumann et coll., 1999 ; Sobolevski et coll., 2002 ; Courtney et coll., 2004), est neutre dans une autre (Stewart et coll., 1998) et produit des effets un peu plus complexes dans un autre cas (Wimo et coll., 2003a ; Wimo et Winblad, 2003b ; Wimo, 2004).
Tableau 19.V : Caractristiques des valuations conomiques du donpzil (daprs Loveman et coll., 2006)
Rfrence Stein, 1997 Pays Royaume-Uni Type danalyse et perspective Analyse cot-utilit, calcul simple des cots Systme sanitaire Analyse cot-efficacit avec modlisation Perspective socitale Analyse cot-efficacit avec modlisation Systme sanitaire et social Analyse cot-efficacit avec modlisation Perspective socitale Analyse cot-utilit avec modlisation Perspective socitale Analyse cot-efficacit avec modlisation Analyse cot-efficacit avec modlisation Perspective socitale Analyse des consquences du traitement sur les cots Perspective socitale valuation conomique au cours de lessai clinique Perspective socitale Conclusions Retard dans le dclin cognitif Cot additionnel des mdicaments Rduction de la dure du stade svre de la maladie Neutralit des cots sur une priode de 5 ans Allongement de la dure des stades lgers modrs de la maladie Rduction des cots dans la dure Rduction de la dure du stade svre de la maladie Rduction des cots sur une priode de 5 ans Retard dans la progression de la maladie Gains en Qaly Pas de rduction des cots sur 18 mois Gains en Qaly Rduction des cots sur 2 ans Rduction du temps de soins plein temps Rduction des cots sur 3 ans Dcalage dans la survenue des incapacits Rduction des cots pour les patients et les aidants et augmentation pour le systme de soins sur une dure de un an Augmentation des cots Absence de cot-efficacit
Stewart et coll., 1998
Royaume-Uni
Jnsson et coll., 1999 OBrien et coll., 1999
Sude
Canada
Neumann et coll., 1999 Ikeda et coll., 2002 Fagnagni et coll., 2003 Wimo et coll., 2003a
tats-Unis
Japon France
Sude
Courtney et coll., 2004
Royaume-Uni
Si lapprciation des effets cliniques est positive, il est difficile de tirer dune comparaison de ces tudes des conclusions conomiques dfinitives et de nombreuses critiques ont t souleves. Les mthodes de calcul des cots et les modles utiliss diffrent. Le lien entre lvolution du MMSE et le passage du domicile linstitution nest pas vident aux stades lgers et modrs de la maladie et fait lobjet de nombreuses critiques (voir infra). Les consquences conomiques long terme de ces traitements (en particulier des taux de survie en institution) sont mal connues. Les analyses cots-efficacit de la rivastigmine (Fenn et Gray, 1999 ; Hauber et coll., 2000a et b) se fondent galement sur le fait quun dclin cognitif ralenti (mesur par le MMSE) reprsente un bnfice pour le patient. Les deux premires tudes notent lexistence de cots additionnels et linformation sur le calcul des cots dans les deux dernires nest pas suffisante. Le traitement ne semble donc pas cot-efficace. Les mmes conclusions peuvent tre tires des travaux conomiques sur la galantamine (Getsios et coll., 2001 ; Garfield et coll., 2002 ; Migliaccio-Walle et coll., 2003 ; Ward et coll., 2003 Caro et coll., 2004). En ce qui concerne le donpzil, la rivastigmine et la galantamine, il ne semble pas, au total selon ces travaux, que la rduction de cots qui rsulte du retard dans le dclin cognitif couvre suffisamment le cot du traitement pour que ces traitements puissent tre considrs comme cots-efficaces (Wolfson et coll., 2002, taient parvenus aux mmes conclusions partir dune revue des articles conomiques portant sur la priode 1984-2001). Les revues de littrature effectues par Kirby et coll. (2006) et Plosker et Lyseng-Williamson (2005) font tat dun nombre limit dtudes cotsefficacit de la mmantine (Guilhaume, 2003 ; Launois et coll., 2003 ; Franois et coll., 2004 ; Jones et coll., 2004 ; Antonanzas et coll., 2006) et adoptent leur gard un point de vue assez critique, avec en toile de fond une critique vigoureuse des essais cliniques de Reisberg et coll. (2003) et de Tariot et coll. (2004). Les tudes analyses utilisent un modle de Markov pour reprsenter la progression de la maladie et comparent deux chantillons de patients avec et sans traitement, au regard des cots dindicateurs defficacit. Ces tudes sont conduites dans une perspective socitale et incluent, de ce fait, des cots formels et informels. Leurs rsultats indiquent que le traitement est cot-efficace car il allonge la dure de vie sans incapacit et rduit la dure de linstitutionnalisation. Lessentiel des bnfices revient aux patients dont la qualit de vie va samliorer et la contribution financire se rduire, ainsi quaux aidants informels dont le temps daide va diminuer. Toutefois, ces conclusions sont difficilement gnralisables en raison des donnes utilises pour les probabilits des matrices de transition et des Qalys et des hypothses retenues. Par exemple, Jones fonde ses calculs de Qalys sur des donnes relatives des patients non dpendants et peu dtriors intellectuellement
alors que dans lchantillon plus des 2/3 des patients sont atteints de dmences svres et dans une situation de grande dpendance (tableau 19.VI).
Tableau 19.VI : Comparaison des tudes cots-efficacit de la mmantine de Franois et coll. (2004) et Jones et coll. (2004) (daprs Kirby et coll., 2006)
tudes cots-efficacit de la mmantine Franois et coll., 2004 Indicateurs de rsultats retenus : Dure dautonomie Dlai jusqu linstitutionnalisation Qalys Modle de Markov avec probabilit de transition entre les diffrents stades de la maladie dAlzheimer Donnes pidmiologiques Oui Oui Modlisation sur 5 ans Kuopio 75+ Study (tude finnoise) Utilisation des cots de Wimo et coll., 2003 Oui +4 mois +1 mois entre 1 963 et 4 504 livres selon le stade Jones et coll., 2004 Oui Oui Oui Modlisation sur 2 ans London and South East Region Alzheimers Disease Pas de dtail Oui 1,2 0,4 mois 0,75 mois + gains en Qalys 1 687
Calcul de cots Inclusion des cots informels Rsultats : Gains en autonomie Retard linstitutionnalisation Rduction des cots en moyenne par patient sur la priode de ltude
Il est difficile en ltat actuel des tudes disponibles de tirer des conclusions dfinitives sur le caractre cot-efficace de la mmantine. Ces tudes cots-efficacit incluent la fois des indicateurs de cots et un ou plusieurs indicateurs defficacit qui sont recueillis dans le droulement de ltude clinique. Elles se distinguent des simples comparaisons de cots entre deux groupes de patients traits et non traits qui juxtaposent les rsultats des tudes cliniques et des donnes de cots sans relle synthse (Wimo et coll., 2003b). Pour Wimo et coll. (2003b), les cots du groupe trait sont plus faibles que ceux du groupe non trait. Sano (2004) fait tat de rduction de cots pour les patients traits allant de 73 $ sur 2 ans 3 891 $ sur 1 an, selon linhibiteur dactylcholinestrase tudi et le modle conomique retenu ; ce qui peut sinterprter comme labsence dune mthodologie de rfrence pour ltude des effets conomiques des traitements. Les tudes cots-efficacit connaissent des dveloppements limits en ce qui concerne les traitements non-mdicamenteux (Martikainen et coll., 2004), lapplication de techniques diagnostiques diffrentes (McMahon et coll., 2000 ; Silverman et coll., 2002) et qui sont souvent peu concluants.
Analyse conomique de laide aux aidants

Une mention particulire doit tre faite aux travaux qui traitent des diffrentes formules de rpit proposes aux aidants (et particulirement les centres de jour) et de la possibilit dquilibrer le budget des centres de jour par les conomies ainsi ralises. Les rsultats des programmes sur le stress et la dpression (et autres bnfices psychologiques) sont peu probants (pour une synthse complte voir Gottlieb et Johnson, 2000 ; Gaugler et Zarit, 2001). Toutefois, ces rsultats sont largement tributaires du mode dutilisation de ces formules de rpit (intensivement ou ponctuellement, sur une longue ou courte dure, tt dans lvolution de la maladie ou tardivement quand se dessine une perspective institutionnelle) et des bnfices de laidant analyss. Les tudes conomiques sont plus rares et plus htrognes. Elles sattachent mesurer si les prises en charge des patients atteints de la maladie dAlzheimer ont un impact conomique, direct ou indirect sur les aidants informels (rduction du temps daide ou des frais engags, amlioration de la performance au travail, moindre recours au systme de soins pour laidant, meilleure adaptation lvolution de la maladie et utilisation de services plus adapts et donc moins coteux pour la personne aide et la collectivit). Newcomer et coll. (1999) indiquent que les dpenses de sant (partie A dans Medicare, mais pas la partie B) des aidants se rduisent sur 3 ans. Reifler et coll. (1999) et Gaugler et coll. (2003) se sont intresss la performance financire des services de rpit. La seconde tude dmontre quil existe un bnfice positif au niveau de laidant, en cas dutilisation dun centre de jour sur courte priode (3 mois) et sur longue priode (1 an). Les cots sont plus faibles en cas dutilisation longue que dutilisation courte, cest--dire que ces programmes de rpit sont plus cots-efficaces sur une longue priode et quil faut encourager une participation prcoce des aidants ces programmes. Shelton et coll. (2001) montrent un moindre recours lhospitalisation aigu (mais pas aux urgences) pour laidant en cas dexistence dun gestionnaire de cas (case manager) (annexe 3). Une des questions rcurrentes est de savoir si laidant informel fait preuve de rationalit conomique, dans ses propres arbitrages entre temps daide, temps de loisir ou temps de travail, ou entre temps daide et ressources financires consacres lorganisation de laide, dans la gestion et lorganisation de laide (en dveloppant une comptence spcifique de gestion) Une enqute portant sur 272 aidants inclus dans six programmes de soins innovants qui intgrent laidant a t ralise (Jol et coll., 2000). Il est possible, partir de modles conomtriques spcifiant les dterminants du temps
daide et de la dpense de prise en charge effectue par laidant, de confirmer lexistence dune rationalit conomique des comportements daide (Jol et coll., 2000).
Limites des tudes de cots

Les tudes conomiques sont de qualit ingale et leur robustesse tributaire de la qualit des donnes conomiques utilises (Evans et coll., 2004 ; Khang et coll., 2004). Une partie dentre elles ne sintresse qu un trs petit nombre de patients, sur des dures allant de 3 mois un an. Il est ds lors impossible den gnraliser les conclusions en raison de la dure dvolution de la maladie dAlzheimer.
Donnes et hypothses Cette pathologie est longue, volutive, et pour tre tudie correctement ncessite des cohortes longitudinales. Les statistiques conomiques sont trs insuffisantes ; il ny a pas de suivi individuel et longitudinal de la consommation de ressources, domicile et en institution pour ce type de patients. Ds lors, on en est souvent rduit modliser assez simplement, dans le cadre de matrices de Markov, les effets conomiques de long terme de la maladie dAlzheimer en utilisant des quations sur la probabilit dtre hospitalis, de recourir des soins de long terme plein temps ou de dcder ; mais les observations utilises sont des donnes rsultant des essais cliniques de courte dure (Caro et coll., 2001 par exemple). Les estimations des cots portent principalement sur la maladie dAlzheimer aux stades moyen et svre. Il y a peu de donnes sur la premire phase de la maladie pas plus que sur les cots de la phase trs svre ou terminale de la maladie ou sur le cot des effets secondaires des mdicaments. Cette situation nest pas propre la maladie dAlzheimer ; elle est le fait de toutes les pathologies chroniques invalidantes. Les donnes conomiques ne sont pas simples collecter et de nombreux travaux se contentent dimporter des chiffres produits ailleurs. Lusage trs frquent du MMSE dans les tudes conomiques nest pas sans poser problme (Marissal et Laurent, 2001). On doit sinterroger sur la pertinence de variations minimes du MMSE sur de courtes priodes, comme principal indicateur de rsultat. Une des hypothses fortes des analyses cots-efficacit est que le cot des soins est li la capacit cognitive. Or, sil est clair que cest au moment o le patient est institutionnalis que limplication financire de la collectivit se renforce, il est difficile dtablir une corrlation claire entre linstitutionnalisation et les troubles cognitifs
reprs grce au MMSE. Linstitutionnalisation dpend galement de la capacit du patient accomplir les actes essentiels de la vie quotidienne, de lapparition de troubles du comportement, de la situation conomique, sociale et familiale de laidant et de sa capacit faire face. Problmes mthodologiques Les tudes conomiques rencontrent deux problmes mthodologiques principaux, qui sont le primtre de la production de soins et lvaluation de la production domestique (Michel et coll., 2003). Lanalyse conomique ncessite, pour tre pertinente, de connatre qui sont les personnes ges atteintes de maladie dAlzheimer, quels sont les soins qui leur sont dispenss ce titre et quel est le cot des services rendus. En dautres termes, une condition ncessaire la qualit des tudes conomiques est la dlimitation prcise de la population cible, de la production des soins et du cot de production des services. Ceci repose sur une bonne coopration des conomistes et des cliniciens. Interroger un systme de soins sur la part de rationalit conomique quil met en uvre, suppose que les pratiques cliniques soient explicites, que les soignants fassent une place la question conomique et sattachent fournir des donnes significatives. Or, ces diffrents niveaux, des difficults se prsentent qui altrent mcaniquement les donnes de cots. Limportance du nombre de cas non diagnostiqus a pour consquence une certaine imprcision dans le dnombrement des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer47. Les soins apports aux personnes ges atteintes de la maladie diffrent dune institution lautre et correspondent des logiques diffrentes. On est ainsi confront, dans de nombreuses filires de soins, des pratiques trs diverses et non-standardises dont lefficacit est souvent problmatique. Les producteurs de soins sont nombreux, professionnels et informels, sociaux et mdicaux. Il y a co-production de soins. La plupart des patients souffrent de polypathologies. Il est malais de savoir quelle est la part des cots qui est strictement imputable la maladie dAlzheimer car la majorit de ces patients sont pris en charge globalement dans le cadre de dispositifs qui ne distinguent pas la dpendance dorigine physique ou psychique, quil sagisse des prestations spcifiques attribues par le systme de protection sociale, des soins domicile ou en tablissements. Mme lorsquun tablissement dispose de filires spcialises pour la maladie dAlzheimer, lorientation des patients ne se fait pas toujours de faon logique.
47. Lcart entre les estimations de prvalence et lestimation ralise partir des donnes de lAPA (Allocation personnalise dautonomie) est de 179 000 personnes (p. 55, Gallez, 2005).
Le niveau de laide informelle est celui qui pose le plus de difficult, car la contribution de la famille est une contribution la fois en espces et en nature, particulirement complexe quantifier et valoriser (McDaid, 2001). Les choix de la collectivit en matire de prise en charge de la dmence fixent le montant des cots directs sanitaires et sociaux, mais ne sont pas sans effet sur les cots de laide informelle. Les difficults se situent la fois au niveau de la mesure du temps daide et de sa valorisation. La mesure du temps daide est souvent ralise sur une courte priode puis gnralise la longue priode, en raison du dficit de cohortes longues. Le temps daide varie au jour le jour, cest le biais des mauvais jours. Lintensit des soins est variable et les moments de supervision du patient permettent dautres activits. La valeur de laide informelle peut tre estime : par laidant lui-mme ; par le montant des allocations verses aux aidants par les pouvoirs publics (Gray et Fenn, 1993) ; par le cot de remplacement de laidant par un professionnel (Stommel et coll., 1994) ; par le cot dopportunit pour laidant de consacrer du temps son parent atteint de dmence. Plus gnralement, il y a une asymtrie entre la relative prcision de lvaluation des cots mdicaux et limprcision de lvaluation des cots mdico-sociaux alors mme que ces derniers reprsentent lessentiel du cot de la prise en charge. La variation du nombre dheures daide informelle et celle de la dure de sjour en institution restent des phnomnes difficiles quantifier parce quils se rapportent la sphre familiale. En conclusion, la majorit des tudes se focalisent sur le cot de la maladie et sur la recherche de lefficacit conomique de tel ou tel traitement mdicamenteux ou non-mdicamenteux, dans lide que la dmonstration dune efficacit conomique justifierait lextension du traitement ou de la prise en charge considrs. Les tudes de cots sont tributaires de la manire dont laide informelle est prise en compte, la fois au niveau des hypothses retenues et des modes de valorisation. Lapproche de laide informelle est gnralement une approche statique qui constate la croissance du fardeau selon les stades de gravit de la pathologie. Les tudes cots-efficacit font apparatre la complexit dune rflexion sur lefficacit des traitements et de modes de prises en charge dont les bnfices ne se mesurent que trs partiellement dans le champ mdical et la question dindicateurs defficacit est pose. Au total, la connaissance conomique des consquences de la maladie dAlzheimer en France est partielle et demeure insuffisante (Jol, 2002 et 2005).
La production de donnes conomiques longitudinales est une premire ncessit pour construire les tudes prospectives des diffrentes formes daides et de soins utiles aux dcideurs. Par ailleurs, il manque trs clairement des tudes sur le comportement conomique des agents face cette maladie, quil sagisse des familles ou des producteurs de soins. En ce qui concerne les patients, on sait que leur capacit grer leurs affaires financires saltre progressivement au cours de la maladie (Marson et coll., 2000). La gestion conomique de la maladie par les familles et lentourage, les stratgies conomiques pour faire face la maladie, les transferts inter- et intragnrationnels sont rarement tudis dans une perspective dynamique, qui tienne compte des revenus et du capital du patient et de sa famille et de lactivit professionnelle de laidant. Lexistence de seuils dans lattribution des prestations sociales, la diversit des situations sociales et en particulier la situation particulirement difficile des populations juste au-dessus des seuils de laide sociale, doivent tre intgrs dans lanalyse. La maltraitance financire, dont sont victimes certains patients atteints de maladie dAlzheimer, cest--dire le fait quils se voient privs dune partie de leurs ressources ou de leur capital, sans contrepartie vritable en termes de biens et services, doit figurer galement dans cette rflexion. Symtriquement, il serait ncessaire galement que les comportements conomiques des tablissements et services et des tutelles lgard des patients atteints de maladie dAlzheimer fassent lobjet danalyses prcises (slection de patientle dans les diffrentes structures de soins, mode de tarification, gestion conomique de parcours de soins thoriquement adapts la maladie dAlzheimer). On voit sesquisser des travaux sur limpact conomique de lapplication du case management aux patients atteints de la maladie dAlzheimer (Jansen et coll., 2005). Il y a lieu de penser que le management des tablissements pour personnes ges dpendantes intgre lexistence de deux populations, lune souffrant de troubles psychiques et lautre exclusivement dincapacits dorigine physique, que la conduite des tablissements et services est module en consquence, mais on ne dispose daucune recherche ce sujet. Plus gnralement, la manire dont la prise en charge mdicale et mdico-sociale est surdtermine par des critres conomiques (raret des ressources, qualification des emplois, complexit des modes de financement) mriterait quelques approfondissements. La gestion conomique des pisodes de crise par les diffrents acteurs appelerait un minimum dattention, dans la mesure o elle mobilise des ressources importantes. Enfin, la ncessit dune politique daide aux aidants figure dsormais de faon incantatoire dans les discours politiques, mais la solidarit leur gard reste plus que modeste. Une des raisons est probablement labsence dtudes traitant des consquences conomiques voire de lefficacit des diffrentes
formes de soutien proposes aux aidants (rpit, exonrations de cotisations sociales ou exonrations fiscales). Les mesures conomiques proposes le sont gnralement sur la base dun effet thorique attendu, mais sans aucune vrification de lhypothse sous-jacente.
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Politiques publiques et plans gouvernementaux
Ce chapitre sappuie en grande partie sur le Rapport dtude sur la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes (Rapport Gallez) ralis en juin 2005 pour lOffice parlementaire dvaluation des politiques de sant (Opeps), Chapitres V et VI (Offre de Soins et Organisation institutionnelle). Compte tenu de laugmentation du nombre de cas de maladie dAlzheimer dans lensemble de lEurope, les diffrents pays ont faire face aux mmes problmes. Mme si les contextes sociaux et les moyens diffrent dun pays lautre, les objectifs se rejoignent. Ceux-ci ont t dfinis en six points principaux dans le rapport de lOCDE48 en 2004 (tableau 20.I).
Tableau 20.I : Objectifs des politiques de lutte contre la maladie dAlzheimer en Europe (rapport de lOCDE 2004)
Maintenir domicile le plus longtemps possible et retarder linstitutionnalisation Aider les aidants afin de faciliter le maintien domicile Favoriser une participation des patients leurs soins le plus longtemps possible Coordonner les services au niveau local Promouvoir une galit dans le traitement des besoins Favoriser le diagnostic prcoce
Situation organisationnelle en France

Lorganisation du systme de sant en France est caractrise par une grande complexit avec de multiples structures associant un systme mdical libral priv surtout ambulatoire et un systme public surtout hospitalier, avec des administrations tutlaires spares pour les aspects sanitaires et les aspects sociaux aux niveaux local, rgional et national. Cette complexit explique que les politiques publiques en matire de sant sont fondes sur des plans
48. Organisation de coopration et de dveloppement conomiques
nationaux relays par des plans rgionaux. Seuls ces plans peuvent impulser et structurer une dmarche volontariste et cohrente concernant une maladie ou un problme de sant donn, si on considre que ce domaine est une priorit de sant publique et ncessite une action concerte pour progresser dans la rsolution des problmes poss. La maladie dAlzheimer et les syndromes apparents ont t pratiquement ignors par les dcideurs politiques jusqu la fin du XXe sicle. Une des preuves les plus remarquables de cette ignorance est le rapport du Haut comit de sant publique de 1998, cens faire le point sur les problmes majeurs de sant publique de notre pays cette poque et qui ne mentionnait ni la maladie dAlzheimer, ni la dmence alors que ces affections touchaient dj au moins 500 000 franais. La prise de conscience de limportance du problme par les autorits politiques et les administrations de la sant date seulement du dbut du XXIe sicle en raison du vieillissement plus marqu de la population, notamment aprs la pause relative lie la dnatalit de la priode de la guerre de 1914-1918, de lmergence de traitements et de modes de prise en charge de ces maladies, de la mdiatisation de certains cas clbres comme Ronald Reagan, et de laction des associations de familles de malades runies dans une seule association nationale, lAssociation France Alzheimer.
Plans nationaux
Un premier plan national intitul Programme dactions destin aux personnes souffrant de maladie dAlzheimer et de maladies apparentes a t lanc pour la priode 2001-2004 de manire conjointe par les Ministres de la sant, des affaires sociales et le Secrtariat dtat auprs des personnes ges. Ce plan comportait six objectifs majeurs : identifier les premiers symptmes et orienter ; structurer laccs un diagnostic de qualit ; prserver la dignit des personnes ; soutenir et informer les personnes malades et leurs familles ; amliorer les structures dhbergement et les renforcer ; favoriser les tudes et la recherche clinique. Ce premier plan a entran la cration des premiers Centres mmoire de Ressources et de Recherche (CMRR) vocation rgionale et des Consultations mmoire (CM) vocation plus locale. Le plan a t confort par la mise en place de lAllocation personnalise autonomie (APA) et des Centres locaux dinformation et de coordination grontologiques (CLIC). Dans la prolongation de ce premier plan, un deuxime plan national intitul Plan Alzheimer et maladies apparentes a t lanc pour la priode 2004-2007 par le Ministre des solidarits, de la sant et de la famille et le Secrtariat dtat aux personnes ges avec dix objectifs (tableau 20.II).
Tableau 20.II : Dix objectifs du plan Alzheimer et maladies apparentes (2004-2007)

Reconnatre la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes comme une maladie part entire et promouvoir le respect de la personne malade Anticiper les besoins des malades et des familles et faciliter ladaptation de loffre aux besoins Faciliter le diagnostic prcoce et sa qualit afin de ralentir lvolution de la maladie et de prvenir ses complications Mettre en place une politique daccompagnement renforce pour les malades un stade prcoce et les familles Mieux accompagner les malades qui vivent domicile Adapter les tablissements dhbergement pour personnes ges pour prendre en compte la spcificit de cette maladie Dvelopper la formation des professionnels et aider les bnvoles Faciliter la prise en charge des malades en situation de crise Prendre en compte la spcificit des patients jeunes Favoriser les tudes et la recherche clinique
Ce deuxime plan, dot dun budget denviron 200 M, a permis de conforter loffre de soins avec la cration de 25 CMRR runis dans une Fdration nationale et de 366 CM49 mises en rseau avec les CMRR. Lobjectif darriver une CM pour 15 000 habitants de plus de 75 ans devrait tre atteint en 2007. La maladie dAlzheimer a t identifie dans les affections de longue dure et une rflexion thique nationale a t mise en place autour de la maladie dAlzheimer avec lorganisation de 5 colloques nationaux. Une incitation forte et des moyens ont t affects pour la cration de rseaux de sant, daccueil de jour (15 500 places prvues en 2007) et de structures dhbergement temporaire. La volont de stimuler la recherche neuroscientifique sest concrtise par lannonce en 2006 dun Plan sur le cerveau et les maladies du systme nerveux (dans le cadre du plan Solidarit-grand-ge), lorigine de la cration de neuroples rgionaux. Enfin, un appel doffre Neurosciences, neurologie et psychiatrie de lAgence nationale de la recherche (ANR) a t lanc en 2007, incluant un volet Alzheimer et syndromes apparents ainsi quun appel doffre Longvit et vieillissement .
Dispositif doffre de soins en France

Les donnes concernant loffre de soins en France proviennent essentiellement des administrations charges de la prise en charge des personnes ges (Dhos, DGAS, Drass), des instituts et services producteurs de donnes statistiques (Drees, Irdes, Insee, Fnors) et de fdrations (Fdration Mdric Alzheimer, Fdration nationale des CMRR). Un constat a t dress
49. Au 31 dcembre 2006, 366 consultations mmoire (labellises et susceptibles dtre labellises). Voir le site Internet : http://www.sante.gouv.fr
loccasion du rapport de lOpeps en 200550 et mis jour pour cette expertise. Cependant, il ne sagit pas dune analyse mettant en relation les besoins et les structures existantes. Les services de prise en charge de la maladie dAlzheimer sont de trois types : diagnostic, information/coordination et prise en charge mdicale et mdico-sociale (tableau 20.III). Un tat des lieux 2007 sur les dispositifs de prise en charge et daccompagnement des personnes malades et de leurs aidants vient dtre publi par la Fondation Mdric Alzheimer51. Cette nouvelle enqute montre une volution positive du nombre de dispositifs et activits proposes. Mais elle rvle galement la persistance de disparits gographiques rgionales et dpartementales au niveau de loffre.
Tableau 20.III : Types de services et de structures de prise en charge des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer en 2007
Type de services Structures Nombres de structures en France mtropolitaine (taux pour 1 000 personnes ges de plus de 75 ans) 3661 251 7632 (0,97) 5383 521 237 (0,06)2 114 227 (11,83)2 80 643 places (18,25)2 4 085 places1 2 500 places1
Diagnostic
Information/coordination
Prise en charge mdicale, mdico-sociale
Consultations mmoire Centres mmoire de Ressources et de Recherche (CMRR et centres hospitaliers) Neurologues libraux Centres locaux dinformation et de coordination (CLIC) labelliss selon ltendue de leur mission Rseaux de coordination grontologiques Structures daide aux aidants Mdecins de ville (gnralistes, psychiatres, neuropsychiatres) Services de soins infirmiers domicile Accueil de jour Hbergements temporaires tablissements dhbergement pour personnes ges Ehpa Ehpad (dpendantes) Services daide domicile Hpitaux
666 997 places2 671 000 places2
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2Source
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La plupart de ces services ont largement augment leur capacit daccueil au cours de ces trois dernires annes. La figure 20.1 illustre le parcours du patient et de sa famille au sein de ces diffrents dispositifs.
Consultation griatrique Diagnostic Patient Famille Domicile Suivi au domicile (CLIC, CCAS, Rseaux)
Neurologue libral
Mdecin gnraliste
Hpital Unit de soins aigus Alzheimer
Psychiatre libral
Service durgences hospitalires Consultation Mmoire
EHPAD Mdecin coordonnateur Secteur psychiatrique
Centre mmoire de ressources et de recherche
Units de vie Alzheimer Accueil de jour Hbergement temporaire Soins de suite Unit spcialise Alzheimer
Suivi thrapeutique et accompagnement mdico-social
Figure 20.1 : Dispositif de prise en charge pour les personnes atteintes de la maladie dAlzheimer
Politiques europennes de prise en charge

Au regard de lanciennet des politiques sanitaires ou sociales (cancer, lutte contre les maladies infectieuses), la prise en charge de la dmence de type Alzheimer dans sa globalit est un domaine relativement nouveau des politiques publiques. Rares sont les pays de lOCDE ayant des politiques spcifiques de prise en charge de la maladie dAlzheimer ou des symptmes apparents, contrairement par exemple la lutte contre le cancer52. Dans la plupart des pays dvelopps, la prise en charge des dmences est comprise dans des
52. La maladie dAlzheimer na fait que depuis peu lobjet de cration de centres spcifiques de prise en charge alors que les centres de lutte contre le cancer existent depuis plus de 40 ans.
domaines plus vastes : celui de la prise en charge de la dpendance, comme en Allemagne et dans les pays nordiques, ou celui de la maladie comme en Espagne. Cette diffrence par rapport dautres pathologies peut sexpliquer de deux manires : dune part la maladie dAlzheimer touche principalement des personnes ges et renvoie la politique du vieillissement ; dautre part les consquences de la maladie et leurs prises en charge sont du domaine des services sociaux ou mdico-sociaux qui, dans un grand nombre de pays, sont spars des services de sant et ne font pas lobjet de politiques spcifiques (Leichsenring, 2003). Concernant la prise en charge des personnes dpendantes, la plupart des pays europens soulignent la ncessit dune coordination entre les institutions organisationnelles, et nombre dentre eux sorientent vers une compensation individualise et une gestion de proximit. Une tude des formes dorganisation et de mise en uvre des politiques de prise en charge de la perte dautonomie dans diffrents pays europens montre un rapprochement sensible des approches sur deux points essentiels : premirement, la prise en charge de la perte dautonomie axe sur une rponse individualise aux besoins et, deuximement, la ncessit dune gestion des systmes fonde sur la proximit (Brillet et Jamet, 2004). Un panorama des lgislations et des pratiques en Europe au regard de la compensation de la perte dautonomie des personnes ges dpendantes montre quune majorit des pays europens a fait le choix de passer progressivement dune rponse constitue par des prestations uniformes, standardises, assises sur des barmes, des grilles et des taux dincapacit une approche plus fondamentalement personnalise partant dune valuation des besoins de la personne dans son environnement de vie et donnant lieu un plan daide concert. En Europe, les dispositifs sont, dans la majorit des cas, btis selon une logique similaire qui part des besoins de la personne (needs lead). Une analyse du panier de biens et de services des personnes ges dpendantes dans six pays europens (Allemagne, Espagne, Italie, France, Royaume-Uni et Sude) montre que, si le financement, le contenu du plan daide, la diversit des rponses et les acteurs peuvent tre diffrents (notamment entre lAllemagne et les autres pays de ltude), lapproche est en revanche la mme, savoir une valuation individualise des besoins sur-mesure faisant intervenir diverses comptences (mdicale, sociale, psychologique) et aboutissant un plan daide qui apporte une rponse globale dcline en plusieurs actions (Le Bihan-Youinou et Martin, 2003). troitement lie lvolution de la philosophie de la prise en charge mettant laccent sur une compensation individualise des besoins des personnes, la transformation des modes de gestion et dorganisation des dispositifs connat dans la plupart des pays europens des points communs fondamentaux, notamment un rapprochement des centres de responsabilit vers le niveau
local. Les raisons pour lesquelles cette gestion de proximit a t privilgie tiennent la possibilit dorganiser des quipes dvaluation des besoins des personnes de la faon la plus efficace, de prendre des dcisions plus rapidement en raccourcissant les circuits de dcision et de mettre en place un suivi adapt sur la base de rfrents. Dans la plupart des pays europens, on constate un mouvement gnral de dcentralisation et de transferts des comptences relatives la compensation aux acteurs de proximit mais dans un cadre qui reste cependant national et qui organise des liens troits entre le niveau central et les collectivits territoriales. La coordination est un thme rcurrent dans le secteur sanitaire et mdicosocial. Elle est frquemment voque comme un moyen de maillage des territoires pour dvelopper les liens de proximit afin que le malade ainsi que son entourage soient bien la fois partie prenante et centre de la prise en charge. En second lieu, cest la question de la coordination entre les services de soins et daide domicile et les tablissements qui se pose dans le but dassurer un service complet. Ceci ne peut se faire que dans le cadre de la mise en place de rseau grontologique sur un territoire donn. Les expriences trangres dans le domaine de la coordination permettent de tirer des enseignements sur la mise en place de soins coordonns ou intgrs. Ainsi, diffrents pays (tats-Unis, Allemagne, Angleterre) ont expriment des modalits de parcours de soins coordonns en sappuyant sur des modles de prise en charge hirarchise en fonction des besoins des malades (annexe 3). Ce type dapproche novatrice fait successivement appel un gestionnaire de soins (disease/care manager) puis un gestionnaire de cas (case manager). En relais des actions pour la promotion de la sant, les programmes de gestion des soins dvelopps initialement pour rpondre aux besoins de personnes atteintes de maladie chronique (diabte, insuffisance cardiaque, asthme) ont pour objectif principal dencourager lducation thrapeutique en favorisant une meilleure prise en charge de leur pathologie par les malades eux-mmes. Ils visent amliorer les connaissances des patients, et ventuellement de leur famille, et dvelopper leurs comptences. Ces programmes tendent galement favoriser la coordination des soins (aide lorientation des patients, planification des consultations et des soins). Concrtement, le modle dintervention le plus commun se fonde sur des appels tlphoniques mis par un professionnel de sant. Au-del de la dimension technique des entretiens, la capacit dvelopper une relation dempathie avec le patient est considre comme essentielle. Lorsque les besoins de soins sintensifient et que les risques pour le patient atteignent un certain seuil, un niveau daction supplmentaire consiste mettre en place une gestion des soins plus personnalise par lintervention dun gestionnaire de cas. La gestion de cas consiste dvelopper une fonction dappui pour la prise en charge individuelle des situations les plus diffi-
ciles. Cet appui ne se limite pas au seul champ sanitaire mais englobe le versant social. Ainsi, le gestionnaire de cas le plus frquemment une infirmire constitue un correspondant privilgi et unique, responsable de la prise en charge globale du patient. Cest aussi un interlocuteur direct de la personne, de sa famille et du mdecin traitant. Son action est par principe continue dans le temps (y compris dans les situations dhospitalisation). Ce type dintervention a t appliqu pour le suivi des personnes ges dans diffrents pays et dmontre un bon niveau de preuve quant lamlioration laccessibilit aux aides, de lutilisation des soins, de lautonomie et du respect des rgles de bonnes pratiques, tout en diminuant le recours linstitutionnalisation, les hospitalisations et les cots mdico-sociaux. En France, la coordination des soins pour les personnes atteintes de maladie dAlzheimer par des gestionnaires de cas a t galement exprimente, notamment dans la rgion Nord Pas-de-Calais dans le cadre du modle PRISMA et son valuation est actuellement en cours. Comme mentionn prcdemment, la prise en charge des personnes est de plus en plus souvent individualise et elle se met en place dans des territoires restreints (par exemple, les communes au Danemark ou en Sude). Elle ncessite le recours des personnes spcifiquement formes mandataires des personnes. Elles peuvent tre comme dans le cas du Royaume-Uni des membres dassociations ou des personnes membres dun rseau intgr. Des soins coordonns ne rduisent pas totalement la charge des familles ou des bnvoles (Leichsenring, 2003). Enfin, dans une revue de la littrature, Johri prcise les conditions de succs de la mise en place de soins intgrs aux personnes ges (Johri et coll., 2003) : un rfrent (gestionnaire de cas) coordonnant les interventions mdicales et sociales, responsable du suivi sur le long terme de la coordination des diffrentes interventions ; une prise en charge multidisciplinaire, sociale, mdicale et paramdicale, avec des objectifs de prise en charge communs ; une porte dentre unique et une valuation multidisciplinaire, avec un outil commun ; des incitations financires positives ou ngatives la coordination. Le gestionnaire de cas aurait ainsi comme tche de dresser un bilan des aides disponibles, que ce soit les aides publiques (en espce ou en nature), ou celles relevant de lassurance, afin de mettre en place un plan daide cohrent. En France, le rseau mmoire Nord Pas-de-Calais exprimente actuellement la mise en place dune infirmire coordinatrice au sein du rseau. De cette exprience innovante, il est possible de dresser un profil de poste pour la coordination des soins (annexe 4). Les personnes ges et leur entourage utilisent linformation pour accder la dtection et la prise en charge. Ils sont galement producteurs de soins
et de prise en charge et enfin financeurs des soins. Un des objectifs des politiques est de les mettre au cur du dispositif et de rendre accessible tous des soins de qualit en privilgiant le maintien domicile. Ceci suppose quil existe une information disponible, mais aussi des institutions de soutien des aidants et des malades. Les associations de malades jouent en partie ce rle la fois par linformation quelles fournissent et par les soutiens au travers de groupes quelles proposent. Par ailleurs, les CLIC, les CMRR et les mdecins de ville fournissent galement des informations. Si linformation est donc disponible, force est de constater que le soutien aux aidants nest pas encore totalement ralis. Tous les pays dEurope, ainsi quil a t constat dans de nombreux rapports, sont confronts la difficult de la prise en charge des personnes ges atteintes de la maladie dAlzheimer. Les enqutes ralises par Colvez et collaborateurs (2002) permettent de faire le point sur les prises en charge dans diffrents pays de la communaut europenne. Par ailleurs, les tudes rvlent des diffrences notables dans les prestations domicile et en institutions prvues dans la lgislation de plusieurs pays europens. En Europe, quatre types de programmes alternatifs se dveloppent : une prise en charge complte domicile lexemple des services sociaux de la ville de Copenhague qui assurent cette prise en charge dans le cadre gnral des services de soins domicile. La prise en charge des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer reprsente un programme renforc incluant lintervention dinfirmires, de psychologues, daides domicile et de mdecins ; les structures de vie de type group living (Sude) ou le modle Cantou53 (France) qui sont des habitats spciaux de type appartement communautaire. Dans ces structures, la prise en charge seffectue autour dun espace vivre commun. Ils comprennent entre 7 et 12 chambres personnelles. La vie est organise autour des activits domestiques par une matresse de maison. La structure nest pas techniquement mdicalise. Cest une des versions possibles de lhbergement temporaire ; les centres experts (Belgique). Ils sont issus des services mdicaux qui, en plus du diagnostic, assurent en consultation externe un suivi de la prise en charge sur les plans mdical et social, que la personne soit en institution ou domicile, selon le modle des CMRR ;
53. La premire unit de vie appele Cantou (qui signifie au coin du feu ) a vu le jour RueilMalmaison en 1977 dans le cadre du foyer Emilie de Rodat l'initiative de son directeur Georges Caussanel.
les centres de jour assurent, aux personnes qui souhaitent garder le malade domicile, un soulagement de jour (dune demi-journe 6 jours). Cest le modle de laccueil de jour en France. Les diffrentes valuations qui ont t faites montrent que : quelle que soit la forme daide, la charge pour les proches est importante ; quel que soit le programme alternatif, il ny a pas totale substitution entre laide formelle et laide informelle ; les programmes proposs ont tous un impact sur le bien-tre des aidants autre que via les contributions budgtaires et temporelles que ces programmes produisent ; les units de vie du type Cantou ou group living ont des effets positifs sur un plus grand nombre de dimensions du bien-tre des aidants. Il apparat donc ncessaire de les dvelopper tout en prservant la libert des malades et de leurs proches pour dautres structures.
Rflexion sur les perspectives en France

Le rcent plan Solidarit grand ge devrait permettre une amlioration de la prise en charge en Ehpad avec une amlioration annonce du ratio nombre du personnel/nombre de malades, actuellement trs infrieur 1 en France. Le rapport Gallez54 tabli par le Parlement en juin 2005 sur la maladie dAlzheimer et les syndromes apparents a fait un certain nombre de recommandations pour amliorer la situation des malades et de leur famille. Trois de ces recommandations ont t particulirement soulignes par les dputs et les snateurs : changer limage de la maladie dans la population par des campagnes dinformation, notamment pour promouvoir une dtection plus rapide et ddramatiser le vcu de la maladie ; aider le mdecin gnraliste et coordonner lensemble des prises en charge par la cration dun interlocuteur unique, le gestionnaire de cas (ou case manager) qui serait responsable de la coordination des soins de faon personnalise ; donner un nouvel lan la recherche clinique et en sant publique, sans oublier la recherche fondamentale par la ralisation dun appel doffre ambitieux couvrant tous les aspects de la prise en charge de la maladie.
54. Office parlementaire dvaluation des politiques de sant, Rapport sur la maladie d'Alzheimer et les maladies apparentes, prsent par Mme Ccile GALLEZ, Dpute, juin 2005
Le gouvernement semble suivre ces recommandations puisque la maladie dAlzheimer a t dcrte grande cause nationale en 2007, que des expriences de gestionnaire de cas sont actuellement en cours, quun appel doffre spcifique de lANR est attendu et quun effort de soutien sans prcdent contre la maladie dAlzheimer a t annonc en juin 2007 par le Prsident de la Rpublique, avec un plan Alzheimer quivalent au plan cancer et un budget annonc de lordre dun milliard et demi deuros. En conclusion, la prise en charge de la maladie dAlzheimer concerne un grand nombre dinstitutions et se situe dans une problmatique sanitaire et mdico-sociale. Les personnes atteintes et leurs proches sont des acteurs majeurs de la prise en charge. Ils contribuent lourdement au maintien domicile et cette contribution est source de grandes difficults (psychologiques, sanitaires et financires) pour les proches. Si lAPA et la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA) permettent dapporter un rel soutien aux proches, il leur reste nanmoins, du fait des caractristiques de la maladie et en situation de manque doffres domicile, une charge importante. La rduction prvisible du nombre des aidants naturels fait que les services de soins et dassistance domicile sont un gisement demplois non ngligeable que la puissance publique devrait promouvoir au mme titre que les emplois de services. Ce qui suppose que les formations soient mises en place. linstar de lensemble des pays europens, lobjectif principal des politiques est de favoriser des soins de qualit domicile le plus longtemps possible. Ce qui suppose que soit affirm que le recours linstitution est le dernier recours ou un recours temporaire. De ce fait, il est ncessaire de redployer les ressources matrielles et humaines vers les alternatives qui facilitent le maintien domicile en prenant comme exemple les pays nordiques. Les exemples trangers mettent en vidence une ncessaire individualisation des programmes avec une responsabilit des collectivits locales pour la coordination. Mais cette individualisation ncessite que la coordination ne se limite pas au mdico-social et quelle intgre les partenaires du systme de sant dans le cadre de territoires plus petits que le dpartement. Il est indniable que les deux premiers plans gouvernementaux (2001-2004 puis 2004-2007) ont permis de prendre la mesure du phnomne et de dvelopper des structures de qualit sur lensemble du territoire pour une meilleure prise en charge des malades, pour la recherche et pour lvaluation. Cependant, de nombreux problmes restent encore rsoudre, notamment pour la dtection plus prcoce de la maladie qui reste souvent diagnostique un stade tardif, pour le suivi des malades en raison de labsence de recommandations officielles, pour lvaluation des besoins en hpitaux de jour ou en accueil de jour, pour prciser la place des hbergements temporaires, des foyers logements, des Ehpad.
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Synthse
La maladie dAlzheimer a t dcrite il y a aujourdhui cent ans. Avec lallongement de la dure de vie, principalement dans les pays dvelopps, son incidence augmente de faon vertigineuse. Les projections actuelles avoisinent un doublement du nombre de personnes atteintes par priode de 20 ans. La maladie dAlzheimer est la forme de dmence la plus frquemment rencontre (environ 70 % des cas de dmence). Les perturbations les plus prcoces et les plus frquentes sont des troubles bnins de la mmoire portant sur les faits rcents et le plus souvent sur des dtails de la vie quotidienne. Il sensuit une lente volution des symptmes qui vont progressivement stendre des troubles de lorganisation et de la programmation (fonctions excutives), du langage (aphasie), une maladresse gestuelle (apraxie), un dfaut de reconnaissance des objets, des lieux, des personnes (agnosie). La maladie saccompagne galement de divers troubles du comportement qui viennent aggraver les troubles cognitifs et peuvent diminuer la tolrance de lentourage du patient : repli sur soi, apathie, symptmes dpressifs, troubles du sommeil, de lapptit, agitation, hallucinations Enfin, des signes neurologiques somatiques apparaissent le plus souvent, entranant des troubles de lquilibre, de la marche, et augmentent le risque de chutes. La maladie dAlzheimer, perue comme une lente et inexorable dgradation intellectuelle et physique des patients, renvoie une image trs ngative la socit. Un objectif poursuivi par les cliniciens est de reprer des patients atteints de troubles cognitifs nayant pas encore de retentissement sur les activits ou lautonomie. Ces troubles peuvent tre considrs comme une premire phase symptomatique de la maladie dAlzheimer. Le terme le plus couramment utilis pour dfinir latteinte de ces patients est actuellement celui de Mild Cognitive Impairment (MCI), soit dclin cognitif lger. Ces patients prsentent un risque plus lev de dvelopper un syndrome dmentiel aprs une ou plusieurs anne(s) de suivi. Il existe une minorit de cas de transmission familiale monognique (environ 1 % des malades) qui surviennent de faon beaucoup plus prcoce, parfois avant mme lge de 40 ans. Dans la majorit des cas, la maladie dAlzheimer apparat comme une pathologie multifactorielle rsultant de linteraction de divers facteurs environnementaux, pigntiques et de facteurs gntiques qui pourraient favoriser son apparition. Diffrentes tudes
SYNTHESE
ont identifi des facteurs de risque et des facteurs de protection . Des facteurs cardiovasculaires comme lhypertension artrielle seraient des facteurs de risque. linverse, une bonne hygine de vie (activits physique et intellectuelle, consommation de poisson) semble exercer des effets protecteurs. Aujourdhui, en France, le diagnostic de la maladie dAlzheimer est port tardivement et la prise en charge des patients est htrogne. Les mdicaments symptomatiques actuellement disponibles ont une efficacit modeste (parfois conteste) sur lvolution de la maladie. Dautres ressources existent ; elles visent stimuler, consolider les fonctions du patient, amliorer son bien-tre et ses capacits dautonomie et soutenir sa famille. Enfin, outre le poids douloureux de la maladie, celui du cot financier pour les familles et pour la socit est loin dtre ngligeable, et des projections conomiques selon les diffrents scnarios qui peuvent tre aujourdhui envisags savrent indispensables.
La maladie dAlzheimer se caractrise par des lsions crbrales

Le diagnostic certain de maladie dAlzheimer repose sur lobservation de lsions crbrales caractristiques (gnralement constates loccasion dun examen post mortem) : les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires. Ces altrations microscopiques sont associes des modifications macroscopiques. Le poids et le volume du cerveau sont en moyenne diminus. Des aires corticales qui jouent un rle dans les fonctions mnsiques et sont situes la face interne des hmisphres le cortex entorhinal et lhippocampe sont les premires perdre du volume, suivies par les rgions du cortex impliques dans des fonctions telles que le langage, lanalyse complexe des influx visuels ou auditifs ou la programmation des mouvements volontaires. Lexamen microscopique met en vidence deux types de lsions neurofibrillaires et amylodes lune et lautre localises dans des rgions spcifiques du cerveau. La pathologie neurofibrillaire est due laccumulation pathologique dans le neurone dune protine naturellement prsente, la protine Tau. Cette protine joue un rle dans la polymrisation des microtubules. La pathologie amylode est quant elle caractrise par laccumulation extracellulaire dun peptide normalement prsent faible concentration, le peptide -amylode ou A. La fonction normale de ce peptide et de son prcurseur demeure mconnue.
Lchelle de couleur va du moins au plus svrement touch. noter latteinte trs svre (rouge) du cortex transentorhinal, latteinte marque (chamois) du cortex entorhinal et le respect des aires sensorielles primaires (en bleu sombre).
Les accumulations de peptide A et de protine Tau prennent diffrents aspects morphologiques. Le peptide A extracellulaire peut former des dpts volumineux, faiblement concentrs, en carte de gographie : les dpts diffus. Les dpts focaux de peptide A sont, au contraire, denses et de forme sphrique. Ils ont des caractristiques physico-chimiques propres aux substances amylodes : insolubilit dans les solvants habituels, structure fibrillaire en microscopie lectronique et affinit pour certains colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine. Le peptide A se dpose galement dans la paroi des vaisseaux (angiopathie amylode). La dgnrescence neurofibrillaire est lagrgation de protine Tau dans le corps cellulaire du neurone. Les fibres tortueuses (neuropil threads) sont des prolongements nerveux, principalement dendritiques, chargs de protine Tau. Cette protine saccumule galement dans les axones qui entourent les dpts focaux de peptide A, formant la couronne de la plaque snile. La plaque snile est donc constitue dun dpt focal de peptide A entour dune couronne daxones enrichis en protine Tau. Concernant la topographie des lsions, la pathologie neurofibrillaire affecte prfrentiellement le cortex entorhinal, lhippocampe et les aires associatives. Elle touche aussi des structures sous-corticales : les noyaux limbiques du thalamus, le noyau basal de Meynert qui assure linnervation cholinergique du cortex, le locus cruleus (innervation noradrnergique) ou les noyaux du raph (innervation srotoninergique). Les dpts diffus et focaux de peptide A sont observs dans le cortex crbral. Des dpts uniquement de type diffus sont observs dans les noyaux gris centraux et le cervelet. Lanalyse dun grand nombre de cas, dge et de gravit variables, a permis de retracer lvolution spatiale et temporelle des lsions et den dcrire les sta-
SYNTHESE
Carte de densit des lsions neurofibrillaires de la maladie dAlzheimer en fonction de la topographie (daprs Duyckaerts et Dickson, 2003)
des. Les lsions neurofibrillaires intressent successivement la rgion entorhinale (stades I et II de Braak), hippocampique (stades III et IV), et nocorticale (stades V et VI). Chaque stade ajoute une nouvelle structure touche celles qui ltaient au stade prcdent. Il en est de mme pour les 5 phases de Thal qui dcrivent lvolution des dpts de peptide A, qui surviennent de faon successive et additive, dans le nocortex, dans laire entorhinale et lhippocampe, dans les noyaux sous-corticaux, dans le tronc crbral et finalement dans le cervelet. La progression des lsions neurofibrillaires dans le cortex (cortex entorhinal puis hippocampe, et enfin nocortex) correspond la progression des symptmes. En revanche, les dpts de peptide A sont moins bien corrls aux symptmes. Il est frquent de trouver, chez un sujet g considr comme intellectuellement normal, des dpts diffus de peptide A dans le cortex crbral associs des dgnrescences neurofibrillaires dans lhippocampe et le cortex entorhinal. Ces lsions paraissent constantes dans le cerveau de centenaires ayant fait lobjet dun examen post mortem. Elles peuvent tre rencontres chez des sujets jeunes considrs comme asymptomatiques. Leur signification est discute. Leur frquence a laiss penser quelles pouvaient rester stables et ntre le tmoin que du vieillissement crbral physiologique, un concept aux limites peu prcises. Selon une autre hypothse, ces lsions, mme sans consquence clinique, pourraient signer la prsence dune maladie dAlzheimer encore asymptomatique. De nombreuses inconnues demeurent dans la neuropathologie de la maladie dAlzheimer et dans ses corrlations cliniques, notamment du fait de la raret des tudes post mortem systmatiques de patients atteints de maladie dAlzheimer et de sujets gs normaux (particulirement en France). Lhypothse la plus communment admise aujourdhui de la cascade amylode suppose que les dpts de peptide A sont lorigine de la pathologie neurofibrillaire. Pourquoi, dans cette hypothse, observe-t-on, dans les stades prcoces, des lsions neurofibrillaires sans dpts amylodes ? Le peptide A peut-il saccumuler dans le parenchyme avant la constitution des plaques sniles ? Quelle est la relation entre la pathologie lie au peptide A et celle associe la protine Tau ? Les souris transgniques exprimant un ou diffrents gnes portant une ou plusieurs mutations responsables de maladie dAlzheimer familiale permettent dapprhender exprimentalement certains des stades de la pathologie ; les dpts amylodes nont encore jamais t lorigine dune accumulation intracellulaire de protine Tau chez la souris, et inversement. Il est donc indispensable de confronter la complexit de la neuropathologie humaine ses modles animaux. Par ailleurs, les corrlats pathologiques du MCI et des symptmes tels que les troubles du comportement, le syndrome extrapyramidal, les troubles du sommeil, lamaigrissement, ont t trs peu tudis sur de larges cohortes de
patients autopsis. Lpidmiologie des lsions de la maladie dAlzheimer est encore mal connue ; la plupart des tudes provient de patients hospitaliss. Quen est-il dans la population gnrale ? Quelle est la frquence, probablement sous-estime, des lsions elles-mmes et des pathologies associes, vasculaires ou neurodgnratives (en particulier des corps de Lewy, trouvs dans la maladie de Parkinson et la dmence corps de Lewy) ? De nombreuses questions restent donc explorer et supposent le recueil systmatique de donnes obtenues par lexamen de cerveaux post mortem.
Comme il a t dcrit prcdemment grce aux examens post mortem, la maladie dAlzheimer est caractrise par des dpts de morphologies diverses, de topologie et de cintique dapparition spcifiques, appels dpts diffus, dpts focaux et dpts vasculaires. Toutes ces lsions crbrales sont constitues de peptides hydrophobes de nature varie, regroups sous le terme gnrique de peptides amylodes (A), et qui sont tous drivs dun prcurseur appel APP (-Amyloid Precursor Protein) ou APP. La purification du peptide A en 1984 et le clonage de son prcurseur en 1987 ont permis de faire un bond significatif dans la comprhension de la gense de ce peptide. Il a notamment t dmontr que le peptide A est un catabolite normal de la maturation physiologique de la protine APP. Ce sont des altrations post-traductionnelles qui se rpercutent sur les taux de peptide A dans la cellule. Quand le peptide A augmente, ce peptide hydrophobe sagrge et le processus de dpts peptidiques est sans doute initi. Certaines mutations responsables de formes gntiques, agressives et prcoces de maladie dAlzheimer, ont t identifies sur la protine APP elle-mme. De manire intressante, ces mutations se traduisent toujours par une altration des taux ou de la nature mme des peptides A. Cette observation indique limportance du peptide A dans ltiologie de la maladie dAlzheimer et souligne lintrt de ltude des enzymes responsables de la formation du peptide amylode. Le peptide A rsulte de laction combine de deux activits protolytiques distinctes, la -scrtase et la -scrtase qui librent respectivement les extrmits N- et C-terminales du peptide ; cest la voie amylodognique. Lactivit de la -scrtase est maintenant bien caractrise. Il sagit dune protase acide purifie et caractrise simultanment par plusieurs quipes de recherche, et appele BACE1 (-site-APP Cleaving Enzyme 1) ou memapsin 2. La protase BACE1 possde un homologue appel BACE2 qui semble peu prsent au niveau crbral et qui contribue peu ou pas la production de peptide A. Linvalidation du gne codant pour BACE1 seul suffit bloquer pratiquement totalement la production de peptide A. Les souris invalides pour BACE1 sont viables et fertiles.
SYNTHESE
Les lsions crbrales saccompagnent dune accumulation de peptide -amylode
La -scrtase est lenzyme qui libre lextrmit C-terminale des peptides amylodes, engendrant les couples A 40/AICDC59 (Amyloid IntraCellular Domain) et A 42/AICDC57. Il existe un autre clivage (coupure ) intervenant en aval du site -scrtase, proche du feuillet interne de la membrane, qui libre lAICDC50. De nombreuses tudes suggrent que les prsnilines 1 et 2 (PS1 et PS2), protines responsables de la majorit des formes familiales de la maladie dAlzheimer, sont elles-mmes porteuses de lactivit -scrtase. Les premiers lments le laissant supposer concernent lobservation empirique que les mutations portes par les prsnilines se traduisent toujours par une modulation des taux et de la nature mme du peptide A form, avec une incidence particulire sur la production exacerbe de A x-42 pathogne. Dautre part, linvalidation du gne codant pour la PS1 diminue drastiquement la production de peptides A et celle-ci est virtuellement abolie quand les deux PS1 et PS2 sont rduites. Lactivit -scrtase dpendante des prsnilines apparat porte par un complexe multiprotique de haut poids molculaire impliquant au moins trois autres protines, la nicastrine (NCT), Aph-1 (Anterior pharynx defective 1 homolog) et Pen-2 (Presenilin enhancer 2 homolog). Il existe deux prsnilines, trois homologues de Aph-1 (Aph-1a, Aph-1b et Aph-1c) et deux isoformes de Aph-1a (Aph-1aL et Aph-1aS). Lexistence de complexes -scrtase distincts reflte sans doute le fait que chacun dentre eux pourrait avoir une fonction diffrente lie la capacit dhydrolyse de substrats spcifiques. Les taux endognes de peptides A sont rgis par la balance entre les processus de formation du peptide et ceux de sa dgradation. Il ny a aucune tude montrant que les processus de formation des peptides amylodes sont altrs dans les formes sporadiques de maladie dAlzheimer et, notamment, aucun travail na tabli que lactivit des - et -scrtases tait augmente. On admet que les modifications se traduisant par laugmentation des niveaux de peptide A sont gnralement post-traductionnelles. Les processus de dgradation du peptide sont donc particulirement importants. Les tudes concernant les enzymes de dgradation du peptide A ont identifi la nprilysine (NEP), lenzyme de conversion de lendothline (ECE) et lenzyme de dgradation de linsuline (IDE) qui pourraient toutes les deux constituer des cibles thrapeutiques.
Les dgnrescences neurofibrillaires rsultent de lagrgation de la protine Tau

Dans la maladie dAlzheimer, les dgnrescences neurofibrillaires rsultent de lagrgation intraneuronale de protines Tau, sous la forme de paires de filaments en hlice. La prsence de ces lsions neuropathologiques est trs bien corrle au dficit cognitif.
Les protines Tau sont des protines associes aux microtubules. Elles sont principalement exprimes dans les neurones. Il existe six isoformes de protines Tau dans le cerveau humain adulte gnres par pissage alternatif partir dun gne unique situ sur le chromosome 17. Ces protines jouent un rle dans la polymrisation et la stabilit des microtubules. Cette fonction est rgule par ltat de phosphorylation des protines Tau. Dans de nombreuses maladies neurodgnratives regroupes sous le terme de tauopathies , des formes anormalement phosphoryles disoformes de protines Tau sagrgent en filaments. Dans la maladie dAlzheimer, les dgnrescences neurofibrillaires sont trouves initialement dans le cortex entorhinal et la formation hippocampique, et affectent de faon squentielle des sous-populations neuronales de lisocortex. Elles apparaissent ensuite dans les rgions polymodales associatives, puis unimodales associatives et finalement sensori-motrices (primaires et secondaires). Dans les autres maladies neurodgnratives, il existe une agrgation des protines Tau non seulement dans les neurones mais aussi dans les cellules gliales. Lhyperphosphorylation et la modification du rapport entre les diffrentes isoformes de protines Tau sont primordiales dans la formation des dgnrescences neurofibrillaires. Dun point de vue tiologique, lpissage de Tau peut tre modul de faon directe (mutations sur le gne de Tau dans certaines formes familiales de dmence frontotemporale associes un syndrome parkinsonien) ou indirecte (rptitions de triplets CUG dans la dystrophie myotonique de Steinert). Concernant la phosphorylation anormale de Tau, elle peut rsulter de laugmentation de lactivit de certaines kinases (kinases dpendantes de la diminution dactivit de phosphatases) et de la modulation de rgulateurs (peptidyl prolyl cis/transisomrases, protines 14.3.3). Les modifications qui conduisent lagrgation des protines Tau sont donc la phosphorylation et des variations dpissage, et seraient responsables dun changement de conformation des protines. Par ailleurs, il existe des co-facteurs dagrgation des protines Tau comme les glycosaminoglycanes et les acides gras qui pourraient favoriser la formation de fibrilles. Dautres pistes sont galement explores pour comprendre les conditions qui conduisent aux dgnrescences neurofibrillaires. Parmi celles-ci, on peut citer le stress oxydant, la ractivation du cycle cellulaire et la vulnrabilit de certaines sous-populations neuronales. Les stratgies thrapeutiques potentielles sont fondes sur ces hypothses tiologiques. Lagrgation des protines Tau perturbe le fonctionnement neuronal. Si laltration du transport axonal constitue la principale perturbation, dautres consquences restent encore mal comprises comme le dficit en agents neurotrophiques et neurotransmetteurs.
SYNTHESE
Connatre les diffrents facteurs gntiques peut permettre de mieux apprhender les causes de la maladie
Mme si les mcanismes susceptibles de conduire aux lsions caractristiques de la maladie dAlzheimer commencent tre mieux connus, ceux-ci sont toutefois trs loin dtre compltement compris. De fait, caractriser des facteurs capables de favoriser le dveloppement dune pathologie complexe telle que la maladie dAlzheimer est un enjeu majeur. Ces facteurs peuvent tre de plusieurs ordres : gntiques, pigntiques et environnementaux. De leurs interactions dpendra la prdisposition dvelopper laffection. Cependant, la maladie dAlzheimer apparaissant comme une maladie prdisposition gntique non ngligeable, des efforts considrables ont t dploys au cours des vingt dernires annes pour caractriser ses dterminants gntiques. Il est estim que moins de 1 % des cas prsentent un mode de transmission autosomique dominant, ces formes tant prcoces (<60 ans) voire trs prcoces (<40 ans). Au-del de ces formes familiales monogniques, il peut exister une agrgation familiale vidente pour environ 5 8 % des cas. Lexistence dantcdents familiaux pour ces formes est alors associe une augmentation de 2 5 fois du risque de dvelopper la maladie dAlzheimer. En revanche, pour plus de 90 % des cas de maladie dAlzheimer, essentiellement dbut tardif (au-del de 65 ans), aucune agrgation familiale nest connue. Ces formes sont alors dfinies comme sporadiques . Ce constat pourrait sous-entendre labsence de dterminisme gntique. Or, il est maintenant clairement tabli que des facteurs gntiques peuvent tre impliqus dans ces formes sporadiques. Ainsi, que ce soit pour les formes prsentant une agrgation familiale ou pour les formes sporadiques, la maladie dAlzheimer apparat comme une pathologie multifactorielle rsultant de linteraction de facteurs gntiques et de facteurs environnementaux. Lensemble des formes non monogniques de la maladie dAlzheimer est finalement dfini comme ne prsentant pas de transmission mendlienne classique. La dcouverte de mutations responsables des formes autosomiques dominantes, et donc monogniques, de la maladie dAlzheimer a profondment influenc notre comprhension du processus pathologique de laffection. En 1991, la premire mutation sur le gne du prcurseur du peptide amylode (APP) tait mise en vidence, protine dont le mtabolisme produit les peptides amylodes qui sont les principaux composants des dpts amylodes. Puis en 1995 ont t mises en vidence des mutations sur les gnes des prsnilines 1 et 2 (respectivement, PS1 et PS2). Ces mutations, en particulier celles de PS1, ont trs rapidement t associes une augmentation de la production des peptides amylodes, plus particulirement en favorisant les formes A x-42. La caractrisation de ces gnes muts a fortement contribu placer le mtabolisme de lAPP au centre du processus pathologique de la maladie dAlzheimer et proposer lhypothse de la cascade amylode.
Cependant, mme si limportance des mutations des gnes APP, PS1 et PS2 est incontestable, ces mutations nexpliquent pas toutes les formes monogniques de la maladie dAlzheimer et, surtout, elles ne sont responsables que de formes trs rares de la pathologie. Concernant les formes sans transmission mendlienne classique, il a t mis en vidence ds 1993, limpact majeur de lallle 4 du gne de lapolipoprotine E (APOE4) sur le risque de dvelopper la maladie dAlzheimer. Les individus porteurs dau moins une copie de cet allle ont un risque 3 4 fois plus lev de dvelopper laffection, avec un dbut plus prcoce. Le gne de lAPOE4 serait associ prs de 20 % des cas de maladie dAlzheimer. Nanmoins, limplication de la protine APOE dans le processus physiopathologique nest toujours pas lucide. Cette premire dcouverte essentielle a pu laisser croire que ltude de la gntique des formes sans transmission mendlienne classique de la maladie dAlzheimer serait rapide. Depuis la mise en vidence du gne de lAPOE4, et malgr la multiplication des analyses, avec prs de 200 gnes candidats tudis et plus de 800 publications qui leur sont consacres, aucun consensus na pu tre obtenu quant la caractrisation de nouveaux dterminants gntiques de la maladie. Il a toutefois t estim quau moins 4 gnes majeurs prsentant un effet similaire celui de lAPOE, existeraient. De plus, par analyse de liaisons gntiques sur les formes prsentant une agrgation familiale, plus de 20 loci ont t caractriss, susceptibles de contenir un dterminant gntique de la maladie dAlzheimer. Un consensus sest dgag pour 4 rgions chromosomiques en 9p21, 9q22, 10q21-25 et 12p11-12. Il est donc probable que plusieurs dizaines de gnes prsentant un effet plus modeste, interviennent aussi. La trs grande majorit de la part gntique de la maladie dAlzheimer reste donc encore caractriser. Des perspectives se sont ouvertes grce au dveloppement des nouvelles approches haut-dbit permettant lanalyse de milliers de polymorphismes en un temps court et pour un cot par gnotypage faible. Par ailleurs, ltablissement de convergences biologiques pour slectionner les gnes candidats les plus pertinents devrait permettre de nouvelles avances majeures. La caractrisation de ces gnes devrait aider la comprhension du (ou des) processus physiopathologique(s) impliqu(s) dans le dveloppement de la maladie dAlzheimer. Cette comprhension contribuera au dveloppement de nouvelles thrapies en ciblant des protines cls du processus physiopathologique. Des profils gntiques individuels pourront potentiellement tre tablis afin de dfinir la prise en charge thrapeutique la plus efficace. cet gard, il a t rapport que lefficacit dinhibiteurs dactylcholinestrase dpendrait du gnotype de lAPOE, les individus porteurs de lallle 4 rpondant moins bien au traitement. Enfin, cest seulement avec une connaissance exhaustive des acteurs de la maladie dAlzheimer
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quun outil gntique daide au diagnostic pourra tre ventuellement propos.
Les avances de la recherche permettent denvisager de nouvelles pistes thrapeutiques et de nouveaux biomarqueurs
Les thrapeutiques utilises actuellement sont fondes sur des observations anciennes : la maladie dAlzheimer saccompagne dune baisse du taux dactylcholine dans le cerveau do lide dagir sur lenzyme de dgradation de ce neurotransmetteur (stratgie anti-actylcholinestrasique) ou, plus rcemment, avec un autre mdicament agissant sur le glutamate, un neurotransmetteur ayant un effet neurotoxique concentration leve (stratgie anti-glutamatergique). Les progrs raliss dans la comprhension de la maladie dAlzheimer permettent aujourdhui denvisager de nouvelles approches thrapeutiques. Pour beaucoup, ces stratgies visent prvenir laccumulation de peptide -amylode (A) ou de ses fragments. Des immunothrapies ont t ralises chez les souris transgniques, modles permettant de mimer les consquences de la pathologie humaine. Deux types dimmunothrapie, active et passive, ont t tests chez lanimal. Dans le cas de limmunothrapie active, linjection du peptide A 1-42 agrg ou de fragments induit une rponse immunitaire qui prvient lapparition des dpts amylodes ou diminue leur quantit. Lefficacit du traitement varie en fonction du type de peptide utilis, de son mode dadministration, de la pathologie amylode et du modle utilis. Limmunothrapie passive, qui consiste administrer des anticorps monoclonaux dirigs contre le peptide A, a des consquences similaires. Les mcanismes sous-jacents la clairance des dpts amylodes dans le cerveau des animaux transgniques suite limmunothrapie sont encore mal compris. Aprs immunisation active, la disparition des dpts amylodes chez les souris tait associe une amlioration de leurs performances dans des tches de mmoire spatiale. De mme, limmunothrapie passive chez des animaux transgniques gs, bien quayant un faible effet sur la diminution de la charge amylode, a permis une amlioration significative des fonctions cognitives. Dautres paramtres biologiques lis la cognition, comme lintgrit synaptique, sont galement amliors par limmunothrapie. Ces approches ont permis denvisager des stratgies thrapeutiques chez lhomme. Les premires tentatives ont t ralises en 2001, puis abandonnes aprs que 6 % des patients aient dvelopp une mningo-encphalite.
Entre temps, les essais pr-cliniques chez lanimal ont repris, recherchant une immunothrapie prsentant moins deffets secondaires et une approche plus cible vers des formes pathologiques du peptide amylode. La plupart de ces approches est encore en essai pr-clinique mais certaines sont en phase I ou II et lune delles est dores et dj en phase III. Limmunothrapie est sans doute linnovation thrapeutique qui porte le plus despoir dans le traitement de la maladie dAlzheimer. Paralllement, des tudes dinvalidation gnique de la -scrtase (ou BACE1) qui libre lextrmit N-terminale du peptide A ont montr que les animaux dpourvus de BACE1 sont viables, fertiles et ne prsentent pas daltrations phnotypiques majeures. Toutefois, la cristallisation de BACE1 associe son substrat a rvl que le site de liaison du substrat lenzyme tait trs tendu, rendant difficile la conception dinhibiteurs non peptidiques, biodisponibles et mtaboliquement stables. Ainsi, il ny a pas actuellement dinhibiteurs de -scrtase ayant atteint le stade de lessai clinique. Deux autres approches consistent soit rduire les taux de BACE1 par une approche ARN antisens, soit bloquer laccessibilit de lenzyme pour la protine prcurseur du peptide A (APP) laide danticorps spcifiques. Cette dernire approche, encore exprimentale, permet de saffranchir du fait que BACE1 puisse couper dautres substrats que la APP et de garder fonctionnelle lenzyme pour ses autres fonctions. La -scrtase librant lextrmit C-terminale du peptide A est une cible thorique primordiale si lon veut bloquer la surproduction de ce peptide. Lactivit -scrtase englobe deux types de complexes enzymatiques, dpendants ou indpendants des prsnilines (PS). La stratgie visant bloquer le complexe PS-dpendant sest rapidement avre problmatique, linactivation gnique des PS tant ltale in utero. Toutefois, il a t rcemment dcrit un inhibiteur (LY450139) pour lequel les auteurs ne rapportent pas de toxicit marque dans un essai clinique de courte dure. Mais aucune baisse significative des taux de peptide A na t mesure dans le liquide cphalo-rachidien. L-scrtase coupe la APP au milieu de la squence A et, thoriquement, diminue la production du peptide A. Il a t tabli que des activateurs de la protine kinase C augmentaient la coupure -scrtase, et que cela se rpercutait par une diminution de peptide A in vivo. Le challenge est donc de dvelopper des agents stimulant l-scrtase. Quelques rsultats prometteurs ont t obtenus. Ainsi, la bryostatine rduit laccumulation de peptide A dans le cerveau de souris transgniques sans effets secondaires immdiats. La dgradation du peptide A constitue galement une cible intressante. Les enzymes majeures participant au catabolisme du peptide sont la nprilysine (NEP), lenzyme de dgradation de linsuline (IDE) et lenzyme de conversion de lendothline (ECE). Diverses options peuvent tre envisages pour leur activation pharmacologique. Il existe plusieurs stratgies visant bloquer la polymrisation du peptide A et donc son agrgation. Deux molcules candidates, AlzhemedTM (ou trami-
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prosate) et Clioquinol, sont en cours dessai clinique. Les processus dagrgation sont amplifis par les ions mtalliques lourds et, en consquence, les chlateurs de ces ions peuvent retarder la polymrisation. Il a t montr que les glycosaminoglycanes (GAG) favorisaient lagrgation du peptide A. Cest cet effet quinhibe AlzhemedTM et des tudes ont montr que le mdicament bloque la fibrillation du peptide A in vitro et dans le cerveau de souris transgniques. Cette substance administrable par voie orale est bien tolre, non toxique et possde une bonne biodisponibilit dans le cerveau. Les niveaux plasmatiques de A 42 baissent de manire dose dpendante au cours dun traitement de trois mois et ltat cognitif est stabilis quand on sadresse des patients ayant une forme modre de maladie dAlzheimer. Parmi les stratgies anti-amylodes actuelles, AlzhemedTM est un des candidats les plus avancs puisquil est actuellement en phase III.
tat davancement actuel concernant diffrentes stratgies thrapeutiques
Stade Abandonn Prclinique Stratgie thrapeutique Immunothrapie active : AN-1792 Inhibition/blocage de la - et -scrtase Activation de l-scrtase : Bryostatine 1 Inhibiteur de kinases Inhibition/blocage de la -scrtase Immunothrapie passive Immunothrapie active Inhibiteur de kinases Phase II Phase III Chlation des mtaux lourds : Driv Clioquinol Anti-polymrisation : Tramiprosate (AlzhemedTM) Modulateurs de -scrtase : R-Flurbiprofne anti-inflammatoire non strodien strognes, anti-inflammatoire non strodien, antioxydants, statines Mcanisme cibl Vaccin anti-A intact Rduction de la production de A Activation de la protine kinase C Neuroprotection/Rduire la dgnrescence neurofibrillaire Rduction de la production de A Anticorps monoclonal contre A Vaccin anti-fragments A coupls un haptne Neuroprotection/Rduire la dgnrescence neurofibrillaire Chlation du cuivre et du zinc pour rduire lagrgation de A Mimtique de glycosaminoglycane Rduction de A Rduction de la production de A 42 Neuroprotection
Phase I Phases I, II et III Phases I et II
De nombreux travaux suggrent que des processus de stress oxydant interviennent avant le dbut des symptmes de la maladie dAlzheimer. Ainsi, diverses stratgies antioxydantes ont t dveloppes. Toutefois, les tudes ont donn lieu des rsultats parfois contradictoires et ne font pas actuellement lobjet dessais cliniques. Il a t montr que la maladie dAlzheimer saccompagne dune perte neuronale et dune altration de larchitecture synaptique et il est notoire que les facteurs neurotrophiques protgent de la mort neuronale et de la toxicit amy-
lode. Le NGF (Nerve Growth Factor) cible plus particulirement la transmission cholinergique. La premire tude dapplication ex vivo de NGF chez 8 patients prsentant une maladie dAlzheimer modre a tabli une absence de toxicit 22 mois, ainsi quune amlioration dans lvolution du dclin cognitif. Ces premiers rsultats concernant une approche de thrapie gnique sont encourageants mais attendent confirmation sur des cohortes plus importantes. Il est peu probable quune stratgie visant uniquement la transmission cholinergique puisse gurir la maladie dAlzheimer mais elle pourrait savrer complmentaire aux approches anti-amylodergiques, particulirement aux stades prcoces ou modrs de la maladie. Les strognes sont des hormones plotropes qui pourraient tre impliques dans les processus de neuroprotection. Cependant, lheure actuelle, les tudes ralises ne permettent pas de conclure un effet significatif des strognes sur la formation du peptide A. Les mcanismes par lesquels le cholestrol augmente les taux de peptide A sont encore mal compris. Des tudes indiquent quil rgulerait ngativement lactivit -scrtase et potentialiserait lactivit des - et -scrtases. Cependant, le rle bnfique des statines a t rcemment mis en doute : aucun effet significatif sur les fonctions cognitives na pu tre tabli. Dans des cellules transfectes ou chez lanimal transgnique Alzheimeris , certains anti-inflammatoires non strodiens (ibuprofne, indomthacine) peuvent rduire la production de A 42. Plusieurs essais thrapeutiques contrls ont t raliss mais nont pas donn lieu des conclusions consensuelles. La recherche sur la maladie dAlzheimer bnficie aujourdhui de modles animaux o la pathologie affecte principalement lhippocampe et les fonctions cognitives, comme dans la pathologie humaine, et de tels modles concourent mieux comprendre les mcanismes dagrgation des protines Tau et envisager une stratgie thrapeutique. Les consquences de la phosphorylation anormale des protines Tau sont une perturbation de la stabilit des microtubules et une perte de transport axonal. Des molcules permettant de stabiliser les microtubules (des drivs du taxol) ont donc t proposes dans le traitement des tauopathies. Leur utilisation en clinique est nanmoins fort peu probable puisque ces substances ne sont pas spcifiques aux neurones. De plus, certaines tauopathies prsentent une surexpression de protines Tau 4R favorisant la stabilit des microtubules et il est probable que le taxol va montrer les mmes effets indsirables. La phosphorylation anormale des protines Tau favoriserait leur agrgation en filaments. Lutilisation dinhibiteurs de kinases est donc une voie prometteuse avec lutilisation du lithium ou dinhibiteurs de GSK3 pour ralentir la progression de la dgnrescence neurofibrillaire. Des essais thrapeutiques en cours testent cette approche. Des rsultats similaires ont t obtenus pour des inhibiteurs de MAP kinases. De mme, la comprhension du rle des phosphatases et des prolyl-isomrases est galement cruciale pour rguler les mcanismes de dphosphorylation.
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Si la phosphorylation est considre comme un vnement majeur de lagrgation des protines Tau, dautres modifications post-traductionnelles ou conformationnelles sont aussi suspectes. En outre, les interactions entre protines Tau peuvent permettre denvisager le dveloppement dagents intercalants inhibant leur agrgation. Depuis peu, il est possible de suivre lagrgation des protines directement en spectroscopie par rsonance magntique nuclaire (RMN) et didentifier les squences peptidiques impliques. Ces travaux permettent de mettre en vidence des agents intercalants et ouvrent de nouvelles perspectives thrapeutiques pour les tauopathies. Les progrs raliss dans la comprhension des mcanismes biologiques avec la mise en vidence de facteurs impliqus dans ltiopathogense de la maladie dAlzheimer ont permis didentifier des marqueurs biologiques de la pathologie : les protines Tau totales, les protines Tau hyperphosphoryles (phospho-Tau) et le peptide A 1-42. Ces marqueurs, doss dans le liquide cphalo-rachidien (LCR), sont explors dans le cadre de la recherche dans certains centres experts ou rseaux de spcialistes. Des techniques de dosage simultan sont en cours de dveloppement. Daprs une tude ralise en 2006, laltration combine des trois marqueurs permettrait de reprer les patients susceptibles dvoluer dun MCI vers une maladie dAlzheimer. lheure actuelle, dautres candidats biologiques sont en train dmerger tels que des formes tronques de peptides A, des enzymes impliques dans le mtabolisme du prcurseur APP ou du mtabolisme de la proteine Tau, et des protines associes aux lsions de la maladie dAlzheimer. La possibilit deffectuer des dosages sanguins de biomarqueurs constituerait une avance importante et mettrait lordre du jour ltude de leur application en pratique clinique courante en complment des examens cliniques.
Lapproche neuropsychologique est fondamentale pour lvaluation des troubles cognitifs

Depuis une vingtaine dannes, grce au dveloppement de la neuropsychologie cognitive et de la recherche clinique, la prise de conscience du problme de sant publique que reprsente la maladie dAlzheimer et aussi du fait de ltablissement de critres diagnostiques, des progrs considrables ont t raliss dans la description des perturbations cognitives relatives cette pathologie. La prcocit et limportance de ces perturbations font de lexamen neuropsychologique55 une priorit dans ltablissement du diagnos-
55. Les diffrents outils mentionns sont couramment utiliss par des psychologues cliniciens forms la neuropsychologie dans le cadre de lexamen dun patient qui consulte pour une suspicion de maladie dAlzheimer ou pour valuer lvolution des dficits cognitifs en cas de maladie lgre modre. Dautres outils sont la disposition des mdecins, pour valuer la svrit dune dmence diagnostique ou pour faire le diagnostic chez un patient qui prsente des troubles cognitifs manifestes (voir dmarche diagnostique).
tic de maladie dAlzheimer. Cet examen permet de mettre en vidence les troubles, de les caractriser, de les diffrencier de ceux qui surviennent dans les autres maladies neurodgnratives, ou dans le syndrome dpressif, ainsi que du dclin li lge de certaines capacits cognitives. Enfin, le bilan neuropsychologique joue un rle important dans la mise en vidence de capacits prserves, sur lesquelles pourra sappuyer la prise en charge. Mme sil est tabli que plusieurs formes dentre dans la maladie sont possibles, les troubles inauguraux touchent gnralement la mmoire. Cette fonction regroupe plusieurs composantes ou systmes mnsiques qui ne sont pas affectes de la mme faon. La mmoire pisodique permet de se souvenir des vnements personnellement vcus, dans leur contexte temporel et spatial. Ses troubles occupent une place centrale dans la maladie dAlzheimer et se caractrisent par des difficults acqurir de nouvelles informations et restituer des souvenirs, en particulier ceux portant sur des faits rcents. Ces troubles se distinguent du dclin de la mmoire li lge, tant par leur ampleur que par leur nature, puisquils concernent les diffrentes tapes de la mmorisation, lencodage, le stockage et la rcupration des informations, ces derniers tant moins spcifiques car observs dans de nombreuses affections. Des troubles isols de la mmoire pisodique sont caractristiques du MCI amnsique. La plupart des scores des patients est dficitaire : lapprentissage de listes de mots relis smantiquement ou non, leffet de primaut (rappel des premiers mots de la liste), la reconnaissance des mots et le rappel dune histoire ou dune figure gomtrique. La mesure qui semble tre la fois la plus sensible et la plus spcifique est le rappel diffr dune liste de mots relis smantiquement, ce qui peut sexpliquer par la difficult des patients organiser les items mmoriser par catgorie smantique. Lexamen de la mmoire pisodique se fait couramment laide dpreuves dapprentissage de mots ou de rappel dhistoires. Une preuve sest maintenant impose dans les consultations mmoire, le rappel libre-rappel indic 16 items (RL-RI), drive de la procdure de Grober et Buschke. Son objectif est de diffrencier des troubles authentiques de la mmoire pisodique de troubles apparents lis par exemple lutilisation de stratgies inefficaces ou des troubles attentionnels qui retentissent sur les performances mnsiques. Dans la maladie dAlzheimer, il existe un dficit du rappel libre des informations, et le rappel indic (par exemple, quel tait le nom de la fleur ? ) namliore gure les performances, ce qui traduit des difficults de lencodage et du stockage des informations. La mmoire smantique, qui stocke les mots, les concepts, les connaissances sur le monde ainsi que la smantique personnelle (connaissances gnrales sur soi-mme), peut tre perturbe prcocement dans la maladie dAlzheimer, alors quelle rsiste bien aux effets de lge, ce qui fait de son atteinte un argument en faveur dune maladie dgnrative. Des troubles de la mmoire smantique ont rgulirement t mis en vidence dans des groupes de
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patients MCI et seraient parmi les meilleurs indices prdictifs du dclin cognitif ultrieur. La mise en vidence de troubles de la mmoire smantique peut se faire laide de questionnaires portant sur les connaissances de concepts ou de personnes clbres. Les troubles affectent davantage les connaissances spcifiques que les connaissances gnrales et se manifestent par des erreurs constantes dun moment lautre et dune preuve lautre, ce qui signe la dgradation des concepts. Ils ne doivent pas tre confondus avec des troubles de laccs la mmoire smantique qui se caractrisent par des difficults produire le mot correct, sans perte du concept. Il sagit alors de troubles du langage, trs frquents dans la maladie dAlzheimer et mis en vidence laide dpreuves de dnomination dimages ou dvocation lexicale. Le langage crit est galement perturb dans la maladie dAlzheimer, le symptme le plus vocateur tant une tendance rgulariser lcriture des mots irrguliers ( fame, onion, otone ). La mmoire de travail, qui permet de stocker et manipuler de petites quantits dinformations pendant un bref laps de temps, est galement perturbe trs tt dans la maladie dAlzheimer. Ladministrateur central , responsable de la distribution des ressources attentionnelles et de la coordination des autres systmes de la mmoire de travail, est particulirement sensible la pathologie. La mmoire de travail est couramment value laide de tches dempan (rptition de sries de chiffres, lendroit et lenvers) ou de paradigmes de doubles tches. Latteinte de ladministrateur central doit tre considre comme lune des perturbations cognitives fondamentales de la maladie dAlzheimer, qui se rpercute sur de multiples tches. La maladie dAlzheimer affecte donc en priorit la mmoire pisodique, la mmoire smantique et la mmoire de travail, ces trois types de mmoire tant les systmes de mmoire les plus labors. En revanche, les systmes de plus bas niveau, comme le systme de reprsentations perceptives, qui soustend les effets damorage perceptif, et la mmoire procdurale, qui soustend les habitudes sont plus rsistants, tout du moins aux premiers stades de laffection. La prservation de ces systmes de mmoire peut servir de socle la prise en charge des patients. Dautres fonctions cognitives que la mmoire et le langage sont perturbes dans la maladie dAlzheimer, en particulier les fonctions excutives, ou processus mentaux de haut niveau impliqus dans la ralisation dune activit dirige vers un but. Leur perturbation est souvent prcoce, et peut se manifester un stade prdmentiel. La mise en vidence des troubles excutifs est un enjeu important compte tenu de leurs rpercussions dans la vie quotidienne des patients et sur la prise de conscience de leurs dficits cognitifs. Lpreuve de catgorisation de cartes de Wisconsin se rvle sensible, mais elle prsente linconvnient dtre multidtermine , ce qui conduit parfois lui prfrer le recours des tches plus simples, impliquant des fonc-
tions excutives de base , comme la flexibilit mentale ou la capacit dinhibition (respectivement le Trail Making test, et le Stroop). Enfin, dautres troubles surviennent plus ou moins prcocement au cours de lvolution de la maladie dAlzheimer, tels une apraxie (difficult raliser des gestes sur ordre), une agnosie (difficult identifier des objets) ou encore des troubles visuo-spatiaux qui sexpriment par des difficults raliser des dessins gomtriques ou figuratifs, spontanment ou en copie. Le test de copie de la figure gomtrique de Rey est lune des preuves les plus utilises. Ainsi, les travaux raliss ces dernires annes concernant la maladie dAlzheimer ont permis une description prcise des perturbations cognitives et de leurs substrats crbraux. Ces perturbations sont domines par les troubles de diffrents systmes de mmoire. Les tudes insistent galement sur les capacits qui sont plus longtemps prserves. Les travaux les plus rcents visent mettre en vidence les troubles les plus prcoces en tudiant des patients MCI amnsiques purs . Mme si ces patients sont rares, leur tude, et surtout celle des patients qui par la suite dveloppent la maladie dAlzheimer (les converteurs ) a permis de mettre laccent sur la ncessit de rechercher, chez un patient susceptible de prsenter une maladie dAlzheimer, des troubles authentiques de la mmoire pisodique, notamment en rappel diffr, une altration de la mmoire smantique, des fonctions excutives ou des aptitudes visuo-spatiales. Ces connaissances devraient permettre un diagnostic plus prcoce de la maladie et, en consquence, une meilleure prise en charge des patients.
Limagerie crbrale apporte des connaissances sur les anomalies structurales et les altrations fonctionnelles
Les tudes en imagerie par rsonance magntique (IRM) montrent des altrations morphologiques crbrales associes la maladie dAlzheimer qui touchent en premier lieu la rgion hippocampique, en accord avec la distribution rgionale des dgnrescences neurofibrillaires. Ainsi, de nombreux auteurs ont montr une atrophie marque de la rgion mdiane du lobe temporal en comparaison des sujets gs sains, mme un stade pr-dmentiel de la maladie. Latrophie stend ensuite dautres rgions (cortex temporal externe, gyrus cingulaire postrieur, cortex temporoparital), en concordance avec lexpansion des dgnrescences neurofibrillaires. La maladie dAlzheimer entrane une dmylinisation et une perte axonale qui concernent la substance blanche qui connecte les cortex associatifs (corps calleux, substance blanche des lobes temporaux, frontaux et paritaux) et la substance blanche du systme limbique. Latrophie de la rgion
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temporale interne caractristique de la maladie dAlzheimer, saccompagne aussi dune vulnrabilit des fibres hippocampiques et parahippocampiques. Ces anomalies sont plus faciles mettre en vidence par lIRM du tenseur de diffusion que par lIRM anatomique standard. Les analyses en imagerie fonctionnelle (tomographie par mission de positons ou TEP) rvlent que la rduction du mtabolisme du gyrus cingulaire postrieur constitue lanomalie la plus prcoce, puisquelle est galement prsente chez des patients atteints de MCI ainsi que chez des sujets sains porteurs du gne de lAPOE4, lesquels prsentent un risque accru de dvelopper la maladie dAlzheimer. Latteinte fonctionnelle prcoce de cette rgion peu marque par latrophie pourrait au moins en partie sexpliquer par leffet distance de laltration morphologique de la rgion hippocampique. un stade plus avanc de la pathologie, la baisse du mtabolisme stend au cortex temporo-parital et au cortex frontal, mais le mtabolisme du cortex primaire moteur et sensoriel, des noyaux gris centraux et du cervelet demeure relativement prserv. En revanche, de faon inattendue, la rgion hippocampique napparat pas souvent hypomtabolique, y compris dans de larges chantillons de patients. Cette difficult mettre en vidence un hypomtabolisme significatif au niveau de lhippocampe dans la maladie dAlzheimer a parfois t attribue des questions mthodologiques, mais mme dans les meilleures conditions, la rduction du mtabolisme est nettement infrieure celle observe dans les rgions nocorticales postrieures. Ceci suggre lexistence de mcanismes compensatoires (dont la nature exacte reste dterminer) qui pourraient se mettre en place au niveau de lhippocampe, avant mme que la maladie dAlzheimer soit manifeste.
Anomalies structurales dtectes par lIRM ( gauche) et fonctionnelles dtectes en TEP ( droite) dans la maladie dAlzheimer : les zones colores reprsentent les diffrences significatives entre le groupe des patients et le groupe des sujets tmoins (donnes de lUnit Inserm E 0218 de Caen)
Ainsi, les anomalies structurales et fonctionnelles ne se superposent pas parfaitement ; les premires concernent dabord la rgion hippocampique et les secondes, le gyrus cingulaire postrieur. Cette discordance est surtout
frappante chez les patients MCI dont ltude a en outre permis de souligner limportance des anomalies fonctionnelles prcoces du cortex temporo-parital dcelables au cours dun suivi de plusieurs mois et qui semblent spcifiques des patients qui vont par la suite dvelopper une maladie dAlzheimer, selon les critres diagnostiques actuels. La distribution des altrations crbrales permet de rendre compte des troubles cognitifs, notamment de la mmoire pisodique dans la maladie dAlzheimer. Ceci a t tabli grce la mthode des corrlations cognitivomtaboliques ou cognitivo-morphologiques et celle des activations. La premire, qui consiste tablir des liens entre des troubles cognitifs et des dficits mtaboliques ou des atrophies de substance grise, a permis de montrer que les dysfonctionnements de la rgion hippocampique et du cortex cingulaire postrieur sous-tendent respectivement les troubles de lencodage et de la rcupration. Cette mthode permet galement de mettre en vidence les rgions impliques dans les mcanismes compensatoires, un stade o les structures normalement impliques dans la mmoire pisodique ne permettent plus de sous-tendre les performances rsiduelles des patients. Les tudes dactivation en TEP ou en IRM fonctionnelle ralises dans le cadre de la maladie dAlzheimer convergent vers une diminution des activations hippocampiques, tant lors de lencodage que lors de la rcupration, et montrent souvent une augmentation des activations situes dans le cortex associatif, notamment frontal. La notion de mcanismes compensatoires est rgulirement avance pour expliquer ce dernier rsultat et cette hypothse a t rcemment conforte par lexistence de corrlations significatives entre les activations frontales et les performances mnsiques. Les mcanismes compensatoires semblent plutt sous-tendus par lhippocampe chez les patients MCI. En effet, ces patients prsentent des activations hippocampiques plus importantes que les sujets sains. De nouvelles mthodes dimagerie se dveloppent actuellement pour visualiser les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires, ainsi que pour apprhender les troubles de la connectivit entre les rgions et les anomalies de la substance blanche, mais leurs applications cliniques ne sont pas immdiates. De mme, dans le cadre de la recherche, limagerie crbrale fonctionnelle est prcieuse pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie dAlzheimer. Elle est puissante en termes de diagnostic prcoce et de prdiction du dclin cognitif. Pour diffrentes raisons (conomiques, disponibilit, variabilit inter-individuelle), cette technique ne peut tre utilise en routine et cest limagerie morphologique en IRM qui savre aujourdhui la plus facile mettre en uvre en pratique clinique. Sa contribution devrait encore sintensifier avec lautomatisation de techniques de traitement dimage permettant de visualiser latrophie crbrale dans des rgions jouant un rle crucial dans la survenue des troubles cognitifs. En situation de contre-indication (pace maker, claustrophobie), la ralisation dun scanner peut savrer utile pour les patients qui ne peuvent bnficier dune IRM.
SYNTHESE
Le diagnostic clinique nest gnralement port quau stade de dmence avre

Jusqu prsent, la maladie dAlzheimer est dfinie cliniquement comme une dmence dont le diagnostic se fonde sur la prsence dun dclin cognitif avec retentissement sur les activits de la vie quotidienne. Ainsi, le diagnostic repose sur une dmarche en deux tapes avec, dans un premier temps, la dmonstration dun syndrome dmentiel puis, secondairement, la mise en vidence darguments en faveur dune maladie dAlzheimer (installation lente et insidieuse de troubles cognitifs). La maladie a longtemps t considre comme une affection dgnrative du prsenium (avant 65 ans). Les troubles cognitifs et comportementaux observs chez les personnes ges taient alors regroups sous le terme de dmence snile . Il a fallu attendre les annes 1960 pour reconnatre lunicit de la maladie dAlzheimer, cause de dmence la plus frquente, quel que soit lge de dbut. De nombreux critres de diagnostic de la maladie dAlzheimer ont t proposs. Les principaux sont les critres de la CIM10 (Organisation Mondiale de la Sant, 1993), du DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) et du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association, 1984) (voir tableaux 8.I, 8.II et 8.III). Tous font rfrence une altration progressive de la mmoire et des autres fonctions cognitives en absence de toute autre pathologie pouvant rendre compte de lapparition dun syndrome dmentiel. Ces critres ont une sensibilit globalement satisfaisante (80 % en moyenne sur lensemble des tudes) mais une spcificit moindre (de lordre de 70 %) pour le diagnostic de maladie dAlzheimer probable avec confirmation post mortem. Lutilisation des critres diagnostiques de la maladie dAlzheimer a fait lobjet de recommandations pratiques par lAgence nationale daccrditation et dvaluation en sant (Anaes, 2000). LAnaes (devenue la Haute autorit de sant, HAS) recommande en particulier un avis spcialis avec un bilan neuropsychologique et une imagerie crbrale. Des guidelines europens ont t labors en 2006 et insistent sur limportance de lvaluation des fonctions cognitives, avec une mesure globale des fonctions cognitives, une valuation de la mmoire, des fonctions excutives, et des fonctions instrumentales (langage, lecture, criture, praxies). Enfin, lvaluation des activits fonctionnelles de la vie quotidienne est un lment fondamental du syndrome dmentiel. Dune faon gnrale, le diagnostic de maladie dAlzheimer est rendu plus difficile aux deux extrmits de lvolution de la maladie. Au dbut de la maladie, les symptmes sont discrets et peuvent tre masqus et confondus avec des difficults lies au vieillissement normal. la fin de lvolution, aux stades ultimes de la dgradation cognitive et comportementale, il est difficile de retrouver lexamen des stigmates spcifiques dune
affection. Cest souligner limportance de linterrogatoire de lentourage sur le mode dinstallation des troubles dans le diagnostic de maladie dAlzheimer. La maladie dAlzheimer demeure sous-diagnostique en France. Selon les donnes pidmiologiques disponibles, la moiti des patients est aujourdhui identifie. Cette insuffisance de diagnostic est lie plusieurs facteurs, en particulier au fait que nombre de mdecins ne sont pas encore convaincus de lintrt dune mdicalisation de la maladie dAlzheimer ni de sa prise en charge thrapeutique. Ce sous-diagnostic est principalement observ chez les patients gs, mais concerne galement les sujets les plus jeunes. Quand le diagnostic est port, il lest souvent avec retard. Cest ainsi que le diagnostic de maladie dAlzheimer nest aujourdhui port quau stade de dmence avre. Une fois le diagnostic tabli, son annonce au patient est ncessaire car cest de ce diagnostic que vont dpendre le traitement et le plan de soins, une meilleure attitude de lentourage, lanticipation des priodes de crises, le choix des dcisions auxquelles le patient peut participer. Les progrs dans la connaissance de la pathologie ainsi que le dveloppement de nouveaux outils para-cliniques dans le domaine de la neuro-imagerie ou des biomarqueurs conduisent penser que, dans lavenir, on fera le diagnostic de la maladie dAlzheimer des stades plus prcoces, aujourdhui englobs dans le syndrome du MCI.
SYNTHESE
Un diagnostic la phase pr-dmentielle de la maladie pourrait devenir possible

Dans la maladie dAlzheimer, les premires lsions crbrales sont prsentes plusieurs annes et mme plusieurs dcennies avant lapparition des premiers symptmes. Cette longue phase pr-symptomatique, o les lsions sinstallent bas bruit, prcde une phase de transition o des symptmes apparaissent sans atteindre les critres de dmence selon les classifications actuelles (CIM-10, DSM-IV, NINCDS-ADRDA). Depuis plusieurs dizaines dannes, diffrents auteurs ont cherch reprer cette premire phase symptomatique de la maladie dAlzheimer, en identifiant des patients atteints de troubles mnsiques (ou dautres troubles cognitifs) non suffisamment svres pour retentir sur les activits socio-professionnelles ou altrer lautonomie. Ces tudes ont montr que ces patients, par rapport dautres sujets du mme ge sans troubles cognitifs, avaient un risque accru de dvelopper un syndrome dmentiel aprs une ou plusieurs anne(s) de suivi. Latteinte de ces patients est actuellement dfinie comme un dclin cognitif lger (MCI). Les critres de MCI ont volu depuis une quinzaine dannes ; ceux qui ont t proposs, et prciss plusieurs reprises, associent une plainte mnsique (corrobore par lentourage du patient), un
dficit mnsique avr, un fonctionnement cognitif globalement normal, une prservation des activits quotidiennes de base et une absence de dmence. Plusieurs formes de MCI ont t rcemment distingues : le MCI amnsique pur, le MCI intressant plusieurs domaines cognitifs incluant la mmoire, le MCI portant sur plusieurs domaines lexclusion de la mmoire, le MCI caractris par un dficit dans un domaine isol, en dehors de la mmoire. Le but de cette classification est de prdire au mieux la pathologie sous-jacente aux troubles observs ; aprs avoir t un syndrome trs gnral, les diffrentes catgories du MCI sont aujourdhui mieux dfinies. Dans le MCI, la prsence dun syndrome amnsique pisodique est significativement associe une volution vers la maladie dAlzheimer. Certains auteurs reprochent au concept de MCI (en dpit de ses subdivisions ultrieures) son htrognit et considrent quil est temps dtudier la possibilit didentifier les patients atteints de maladie dAlzheimer au stade prdmentiel, sur la base de troubles mnsiques vrifis et des donnes de neuro-imagerie ou de marqueurs biologiques, en court-circuitant ltape syndromique de MCI. De nouveaux critres sont actuellement tudis pour tablir un diagnostic de maladie dAlzheimer probable avant le seuil de dmence (voir tableau 8.V).
Des symptmes psychologiques et comportementaux accompagnent le dclin cognitif

La maladie dAlzheimer ne se rsume pas des troubles cognitifs. Au contraire, ce sont probablement les symptmes non cognitifs associs qui vont entraner le plus de difficults au cours de lvolution de la maladie. Il est noter que la majorit des troubles comportementaux est en lien avec un syndrome confusionnel, une douleur, un effet iatrogne ou un environnement inadapt, encore mal pris en compte du fait dun manque de formation des aidants familiaux et des professionnels de sant. Les symptmes neuropsychiatriques ou symptmes psychologiques et comportementaux des dmences appartiennent au tableau clinique de la maladie dAlzheimer. Ils sont dfinis comme des manifestations primaires dun dysfonctionnement crbral. Ils apparaissent spcifiquement la suite dune atteinte dun systme ou dun circuit comme le systme limbique ou les circuits cortico-sous-corticaux. Les maladies neurodgnratives comme la maladie dAlzheimer produisent la fois des altrations structurales et chimiques, et les symptmes neuropsychiatriques peuvent tre influencs soit par lun soit par lautre de ces changements. Il faut cependant souligner que ces modifications biologiques spcifiques sont ncessaires mais non suffisantes pour produire les symptmes neuropsy-
chiatriques, car des facteurs additionnels, en particulier psychologiques et sociaux, contribuent aussi dterminer quel patient prsentera les modifications comportementales. Quelle que soit la svrit de la maladie, le symptme le plus frquemment rencontr est lapathie suivie des symptmes dpressifs et de lanxit. Un regroupement syndromique (symptmes affectifs, apathie, hyperactivit, symptmes psychotiques) est utile pour la comprhension de leur tiologie et pour une meilleure prise en charge. Selon les donnes rcentes, lexistence dantcdent de troubles dpressifs serait considre comme un facteur de risque de maladie dAlzheimer. En phase pr-dmentielle de la maladie, le symptme dapathie est le symptme neuropsychiatrique le plus prcoce. Au stade dmentiel, de nombreux symptmes sont prsents chez plus de 80 % des patients, comme le soulignent les tudes europennes.
60
55,5
50
44,9 42
40
35 30,6
30 24,7 22 20 14,3 10 12,4 8,5 6,8 21,4
0 apathie dpression anxit agitation irritabilit CMA dlire apptit dsinhibition euphorie sommeil hallucinations
Frquence (%) des symptmes psychologiques et comportementaux valus avec lInventaire neuropsychiatrique (NPI) dans la maladie dAlzheimer (tudes europennes)
CMA : Comportement moteur aberrant
Lvaluation des symptmes neuropsychiatriques ou symptmes psychologiques et comportementaux des dmences par des outils spcifiques est indispensable tant au moment du dpistage, du diagnostic quau cours de lvolution. Cette valuation doit remplir diffrentes conditions : en complment de lInventaire neuropsychiatrique (NPI ou Neuropsychiatric Inventory) qui est linstrument de rfrence, il est ncessaire dutiliser des
SYNTHESE
instruments centrs sur lvaluation dune dimension spcifique (apathie, dpression au stade prcoce, agitation, hyperactivit, psychose dans les stades modrs svres) ; mme si lvaluation de laccompagnant reste la rfrence, lvaluation doit aussi prendre en compte le point de vue du patient et du clinicien ; lvaluation du clinicien doit tenir compte des rponses aux questionnaires standardiss mais aussi de lobservation directe des comportements du patient au cours des situations cliniques (consultation, hospitalisation de jour, passation de tests neuropsychologiques) ; afin deffectuer une valuation qui soit la plus objective possible, le recueil prcis de la frquence des troubles doit tre dissoci de lvaluation de la gravit ; elle doit saccompagner de la recherche de causes somatiques ou dune iatrognie pouvant expliquer au moins partiellement lapparition des troubles ; elle doit enfin apprcier le retentissement sur lautonomie et sur les activits de la vie quotidienne. Dans la majorit des cas, lvaluation est effectue partir dun entretien avec un accompagnant inform des comportements du patient. Les autovaluations du patient sont moins utilises. Les symptmes psychologiques et comportementaux ont des consquences sur lvolution et le mode de vie du patient (passage plus frquent en institution) et galement sur lintensit du fardeau ressenti par laccompagnant. Ceci conduit toujours tenir compte de la dynamique entre le patient et laccompagnant quand on est amen valuer ces symptmes.
Une perte de poids, des troubles de lquilibre et dautres dficiences sont galement associs la maladie
La perte de poids affecte 20 40 % des patients atteints de formes lgres modres de la maladie dAlzheimer, indpendamment de leur lieu de vie. Elle samplifie avec lvolution de la maladie et reprsente un facteur prdictif de mortalit. Certains travaux montrent aussi que lamaigrissement peut prcder le diagnostic de la maladie. Il pourrait, dans ce cas, reprsenter une des manifestations prcoces du processus pathologique. La pratique clinique montre que la perte de poids saccompagne dun ensemble de complications (altration du systme immunitaire, atrophie musculaire, chutes, fractures, dpendance), responsables dune aggravation de ltat de sant et dune augmentation du risque dinstitutionnalisation et de mortalit. La mesure du poids doit donc tre un des paramtres de suivi des patients atteints de maladie dAlzheimer. En effet, laltration du statut nutritionnel
peut, avec une prise en charge adquate, tre rversible et ceci dautant quelle est dpiste tt. La maladie peut saccompagner de la survenue de troubles du comportement alimentaire diminuant les apports nergtiques. Il peut sagir danorexie, dun refus de salimenter ou encore de troubles praxiques. La recherche dune cause somatique ou iatrogne devrait tre systmatique. Les troubles de lodorat (anosmie), frquents dans la maladie dAlzheimer, peuvent galement avoir un retentissement sur les apports alimentaires. La perte de poids tmoigne toujours dune insuffisance des apports caloriques qui doivent tre ajusts de faon individuelle. La majorit des tudes montre une reprise significative de poids avec une augmentation des apports nutritionnels, en particulier par adjonction de complments oraux. Dautres auteurs ont montr que la prise en charge nutritionnelle des patients travers lducation nutritionnelle des aidants familiaux pouvait aussi avoir un impact positif. Enfin, lactivit physique est un des moyens dintervention simple qui permet de stimuler lapptit et de restaurer la balance nergtique chez les patients. Compte tenu de limportance du phnomne dans la maladie dAlzheimer, le dpistage de la dnutrition doit faire partie de lvaluation initiale et du suivi du patient. Les troubles de la marche, de lquilibre et les chutes sont prsents au cours de la maladie dAlzheimer. Il semble mme que les performances motrices soient affectes ds les stades lgers modrs de la pathologie. Le diagnostic de maladie dAlzheimer multiplie par 3 le risque de chute et cela indpendamment du stade de la maladie et de la prise des mdicaments. De nombreux lments contribuent aggraver les troubles de la marche et le risque de chute chez le sujet dment : les troubles du comportement, la malnutrition et la sarcopnie associe, ainsi que les causes iatrognes, en particulier la prise de neuroleptiques. Les troubles du jugement, les troubles attentionnels, surtout lorsquil existe plusieurs informations simultanes, et les difficults visuospatiales favorisent galement la survenue de chutes. La maladie dAlzheimer peut aussi saccompagner dune altration de la perception visuelle indpendamment de toute pathologie ophtalmologique. Ainsi, la perception des formes, des mouvements mais galement des couleurs peut tre altre. Les troubles de lquilibre constituent un facteur prdicteur indpendant de la perte de lautonomie, comme laggravation des troubles cognitifs. Une prise en charge de ces troubles mriterait dtre value. Divers mcanismes lorigine de ces troubles ont t voqus. Certains rpondent des atteintes des circuits sous-corticaux moteurs, dautres latteinte de fonctions cognitives corticales (apraxie et troubles excutifs). La maladie dAlzheimer multiplie par 3 le risque de fracture par rapport la population gnrale et cela aprs ajustement sur lge et le sexe. Les chutes sont en gnral plus graves chez les patients atteints de maladie dAlzheimer. Il a t
SYNTHESE
dmontr que ces patients avaient une plus grande incidence de fracture du col du fmur que les populations tmoins de mme ge, et ce type de fracture a en gnral un plus mauvais pronostic fonctionnel chez le sujet atteint de maladie dAlzheimer. En dehors des fractures, les chutes ont aussi des consquences fonctionnelles ou sociales : inhibition psychomotrice, dclin fonctionnel plus rapide, dconditionnement physique et institutionnalisation. Les rflexes archaques (rflexes palmo-mentonnier, de prhension, de moue, de succion) rapparaissent et leur prsence est lie la survenue dune incontinence. La moiti des patients prsenterait une incontinence aprs 6 ans dvolution et 80 % aprs 8 ans. Une incontinence doit toujours faire rechercher une cause potentiellement rversible, a fortiori en labsence de rflexes archaques. La pression artrielle tend diminuer, ceci dautant que la dmence est svre. Le risque de crises convulsives est multipli par 10 chez les patients atteints de maladie dAlzheimer, comme dans dautres dmences. Elles sont rapportes chez 21 % des patients atteints de maladie dAlzheimer en institution, et 10-20 % des cas autopsis et jusqu 64 %. Ce serait un facteur de dclin cognitif. La frquence des myoclonies varie de 0 80 %, et augmente avec la svrit de la maladie. Cest parfois un trait marquant de lexamen neurologique des formes familiales dbut prcoce.
La maladie volue du dclin cognitif la perte dautonomie, puis la dpendance

Le dclin cognitif mesur par le MMSE (Mini Mental State Examination) napparat pas linaire dans le temps. Il semble plus lent aux stades lgers et svres de la maladie et plus rapide aux stades modrs. La vitesse de dclin initial prdit le dclin ultrieur, rapide ou lent. La svrit du dclin cognitif initial (au moment de la premire visite) est, de faon logique, un facteur de mauvais pronostic souvent retrouv. linverse, le fait de prsenter une mesure stable pendant au moins 2 ans ( plateau ) est un facteur de bon pronostic sur un suivi de 7 ans. Cependant, le dclin cognitif est variable dun individu lautre. On considre comme dclineur rapide un patient qui perd 3 points de MMSE ou plus par an et un dclineur lent un patient dont le MMSE diminue de moins de 2 points par an. La forme avec troubles mnsiques prdominants (forme temporale) avec peu ou pas de troubles des fonctions excutives serait de meilleur pronostic. Des facteurs de mauvais pronostic ont t par ailleurs identifis : sexe masculin, apraxie et signes paritaux , troubles du langage (non confirms par certaines tudes), signes datteinte frontale, petite bote crnienne, symptmes psychotiques et symptmes parkinsoniens, mme chez des patients nayant jamais reu de neuroleptiques.
30 25 20
MMSE
MCI
MMSE=26
Perte de mmoire objective Perte dintrt AVQ normales
MA lgre
Oublis frquents Perte de mmoire pisodique Questions rptes SPCD : apathie, dpression Perte des fonctions instrumentales Anosmie
MMSE=19
MA modre
Progression des dficits cognitifs Aphasie Perte des fonctions excutives AVQ lmentaires perturbes SPCD multiples Soins plus importants
15 10 5 0 1 2
MMSE=10
MA svre
5 Annes
Progression des symptmes de la maladie dAlzheimer (daprs Feldman et Woodward, 2005)

MMSE : Mini Mental State Examination ; MCI : Mild Cognitive Impairment ; MA : Maladie dAlzheimer ; AVQ : Activits de la vie quotidienne ; SPCD : Symptmes psychologiques et comportementaux des dmences
Diffrentes chelles permettent dvaluer lvolution du dclin.

chelles de dtrioration cognitive gnrale utilises pour le suivi dans la maladie dAlzheimer
Type dchelle Mini Mental State Examination (MMSE) Alzheimers Disease Assessment Scale - cognitive subscale (ADAS-Cog) Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) Rfrence Folstein et coll., 1975 Rosen et coll., 1984 Mattis, 1976
Le Mini Mental State Examination (mini-examen de ltat mental) a t labor par Folstein et collaborateurs en 1975 comme un test simple et standardis pour valuer les performances cognitives des sujets et ventuellement quantifier leur dficit. Ce test de passation rapide comporte 30 items.
Le dclin plus rapide et la plus forte mortalit chez les hommes pourraient sexpliquer par la co-existence de plus nombreuses pathologies et prescriptions thrapeutiques, notamment la prise danticholinergiques, et la pathologie vasculaire associe. Les facteurs de risque vasculaires nont cependant pas dinfluence sur la progression de la maladie dAlzheimer 18 mois ou sur le passage du stade lger au stade modr 3 ans. Toutefois, lhypertension artrielle chez les patients de moins de 65 ans, et la baisse de fonctionnalit des microvaisseaux crbraux mesure par Doppler transcrnien, pourraient influencer le dclin cognitif.
SYNTHESE
SPCD multiples : agitation ++ Altration du sommeil Dpendance totale : habillage, alimentation, hygine
Laltration des fonctions cognitives est un facteur de risque de lapparition dincapacits pour les activits de base de la vie quotidienne. Le score de 16 au MMSE semble tre un point de transition en dessous duquel les perturbations des activits de base de la vie quotidienne commencent apparatre dans les 12 mois. La dpendance correspond limpossibilit partielle ou totale pour une personne deffectuer sans aide les activits de la vie quotidienne. Lautonomie quant elle peut se dfinir par la capacit de la personne se gouverner elle-mme. Lvaluation des incapacits fait appel des chelles qui mesurent les capacits raliser les diffrentes activits de la vie quotidienne. Parmi elles, les chelles des activits instrumentales de la vie quotidienne (IADL) et des activits de base de la vie quotidienne (ADL) sont les plus utilises en pratique courante. De nombreux travaux montrent que la rduction des activits quotidiennes dans la maladie dAlzheimer est prsente ds les stades dbutants et touche prcocement deux secteurs : la vie sociale et les loisirs. La rduction des activits sociales est un des premiers signes qui attire lattention de lentourage au mme titre que les difficults mnsiques ; elle est fortement lie lapathie, la baisse de la motivation et aux difficults de planification. Dautres tudes montrent que mme au stade de MCI, certaines personnes peuvent dj prsenter des incapacits raliser certaines tches de la vie quotidienne. Le suivi de ces sujets rvle un risque significativement plus lev dune volution dmentielle par rapport aux personnes qui ne prsentent pas dincapacits. La rduction des activits quotidiennes est un lment essentiel au diagnostic de dmence . Pour de nombreux sujets gs, la survenue de la dpendance dans les activits de la vie quotidienne est le dbut de la spirale de la fragilit lorigine dun besoin des aides formelles et informelles et dune grande frquence des hospitalisations et des placements en maison de retraite. La majorit des tudes montre limpact ngatif de la dpendance sur la qualit de vie des patients atteints de maladie dAlzheimer. Il faut toutefois souligner une importante variabilit dans laggravation de la dpendance au cours du temps chez des sujets atteints de maladie dAlzheimer. En effet, mme si lvolution de laltration des fonctions cognitives est un facteur dterminant, dautres paramtres interviennent, comme par exemple les pathologies cardiovasculaires, les maladies rhumatologiques ou encore les dficits sensoriels. Les diffrentes donnes mettent en vidence la complmentarit de lapproche fonctionnelle grontologique et de lapproche neurologique classique dans le dpistage et le suivi des sujets dments ou haut risque de dmence. Elles indiquent par ailleurs limportance de lvaluation des dficits fonctionnels et des handicaps dans llaboration du projet de soins. En effet, le retentissement sur la vie quotidienne des diffrents dficits cognitifs ou fonctionnels doit pouvoir tre valu. La rpercussion se discutera en gnral en termes de risques , lesquels seront diffrents selon le stade de la maladie : la conduite automobile, lautonomie financire et la gestion du budget, ladquation du patient son mode de vie domicile
Principales chelles utilises pour le suivi clinique global et la dpendance dans la maladie dAlzheimer
Type dchelle chelles dvaluation clinique globale Clinical Dementia Rating scale (CDR) Global Deterioration Scale (GDS) chelles dvaluation de la dpendance Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Activities of Daily Living (ADL) Disability Assessment for Dementia (DAD) Grille AGGIR Global Deterioration Scale-Functional Assessment Staging Progressive Disease Scale Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Physical Self-Maintenance Scale Functional Rating Scale
*
Rfrence Morris, 1993 Reisberg et coll., 1982 Lawton et Brody, 1969 Katz et coll., 1963 Glinas et coll., 1999 Auer et Reisberg, 1997 DeJong et coll., 1989 Galasko et coll., 1997 Lawton et Brody, 1969 Crockett et coll., 1989 Site Internet *
http://vosdroits.service-public.fr/particuliers/F1229.xhtml
Lesprance de vie est compromise par la maladie dAlzheimer, quel que soit le stade de la dmence. La mortalit des patients dments est double chez les sujets de plus de 85 ans comparativement aux personnes non-dmentes. La mortalit est trs lie la pente du dclin cognitif. Il y a peu dinformations sur la survie en cas de dmence prsnile (survenant avant 65 ans). Lge et le sexe masculin sont des facteurs prdictifs de mortalit plus leve dans la majorit des travaux. La mdiane de survie varie de 8,3 ans chez les personnes dont le diagnostic de maladie dAlzheimer a t pos lge de 65 ans, 3,4 ans chez les personnes diagnostiques 90 ans. Lesprance de vie des patients a augment depuis une quinzaine dannes, ce qui est probablement d de meilleurs soins, mme si les patients dments restent moins bien soigns que les autres. Les causes de dcs des patients atteints de maladie dAlzheimer sont principalement les pneumopathies, les pathologies cardiovasculaires dont les embolies pulmonaires, et les accidents vasculaires crbraux. Le risque de dcs par accident vasculaire crbral est multipli par 3,7. Les patients atteints de maladie dAlzheimer ont davantage de risque dentrer en institution que les patients sans dmence. Ce risque est li au dclin cognitif, lge, au niveau dducation, parfois au statut marital, mais peu au genre. Les troubles du comportement, notamment lagitation, sont galement associs linstitutionnalisation. Le fardeau de laidant (mesur par le score de Zarit) et le mode de vie ( domicile avec un membre de la famille autre quun poux, ou seul) sont
SYNTHESE
des facteurs indpendants dentre en institution 1 an. Les patients dont les aidants sont des poux sont moins risque dentrer en institution que les autres. Une tude australienne a montr que dans les 5 ans qui suivent le diagnostic de dmence, 76 % des patients taient institutionnaliss et 42 % dcds. Linformation et le soutien des proches diminuaient sensiblement ces chiffres. Le fait que laidant vivant avec le patient ait une bonne valuation de sa qualit de vie et un faible score lestimation de son fardeau est inversement associ lentre en institution, soulignant lintrt des interventions directement en faveur de laidant. Chez les patients un stade de dmence avance, la mortalit 6 mois aprs lentre en institution varie de 28 35 %. Plus les patients entrent tard en institution, moins linstitutionnalisation raccourcit la survie. La maladie dAlzheimer peut toucher des sujets jeunes, gs de moins de 65 voire 50 ans dans certaines formes sporadiques, et des sujets encore plus jeunes dans certaines formes familiales. Gnralement, les patients jeunes ont une meilleure conscience des troubles et en sont plus affects que les sujets plus gs. Ils ont souvent des difficults attentionnelles et un dficit de la mmoire de travail proportionnellement plus svres que leurs troubles de mmoire pisodique, des troubles instrumentaux, notamment du langage et des praxies, et leurs scores aux chelles de dpression pendant lvolution de la maladie sont davantage altrs que dans les formes de dbut tardif. Les scores aux chelles neuropsychologiques dclinent plus vite. Les pneumopathies sont la cause principale de dcs, comme chez les patients gs, alors que ce nest pas la cause de dcs la plus habituelle cet ge. La prise en charge mdicale des patients dments est gnralement moins bonne que celle des patients non-dments. On trouve par exemple moins de maladies cardiovasculaires et de cancers dans les certificats de dcs des patients souffrant de maladie dAlzheimer que dans la population gnrale, ce qui montre que ces pathologies sont moins souvent diagnostiques. De mme, une hypercholestrolmie et une hypothyrodie sont moins souvent diagnostiques chez les patients dments. Seulement la moiti des autopsies confirme la cause exacte du dcs dans cette population.
Il nexiste pas actuellement de traitement curatif de la maladie

La prise en charge mdicamenteuse de la maladie dAlzheimer consiste actuellement en un traitement symptomatique (et non curatif). Deux classes de mdicaments sont disponibles. Une premire classe agit sur le dficit en actylcholine constat dans le cerveau des patients. Elle se com-
pose de trois molcules : le donpzil56, la rivastigmine57, la galantamine58. Un autre mdicament, la mmantine59 apparue depuis 2000, appartient la classe des antiglutamatergiques visant rduire les effets neurotoxiques du glutamate lorsquil est en excs. Ces mdicaments ont gnralement t valus dans les essais thrapeutiques sur quatre critres : dtrioration cognitive, niveau fonctionnel, impression clinique globale et troubles comportementaux. La plupart des tudes a une dure de 6 mois, dure recommande par les agences sanitaires pour mettre en vidence un effet symptomatique. Pour le critre cognitif, lchelle la plus couramment utilise est lADAS-Cog (Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale) sur un total de 70 points. Les patients dclinent spontanment en moyenne de 4 points en 6 mois, 6-8 points en 1 an, de faon non linaire selon les stades de la maladie. Une amlioration moyenne dau moins 2,5 points sur cette chelle a t considre comme pertinente dans les essais pour rvler un gain symptomatique. Aprs un traitement de 6 mois, le bnfice des anti-actylcholinestrases est estim en moyenne 2,7 points. Daprs les essais, les patients prsentent galement une moindre dtrioration de leurs activits quotidiennes sous traitement que sous placebo. Limpression clinique globale est galement juge meilleure. Le nombre ncessaire de patients traiter pour observer un patient avec stabilisation ou amlioration 6 mois varie entre 5 et 8. Avec la mmantine, le nombre de patients traiter pour au moins observer une stabilisation 6 mois est de 6. Enfin, daprs plusieurs tudes, ces mdicaments montreraient une certaine efficacit, bien que faible, sur les troubles associs du comportement (valus par le Neuropsychiatric Inventory, NPI) tels que lapathie, les hallucinations, les symptmes dpressifs, lagitation et lanxit, notamment en prvenant leur apparition. Ces mdicaments, sils sont parfois mal tolrs notamment sur le plan digestif, nont pas montr deffets indsirables graves. Daprs les recommandations de lAgence europenne dvaluation des mdicaments (EMEA pour European Medical Evaluating Agency), un patient est considr comme rpondeur au traitement sil samliore de plus de 3 points lADAS-Cog par rapport la ligne de base, sans dtrioration une chelle dapprciation globale, sans dtrioration fonctionnelle et, si possible, sans aggravation comportementale.
SYNTHESE
56. 57. 58. 59.
Aricept, autorisation de mise sur le march (AMM) en 1997 Exelon, AMM 1998 Rminyl, AMM 2001 Ebixa, AMM 2002
Effet symptomatique Ralentissement du dclin
Dclin spontan Performance
Temps
Objectif des thrapeutiques

* La flche horizontale reprsente le gain sur le temps pour atteindre un seuil de dmence donn
En France, les mdicaments anti-actylcholinestrasiques sont indiqus dans les formes lgres modrment svres de la maladie dAlzheimer (score au MMSE compris entre 10 et 26 inclus) et la mmantine aux stades modrs svres (score au MMSE entre 19 et 3 inclus). En 2007, la Haute Autorit de Sant60 a reconnu un service mdical rendu (SMR) important pour les 4 spcialits. Cependant, elle a considr que les nouvelles donnes cliniques et lexprience acquise sur ces traitements depuis leur commercialisation conduisaient qualifier de mineure lamlioration du service mdical rendu (ASMR) dans le cadre de la prise en charge globale des patients. Au Royaume-Uni, le NICE (National Institute of Clinical Excellence) recommande de poursuivre le traitement si le MMSE augmente ou ne diminue pas 2 4 mois aprs avoir atteint la dose susceptible davoir un effet. Daprs une tude dobservation ralise en France, le risque dentrer en institution, aprs un an de suivi, est moindre chez les patients traits par les mdicaments anti-actylcholinestrasiques par rapport aux patients nayant jamais t traits.
60. www.has-sante.fr
Dans un essai randomis en double aveugle contre placebo, les patients qui taient initialement sous placebo puis mis sous traitement aprs 6 mois ne rattrapaient pas les performances des patients qui avaient bnfici du traitement pendant ces 6 mois. La bithrapie associant un mdicament agissant sur le dficit en actylcholine et la mmantine a t tudie pour les patients prsentant un score MMSE infrieur 19. La tolrance de lassociation semble bonne. Leffet potentialisateur de la mmantine a t test positivement avec le donpzil et la rivastigmine. Le Consensus sur la dmence de type Alzheimer au stade svre (Socit franaise de griatrie et grontologie, 2005) recommande que larrt du traitement soit fond, tant en institution quen ambulatoire, sur lvaluation du rapport bnfice/risque pour chaque patient. Selon le rapport parlementaire de 200561, moins dun tiers des patients atteints de la maladie dAlzheimer en France sont traits par ces mdicaments spcifiques. Ce nombre augmente trs lentement. La prescription initiale et son renouvellement annuel sont effectus par les neurologues, psychiatres et mdecins gnralistes ayant une capacit en grontologie. Les patients sont soumis une surveillance particulire pendant le traitement, laquelle peut tre assure par le mdecin gnraliste. Le cot journalier du traitement est de lordre de 3 pour les mdicaments antiactylcholinestrasiques et de 3,5 pour la mmantine. Ces mdicaments ont contribu lever le tabou de la maladie auprs des patients et des familles et modifier limage de la maladie qui napparat plus comme une fatalit contre laquelle on ne peut rien faire. Ils concourent linvestissement des mdecins dans la connaissance de la maladie et la prise en charge des patients.
Une prise en charge professionnelle non pharmacologique semble indispensable pour cette maladie
La maladie dAlzheimer ayant un retentissement sur le fonctionnement non seulement cognitif mais aussi psychologique et social du patient, il existe aujourdhui un large consensus selon lequel la prise en charge des malades ne doit pas se limiter au traitement pharmacologique mais doit associer des approches de type non mdicamenteux. Ces thrapies sont largement appliques dans les accueils de jour, hpitaux de jour, services de rducation,
61. GALLEZ C. La prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes. Rapport de lOffice Parlementaire dvaluation des Politiques de Sant (Opeps), 2005 : 256 p
SYNTHESE
centres mmoire, cabinets dorthophonie, reprsentant un cot conomique non ngligeable. Il existe en effet une grande varit de thrapies non mdicamenteuses qui sont actuellement proposes aux patients dments. Certaines de ces thrapies sappuient sur une approche psychosociale, dautres sont issues du domaine de la psychopathologie. Certaines encore ont t dveloppes au regard des connaissances issues de la neuropsychologie cognitive acquises dans le domaine de la maladie dAlzheimer. Dautres enfin sappuient sur une stimulation physique ou sensorielle. Ces techniques ont pour objectif doptimiser la prise en charge du malade en ciblant, en fonction de la thrapie applique, diffrents aspects de la maladie tels que les capacits cognitives, la dpendance, les troubles de lhumeur et du comportement, ou le bien-tre du patient. Ces techniques sont trs varies. Au cours des vingt dernires annes, un trs grand nombre darticles illustrant les bnfices de ces thrapies dans la maladie dAlzheimer ont t publis. Selon les tudes, lamlioration rapporte portait sur diffrentes mesures. Ces bnfices pouvaient se traduire par une diminution de la symptomatologie dpressive, un dclin moins rapide de certaines mesures de la cognition, une prservation de lautonomie dans certaines tches de la vie quotidienne, lattnuation de certains troubles du comportement, lamlioration de mesures de la qualit de la vie ou encore une relative satisfaction rapporte par les aidants et/ou les soignants prenant en charge au quotidien ces malades. Ces rsultats sont encourageants dans la mesure o ils suggrent quune approche globale et multidisciplinaire de la maladie est susceptible dattnuer certains symptmes et dapporter un certain bien-tre aux malades.
Principales approches non mdicamenteuses de la maladie dAlzheimer
Approches Cognitives Psychosociales Techniques Stimulation cognitive Rducation cognitive Rminiscence Validation Self-maintenance therapy Psychothrapie Thrapie par prsence simule Art-thrapie Thrapie assiste par lanimal (chien) Rducation de lorientation Musicothrapie Luminothrapie Aromathrapie Snoezelen (stimulation multisensorielle) Entranement moteur Gymnastique Aspects de la maladie cibls Cognition, autonomie, satisfaction de laidant Dpression, comportement, qualit de vie, satisfaction de laidant
Amnagement de lenvironnement Sensorielles
Autonomie, cognition, social, qualit de vie Dpression, comportement, qualit de vie, sommeil
Motrices
Cognition, comportement, autonomie
Nanmoins, il est important de souligner que ces rsultats, pour la grande majorit, ont t tirs dtudes dune qualit mthodologique mdiocre, les principales faiblesses de ces tudes tant labsence dun groupe tmoin, labsence de randomisation, labsence de procdure dvaluation en aveugle et la taille insuffisante des chantillons. La raret de mesures long terme valuant le maintien de ces bnfices au-del de lintervention est galement dplorer. Les tudes randomises sont rares voire inexistantes pour certaines de ces techniques. Les mta-analyses nincluant que les tudes rpondant aux critres dessais contrls randomiss rapportent quant elles des bnfices gnralement plus modestes et pour la plupart limits la dure de lintervention. Un point contribuant au manque de crdibilit de lemploi de ces thrapies dans le cadre de la maladie dAlzheimer est li labsence dhomognit dapplication dune mme technique par les soignants. En effet, pour une technique donne, les programmes de prise en charge sont souvent dcrits de manire variable dune tude lautre. La consquence pour la plupart de ces techniques est quil parat difficile daboutir un consensus dfinissant un programme de prise en charge comprenant des indications claires sur des points pourtant essentiels comme la qualit/formation des professionnels susceptibles dappliquer ces techniques, le stade de svrit des patients pouvant en bnficier, la dure du programme, la frquence des sances (quotidiennes, hebdomadaires), les modalits (prestation de groupe ou individuelle ; avec ou sans participation des aidants ; relay domicile ou non) ou le contenu mme des sances proposer.
Mta-analyses effectues sur les rsultats issus dessais randomiss valuant lefficacit de techniques de prise en charge non mdicamenteuses dans la dmence et/ou la maladie dAlzheimer
Thrapie/Rfrences Techniques dentranement cognitif Clare et coll., 2003 Techniques de rducation de lorientation Spector et coll., 2000 Thrapie par rminiscence Woods et coll., 2005 Nombre dessais* 6 6 Bnfices rapports Pas damlioration rapporte Amlioration de certaines mesures cognitives et comportementales qui diffraient en fonction des tudes Amlioration dune mesure de mmoire autobiographique ; de la symptomatologie dpressive ; de mesures du comportement ; du stress de laidant ; de la satisfaction des soignants Pas de conclusion en raison de donnes insuffisantes pour raliser la mta-analyse Pas de conclusion en raison de donnes insuffisantes pour raliser la mta-analyse
Thrapie par empathie Neal et coll., 2003 Musicothrapie Vink et coll., 2003
3 5
SYNTHESE
Thrapie/Rfrences Luminothrapie Skjerve et coll., 2004 Aromathrapie Thorgrimsen et coll., 2003 Stimulation multi-sensorielle Chung et coll., 2002 Entranement de lactivit motrice Heyn et coll., 2004
Nombre dessais* 6 1 2 30
Bnfices rapports Amlioration de certaines mesures du sommeil et de lactivit rythmique circadienne Rduction de lagitation et des troubles neuropsychiatriques Amlioration de mesures de lapathie, de lhumeur et des capacits psychomotrices Amlioration de certaines aptitudes physiques et de certaines mesures cognitives et comportementales qui diffraient en fonction des tudes
Randomiss ou semi-randomiss inclus
Enfin, un grand nombre de ces tudes ayant t ralises sur des patients ambulatoires, il est difficile de savoir si leurs rsultats peuvent tre gnraliss aux patients vivant en institution ou si les bnfices attendus chez ces patients sont susceptibles dtre diffrents. Ceci est particulirement regrettable compte tenu de la trs large utilisation de ces thrapies non pharmacologiques en institution.
Le rle des aidants informels est encore insuffisamment reconnu

Laidant informel est dfini comme une personne issue de lentourage du sujet dpendant qui na pas t forme pour cette tche et qui assume la prise en charge de faon non rmunre. Pour comprendre laide, il est ncessaire dapprhender laidant comme quelquun ayant une histoire ou un pass commun avec la personne aide avant linstallation de la relation daide, mais aussi qui interagit avec lensemble des aidants informels (appels co-aidants) et des aidants professionnels. Depuis toujours, la famille est le vritable pivot de la prise en charge domicile des personnes ges dpendantes et en particulier des sujets atteints de maladie dAlzheimer. Longtemps considre comme naturelle , cette aide na pas suscit dintrt particulier de la part des pouvoirs publics. Avec le dveloppement des politiques de soutien domicile et la mise en place daides professionnelles spcifiques, lvaluation des besoins de ces personnes a permis de prendre conscience de limportance de cette aide informelle. Cette reconnaissance sest amorce lors de la mise en place de la prestation spcifique dpendance puis de lallocation personnalise dautonomie , qui offrent la possibilit de rmunrer une personne non qualifie pour laide
En France, il reste difficile destimer le nombre daidants de personnes atteintes de maladie dAlzheimer. En effet, les donnes de lenqute HID (Handicap-Incapacits-Dpendance)62 estiment 3 700 000 le nombre daidants de personnes ges de 60 ans et plus, sans prciser la part de ces personnes atteintes de maladie dAlzheimer. Les aidants sont les conjoints dans la moiti des cas et les enfants (ou leur conjoint) dans prs dun tiers des cas. Les aidants sont gs en moyenne de 62 ans et sont des femmes dans 66 % des cas. En fait, il existe deux populations distinctes daidants reprsentes par des conjoints gs et des enfants. Parmi les personnes ges de 60 ans et plus ayant besoin dune aide, la moiti serait aide uniquement par lentourage, 29 % bnficieraient dune aide mixte associant aide informelle et aide professionnelle et 21 % seraient assistes exclusivement par des professionnels. En ce qui concerne les aidants des personnes atteintes de maladie dAlzheimer, si lon se rfre la cohorte REAL.FR63, les donnes relatives aux aidants sont assez comparables celles de lenqute HID : les aidants sont les conjoints dans plus de la moiti des cas et les enfants dans plus dun tiers des cas. Les aidants sont gs en moyenne de 64,7 ans et sont le plus souvent des femmes (59 %). domicile, le nombre dheures daide apporte par laidant est considrable et reprsente deux trois fois le volume daide professionnelle. Il existe une grande variabilit du volume daide informelle dclar par laidant, li son mode de vie (notion de cohabitation avec laid) et aux caractristiques de la personne aide (niveau de svrit de la dmence). La famille continue jouer un rle important, mme aprs lentre en institution de
62. Les rsultats ont t obtenus partir dun chantillon de 8 800 personnes ges de 60 ans et plus vivant domicile en 1999. 63. Les rsultats ont t obtenus partir dun chantillon de 686 personnes atteintes de maladie dAlzheimer, vivant domicile, ayant un aidant informel identifi et suivies dans un CHU franais entre 2000 et 2002.
SYNTHESE
quelle apporte une personne ge dpendante. La maladie dAlzheimer, en elle-mme, a largement contribu renforcer cette visibilit : une des propositions du rapport Girard (septembre 2000), tait de mettre en uvre une allocation spciale au bnfice des aidants informels. Le plan Solidarit grand ge prsent en juin 2006, souligne la ncessit dapporter un soutien aux aidants familiaux, en crant notamment un droit de rpit pour ces aidants. Ce rpit pourra reposer sur le recours lhbergement temporaire ou le recours de nouveaux modes de soutien comme le baluchon Alzheimer dvelopp au Canada. Enfin, la Confrence de la famille en 2006 consacre aux solidarits entre gnrations, au sein et en faveur des familles avait comme objectif de mieux reconnatre, soutenir et valoriser la place des aidants familiaux.
la personne malade, tant au niveau des contacts quelle conserve avec la personne ge quau niveau de la relation daide qui se poursuit dans 30 50 % des cas. Les rpercussions de laide sur la vie de laidant sont largement abordes dans la littrature et soulignent les limites de cette aide. Les rpercussions de laide sur la sant mentale de laidant sont frquentes avec des risques levs de dpression (dans 30 % des cas), danxit, de troubles du sommeil (dans 80 % des cas). Les rpercussions sur la sant physique de laidant ne sont pas ngligeables et seraient secondaires au stress ou lies un moindre recours au soin de ces aidants. La fragilit de laidant peut galement sapprhender par une mesure du vcu de laide ressenti par laidant. Ainsi, le concept de fardeau ou burden , dont un des outils a t dvelopp par Zarit, tudie les consquences de laide sur la vie de laidant sous diffrentes dimensions (physique, psychologique, socioprofessionnelle et financire). Un niveau de fardeau lev est important reprer car cest un dterminant majeur de rupture de laide domicile se traduisant par un placement en institution. De nombreux facteurs peuvent expliquer le niveau de fardeau des aidants, certains lis aux caractristiques de laidant (sexe, lien de parent), dautres aux caractristiques de la personne aide (svrit de la dpendance, nature des troubles) et enfin aux caractristiques de la relation daide. Laidant peut galement avoir un vcu positif de laide (gratification, reconnaissance) qui va modrer son niveau de fardeau. Ceci peut en partie expliquer le fait que certains aidants sont rticents recourir des aides professionnelles et poursuivent seuls la prise en charge, parfois jusqu lpuisement, ce qui est important dtecter. Laide une personne atteinte de maladie dAlzheimer doit donc tre value priodiquement pour identifier les problmes rencontrs par les aidants et leur proposer des mesures adaptes. En effet, au cours de sa carrire , laidant traverse des moments cls comme lannonce du diagnostic, le recours aux aides professionnelles, la rupture de laide domicile et le dcs de la personne aide. La problmatique de laide aux aidants est souvent mise en avant, et les aidants ont recours aux ressources disponibles et connues (services de rpit, groupes de soutien, associations de malades) mais lvaluation de ce type dintervention repose rarement sur de vritables recherches. Les quelques tudes publies dans ce domaine ont pu dans certains cas dmontrer un effet bnfique des programmes de soutien sur lentre en institution ou sur la capacit grer les troubles du comportement. Ces mesures doivent tre bien videmment compatibles avec la qualit de vie des malades. Paralllement, la recherche sur laide informelle sest considrablement dveloppe : aucune publication enregistre dans la base bibliographique
Medline avant 1985 et 1 954 pour la priode 2001-200664. Dans un premier temps, les diffrents concepts de laide ont t abords : la personnalit de laidant avec ses capacits dadaptation (ou notion de coping ), les rpercussions de laide sur la vie de laidant avec ltude de la charge ressentie (ou concept de burden ) ainsi que ltude de ces dterminants. Plus rcemment, des tentatives dintervention destines diminuer les consquences de laide sur la vie de laidant se sont dveloppes. Au total, cette aide informelle est importante car elle retarde lentre en institution. Il apparat ncessaire de la quantifier car on sattend dans lavenir, du fait de lvolution dmographique et dun allongement de lesprance de vie, une diminution quantitative de cette aide, quil faudra remplacer par une aide professionnelle. Cette pnurie daidants devrait tre accentue par des changements socio-culturels dj visibles (familles recomposes, femmes moins disponibles, loignement des enfants). Les volutions concernant les valeurs sociales (dsir dautonomie individuelle, importance accorde la famille gnrationnelle, rle attendu de ltat dans le soutien aux plus fragiles) seront importantes observer et analyser.
La frquence leve de la maladie dAlzheimer en fait un problme de sant publique majeur

En 2007, la population des plus de 60 ans slve 13,1 millions de personnes, soit 21 % de la population franaise (source Insee). lhorizon 2050, si laugmentation de lesprance de vie se poursuit au mme rythme quaujourdhui, les plus de 60 ans reprsenteraient environ 35 % de la population franaise, avec 22,4 millions dindividus. Une tude sans recherche active des cas de dmence, et plus particulirement de maladie dAlzheimer, conduit ne comptabiliser que les cas diagnostiqus et pris en charge par le systme de soins, et plus certainement les formes svres que modres. Il y a sous-estimation des chiffres concernant les sujets vivant en institution et principalement les sujets trs gs (>85 ans), ceci essentiellement en raison des difficults diagnostiques et de la plus grande tolrance socitale aux pertes cognitives des plus gs. Une part de la variabilit des taux en fonction des tudes peut tre explique par la proportion plus ou moins importante des dmences modres dtectes.
64. La recherche a inclus tous les articles rfrencs avec comme mot-cl caregivers (MESH), en ne slectionnant que les articles dont les aidants reprsentaient la thmatique principale, dans la population ge de 65 ans et plus.
SYNTHESE
Les sujets non suivis le sont pour des raisons multiples, dont certaines sont directement lies au dveloppement de la pathologie dmentielle, comme par exemple lentre en institution. La modlisation biostatistique permet de mieux prendre en compte une part de ces phnomnes. Les tudes en population avant 65 ans sont rares. Avant 65 ans, la prvalence est estime entre 0,05 et 0,1 %, soit environ 32 000 malades en France. partir danalyses de donnes europennes du groupe Eurodem, le taux de prvalence des dmences chez les sujets de plus de 65 ans est estim 6,4 %. La prvalence augmente avec lge. Comment donner des estimations sur le nombre de dmences et de cas de maladie dAlzheimer en France en 2007 quand on sait quil nexiste pas dindicateur sanitaire fiable, ni de registre permettant un recensement exhaustif et prenne des cas ? Si ces donnes nexistent pas aujourdhui, cest aussi parce que le diagnostic de dmence nest bien souvent pas port, mme des stades svres de la maladie. Aprs 65 ans, la source principale de donnes sur la prvalence des dmences en France provient de ltude Paquid (Personnes ges aquitaine ou QUID des personnes ges), tude de cohorte mene en population gnrale depuis 1989 en Gironde et Dordogne. La prvalence a t estime en 1989 puis rvalue en 1999 sur les plus de 75 ans survivants de la cohorte initiale. Dans ltude Paquid, la prvalence en 1989 chez les plus de 75 ans tait gale 8 %. Principalement en raison dun diagnostic plus prcis et dune longvit plus importante, ce chiffre a t revu la hausse aprs 10 ans de suivi, avec un taux de 18 %. Nous ne disposons pas de donnes plus rcentes et aucune tude nest actuellement mene permettant dapporter des informations actualises sur lpidmiologie descriptive des dmences. Il nest pas possible de dire si la frquence de cette maladie a vraiment augment au cours des dernires annes. En effet, lvolution des classifications (DSM III puis III-R et IV, CIM-9 puis 10) sur les 20 dernires annes et des mthodologies denqute, de mme quune meilleure sensibilisation au diagnostic de dmence rendent les comparaisons difficiles. Il est possible que laugmentation apparente corresponde une vritable volution, lie soit une augmentation de la dure de la maladie, elle-mme lie une augmentation de lesprance de vie ou une meilleure prise en charge des patients, soit une relle augmentation de lincidence. En termes dincidence, les analyses faites partir de huit tudes europennes montrent un taux moyen qui augmente fortement de 2/1 000 personnes/anne entre 65 et 69 ans 70/1 000 personnes/anne aprs 90 ans. Chez les sujets trs gs, aucune tude spcifique na t mene en France et les rsultats dune mta-analyse rcente portant sur des donnes europennes et amricaines permettent dindiquer que les chiffres de prvalence sont situs dans une fourchette assez large entre 15 et 40 %, avec
pour lincidence des chiffres allant de 60 100 pour 1 000 personnes/ anne. Lextrapolation de ces donnes au recensement de 2004 indique quil y aurait en France plus de 850 000 cas de dmence. La maladie dAlzheimer reprsente globalement 70 % de ces cas et les autres dmences sont vasculaires (10 %) ou mixtes (20 %), avec quasiment trois fois plus de femmes atteintes que dhommes, tandis que les plus de 90 ans reprsenteraient 230 000 cas. Environ 300 000 dmences sont des dmences svres. Au niveau mondial, une analyse internationale reposant sur une mthodologie de consensus entre experts (Delphi consensus) fournit une estimation du nombre de cas de dmences correspondant 24,3 millions, avec prs de 4,6 millions de nouveaux cas chaque anne. Le nombre de cas attendus devrait doubler tous les 20 ans, et pourrait concerner plus de 80 millions dindividus en 2040.
60 50
EURODEM Femmes EURODEM Hommes PAQUID Femmes PAQUID Hommes
Prvalence (%)
40 30 20 10 0 65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
>=90
Classe d'ge (annes)
Prvalence des dmences chez les hommes et chez les femmes

Donnes de mta-analyse Eurodem sur des tudes des annes 1990 (Lobo et coll., 2000) ; Donnes initiales de ltude Paquid (1988-1989) (Letenneur et coll., 1993) ; Donnes lors du suivi 10 ans de ltude Paquid (1998-1999) (Ramaroson et coll., 2003)
Lidentification de facteurs de risque et de facteurs protecteurs ouvre des perspectives de prvention

Depuis les premiers travaux publis dans les annes 1980-1990, la liste des facteurs de risque potentiels de la maladie dAlzheimer sest beaucoup allonge. Mme si lon peut aujourdhui sappuyer sur des rsultats de cohorte et de quelques essais randomiss, il demeure difficile didentifier les facteurs pour lesquels il faudrait proposer une tude dintervention. Les rsultats des
SYNTHESE
tudes dobservation avec des traitements hormonaux substitutifs de la mnopause ou des anti-inflammatoires non strodiens sont en discordance avec ceux des essais randomiss chez les femmes de plus de 65 ans (essai ngatif, essai interrompu en raison dvnements indsirables graves). Nanmoins, la recherche de facteurs de risque potentiellement modifiables constitue lun des enjeux majeurs dans le problme de sant publique que reprsente la maladie dAlzheimer. Mme sil sagit dune pathologie qui survient le plus souvent un ge avanc, on sintresse de plus en plus globalement la vie entire du sujet, en particulier la priode 40-50 ans, plutt quaux caractristiques des sujets dans les annes prcdant le diagnostic. En effet, les facteurs conduisant des maladies chroniques des ges avancs peuvent avoir leur origine des priodes prcoces de la vie ou se cumuler tout au long de celle-ci. Certains facteurs comme lhypertension artrielle peuvent en outre avoir des effets diffrents selon les priodes de la vie. Parmi les critres sociodmographiques, si lge demeure le principal facteur de risque de maladie dAlzheimer, avec une incidence qui double par tranche de 5 ans aprs 65 ans, dautres facteurs ont t identifis : le sexe fminin : lincidence de la maladie augmente chez les femmes aprs 80 ans. Les hypothses explicatives sont multiples mme si un biais de survie slective ne peut tre cart ; le bas niveau dtude (faible nombre dannes dducation formelle ou un bas niveau atteint) est trs frquemment associ un risque major de dvelopper une maladie dAlzheimer dans les tudes de cohorte. Les donnes franaises montrent un risque accru pour les sujets nayant pas obtenu le certificat dtude. Ces rsultats sont en accord avec lhypothse selon laquelle les sujets ayant un niveau dtude lev ont une plus grande capacit de rserve cognitive qui leur permettrait dexprimer leur maladie diffremment et den retarder lexpression clinique. Parmi les facteurs lis au mode de vie, la richesse du rseau social et des activits de loisirs sont des facteurs potentiellement protecteurs. En effet, des activits comme la lecture, le jeu, la danse, le jardinage, les voyages, le bricolage ont t associes un risque moindre de maladie dAlzheimer. Cependant, on peut difficilement carter lhypothse dun arrt de ces activits dans les stades pr-symptomatiques de la maladie, ce qui se traduirait par une surestimation de leffet de ces facteurs. Les donnes longitudinales rcentes montrent un risque accru chez les fumeurs alors que le tabac a longtemps t suggr comme protecteur. La consommation modre de vin ou dautres boissons alcoolises serait associe un moindre risque de survenue de la maladie dAlzheimer. Des mcanismes biologiques ont t avancs, mais leffet pourrait tre li un mode de vie particulier. Dimportantes tudes dobservation incluant plusieurs milliers de sujets avec des suivis variables de 2 15 ans ont mis en vidence un effet protecteur dune activit physique intense et/ou soutenue dans le temps, tant sur le dclin des fonctions cognitives que sur la survenue dune dmence.
Des niveaux levs de cholestrol seraient associs une augmentation du risque de maladie dAlzheimer, en particulier lorsquils sont enregistrs entre 40 et 50 ans. Les premires tudes de prvention ne mettent pas en vidence le rle bnfique dun traitement par les statines. Le diabte est gnralement associ un niveau plus bas de performance cognitive, un dclin des fonctions cognitives plus prononc dans le temps mais galement la survenue dune maladie dAlzheimer. Toutefois, la dfinition du diabte est variable dune cohorte lautre, de mme que leffet sur le risque de dmence, et en particulier selon lanciennet du diabte ou lexistence dun traitement spcifique. La prise en compte simultane des facteurs de risque vasculaires est indispensable pour quantifier leur rle respectif mais aussi pour essayer de mettre au point, comme dans les maladies cardiovasculaires, des scores de facteurs de risque. Parmi les antcdents mdicaux, les symptmes dpressifs sont associs une augmentation du risque de maladie dAlzheimer, mme sil est difficile de prciser si ceux-ci reprsentent un vritable facteur de risque ou un prodrome de la maladie. Plusieurs quipes ont voqu le rle des antcdents cardiaques (fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou coronarienne) dans laltration des fonctions cognitives, mais tous les travaux ne sont pas concordants. Le rle de lanmie reste dbattu en raison de la raret des tudes longitudinales. Le vieillissement, comme le dclin des fonctions cognitives, peut tre lorigine de modifications des comportements alimentaires et entraner des dficiences nutritionnelles. La relation entre le poids et le risque de maladie dAlzheimer est connue de longue date ; les premiers travaux ont montr quun index de masse corporelle particulirement bas tait associ au risque de dmence et de maladie dAlzheimer, mais des travaux rcents ont soulign la relation positive entre lobsit et le risque de survenue dune dmence ou dun dclin des fonctions cognitives. Lassociation entre une carence en vitamine B12, en vitamine B6 ou en folates (vitamine B9) et le risque de maladie dAlzheimer reste incertaine.
SYNTHESE
Si lassociation entre facteurs de risque cardiovasculaires et dmence de type vasculaire plus frquente en cas dhypertension artrielle est prouve, celle qui existerait entre facteurs vasculaires et maladie dAlzheimer est en revanche moins claire. Selon la priode de la vie considre, les effets observs ne sont pas les mmes. Ainsi, toutes les tudes rapportent une association entre une pression artrielle leve mesure 20 30 ans auparavant et le dclin cognitif ou la survenue dune dmence, avec un risque plus lev en labsence de traitement de lhypertension. Une tude randomise visant abaisser la tension artrielle systolique a montr une diminution du risque de maladie dAlzheimer, mais ce rsultat na pas t confirm dans dautres essais. linverse, les tudes montrent quun bas niveau de pression artrielle est plus souvent associ une dmence aprs 80 ans.
Il existe une relation inverse entre les taux plasmatiques dhomocystine et le statut en vitamines B6, B12 et folates (apports alimentaires, taux plasmatiques). Lhyperhomocystinmie serait un facteur de risque vasculaire crbral comme au niveau coronaire et priphrique. Plusieurs tudes de cohorte ont trouv une relation entre lapport en antioxydants et un moindre risque de dmence ou de dclin cognitif mais avec des discordances ; les rsultats sont nanmoins en faveur dun rle possible de la vitamine E plus que de la vitamine C, mais aussi des carotnodes et du slnium. Les rsultats des essais randomiss chez le sujet g sain ou avec une maladie dAlzheimer ou un MCI ne sont pas encore suffisamment convaincants pour envisager des recommandations spcifiques pour la prvention des dmences. Leffet protecteur de la consommation de poissons riches en acides gras poly-insaturs 3 sur le risque de dmence a t dcrit dans diffrentes tudes longitudinales portant sur des sujets gs. Lanalyse pidmiologique des relations entre consommation de nutriments et dclin cognitif est complexe et il est trs peu probable quun seul compos joue un rle majeur. La notion dune approche plus globale de la nutrition doit tre dveloppe. Lintrt pour le rgime mditerranen en est un exemple : des travaux convergents montrent une diminution du risque de maladies cardiovasculaires, de la mortalit et peut-tre de maladie dAlzheimer avec une alimentation favorisant des apports levs en lgumes, fruits et crales, en graisses insatures, modrment levs en produits laitiers et vin et faibles en viandes. Enfin, dautres facteurs (traumatismes crniens, aluminium dans leau de boisson, anesthsies) ont t voqus mais leur association avec la maladie dAlzheimer repose sur des donnes controverses. Il est important de souligner le manque dtudes pidmiologiques tenant compte de lensemble des facteurs de risque suspects. La recherche de scores de facteurs de risque, lexemple de ce qui a t fait dans le domaine cardiovasculaire, doit tre poursuivie. Les efforts doivent se concentrer sur les facteurs de risque modifiables dans lobjectif de dvelopper des stratgies prventives de la maladie dAlzheimer. Ltude des facteurs de risque lis au mode de vie doit reposer sur une approche globale de ces facteurs ncessitant la multidisciplinarit des quipes (par exemple : ltude des facteurs nutritionnels doit inclure un enregistrement de la prise alimentaire et une analyse des comportements alimentaires). Le temps des actions ne doit plus tre report. La majorit des essais rpertoris navait pas pour objectif principal lvaluation cognitive. Concernant les facteurs pour lesquels il existe dj un faisceau darguments, de nouveaux projets doivent tre initis. En particulier, il faut valuer les effets des thrapeutiques mdicales (traitements antihypertenseurs, prise en charge du diabte, de lhypercholestrolmie) et les effets des facteurs nutritionnels (via des modifi-
cations des habitudes alimentaires), ou de programmes favorisant lactivit physique, les activits intellectuelles ou cognitives et le rseau social.
Laccs au diagnostic demeure un problme en France

La maladie dAlzheimer nest pas considre comme une priorit en mdecine gnrale et elle est mme souvent ignore. Une enqute concernant la mise en uvre des recommandations de lAnaes a t ralise dans 9 rgions de France en 2000-2001 par les mdecins conseils de lassurance maladie auprs de 3 510 patients. Elle montre que les procdures diagnostiques de maladie dAlzheimer sont dans lensemble conformes aux recommandations officielles, avec un recours au spcialiste dans prs de 95 % des cas pour les patients traits (30% seulement des malades), avec une mesure du score au MMSE test psychomtrique universellement reconnu pour mesurer la svrit de la dmence dans 85,5 % des cas, et une imagerie crbrale ralise dans 85 % des cas. En revanche, des dysfonctionnements apparaissent en cas dabsence de recours des malades au systme de soins ou en situation de plainte au mdecin quand celui-ci ne programme pas le bilan diagnostique. Ainsi, dans ltude des 3 cits ralise dans trois villes de France (Bordeaux, Dijon et Montpellier), la consultation dun gnraliste et surtout le recours au spcialiste est trs variable selon lge du sujet.
Proportions de consultations dun mdecin gnraliste pour troubles cognitifs et de recours au spcialiste chez les sujets prsentant une dmence prvalente (tude des 3 Cits , 2002, N=201)
ge (ans) 65-74 75-79 80 et plus Consultation dun gnraliste (%) 65,8 64,7 55,1 Recours au spcialiste (%) 55,0 42,3 19,7
Les rsultats indiquent que 4 malades sur 5 gs dau moins 80 ans nont pas eu accs aux procdures diagnostiques recommandes. Lenqute europenne Facing Dementia Survey ralise en 2005 dans 6 pays (France, Grande-Bretagne, Allemagne, Italie, Espagne et Pologne) montre que selon les mdecins, seuls 4 malades sur 10 consultent pour la premire fois un stade de dmence lgre, 54 % un stade modr et 7 % ne consultent qu un stade svre. Les rsultats de la France se situent dans la moyenne europenne. Le dlai moyen entre lapparition des troubles et la pose du diagnostic est de 24 mois en France ; cest le plus mauvais score enregistr en Europe aprs la Grande-Bre-
SYNTHESE
tagne (32 mois), le dlai le plus court tant observ en Allemagne (10 mois). Ainsi, la maladie dAlzheimer et les autres dmences sont souvent ignores dans la population gnrale, surtout aprs 80 ans. Les causes du sous-diagnostic des dmences dans la population sont multiples. Elles sont superposables en grande partie aux causes des dysfonctionnements dans la prise en charge des patients. On peut en distinguer quatre catgories : causes lies aux difficults propres de la reconnaissance de la maladie en raison de ses caractristiques smiologiques ; causes lies limage de la maladie dans la population ; causes lies lattitude des mdecins face la maladie ; causes lies au manque de lien et de coordination entre le champ social et le champ sanitaire. Les consquences prcises du sous-diagnostic des dmences sont mal connues et lintrt dun dpistage systmatique, y compris en situation de dni du patient, a fait lobjet de trs peu de travaux. Ceci explique que les recommandations nationales pour une dtection prcoce de la dmence et plus prcisment de la maladie dAlzheimer en France, comme aux tats-Unis ou au Canada, se sont appuyes essentiellement sur un consensus dopinion dexperts. Si on admet que les traitements disponibles, mdicamenteux et non mdicamenteux, de mme que linformation et le soutien laidant, sont efficaces sur lvolution de la maladie, tout retard ou dfaut de diagnostic peut tre considr comme une perte de chance pour les malades. De plus, lignorance du diagnostic expose le patient des risques lis ses difficults dans les activits de la vie quotidienne (conduite automobile, par exemple). Une autre consquence concerne le recours inadapt au systme de soins, et en particulier lhospitalisation durgence. Enfin, labsence de diagnostic et donc de prise en charge laisse les familles dsempares, sans aide, sans prvention des situations de crises, sans anticipation des problmes lis la dpendance. Dans lavenir, les interventions thrapeutiques devront se faire le plus tt possible : le dveloppement de nouveaux mdicaments visant ralentir et contrer le processus pathologique va rendre ncessaire lidentification des patients atteints de maladie dAlzheimer au stade prcoce, pr-dmentiel.
Loffre de soins sest beaucoup dveloppe ces dernires annes mais reste valuer par rapport aux besoins
Les donnes concernant loffre de soins en France proviennent essentiellement des administrations charges de la prise en charge des personnes ges (Dhos, DGAS, Drass), des instituts et services producteurs de donnes statistiques (Drees, Irdes, Insee, Fnors) et de fdrations (Fdration Mdric Alzheimer, Fdration nationale des CMRR). Un constat a t dress loccasion du
rapport de lOpeps en 200565 et mis jour pour cette expertise. Cependant, il ne sagit pas dune analyse mettant en relation les besoins et les structures existantes sur le territoire. Les services de prise en charge de la maladie dAlzheimer sont de trois types : diagnostic, information/coordination et prise en charge mdicale et mdicosociale. La plupart de ces services ont largement augment leur capacit daccueil au cours de ces trois dernires annes. Un tat des lieux 2007 sur les dispositifs de prise en charge et daccompagnement des personnes malades et de leurs aidants vient dtre publi par la Fondation Mdric Alzheimer66.
SYNTHESE Types de services et de structures de prise en charge des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer en 2007
Type de services Structures Nombres de structures en France mtropolitaine (taux pour 1 000 personnes ges de plus de 75 ans) 3661 251 7632 (0,97) 5383 521 237 (0,06)2 114 227 (11,83)2 80 643 places (18,25)2 4 085 places1 2 500 places1 666 997 places2 671 000 places2
Diagnostic
Consultations mmoire Centres mmoire de Ressources et de Recherche (CMRR et centres hospitaliers) Neurologues libraux Centres locaux dinformation et de coordination (CLIC) labelliss selon ltendue de leur mission Rseaux de coordination grontologiques Structures daide aux aidants Mdecins de ville (gnralistes, psychiatres, neuropsychiatres) Services de soins infirmiers domicile Accueil de jour Hbergements temporaires tablissements dhbergement pour personnes ges EHPA EHPAD (dpendantes) Services daide domicile Hpitaux
Information/coordination
Prise en charge mdicale, mdico-sociale
1 Source 2 Source
: DGS, Bilan de la mise en uvre du plan Alzheimer pour les dipositifs sanitaires au 31 dcembre 2006 : Opeps, Rapport Gallez sur la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes, 2005 3 Source : Ministre de la sant et des solidarits, 2006, http://www.personnes-agees.gouv.fr/
65. GALLEZ C. La prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes. Rapport de lOffice Parlementaire dvaluation des Politiques de Sant (Opeps), 2005 : 256 p 66. Annuaire national 2007. Dispositifs de prise en charge des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer ou de maladies apparentes et dispositifs daide leurs aidants familiaux. Fondation Mdric Alzheimer, Paris, 2007 : 446 p Site de la Fondation Mdric Alzheimer : www.fondation-mederic-alzheimer.org/
Diffrents pays (tats-Unis, Allemagne, Angleterre) ont expriment des modalits de parcours de soins coordonns en sappuyant sur des modles de prise en charge hirarchise en fonction des besoins des malades (annexe 3). Ce type dapproche novatrice fait successivement appel un gestionnaire de soins (disease/care manager) puis un gestionnaire de cas (case manager). En relais des actions pour la promotion de la sant, les programmes de gestion des soins dvelopps initialement pour rpondre aux besoins de personnes atteintes de maladie chronique (diabte, insuffisance cardiaque, asthme) ont pour objectif principal dencourager lducation thrapeutique en favorisant une meilleure prise en charge de leur pathologie par les malades eux-mmes. Ils visent amliorer les connaissances des patients, et ventuellement de leur famille, et dvelopper leurs comptences. Ces programmes tendent galement favoriser la coordination des soins (aide lorientation des patients, planification des consultations et des soins). Concrtement, le modle dintervention le plus commun se fonde sur des appels tlphoniques mis par un professionnel de sant. Au-del de la dimension technique des entretiens, la capacit dvelopper une relation dempathie avec le patient est considre comme essentielle. Lorsque les besoins de soins sintensifient et que les risques pour le patient atteignent un certain seuil, un niveau daction supplmentaire consiste mettre en place une gestion des soins plus personnalise par lintervention dun gestionnaire de cas. La gestion de cas consiste dvelopper une fonction dappui pour la prise en charge individuelle des situations les plus difficiles. Cet appui ne se limite pas au seul champ sanitaire mais englobe le versant social. Ainsi, le gestionnaire de cas le plus frquemment une infirmire constitue un correspondant privilgi et unique, responsable de la prise en charge globale du patient. Cest aussi un interlocuteur direct de la personne, de sa famille et du mdecin traitant. Son action est par principe continue dans le temps (y compris dans les situations dhospitalisation). Ce type dintervention a t appliqu pour le suivi des personnes ges dans diffrents pays et dmontre un bon niveau de preuve quant lamlioration laccessibilit aux aides, de lutilisation des soins, de lautonomie et du respect des rgles de bonnes pratiques, tout en diminuant le recours linstitutionnalisation, les hospitalisations et les cots mdicosociaux. En France, la coordination des soins pour les personnes atteintes de maladie dAlzheimer par des gestionnaires de cas a t galement exprimente, notamment dans quelques rgions, et son valuation est actuellement en cours.
Les reprsentations socitales de la maladie contribuent ralentir sa prise en charge

La sociologie de la sant, qui compte peu de chercheurs par rapport dautres champs thmatiques, a mieux trait les pathologies soit plus anciennement reconnues comme proccupantes (le cancer), soit forte mobilisation socitale (infections par le VIH). Mais il est aussi probable que lassimilation de la maladie dAlzheimer la vieillesse a contribu tenir les sociologues loigns de lintrt quils auraient pu porter cette pathologie. Cette faiblesse de la production sociologique a pour consquence une accumulation de rsultats mdiocres : les enqutes sont pour une trs grande part qualitatives (et donc reposent sur de petits chantillons) et mriteraient dtre rptes pour une validation, ce qui est rarement le cas. Lanalyse des publications semble montrer que les sociologues rpondent davantage aux interrogations de la sociologie elle-mme qu la demande socitale : la thmatique de la maladie dAlzheimer se prte des recherches thoriques sur lidentit individuelle (la question du maintien de soi) ou sur les identits sociales (la diversit des reprsentations de la maladie), mais elle nest gure stimule par les questionnements venant de la socit. On peut cependant retenir trois domaines dinvestigation qui ont apport des rsultats significatifs, mme si les enqutes demanderaient tre compltes ou valides en dehors du contexte des tats-Unis. Un des principaux objets sur lesquels sest penche la sociologie de la maladie dAlzheimer est celui de lexprience de la maladie, et plus particulirement celui du maintien de lidentit individuelle en dpit du dveloppement de la maladie. En effet, pour les sociologues, lidentit sociale est construite grce aux interactions avec les autres. En tudiant les changements dans les interactions avec lentourage du malade Alzheimer, aussi bien lentourage familial que professionnel ou plus largement socital, les chercheurs ont mis en vidence des stratgies du maintien de soi face aux autres. Ces stratgies indiquent combien le malade reste gnralement actif face sa maladie, et comment les personnes de lentourage peuvent sappuyer sur elles pour entrer dans le jeu du maintien de lidentit personnelle. Lanalyse de lexprience de la maladie rvle que les troubles qui lui sont lis doivent sapprcier laune des ractions des personnes de lentourage du malade. Le deuxime domaine de recherche travaill par la sociologie en rapport avec la maladie dAlzheimer est celui des reprsentations sociales de la maladie. Le constat majeur que lon peut dresser la lecture de ces travaux est celui de la diversit des reprsentations : dune part selon les groupes sociaux ou culturels, dautre part selon la place des acteurs face la maladie. CertaiSYNTHESE
nes recherches portent en effet sur les diffrences selon les contextes culturels, certaines cultures donnant un sens diffrent la perte de mmoire ou aux capacits cognitives. De plus, la maladie na pas la mme signification lorsquon est le malade lui-mme, un proche familial, ou lorsquon nest pas concern directement par la maladie. Ainsi, les medias dveloppent peur et misrabilisme, alors que ceux qui sont touchs par la maladie (malades ou aidants) relativisent ces images ngatives. Ces reprsentations profanes entrent aussi en concurrence avec les reprsentations scientifiques loccasion de lannonce du diagnostic. Quelques recherches portent sur les associations concernes par la maladie dAlzheimer, soit pour analyser les conditions sociales de leur naissance et de leur dveloppement, soit pour interroger leur rle. Les associations semblent apparatre davantage comme des groupes de pression visant porter la question de la maladie sur la scne socio-politique que comme porte-paroles des malades. Un des rsultats principaux de lanalyse de la production sociologique lgard de la maladie dAlzheimer et des dmences apparentes est finalement lopposition entre lexprience de la maladie dont la sociologie montre que les malades et leurs proches rvlent des comptences faire face (certes non sans peine ni souffrance) et des reprsentations socitales dployant les images ngatives de peur qui sont parfois excessives et dltres.
Le cot mdico-social de la maladie est largement suprieur son cot mdical

Les tudes conomiques sur la maladie dAlzheimer comprennent principalement des tudes sur le cot de la maladie et le cot par patient, ainsi que des valuations mdico-conomiques des thrapies mdicamenteuses. Les tudes sur les valuations des prises en charge non mdicamenteuses sont rares. Par ailleurs, il y a peu de recherches conomiques relatives lclairage de la dcision pour les pouvoirs publics qui aient une perspective large et macroconomique sur des thmes comme larbitrage entre prise en charge domicile et en hbergement, la question des comorbidits, les facteurs prdictifs de lhospitalisation, lintrt conomique du diagnostic prcoce. Non pas que ces questions ne soient pas traites, mais elles le sont souvent dans le cadre dtudes aux dimensions modestes et dchantillons la reprsentativit problmatique. Sur 71 tudes de cots en langue anglaise publies entre 1985 et 2000 (dont 21 rpondaient des critres scientifiques), les valuations globales du cot par patient schelonnaient entre 1 500 et 91 000 pour lanne 2000. Les diffrences sexpliquent par les mthodologies adoptes et les systmes de soins considrs. Le primtre des cots varie en fonction des objectifs
de la recherche. Dans la perspective du tiers payant quest lassurance maladie, lintrt se portera sur les cots mdicaux. Dans une perspective de protection sociale, ce sont les cots directs sociaux et mdicaux financs par les pouvoirs publics qui feront lobjet de lanalyse, ventuellement tendus aux cots directs informels pour rendre compte de lexercice des solidarits familiales au ct des solidarits publiques. Enfin, du point de vue socital, les cots seront envisags de la faon la plus large. Il y a consensus pour considrer que la maladie dAlzheimer est un facteur aggravant du cot du patient g, le facteur multiplicatif global variant entre 1,5 et 2. Le cot mdico-social est plus lev que le cot mdical, et la famille est le principal contributeur. Le cot augmente avec la dtrioration psychique, en raison de linstitutionnalisation des patients, quelle que soit lchelle utilise pour mesurer cette dtrioration. Il augmente quand la capacit du patient pour les activits de la vie courante diminue. Cette croissance des cots est renforce par les troubles du comportement et la comorbidit. Laccroissement concerne aussi bien les cots directs que les cots indirects. Les aidants informels de patients atteints de maladie dAlzheimer au stade svre consacrent davantage dheures, ont un absentisme professionnel et une contribution financire accrus. Les prises en charge mdicamenteuses ont donn lieu de multiples tudes cots/efficacit, rythmes par lapparition des nouveaux mdicaments et pratiquement toutes finances par lindustrie pharmaceutique. Un nombre important dtudes pharmaco-conomiques se rapportent aux inhibiteurs dactylcholinestrase (donpzil, rivastigmine, galantamine) utiliss principalement pour les stades lgers modrs de la maladie ou lantiglutamatergique (mmantine) utilis aux stades modrs svres. Selon les cas, lindicateur de rsultat est la stabilisation du niveau du MMSE, la rduction du recours lhospitalisation ou le dlai dans le recours linstitutionnalisation et son effet sur le volume des soins informels. Certaines tudes font appel un indicateur synthtique du type Qaly qui indique la qualit de vie par anne de vie gagne. Mais lapprciation de la qualit de vie de patients dont la communication verbale est souvent dtriore reste dlicate. Le National Institute of Clinical Excellence (NICE, 2005) au Royaume-Uni a eu recours ce type dindicateur pour lvaluation mdico-conomique des traitements mdicamenteux dans la maladie dAlzheimer. De fait, les rsultats des diffrentes tudes ne convergent pas compltement, sont mme parfois contradictoires et il est difficile de tirer dune comparaison de ces tudes des conclusions conomiques dfinitives et consensuelles sur le caractre cots/efficacit de ces mdicaments. En France, le cot de la maladie dAlzheimer a fait lobjet de plusieurs estimations. En 1993, par exemple, le cot annuel net moyen par patient a t chiffr
SYNTHESE
18 265 . LOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE) avanait le chiffre de 19 581 pour le cot total par patient en 2000. Le rapport de lOpeps67, quant lui, estime le cot annuel moyen par patient 22 099 , dont 5 791 de dpenses mdicales et 16 307 de dpenses mdico-sociales (dont 55 % charge des familles). Cest au niveau mdicosocial que la collectivit dpense le plus pour la maladie dAlzheimer (90 % de la dpense) et non au niveau mdical. La part actuelle de la dpense de mdicaments est trs limite : 369 en moyenne par patient et par an. Enfin, cest une maladie ruineuse pour le patient (12 146 en moyenne par famille et par an en 2004), alors que la retraite moyenne tait de 14 400 , 10 800 pour les femmes et 18 600 pour les hommes. Ces tudes sont autant de prises de conscience du problme conomique pos par les soins donner tous les patients atteints de maladie dAlzheimer. Elles offrent aux dcideurs des ordres de grandeur, plus ou moins travaills. Lestimation dun cot global de la maladie autorise la construction de scnarios simples. Celui envisag par lOpeps est un scnario de type toutes choses gales par ailleurs . Le produit intrieur brut (PIB) et le prix des services mdico-sociaux croissent au taux de 1,5 point et les salaires au taux de 1,6 point. Il indique que le montant total des dpenses va crotre de 9,9 Mds en 2004 15,2 Mds en 2020 et 28,9 Mds en 2040 (soit 1,04 % du PIB). Un second scnario consiste introduire une qualification des services mdico-sociaux et aligne la croissance de leur rmunration sur celle des salaires. Le total des dpenses est alors de 19,3 Mds en 2020 et de 50,4 Mds en 2040 (soit 1,82 % du PIB). Au total, la connaissance conomique des consquences de la maladie dAlzheimer en France reste insuffisante et les tudes conomiques disponibles sont de qualit ingale. Une partie dentre elles ne sintresse qu un trs petit nombre de patients, sur des dures allant de 3 mois 1 an. Il ny a pas de suivi individuel et longitudinal de la consommation de ressources, domicile et en institution, pour ce type de patients et les effets conomiques long terme ne sont pas intgrs dans les calculs. Les estimations des cots portent principalement sur la maladie dAlzheimer de svrit moyenne et svre et il y a peu de donnes sur la premire phase de la maladie, pas plus que sur les cots de la phase trs svre ou terminale de la maladie. Une des hypothses fortes des analyses cots/efficacit est que le cot des soins est li la capacit cognitive (repre grce au MMSE) qui est suppose
67. GALLEZ C. La prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes. Rapport de lOffice Parlementaire dvaluation des Politiques de Sant (Opeps), 2005 : 256 p
dterminer linstitutionnalisation. Or, il est difficile dtablir une corrlation claire entre linstitutionnalisation et les troubles cognitifs valus par le MMSE. Linstitutionnalisation dpend galement de la capacit du patient accomplir les actes essentiels de la vie, de lapparition de troubles du comportement, de la situation conomique, sociale et familiale de laidant et de sa capacit faire face. Une condition ncessaire la qualit des tudes conomiques est la dlimitation prcise de la population cible, du primtre des soins et du cot de production des services. Cette condition nest pas remplie en raison de limportance du nombre de cas non diagnostiqus, de la diversit des pratiques cliniques et de la variabilit des cots. Par ailleurs, la plupart des patients souffre de polypathologies. Il est malais de savoir quelle est la part des cots qui est strictement imputable la maladie dAlzheimer car la majorit de ces patients est prise en charge globalement , dans le cadre de dispositifs qui ne distinguent pas la dpendance dorigine physique ou psychique. Toutefois, la difficult majeure vient du fait que les cots aussi bien que les bnfices des prises en charge des patients atteints de maladie dAlzheimer relvent titre principal des sphres mdico-sociales et domestiques. Les conclusions des tudes conomiques sont donc largement tributaires du mode de valorisation de laide informelle. La mesure du temps daide est souvent ralise sur une courte priode puis gnralise la longue priode, en raison du dficit de cohortes de longue dure. Le temps daide varie au jour le jour et lintensit des soins est variable. La mesure des soins est difficile parce quils se rapportent la sphre familiale et domestique. De plus, la valeur de laide informelle peut tre estime selon diffrentes mthodes : par laidant lui-mme, par le montant des allocations verses aux aidants par les pouvoirs publics, par le cot de remplacement de laidant par un professionnel, ou encore par le cot dopportunit pour laidant de consacrer du temps son parent atteint de dmence. Une mention particulire doit tre faite aux travaux qui traitent des diffrentes formules de rpit proposes aux aidants (et particulirement les centres de jour) et de la possibilit dquilibrer le budget des centres de jour par les conomies ainsi ralises. Diffrentes tudes se sont intresses la performance financire des services de rpit. Il existe un bnfice positif au niveau de laidant en cas dutilisation dun centre de jour la fois sur courte priode (3 mois) et sur longue priode (1 an). Les cots sont plus faibles en cas dutilisation longue que dutilisation courte, ce qui suggre quil faut encourager une participation prcoce des aidants ces programmes. Il a par ailleurs t rapport un moindre recours lhospitalisation aigu (mais pas aux urgences) pour laidant en cas dexistence dun gestionnaire de cas .
SYNTHESE
Les politiques publiques et les plans gouvernementaux rcents traduisent la prise de conscience de limportance du problme
La maladie dAlzheimer et les syndromes apparents ont t pratiquement ignors par les dcideurs politiques jusqu la fin du XXe sicle. Une des preuves les plus remarquables de cette ignorance est le rapport du Haut comit de sant publique de 1998, cens faire le point sur les problmes majeurs de sant publique de notre pays cette poque et qui ne mentionnait ni la maladie dAlzheimer, ni la dmence, alors que ces affections touchaient dj au moins 500 000 franais. La prise de conscience de limportance du problme par les autorits politiques et les administrations de la sant date seulement du dbut du XXIe sicle en raison du vieillissement plus marqu de la population, notamment aprs la pause relative lie la dnatalit de la priode de la guerre de 1914-1918, de lmergence de traitements et de modes de prise en charge de ces maladies, de la mdiatisation de certains cas clbres comme Ronald Reagan, et de laction des associations de familles de malades runies dans une seule association nationale, lAssociation France Alzheimer. Compte tenu de laugmentation du nombre de personnes atteintes de la maladie dAlzheimer dans lensemble de lEurope, les diffrents pays doivent faire face aux mmes problmes. Mme si les contextes sociaux et les moyens diffrent dun pays lautre, les objectifs sont identiques.
Objectifs des politiques de lutte contre la maladie dAlzheimer en Europe (rapport de lOCDE, 2004)
Maintenir domicile le plus longtemps possible et retarder linstitutionnalisation Aider les aidants afin de faciliter le maintien domicile Favoriser une participation des patients leurs soins le plus longtemps possible Coordonner les services au niveau local Promouvoir une galit dans le traitement des besoins Favoriser le diagnostic prcoce
Lorganisation de notre systme de sant est caractrise par une grande complexit avec de multiples structures associant un systme mdical libral priv surtout ambulatoire et un systme public essentiellement hospitalier, avec des administrations tutlaires spares pour les aspects sanitaires et les aspects sociaux aux niveaux local, rgional et national. Cette complexit explique que les politiques publiques en matire de sant sont fondes sur
des plans nationaux relays par des plans rgionaux. Seuls ces plans peuvent impulser et structurer une dmarche volontariste et cohrente concernant une maladie ou un problme sanitaire donn, si on considre que ce domaine est une priorit de sant publique et ncessite une action concerte pour progresser dans la rsolution des problmes poss. Enfin, un niveau supplmentaire, la complexit du processus est relaye par la sparation des deux entits que sont le Ministre de la sant et le Ministre de la recherche. Un premier plan national intitul Programme dactions destin aux personnes souffrant de maladie dAlzheimer et de maladies apparentes a t lanc pour la priode 2001-2004 de manire conjointe par les Ministres de la sant, des affaires sociales et le Secrtariat dtat auprs des personnes ges. Ce plan comportait six objectifs majeurs : identifier les premiers symptmes et orienter ; structurer laccs un diagnostic de qualit ; prserver la dignit des personnes ; soutenir et informer les personnes malades et leurs familles ; amliorer les structures dhbergement et les renforcer ; favoriser les tudes et la recherche clinique. Ce premier plan a entran la cration des premiers Centres mmoire de Ressources et de Recherche (CMRR) vocation rgionale et des Consultations mmoire (CM) vocation plus locale. Le plan a t confort par la mise en place de lAllocation personnalise autonomie (APA) et des Centres locaux dinformation et de coordination grontologiques (CLIC). Dans la prolongation de ce premier plan, un deuxime plan national intitul Plan Alzheimer et maladies apparentes a t lanc pour la priode 2004-2007 par le Ministre des solidarits, de la sant et de la famille et le Secrtariat dtat aux personnes ges avec dix objectifs. Ce deuxime plan a permis de conforter loffre de soins avec la cration de 25 CMRR runis dans une Fdration nationale et de 366 CM mises en rseau avec les CMRR. Lobjectif darriver une CM pour 15 000 habitants de plus de 75 ans devrait tre atteint en 2007. La maladie dAlzheimer a t identifie parmi les affections de longue dure et une rflexion thique nationale a t mise en place autour de cette pathologie avec lorganisation de 5 colloques nationaux. Une incitation forte et des moyens ont t affects pour la cration de rseaux de sant, daccueil de jour (15 500 places prvues en 2007) et de structures dhbergement temporaire.
SYNTHESE
Dix objectifs du plan Alzheimer et maladies apparentes (2004-2007)

Reconnatre la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes comme une maladie part entire et promouvoir le respect de la personne malade Anticiper les besoins des malades et des familles et faciliter ladaptation de loffre aux besoins Faciliter le diagnostic prcoce et sa qualit afin de ralentir lvolution de la maladie et de prvenir ses complications Mettre en place une politique daccompagnement renforce pour les malades un stade prcoce et les familles Mieux accompagner les malades qui vivent domicile Adapter les tablissements dhbergement pour personnes ges pour prendre en compte la spcificit de cette maladie Dvelopper la formation des professionnels et aider les bnvoles Faciliter la prise en charge des malades en situation de crise Prendre en compte la spcificit des patients jeunes Favoriser les tudes et la recherche clinique
Il est indniable que ces deux premiers plans ont permis de prendre la mesure du phnomne et de dvelopper des structures de qualit sur lensemble du territoire pour une meilleure prise en charge des malades et pour lvaluation. En revanche, les plans ont oubli la politique volontariste dencourager la recherche sur les diffrents aspects de la maladie dAlzheimer. Il a fallu attendre 2007 pour que soit lanc un appel doffre Neurosciences, neurologie et psychiatrie de lAgence nationale de la recherche (ANR) incluant un volet Alzheimer et syndromes apparents ainsi quun appel doffre Longvit et vieillissement . Par ailleurs, de nombreux problmes restent encore rsoudre, notamment pour la dtection plus prcoce de la maladie qui demeure sous-diagnostique et pour laquelle le diagnostic est pos un stade trop tardif, pour le suivi des malades en raison de labsence de recommandations officielles, pour lvaluation des besoins en hpitaux de jour ou en accueil de jour, pour prciser la place des hbergements temporaires, des foyers logements, des Ehpad. Le rcent plan Solidarit grand ge devrait dans ce dernier domaine permettre une amlioration de la prise en charge en Ehpad avec une augmentation annonce du ratio nombre du personnel/nombre de malades, actuellement trs infrieur 1 en France. Le rapport de lOpeps (2005) sur la maladie dAlzheimer et les syndromes apparents a fait un certain nombre de recommandations pour amliorer la situation des malades et de leur famille. Trois de ces recommandations ont t particulirement soulignes par les dputs et les snateurs : changer limage de la maladie dans la population par des campagnes dinformation, notamment pour promouvoir une dtection plus rapide et ddramatiser le vcu de la maladie ; aider le mdecin gnraliste et coordonner lensemble des prises en charge par la cration dun interlocuteur unique, le gestionnaire de cas qui serait responsable de la coordination des soins ;
donner un nouvel lan la recherche clinique et en sant publique, sans oublier la recherche fondamentale par la ralisation dun appel doffre ambitieux couvrant tous les aspects de la prise en charge de la maladie. Le gouvernement semble suivre ces recommandations puisque la maladie dAlzheimer a t dcrte grande cause nationale en 2007, des expriences de gestionnaire de cas sont actuellement en cours et seront values. Il persiste toutefois un dficit de coordination entre les acteurs du secteur sanitaire et ceux du secteur mdico-social.
SYNTHESE
Recommandations
La maladie dAlzheimer est trs souvent considre comme un effet du vieillissement ; elle nen est pas moins une vraie pathologie. Cette confusion explique en partie le retard pris dans sa prise en charge. La maladie se caractrise par des lsions crbrales spcifiques mises en vidence en neuropathologie et qui ont pour consquence le dclin cognitif observ chez les patients. Les travaux de recherche fondamentale en biologie ont permis dapprhender les principaux mcanismes cellulaires et molculaires lorigine des dficiences et denvisager de nouvelles thrapeutiques plus ou moins long terme. Lapproche utilisant les outils de neuropsychologie a montr son intrt pour dcrire les diffrents niveaux de dficits cognitifs. Enfin, les progrs raliss en imagerie crbrale constituent un atout supplmentaire en recherche pour prciser les altrations structurales et fonctionnelles ainsi que pour laide au diagnostic. lheure actuelle, ce diagnostic est le plus souvent port tardivement ou mme nest pas considr, alors quune prise en charge mdicale et mdicosociale savre importante pour mieux contrler lvolution de la maladie. La recherche scientifique a su extraire la maladie dAlzheimer de symptmes qualifis jusqualors de dmence snile, terme pour le moins stigmatisant. Il nen reste pas moins vrai que lapproche biomdicale ne peut rduire le malade son cerveau. Les tudes en sociologie, en sciences humaines et sociales ont montr que la personnalit du patient se maintient au cours de sa maladie et justifie la prise en considration des interactions sociales avec lentourage. Le regard des autres sur le malade intervient dans les conditions mme de la prise en charge. Si lcart la norme a des effets majeurs sur le jeu des relations sociales, alors changer les normes peut limiter la stigmatisation. Informer et sensibiliser la population et le corps mdical pour changer limage de cette maladie demeure un objectif dterminant. Les perspectives dvolution de lincidence dans les annes venir justifient denvisager des changements denvergure dans lorganisation des prises en charge mdicales, mdico-sociales et sociales. Des rflexions et des travaux de recherche savrent donc essentiels pour dfinir les stratgies les mieux adaptes lampleur du problme. Des modles (annexe 3), expriments dans dautres pays, peuvent servir de point dappui pour structurer la prvention et la prise en charge aux diffrents stades dune maladie. Cependant, la maladie dAlzheimer prsente la particularit dtre difficile prendre en charge principalement aux deux extrmits du parcours de soins : au
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moment du diagnostic pour accompagner le patient et sa famille et la phase de dpendance o sont souvent associes plusieurs pathologies. Le mdecin traitant joue un rle pivot dans la prise en charge mdicale mais il est ncessaire quil soit relay aux tapes cruciales et situations durgence par des personnes spcialement formes et dont la fonction est de coordonner lensemble des dmarches et des soins mettre en uvre. Avoir fait de la lutte contre cette maladie la grande cause nationale de lanne 2007 tmoigne de lengagement des pouvoirs publics. Lannonce rcente dun plan Alzheimer fait esprer des moyens la hauteur de lenjeu et ouvre la perspective dune articulation pertinente entre recherche fondamentale, recherche clinique, actions auprs des malades et de leur famille en lien avec les associations de patients, et formation des professionnels. lissue de lanalyse et de la synthse de la littrature scientifique, le groupe dexperts propose quelques lignes directrices, qui ne sont pas exhaustives, pour des actions en sant publique et en recherche. Elles se fondent sur les acquis de la connaissance, lexprience des experts-praticiens et les lacunes identifies au cours de lexpertise. Ces propositions trouveront naturellement leur place dans le cadre dun plan national.
Mieux informer et former

CHANGER LIMAGE
DE LA MALADIE DANS LA POPULATION ET SENSIBILISER LA RECONNAISSANCE DES SYMPTMES PRCOCES
Dans la population, la reprsentation de la maladie dAlzheimer est trs ngative et sapparente surtout la peur ; le diagnostic est ressenti comme une catastrophe, le patient est peru comme un individu passif et la famille reste dsarme. la dtresse, sajoute labsence dun mdicament curatif qui dtourne les patients et les familles des consultations mdicales et dcourage parfois les mdecins. Il serait nanmoins trs prjudiciable den faire une maldiction . Afin damliorer limage que renvoie la maladie la socit, le groupe dexperts prconise la ralisation de campagnes dinformation nationales qui associeraient la participation des fins pdagogiques de quelques personnalits concernes ou elles-mmes atteintes de la maladie dAlzheimer (comdiens, journalistes). Ces campagnes contribueraient sortir les familles de leur isolement et valoriser les services et les soins apports aux patients. Le groupe dexperts recommande de sensibiliser et dinformer la population quant la reconnaissance des premiers symptmes caractristiques de la pathologie (sans salarmer pour autant devant un oubli bnin), ceci pour
permettre dtablir un diagnostic prcoce avec pour corollaire une prise en charge mieux adapte et plus efficace.
INFORMER, FORMER, RESPONSABILISER ET AIDER LES MDECINS ET PROFESSIONNELS DE SANT
MIEUX
Dans la grande majorit des cas, cest au mdecin gnraliste que sadressent en premier lieu les patients et leurs proches lorsquils sont confronts des symptmes susceptibles dvoquer la maladie. Parmi ses patients, chaque mdecin gnraliste en France suit, en moyenne, 5 personnes atteintes de la maladie dAlzheimer, avec 1 2 nouveaux cas par an daprs le rseau Sentinelles68. Souvent, les mdecins se disent dmunis devant ce type de pathologie. Il est important quils puissent accder une meilleure information sur la maladie et son volution. Le patient g atteint de la maladie dAlzheimer est frquemment polypathologique (atteintes cardiovasculaires, pulmonaires, diabte). Les priorits thrapeutiques sont souvent tablies, tort, en ngligeant la maladie dAlzheimer et aux dpens de sa prise en charge. Cette prise en charge favorisera lobservance des traitements et lducation thrapeutique des malades et de leur famille. Le groupe dexperts recommande qu travers la formation initiale, la formation continue et les campagnes dinformation, les mdecins soient mieux prpars une prise en charge globale de la personne. ce titre, lenseignement pourrait tre amlior par la cration dune certification nationale spcialise sur la maladie dAlzheimer et les autres dmences. Lexamen national classant devrait comporter des cas cliniques de maladie dAlzheimer. Il apparat galement essentiel que les mdecins soient mieux forms la communication, en particulier avec le patient lui-mme. Des recommandations de lHAS dfinissant une conduite tenir viendront en aide aux mdecins gnralistes confronts la maladie dAlzheimer. En effet, le groupe dexperts recommande de dvelopper des actions lgard des mdecins gnralistes afin de les aider et de mieux les responsabiliser vis-vis de la maladie. Le groupe dexperts insiste galement sur le fait quun grand nombre de professionnels concerns, quil sagisse de responsables territoriaux, de directeurs de maison de retraite, de personnels travaillant en tablissement pour personnes ges dpendantes sont insuffisamment informs sur les spcificits de la maladie dAlzheimer. Il est urgent de mieux les sensibiliser la ncessit de la mise en place de soins adapts.
68. Rseau national de surveillance sanitaire rassemblant plus de 1 000 mdecins gnralistes libraux sur lensemble du territoire franais et permettant le recueil de donnes pidmiologiques issues de leur activit
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ACCENTUER
LA SENSIBILISATION LA NCESSIT DUN DIAGNOSTIC
Il nexiste pas dindicateur sanitaire fiable, ni de registre permettant un recensement exhaustif et prenne des cas de maladie dAlzheimer en France. Si ces donnes nexistent pas aujourdhui, cest parce que le diagnostic nest bien souvent pas effectu, mme des stades relativement avancs de la maladie. Une tude sans recherche active des cas conduit ne comptabiliser que les cas diagnostiqus et pris en charge par le systme de soins, et plus certainement les formes svres que lgres voire modres. Il y a sousestimation des chiffres pour les sujets vivant en institution et les sujets trs gs, principalement en raison des difficults diagnostiques, et loppos pour les sujets les plus jeunes. Le diagnostic est fait en moyenne aprs 2,5 3 ans dvolution et mme plus tard chez les patients de moins de 65 ans pour lesquels la maladie dAlzheimer est rarement souponne. Le patient na pas toujours conscience de ses troubles et ceci constitue une entrave au diagnostic et sa prise en charge. Une grande enqute europenne a montr que le dlai moyen scoulant entre les premiers symptmes et le diagnostic tait de 24 mois en France, soit le dlai le plus long aprs la Grande-Bretagne, alors que le diagnostic est tabli plus tt en Allemagne, Italie, Espagne et Pologne. Le groupe dexperts recommande dinciter tous les mdecins une dmarche diagnostique de la maladie dAlzheimer laide dun protocole valid. Ceci permettrait au patient et son entourage de prendre des dispositions et de mieux sadapter la situation (dsignation dune personne de confiance, assistance dans la gestion du budget, valuation des risques lis la conduite automobile). Lintrt dun diagnostic prcoce se justifie si une prise en charge mdicale, mdico-sociale et sociale savre utile pour le patient et sa famille. Il a t observ que certains mdicaments disponibles aujourdhui ralentissent modrment le dclin cognitif. Toutefois, le traitement semble avoir dautant plus dintrt quil dbute tt. Par ailleurs, dautres modalits thrapeutiques ou daccompagnement savrent bnfiques pour le patient ou sa famille si elles sont mises en place ds le dbut de la maladie. Cependant, les mdecins gnralistes, en particulier, et parfois les familles ne sont pas toujours convaincus du bien-fond dune prise en charge et en particulier des indications mdicamenteuses dans la maladie dAlzheimer. Le groupe dexperts recommande de sensibiliser les mdecins et les familles lintrt dun diagnostic ds les premiers symptmes pour la mise en place dune prise en charge approprie chaque cas.
Diagnostiquer et mieux prendre en charge la maladie dAlzheimer et les troubles associs

Les efforts raliss ces dernires annes ont permis de rduire les grandes disparits rgionales la fois en termes de structures dinformation, de coordination, de diagnostic, de rseaux grontologiques, de prise en charge mdico-sociale de la maladie dAlzheimer. Le transfert des nouveaux lments de connaissance sur la maladie dans le champ de la clinique devrait amliorer loffre de soins sur le territoire franais. DFINIR
Parce que le mdecin gnraliste est le plus souvent confront aux premires plaintes du patient, le groupe dexperts recommande que tous les mdecins gnralistes puissent disposer dun protocole clairement dfini pour faire un premier bilan, dans les meilleurs dlais, laide doutils la fois adapts et de passation rapide. Il sagit dapprcier la dtrioration cognitive avec, par exemple, le MMSE (Mini Mental State Examination), le dficit mnsique avec, par exemple, lpreuve des 5 mots, et le retentissement sur la vie quotidienne avec, par exemple, lIADL (Instrumental Activities of Daily Living). DVELOPPER LUSAGE DE TESTS NEUROPSYCHOLOGIQUES ET DE LIMAGERIE POUR AFFIRMER LE DIAGNOSTIC Dans le cadre du diagnostic de maladie dbutante, un bilan neuropsychologique est indispensable pour valuer les fonctions dficitaires. Ce bilan ncessite le recours aux outils neuropsychologiques et aux chelles comportementales, en particulier pour valuer, outre la mmoire pisodique, la mmoire smantique, les fonctions excutives et la cognition sociale. Le groupe dexperts souligne le rle pivot des professionnels spcialiss en neuropsychologie dans le diagnostic de la maladie et le suivi des patients. Il encourage la reconnaissance des comptences en neuropsychologie impliquant la ncessit dune formation spcifique la neuropsychologie, la passation et linterprtation de tests. Cette reconnaissance contribuerait un meilleur fonctionnement des consultations mmoire et des consultations de spcialistes libraux au niveau local (neurologues, psychiatres, psychologues, griatres, orthophonistes). Limagerie crbrale est susceptible dapporter une aide au diagnostic. LIRM permet didentifier les altrations morphologiques qui touchent en premier lieu la rgion hippocampique et stendent ensuite au nocortex temporal, puis lensemble du cortex associatif, en accord avec la distribution rgio-
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UN PROTOCOLE PERMETTANT AU MDECIN GNRALISTE DE FAIRE UN PREMIER BILAN
nale des dgnrescences neurofibrillaires. Le groupe dexperts recommande, pour laide au diagnostic et lvaluation dune ventuelle pathologie crbrovasculaire associe, le recours un examen par IRM permettant une analyse de latrophie de lhippocampe et de lensemble du cerveau. Il est ncessaire pour cela que les praticiens soient forms la lecture qualitative des donnes. Dans lavenir, lanalyse quantitative de la densit de la substance grise dans lensemble du cerveau ou du volume de certaines rgions dintrt sera applicable en routine. Enfin, en cas de diagnostic incertain, la rptition de lexamen par IRM est prconise. Une harmonisation de la procdure (orientation des coupes, squence) apparat ncessaire. En situation de contre-indication dIRM (pace maker, claustrophobie), un scanner peut savrer utile. En cas de diagnostic difficile, par exemple une dmence atypique, la tomographie dmission monophotonique (TEMP), la tomographie par mission de positons (TEP) et/ou le dosage de biomarqueurs dans le liquide cphalorachidien (peptide -amylode et protine Tau) devront tre utiliss. DVELOPPER
UNE ORGANISATION DES SOINS ADAPTE LA SPCIFICIT DES PROBLMES POSS PAR LA MALADIE DALZHEIMER
En France, le parcours de soins des patients atteints de maladie dAlzheimer est complexe, variable selon les individus et leur lieu de rsidence, et les modes de prise en charge sont trs htrognes avec de grandes ingalits dans loffre de soins. La dmarche de soins globale devrait tenir compte de la situation de chaque patient et tre adapte en fonction de son ge, du stade de la maladie, des troubles associs, de la prsence ventuelle dautres pathologies ou encore des conditions de vie du malade. La maladie dAlzheimer peut tre considre comme une maladie chronique pour laquelle diffrents stades sont dfinis (lger, modr, svre). Toutefois, lvolution nest pas linaire, varie selon les individus et leur environnement. Certaines tapes sont particulirement difficiles vivre la fois pour le patient et sa famille. Cest pourquoi la prise en charge de la maladie doit tre adapte ; elle peut tre dcline en diffrents niveaux en fonction des besoins des patients. La mise en place dune gestion des soins cohrente (ou care management) implique quune fois le diagnostic pos, tous les patients atteints de maladie dAlzheimer doivent tre accompagns dans leur parcours et bnficier dun suivi dfini par des recommandations nationales (en termes de pratiques de soins et de suivi). Toutefois, le groupe dexperts attire lattention sur le fait que tous les patients, quels que soient le stade et la svrit de leur maladie, doivent pouvoir tre assists, de faon parfois transitoire en fonction des conditions, par
un gestionnaire de cas (case manager). Celui-ci pourra intervenir diffrentes occasions : difficult dacceptation du diagnostic, aide la prise de dcisions dans la vie quotidienne (ne plus conduire, se faire assister pour la gestion du budget), difficults dans le parcours de soins, situation de crise, malaise familial. Le gestionnaire de cas par exemple une infirmire est un professionnel avant tout form la maladie dAlzheimer. Il est disponible, bien accept par la famille et par le mdecin traitant. Il a une bonne connaissance de lensemble des ressources disponibles. Son rle consiste coordonner le parcours de soins de faon personnalise. Il va mobiliser tour tour les diffrentes ressources en fonction de la complexit de la situation, du contexte social, familial et des tapes auxquelles doivent faire face le patient et sa famille. Ce type dorganisation a t mis en place titre exprimental dans plusieurs sites en France et est en cours dvaluation. Le groupe dexperts recommande une organisation des soins cohrente rpondant un souci defficacit et dquit. Cette organisation suppose une plus grande implication des mdecins gnralistes, une offre de soins suffisante pour ne pas alourdir les dlais, une meilleure coordination avec les neurologues de ville, les psychologues, les orthophonistes et enfin avec les institutions telles que les centres mmoire de Ressources et de Recherche (CMRR) et les centres de consultation mmoire (CM), dont les activits doivent tre soutenues. Il souligne galement le rle primordial que peuvent jouer les associations de patients (France Alzheimer), en particulier au stade prcoce de la maladie. Enfin, le groupe dexperts recommande dvaluer lorganisation des soins impliquant un gestionnaire de cas dans les secteurs mdicaux et sociaux lchelle de la population.
ADAPTER
LES MODALITS DU TRAITEMENT MDICAMENTEUX CHAQUE CAS
Les objectifs thrapeutiques et de prise en charge ne sont pas les mmes selon le stade de la maladie et doivent tre rgulirement redfinis. Aux stades lgers et modrs, lobjectif est, sinon damliorer, de stabiliser ltat du patient pour retarder la dpendance. Aux stades plus volus, lorsque le patient est trs dpendant, lobjectif principal est le confort et la qualit de vie du malade. Aujourdhui en France, seulement 30 % des patients atteints de maladie dAlzheimer sont traits. Les inhibiteurs dactylcholinestrase sont indiqus dans la maladie dAlzheimer aux stades lgers modrs (score au MMSE compris entre 10 et 26 inclus) et la mmantine aux stades modrs svres (score au MMSE compris entre 19 et 3 inclus). Ces deux types de traitement pharmacologique ont montr daprs plusieurs tudes un bnfice modeste
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sur le fonctionnement global, les performances cognitives, ainsi quune faible efficacit sur les symptmes neuropsychiatriques associs. La question de savoir sils retardent lvolution vers une situation plus pjorative reste dbattue. Ds lors que le diagnostic est port, le groupe dexperts recommande de dfinir un protocole de prise en charge sappuyant sur les recommandations en vigueur (recommandations de lHAS). Lindication ou larrt du traitement mdicamenteux, tant en institution quen ambulatoire, sont fonds sur lvaluation approprie du rapport bnfice/risque au niveau individuel. En complment du traitement pharmacologique, les approches non mdicamenteuses proposes aux patients atteints de maladie dAlzheimer sont multiples. Leur mise en uvre est trs htrogne en France. Ces techniques ont pour objectif doptimiser la prise en charge du malade en ciblant lamlioration de diffrents aspects de la maladie : le fonctionnement cognitif, les troubles du comportement, lautonomie ou le bien-tre. Cependant, ces traitements doivent bnficier dune valuation mthodologiquement correcte, avec un suivi suffisamment long et des critres de jugement adapts aux objectifs de la prise en charge. dfaut, et dans cette attente, le groupe dexperts ne peut recommander en premier lieu que les approches ayant un fondement rationnel, comme par exemple les techniques de revalidation cognitive et la thrapie par rminiscence. Pour les patients ambulatoires aux stades lgers modrs de la maladie, il est prconis lvaluation de leurs capacits cognitives conserves afin de permettre auprs de ces patients un travail de renforcement cognitif cibl sur les capacits disponibles (plutt que sur les capacits dficitaires) et les aider dvelopper des stratgies de compensation de leurs difficults dans les activits quotidiennes. Ces stratgies de prise en charge non mdicamenteuse ncessitent nanmoins de faire appel des professionnels spcifiquement forms la maladie dAlzheimer, ayant des comptences diverses en neuropsychologie, orthophonie, psychomotricit, ergothrapie, et relays par un accompagnant en fonction des besoins du patient. MIEUX
PRENDRE EN CHARGE LES TROUBLES ASSOCIS
Ce sont probablement les troubles non cognitifs associs la maladie dAlzheimer qui vont entraner le plus de difficults au dcours de la maladie. Quil sagisse des symptmes neuropsychiatriques (apathie, dpression, agitation, troubles du sommeil), des troubles de la marche et de lquilibre, les symptmes non cognitifs acclrent lvolution de la maladie et la progression vers la dpendance. De plus, ils alourdissent le fardeau des aidants (conjoint, enfants qui apportent une aide dans la vie de tous les jours) et ont des rpercussions sur la qualit de vie du patient. Enfin, ils constituent un problme majeur pour les quipes soignantes en institution.
cet gard, le groupe dexperts recommande que soit amliore la formation des personnels soignants et encadrants des lieux dhbergement (institutions et Ehpad) aux troubles comportementaux associs la maladie dAlzheimer. La pratique clinique montre que la perte de poids observe au cours de la maladie saccompagne dun ensemble de complications (altration du systme immunitaire, atrophie musculaire, chutes, fractures, dpendance), responsables dune aggravation de ltat de sant, de recours aux hospitalisations durgence et dune augmentation du risque dinstitutionnalisation et de mortalit. Le groupe dexperts recommande le dpistage systmatique de la dnutrition (des outils simples dutilisation sont disponibles) dans lvaluation initiale et le suivi du patient. Il prconise de lutter contre la perte de poids par un diagnostic prcoce de lamaigrissement et une augmentation des apports caloriques. Cependant, il ne faut pas ngliger lducation des aidants familiaux qui peut avoir une action trs positive dans la prise en charge nutritionnelle des patients. Des conseils spcifiques adapts chaque cas peuvent amliorer considrablement les apports nutritionnels. Dune faon gnrale, le groupe dexperts recommande lvaluation systmatique des symptmes lis la maladie dAlzheimer et ceux en lien avec une autre pathologie ou un environnement inadapt, ceci ds les stades les plus prcoces de la maladie et tout au long de son volution. Il recommande dappliquer des traitements adapts (pharmacologique et non pharmacologique) aux troubles non cognitifs associs la maladie dAlzheimer selon les recommandations de lHAS dans le cadre de la prise en charge globale du patient.
DVELOPPER
DES ACTIONS DE SOUTIEN AUX AIDANTS
En France, il reste difficile destimer le nombre daidants de personnes atteintes de maladie dAlzheimer. En effet, les donnes de lenqute Handicaps, Incapacits, Dpendances 69 (HID) ralise en 1999 valuent 3,7 millions le nombre daidants informels de personnes ges de 60 ans et plus, sans prciser la part des personnes atteintes de maladie dAlzheimer. Ces aidants sont les conjoints dans la moiti des cas et les enfants (ou leur conjoint) dans prs dun tiers des cas. Les aidants sont gs en moyenne de 62 ans et sont des femmes dans 66 % des cas. Le nombre dheures daide ainsi apportes est plus
69. Les rsultats sont obtenus partir dun chantillon de 8 800 personnes ges de 60 ans et plus vivant domicile en 1999.
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lev que le nombre dheures daide professionnelle, mme en cas de dpendance lourde. Laidant contribue lefficacit de la prise en charge du patient en facilitant ladhsion cette prise en charge. Il joue galement un rle dterminant dans le recours aux aides professionnelles. Le groupe dexperts souligne lintrt de tenir compte du rle cl jou par laidant dans les modalits de mise en uvre dune prise en charge mdicale et mdicosociale. Cependant, lorsquil sagit de personnes qui sont recrutes par la famille ou des aides domicile, lun des problmes majeurs est celui de leur formation. Le groupe dexperts recommande de professionnaliser loffre daide domicile. Les rpercussions de laide au patient sur la sant mentale de laidant sont frquentes, avec des risques levs de dpression (dclare dans 30 % des cas), danxit, de troubles du sommeil (dclars dans 80 % des cas), et de consommation accrue de psychotropes. Un niveau de fardeau lev est important reprer car cest un dterminant majeur de rupture de laide domicile se traduisant par un placement en institution. Le groupe dexperts recommande dvaluer priodiquement les problmes rencontrs par les aidants aux moments cls comme lannonce du diagnostic, le recours aux aides professionnelles, la rupture de laide domicile, le dcs de la personne aide, et la priode qui suit le dcs. Les consquences de laide sur la vie de laidant peuvent tre values travers diffrentes dimensions (physique, psychologique, socioprofessionnelle et financire). Les experts prconisent de dvelopper des stratgies de soutien aux aidants (gestion du stress, coping70) quil faudra valuer. Ils attirent galement lattention sur la ncessit dapporter une rponse une question urgente (mise disposition dune ligne tlphonique). Les pouvoirs publics reconnaissent en la famille une ressource essentielle. En 2002, lallocation personnalise dautonomie a donn la possibilit de rmunrer une personne non qualifie pour laide quelle apporte une personne ge dpendante. Le plan Solidarit grand-ge, prsent en juin 2006, souligne la ncessit daider les aidants familiaux, en crant notamment un droit de rpit pour ces aidants. Enfin, la Confrence de la Famille 2006 soutient lobjectif de mieux reconnatre, soutenir et valoriser la place des aidants familiaux. Cependant, dans les annes venir, la pnurie daidants naturels sera accentue par les changements socio-culturels dj amorcs (familles recomposes, rduction de la taille des familles, travail des femmes, loignement des enfants, dlgation des tches) et lvolution des modes de vie comme lactivit professionnelle des femmes. Tenant compte des volutions dmographiques et sociologiques, il est donc important denvisager de nouvelles formes
70. Dsigne la stratgie par laquelle lindividu cherche sadapter une situation problmatique.
ENCOURAGER
LA PRVENTION
lheure actuelle, la prvention de la maladie dAlzheimer demeure encore illusoire. Toutefois, avec le progrs rapide des connaissances, il est possible didentifier quelques pistes prometteuses, parmi lesquelles limpact de facteurs de protection et de facteurs de risque. Certains facteurs de prvention susceptibles de retarder lexpression de la maladie ont dj t identifis : lactivit physique et intellectuelle, les activits qui favorisent linteraction sociale, certaines habitudes alimentaires (consommation de fruits et lgumes, de poisson, dhuile dolive), le contrle de facteurs de risque vasculaires et notamment de lhypertension artrielle sont autant de facteurs qui sont associs lapparition plus tardive de la maladie. Le groupe dexperts recommande dans le cadre de la promotion de la sant de dvelopper des campagnes dinformation sur les bienfaits de certains comportements alimentaires (en harmonie avec les recommandations du Programme national nutrition sant), dune bonne hygine de vie (pratique dune activit physique en particulier) et de la correction des facteurs de risque vasculaire, autant de paramtres pouvant contribuer la prvention de la maladie dAlzheimer.
Promouvoir et dvelopper la recherche dans toutes ses composantes et en rseau

Face limportance de lenjeu que reprsente en sant publique la maladie dAlzheimer, la recherche porteuse de grands espoirs doit tre soutenue, notamment par le renforcement de la coordination entre recherche fonda-
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de prises en charge tout en maintenant la relation daide de la famille. cet gard, le groupe dexperts encourage la poursuite de ladaptation des Ehpad la prise en charge des patients Alzheimer et du dveloppement dunits de soins spcialises Alzheimer pour les personnes prsentant des troubles du comportement importants. Par ailleurs, la pratique clinique rvle que dans les consultations mmoire, un tiers des patients y ayant recours sont gs de moins de 75 ans. Sagissant des consultants de moins de 60 ans, leur proportion atteint 10 %. Le groupe dexperts attire lattention sur la situation de ces sujets plus jeunes pour lesquels il y a ncessit de filires de soins spcifiques et adaptes. En particulier, il prconise le dveloppement dunits spcifiques dans les tablissements ou encore des structures de type appartements thrapeutiques regroupant, dans un environnement particulirement adapt, 5 10 personnes encadres par des professionnels de sant spcialement forms, tout en veillant privilgier le lien familial.
mentale et recherche clinique, par le dveloppement des recherches en conomie de la sant, en sciences humaines et sociales pour mieux apprhender les aspects psychologiques et sociaux de la maladie et par le financement de grands essais de prvention. Les objectifs principaux de la recherche fondamentale sur la maladie dAlzheimer sont de mieux comprendre les mcanismes physiopathologiques impliqus et leurs consquences, afin de dvelopper des stratgies thrapeutiques plus efficaces et de mettre au point des outils de diagnostic prcoce (biomarqueurs). Ces objectifs ne peuvent tre atteints que par une recherche pluridisciplinaire et intgre. La constitution dun rseau regroupant un nombre limit de centres dexcellence rgionaux, slectionns par des experts internationaux, alliant des comptences complmentaires en sciences fondamentales et en recherche clinique doit contribuer la ralisation de ces objectifs. Des moyens financiers doivent permettre de soutenir et renforcer ces laboratoires de recherche (accroissement des postes statutaires, de post-doctorants, cration dquipes labellises Recherche Alzheimer ) et de dvelopper de nouvelles plateformes, en particulier des centres de ressources biologiques (banques de tissus, plasma, liquide cphalo-rachidien), en soutenant des appels doffres spcifiques, et en renforant limplication des rgions (par exemple, via les Contrats de projets tat-Rgion et les Ples de recherche et denseignement suprieur). Les objectifs principaux de la recherche clinique sont didentifier des facteurs de risque et de prvention lis au mode de vie, dvaluer lintrt dun diagnostic prcoce et des diffrents modes de prise en charge, notamment pour les troubles du comportement. La recherche clinique vise galement dvelopper des tudes pour amliorer la condition des aidants, des tudes de cohorte et des tudes conomiques destines dfinir les scnarios dintervention. Les objectifs principaux de la recherche en sciences humaines et sociales sont de comprendre pourquoi la maladie dAlzheimer renvoie une image si ngative dans la population gnrale, aux dcideurs publics et aux professionnels de sant. La recherche doit permettre de prciser les lments sociologiques qui nont pas permis aux dcideurs dapprhender lampleur du problme, qui retardent dans la population gnrale le recours aux soins et qui entravent la prise en charge long terme par les mdecins. Les sciences humaines doivent galement aider analyser les parcours de soins pour en amliorer la qualit en tenant compte des diffrences sociales, analyser pourquoi les offres existantes par exemple le soutien laidant ne rencontrent pas le succs escompt. Linsuffisance de spcialistes en ce domaine est flagrante. Le rseau des CMRR est un atout pour faciliter la recherche translationnelle dans ses missions suivantes : constitution de cohortes clinico-pathologiques et pidmiologiques, validation des nouveaux marqueurs, essais thrapeuti-
ques, transfert dinnovation scientifique vers les acteurs de terrain, formation continue des mdecins et des personnels de sant. Les CMRR doivent donc attirer et activer une recherche fondamentale de proximit qui facilitera cette transversalit. Des moyens financiers sont ncessaires pour faire vivre les cohortes existantes et assurer lanalyse des rsultats (attachs de recherche clinique, techniciens pour les Centres de ressources biologiques, statisticiens). La cration dune socit savante dvolue la maladie dAlzheimer permettrait de favoriser encore davantage les changes entre cliniciens et chercheurs. Le groupe dexperts propose dintgrer dans le cadre du plan de dveloppement de la recherche sur la maladie dAlzheimer les thmatiques dveloppes ci-dessous.
PROMOUVOIR DES
RECHERCHES SUR LES CAUSES ET FACTEURS DE LA MALADIE
Les causes de la maladie dAlzheimer ne sont pas identifies. Les facteurs susceptibles de favoriser son dveloppement sont de nature gntique, pigntique et environnementale. De leurs interactions dpend ainsi une prdisposition dvelopper laffection. Il a rapidement t suppos quune prdisposition gntique existait pour la maladie dAlzheimer, ne serait-ce quen raison de lexistence de formes familiales monogniques (moins de 1 % des cas). Trois gnes responsables de ces formes ont t identifis (APP, PS1 et PS2). Cependant, leurs mutations nexpliquent pas toutes les formes monogniques. La recherche actuelle vise identifier les gnes responsables des formes familiales monogniques par la recherche systmatique des familles et identifier les gnes responsables des formes sans transmission mendlienne classique par la constitution de grandes populations cas-tmoins indpendantes. Ce type de recherche systmatique implique : la constitution de banques de donnes biologiques populationnelles ; le dveloppement doutils de gnotypage haut dbit (de plusieurs milliers centaines de milliers de polymorphismes) ; la comprhension de limpact des variations gntiques sur le niveau dexpression et dactivit de la protine concerne ; la comprhension du rle des dterminants gntiques sur le processus physiopathologique par lutilisation de modles exprimentaux. Ces recherches combinent des approches en gnomique, transcriptomique et protomique, et utilisent des modles de bioinformatique et biostatistique. Le groupe dexperts encourage la recherche sur le versant gntique parce que cette recherche peut contribuer une meilleure comprhension du processus de la maladie et la dsignation de nouvelles cibles thrapeutiques. Elle peut galement permettre de mieux comprendre lefficacit de certains
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mdicaments (pharmacogntique). Une connaissance exhaustive des dterminants gntiques de la pathologie conduira-t-elle laborer des outils daide au diagnostic prcoce ou tablir une chelle de risque pour prescrire un traitement prventif ? Cest une question qui ouvre sur un autre dbat. Limportance de modifications pigntiques na pas t encore rellement value, mme si des outils puissants se mettent actuellement en place, par exemple pour analyser de faon systmatique le niveau de mthylation de lADN dans un tissu pathologique ou sain. Il sagit pour la maladie dAlzheimer dun axe de recherche dvelopper. La recherche pidmiologique tiologique dans la maladie dAlzheimer est actuellement domine par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires avec une monte en puissance des tudes sur la nutrition, une bonne part de ces facteurs pouvant se rattacher des modes de vie. Toutefois, dautres voies mritent dtre explores, comme la place des antcdents mdicaux ou bien les expositions certains facteurs environnementaux. Le groupe dexperts recommande de poursuivre les tudes pidmiologiques tiologiques tenant compte de lensemble des facteurs de risque suspects et de leurs interactions. INTENSIFIER LA RECHERCHE SUR LES FACTEURS DE RISQUE MODIFIABLES ET DVELOPPER LES TUDES DINTERVENTION Il est ncessaire didentifier les facteurs de risque et de protection susceptibles de moduler la dure de la longue phase asymptomatique avant lapparition des troubles. Leur connaissance permettrait une intervention qui peut avoir des consquences importantes en termes de sant publique : retarder lapparition de la maladie, ne serait-ce que dun an, entranerait des conomies de plusieurs milliards deuros pour la collectivit. Dans le cadre dtudes de cohortes, de nombreux facteurs ont t suggrs tels les facteurs de risque vasculaires, nutritionnels, les antcdents mdicaux, certains facteurs environnementaux. Les facteurs de risque pouvant conduire des maladies chroniques des ges avancs peuvent avoir leur origine des priodes prcoces de la vie et se cumuler tout au long de celleci. On commence donc sintresser plus globalement la vie entire du sujet, en particulier la priode 40-50 ans. Le groupe dexperts recommande de poursuivre les recherches ayant trait lidentification de facteurs de risque, en particulier ceux lis au mode de vie, par une approche globale du sujet ncessitant la multidisciplinarit des quipes. Lorsquil existe un faisceau darguments pour limplication de certains facteurs dans le dclin cognitif, le groupe dexperts recommande dinitier des tudes interventionnelles sur de larges chantillons. Il sagit par exemple de tester lintrt des traitements antihypertenseurs ou de la prise en charge du
diabte. Pour les facteurs associs au mode de vie, il sagit de sintresser aux facteurs nutritionnels via des modifications des habitudes alimentaires ou une ventuelle supplmentation, la promotion de lactivit physique, des activits intellectuelles ou cognitives, llargissement ou le maintien du rseau social. Les tudes observationnelles et interventionnelles doivent sinscrire dans une vision moyen ou long terme de leur financement. Le groupe dexperts prconise galement davoir recours aux cohortes franaises dj existantes.
POUR FAVORISER LE DVELOPPEMENT DE NOUVEAUX TRAITEMENTS
Deux voies mtaboliques majeures sont altres dans la maladie dAlzheimer : lhyperphosphorylation des protines Tau, responsable dune diminution du transport axonal au sein des neurones et qui aboutit leur dgnrescence. Les dgnrescences neurofibrillaires sont observes notamment dans les structures temporales internes, prcocement touches dans la maladie dAlzheimer et leur densit est directement corrle la svrit de la dmence ; la production anormale du peptide -amylode, fragment protique libr partir du prcurseur de la protine amylode (APP) par laction de deux enzymes (la -scrtase et la -scrtase). Ce peptide saccumule et sagrge sous la forme de dpts ou plaques dites sniles . Ces plaques sont constitues par des amas de prolongements neuronaux (dendrites et axones) en dgnrescence et dont le centre est constitu par les dpts de peptide amylode extracellulaires. La cascade biologique aboutissant lapparition des symptmes est donc maintenant mieux connue. Il est par consquent possible denvisager de bloquer cette cascade et de freiner, voire de stopper, lapparition des symptmes alors mme que lon ne connat pas encore la cause de la maladie. Les recherches sont trs avances dans ce domaine. Elles concernent les cibles suivantes : blocage de lhyperphosphorylation de la protine Tau par des inhibiteurs de kinases (GSK3, CDK5) ; inhibition des - et -scrtases par des agents spcifiques ; dsagrgation des dpts amylodes par des anticorps injects (immunisation passive) ou dvelopps aprs injection de peptide amylode (immunisation active). Le groupe dexperts recommande la poursuite des travaux sur le blocage de la cascade biologique qui est responsable de lapparition du dclin cognitif de la maladie dAlzheimer. Il est en particulier ncessaire de mener des tudes pour
SYNTHESE
PROMOUVOIR LES RECHERCHES SUR LES MCANISMES DES TROUBLES
comprendre la synergie entre les deux voies mtaboliques altres, en lien avec la mort neuronale responsable des symptmes cliniques et de la dmence. Ces travaux sappuient plus particulirement sur lanalyse de produits biologiques (tissu post mortem, LCR, plasma et srum) conditionns et conservs dans des centres de ressources biologiques et lexploitation de modles exprimentaux en utilisant des outils de protomique, biochimie structurale et biologie cellulaire. Ils permettent denvisager et de tester de nouvelles pistes thrapeutiques.
POURSUIVRE
LES RECHERCHES SUR LES BIOMARQUEURS ET EN IMAGERIE CRBRALE
La comprhension des mcanismes impliqus dans ltiopathogense de la maladie dAlzheimer a permis didentifier des marqueurs biologiques de la pathologie. Actuellement, dans les centres experts et les rseaux spcialiss, les dosages dans le liquide cphalo-rachidien de trois biomarqueurs sont explors pour laide au diagnostic de la maladie dAlzheimer : laugmentation des protines Tau totales et des protines Tau hyperphosphoryles et la diminution du fragment 1-42 du peptide -amylode. Lorsque les 3 paramtres sont modifis, il serait possible de prdire chez des patients atteints de troubles cognitifs lgers lvolution vers une dmence. Ces paramtres restent cependant insuffisants pour faire le diagnostic diffrentiel de la maladie dAlzheimer avec une autre dmence. Pour cela, dautres marqueurs devront tre dvelopps. Le groupe dexperts recommande de poursuivre les recherches sur les biomarqueurs utiles au diagnostic prdictif de la maladie dAlzheimer en privilgiant ceux qui pourront tre doss dans le sang priphrique. Ltude conjointe des altrations morphologiques, mtaboliques et cognitives dans la maladie dAlzheimer au stade pr-dmentiel est une mthode qui a dj permis des avances dans le domaine de la physiopathologie. Ce type de recherche doit tre poursuivi. De nouvelles mthodes dimagerie crbrale sont prometteuses. Ainsi, limagerie molculaire en TEP met en vidence laccumulation des dgnrescences neurofibrillaires et des dpts -amylodes au moyen de marqueurs spcifiques, lIRM du tenseur de diffusion tudie la connectivit entre les zones du cerveau et lIRM fonctionnelle identifie les rgions crbrales impliques dans un processus cognitif donn ou dans les mcanismes compensatoires. Une approche couple dimagerie et de neuropsychologie peut galement tre mise profit dans le cadre dessais thrapeutiques. Le groupe dexperts prconise dencourager la recherche en imagerie crbrale notamment lIRM fonctionnelle ou limagerie molculaire mme sil est difficile dimaginer une application en routine aujourdhui. lheure actuelle, cest limagerie morphologique en IRM qui reste la plus facile
mettre en uvre. Sa contribution devrait encore sintensifier avec lautomatisation de techniques de traitement dimage permettant de visualiser latrophie crbrale dans des rgions jouant un rle crucial dans la survenue des troubles cognitifs. Parmi les autres mthodes, la TEP pourrait jouer un rle important sur le plan clinique dans les annes venir, en particulier en cas de diagnostic difficile. Le groupe dexperts recommande que ces travaux sappuient sur des centres de recherche hautement spcialiss dans le domaine de la neuropsychologie, de la neuro-imagerie et des marqueurs biologiques.
CLINIQUES POUR VALUER LES MODALITS
Les progrs concernant la connaissance de la maladie, les moyens de bloquer la cascade biologique et dintervenir sur des facteurs associs, le bnfice dune prise en charge prcoce et les approches thrapeutiques nouvelles qui visent ralentir la maladie conduisent essayer didentifier les patients le plus tt possible, ds les premiers symptmes de la maladie. Cette recherche clinique repose aujourdhui sur diffrents axes en particulier : la mise au point de tests cognitifs la fois sensibles et spcifiques. Dans le domaine de la mmoire pisodique, symptme au cur de la maladie dAlzheimer, sil existe des tests relativement satisfaisants pour mettre en vidence des difficults acqurir des informations nouvelles, des efforts doivent encore tre faits pour valuer toutes les dimensions de la mmoire pisodique (rappel de souvenirs personnels, contexte spatial et temporel, dimension prospective). De plus, il est important de dvelopper des outils standardiss valuant dautres fonctions cognitives, rapidement perturbes dans la maladie dAlzheimer, comme la mmoire smantique et les fonctions excutives. Enfin, certains domaines de la cognition doivent tre davantage explors, tels la cognition sociale ; la mise au point dchelles objectives sur les troubles affectifs et comportementaux prsentant une bonne sensibilit ds les stades les plus prcoces, et permettant dvaluer les volutions des troubles lors des changements de vie ; lvaluation de lutilisation de marqueurs biologiques, en relation directe avec le processus pathologique spcifique de la maladie dAlzheimer : augmentation des concentrations de la protine Tau et de fragments phosphoryls, diminution de la concentration de peptide amylode avec lespoir de raliser ses dosages dans le sang dans un avenir proche ; lvaluation de lapplication en routine de mthodes danalyses quantitatives en neuro-imagerie morphologique (IRM) et fonctionnelle (TEP) standardises. Le groupe dexperts recommande que cette recherche clinique se dveloppe en liaison troite avec la recherche fondamentale. Il recommande galement
SYNTHESE
DVELOPPER LES RECHERCHES DUN DIAGNOSTIC PRCOCE
que des moyens soient donns pour progresser dans lidentification prcoce de la maladie, afin que les patients bnficient des traitements en dveloppement bien avant le stade de dmence. Enfin, ces moyens doivent contribuer former le rseau dappui constitu par les centres cliniques rgionaux. DVELOPPER LES RECHERCHES POUR VALUER LES MODES DE PRISE EN CHARGE
ET AMLIORER LES CONDITIONS DE VIE DES PATIENTS
En clinique, lquipe soignante est confronte au choix du mdicament prescrire en premire intention, lvaluation de lintrt pour le patient dune bithrapie ou encore lintrt dun changement de mdicament. Aussi, le groupe dexperts encourage le dveloppement dessais stratgiques en thrapeutique mens de faon indpendante linitiative des prescripteurs permettant dvaluer sur des critres cliniquement pertinents les modalits de lutilisation des mdicaments disponibles et leur efficacit long terme. Le mdecin gnraliste est linterlocuteur privilgi du patient et de sa famille, il enregistre en gnral la premire plainte. Cest lui qui fait le diagnostic ou bien qui oriente vers un centre ou un professionnel spcialis pour un bilan complmentaire. ce titre, le groupe dexperts recommande de raliser une tude sur les avantages et inconvnients dune dtection systmatique de la maladie en consultation de mdecine gnrale selon un protocole bien dfini. De mme, il prconise dvaluer limpact dune prescription initiale par le mdecin gnraliste des traitements symptomatiques. En complment du traitement pharmacologique, des thrapies non mdicamenteuses trs diverses sont proposes aux patients atteints de maladie dAlzheimer pour traiter les troubles du comportement. Ces troubles augmentent en effet en frquence et en svrit au cours de la maladie. Ils contribuent la perte dautonomie dans les activits de vie quotidienne et accentuent le risque de dpendance. Prsents chez plus de 85 % des patients vivant en Ehpad, ils constituent un problme majeur pour les quipes soignantes. Cependant, les traitements non pharmacologiques actuellement proposs pour les patients ambulatoires et institutionnaliss ne sont pas fonds sur des preuves scientifiques solides. La prise en charge non pharmacologique est de ce fait trs htrogne en France. Le groupe dexperts recommande dvaluer avec une mthodologie rigoureuse et spcifique les stratgies non mdicamenteuses appliques aux patients ambulatoires, ceux vivant en Ehpad ou encore ceux accueillis au sein des accueils de jour ou hpitaux de jour. DVELOPPER
DES TUDES POUR AMLIORER LA CONDITION DES
AIDANTS
La ncessit dapporter, sous diffrentes modalits, une aide aux aidants est maintenant bien admise. Cependant, lvaluation de ce type dinterven-
tion repose rarement sur des recherches avec une mthodologie valide. Les rares tudes publies dans ce domaine ont pu, dans certains cas, montrer un effet bnfique des programmes de soutien de laidant sur sa capacit grer les troubles du comportement du patient aid et sur son entre en institution. Le groupe dexperts recommande de dvelopper des tudes dintervention visant tudier leffet des services ou des initiatives daides aux aidants sur des groupes daidants cibls, tenant ainsi compte de la grande diversit des aidants (conjoint, enfants). Dans ces tudes dintervention, la sant des aidants doit tre prise en compte. Ces tudes doivent donc avoir des critres de jugement pertinents destins conjointement aux patients aids et aux aidants. Il apparat ncessaire de quantifier cette aide informelle pour les patients atteints de la maladie dAlzheimer car on sattend lavenir, du fait de lvolution dmographique et des changements socio-culturels, une diminution de cette aide, quil faudra remplacer, pour une grande part, par une aide professionnelle.
SYNTHESE
VALUER
LE PROBLME DE SANT PUBLIQUE GRCE AUX DONNES DE PRVALENCE ET INCIDENCE ET DVELOPPER DES TUDES DE COHORTES
Compte tenu du problme majeur de sant publique que reprsente la maladie dAlzheimer et du cot pour la socit, connatre prcisment la prvalence en France et actualiser les donnes dobservation sont indispensables pour dfinir des politiques de gestion et de prise en charge. Des enqutes rptes permettront de reprer lvolution de la frquence dans les diffrentes tranches dge, notamment chez les sujets de moins de 65 ans, de plus de 85 ans et en institution. Les estimations des taux de prvalence des dmences (incluant la maladie dAlzheimer) ont t effectues partir des donnes europennes du groupe Eurodem. Le taux de prvalence des dmences chez les sujets de plus de 65 ans est estim 6,4 %. En France, on value plus de 850 000 le nombre de patients atteints, avec prs de 225 000 nouveaux cas chaque anne en France mtropolitaine. Avant 60 ans, la prvalence est estime entre 0,05 et 0,1 %, soit environ 32 000 malades en France. Toutefois, ces donnes demeurent trs incertaines en raison de labsence dindicateur sanitaire fiable et de recensement exhaustif. Le groupe dexperts recommande de tout mettre en uvre pour obtenir rapidement des donnes fiables de prvalence et dincidence selon lge permettant de prsenter, dans le cadre dun programme cohrent, des objectifs prcis pour la prise en charge de cette maladie. Ces donnes sont par ailleurs indispensables pour pouvoir faire des projections selon diffrentes hypothses dintervention.
Les tudes sur des cohortes de patients ou de sujets risque dans le cadre dun suivi longitudinal savrent ncessaires pour la recherche de facteurs de risque, les projets dintervention sur ces mmes facteurs, la validation de nouveaux critres de diagnostic prcoce, et ltude defficacit de thrapeutiques (mdicamenteuses ou non) pouvant ralentir le processus pathologique. Ces tudes doivent intgrer des centres de ressources biologiques avec constitution de bases de donnes, de prlvements sanguins, et, si possible, de liquide cphalo-rachidien et de prlvements post mortem qui permettront ltude de la prvalence dans la population des diffrents types de lsions crbrales associes la maladie dAlzheimer. En parallle, des tudes de cohortes en cours chez des sujets gs de plus de 65 ans (Paquid, tude des 3 cits), les cohortes franaises existantes qui ont inclus des sujets vers 40-50 ans (Suvimax, Gazel, E3N) constituent une ressource exploiter.
DVELOPPER
DES RECHERCHES EN CONOMIE POUR DFINIR DES SCNARIOS DINTERVENTION
Le vieillissement de la population dans les pays industrialiss fait de la maladie dAlzheimer un problme conomique srieux. Daprs le rapport de lOpeps, le cot annuel moyen par patient est estim environ 22 000 . Les cots directs reprsentent un montant total denviron 10 milliards deuros, dont prs de 10 % de dpenses mdicales (moins de 2 % de dpenses de mdicaments) et 90 % de dpenses mdico-sociales. En 2004, la dpense tait de 12 146 en moyenne par famille alors que la retraite moyenne tait de 10 800 pour les femmes. Les tudes cots-efficacit, destines justifier la prescription de nouveaux mdicaments, la mise en place de nouvelles formes de prises en charge ou de nouveaux dispositifs ou politiques de soins, sont limites en nombre et en qualit. Le groupe dexperts recommande de dvelopper de telles tudes susceptibles dclairer la dcision des pouvoirs publics par exemple sur larbitrage entre prise en charge domicile ou en hbergement ou encore lintrt conomique du diagnostic prcoce. Il manque galement des tudes conomiques sur les comportements des intervenants face cette maladie, quil sagisse des familles ou des services de soins. Les stratgies conomiques pour faire face la maladie, les transferts inter- et intra-gnrationnels sont rarement tudis dans une perspective dynamique, qui tienne compte des revenus et du capital du patient et de sa famille et de lactivit professionnelle de laidant. La situation particulirement difficile des populations juste au-dessus des seuils de laide sociale doit tre prise en compte dans lanalyse. Le groupe dexperts recommande des travaux sur lvolution des solidarits intergnrationnelles, lavenir des personnels mdico-sociaux, la mise en application du gestionnaire de cas
afin dintgrer ces changements dans les scnarios produits. Il recommande des tudes traitant des consquences conomiques voire de lefficacit des diffrentes formes de soutien proposes aux aidants (rpit, exonrations de cotisations sociales ou exonrations fiscales). La gestion conomique des pisodes de crise par les diffrents acteurs mriterait quelque attention, dans la mesure o elle mobilise des ressources importantes. On ne dispose pas de travaux permettant de montrer par exemple quels sont les critres de slection des patients dans les diffrentes structures de soins, le mode de tarification, la gestion conomique de parcours de soins thoriquement adapts la maladie dAlzheimer. Le groupe dexperts recommande le suivi longitudinal de cohortes de patients permettant une meilleure connaissance des filires de soins et des cots associs chaque filire. Il est important que les travaux conomiques rcents relatifs aux scnarios sur le financement de la dpendance fassent lobjet dextensions ciblant la maladie dAlzheimer. DVELOPPER
DES RECHERCHES EN SOCIOLOGIE, SCIENCES HUMAINES ET SOCIALES POUR MIEUX INTGRER LA MALADIE DANS LA SOCIT
La sociologie est peu prsente dans le champ de la recherche sur la maladie dAlzheimer. Lexprience de la maladie dAlzheimer est la thmatique la plus frquemment traite par la sociologie (ou par la psychologie sociale) lorsquelle sintresse cette pathologie. Le patient, dans sa capacit grer sa vie de malade, aussi bien du ct de ses difficults que de ses ressources, est le grand absent de la recherche sur la maladie. Les travaux sociologiques mens dans les pays anglophones montrent que des tudes sur lexprience de la maladie sont possibles, et la sociologie franaise dispose galement des outils thoriques pour rpondre ce type de demande. La question de la mesure de la qualit de vie du malade doit tre pose sur le plan interdisciplinaire (sociologie, psychologie, mdecine). Le groupe dexperts recommande que soient menes des tudes de trajectoires de malades, depuis lannonce du diagnostic et la manire dont il est reu jusquaux conditions de fin de vie. Les reprsentations de la maladie exognes le regard port par les autres , qui vont jusqu la stigmatisation, doivent tre tudies du point de vue de leur rle dans la gestion de sa maladie par le patient. Les interactions entre le malade, les membres de sa famille (en particulier les aidants), le voisinage, les professionnels du mdico-social doivent faire lobjet de recherches prcises, afin de mieux comprendre les besoins en services professionnels, en particulier sur la qualit de ces services. Il y a tout lieu de penser que des critres sociologiques interviennent dans le fait que la moiti des malades nest pas diagnostique, et que parmi les per-
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sonnes diagnostiques, seule une partie dentre elles reoit un traitement. Le groupe dexperts recommande des tudes qui mesurent et permettent de comprendre les diffrences daccs au diagnostic, au traitement, la prise en charge sociale, selon les genres, les catgories sociales, les lieux de vie. Des monographies de cas seraient pertinentes comparer : cest la situation globale du malade, socialement caractris dans son cadre de vie ( lintrieur dune offre de services prcise) qui doit tre value afin de comprendre ces ingalits, en particulier gographiques. Pour ces recherches, le groupe dexperts recommande une collaboration interdisciplinaire (sociologie, conomie, gographie, pidmiologie).
Communications
valuations des traitements de la maladie dAlzheimer
Limportant dveloppement de la recherche clinique et thrapeutique concernant la maladie dAlzheimer au cours des dernires dcennies a conduit llaboration dune mthodologie de plus en plus rigoureuse tant dans les critres de diagnostic ou de svrit que dans lvaluation cognitive et celle du retentissement de la maladie sur le comportement et la vie quotidienne. Lvaluation des effets des traitements pharmacologiques dans la maladie dAlzheimer, anticholinestrasiques ou psychotropes essentiellement, a ncessit la mise au point doutils tant de diagnostic que dvaluation qualitative ou quantitative de limpact cognitif, comportemental ou global des diffrents mdicaments (Caban-Holt et coll., 2005). Des rgles dvaluation des effets dun mdicament destin au traitement de la maladie dAlzheimer ont t proposes par un certain nombre dexperts et ont abouti llaboration de rgles standard de procdures ou guidelines , prconises par les diffrentes agences denregistrement pour ltablissement de lefficacit dune nouvelle substance. En ce qui concerne lAgence europenne des mdicaments, lEMEA71, ces guidelines72 dj anciennes puisque leur publication date de 1997, servent de canevas pour quasiment tous les essais raliss par les laboratoires pharmaceutiques industriels. Elles renseignent sur les diffrents points mthodologiques permettant de btir un essai apte rpondre la question pose et, en cas de rponse positive, enregistrer ce nouveau mdicament. Ces guidelines, comme celles de la Food and Drug Administration (FDA73) (Leber, 1990), ont t construites dans le but de mettre en vidence chez des patients prsentant une maladie dAlzheimer, un effet essentiellement cognitif dun traitement considr comme symptomatique. Cet effet doit par ailleurs saccompagner, pour tre pertinent, dun effet positif global et dun retentissement sur les activits de la vie au quotidien. Limpact ou plutt leffet sur les manifestations comportementales a t partiellement occult, bien que celles-ci soient actuellement au cur dun grand nombre dessais. Selon les recommandations de lEMEA, lefficacit dun produit pour le traitement de la maladie dAlzheimer devait tre dmontre dans deux tudes, sur les aspects cognitifs,
71. www.emea.eu.int 72. EMEA London, CPMP/EWP/553/95 1997 73. www.fda.gov
fonctionnels globaux de la maladie et sur lactivit quotidienne des patients. Ces recommandations sont actuellement en cours de rvision, notamment sur trois points : le diagnostic diffrentiel des dmences, linclusion de patients (et le problme de leur valuation) des stades trs prcoces de la maladie et les essais de prvention ou darrt de la maladie.
Critres de diagnostic
Des critres oprationnels de diagnostic qui font lobjet dun consensus gnral de la communaut scientifique existent pour le syndrome dmentiel comme pour la maladie dAlzheimer. En effet, les outils de diagnostic sont doubles : dune part pour permettre le diagnostic de dmence le plus souvent laide des critres du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (DSM) DSMIII-R/DSMIV (American Psychiatry Association, 1994) ou de lInternational Classification of Disease 10 (ICD-10) pour lesquels semblent exister une concordance entre eux, une bonne validit et reproductibilit inter-juge dans le cadre de la maladie dAlzheimer, du moins pour les critres du DSM ; dautre part pour poser le diagnostic de la maladie dAlzheimer en maladie possible, probable ou certaine, ceci laide des critres du National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes - Alzheimers Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), dont la sensibilit est de 93 % mais la spcificit de 23 % (Mc Khan et coll., 1984). Mme sil existe une standardisation internationale des critres diagnostiques, le diagnostic de certitude de la maladie dAlzheimer ne peut pas se faire du vivant du patient ; il reste donc un diagnostic dexclusion des autres types de dmence et mme au sein des centres experts, la fiabilit de la dtection de la maladie dAlzheimer nexcde pas 85 %.
valuation cognitive
Dans la maladie dAlzheimer, lvaluation cognitive est essentiellement effectue par une valuation globale. Le Mini Mental State Examination (MMSE) est un instrument internationalement utilis et considr comme donnant un reflet global des performances cognitives (Folstein et coll., 1975). Il explore de faon trs rapide la mmoire, lorientation, le langage, et les praxies constructives. Il est utilis la fois comme outil de diagnostic de dmence, de maladie dAlzheimer, et comme critre dinclusion (svrit) et defficacit. Ses inconvnients sont sa qualit mtrologique faible, la dgradation non linaire dans le temps, sa
sensibilit au langage, sa non spcificit avec un effet plafond (maladie dAlzheimer au stade lger) ou plancher (maladie dAlzheimer au stade svre). Par ailleurs, si le seuil de 10 est gnralement retenu pour sparer les dmences modres des svres, celui pour sparer dmence modre et lgre varie selon les auteurs. LAlzheimers Disease Assessment Scale (ADAS) permet dvaluer pour sa partie cognitive (ADAS-Cog) quatre ples cognitifs (la mmoire, lorientation, les praxies et le langage) et est utilise comme critre principal defficacit dans pratiquement tous les essais (Rosen et coll., 1984) lexception des tudes incluant des patients avec dmences svres. Cette chelle spcifique (en fait qui explore surtout mmoire et langage) et sensible au changement est considre comme un gold standard , tout au moins dans les essais traitement symptomatique , pour lvaluation de lefficacit, dans une partie importante dun protocole quest le calcul du nombre de patients et comme facteur pronostique, la svrit du score de baseline tant corrl au dclin cognitif. Mais elle ne permet pas lvaluation des deux ples extrmes de la maladie (stades svres ou trs prcoces), a une faible qualit mtrologique, est parfois inutilisable (troubles du langage) ou non analysable du fait de valeurs manquantes des sous-scores. Doit tre discute aussi la significativit clinique de lamlioration du score 6 mois de 4 points, cut-off fix par la FDA en 1990 pour les essais Tacrine et repris depuis dans toutes les analyses de rpondeurs. Les autres chelles cognitives globales telles la SIB (Severe Impairment Battery ; Panisset et coll., 1994 ; Bullock et coll., 2005) ou le SKT (Syndrom Kurztest ; Overall et coll., 1992) sont dutilisation plus occasionnelle, essentiellement en cas de dmence svre pour la SIB tenant compte des spcificits comportementales et cognitives de ces patients. ct de ces chelles globales, et relevant plus dtudes acadmiques, leffet sur des fonctions cognitives plus spcifiques et prcises (anosognosie, langage, comptence) a t valu avec des outils le plus souvent diffrents et pas spcialement comparables, le mdicament pouvant alors plus servir valider loutil clinique que linverse (Kashiwa et coll., 2005 ; Starkstein et coll., 2006a et b). Cette recherche est pourtant primordiale pour la comprhension et le dmembrement des effets cognitifs des anticholinestrasiques.
valuation clinique globale de la dmence

La progression des signes et des symptmes est un indice pour juger celle de la maladie et diffrentes chelles ont t construites dans ce sens. Cependant, il nexiste pas ce jour de consensus sur les critres permettant dvaluer la svrit ou la progression de la maladie. La dfinition de la dmence svre a par ailleurs volu dans le temps et nest plus la mme que celle dcrite il y a vingt ans.
COMMUNICATIONS
La ralisation de ces chelles ncessite le plus souvent lintervention dun aidant caregiver en plus de lvaluation du patient, et fait appel des procdures standardises (entretien semi-structur, questionnaire). Certaines chelles, telles que la Clinical Dementia Rating (CDR ; Hughes et coll., 1982) ou la Global Dementia Scale (GDS ; Reisberg et coll., 1982), tiennent compte la fois des dficits cognitifs et des activits de la vie quotidienne. Lchelle CDR postule lexistence dune progression homogne des troubles, quils soient cognitifs (mmoire, orientation, jugement) ou comportementaux (comportement social, soins personnels, comportement domicile) et dfinit des stades de maladie. La cotation est double : catgorielle permettant une valuation de la svrit, le critre mmoire tant laxe principal. Cette cotation accepte des variations de congruence, la rendant plus proche de la ralit ; dimensionnelle avec valuation quantitative des dficits et de la svrit (Sum of Boxes, CDR SB). Lintrt de cette chelle au cours dun essai est double : elle sert linclusion des patients en fonction dun stade de svrit, et comme critre dvaluation. Lchelle GDS permet elle aussi une classification de la svrit de la maladie dAlzheimer en stades (1 7) en fonction dune valuation cognitive et dune apprciation de lautonomie. Dautres chelles ne sont que des chelles dapprciation globale du changement : non spcifiques de la maladie dAlzheimer telles la Clinical Global Impression (CGI : Guy, 1976) ou la Clinical Global Impression of Changes (CGIC), drive de la premire et o lentretien et la cotation sont libres (mme variables dun essai lautre), source de grande variabilit ; ou construites pour les essais de la maladie dAlzheimer. Ces chelles (Clinical Interview Based Impression : CIBI ; Clinical Interview Based Impression of Changes : CIBIC ; CIBIC with caregiver impact : CIBIC-plus, Joffres et coll., 2000 ; AD Cooperative study-Clinical Global Impression of Change : ADCS-CGIC, Schneider et coll., 1996 et 2006) reposant sur lapprciation du clinicien ont t dveloppes la demande des agences denregistrement (FDA) qui dsiraient que lventuel effet not sur les diffrents tests cognitifs puisse tre dpist par un clinicien indpendant et aveugle de ces rsultats. Les procdures (valuation, entretiens structurs) diffrent dune chelle lautre, faisant intervenir ou non laidant. Pour les deux dernires, le jugement du clinicien (expert de la maladie, entran et le mme pendant tout lessai) doit se faire selon un entretien semi-dirig et laide dune cotation dfinie (fonctions cognitives, comportementales, ADL74 et tat gn-
74. Activities of Daily Living
ral), sans connaissance des performances cognitives mais avec une bonne apprciation de la svrit de la maladie et selon 7 points dancrage (4 : tat inchang ; >4 : aggravation ; <4 : amlioration). Ces valuations sont toujours retrouves dans les essais, prsentes de faon dichotomique (amlioration ou inchang versus aggravation) ou quantitative pouvant mme devenir le critre principal (dmence svre, effet des antipsychotiques ou autres psychotropes). Cette approche clinomtrique permet de se ddouaner de leffet a priori positif attendu, peut tre compltement indpendante de la maladie mais ne permet pas de connatre lintrt du traitement pour le patient et pour laidant. Il importe nanmoins de souligner : la non spcificit de ces valuations globales ; une amlioration nest pas spcifique dun effet anti-dmence ou anti-Alzheimer, pouvant tre par exemple en relation avec une amlioration comportementale donc fonctionnelle induite par un psychotrope ; les nombreuses formes disponibles de ces chelles rendant souvent les comparaisons hasardeuses.
Activits de la vie quotidienne

Les diffrentes chelles utilises drivent pour beaucoup de lchelle griatrique ADL de Katz (Physical Self-Maintenance Scale valuant 6 items) ou des IADL de Lawton et Brody (1969) (Instrumental Activities of Daily Living) comportant 8 items : utilisation du tlphone, transports, gestion des finances, prise des mdicaments, faire les courses, repas, entretien de la maison, lessive. Ces deux sous-chelles, non spcifiques de la maladie dAlzheimer, sont robustes, rsistantes au changement et sexe dpendantes. Leur intrt se rsume plus dans leur valeur de dpistage dune pathologie cognitive dmentielle sans prjuger du diagnostic ; la ncessit dune aide du fait des troubles cognitifs aux diffrents items de lIADL (plus particulirement tlphone, transports, prise des mdicaments, gestion des finances) constitue un retentissement significatif de ces troubles sur lactivit quotidienne. La Global Deterioration Scale-Functional Assesment Staging (Auer et Reisberg, 1997) ou GDS-FAST (chelle hirarchique cotant 16 stades de dtrioration depuis le normal, utilise par des structures spcialises), la Progressive Disease Scale (de Jong, 1989) ou PDS (o lvaluation est ralise partir dchelles analogiques visuelles remplies par la personne aidante pour les activits de la vie quotidienne), lInterview for Deterioration in Daily Living in Dementia (Teunisse et coll., 1991) ou IDDD (permettant de faire la distinction entre linitiative et les performances), la Disability Assessment Dementia
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(Gelinas et coll., 1999) ou DAD (son intrt par rapport aux autres IADL rside en la subdivision de chaque fonction en 3 parties : initiation, programmation et ralisation), ou des outils de mesure rcents et adapts au stade svre tels que lAlzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Severe scale (ADCS-ADL ; Galasko et coll., 2000) ont t diversement utiliss soit dans des essais thrapeutiques ou lors du suivi prospectif dans des tudes cliniques dhistoire naturelle de la maladie. Ce sont le plus souvent des htro-valuations faisant appel laidant interrog par le soignant ou directement cotateur, et trs rarement, sauf en cas dtudes spcifiques (valuation de lanosognosie), des auto-valuations.
chelles comportementales
Lvaluation des modifications comportementales et limpact des thrapeutiques sur cette symptomatologie ne sont apparus que secondairement par rapport aux fonctions cognitives ou fonctionnelles. Pourtant, les symptmes neuropsychiatriques appartiennent au tableau clinique de la maladie dAlzheimer ; ils sont trs frquents, prsents chez plus de 80 % des patients et ont souvent un impact ngatif (Ryu et coll., 2005). Lchelle la plus largement utilise actuellement que ce soit pour lvaluation des traitements anticholinestrasique, psychotrope, physiopathologique ou non mdicamenteux est la Neuropsychiatric Inventory (NPI ; Cummings et coll., 1994). La NPI a t mise au point pour des patients atteints de la maladie dAlzheimer et dautres formes de dmence, mais est largement utilise pour apprcier les changements de comportement dans dautres pathologies. Les informations permettant dtablir ce bilan peuvent tre recueillies laide dun entretien structur auprs de laidant, du personnel soignant (CGA-NPI, NPI-Q, NPI-NH75) mais aussi du patient (Kang et coll., 2004). Son intrt est manifeste, apprciant lexistence, la svrit dun certain nombre de symptmes comportementaux (apathie, dpression, anxit, euphorie, dsinhibition, dysphorie, sommeil, apptit, hallucinations, dlire, comportement moteur aberrant, irritabilit) et le retentissement de cette symptomatologie sur laidant. Mais cette chelle de passation longue, non linaire, quantifie des manifestations comportementales plutt que des symptmes ressentis, ncessite une habitude des entretiens psychiatriques et ne semble pas corrle aux troubles cognitifs. Bien plus que lanalyse du score global pris en tant que tel ou reflet de limpact potentiel sur laidant, les diffrentes analyses en sous-groupes ou en
75. CGA-NPI : Caregiver Administered-NPI ; NPI-Q : NPI Questionnaire ; NPI-NH : NPI-Nursing Home
cluster et de lvolutivit dans le temps de la symptomatologie comportementale apparaissent primordiales tant pour juger de limpact des diffrentes thrapeutiques pharmacologiques ou non sur ces symptmes que de leur impact propre sur laidant, de leur rle dans la prescription de psychotropes ou dans linstitutionnalisation et donc de leur retentissement socioconomique (Franco et coll., 2006). Dautres chelles sont ou ont t utilises, quelles soient globales spcifiques (Behavioral Pathology in Alzheimers disease Scale : Behave-AD, Reisberg et coll., 1996 ; Harwood et coll., 1998a) ou non de la maladie dAlzheimer (Behavioral Rating Scale for Dementia : BRSD, Mack et coll., 1999) ou explorant des axes prcis comme la dpression (Geriatric Depression Scale : GDS, Yesavage et coll., 1983 ; Cornell scale : Alexopoulos et coll., 1988 ; Harwood et coll., 1998b), lanxit (Starkstein et coll., 2007), lagitation (Cohen Mansfield agitation inventory : Cohen-Mansfield, 1986) par exemple. Leur sensibilit au changement est assez mal connue, leur tudayant le plus souvent t effectue sur des populations assez htrognes, tant dans le diagnostic que dans la svrit de la symptomatologie dmentielle.
Autres chelles
ct de ces chelles apprciant la symptomatologie cognitive ou comportementale, diverses chelles ont t conues dans le but dtudier le retentissement de la pathologie chez laidant. Lchelle de Zarit (Zarit et coll., 1980) est un auto-questionnaire destin valuer le fardeau reprsent par la prise en charge familiale dun parent dment vivant domicile. Elle permet de mettre en vidence le degr dpuisement ou dusure psychologique des aidants familiaux. Le questionnaire Ressource Utilization in Dementia (RUD, Wimo et coll., 2000) permet destimer le temps quotidien moyen que passe laidant soccuper du patient. Elles peuvent permettre et font souvent partie des valuations socioconomiques (Feldman et coll., 2004 ; Sano et coll., 2006) dans lesquelles interviennent le cot de la maladie (direct et indirect) chez le patient et laidant, les cots des traitements et limpact socio-familial, mais aussi, du moins pour laidant, dune bauche de lvaluation de la qualit de vie (Takeda et coll., 2006 ; Thomas et coll., 2006). Dautres valuations, certes moins nombreuses, se sont dveloppes ces dernires annes (Loveman et coll., 2006). Elles concernent plus particulirement limpact des thrapeutiques non mdicamenteuses sur la prise en charge du patient et lvolutivit de la maladie (Suh et coll., 2004 ; Kotynia-English et coll., 2005) mais aussi lvaluation des besoins (Client Service Receipt Inventory) tant du patient, du conjoint (Lingler et coll., 2005) que de la socit pour faire face ces pathologies, lvaluation des
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pratiques mdicales (collaborative care) de la prise en charge (Ballard et Fox, 2006) et la mise au point doutils de dpistage dutilisation cologique et aise (Schneider et coll., 2006). Par ailleurs, de nouvelles questions ct de celle de leffet symptomatique sont poses. Quel est limpact de ces traitements sur la qualit de vie, et comment le mesurer ? Les essais sont longs, dinterprtation difficile faisant intervenir la subjectivit du conjoint (EuroQol : ADRQL scale, Jonsson et coll., 2006) et, enfin, la qualit de vie mesure est celle du conjoint et non du patient. Ces traitements ont-ils un retentissement sur le temps dapparition dune dpendance, de linstitutionnalisation ? Avec, dans ce cas, une matrise des variables encore plus difficile.
Intrt et limites des diffrents outils

Ces chelles, diagnostiques, cognitives et comportementales ont permis de rpondre aux diffrentes requtes des guidelines , de mettre en vidence un effet des traitements anticholinestrasiques, de mme magnitude et cintique dapparition dans les essais contrls. Mais les assomptions implicites des essais impliquent que la maladie soit homogne tant sur le plan clinique, biologique, et volutif, que les critres dvaluation soient valides et linaires dans le temps et impliquent une corrlation entre les aspects fonctionnels et les dficits cognitifs. Peu de ces assomptions sont vrifies : la maladie est htrogne tant dans son aspect clinique, neuropathologique quvolutif ; les populations tudies ne sont pas toujours comparables (essais multicentriques) ; les instruments sont peu performants (rsistance au traitement, effet plancher/plafond, multiplicit des chelles et, pour une chelle donne, des formes de passation). Ces chelles, par ailleurs, napparaissent pas adaptes pour lvaluation long terme des mdicaments, en pratique quotidienne de consultation ou pour apprcier le dclin volutif. Quen est-il de lvaluation des nouveaux traitements ? Les diffrents outils sont-ils adapts aux thrapeutiques anti-neurodgnratives, physiopathologiques (voire prventives) actuellement en cours dvaluation ? Bien sr, lvaluation cognitive et comportementale apparat toujours importante mais on connat les problmes de sensibilit dans les formes dbutantes, de leffet plafond avec les chelles standard et la difficult de diagnostic des formes dbutantes de la maladie (Busse et coll., 2006 ; Tabert et coll., 2006). La validation de nouveaux outils est ncessaire (Galasko, 2005) et lutilisation de critres intermdiaires (surrogate-endpoints) est discute. LIRM structurelle (mesure de latrophie crbrale, hippocampique : Modrego, 2006 ;
van de Pol et coll., 2006) ou fonctionnelle (diagnostic diffrentiel entre dmences, des patients risques : Bondi et coll., 2005 ; Goekoop et coll., 2006 ; Sauer et coll., 2006), suivi volutif, anomalies chez les patients prsymptomatiques (Bassett et coll., 2006 ; Mosconi et coll., 2006) pour lIRMf, tude des protines Tau pour la spectro-IRM, lanalyse des biomarqueurs (protine Tau totale, phospho-Tau et peptide amylode : Kapaki et coll., 2005 ; Bibl et coll., 2006 ; Hansson et coll., 2006), la tomographie dmission monophotonique (TEMP : Varma et coll., 2002) et bien sr le Pittsburgh Compound B, PIB (quantification des plaques amylodes : Edison et coll., 2006 ; Kemppainen et coll., 2006) montrent de plus en plus leur intrt (de Leon et coll., 2004 ; Ackl et coll., 2005 ; Apostolova et coll., 2006). Mais il importe de rpondre un certain nombre de questions (linarit, quantification, corrlation avec symptomatologie) avant de pouvoir les utiliser comme critres diagnostiques ou dvaluation dans des essais thrapeutiques. En conclusion, les guidelines et lutilisation et luniformisation de certaines chelles cognitives, comportementales et fonctionnelles ont permis de nombreuses avances, tant dans la connaissance de la maladie dAlzheimer que dans la ralisation dessais cliniques ou pharmacologiques pour lesquels des effets thrapeutiques ont t dmontrs (Trinh et coll., 2003 ; Kapaki et Paraskevas, 2005 ; Birks, 2006) mme si la puissance de ces effets sont discuts par certains (Hogan et coll., 2004 ; Kaduszkiewicz et coll., 2005). Mais devant le dveloppement de nouvelles approches physiopathologiques et thrapeutiques, une rvision simpose tant dans les recommandations mthodologiques que dans lutilisation des outils ad hoc.
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Traitements symptomatiques dans le dclin cognitif : contribution au dbat
Plus de 10 ans aprs leur mise disposition des cliniciens, les mdicaments proposs pour le traitement symptomatique des formes lgres modres de la maladie dAlzheimer demeurent objet de controverses, de mme que lextension de leurs indications dautres affections volution dmentielle ou dautres stades de la maladie. Paralllement, ou en cho ces controverses, leur emploi dans la population demeure modeste et le nombre de patients recevant cette catgorie de molcules est largement en de du nombre de ceux qui potentiellement pourraient en recevoir. Dans certains pays, notamment au Royaume-Uni ou au Canada, un dbat vif remet en question les performances de ces mdicaments ainsi que leur utilit clinique ou conomique. En tmoignent les polmiques qui entourent les recommandations du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, 2006). En France, faute de recommandations mises par la Haute Autorit en Sant, ce sont celles de lAutorisation de mise sur le march (AMM) qui prvalent, mme si certains auteurs, par exemple dans des revues de formation continue, proposent un usage plus large de ces mdicaments. Lobjectif de cette contribution est dinterroger les critres de jugement employs habituellement dans les essais et la notion de seuil de pertinence clinique, puis de passer en revue la qualit des essais de chaque classe thrapeutique et leurs rsultats.
Critres de jugement de laction symptomatique dans la maladie dAlzheimer

La maladie dAlzheimer est une maladie chronique, dont lvolution stale sur plus de 10 ans. Les symptmes reprables sont cognitifs et comportementaux dune part, sociaux au sens large du terme (dclin dautonomie, altration de la relation autrui et de la capacit vivre dans la communaut, consommation leve de biens et services mdico-sociaux, hospitalisations itratives, institutionnalisation) dautre part. La prise en charge des patients mobilise lourdement lentourage, gnrant un indiscutable fardeau et une altration de la qualit de vie des aidants.
Dans les annes 1980, un consensus sest tabli pour harmoniser la quantification de ces symptmes par des outils de mesure. Ces outils ont t traduits dans diffrentes langues mais leurs procdures de validation ont t peu publies. Les mesures se font pour lessentiel avec des variables continues, dont lampleur de lchelle est toujours importante. Consensuellement sont retenus : pour la mesure des performances cognitives : soit des batteries cognitives stricto-sensu comme lAlzheimers Disease Assessment Scale Cognitive (ADAS-Cog), dont le score varie de 0 70, le Mini Mental State Examination (MMSE) (0-30) et la Severe Impairment Battery (0-100), soit une chelle dimpression clinique base sur un entretien avec le malade et ses aidants. Cette dernire, la CIBIC (Clinicians Interview-Based Impression of Change), suit une variable discrte 7 niveaux, mesurant soit la stabilisation du patient, soit son volution, favorable ou dfavorable, par trois niveaux (modrment, significativement et de manire trs importante) ; pour la mesure des troubles du comportement : le Neuropsychiatric Inventory (NPI) dont le nombre ditems est variable (gnralement 10 ou 12, parfois 4) et le score total potentiel gal au nombre ditems multipli par 12. Pour les autres variables, le consensus est moins fort et les essais utilisent diverses chelles : pour lautonomie fonctionnelle : lADCS-ADL (Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) (0-78), dont il existe une version pour les dments svres, la DAD (Disability Assessment for Dementia) (exprime en pourcentage du score total, 0-100), plus rarement les ADL (Activities of Daily Living) de Katz ou les IADL (Instrumental Activities of Daily Living) de Lawton ; pour la mesure du fardeau familial : le plus souvent lchelle de Zarit (0-88) ; pour la mesure des cots, des mthodologies varies et controverses ; pour la mesure de la qualit de vie, des chelles trs varies concernant les malades ou leurs aidants. Toutes ces chelles posent deux questions de fond. La premire est relative leurs qualits mtrologiques qui nont fait quexceptionnellement objet de publications. Lincertitude sur la mesure, les facteurs de variation lis lexaminateur ou aux caractristiques des malades (ge, niveau dducation, apprentissage, stades et caractristiques cliniques de la maladie) sont insuffisamment tudis, mme si le consensus des professionnels leur gard est trs fort. Labsence de donnes sur lincertitude de la mesure questionne la pertinence clinique ou statistique dune variation de quelques points de ces scores. Cela est essentiel pour les chelles cognitives, notamment pour lADAS-Cog, dont les variations observes dans les essais pharmacologiques, on le verra, sont de faible amplitude. La littrature est quasi muette sur ce sujet, sauf de rares articles o linterrogation sur le sens dune variation de quelques points est forte (Doraiswamy et coll., 2001). Pour les chelles com-
posites, additionnant des sous-scores, lindpendance des items qui les composent mriterait dtre authentifie. Cela a t fait pour le score du fardeau de Zarit et lon observe une forte corrlation entre certains sous-scores (Vernooij-Dassen et coll., 2003). Cela na pas t publi pour le NPI, pour lequel lhypothse de fortes redondances internes reste pose. La seconde question concerne la pertinence clinique dune variation de score dune chelle aux extrema loigns. Les variables continues employes dans les essais concernant la maladie dAlzheimer ont toutes des amplitudes importantes et tout se passe comme si la plus petite variation de score tait perue comme ayant du sens clinique. Pourtant, un consensus dexperts de la FDA en 1989, se basant sur lhistoire naturelle de la maladie dAlzheimer 6 mois, a propos une variation de 4 points de lADAS-Cog comme pertinente cliniquement et rendant dtectable leffet pharmacologique (PCNS Drugs Advisory Committee, 1989 ; Rockwood et McKnight, 2001). Curieusement, ce consensus nest jamais rappel lors de la publication des essais pharmacologiques et ne fait lobjet daucun commentaire ou remise en cause. Ainsi, leffet dun mdicament sera jug toujours positif sans rfrence cette borne, quelle que soit lampleur de la variation. Ce mme consensus dexperts propose pour la CIBIC une pertinence clinique dans la stabilisation ou le non-dclin, ce qui est assez logique. Les autres variables (SIB ou Severe Impairment Battery, Zarit, autonomie et surtout NPI) nont pas fait lobjet de rflexion publie.
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Qualit des essais publis

Le nombre dessais randomiss avec les mdicaments anti-Alzheimer est lev (plus de 250 publications rfrences dans Medline). Ces essais ne sont pas tous de qualit gale, voire comportent un certain nombre de dfauts mthodologiques qui peuvent obrer la pertinence des rsultats rapports. Une revue systmatique de ces essais (Kaduszkiewicz et coll., 2005) montre que seul un petit nombre dentre eux (22 au total) remplit partiellement les critres du Consort Statement, sans jamais y satisfaire totalement. La critique la plus frquente est la multiplicit des tests sur les variables de rsultats secondaires, sans correction du seuil de significativit en fonction du nombre de tests statistiques pratiqus, aboutissant des rsultats sur celles-ci faible niveau de preuve. Une population incluse dans un essai doit tre la plus proche possible des malades rencontrs dans la vie courante. La maladie dAlzheimer concerne avant tout des sujets trs gs et plus de la moiti des malades a plus de 85 ans (Ferri et coll., 2005). Une comparaison entre les malades en population gnrale et celle des malades inclus dans les tudes montre dimportantes diffrences. Cela a t magistralement dmontr (Schoenmaker
et Van Gool, 2004) pour la population des Pays-Bas (figure 1). Ce biais majeur conduit deux questions portant sur : une modification de leffet en fonction de lge, renforc ou diminu chez des plus gs (un travail plutt confidentiel, sans suite et trs faible niveau de preuve (Schneider et coll., 1998), fait tat dun effet plus important aprs 75 ans quavant) ; la tolrance et le rapport bnfice/risque qui peuvent tre diffrents chez des sujets plus gs, plus polypathologiques ou polymdiqus.
Population gnrale (n=6 953) Population incluse dans les essais (n=180 961)
Figure 1 : Comparaison des ges entre population gnrale des malades atteints de maladie dAlzheimer et population incluse dans les essais (daprs Schoenmaker et Van Gool, 2004)
Enfin, le dbat demeure complexe sur la dure des essais. Limpact sur des symptmes peut valablement tre valu sur une dure assez brve (6 mois), ce dlai bref participant la faisabilit dessais difficiles mener dans ce type de population. Mais dans une maladie dont la dure dpasse 10 ans, il est difficile de tirer des conclusions dune variation symptomatique observe pendant 6 mois quant lvolution globale de la maladie, son impact mdico-social et surtout la qualit de vie des patients et de leur entourage. Peu dtudes valides ont excd cette dure de 6 mois (Nordic et AD2000) et une conclusion est difficile apporter (Winblad et coll., 2001 ; Courtney et coll., 2004). Ltude AD2000, dont la mthodologie reste controverse, observe long terme un trs faible effet cognitif sur le MMSE sans aucune consquence sur le comportement, lautonomie, lentre en institution, les cots, le fardeau de prise en charge Quant aux prolongations aprs 6 mois en ouvert, des essais randomiss comparant les malades traits une cohorte thorique ou des sries historiques datant des annes 1980, leur valeur mthodologique est trs modeste.
Inhibiteurs de lactylcholinestrase (IAChE)

Cette classe thrapeutique repose sur une hypothse physiopathologique cohrente avec ce que lon sait de la maladie dAlzheimer o laltration des
voies cholinergiques est corrle lampleur du dclin cognitif. Un assez grand nombre dessais a t men avec cette classe, concernant plus de 10 000 patients depuis le milieu des annes 1980. Diverses mta-analyses ont t publies, plus ou moins svres dans les critres de slection des essais retenir. On citera ici principalement celles de la Cochrane Database (Birks et coll., 2000 ; Birks, 2006 ; Birks et Harvey, 2006 ; Loy et Schneider, 2006) et la plus rcente publie dans une revue comit de lecture (Takeda et coll., 2006). Leurs rsultats ne sont pas divergents sur lessentiel. Effets cliniques trs modestes dans les formes lgres modres, non dmontrs dans les formes svres Limpact sur les variables usuelles des diffrents mdicaments, valus sparment et en mta-analyse globale aux doses les plus leves, est prsent dans les tableaux I III. Pour lADAS-Cog, la variation moyenne du score reste en de du seuil de pertinence clinique, en mta-analyse comme dans lvaluation individuelle des tudes. Seul un essai de phase 2 avec un petit nombre de malades atteint ce seuil. Quelle que soit la variable considre, le rsultat observ, statistiquement significatif, ne reprsente quun cart modeste sur une chelle de variation potentielle importante. Ainsi pour la NPI, que peut bien signifier sur le plan clinique une variation de 2,5 points dun score comportemental composite variant potentiellement de 0 120 ? De fait, il est difficile daffirmer que les IAChE soient actifs sur les composantes comportementales de la maladie dAlzheimer.
Tableau I : Impact des IAChE sur les scores de lADAS-Cog dans la maladie dAlzheimer (Source : Cochrane Database)
Diffrence moyenne IAChE/placebo Donpzil Galantamine Rivastigmine Ensemble 2,8 3,1 2,09 2,7 IC 95 % 2,103,74 2,33,7 1,542,65 2,33,0
Tableau II : Impact des IAChE sur lchelle CIBIC dans la maladie dAlzheimer (Source : Cochrane Database)
Frquence damlioration IAChE/placebo Donpzil Rivastigmine Ensemble 30 % vs 19 % 26 % vs 18 % 24 % vs 17 % OR (IC 95 %) 1,82 (1,422,35) 1,54 (1,251,89) 1,56 (1,321,85)
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Tableau III : Impact des IAChE sur les scores du NPI dans la maladie dAlzheimer (Source : Cochrane Database)
Diffrence moyenne IAChE/placebo Donpzil Galantamine Rivastigmine Ensemble 2,62 2,1 ns 2,44 IC 95 % 0,434,88 0,24,0 (une seule tude) 0,764,12
En bref, les IAChE ont un effet trs modeste sur la cognition 6 mois, natteignant pas le seuil de pertinence clinique, et semblent sans effet rel sur le comportement, lautonomie, le fardeau des aidants, la capacit vivre au domicile. Limpact sur les cots de prise en charge fait lobjet dun dbat acharn. Sans impact probable sur les cots de prise en charge des malades, les IAChE demeurent interrogeables dans leur strict apport cot/bnfice. Cest entre autres motifs pourquoi le NICE les considre comme une option dans la prise en charge des malades. Quant aux essais dans les formes svres de la maladie dAlzheimer, ils sont trop peu nombreux et trop dcevants pour quon puisse proposer une extension des indications des IAChE (Birks et coll., 2000 ; Birks, 2006 ; Birks et Harvey, 2006 ; Loy et Schneider, 2006). quivalence des diffrentes molcules En dpit des efforts des firmes industrielles, aucune tude crdible ne permet daffirmer quun mdicament est suprieur un autre. Si effet thrapeutique il y a, cest un effet de classe. Les tudes comparatives publies sont biaises, toujours sponsorises par la firme commercialisant le vainqueur de la confrontation, ce que montre bien une revue rcente de ces essais (Hogan et coll., 2004). De mme, aucune preuve ne vient soutenir lide quen cas dchec dun IAChE, un autre pourrait produire un effet plus positif. Cette stratgie, appele switch , a fait lobjet de quelques communications dans les congrs, sans lendemain dans les revues comit de lecture slectif. Interrogations sur la tolrance au long cours La tolrance des IAChE (tacrine exclue) semble, au terme des tudes de 6 mois, plutt satisfaisante et limite des troubles digestifs rapidement rgressifs et dose-dpendants. Dautres effets plutt exceptionnels ont pu tre mentionns (cauchemars, crampes) mais ils ne permettent pas de remettre en cause lide largement rpandue de la bonne tolrance immdiate de ces drogues. Plus difficile est lvaluation de leur tolrance au long
cours, sur laquelle trop peu de donnes sont disponibles. Pour le donpzil, ltude Nordic (12 mois) et ltude AD2000 (3 ans pour certains patients) ne montrent aucun effet sur la mortalit. Pour la galantamine, il a t observ dans une tude de 2 ans mene sur le MCI (Mild Cognitive Impairment), toujours non publie, une surmortalit importante (facteur trois) par accident vasculaire crbral, non explique ce jour par des variables patients. Peut-tre sagit-il du hasard, mais ces rsultats ont lgitim une recommandation officielle (Afssaps) de non prescription en France de cette molcule dans le MCI compte tenu dun risque potentiel. Sil y a danger dune prise au long cours pour les malades atteint de MCI (qui sur le plan nosologique reste un facteur de risque et non une maladie), que dire alors de ceux atteints de maladie dAlzheimer qui sont bien plus gs et fragiles ? Une certaine prudence devrait tre de mise (que lon garde en mmoire le cas des neuroleptiques atypiques). Les questions de tolrance au long cours des mdicaments chez les malades gs sont ternelles. Les critres dexclusion dans les essais (mme si ce nest pas le cas de toutes les tudes des IAChE) font que les sujets porteurs des comorbidits les plus frquemment prsentes en population sont limins dans les essais. En outre, il existe une sous-dclaration des accidents mdicamenteux chez les sujets gs. Ce phnomne de sous-dclaration est renforc parce que limputabilit est plus difficile imaginer ou tablir chez les malades gs. Un accident vasculaire crbral chez un sujet g hypertendu, atteint de maladie dAlzheimer et trait par IAChE, voquera a priori moins un accident mdicamenteux quune volution banale de sa pathologie cardiovasculaire. Seuls des essais trs long terme, sur un grand nombre de patients, permettraient de rpondre valablement. Mais lobtention dune AMM pour ces mdicaments et un discours dominant defficacit rendent difficile la ralisation de ce type dtudes car elles seraient qualifies de non thiques. Une question aussi importante que celle du risque long terme peut ainsi rester dfinitivement sans rponse. dfaut, une prudence extrme semble de mise chez les patients risque daccident cardiovasculaire, soit un nombre trs lev de sujets gs atteints de maladie dAlzheimer.
Question des bons rpondeurs Lanalyse des rsultats montre, dans toutes les tudes, lexistence dun groupe de patients dont lampleur de la rponse cognitive est au-dessus du seuil de 4 points lADAS-Cog. Sur le plan mthodologique, il faut rappeler que : cette dtermination a posteriori constitue un niveau de preuve faible ; le reprage est fait dans le cadre de ltude et donc pas ncessairement gnralisable lensemble de la population.
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On sait daprs les sries historiques et les patients des essais sous placebo que lvolution spontane des fonctions cognitives en 6 mois des malades les rpartit en un trs gros tiers de malades dont ltat saggrave, un tiers de malades qui demeurent stables et un petit tiers dont ltat samliore. Ces malades dont ltat samliore spontanment sont lus comme des bons rpondeurs au placebo et de mme on observe des bons rpondeurs sous IAChE. Ceux-ci sont un peu plus nombreux (de 5 15 % selon les tudes) et leur tat samliore un peu plus que celui des bons rpondeurs au placebo. Aucune donne na t publie, mais des informations transmises par les firmes pharmaceutiques au NICE sur ltude Nordic (NICE, 2005) chiffrent lcart moyen 1 point dADAS-Cog entre bons rpondeurs au placebo et bons rpondeurs aux IAChE (figure 2 et tableau IV).
MMSE
Rpondeur au placebo Rpondeur au donepezil Placebo Non rpondeur au donepezil Non rpondeur au placebo
Baseline
Mois 3
Mois 5 6
Mois 9
Mois 12
Figure 2 : Score MMSE selon la typologie de rponse (tude Nordic, source NICE)
Donpzil : n=142 ; placebo : n=144
Tableau IV : cart des scores ADAS-Cog donpzil/placebo selon la typologie de rponse (tude Nordic, source NICE)
Donpzil Frquence bons rpondeurs ADAS-Cog bons rpondeurs (score moyen) ADAS-Cog non rpondeurs (score moyen) 39 % (23 56 %) 6,26 (4,72 7,8) 1,21 (0,3 2,11) Placebo 22 % (11 34 %) 5,27 (3,64 6,90) -0,99 (-0,04 -1,94)
En dpit de multiples tudes, mme si une grande partie des donnes demeure non publie par les firmes pharmaceutiques, aucun critre de dfinition a priori des bons rpondeurs na pu tre mis en vidence (caractristiques cliniques ou biologiques des patients). Cette dfinition est pourtant
essentielle pour tablir des critres dinclusion dans une tude prospective, seule mme de valider dfinitivement lide de meilleurs rpondeurs sous traitement. Mais cette identification a priori rduirait fortement le nombre de prescriptions potentielles et lon comprend lenthousiasme relatif des firmes pousser les recherches en ce domaine. Pourtant cet cart, ft-il minime, autorise pour beaucoup lintroduction des IAChE, en labsence des contre-indications usuelles. Cette attitude semblerait lgitime, visant faire bnficier le patient dun effet potentiel bien quincertain. Mais elle doit saccompagner dune part dune valuation trs stricte des risques cardiovasculaires et, dautre part, dune rvaluation cognitive systmatique des malades 4 ou 6 mois. Si ltat des malades est amlior, il serait licite de continuer le traitement tant quil demeure bien tolr et que la maladie natteint pas le stade svre. Dans tous les autres cas, il devrait tre interrompu. Ceci suppose une relation de confiance forte entre le patient, son entourage et lquipe mdicale. Cest ce que proposait la premire recommandation du NICE et qui constitue la pratique canadienne : sans effet positif observ sur la cognition et lautonomie, on interrompt les IAChE. Quen est-il dans les autres formes de dclin cognitif ? Diverses extensions dAMM ont t proposes ou sont en cours. On retiendra un niveau de preuve dans la dmence vasculaire assez voisin de celui de la maladie dAlzheimer et une absence deffet dans le MCI. Une tude observe un effet modeste sur les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson. En revanche, le cas de la maladie des corps de Lewy diffus mrite plus de commentaires. Les professionnels adhrent plutt lide dune efficacit certaine des IAChE sur les symptmes cognitifs et psychiatriques de cette pathologie, voire suprieure celle observe dans la maladie dAlzheimer. Paradoxalement, aucune tude ne vient soutenir cette opinion. Plus encore, la seule tude publie (McKeith et coll., 2000) nobserve ni effet cognitif, ni effet sur les hallucinations ou les dlires. La mta-analyse de la Cochrane Database (Wild et coll., 2003) conclut une absence de preuve defficacit.
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Mmantine
Lemploi de cette molcule dans la maladie dAlzheimer repose sur une hypothse physiopathologique trs incertaine, celle de la toxicit cellulaire dun tonus glutamatergique lev, laquelle aucune revue srieuse sur la physiopathologie de la maladie dAlzheimer ne fait rfrence. Un nombre dtudes assez modeste a t men avec cette molcule, dans les formes svres de la
maladie dAlzheimer ou des dmences vasculaires (McShane et coll., 2006). Le dossier scientifique a obtenu une AMM europenne sans pour autant convaincre une partie de la communaut scientifique. Ainsi, le NICE propose pour lheure de poursuivre les essais mais ne recommande pas lemploi de cette molcule en clinique (NICE, 2006). Les essais montrent dans la dmence svre un effet moyen de 3 points la SIB (amplitude 0-100), cart dont la pertinence clinique ne saute pas aux yeux. Quant la rduction de lagitation qui atteint le seuil de significativit, on peut sinterroger dans la mesure o il nest pas fait de correction de ce seuil en fonction du nombre de tests effectus (les items du NPI sont nombreux !).
Existe-t-il une synergie IAChE-mmantine ? Se dveloppe en France une pratique dassociation entre un IAChE et la mmantine, avec larrire pense dune synergie ou dune addition deffet. Aucune tude ne vient soutenir cette hypothse. Un seul essai (Tariot et coll., 2004) a inclus des patients recevant un IAChE depuis plus dun an et compar leffet dune dose usuelle de mmantine au placebo. Les rsultats sont similaires ceux observs dans dautres tudes menes avec la mmantine seule, infirmant lide dune synergie.
En conclusion, dans ltat actuel de la controverse, une conclusion ne peut que reflter lavis de lauteur qui est loin dtre convaincu de lefficacit de ces mdicaments. Sur le strict plan scientifique, le service mdical global rendu est suffisamment faible pour que ces mdicaments ne constituent quune option au sein de la prise en charge dun malade qui doit tre globale et multidisciplinaire. Plus encore, leur tolrance au long cours chez la majorit des patients qui sont trs gs, polypathologiques et polymdiqus, reste incertaine, notamment en cas de pathologies cardiovasculaires si frquentes aprs 80 ans. Devant un bnfice trs incertain mais possible pour les IAChE, en dpit dune toxicit potentielle, lattitude de tester lappartenance du malade au club des bons rpondeurs peut se lgitimer. Ce qui reviendra les prescrire sous rserve des patients exempts de pathologies cardiovasculaires et les interrompre au terme de 4 6 mois en labsence damlioration, et toujours lorsque le patient atteint le stade svre de la maladie. Cela suppose linstauration avec le malade et son entourage dune relation dune qualit trs leve. Cela suppose aussi un repositionnement du rle du mdicament dans la prise en charge de ces maladies chroniques volution toujours fatale. Enfin, les IAChE ont jou un rle symbolique fort chez les mdecins prenant en charge le dclin cognitif. Ils ont accompagn un mouvement de reconnaissance de la maladie dAlzheimer et le
dploiement de moyens ddis aux malades. On comprend combien il est difficile aujourdhui de dire le peu defficacit voire linefficacit de ces mdicaments.
Olivier Saint-Jean Service de griatrie, Hpital Europen Georges Pompidou, Paris
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Considrations thiques dans la prise en charge des patients
La personne atteinte de maladie dAlzheimer volue souvent de crise en crise motionnelle et relationnelle. Beaucoup de ces crises pourraient tre vites par une dmarche danticipation. Une attention quotidienne des proches et des soignants associe une vision globale de la situation permet souvent danticiper les difficults, et offre au malade un parcours moins heurt, moins violent, moins douloureux et plus paisible. La fin de vie des patients prsentant une dmence de type Alzheimer pose des problmes spcifiques de prise en charge tant physique que psychologique et thique.
Pour une pratique thique de gestion des crises

Les crises avec dbats thiques apparaissent lorsque : il y a conflit dintention ou dintrt entre la personne ge malade et ceux qui la prennent en charge ; il y a dcision prendre avec des choix qui comportent des risques ; il y a incertitude sur le rsultat des actions entreprises ; il y a contraintes entranant des privations de libert ; il y a intervention un cot conomique lev pour des ressources rares ; il y a situation durgence o linformation est ncessairement incomplte pour prendre des dcisions ; il y a danger disolement voire dabandon en fin de vie de ces malades lorsque la communication est devenue trs difficile. Le dbat thique fait rfrence des valeurs morales. La hirarchie en est diffrente pour chaque personne. Elle est lie aux valeurs dominantes de notre socit et lhistoire personnelle de chacun. Le conflit thique nat dune tension, voire dune contradiction entre ces valeurs. Par exemple : libert/scurit ; quit/galit : respect de lautonomie/protection des faibles Lorsque les dcisions sont difficiles prendre, quels sont les acteurs en cause ? Car il sagit dune partie qui se joue plusieurs : le sujet g lui-mme, la famille ou lentourage, les professionnels, et linstitution
soignante ou hbergeante. Le malade lui-mme est un sujet g fragile et vulnrable avec dautres pathologies qui sajoutent la maladie dAlzheimer. Les situations de crises peuvent tre dues lvolution de la maladie dmentielle, aux pathologies associes, lincomprhension devant les agissements du patient, la comptence insuffisante des intervenants, ou linterprtation variable des symptmes par les soignants et les mdecins, particulirement des symptmes douloureux. Les difficults importantes surviennent lorsque la personne ge nest pas reconnue comme acteur de la dcision la concernant, son avis ntant ni demand ni recherch. On la considre comme un incapable. Les dcisions en priode de crise seront dautant plus difficiles prendre que lhistoire de vie du malade g nest pas connue. Un manque dinformation sur le vcu affectif et relationnel pass, sur les choix antrieurs et les valeurs du malade g. Les crises arrivent dautant plus facilement que lhistoire familiale comporte des conflits et des ruptures antrieures qui nont pas t rpars. Des avis divergents entre les membres de la famille sur les modes de prises en charge ou le choix de vie pour la personne ge aggravent ces crises. Cela peut survenir par exemple entre le conjoint et les enfants. La situation est fragilise lorsquun soutien insuffisant est apport la famille, en particulier sil sagit dun conjoint g et lui-mme malade. Des abus plus ou moins accepts par la personne ge peuvent survenir lorsquil y a des conflits dintrts financiers entre la personne ge et ceux qui la prennent en charge. Dans ces conflits o lmotionnel devient irrationnel, on balance entre surprotection familiale et linverse abandon familial avec phnomne de deuil anticip. Lentourage professionnel manque souvent de temps et de comptences. On fait des choses quon na pas envie de faire ou quon ne devrait pas faire et on ne fait pas des choses quon devrait faire ou quon voudrait faire. Le plus souvent, les crises surviennent dans un contexte de surcharge de travail avec risque de drapage. La situation saggrave lorsque sajoutent insuffisances de comptences griatriques mdicales et paramdicales ou insuffisances de comptences de management du personnel. Dans ces circonstances, il ne faut pas ngliger les dfauts de contrle, les projections et les fantasmes face la vieillesse, la maladie et la mort. Ceci peut conduire des drives trs dltres voire mortelles dautant plus si linstitution lamine les possibilits dexpressions pour les soignants. Dmarche thique Dans ces situations de crises (en particulier lorsquil sagit dun problme de sant), plutt que des solutions, nous pouvons proposer une dmarche thique
pour crer les conditions qui rendront plus facile la rsolution dans le sens du respect et de la dignit du malade. Cette dmarche repose sur un trpied de base : rendre au malade g sa place de sujet g part entire avec son identit propre et son histoire propre. Soulignons limportance de la qualit de lcoute sans projection en aidant le sujet sexprimer, en cherchant le sens de ses comportements non verbaux ; donner du temps au temps. Les urgences qui engagent le pronostic vital sont rares. Ce temps permet de prendre la distance indispensable pour comprendre ce qui se passe, dnouer et apaiser les crises ; crer une triangulation. Il est ncessaire dintroduire un tiers, de ne pas senfermer dans une relation deux, o le malade est en position de faiblesse. Ce tiers peut tre un psychologue, un mdecin consultant extrieur, tout autre rfrent non impliqu et dont la comptence est reconnue. Il nest pas souhaitable quil soit en position dautorit hirarchique et administrative. Ce trpied tant acquis, la dmarche thique peut ensuite tre engage en 4 temps selon dix critres principaux.
Premier temps : analyse de la situation
Deuxime temps : recherche de solutions
Prendre du recul, trouver un moment et un lieu pour une discussion, plusieurs, avec la famille, avec les soignants. Cette discussion devrait se faire en prsence du malade. Soulignons aussi lintrt dune anticipation, dune rflexion pralable qui permettra de prendre suffisamment de recul au moment de la crise. tre cratif, trouver plusieurs solutions (ou propositions). Une solution unique est une impasse ; deux solutions enferment dans un dilemme de type binaire ; trois solutions permettent un vritable choix et ouvrent souvent vers dautres possibilits ou une autre issue, une quatrime voire une cinquime solution. Vrifier la faisabilit, le cot et la conformit juridique des solutions retenues. Adapter la solution un contexte qui peut changer.
COMMUNICATIONS
Se rendre auprs du sujet g malade pour rechercher ses souhaits, ses choix, ses dsirs par ce quil en dit et par son comportement non verbal. Chercher plus dinformations : sur le sujet g, travers son histoire de vie, ses comportements antrieurs, les valeurs quil a manifestes ; sur la maladie elle-mme et les maladies associes, leur degr dvolution, leur pronostic, les possibilits thrapeutiques ; sur le problme actuel. Est-il identifi, accept et bien compris par les diffrents acteurs ? La recherche dinformations est un temps fondamental qui peut largement tre anticip par un recueil dlments avant que la maladie ne soit un stade svre. Identifier les problmes thiques : quelles sont les valeurs en opposition ? Quels autres conflits sont sous-jacents ? Quels sont les enjeux pour les diffrents acteurs ?
Troisime temps : prise de dcisions
Prendre une dcision et en assumer les consquences aprs avoir envisag en quipe plusieurs possibilits diffrentes. Cest la responsabilit et le rle du mdecin lorsquelle concerne la sant au sens large. Lorsque la dcision est lourde et le rsultat incertain, il nest ni juste ni thique de faire prendre cette dcision par la famille. En cas dchec avec des consquences dramatiques, elle en porterait ensuite la culpabilit. Cest le devoir et lhonneur du mdecin dassumer cette dcision. Parfois aussi, le mdecin pourra aider dlier un proche dune promesse faite de ne jamais placer en institution ou de rester toujours la maison lorsque cela est devenu intenable. Faire connatre et expliquer la proposition retenue ; retourner auprs du malade pour lui en faire-part et rechercher son accord par une vrification verbale et non verbale. Laisser des traces crites de la dcision prise et du contexte dans le dossier mdical et le dossier de soins. Cest une obligation lgale. Ces traces crites et ces explications sont indispensables pour viter des dcisions contraires qui seraient prises ultrieurement dans un contexte durgence par des intervenants non avertis, comme un interne ou un mdecin de garde.
Quatrime temps : rvaluation
La dcision prise est un choix qui engage et auquel on doit se tenir ; mais il est toujours temporaire et doit tre rgulirement revu et radapt. La date et le moment o la situation sera rvalue, et o les dcisions seront rexamines, doivent tre prciss et galement notifis par crit. Cette dmarche en quatre temps apporte dans la tempte de ces situations difficiles comme un repre et un phare pour trouver la bonne navigation vers des eaux plus calmes car, comme le disait dj Snque il nest pas de vent favorable celui qui ne sait o il va . Mais comme une aventure, le voyage (de la vie) continue et reste toujours un mystre de la personne humaine, comme le dit Emmanuel Levinas Rencontrer autrui cest tre tenu en veil par une nigme .
Accompagnement de fin de vie des personnes ges dmentes : quelques rflexions sur lhumain et lthique 76
En fin de vie, les patients atteints de maladie dAlzheimer ou dautres formes apparentes, sont dans des situations dextrme faiblesse et dextrme vulnrabilit. Ces fins de vie, souvent longues et difficiles, sont vcues douloureuse-
76. Texte en partie publi dans la revue JALMALV
ment par les familles et difficilement par les soignants. ce stade, les situations dabandon sont malheureusement assez frquentes. Mais, linverse, il est aussi des exemples daccompagnement de fin de vie remarquable o la personne, malgr sa maladie, est restitue dans toute sa part dhumanit et o le tmoignage des familles nous apprend quel point ces derniers instants ont t importants, parfois mme jusqu permettre de panser les blessures que cette maladie et son histoire leur avaient infliges. Comment comprendre des situations aussi extrmes et paradoxales ? Plusieurs lments font de lvolution terminale de la maladie dAlzheimer une situation o la communication devient extrmement difficile, voire inexistante ce qui, pour certains, fait remettre en cause la persistance dun sujet chez cet tre qui termine sa vie. En effet, chez les personnes atteintes de dmence de type Alzheimer ou des formes apparentes, un stade avanc de la maladie, la dtrioration crbrale est importante. Elle affecte le fonctionnement intellectuel. Le sujet devient de moins en moins un sujet pensant . Il y a perte des fonctions cognitives, en premier lieu de la mmoire en particulier de la mmoire rcente, perte du langage qui se dstructure et le sujet devient progressivement mutique, perte des gestes qui permettent la vie quotidienne, le sujet devient de plus en plus apraxique. Les troubles de la communication, les pertes et les manques apparaissent alors au premier plan avec une dpendance physique et psychique importante. Le sujet, au premier abord, napparat plus capable de se faire comprendre, de communiquer ses volonts, ses choix ou ses dsirs. Il napparat galement plus capable de comprendre ce quon lui dit ou ce quon lui propose. Alors rapidement, dans la vie quotidienne et dans les soins, on parle sa place, on dcide pour lui. Cest un processus de rification qui transforme le sujet en objet : objet de soins, objet dattention dans le meilleur des cas. Comment un sujet devient-il ainsi un objet ? Ltre humain nest plus pris dans sa globalit mais il devient le porteur dune maladie qui lenvahit et laccable. Sa maladie occupe tout lespace de la relation. Comme si la lsion neuronale, avec ses dpts amylodes et ses neurofibrilles telle quelle apparat sous le microscope, prenait la place du sujet jusqu le dfinir cest un Alzheimer ! . Le sujet disparat derrire sa maladie. Les professionnels, mdecins et soignants vont mesurer les manques, les dficits et les pertes qui sinstallent et tenter de compenser ces pertes en faisant la place du sujet (toilette, habillage, soins dhygine, voire dalimentation). Mais cela peut devenir de simples gestes techniCOMMUNICATIONS
ques sans sengager dans une relation avec quelquun dont on pense quil nest plus l. Pour les proches, la famille, cest plus difficile. Lpoux, lpouse, le frre, la sur, le fils ou la fille, vivent ces situations en les interprtant et en les mettant en comparaison avec ce qutait cette personne dans le pass, son histoire commune, la vie tisse ensemble autrefois. La communication entre eux est trs difficile voire impossible, surtout si on na pas aid les proches trouver dautres modes de communication, cela est vcu trs douloureusement. Ils ne reconnaissent plus leur parent qui ne correspond plus limage de celui quon a aim, avec qui on a partag des moments de vie. Il y a une trop grande distance entre la personne qui est l et le souvenir de ce quelle a t. Souvent, la personne malade de son ct ne reconnat plus non plus ses proches, les confond entre eux en confondant les gnrations. Alors, les proches parfois vont faire comme si la personne quils ont connue tait dj morte, plutt que de la voir dans son tat actuel, cest le phnomne du deuil anticip. Ces situations sont renforces par le long mourir car ce sont des gens qui meurent longtemps , on ne meurt pas directement de la maladie dAlzheimer. Celle-ci fragilise les malades de plus en plus jusqu les rendre grabataires et mutiques. Ils mourront dune infection intercurrente. Les bnvoles accompagnants sont dans une situation un peu diffrente. Ils ne connaissent pas cette histoire passe et nen sont donc pas affects. Mais il leur faudra affronter de grandes priodes de silence, des ractions parfois peu comprhensibles. Cest un accompagnement difficile qui demande des grandes qualits dcoute et de cur. Engager une dmarche thique Pour sortir de ces situations dltres et douloureuses, ou mieux pour prvenir ces drives, que peut-on faire ? Entrer dans une dmarche volontaire, affirmer la permanence de lhumain en toute circonstance, mme les plus dgrades, faire le pari du sens au-del dun apparent non-sens, sappuyer sur des exemples de fin de vie paisible et mme osons le mot russie . Guid par un certain savoir-faire, on peut crer un espace relationnel clair par une rflexion thique. Quatre principes thiques Lthique est donc fondamentale pour laccompagnement de fin de vie des patients atteints de maladie dAlzheimer. Elle sert de boussole dans les situations difficiles et de cadre de soutien dans les conflits. Rappelons-en les quatre principes fondamentaux.
Principe dhumanit et de dignit
Le premier, le principal, est le principe dhumanit insparable du principe de dignit. Toute personne, quels que soient son tat, sa situation et son histoire, a une qualit dtre humain qui le fait appartenir de sa naissance sa mort, tous les jours, en toute circonstance la communaut des tres humains. Homme ou femme, il a une dignit propre et inalinable qui en fait un tre unique. Comme lnonce Kant dans les fondements de la mtaphysique des murs : ce qui a une dignit cest ce qui est suprieur tout prix et par suite nadmet pas dquivalence. Cette dignit essentielle de la personne est qualitative et elle ne peut faire lobjet daucune quantification, ni comparaison, ni commerce. En mme temps, lexistence de chacun sincarne dans le temps avec un dbut et une fin et sinscrit dans une histoire, la sienne propre en relation celle de ses contemporains. Cette incarnation donne chacun son paisseur humaine. Chacun est le produit de sa propre histoire ; la vieillesse est un hritage dit Simone de Beauvoir. Respecter le sujet, cest considrer lensemble des lments constitutifs de sa personnalit tels quils ont t, tels quils sont encore maintenant prsents parfois difficiles entrevoir. Affirmer la permanence du sujet, cest prendre en compte ces lments reprs au travers de lhistoire de vie. Il convient donc de les recueillir et pour la famille den porter le tmoignage alors quon a limpression quils disparaissent du souvenir. Ainsi, quel que soit le stade volutif de sa maladie, cette personne est un tre humain unique qui mrite notre attention et notre respect, tout autant pour ce quil est aujourdhui que pour les traces de ce quil fut. Le principe de dignit et le principe dhumanit se compltent deux niveaux : un premier niveau on insistera davantage sur laspect dhumanit, le sujet sincarne dans son histoire propre en relation avec lhistoire de ses contemporains et de la socit o il vit. Mais cette histoire qui lui donne son humanit nest pas ce qui le rend digne. Cette qualit est indpendante des actes et des attitudes du parcours de vie car un autre niveau, la dignit et lhumanit sont un absolu hors du temps propre chacun. Cest sur le socle de ce principe dhumanit et ce principe de dignit que peuvent svaluer les situations et sengager les actions de soins et daccompagnement de ces malades.
Principe de solidarit COMMUNICATIONS
Le second principe est le principe de solidarit. Selon ce principe, les personnes appartenant la mme communaut humaine sont lies par une responsabilit collective pour saccorder une aide mutuelle et une obligation de porter assistance celui qui est atteint par les alas de la vie. Il sagit donc dun principe de civilisation. Il permet de crer le lien social o des actions volontaires et rflchies ont pour but de corriger les ingalits de la nature.
Ce principe est la base de notre systme de sant. Il garantit le droit chacun la protection de sa sant et une prise en charge quel que soit son ge ou son infirmit. Ce principe maintient aussi le lien entre les gnrations, entre les actifs qui peuvent produire et les inactifs qui ne peuvent plus participer au systme de production en raison de leur ge ou de leur maladie. Mais notre socit moderne est ambivalente. Elle affirme ses principes de civilisation davantage sur ses performances technologiques que sur le lien quelle cre entre ses membres. videmment, ces malades peuvent mettre en cause notre socit trs tourne vers la performance. Il sagit de personnes qui nont plus aucune utilit sociale , ce qui en terme de rentabilit conomique pourrait paratre absurde. La maladie dmentielle un stade avanc constitue donc un vritable enjeu thique pour notre socit en exigeant de maintenir ce lien de solidarit. En effet, au-del des conditions concrtes de prise en charge et la qualit des soins, la reconnaissance de ces tres affaiblis par la maladie est prcieuse pour maintenir notre humanit dans son entiret et pour nous protger des drives o conduiraient les idoles modernes, culte de la performance, de la comptitivit, culte du corps, culte de la rationalit et culte du libralisme conomique
Principe dquit et de justice
Le troisime principe est le principe dquit et de justice. Lquit et la justice ncessitent pour chaque homme la reconnaissance et le respect de ses droits. Dans le cas particulier de la maladie, cela requiert un accs au soin, au traitement requis, quelle que soit sa situation physique, psychique ou conomique et sans discrimination sur lge ou le handicap. Cela conduit donc la vigilance par rapport lgisme. En effet, certaines mthodes diagnostiques, certains soins, certains services sont peu accessibles simplement en raison de lge. Ils deviennent inaccessibles si lge sajoute une maladie dAlzheimer. Il faut certainement viter dimposer ces malades des circuits diagnostiques complexes ou des soins lourds sils nen tirent pas ou peu de bnfice. Il faut certes viter lacharnement thrapeutique au grand ge, mais les situations dabandon et dexclusion thrapeutique sont beaucoup plus frquentes que les situations dacharnement. Limportant est de bien poser le problme, de prendre les dcisions rflchies et concertes. Lorsque ces malades arrivent en fin de vie, il faut apprendre reconnatre et traiter la douleur chez ces personnes ges peu communicantes. Pourtant, actuellement encore, lorsquon compare les taux de prescriptions antalgiques pour telle ou telle pathologie grave, on constate un niveau de pathologie identique que les malades ayant en mme temps une maladie dAlzheimer reoivent moins dantalgiques. Ce nest pas que la maladie dAlzheimer endurcirait face la souffrance, cela signifie que nous ne savons pas reconnatre la douleur, que nous ny sommes pas attentifs. Il y a donc tout un travail de formation faire auprs des mdecins mais galement auprs des soignants. Des progrs ont t faits, en particulier en mettant disposition
des chelles dvaluation non verbales de la douleur qui permettent la fois de mieux apprcier cette douleur mais galement de mieux communiquer en quipe pour la prise en charge de ces malades. Enfin, appliquer le principe dquit et de justice ne consiste certainement pas hospitaliser systmatiquement ces patients. Mourir lhpital cre souvent des conditions dune mort difficile pour ces personnes qui arrivent dans des services o les soignants ne sont pas forms la prise en charge particulire de la maladie dAlzheimer. Il y a un apprentissage griatrique pour apprcier les situations o ne rien faire constitue une perte de chance et les situations o au contraire vouloir faire se rapproche de lacharnement thrapeutique. Ce savoirfaire griatrique doit pouvoir remonter en amont vers les maisons de retraite, vers le domicile pour ne prendre la dcision dun transfert hospitalier qu juste titre. Les quipes mobiles griatriques allant dans les Ehpad77, ou au domicile, pourraient aider ce type dapprentissage pour des dcisions mieux appropries, dautant plus quactuellement, les Ehpad et les USLD78 o le personnel est un peu plus nombreux essayent de plus en plus souvent de garder jusqu la fin ces patients atteints de maladie dAlzheimer.
Principe dautonomie
Quen est-il quand le sujet est rput incapable de dcider ou de choisir, surtout si cela est juridiquement confirm par une mesure de tutelle ? Quel moyen prend-on alors pour connatre quels peuvent tre ses souhaits ou sa volont ? Comment respecter cette libert alors que les dcisions que nous prenons pour lui, sont importantes car il sagit souvent de ses conditions dexistence, de son lieu de vie ou de sa fin de vie ? Deux dispositions lgislatives rcentes permettent de mieux respecter cette volont du malade en fin de vie pourvu quelle ait pu tre anticipe et envisage lorsquil avait encore les moyens de sexprimer. Il sagit de la loi Kouchner du 4 mars 2002 et de la loi Lonetti du 22 avril 2005. La premire permet de dsigner une personne de confiance qui pourra sexprimer au nom du malade
77. tablissement dhbergement pour personnes ges dpendantes 78. Unit de soins de longue dure
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Enfin, le quatrime principe est le principe dautonomie. Autonomos pour les cits grecques signifiait quelles se gouvernaient elles-mmes, selon les lois quelles staient donnes. Le principe dautonomie exige que chaque individu puisse gouverner sa vie librement, prendre lui-mme les dcisions qui concernent aussi bien les grandes orientations de son existence que les actions quotidiennes. Applique au domaine de la sant, elle assure la reconnaissance et le respect de la libert du sujet en particulier, face aux choix thrapeutiques qui peuvent lui tre proposs.
et participer aux dcisions le concernant. La deuxime admet la possibilit de rdiger des directives anticipes quant aux types de soins que lon accepterait, que lon refuserait si on est devenu incapable de sexprimer le jour o leur ncessit apparat. Dans la loi du 4 mars 2002, article 11 : Information des usagers du systme de sant - expression de leur volont Larticle 1111-6 dit : Toute personne majeure peut dsigner une personne de confiance qui peut tre un parent, un proche ou le mdecin traitant et qui sera consult au cas ou ellemme serait hors dtat dexprimer sa volont et de recevoir linformation ncessaire cette fin . Cette dsignation doit tre faite par crit, elle est rvocable tout moment. La loi du 22 avril 2005 relative au droit des malades et la fin de vie, stipule dans larticle 7 : Toute personne majeure peut rdiger des directives anticipes pour le cas o elle serait un jour hors dtat dexprimer sa volont. Ces directives anticipes indiquent les souhaits de la personne relatifs sa fin de vie concernant les conditions de la limitation ou larrt du traitement. Elles sont rvocables tout moment . Il sagit l de progrs importants dans le respect de lautonomie de lindividu malade. Le diagnostic de maladie dAlzheimer est fait de plus en plus frquemment un stade relativement prcoce o les capacits cognitives sont suffisamment prserves pour que le malade puisse faire connatre ses volonts pour le futur. Cela suppose une annonce du diagnostic claire, avec un soutien permanent et un suivi rgulier pour pouvoir envisager avec le malade lvolution de sa maladie avec anticipation et linciter dsigner sa personne de confiance, voire rdiger les directives anticipes. Ces deux dispositions ne sont pas contradictoires et plutt complmentaires avec une prfrence pour la personne de confiance qui pourra bnficier des clairages ncessaires de la part des mdecins pour comprendre le problme dans son contexte et participer au dialogue pour toute dcision thrapeutique difficile. En conclusion, tout effort, tout travail fait pour rejoindre le malade dans son monde, tre son coute, tenter de communiquer, de comprendre ce quil ressent et ce quil veut, est une attitude qui va dans le sens du respect et de lautonomie de la personne. Devant ces situations de fin de vie chez des malades trs fragiles, la dmarche thique demande un engagement et une volont. Elle reste une aventure. Cette dmarche thique nous invite entrer dans une dmarche de rsistance, comme le dit Emmanuel Hirsch, face au rejet conomique et social dont sont victimes ces malades trs dpendants, et dans une dmarche de rsistance vis--vis de la rigidit et parfois de la maltraitance des institutions. La dmarche thique est aussi une dmarche dhumilit, de reconnaissance et dacceptation dune certaine impuissance et de notre propre vulnrabilit face ces malades trs dpendants et parfois droutants.
La dmarche thique est une dmarche dhumanit. Au-del du handicap psychique et de la dgradation physique quil gnre, il reste toujours un tre humain part entire, un homme ou une femme qui assume sa part de notre destine collective dans le malheur dune maladie trs invalidante. Cet homme et cette femme, malgr ou plutt au-del de la maladie, ne cessent jamais dtre nos frres en humanit. La dmarche thique est enfin une dmarche douverture vers lamour au-del de nos comptences professionnelles. En maintenant envers et contre tout son statut dtre humain unique, nous affirmons la compltude de ltre humain dans toutes ses dimensions y compris les plus fragiles. Ce sujet si fragile et droutant nous invite une vraie rencontre humaine ; cette rencontre, en nous dpouillant de nos oripeaux professionnels, nous met en prsence dun tre humain dans son altrit si diffrent et si proche, et cette rencontre ou cette reconnaissance fait grandir notre humanit commune. Franois Blanchard Service de mdecine interne et grontologie clinique CHRU Reims
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Aspects juridiques
Comme lindiquent Sassier et coll. (2001), La fabrication de la dmocratie se lit aisment la faon dont les personnes les plus fragiles sont prises en charge et protges dans toute socit . Si notre socit reconnat aux personnes handicapes mentales la qualit de citoyen part entire, en ralit, la dmence est malheureusement encore aujourdhui source dincomprhension, de marginalisation et dexclusion. Ces personnes, dont lautonomie est rduite, voire inexistante, doivent bnficier dun cadre protecteur dans leur propre intrt et dans lintrt de la collectivit tout entire. Il conviendra donc dexaminer cette protection du patient atteint de dmence, comme tous citoyens et les droits fondamentaux quil dtient, en sa qualit dusager du systme de sant.
Protection juridique du patient atteint de dmence

On rappellera en effet quil existe trois rgimes lgaux de protection des majeurs incapables dont on brossera rapidement les principales caractristiques : la sauvegarde de justice, la curatelle et la tutelle. Sauvegarde de justice Il sagit dune mesure provisoire des personnes dont les facults mentales sont altres par une maladie, une infirmit ou un affaiblissement d lge. Cette mesure est galement une mesure durgence destine protger la personne, dans lattente de linstruction du dossier de tutelle qui peut durer de nombreux mois. La personne place sous sauvegarde de justice conserve sa capacit juridique et le plein exercice de ses droits. Toutefois, les actes et engagements quelle prend peuvent tre rescinds ou rduits (ramens de plus justes proportions). Curatelle Il sagit dune mesure dassistance la personne. Le majeur est assist par un curateur. Cette mesure peut tre prononce dans le cas o sans tre hors dtat dagir lui-mme , le majeur a besoin dtre conseill ou contrl
dans les actes de la vie civile . Le Code Civil vise laltration des facults mentales, la prodigalit (exemple : dpenses somptuaires), lintemprance (exemple lalcoolisme, les dviances sexuelles), loisivet, par lesquels le majeur sexpose tomber dans le besoin ou compromet lexcution de ses obligations familiales. Il existe plusieurs types de curatelle : la curatelle simple : le majeur protg peut agir seul pour les actes de la vie courante mais il doit tre assist par son curateur pour les actes de disposition (vente, emprunt) ; la curatelle amnage : le juge dfinit un certain nombre dactes autoriss et dactes interdits sans le concours du curateur ; la curatelle renforce : le curateur va grer la place de la personne empche et devra rendre compte de sa gestion auprs du juge des tutelles. Tutelle La tutelle est la mesure de protection la plus rigoureuse. Il sagit dune mesure de reprsentation. Elle peut tre prononce lorsque le majeur a besoin dtre reprsent dune manire continue dans les actes de la vie civile . Elle peut prendre plusieurs formes : la tutelle complte : le tuteur prend les dcisions tantt seul (pour les actes de gestion courante), tantt avec lautorisation du Conseil de famille (pour les actes de disposition) ; ladministration lgale sous contrle judiciaire : ladministrateur a des pouvoirs semblables celui du tuteur mais au lieu de se faire autoriser par le conseil de famille pour les actes de disposition, il se fait autoriser par le juge des tutelles ; la grance de tutelle : lorsquil y a un patrimoine peu important, un grant de tutelle est nomm (il ny a pas de tuteur). Il peroit les revenus du majeur protg et les applique lentretien de celui-ci et lacquittement des obligations alimentaires auxquels il est tenu le cas chant. Pour les autres actes, sauf autorisation exceptionnelle du juge des tutelles, le grant de tutelle en rfre au juge des tutelles. Le majeur sous tutelle na plus aucune capacit juridique : tous les actes passs par le majeur sous tutelle sont nuls de plein droit (testaments, vente, location), sauf dcision contraire du juge qui peut laisser pour certains actes pralablement dtermins, un espace de libert au majeur protg. Soulignons quune rforme des tutelles est actuellement en cours.
Respect des droits fondamentaux : mythe ou ralit pour les patients vulnrables ?
Il existe un certain nombre de droits fondamentaux prvus par les textes (Dclaration universelle des droits de lhomme de 1948, Constitution, Code
civil et Code de la sant publique, suite notamment la loi du 4 mars 2002 sur le droit des patients et sur la qualit du systme de sant). La loi du 4 mars 2002 a justement eu le mrite de regrouper ces textes jusque-l parpills et de consacrer lgalement des principes dgags par la jurisprudence quelques annes auparavant tout en les compltant. Parmi ces droits, figurent : le droit au respect de la personne ; le droit au respect de la vie prive et au secret ; le droit la qualit des soins ; le droit linformation et laccs au dossier mdical ; le droit au respect de la volont du patient. Mais, en pratique, comment sont respects ces droits en cas de dmence du patient ? Et surtout, sont-il respects ? Droit au respect de la personne Larticle L.1110-2 du Code de la sant publique (CSP) pose le principe selon lequel la personne malade a droit au respect de sa dignit . De ce droit fondamental, dcoulent dautres droits tout aussi essentiels parmi lesquels on peut citer notamment linterdiction de toutes discriminations dans laccs aux soins (article L. 1110-3 du CSP). Or, en pratique, on constate que mme si des progrs certains ont t raliss, une discrimination existe nanmoins lgard des personnes ges dpendantes dans laccs aux soins : diagnostic tardif faute de rfrents griatriques disponibles il faut attendre entre 3 et 6 mois pour obtenir une consultation mmoire lhpital , refus dadmission par certains Ehpad des cas lourds faute de moyens Finalement, aprs un parcours du combattant , le patient dj trs diminu est envoy plusieurs dizaines de kilomtres de son domicile (il est dport ), loin de son conjoint luimme g qui ne peut souvent pas se dplacer. Droit au respect de la vie prive et du secret Le droit au respect de la vie prive est un principe fondamental rappel par la loi du 4 mars 2002 en ces termes : Toute personne prise en charge par un professionnel, un tablissement, un rseau de sant ou tout autre organisme participant la prvention et aux soins a droit au respect de sa vie prive et du secret des informations la concernant () (article L.1110-4 du CSP). Le respect de la vie prive a pour corollaire le secret professionnel. Larticle L 1110-4 du Code de la sant publique raffirme ce droit fondamental et en prcise le champ dapplication : Except dans les cas de
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drogation, expressment prvus par la loi, ce secret couvre lensemble des informations concernant la personne venues la connaissance du professionnel de sant, de tout membre du personnel de ces tablissements ou organismes et de toute autre personne en relation, de par ses activits, avec ces tablissements ou organismes. Il simpose tout professionnel de sant, ainsi qu tous les professionnels intervenant dans le systme de sant . Concernant la famille, les proches du patient qui sont souvent les interlocuteurs directs de lquipe mdicale et soignante, des informations concernant le patient peuvent leur tre communiques en cas de diagnostic ou de pronostic grave ou fatal pour apporter un soutien direct au patient, sauf opposition de sa part (article L 1110-4 du CSP). Une question peut se poser ici : le patient atteint de la maladie dAlzheimer a-t-il rellement la capacit de sy opposer, lorsque la maladie est un stade dj avanc ? Et sil sy oppose, quelle serait la valeur juridique de cette opposition ? Droit la qualit des soins Le droit daccs des soins de qualit qui garantissent la meilleure scurit sanitaire au regard des connaissances mdicales avres est pos par larticle L. 1110-5 du Code de la sant publique. Concernant les patients atteints de la maladie dAlzheimer, on a vu prcdemment le retard souvent apport au diagnostic de la maladie, faute de moyen et parfois de comptence. Dans la perspective de soins de qualit, sont notamment vises certaines dispositions de la loi du 22 avril 2005 sur les droits des patients et sur la fin de vie : Ces actes ne doivent pas tre poursuivis par une obstination draisonnable. Lorsquils apparaissent inutiles, disproportionns ou nayant dautre effet que le seul maintien artificiel de la vie, ils peuvent tre suspendus ou ne pas tre entrepris. Dans ce cas, le mdecin sauvegarde la dignit du mourant et assure la qualit de sa vie en dispensant (les soins palliatifs) . De mme, est vis au titre des droits fondamentaux, le droit de toute personne de recevoir des soins visant soulager sa douleur. Droit linformation Le droit linformation a pour objet lexpression dun choix : consentir ou refuser les soins. Larticle L. 1111-2 du Code de la sant publique pose le principe de lobligation dinformation et dfinit son contenu : Toute personne a le droit dtre
informe sur son tat de sant. Cette information porte sur les diffrentes investigations, traitements ou actions de prvention qui sont proposs, leur utilit, leur urgence ventuelle, leurs consquences, les risques frquents ou graves normalement prvisibles quils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les consquences prvisibles en cas de refus . Cette obligation porte galement sur des informations qui pourraient intervenir postrieurement lacte. Cette dlivrance de linformation est essentielle en particulier pour le patient dont la maladie a t diagnostique un stade prcoce, car cette information va lui permettre de sorganiser, prvoir son avenir, celui de sa famille, de ses proches pendant quil est encore temps. Par ailleurs, lannonce de la maladie constitue une tape extrmement importante, car elle conditionne la prise en charge future du patient. En principe, si le patient destinataire de cette information est plac sous le rgime de la tutelle, cest dans ce cas le tuteur qui doit recevoir linformation (article L.1111-2 CSP). Nanmoins, les patients sous tutelle ont le droit de recevoir eux-mmes linformation et de participer la prise de dcision les concernant, dune manire adapte () leurs facults de discernement (article L.1111-2 CSP). Le majeur sous tutelle se voit donc associ la dcision mdicale.
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En pratique, peuvent se poser les questions suivantes, notamment lorsque la maladie est diagnostique un stade dj avanc : le patient est-il apte comprendre linformation qui lui est donne ? Cette information nentranet-elle pas des risques pour le patient qui est particulirement vulnrable ? Il existe certaines exceptions lobligation dinformation. Dabord lurgence ou limpossibilit dinformer peuvent dispenser les professionnels de sant de cette information. La difficult ici est de dterminer ce quest une impossibilit dinformer . Limpossibilit dinformer peut-elle rsulter des troubles cognitifs prsents par le patient ? La jurisprudence est ce jour muette sur ce point. Par ailleurs, le patient peut refuser dtre inform sur le diagnostic ou le pronostic. Dans ce cas, lquipe mdicale doit respecter sa volont et le prciser dans le dossier mdical. La difficult sera de dterminer si le patient est apte opposer un tel refus dinformation. Enfin, comme le prvoyait dj larticle 35 alina 2 du Code de dontologie, il existe une clause de conscience. Le mdecin peut dans lintrt du patient et pour des raisons lgitimes quil apprcie en conscience, tenir un patient dans lignorance dun diagnostic ou dun pronostic grave (sauf en cas de contamination). Ainsi, si le mdecin estime que la rvlation du diagnostic de la maladie dAlzheimer ou du pronostic peut avoir des consquences nfastes graves pour le patient, il a le droit (voire mme le devoir) de se taire.
Accs au dossier mdical Depuis la loi du 4 mars 2002, les patients peuvent avoir accs directement leur dossier mdical. Il existe toutefois des amnagements cet accs direct. Cest ainsi que si la communication des lments sans accompagnement peut entraner des risques pour le patient, le mdecin peut recommander la prsence dune tierce personne. Si le patient refuse, le mdecin est alors tenu de lui communiquer son dossier mdical. Si ces risques sont dune particulire gravit, titre exceptionnel, le mdecin peut imposer la prsence dun mdecin pour les informations recueillies dans le cadre dune hospitalisation doffice ou dune hospitalisation la demande dun tiers. Ainsi, il apparat surprenant que le patient puisse consulter son dossier mdical, sans garde fou vritable, alors quil pourrait tre tenu dans lignorance de son diagnostic par le mdecin dans le cadre de la clause de conscience Droit au respect de la volont du patient Le droit au respect de la volont du patient trouve sa traduction notamment : dans le droit dexprimer un consentement ; dans le droit du libre choix de son mdecin mais galement dans dautres domaines ; dans le droit de dsigner une personne de confiance ; dans le droit de rdiger des directives anticipes.
Droit dexprimer un consentement
Le consentement aux soins est le corollaire de linformation. Ce consentement doit tre recueilli auprs du patient. Sil sagit dun majeur sous tutelle, ce consentement doit alors maner du tuteur mais le consentement () du majeur sous tutelle doit tre systmatiquement recherch sil est apte exprimer sa volont et participer la dcision (article L.1111-4 CSP). Le majeur sous tutelle est ainsi associ la dcision mdicale le concernant. Ce consentement doit tre libre et clair et peut tre retir tout moment (article L. 1111-4 du Code de la sant publique). Sagissant dun patient souffrant de troubles cognitifs graves, peut-on rellement parler de consentement libre et clair ? Nest-ce pas une imposture ? pour reprendre le titre dun excellent ouvrage intitul Le consentement : droit nouveau du patient ou imposture ? (Caverni et Gori, 2005). Larticle L.1111-4 du Code de la sant publique prcise que lorsque la personne est hors dtat dexprimer sa volont, aucune intervention ou investi-
gation ne peut tre ralise, sauf urgence ou impossibilit, sans que la personne de confiance (), ou la famille, ou dfaut, un de ses proches ait t consult . Ce mme article prcise galement que le mdecin doit respecter la volont de la personne aprs lavoir informe des consquences de ses choix. Si la volont de la personne de refuser ou dinterrompre tout traitement met sa vie en danger, le mdecin doit tout mettre en uvre pour convaincre daccepter les soins indispensables
Droit du libre choix dans certains domaines
En principe, le patient doit avoir le libre choix de son mdecin, de son lieu de vie, mais aussi de conduire Concernant le libre choix du mdecin, il passe dabord par le choix de la structure Or, ce choix qui est important nest pas libre, compte tenu du nombre insuffisant de lits. Quant au choix du lieu de vie, on assiste une certaine dportation de la personne ge de son domicile, faute de solution alternative (un conjoint lui-mme g qui ne peut plus sen occuper, des enfants qui ne donnent plus signe de vie, des services de soins domicile qui ne peuvent rpondre la demande croissante des familles).
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Le libre choix pos par les grands principes du droit se trouve ainsi souvent contrari pour des raisons tires du manque de moyens de la filire de soins. Autre libert contrarie, cette fois dans lintrt du patient : la conduite automobile. La dmence constitue une contre-indication la conduite automobile (notamment, voir rapport Domont, 200379). Il est en pratique extrmement difficile pour les quipes mdicales de faire entendre et admettre un patient (mais aussi souvent sa famille) quil ne doit plus conduire en raison de son tat de sant. Face une telle situation, les quipes mdicales doivent, avec tact comme elles savent le faire , convaincre le patient du danger quil court pour lui-mme et quil fait courir aux autres. Il convient galement de lui expliquer quen cas daccident, il ne sera pas couvert par sa compagnie dassurance (laspect financier peut parfois tre dissuasif). Sil persiste nanmoins, la famille est alors lultime recours. Elle seule peut saisir la Commission mdicale dpartementale comptente ou encore le Prfet. Lquipe mdicale, tenue au secret mdical, ne peut en aucun cas dnoncer le patient aux instances comptentes Il existe encore dautres privations de la libert, lorsque le patient est sous un rgime de tutelle (comme par exemple celui de voter, de se marier)
79. http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/domont/sommaire.pdf
Droit de dsigner une personne de confiance
Parce que le malade peut craindre, en raison de la nature et de lvolution de la maladie, quil ne pourra plus un moment donn exprimer sa volont, le lgislateur lui offre la possibilit de dsigner une personne de confiance qui pourra tre consulte et sexprimer sur les dcisions concernant sa sant. La personne de confiance est une innovation de la loi du 4 mars 2002. Tout patient majeur, ds lors quil nest pas sous tutelle, peut dsigner une personne de confiance qui peut tre un proche, un membre de la famille ou le mdecin traitant. Cette dsignation doit tre faite par crit et est rvocable tout moment par le patient (article L. 1111-6 du CSP). En cas de tutelle, si le patient a dsign avant sa mise sous tutelle une personne de confiance, le juge des tutelles peut soit confirmer la mission de cette personne de confiance, soit rvoquer sa dsignation. La loi du 4 mars 2002 a attribu la personne de confiance, un double rle : avec laccord du patient, elle peut lassister lors de ses dmarches et tre prsente lors de la consultation ; si le patient est hors dtat dexprimer sa volont, elle doit tre consulte. Depuis la loi du 22 avril 2005 relative aux droits des patients et la fin de vie, la personne de confiance se voit reconnatre un rle beaucoup plus important. Il en en effet dsormais prvu, quelle soit : consulte lorsque le patient est hors dtat dexprimer sa volont dans les cas suivants : en cas de la limitation ou darrt de traitement susceptible de mettre la vie en danger du patient ; en cas de limitation ou darrt dun traitement inutile, disproportionn ou nayant dautre objet que la seule prolongation artificielle de la vie du patient en phase avance ou terminale dune affection grave et incurable ; informe lorsque le mdecin ne peut soulager la souffrance du patient quen lui appliquant un traitement qui peut mettre en cause le pronostic vital. Il faut noter que sauf urgence ou impossibilit, lavis de la personne de confiance prvaut sur tout autre avis non mdical qui serait donn (par exemple, par un membre de la famille ou un proche) dans la dcision mdicale, lexclusion toutefois des directives anticipes du patient qui priment (article L. 1111-12 du CSP). En pratique, cette personne de confiance devrait tre dsigne avant un stade avanc de la maladie, car sinon quelle serait la valeur de cette dsignation sur le plan juridique ?
Droit de rdiger des directives anticipes
Comme pour la dsignation de la personne de confiance, le lgislateur permet aujourdhui au patient de prendre les devants avant quil ne soit trop tard et dexprimer sa volont de manire anticipe, en lui accordant le droit de rdiger des directives anticipes.
En effet, depuis la loi du 22 avril 2005, toute personne majeure peut rdiger des directives anticipes pour le cas o elle serait un jour hors dtat dexprimer sa volont. Dans ce document, le patient peut indiquer ses souhaits relatifs la fin de sa vie concernant les conditions de la limitation ou de larrt dun traitement ventuel. Ces directives anticipes peuvent tre modifies ou rvoques tout moment par le patient. Les conditions de validit de ces directives anticipes ont t prcises par le dcret du 6 fvrier 2006. Elles portent sur la dure et sur la forme. Ainsi, la dure de validit des directives anticipes est de trois ans compter de leur tablissement. Elles peuvent tre renouveles par le patient pour une nouvelle priode de trois ans. Ds lors que ces directives anticipes ont t tablies dans le dlai de trois ans, prcdant soit ltat dinconscience du patient, soit le jour o il sest avr hors dtat den effectuer le renouvellement, ces directives demeurent valides quel que soit le moment o elles sont ultrieurement prises en compte. Comme pour la dsignation de la personne de confiance, la rdaction des directives anticipes devrait normalement intervenir avant le stade avanc de la maladie, pour les mmes raisons.
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Compte tenu du dlai de validit de ce document, lquipe mdicale devra ainsi veiller demander tous les trois ans au patient sil persiste dans ses volonts et dans ce cas, lui demander de renouveler ses directives ou dtablir de nouvelles directives anticipes. Il apparat ainsi que la dsignation de la personne de confiance et la rdaction des directives anticipes constituent une avance dans la reconnaissance effective des droits des patients vulnrables. Mais il y a encore beaucoup de progrs raliser pour que le respect des droits fondamentaux devienne une ralit pour ces patients captifs deux-mmes.
Dispositions au regard de la recherche biomdicale

Les principaux textes applicables ce domaine sont : la Directive 2001/20/CE du Parlement europen et du Conseil du 4 avril 2001, la Loi n 2004-806 du 9 aot 2004 et le Dcret n 2006-477 du 26 avril 2006. Diffrents points sont retenir concernant les patients atteints de la maladie dAlzheimer faisant lobjet dune protection lgale ou tant hors dtat de manifester leur volont. En vertu de larticle L.1121-8 du Code de la sant publique (issu de la loi du 9 aot 2006), les majeurs protgs ou hors dtat dexprimer leur consentement
ne peuvent tre sollicits pour des recherches biomdicales que dans les cas suivants : lorsque des recherches dune efficacit comparable ne peuvent tre effectues sur une autre catgorie ; lorsque limportance du bnfice escompt pour ces personnes est de nature justifier le risque prvisible encouru ou lorsque ces recherches se justifient au regard du bnfice escompt pour dautres personnes places dans la mme situation. Dans ce dernier cas, les risques prvisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent prsenter un caractre minimal. Information Conformment larticle L. 122-2 du Code de la sant publique (issu de la loi du 9 aot 2006), les majeurs protgs ou les majeurs hors dtat dexprimer leur consentement et qui ne font pas lobjet dune mesure de protection juridique reoivent une information adapte leur capacit de comprhension, tant de la part de linvestigateur que des personnes, organes ou autorits chargs de les assister, de les reprsenter ou dautoriser la recherche, euxmmes informs par linvestigateur. Ils sont consults dans la mesure o leur tat le permet. Leur adhsion personnelle en vue de leur participation la recherche biomdicale est recherche. Il ne peut tre pass outre leur refus ou la rvocation de leur acceptation.
Consentement et autorisations Larticle L. 1122-2 du Code de la sant publique distingue le cas o le patient est sous sauvegarde de justice, curatelle ou tutelle ou hors dtat de manifester sa volont et ne fait lobjet daucune mesure de protection. Si le patient est sous sauvegarde de justice, il ne peut tre sollicit aux fins de participer une recherche biomdicale. Si le patient est sous curatelle, le consentement est donn par lintress assist par son curateur. Toutefois, si le majeur sous curatelle est sollicit en vue de sa participation une recherche dont le comit de protection des personnes estime quelle comporte, par limportance des contraintes ou par la spcificit des interventions auxquelles elle conduit, un risque srieux datteinte la vie prive ou lintgrit du corps humain, le juge des tutelles est saisi aux fins de sassurer de laptitude consentir du majeur. En cas dinaptitude, cest au juge quil appartient de prendre la dcision dautoriser ou non la recherche biomdicale. Si le patient est sous tutelle, lautorisation est donne par son reprsentant lgal et, si le comit de protection des personnes estime que la recherche comporte, par limportance des contraintes ou par la spcificit des interventions auxquelles elle conduit, un risque srieux datteinte la vie prive ou
lintgrit du corps humain, par le conseil de famille sil a t institu, ou par le juge des tutelles. Si le patient est hors dtat dexprimer son consentement et ne fait lobjet daucune mesure de protection juridique, lautorisation est donne par la personne de confiance, dfaut de celle-ci, par la famille, ou, dfaut, par une personne entretenant avec lintress des liens troits et stables. Toutefois, si le comit de protection des personnes estime que la recherche comporte, par limportance des contraintes ou par la spcificit des interventions auxquelles elle conduit, un risque srieux datteinte la vie prive ou lintgrit du corps humain, lautorisation est donne par le juge des tutelles. Danile Ganem-Chabenet Avocat au Barreau de Paris
BIBLIOGRAPHIE
CAVERNI JP, GORI R. Le consentement : droit nouveau du patient ou imposture ? Editions In Press, Paris, 2005 : 210p SASSIER M, FOSSIER T, NOGUES H, BROVELLI G.
Lavenir des tutelles. Editions
Dunod, Paris, 2001 : 241p COMMUNICATIONS 102e Congrs des Notaires de France, Strasbourg 21/24 mai 2006, Les personnes vulnrables, ACNF, 907p
Missions et perspectives de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA)
La Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA) est un nouvel tablissement public administratif, cr par la loi du 30 juin 2004, et dont la loi sur le handicap du 11 fvrier 2005 prcise et renforce les missions : financer laccompagnement de la perte dautonomie des personnes ges et des personnes handicapes ; garantir lgalit de traitement sur tout le territoire et pour lensemble des handicaps ; assurer une mission dexpertise, dinformation et danimation. La CNSA est la fois une caisse et une agence. Ses missions font lobjet dune convention dobjectifs et de gestion conclue avec ltat.
Financer laccompagnement de la perte dautonomie des personnes ges et handicapes

La CNSA rassemble lessentiel des moyens de ltat et de lassurance maladie consacrs lautonomie des personnes ges et des personnes handicapes : la contribution solidarit autonomie (journe de solidarit) (2 milliards deuros), le 0,1 % CSG (1 milliard), la contribution des caisses de retraite (64 millions), les crdits dassurance maladie destins aux personnes ges (4,3 milliards) et aux personnes handicapes (6,6 milliards). Elle dlgue aux dpartements une partie de ces ressources qui financent ainsi lAide pour lautonomie (APA) destines aux personnes ges, (1,4 milliard), la prestation de compensation du handicap (PCH) (500 millions), la cration des Maisons dpartementales des personnes handicapes (MDPH) (20 millions en 2006). Le reste des crdits est destin aux tablissements et services mdicosociaux, accueillant ou accompagnant des personnes ges (4,8 milliards) et handicapes (6,8 milliards).
Garantir lgalit de traitement sur tout le territoire et pour lensemble des handicaps
La loi place sous la responsabilit des Conseils gnraux laction de proximit en faveur des personnes prives dautonomie, et charge la CNSA de veiller au respect de lgalit de traitement pour toutes les personnes concernes sur lensemble du territoire franais. De mme, la CNSA doit assurer la rpartition quitable entre les dpartements et rgions, des enveloppes financires destines au fonctionnement des tablissements et services mdico-sociaux.
Assurer une mission dexpertise, dinformation et danimation

La CNSA accompagne la cration, au 1er janvier 2006, des MDPH et exerce un rle essentiel dans lanimation du rseau des Maisons dpartementales pour permettre lchange dexpriences et dinformations entre les dpartements, diffuser les bonnes pratiques dvaluation individuelle des besoins, favoriser la comparaison des services rendus aux personnes accueillies par les maisons dpartementales. Elle apporte son expertise pour construire les outils de programmation du financement des tablissements et services. Elle adresse chaque anne au Parlement un rapport qui dresse un diagnostic densemble de la perte dautonomie et des moyens mis en uvre. Elle formule toutes les recommandations ncessaires.
Convention dobjectifs et de gestion

Dans le cadre de sa convention dobjectifs et de gestion avec ltat, la CNSA a comme axe gnral de travail damliorer la performance du dispositif institutionnel de prise en charge du handicap et de la perte dautonomie. De manire plus spcifique, les axes de travail sont : dlaborer des propositions et diffuser des bonnes pratiques concernant la lutte contre la perte dautonomie des personnes ges et handicapes ; de contribuer linformation et au conseil sur les aides humaines et techniques, leur valuation, la qualit des conditions de leur distribution ainsi qu leur complmentarit ou substituabilit ; de contribuer llaboration doutils et rfrentiels de valorisation des besoins individuels de compensation et ltude de la convergence des diverses prestations compensant la perte dautonomie ;
de promouvoir une rflexion prospective et des programmes de recherche, y compris au plan international, favorisant lvolution et la modernisation des politiques dans le champ de la grontologie et du handicap ; de sinscrire dans une stratgie globale de renforcement de la recherche afin de favoriser lvolution, la modernisation et lorganisation technique des politiques conduites dans le champ de la grontologie et du handicap. La CNSA sengage ainsi promouvoir le dveloppement doutils ncessaires laccompagnement des politiques menes, notamment conduire des tudes et laborer des propositions : sur les outils dvaluation de la perte dautonomie ; sur les rfrentiels de cots et de bonne organisation des tablissements et services ; sur la solvabilisation et le reste charge des personnes ges en perte dautonomie et des personnes handicapes, selon que ces personnes sont domicile ou en tablissement, ainsi que les volutions pertinentes en matire de tarification des tablissements et services mdico-sociaux.
Instances
Le conseil de la CNSA (48 membres) runit les reprsentants de lensemble des acteurs concerns par la perte dautonomie : les associations de personnes handicapes ; les associations de personnes ges (et en particulier France Alzheimer) ; les conseils gnraux ; les organisations syndicales nationales reprsentatives de salaris et demployeurs ; tous les ministres concerns ; le Parlement ; ainsi que des personnalits qualifies et reprsentants dinstitutions intervenant dans les secteurs concerns. Le conseil scientifique de la CNSA est pluridisciplinaire pour couvrir tous les champs de comptence ncessaires et il est ainsi compos de personnalits qualifies et de reprsentants des ministres, des socits savantes (Socit Franaise de griatrie et de grontologie, Fondation nationale de grontologie, Sofmer) et des organismes de recherche. On y trouve donc aussi bien des mdecins (chirurgiens, griatres, pdopsychiatres, spcialistes en radaptation fonctionnelle), que des experts en dmographie, pidmiologie, sociologie, anthropologie et en conomie. Chaque anne il fournit un avis sur les questions dordre scientifique ou technique de lactivit de la CNSA. la demande du conseil ou du directeur de la CNSA, il fournit des conseils et avis sur des questions particulires dordre scientifique ou technique.
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Autres moyens dintervention

La CNSA dispose dun budget (section IV) qui lui permet de promouvoir des actions innovantes et de renforcer la professionnalisation des mtiers de service en faveur des personnes ges. Ce budget lui permet de financer des dpenses de modernisation des services ou de professionnalisation des mtiers qui apportent au domicile des personnes ges dpendantes une assistance dans les actes quotidiens de la vie, ainsi que des dpenses de formation et de qualification des personnels soignants recruts dans le cadre des mesures de mdicalisation des tablissements et services mentionns au paragraphe 3 de larticle L.314-3-1. Rcemment, des moyens additionnels ont t accords pour financer le mme type dactions dans le champ des personnes en situation de handicap. Elle dispose aussi dune autre section budgtaire (section V) qui lui permet de financer dautres dpenses en faveur des personnes handicapes et des personnes ges dpendantes, et notamment des dpenses danimation et de prvention et les frais dtude dans les domaines daction de la caisse.
Recherche et innovation
Les champs dinvestigation peuvent se dcliner selon 3 dimensions : celle des personnes et de leurs besoins, au niveau individuel et au niveau collectif ; celle de loffre propose avec les aides humaines, les aides techniques, les structures mdico-sociales, le logement et laccessibilit des lieux ; celle des modes daccompagnement et de coordination, intgrant les dimensions sanitaire, mdico-sociale et sociale, examins de manire pluridisciplinaire (sociologique, psychologique, organisationnelle, conomique). Par ailleurs, la CNSA sinscrit dans une dynamique damlioration continue des rponses apportes aux personnes et des dispositifs daccompagnement. Celle-ci peut tre dcompose en quatre volets : un premier volet pour runir les connaissances ncessaires lanalyse des carts et des dysfonctionnements. Ces informations doivent tre aussi un moyen dobjectiver les dbats ; un second volet pour proposer de nouvelles solutions et pour les tester avec mthode ; un troisime volet pour mettre en uvre de manire oprationnelle les solutions prouves ; enfin un volet pour valuer, identifier les amliorations possibles et dmultiplier. Ceux-ci sappuient la fois sur lutilisation optimise des systmes dinformation, sur les tudes et les actions innovantes dveloppes dans le cadre de
la section V dcrite ci-dessus et sur les actions conduites sous lgide du conseil scientifique de la CNSA. Concernant la personne et ses besoins Concernant la dimension de la personne et ses besoins, au niveau individuel, une commission du conseil scientifique travaille sur la question de lvaluation des besoins des personnes. Les objectifs de cette commission sont : de finaliser ltat des lieux sur les systmes dvaluation existants et leurs caractristiques spcifiques ; dlaborer un plan de formation des acteurs de terrain ; de dfinir un cahier des charges gnrique pour les systmes dvaluation sur la qualit de la mesure, sur les conditions de lexprimentation, sur les principes et les champs couverts par le systme dvaluation. La question des personnes atteintes de la maladie dAlzheimer et des personnes en situation de handicap psychique est analyse plus particulirement. Des tudes sont aussi prvues dans le cadre de la section V pour mieux connatre la situation des personnes prives dautonomie (attentes et besoins, carts entre les valuations et les aides, frais rels rapports la prise en charge collective). Un rfrentiel pour le processus de choix des personnes ges lentre en institution est en cours dlaboration en lien avec le Conseil national dvaluation sociale et mdico-sociale. Il est prvu aussi de conduire une enqute prospective et rtrospective dans la population gnrale (personnes ges, entourage) sur les choix de vie domicile/institution. Concernant les personnes et leurs besoins au niveau collectif, une autre commission du Conseil scientifique a travaill identifier les questions principales que se pose la CNSA pour le pilotage de son action et voir comment y rpondre par les enqutes existantes, lenqute Handicap sant qui est en train dtre monte par la Drees et lInsee et le systme dinformation des MDPH en cours de construction. La question de la collecte dinformation pour les personnes atteintes de la maladie dAlzheimer et pour leurs aidants a t tudie en particulier. Il est envisag aussi de conduire, dans le cadre de la section V, des tudes pidmiologiques pour mieux connatre les populations en situation de dpendance, avec peut-tre la mise en place de cohortes et tude sur la migration des personnes ges aprs 65 ans. Il est noter que les programmes interdpartementaux daccompagnement des handicaps et de la perte dautonomie (PRIAC) qui consistent en une remonte des besoins de structures partir des exercices de planification interdpartementaux et qui ont t labors pour la premire fois en 2006, sont une source dinformation prcieuse pour prciser les besoins au niveau collectif.
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Concernant loffre propose Concernant loffre propose en aide humaine, outre la promotion dactions innovantes et le renforcement de la professionnalisation dans le domaine des mtiers de service prvus dans le cadre de la section IV, le conseil scientifique a mis dans ses priorits la question des aidants informels pour laquelle de grandes tudes pluridisciplinaires devraient tre soutenues. Suite la confrence de la famille de juillet 2006, il est prvu de conduire des actions de sensibilisation, daccompagnement et de formation des aidants informels. Ainsi des outils pourraient tre crs pour les familles, comme un cahier regroupant tous les textes qui les concernent (cong familial, formation, professionnalisation/VAE). Des formations sous forme de rencontres sur des thmes spcifiques pourraient tre organises. Il est prvu aussi llaboration de rfrentiels sur les bonnes conduites tenir auprs des personnes ges avec dtrioration intellectuelle (maladie dAlzheimer et troubles apparents) avec des supports adapts aux diffrents publics. Pour une meilleure connaissance et valuation des aides techniques et de leurs marchs, une mtabase , site Internet pour faciliter laccs linformation relative aux appareillages et aides techniques disponibles sur le march, est en cours de cration. Une tude sur les nouvelles technologies pour la sant et pour lautonomie est en cours avec lAgence nationale de la recherche. Elle a pour objectifs dlaborer un scnario franais et de faire des propositions pour amliorer laccompagnement du transfert des technologies et leur diffusion vis--vis en particulier des industriels et des MDPH. La cration de centres dexpertise technique spcialiss est ltude. On pourrait imaginer que lun deux soit dvolu aux aides techniques et amnagements pour les malades atteints de la maladie dAlzheimer (Exemple : aide la stimulation cognitive et la mmoire, au reprage) Concernant les structures mdico-sociales et le logement, des tudes sont prvues sur la mesure de lefficience, portant notamment sur la tarification, avec une attention particulire la prise en charge des frais de transport (en particulier pour les accueils de jour). Une tude en partenariat avec la Direction gnrale des affaires sociales (DGAS) et la Direction de la Scurit sociale est en cours sur lamlioration de la qualit dans les maisons de retraite, dans le cadre du renouvellement des conventions tripartites parvenues chance en 2006. Enfin un appel doffres pour des accueils de jour et gardes itinrantes de nuit est en cours avec la DGAS (sur la base dun guide de rflexion de la Fondation Mdric Alzheimer). Par ailleurs, des tudes sont en cours conduisant des rfrentiels sur ladaptation des espaces de vie au grand ge (habitats individuels, hbergements
collectifs incluant les maisons de retraite ou Ehpad) pour dboucher sur des actions oprationnelles dans le cadre dun programme architectural exprimental pour la ralisation de structures daccueil pour personnes ges dun type nouveau. Sont aussi en cours de prparation des guides destins aux gestionnaires dEhpad, par exemple sur lapprciation de la qualit dusage des espaces (partenariat : DGAS, Cridev) ; ou sur la configuration des btiments et confort dt (partenariat : DGAS et Ademe). Dautre part, un groupe de travail prospectif du conseil, baptis du projet de vie au lieu de vie pour sortir de lalternative domicile/tablissement, analyse des solutions innovantes de logement et daccompagnement (petites units de vie, regroupements intergnrationnels). Dans ce domaine, une recherche-action, en partenariat avec la Fondation de France et la DGAS, est en cours sur de nouvelles formes dhabitat collectif accompagn pour personnes ges et devrait dboucher sur un cahier des charges pour la ralisation dun programme architectural. Accompagnement et coordination des actions Dans le domaine des modes daccompagnement et de coordination, le nombre de structures et dacteurs impliqus tant trs important (Hpital, maison de retraite, accueil de jour, CLIC (Centres locaux dinformation et de coordination grontologique), mdecins gnralistes, services daides domiciles, quipes mdico-sociales, rseau grontologique), toute solution permettant de mieux coordonner les diffrentes actions et daccompagner la personne est la bienvenue. Dans ce cadre, une tude gestionnaire de cas Prisma France est en cours avec lhpital europen Georges Pompidou et la Direction gnrale de la sant dans le 20e arrondissement de Paris, dans la Somme et en Alsace. Il est vraisemblable que les besoins de coordination et daccompagnement feront merger de nouveaux mtiers. Dans lavenir, on peut imaginer que pour les personnes ges dpendantes, comme pour les personnes en situation de handicap, il y ait mise en place dun processus plus intgr (accueil, valuation, suivi). Certains dpartements ont dj commenc aller dans cette voie en articulant Clic et MDPH. En conclusion, il faut rappeler la convergence (inscrite dans la loi pour 2010 pour les prestations) entre les personnes handicapes et les personnes ges dpendantes. Cest dans cette perspective que la CNSA fonctionne de manire transversale entre les deux champs personnes ges dpendantes et personnes handicapes. Par ailleurs, tant donn les enjeux et lampleur de la tche, la CNSA travaille dans le cadre de nombreux partenariats aussi
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bien avec les services de ltat, les conseils gnraux, les associations, les organismes de recherche, les structures de protection sociale Enfin, la complexit des questions abordes ncessite de dpasser certains cloisonnements et de travailler de plus en plus dans un contexte interdisciplinaire. Marie-Aline Bloch Directeur scientifique de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA) Paris
Annexes
ANNEXE 1
Expertise collective Inserm : lments de mthode

LExpertise collective Inserm80 apporte un clairage scientifique sur un sujet donn dans le domaine de la sant partir de lanalyse critique et de la synthse de la littrature scientifique internationale. Elle est ralise la demande dinstitutions souhaitant disposer des donnes rcentes issues de la recherche utiles leurs processus dcisionnels en matire de politique publique. LExpertise collective Inserm doit tre considre comme une tape initiale, ncessaire mais le plus souvent non suffisante, pour aboutir aux prises de dcision. Les conclusions apportes par les travaux dexpertise collective contribuent, mais ne peuvent se substituer, au dbat des professionnels concerns ou au dbat de socit si les questions traites sont particulirement complexes et sensibles. LExpertise collective Inserm peut tre complte, la demande dun commanditaire, par une expertise oprationnelle qui sintresse lapplication des connaissances et recommandations en tenant compte de facteurs contextuels (programmes existants, structures, acteurs, formations). Ce type dexpertise sollicite la participation dacteurs de terrain susceptibles de rpondre aux aspects de faisabilit, de reprsentants dadministrations ou institutions charges de promouvoir les applications dans le domaine concern, dexperts ayant particip aux expertises, de reprsentants dassociations de patients. La mise en commun de cultures et dexpriences varies permet une approche complmentaire lexpertise collective dans un objectif doprationnalit. De mme, diffrents travaux (recommandations de bonnes pratiques, audition publique) conduits sous lgide de la Haute autorit de sant (HAS) peuvent faire suite une expertise collective Inserm. Lexpertise collective est une mission de lInserm depuis 1994. Une soixantaine dexpertises collectives ont t ralises dans de nombreux domaines de la sant. LInstitut est garant des conditions dans lesquelles lexpertise est ralise (exhaustivit des sources documentaires, qualification et indpendance des experts, transparence du processus). Le Centre dexpertise collective Inserm organise les diffrentes tapes de lexpertise depuis la phase dinstruction jusquaux aspects de communication du rapport avec le concours des services de lInserm. Lquipe du Centre
80. Label dpos par lInserm
ANNEXES
dexpertise collective constitue dingnieurs, de chercheurs et dun secrtariat assure la recherche documentaire, la logistique et lanimation des runions dexpertise, et contribue la rdaction scientifique et llaboration des produits de lexpertise. Des changes rguliers avec dautres organismes publics (EPST) pratiquant le mme type dexpertise collective ont permis de mettre en place des procdures similaires. Instruction de la demande La phase dinstruction permet de dfinir la demande avec le commanditaire, de vrifier quil existe bien une littrature scientifique accessible sur la question pose et dtablir un cahier des charges qui prcise le cadrage de lexpertise (tat des lieux du primtre et des principales thmatiques du sujet), sa dure et son budget travers une convention signe entre le commanditaire et lInserm. Au cours de cette phase dinstruction sont galement organises par lInserm des rencontres avec les associations de patients pour prendre connaissance des questions quelles souhaitent voir traites et des sources de donnes dont elles disposent. Ces informations seront intgres au programme scientifique de lexpertise. Pour certains sujets, un change avec des partenaires industriels savre indispensable pour avoir accs des donnes complmentaires inaccessibles dans les bases de donnes. Mise en place dun comit de suivi et dune cellule daccompagnement de lexpertise Un comit de suivi constitu de reprsentants du commanditaire et de lInserm est mis en place. Il se runit plusieurs fois au cours de lexpertise pour suivre la progression du travail des experts, voquer les difficults ventuelles rencontres dans le traitement des questions, veiller au respect du cahier des charges et examiner dventuels nouveaux lments du contexte rglementaire et politique utiles pour le travail en cours. Le comit est galement runi en fin dexpertise pour la prsentation des conclusions de lexpertise avant ltablissement de la version finale du rapport. Pour les expertises traitant de sujets sensibles, une cellule daccompagnement est galement mise en place qui runit des reprsentants de la Direction gnrale de lInserm, du conseil scientifique, du comit dthique de lInserm, du dpartement de la communication, des chercheurs en sciences humaines et sociales et des spcialistes dhistoire des sciences. Cette cellule a pour rle de reprer au dbut de lexpertise les problmatiques susceptibles davoir une forte rsonance pour les professionnels concerns et pour la socit civile et de suggrer laudition de professionnels des domaines connexes, de reprsentants de la socit civile et dassociations de patients. En bref, il sagit de
prendre la mesure de la perception que les diffrents destinataires pourront avoir de lexpertise. Avant la publication de lexpertise, la cellule daccompagnement porte une attention particulire la faon dont la synthse et les recommandations sont rdiges incluant si ncessaire lexpression de diffrents points de vue. En aval de lexpertise, la cellule a pour mission de renforcer et damliorer la diffusion des rsultats de lexpertise en organisant par exemple des colloques ou sminaires avec les professionnels du domaine et les acteurs concerns ou encore des dbats publics avec les reprsentants de la socit civile. Ces changes doivent permettre une meilleure comprhension et une appropriation de la connaissance issue de lexpertise. Ralisation de la recherche bibliographique Le cahier des charges, tabli avec le commanditaire, est traduit en une liste exhaustive de questions scientifiques correspondant au primtre de lexpertise avec laide de scientifiques rfrents du domaine appartenant aux instances de lInserm. Les questions scientifiques permettent didentifier les disciplines concernes et de construire une arborescence de mots cls qui servira une interrogation systmatique des bases de donnes biomdicales internationales. Les articles et documents slectionns en fonction de leur pertinence pour rpondre aux questions scientifiques constituent la base documentaire qui sera transmise aux experts. Il sera demand chacun des membres du groupe de complter tout au long de lexpertise cette base documentaire. Des rapports institutionnels (parlementaires, europens, internationaux), des donnes statistiques brutes, des publications manant dassociations et dautres documents de littrature grise sont galement reprs (sans prtention lexhaustivit) pour complter les publications acadmiques et mis la disposition des experts. Il leur revient de prendre en compte, ou non, ces sources selon lintrt et la qualit des informations quils leur reconnaissent. Enfin, une revue des principaux articles de la presse franaise est fournie aux experts au cours de lexpertise leur permettant de suivre lactualit sur le thme et sa traduction sociale.
Constitution du groupe dexperts Le groupe dexperts est constitu en fonction des comptences scientifiques ncessaires lanalyse de lensemble de la bibliographie recueillie et la complmentarit des approches. LExpertise collective Inserm tant dfinie comme une analyse critique des connaissances acadmiques disponibles, le choix des experts se fonde sur leurs comptences scientifiques, attestes par leurs publications dans des revues comit de lecture et la reconnaissance par leurs pairs. La logique de recrutement des experts fonde sur leur comptence scientifique et non leur connaissance du terrain est souligner, dans la
ANNEXES
mesure o il sagit dune source rcurrente de malentendus lors de la publication des expertises. Les experts sont choisis dans lensemble de la communaut scientifique franaise et internationale. Ils doivent tre indpendants du partenaire commanditaire de lexpertise et de groupes de pression reconnus. La composition du groupe dexperts est valide par la Direction gnrale de lInserm. Plusieurs scientifiques extrieurs au groupe peuvent tre sollicits pour apporter ponctuellement leur contribution sur un thme particulier au cours de lexpertise. Le travail des experts dure de 12 18 mois selon le volume de littrature analyser et la complexit du sujet. Premire runion du groupe dexperts Avant la premire runion, les experts reoivent un document explicatif de leur mission, le programme scientifique (les questions traiter), le plan de travail, la base bibliographique de lexpertise tablie ce jour ainsi que les articles qui leur sont plus spcifiquement attribus selon leur champ de comptence. Au cours de la premire runion, le groupe dexperts discute la liste des questions traiter, la complte ou la modifie. Il examine galement la base bibliographique et propose des recherches supplmentaires pour lenrichir. Analyse critique de la littrature par les experts Au cours des runions, chaque expert est amen prsenter oralement son analyse critique de la littrature sur laspect qui lui a t attribu dans son champ de comptence en faisant la part des acquis, incertitudes et controverses du savoir actuel. Les questions, remarques, points de convergence ou de divergence suscits par cette analyse au sein du groupe sont pris en considration dans le chapitre que chacun des experts rdige. Le rapport danalyse, regroupant ces diffrents chapitres, reflte ainsi ltat de lart dans les diffrentes disciplines concernes par le sujet trait. Les rfrences bibliographiques utilises par lexpert sont cites au sein et en fin de chapitre. Synthse et recommandations Une synthse reprend les grandes lignes de lanalyse de la littrature et en dgage les principaux constats et lignes de force. Certaines contributions dintervenants extrieurs au groupe peuvent tre rsumes dans la synthse. Cette synthse est plus spcifiquement destine au commanditaire et aux dcideurs dans une perspective dutilisation des connaissances qui y sont
prsentes. Son criture doit donc tenir compte du fait quelle sera lue par des non scientifiques. Ds la publication du rapport, cette synthse est mise en ligne sur le site Web de lInserm. Elle fait lobjet dune traduction en anglais qui est accessible sur le site du NCBI/NLM (National Center for Biotechnology Information de la National Library of Medecine) et Sinapse (Scientific INformAtion for Policy Support in Europe, site de la Commission Europenne). la demande du commanditaire, certaines expertises collectives saccompagnent de recommandations . Deux types de recommandations sont formuls par le groupe dexperts. Des principes dactions qui sappuient sur un rfrentiel scientifique valid pour dfinir des actions futures en sant publique (essentiellement en dpistage, prvention et prise en charge) mais qui en aucun cas ne peuvent tre considrs comme des recommandations oprationnelles dans la mesure o les lments du contexte conomique ou politique nont pas t pris en compte dans lanalyse scientifique. Des axes de recherche sont galement proposs par le groupe dexperts pour combler les lacunes de connaissances scientifiques constates au cours de lanalyse. L encore, ces propositions ne peuvent tre considres comme des recherches prioritaires sans une mise en perspective quil revient aux instances concernes de raliser. Lecture critique du rapport et de la synthse par des grands lecteurs Pour certaines expertises traitant de sujets sensibles, une note de lecture critique est demande plusieurs grands lecteurs choisis pour leurs comptences scientifiques ou mdicales, exerant des fonctions danimation ou dvaluation dans des programmes de recherche franais ou europens ou encore participant des groupes de travail ministriels. De mme, le rapport et la synthse (et recommandations) peuvent tre soumis des personnalits ayant une bonne connaissance du terrain et susceptibles dapprhender les enjeux socioconomiques et politiques des connaissances (et propositions) qui sont prsentes dans lexpertise. Prsentation des conclusions de lexpertise et mise en dbat Un sminaire ouvert diffrents milieux concerns par le thme de lexpertise (associations de patients, associations professionnelles, syndicats, institutions) permet une premire mise en dbat des conclusions de lexpertise. Cest partir de cet change que peut tre tablie la version finale du document de synthse intgrant les diffrents points de vue qui se sont exprims.
ANNEXES
ANNEXE 2
Mini Mental Status Examination (MMSE)

1) Quel jour de la semaine sommes-nous ? /__/ 2) Quelle est la date aujourdhui ? /__/ 3) En quel mois sommes-nous ? /__/ 4) En quelle saison sommes-nous ? /__/ 5) En quelle anne sommes-nous ? /__/ 6) O sommes-nous ici ? (Quel hpital, quelle maison de retraite, rue, lieu-dit ...) /__/ 7) A quel tage sommes-nous ? /__/ 8) Dans quelle ville sommes-nous ? /__/ 9) Dans quel dpartement sommes-nous ? /__/ 10) Dans quel pays sommes-nous ? /__/ Lexaminateur doit prononcer les mots suivants au rythme de un par seconde. En cas de difficults, recommencer jusqu 5 fois. Rptez les mots suivants : cigare, fleur, porte 11) 1er mot cit /__/ 12) 2e mot cit /__/ 13) 3e mot cit /__/ Soustraire 7 de 100 ainsi de suite. 14) 93 /__/ 15) 86 /__/ 16) 79 /__/ 17) 72 /__/ 18) 65 /__/ 19) 1er mot cit /__/ 20) 2e mot cit /__/ 21) 3e mot cit /__/ 22) Quest-ce-que cest que cela (montrer un crayon) /__/ 23) Quest-ce-que cest que cela (montrer la montre) /__/
ANNEXES
Vous souvenez-vous des trois mots que vous avez rpts tout lheure ?
24) Rptez : pas de si ni de mais /__/ Faire excuter au sujet les trois ordres successifs 25) Prenez cette feuille de papier, /__/ 26) pliez-la par le milieu, et /__/ 27) posez-la par terre. /__/ 28) Lisez ce qui est crit et faites laction : fermez les yeux /__/ 29) Ecrivez une phrase de votre choix sur cette feuille /__/ 30) Copiez ce dessin sur cette feuille /__/ Total /__/__/
ANNEXE 3
Modles de prise en charge hirarchise en fonction des besoins des malades

Dans le cadre de leur politique gnrale de gestion des soins, diffrents pays, parmi lesquels les tats-Unis, lAllemagne et lAngleterre, ont expriment une organisation hirarchise en sappuyant sur diffrents modles prnant une approche coordonne et proportionne aux besoins des patients. Ces modles sont reprsents sous forme dune pyramide dont le socle constitue les actions de promotion de la sant et la pointe reprsente le mode de gestion des soins pour les patients prsentant le degr de risque maximal. Ladministration de la sant britannique, le National Health Service (NHS), a appliqu ce type dapproche la gestion des soins des patients atteints de maladie chronique (figure 1).
Patients hautement complexes NIVEAU 3 : Pour les patients qui ont dvelopp plus dune maladie chronique (co-morbides), les soins deviennent trop complexes ou difficiles pour tre manags . La rponse est le case management , ralis par un professionnel (le plus souvent une infirmire) charg de mettre en relation les diffrents lments de soins du patient.
Case management
Patients haut risque
Care management
NIVEAU 2 : Le disease/care management pour lequel des quipes , pluridisciplinaires dlivrent des soins pris en charge selon des recommandations professionnelles, est appropri pour la majorit des personnes ce niveau. Cela signifie un management proactif des soins, suivant des protocoles agrs et des recommandations pour la prise en charge de pathologies spcifiques. Cette intervention sappuie sur de bons systmes dinformation (registre des patients, planification des soins, donnes mdicales lectroniques partages).
NIVEAU 1 : Avec un soutien appropri beaucoup de personnes 70 % 80 % de la population manage pour une pathologie chronique
il sagit de rendre les patients acteurs de leur prise en charge. Cela peut notamment les aider prvenir des complications, ralentir la dtrioration de leur tat de sant et viter dautres pathologies. La majorit des personnes atteintes dune pathologie chronique entre dans cette catgorie.
Promotion de la sant
Figure 1 : Modle dintervention population management du National Health Service (NHS)

Source : http://www.dh.gov.uk/en/Policyandguidance/Healthandsocialcaretopics/Longtermconditions/DH_4130652
Ce modle national de prise en charge faisant progressivement intervenir des gestionnaires de soins (care/disease manager) puis des gestionnaires de cas
ANNEXES
(case manager) en fonction des besoins spcifiques des patients a t dfini pour favoriser un transfert de prise en charge de lhpital vers les services de sant primaires et le mdecin gnraliste, en sappuyant autant que possible sur lintervention sociale et associative. En France, ce type dorganisation a fait rcemment lobjet dune rflexion initie par lInspection gnrale des affaires sociales (Igas) pour lamlioration de la prise en charge des malades chroniques et dont les conclusions sont prsentes dans un rapport paru en septembre 200681.
81. Rapport RM2006-136P prsent par Pierre-Louis Bras, Gilles Duhamel et Etienne Grass (IGAS, 2006).
ANNEXE 4
Profil de poste pour la coordination des soins

Profil de poste : Infirmier (re) coordinateur (trice) (Adapt du profil de poste de linfirmire coordinatrice du rseau mmoire Nord Pas-de-Calais) Contexte Sa mission est de structurer et damliorer la prise en charge mdico-sociale des patients atteints de la maladie dAlzheimer ou maladies apparentes. Lun des dispositifs pour atteindre ces objectifs (pose dun diagnostic prcoce, suivi des patients et assistance aux familles) est de collaborer troitement avec tous les professionnels de sant sur un secteur gographique donn et dy renforcer les centres de consultations mmoire qui sappuient sur une quipe pluridisciplinaire, notamment en crant un poste de coordinateur (trice). Ce poste relve dune comptence infirmier puisquil est indispensable de se prvaloir dune exprience dans le domaine des personnes ges et des dmences, dtablir des relations de confiance avec le personnel mdical, le personnel soignant et avec les familles, et dassister le mdecin dans ce rle tant dans les centres mmoire de proximit (CMP, hospitalier) quau niveau des consultations mmoire avances (CMA, libral). Mission Coordination Dresse un bilan en lien avec lassistante sociale de lhpital ou autres intervenants du champ social Renseigne et conseille les familles sur lorganisation domicile, sur le type de prestations existantes, les mesures de sauvegarde Gre avec le malade et la famille lensemble des aides Assure la continuit du suivi des patients, les demandes dhbergements temporaires, longs sjours ou accueils de jour tre un lment de liaison entre les diffrentes structures et intervenants : centres mmoire, CLIC, instances de coordination grontologiques, services daides domicile et avec le secteur libral, connatre leurs services et modalits pour optimiser le fonctionnement du dispositif Mettre jour lensemble des donnes et savoir les transmettre par les outils et moyens dfinis Organise et participe aux runions dinformation de son secteur Soins Favorise un accs aux soins prcoce et adapt afin de rpondre au plus prs aux besoins des patients ; cela suppose une concertation troite avec les diffrents professionnels Accueille les patients et leurs familles Participe lvaluation des patients par des entretiens structurs relatifs aux activits de leur vie quotidienne Soutient les familles que il ou elle reoit sparment Gre lorganisation des consultations mmoire et des sjours (tlphone et informatique) et limite les dlais de prise en charge Gre les urgences mdicales et sociales
ANNEXES
Profil de poste : Infirmier (re) coordinateur (trice) (Adapt du profil de poste de linfirmire coordinatrice du rseau mmoire Nord Pas-de-Calais) Comptences exiges Connaissances professionnelles tre titulaire dun diplme dinfirmier (re) dtat Il est indispensable davoir une exprience professionnelle diversifie en milieu hospitalier, ventuellement complte par un exercice libral Comptences dans les domaines de la mmoire, de la maladie dAlzheimer et des troubles du comportement essentielles Approche de la griatrie Connaissances de lenvironnement de la sant et du dispositif social exig (liens avec CLIC, instances grontologiques, structures dhbergement) Aptitudes relationnelles Possder le sens du travail en quipe et des contacts humains tre disponible, dynamique et organis tre diplomate (collaboration avec le milieu hospitalier et libral ; avec les familles) tre capable dinitiatives adaptes Capacit apprcier le degr durgence des appels et dorienter les personnes vers lintervenant ou la structure approprie ; inclut un partenariat troit avec chaque centre de consultation pour connatre les spcificits et disponibilit de chacune Avoir de relles aptitudes pdagogiques et avoir envie de les dvelopper Savoir encadrer et participer lvaluation du personnel soignant
654
Imprim par JOUVE, 11, boulevard de Sbastopol, 75001 PARIS N 433603L Dpt lgal : Octobre 2007

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Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

ISBN 9782-85598-858-6 ISSN 1264-1782

Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

Les ditions Inserm, 2007 101 rue de Tolbiac, 75013 Paris

Couverture : conception graphique Frdrique Koulikoff, DISC Inserm

a. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)

Groupe dexperts et auteurs

Ont prsent une communication

Coordination scientifique, ditoriale, bibliographique et logistique

II Aspects cliniques et prise en charge de la maladie ..........

III Problmatiques de sant publique .......................................

Synthse, recommandations .........................................................

b. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)

Nature des lsions

Figure 1.1 : Immunohistochimie des lsions corticales de la maladie dAlzheimer

Topographie des lsions

Chronologie des lsions

Corrlations entre la densit des lsions et le dficit intellectuel

ANDERTON BH, BREINBURG D, DOWNES MJ, GREEN PJ, TOMLINSON BE,

APAYDIN H, AHLSKOG JE, PARISI JE, BOEVE BF, DICKSON DW.

Die Silberimprgnation der Achsencylinder. Neurologisches Zentralblatt (Leipzig) 1902, 21 : 579-584

Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991, 82 : 239-259

BULDYREV SV, CRUZ L, GOMEZ-ISLA T, GOMEZ-TORTOSA E, HAVLIN S,

COTMAN CW, ANDERSON AJ.

CRAS P, SMITH MA, RICHEY PL, SIEDLAK SL, MULVIHILL P, PERRY G.

CROOK R, VERKKONIEMI A, PEREZ-TUR J, MEHTA N, BAKER M,

DELACOURTE A, DAVID JP, SERGEANT N, BUEE L, WATTEZ A,

DELARE P, DUYCKAERTS C, MASTERS C, PIETTE F, HAUW JJ.

DICKSON TC, SAUNDERS HL, VICKERS JC.

Etude histochimique des plaques sniles. J Belge Neurol Psych 1927, 9 :

DUYCKAERTS C, KAWASAKI H, DELARE P, RAINSARD C, HAUW JJ. Fiber disorganization

DUYCKAERTS C, DELARE P, HE Y, CAMILLERI S, BRAAK H,

FORETTE F, SEUX ML, STAESSEN JA, THIJS L, BABARSKIENE MR,

GEARING M, LEVEY AI, MIRRA SS.

HAUW JJ, VIGNOLO P, DUYCKAERTS C, BECK M, FORETTE F,

HE Y, DELARE P, DUYCKAERTS C, WASOWICZ M, PIETTE F, HAUW JJ.

HUBBARD BM, ANDERSON JM.

ISEKI E, MATSUSHITA M, KOSAKA K, KONDO H, ISHII T, AMANO N.

JOACHIM CL, MORRIS JH, SELKOE DJ.

KANG J, LEMAIRE H-G, UNTERBECK A, SALBAUM JM, MASTERS CL,

LIU K, SOLANO I, MANN D, LEMERE C, MERCKEN M,

MATTSON M, KELLER J, BEGLEY J.

SASSIN I, SCHULTZ C, THAL DR, RUB U, ARAI K,

SUZUKI N, IWATSUBO T, ODAKA A, ISHIBASHI Y, KITADA C, IHARA Y.

TERRY D, MASLIAH E, HANSEN LA.

WILCOCK GK, ESIRI MM.

presubiculum in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 1998, 57 : 674-683

Oligomres A soluble Feuillets

Fibrilles Maturation de la APP DNF

Mort neuronale Plaques amylodes Inflammation

Figure 2.1 : Hypothse de la cascade amylode

Maturation physiopathologique du prcurseur du peptide amylode

Domaine extracellulaire N term

Domaine intracellulaire C term

17 G (Flamande) Q (Hollandaise) G (Arctique) N (Iowa)

Mutations de la APP et des PS

Prsence de lallle 4 de lAPOE Interaction avec A

Baisse de la dgradation des peptides A

A soluble Situation physiologique

A soluble Situation pathologique

Figure 2.3 : Quelques facteurs affectant la production physiologique de peptide A

Pen2 NCT PS1 ou PS2

Figure 2.4 : Produits du catabolisme de la APP par le complexe -scrtase