Como obtienen energa los animales del tejido adiposo?

Introduccin La utilizacin de los lpidos requiere que estos sean primero absorbidos en el intestino. Debido a que estas molculas son aceites, estas son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino (LEC). La solubilizacin (emulsificacin) de los lpidos de la dieta se logra por accin de las sales biliares que se sintetizan en el hgado a partir del colesterol. Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las lipasas pancreticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por el pncreas al intestino, generan cidos grasos y una mezcla de mono y diglicridos a partir de los triglicridos (TG) de la dieta. La lipasa pancretica degrada los TG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3 para generar 1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolpidos se degradan en la posicin 2 por la fosfolipasa A2 del pncreas liberando un acido graso libre y el lisofosfolpido. Luego de la absorcin de los productos de la lipasa pancretica por las clulas de la mucosa intestinal, los TG se vuelven a resintetizar. Entonces los TG son solubilizados en complejos de lipoprotenas (complejos de lpidos y protenas) llamados quilomicrones. Un quilomicrn contiene una gota de grasa rodeada por lpidos ms polares y finalmente por una capa de protenas. Los quilomicrones del intestino son entonces secretados, entran en circulacin linftica y as llegan a la sangre (vena cava) por medio del sistema linftico para su entrega en varios tejidos para su almacenamiento o produccin de energa a travs de su oxidacin. Los TG sintetizados en el hgado son empaquetados en VLDL y son liberados directamente en la sangre. Los TG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a cidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y msculo esqueltico por accin de la lipoprotena lipasa. As los cidos grasos libres son absorbidos por las clulas y el glicerol regresa por la sangre al hgado (riones). Entonces el

glicerol es convertido en el intermediario glicoltico (dihidroxiacetona-fosfatoDHAP). La clasificacin de los lpidos de la sangre se hace en base a la densidad de las distintas lipoprotenas. Como el lpido es menos denso que la protena, mientras ms baja es la densidad de la lipoprotena existe menos protena.

Movilizacin de las Reservas de Grasa Las fuentes ms importantes de cidos grasos para la oxidacin son de la dieta y de los reservorios celulares. Los cidos grasos de la dieta son entregados a las clulas por transporte sanguneo. Los cidos grasos son almacenados en forma de TG principalmente en los adipocitos del tejido adiposo. En respuesta a demandas de energa, los cidos grasos de los TG almacenados pueden ser movilizados para el uso de tejidos perifricos. La liberacin de energa metablica, en forma de cidos grasos, se controla por una serie compleja de cascadas interrelacionadas que resultan en la activacin de la lipasa sensible a hormona. Los estmulos para activar esta cascada, en los adipocitos, puede ser el glucagn, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) o corticotropina. Estas hormonas se unen a receptores en la superficie de las clulas que estn acoplados a la activacin de la adenil-ciclasa luego de la unin con su ligando. El incremento de cAMP resultantes lleva a la activacin de la PKA (proteinquinasa), que a su vez fosforila y activa a la lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los cidos grasos a partir de tomos de carbono 1 o 3 del diacilgliceroles. Los monoacilgliceroles que resultan de la accin de la HSL son sustratos para monoacilglicerol lipasa. El resultado neto de la accin de estas enzimas es de tres moles de libre cidos grasos y un mol de glicerol. Los cidos grasos libres difunden del tejido adiposo a la sangre y se combinan con la albmina, de tal modo se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente a las clulas.

Modelo de la activacin de la lipasa sensible a hormona por la epinefrina. La epinefrina se une a su receptor y lleva a la activacin de la adenil-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa a la PKA que entonces es fosforilada y activa a la lipasa sensible a hormona. Lipasa sensible a hormonas cidos grasos de hidroliza diacilgliceroles que resultan de la accin de la lipasa insensible a hormonas. El cido graso final es liberado de los monogliceridos por accin de la monoglicerol lipasa, una enzima activa en ausencia de la estimulacin hormonal. De forma contraria a la activacin hormonal de la adenil-ciclasa y (subsecuentemente) de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, la movilizacin de grasa del tejido adiposo se inhibe por varios estmulos. La inhibicin ms significativa que se hace sobre la adenil-ciclasa esta a cargo de la insulina. Cuando un animal esta en un estado de buena alimentacin, la insulina liberada por el pncreas previene la movilizacin inapropiada de las reservas de grasa. Por el contrario, cualquier exceso de grasa y de carbohidratos es incorporada a la reserva de TG en el tejido adiposo.

La Captacin Celular de los cidos Grasos Cuando los cidos grasos son liberados del tejido adiposo entran en el la circulacin como cidos grasos libres (AGL) y se unen a la albmina para su transporte a los tejidos perifricos. Cuando los complejos albminacidos grasos interactan con la superficie celular de los tejidos perifricos la disociacin de los cidos grasos a la albmina representa el primer paso del proceso de la captacin celular. El proceso total de la captacin celular de cidos grasos y utilizacin posterior intracelular representa un continuo proceso de disociacin de la albmina. Para que estos cidos grasos que llegaron a las clulas de diferentes tejidos, puedan ser metabolizados (catabolismo-oxidacin, resntesis de triacilgliceroles), deben ser activados a acil-CoA.

Las Reacciones de -Oxidacin Mitocondrial La oxidacin de los cidos grasos ocurre en las mitocondrias. Los cidos grasos deben primero ser activados en el citoplasma antes de ser oxidados en la mitocondria. La activacin es catalizada por la acil-CoA ligasa grasa (tambin llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa). El resultado neto de este proceso de activacin es el consumo de 2 moles de ATP. cido Graso + ATP + CoA > Acil-CoA + PPi + AMP El transporte del acil-CoA a la mitocondria se logra va un intermediario de acil-carnitina, el que es generado por accin de la carnitina aciltransferasa I, enzima que reside en la cara externa membrana mitocondrial interna. La molcula de acil-carnitina es entonces transportada hacia la cara interna membrana mitocondrial interna en donde la carnitina aciltransferasa II cataliza la regeneracin de la molcula del acil-CoA. De esta forma el acil-CoA ingresa a la matriz mitocondrial donde ocurrir a la

va de la beta-oxidacin, va catablica oxidativa para degradar a los cidos grasos con el fin de obtener energa.

El proceso de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos se denomina -oxidacin, ya que se produce a travs de la secuencia la supresin de unidades de 2 carbonos por oxidacin en el -carbono del acil-CoA. Cada ronda de -oxidacin de cuatro pasos que, en este orden, la oxidacin, hidratacin, oxidacin, y tiolisis.

Cada vuelta de -oxidacin produce un mol de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de acetil-CoA. Entonces el mol de acetil-CoA que es el producto de cada vuelta de -oxidacin entra en el ciclo del acido

tricarboxlico (TCA), en donde es oxidado a CO2 con la generacin concomitante de tres moles de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de ATP. El NADH + H y el FADH2 generados durante la oxidacin de la grasa y la oxidacin de la acetil-CoA en el ciclo del TCA entonces pueden entrar en la cadena respiratoria (fosforilacin oxidativa) para la produccin de ATP. La oxidacin de los cidos grasos produce ms energa por tomo de carbono que la oxidacin de los carbohidratos.

Vas de Oxidacin Alternativa La mayora de lpidos naturales contienen un nmero par de tomos de carbono. Una proporcin pequea de lpidos derivados de plantas contienen un nmero impar de tomos de carbono y luego de completar la -oxidacin estos cidos grasos producen unidades de acetil-CoA mas un mol nico de propionil-CoA. El propionil-CoA es convertido, en una va dependiente de ATP, a succinil-CoA. La succinil-CoA puede entonces ingresar al ciclo del TCA para su posterior oxidacin.

Regulacin del Metabolismo de los cidos Grasos y Ciclo de la Glucosacidos Grasos (estos dos puntos lo comprendern en su totalidad recin cuando hayan visto completo el bloque III de la cursada) Para entender la exquisitez de como la sntesis y degradacin de las grasas se regula, uno debe considerar los requerimientos energticos de el organismo como un todo. La sangre transporta TG en forma de quilomicrones y VLDL, cidos grasos unidos a la albmina, aminocidos, lactato, cuerpos cetnicos y glucosa. El pncreas es el rganos ms importante para sentir los estados energticos y dietticos del organismo mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en la sangre. Las concentraciones bajas de glucosa estimulan la secrecin de glucagn, mientras que, la glucosa alta en la sangre estimula la secrecin de insulina. El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos. Uno es una regulacin a corto plazo, que puede ser por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostricos y/o modificaciones de la enzima. El otro mecanismo, regulacin a largo plazo se logra por alteraciones en la proporcin de sntesis de la enzima y la duracin en la clula. La ACC (acetilCoA carboxilasa) es la enzima limitante (comprometida) en la sntesis de cidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros cidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC tambin se afecta por fosforilacin. Por ejemplo, el incremento de la actividad de la PKA (proteinquinasa) estimulada por el glucagn resulta en la fosforilacin de ciertos residuos de serina en la ACC lo que lleva a una disminucin de la actividad de la enzima. Contrariamente, la insulina conduce a una fosforilacin de la ACC independiente de la PKA en sitios distintos a los estimulados por el glucagn, lo que determina un incremento en la actividad de la enzima. Estas dos reacciones son ejemplos de regulacin a corto plazo. La insulina, un reflejo de un estado de buena alimentacin, estimula la sntesis de ACC, mientras que el ayuno lleva a una disminucin en la sntesis de esta enzima. Los niveles de lipoprotena lipasa del tejido adiposo

tambin se incrementan por accin de la insulina y disminuyen durante el ayuno. Sin embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la lipoprotena lipasa en el corazn son lo contrario de sus efectos en el tejido adiposo. Esta sensibilidad permite que el corazn absorba cualquier cido graso disponible en la sangre para oxidarlo con el propsito de producir energtica. El ayuno tambin lleva al aumento en los niveles de enzimas cardiacas para la oxidacin de los cidos grasos, y a la disminucin de enzimas relacionadas con la sntesis. El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es activada por la fosforilacin dependiente de PKA; esta activacin aumenta la liberacin de cidos grasos a la sangre. Esto a su vez lleva a la oxidacin creciente de cidos grasos en otros tejidos tales como msculo e hgado. En el hgado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes del acetil-CoA) es la produccin de cuerpos de cetnicos (vase abajo). Esto ocurrira bajo condiciones en las cuales el almacenamiento de carbohidratos y los precursores gluconeognicos disponibles en el hgado no son suficientes para permitir la produccin creciente de glucosa. Los niveles crecientes de cidos grasos que estn disponibles en respuesta al glucagn o a la epinefrina son oxidados totalmente, porque la PKA tambin fosforila a la ACC; de tal modo que se inhibe la sntesis de cidos grasos. La insulina tiene el efecto opuesto al glucagn y a la epinefrina: aumenta la sntesis de triglicridos (y del glucgeno). Uno de los muchos efectos de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la defosforilizacin. Con respecto a metabolismo del cido graso, esto produce que la lipasa sensible hormona este desfosforilatada e inactiva. La insulina tambin estimula ciertos eventos de fosforilacin. Esto ocurre con la activacin de varias quinasas independientes de cAMP, una de las cuales fosforila y de tal modo estimula la actividad de la ACC. El metabolismo de los lpidos tambin puede ser regulado por la inhibicin mediada por la malonil-CoA de la carnitina aciltransferasa I. Tal regulacin sirve para prevenir que los cidos grasos sintetizados de novo entren a la mitocondria para ser oxidados.

Ciclo de la Glucosa-cidos Grasos El ciclo de los cidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de la glucosa y oxidacin de cidos grasos como se define por el flujo de combustible y la seleccin de combustible en varios rganos. Este ciclo no es un ciclo metablico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un ejemplo, sino que define las interacciones dinmicas entre estos dos los principales grupos energticos del sustrato. El tema de fondo ciclo de la glucosa- cidos grasos es que la utilizacin de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso del otro (en este caso, los cidos grasos), sin mediacin hormonal. Las interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilizacin de cido en el msculo esqueltico y tejido adiposo, que constituye el ciclo de la glucosacidos grasos se diagrama en la siguiente figura.

El ciclo de la glucosa- cidos grasos representa las interacciones entre la captacin de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibicin de los cidos grasos oxidacin de los cidos y los efectos de la oxidacin de cidos grasos en la inhibicin de la utilizacin de glucosa. La regulacin recproca es el ms frecuente en el esqueleto msculo y tejido adiposo. Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las clulas a travs del transportador GLUT4 y fosforilada por la hexoquinasa. Las reacciones de la gluclisis a piruvato enen un medio aerobico dan acetilCoA. El destino de la acetil-CoA es la oxidacin completa del ciclo de TCA o volver al citosol a travs de citrato para la conversin de nuevo a acetil-CoA a travs de ATPcitrato liasa (ACL) y luego en malonil-CoA. La sntesis de malonil-CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y producido esto, inhiben la importacin de grasos de cadena larga de acil-CoA a la mitocondria a travs de la inhibicin de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea efectivamente la oxidacin de los cidos grasos y conduce a la sntesis mayor de cidos grasos y posteriormente de triacilglicridos. El gran incremento en la oxidacin de cidos grasos inhibe la utilizacin de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la produccin de citrato citoslico y la inhibicin de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El aumento de la acetil-CoA derivadas de la oxidacin grasa , a su vez inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa.

Cmo la dinmica del ciclo de la glucosa- cidos grasos puede desarrollarse segn diferentes condiciones fisiolgicas y el cambio del combustible energtico? En el estado de ayuno es imperativo que el cerebro tenga acceso a un combustible vital, ya que existe ausencia de glucosa.. En estas condiciones, las seales hormonales del pncreas, en forma de glucagn, estimular la liplisis del tejido adiposo liberando los cidos grasos libres (AGL) a la sangre para su uso como combustible por otros perifricos tejidos. Cuando los cidos grasos libres liberados entran en el hgado se oxidan y tambin

sirven como sustratos para la cetognesis. La oxidacin de los cidos grasos inhibe la oxidacin de la glucosa como se indica en la figura anterior. Adems de ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidacin de cidos grasos tambin conserva el piruvato y el lactato que son importantes sustratos de la gluconeognesis . Como se indica en la figura anterior, la inhibicin de la utilizacin de glucosa por oxidacin de cidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios pasos de gluclisis que incluyen la captacin de glucosa, la fosforilacin de la glucosa y la oxidacin del piruvato.

Cetognesis Durante las altas tasas de oxidacin de cidos grasos, principalmente en el hgado, se generan una gran cantidad de acetil-CoA. Estas exceden la capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la sntesis de cuerpos cetnicos. La sntesis de los cuerpos cetnicos (cetognesis) se produce en la mitocondria permitiendo que este proceso est ntimamente unido a la tasa de oxidacin cidos grasos hepticos. Los cuerpos cetnicos son el acetoacetato, -hidroxibutirato, y la acetona. Los cuerpos cetnicos difunden libremente fuera de la mitocondria de los hepatocitos y entran en la circulacin, donde pueden ser absorbidos por los tejidos extrahepticos como el cerebro, corazn y msculo esqueltico.

Sntesis de cetonas

Los cuerpos cetnicos son utilizados por los tejidos extrahepticos por medio de la conversin del -hidroxibutirato a acetoacetato y de acetoacetato a acetoacetil-CoA. La enzima succinil-CoA transferasa est presente en todos los tejidos excepto en el hgado, su ausencia permite que el hgado produzca cuerpos cetnicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos

extrahepticos tengan acceso a los cuerpos cetnicos como fuente de energa durante el ayuno y el hambre prolongados.

Regulacin de la Cetognesis El destino de los productos del metabolismo de los cidos grasos esta determinado por el estado fisiolgico de un individuo. La cetognesis ocurre sobre todo en el hgado (pared ruminal en policavitarios) y puede afectarse por varios factores: 1. Control en la liberacin de cidos grasos de tejido adiposo afecta directamente el nivel de la cetognesis en el hgado. Esto es, por supuesto, a nivel de sustrato regulacin. La liberacin de cidos

grasos del tejido adiposo es controlada a travs de la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL). Cuando bajan lo niveles de glucosa, el pncreas aumenta la secrecin de glucagn que resulta en fosforilacin de la HSL tejido adiposo, con la consiguiente liberacin de cidos grasos. Esto produce en las clulas hepticas cetognesis debido al aumento de sustrato (cidos grasos libres). Por el contrario, la insulina, en animales bien alimentados, inhibe cetognesis a travs de la desfosforilacin adiposo. 2. Una vez que los cidos grasos entran al hgado, tienen dos destinos. Uno de ellos ser activados a acil-CoA y oxidados y otro ser esterificados con glicerol y producir triacilgliceroles. Si el hgado tiene suficiente suministros de glicerol-3-fosfato, la mayora se transformar en triacilgliceroles. 3. El acetil-CoA generado por la oxidacin de las grasas puede ser completamente oxidado en el ciclo de Krebs o puede ser desviado a la biosntesis de lpidos. Si la demanda de ATP heptica es alta el destino de la acetil-CoA es probable que sea el Ciclo de Krebs. Esto es especialmente cierto en condiciones de estimulacin heptica por el glucagn que se traduce en aumento de la gluconeognesis, ya que la energa para este proceso es derivada principalmente de la oxidacin de los cidos grasos suministrados desde el tejido adiposo. 4. Adems, el glucagn produce la fosforilacin y la inhibicin de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima limitante de la sntesis de novo de cidos grasos. de la HSL del tejido